JP2608322B2 - １α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ▲下２▼類の製造法 - Google Patents
１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ▲下２▼類の製造法Info
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- JP2608322B2 JP2608322B2 JP63329178A JP32917888A JP2608322B2 JP 2608322 B2 JP2608322 B2 JP 2608322B2 JP 63329178 A JP63329178 A JP 63329178A JP 32917888 A JP32917888 A JP 32917888A JP 2608322 B2 JP2608322 B2 JP 2608322B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１α,25−ジヒドロキシビタミンD2または
その24位エピマーの製造法、その製造法の実施において
用いられる中間体及び当該中間体の製造法に関する。
その24位エピマーの製造法、その製造法の実施において
用いられる中間体及び当該中間体の製造法に関する。
なお、上記１α,25−ジヒドロキシビタミンD2は、ビ
タミンD2類の中でも最も活性が高い化合物であり、また
その24位エピマーは、分化誘導作用など薬理活性の面か
ら最近、注目を集めている化合物である。
タミンD2類の中でも最も活性が高い化合物であり、また
その24位エピマーは、分化誘導作用など薬理活性の面か
ら最近、注目を集めている化合物である。
［従来の技術及びその問題点］ １α,25−ジヒドロキシビタミンD2の製造法として
は、H.F.DeLucaらによる方法（「Bioorganic Chemistr
y」，13,158（1985）；及び特表昭60−501261）及びE.
G.Baggioliniらによる方法（「J.Org.Chem.」，51,3098
（1986））が知られている。
は、H.F.DeLucaらによる方法（「Bioorganic Chemistr
y」，13,158（1985）；及び特表昭60−501261）及びE.
G.Baggioliniらによる方法（「J.Org.Chem.」，51,3098
（1986））が知られている。
しかし、前者の方法においては異性体が多く生成し、
各異性体を高速液体クロマトグラフィーなどにより分取
しなければならず、目的化合物たる１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD2のみを合成する方法としては不適当であ
る。
各異性体を高速液体クロマトグラフィーなどにより分取
しなければならず、目的化合物たる１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD2のみを合成する方法としては不適当であ
る。
また後者の方法は、工程数が非常に多いという欠点を
有している。
有している。
一方、その24位エピマーの製造法としては、前記同
様、H.F.DeLucaらによる方法（「Bioorganic Chemistr
y」，13,158（1985）；及び特表昭60−501261）と、同
じく彼らによる方法（「J.Org.Chem.」，53,3450（198
8）；及び「Tetrahedron Lett.」，28,6129（1987））
の２方法が知られている。
様、H.F.DeLucaらによる方法（「Bioorganic Chemistr
y」，13,158（1985）；及び特表昭60−501261）と、同
じく彼らによる方法（「J.Org.Chem.」，53,3450（198
8）；及び「Tetrahedron Lett.」，28,6129（1987））
の２方法が知られている。
しかし、前者の方法は、前記同様の理由で不適当であ
り、また、後者の方法は、収率が低く、かつ、出発顔料
が高価であるため工業的には十分でなく満足できるもの
ではない。
り、また、後者の方法は、収率が低く、かつ、出発顔料
が高価であるため工業的には十分でなく満足できるもの
ではない。
そこで、本発明者らは、（22E）−5,7,22−エルゴス
タトリエン−３β,25−ジオールに光照射と引続く異性
化とにより、25−ヒドロキシビタミンD2が得られる
（「Tetrahedron Lett.」25,3347（1984））事実に鑑
み、（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,
25−トリオールおよび、その24位エピマーを同様に処理
することによりそれぞれ１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD2および、その24位エピマーが生成する可能性に着目
し、鋭意研究を重ねた結果上記（22E）−5,7,22−エル
ゴスタトリエン−１α,3β,25−トリオールおよび、そ
の24位エピマーからそれぞれ１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD2および、その24位エピマーを製造する方法を新
たに開発し本発明を完成させた。
タトリエン−３β,25−ジオールに光照射と引続く異性
化とにより、25−ヒドロキシビタミンD2が得られる
（「Tetrahedron Lett.」25,3347（1984））事実に鑑
み、（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,
25−トリオールおよび、その24位エピマーを同様に処理
することによりそれぞれ１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD2および、その24位エピマーが生成する可能性に着目
し、鋭意研究を重ねた結果上記（22E）−5,7,22−エル
ゴスタトリエン−１α,3β,25−トリオールおよび、そ
の24位エピマーからそれぞれ１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD2および、その24位エピマーを製造する方法を新
たに開発し本発明を完成させた。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の上記目的は、新規化合物である（22E）−5,
7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,25−トリオール
（I a）および、その24位エピマー（I b）をそれぞれ光
照射および異性化反応に対して１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD2（II a）および、その24位エピマー（II a）
とすることによって達成される。
7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,25−トリオール
（I a）および、その24位エピマー（I b）をそれぞれ光
照射および異性化反応に対して１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD2（II a）および、その24位エピマー（II a）
とすることによって達成される。
即ち、本発明は（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエ
ン−１α,3β,25−トリオール（I a）および、その24位
エピマー（I b）をそれぞれ光照射および異性化して１
α,25−ジヒドロキシビタミンD2（II a）および、その2
4位エピマー（II b）を製造する方法に関する。
ン−１α,3β,25−トリオール（I a）および、その24位
エピマー（I b）をそれぞれ光照射および異性化して１
α,25−ジヒドロキシビタミンD2（II a）および、その2
4位エピマー（II b）を製造する方法に関する。
本発明は、第二に上記方法において中間体として用い
られる新規化合物たる（22E）−5,7,22−エルゴスタト
リエン−１α,3β,25−トリオール（I a）および、その
24位エピマー（I b）にも関する。
られる新規化合物たる（22E）−5,7,22−エルゴスタト
リエン−１α,3β,25−トリオール（I a）および、その
24位エピマー（I b）にも関する。
本発明はさらに、上記（22E）−5,7,22−エルゴスタ
トリエン−１α,3β,25−トリオール（I a）および、そ
の24位エピマー（I b）の製造法にも関する。
トリエン−１α,3β,25−トリオール（I a）および、そ
の24位エピマー（I b）の製造法にも関する。
本発明の製造法における出発物質（III）から、それ
ぞれ中間体の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−
１α,3β,25−トリオール（I a）および、その24位エピ
マー（I b）を経て、最終生成物たる１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD2（II a）および、その24位エピマー（II
b）を得るまでの合成経路を以下のスキームＩに示す。
ぞれ中間体の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−
１α,3β,25−トリオール（I a）および、その24位エピ
マー（I b）を経て、最終生成物たる１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD2（II a）および、その24位エピマー（II
b）を得るまでの合成経路を以下のスキームＩに示す。
上記スキーム中、出発物質として用いられる式（II
I）の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3
β，ジオールジアセテートは、エルゴステロールから、
H.F.DeLucaらの方法（「Steroids」，30,671（1977））
または橋の方法（Bull.Chem.Soc.Jpa.」，61,3915（198
8））に従って製造することができる。その合成経路を
以下の合成スキームII−ａおよびII−ｂに示す。
I）の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3
β，ジオールジアセテートは、エルゴステロールから、
H.F.DeLucaらの方法（「Steroids」，30,671（1977））
または橋の方法（Bull.Chem.Soc.Jpa.」，61,3915（198
8））に従って製造することができる。その合成経路を
以下の合成スキームII−ａおよびII−ｂに示す。
上記スキームII−ａに従い式（III）で示される出発
物質を調製する場合、式（III）で示される出発物質の
（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β−ジ
オールジアセテートは式（IX）で示される化合物から得
られるが、その際同時に、4,6−ジエン体が生成するの
で、式（III）の5,7−ジエン体のみを純粋に取り出すた
めには、精製が必要である。精製の方法としては、シリ
カゲルクロマトグラフィー、再結晶法などが例として挙
げられる。
物質を調製する場合、式（III）で示される出発物質の
（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β−ジ
オールジアセテートは式（IX）で示される化合物から得
られるが、その際同時に、4,6−ジエン体が生成するの
で、式（III）の5,7−ジエン体のみを純粋に取り出すた
めには、精製が必要である。精製の方法としては、シリ
カゲルクロマトグラフィー、再結晶法などが例として挙
げられる。
式（III）の化合物は、上記スキームＩに示されるよ
うに、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオ
ンと反応させて、式（IV）のディールスアルダー型付加
反応生成物を生成させる。この反応は通常の有機溶媒、
例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素
系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶
媒、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン系溶
媒中において、０゜〜室温の温度範囲で行なわれる。
うに、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオ
ンと反応させて、式（IV）のディールスアルダー型付加
反応生成物を生成させる。この反応は通常の有機溶媒、
例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素
系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶
媒、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン系溶
媒中において、０゜〜室温の温度範囲で行なわれる。
上記反応において４−フェニル−1,2,4−トリアゾリ
ン−3,5−ジオンは、式（III）の化合物の等モル量以
上、好ましくは1.0〜1.5倍モル量以上用いて行なわれ
る。
ン−3,5−ジオンは、式（III）の化合物の等モル量以
上、好ましくは1.0〜1.5倍モル量以上用いて行なわれ
る。
またこの４−フェニル−1,2,4−トルアゾリン−3,5−
ジオンは、式（IX）から式（III）への化合物の反応に
おいて生成する5,7−ジエン体とのみ反応し、4,6−ジエ
ン体とは反応しないので、式（IX）の化合物から式（II
I）の化合物を得る反応後に、式（III）の化合物を精製
することなく使用しうる。
ジオンは、式（IX）から式（III）への化合物の反応に
おいて生成する5,7−ジエン体とのみ反応し、4,6−ジエ
ン体とは反応しないので、式（IX）の化合物から式（II
I）の化合物を得る反応後に、式（III）の化合物を精製
することなく使用しうる。
このように式（III）の5,7−ジエンをトリアゾリンで
保護した後、式（IV）の化合物をオゾン酸化及び還元的
後処理に付して式（Ｖ）のアルデヒドを得る。
保護した後、式（IV）の化合物をオゾン酸化及び還元的
後処理に付して式（Ｖ）のアルデヒドを得る。
この式（Ｖ）のアルデヒドを得る方法は、D.H.R.Bart
onらの教示する方法（「J.Chem.Soc.」，（ｃ）,1968
（1971））や、D.H.Williamsらの教示する方法（「J.Or
g.Chem」，46,3422（1968））に従って行うことがで
き、これらの方法によれば20位の炭素に関してエピメリ
化を起こすこともない。
onらの教示する方法（「J.Chem.Soc.」，（ｃ）,1968
（1971））や、D.H.Williamsらの教示する方法（「J.Or
g.Chem」，46,3422（1968））に従って行うことがで
き、これらの方法によれば20位の炭素に関してエピメリ
化を起こすこともない。
即ち、オゾン酸化は、１％のピリジンを含有する塩化
メチレン中において−60゜〜−78℃の温度範囲で、式
（IV）の化合物に対して等モル量または等モル量から幾
分過剰量のオゾンを吹き込むことによって行う。次い
で、このようにして生成したオゾニドを、オゾニドに対
し過剰量のジメチルスルフィド、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、等による還元反応に付し、式（Ｖ）のア
ルデヒドを得る。この還元反応は、上記のオゾンの吹き
込みの際と同じ温度にて行なう。
メチレン中において−60゜〜−78℃の温度範囲で、式
（IV）の化合物に対して等モル量または等モル量から幾
分過剰量のオゾンを吹き込むことによって行う。次い
で、このようにして生成したオゾニドを、オゾニドに対
し過剰量のジメチルスルフィド、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、等による還元反応に付し、式（Ｖ）のア
ルデヒドを得る。この還元反応は、上記のオゾンの吹き
込みの際と同じ温度にて行なう。
式（Ｖ）のアルデヒドより、式（Ａ）で表わされるス
ルホンとの反応、及びそれに引き続く還元的脱離反応に
よって、式（VII）で表わされる22,23−トランスオレフ
ィンが得られる。この反応はP.J.Kocienski,B.Lythgoe
らの教示する方法（「J.Chem.Soc.Perkin I」,829（197
8）に従い行うことができる。即ち、式（Ｖ）のアルデ
ヒドは強有機塩基存在下に、式（Ａ）で表わされる光学
活性なスルホンとの反応により、スキームＩに示すよう
に式（VI）で表わされるβ−ヒドロキシスルホンとし
て、このものはそのまま、または式（VI′）で表わされ
るβ−アセトキシスルホンとした後、ナトリウムアマル
ガムにより還元的脱離を行ない式（VII）で表わされる2
2,23−トランスオレフィン（22E−オレフィン）が得ら
れる。式（Ｖ）のアルデヒドとスルホン（Ａ）との反応
はテトラヒドロフラン中において、−60゜〜−78℃の温
度範囲で、ｎ−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピ
ルアミド（LDA）などの強有機塩基にてスルホン（Ａ）
のアニオンを形成させ、次いでアルデヒド（Ｖ）を加え
ることにより行なわれる。使用されるスルホン（Ａ）及
び有機塩基の量はアルデヒド（Ｖ）に対し、1.0〜５倍
モルの範囲で、好ましくは1.2〜2.0倍モルである。式
（VI′）のβ−アセトキシスルホンは式（VI）のβ−ヒ
ドロキシスルホンを生成した反応液に無水酢酸を加える
ことによって得られる。式（VI）もしくは式（VI′）の
化合物は、酢酸メチル−メタノール混液中あるいはNa2H
PO4で飽和したメタノール中、過剰量のナトリウムアマ
ルガムにて処理する。温度は−40℃〜室温の範囲で行な
われる。好ましくは−20℃〜０℃で反応させ、次いで室
温にて反応させる。この反応中に、式（VI）もしくは式
（VI′）の化合物中の１位及び３位のヒドロキシル基を
保護していたアセチル基は脱離する。
ルホンとの反応、及びそれに引き続く還元的脱離反応に
よって、式（VII）で表わされる22,23−トランスオレフ
ィンが得られる。この反応はP.J.Kocienski,B.Lythgoe
らの教示する方法（「J.Chem.Soc.Perkin I」,829（197
8）に従い行うことができる。即ち、式（Ｖ）のアルデ
ヒドは強有機塩基存在下に、式（Ａ）で表わされる光学
活性なスルホンとの反応により、スキームＩに示すよう
に式（VI）で表わされるβ−ヒドロキシスルホンとし
て、このものはそのまま、または式（VI′）で表わされ
るβ−アセトキシスルホンとした後、ナトリウムアマル
ガムにより還元的脱離を行ない式（VII）で表わされる2
2,23−トランスオレフィン（22E−オレフィン）が得ら
れる。式（Ｖ）のアルデヒドとスルホン（Ａ）との反応
はテトラヒドロフラン中において、−60゜〜−78℃の温
度範囲で、ｎ−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピ
ルアミド（LDA）などの強有機塩基にてスルホン（Ａ）
のアニオンを形成させ、次いでアルデヒド（Ｖ）を加え
ることにより行なわれる。使用されるスルホン（Ａ）及
び有機塩基の量はアルデヒド（Ｖ）に対し、1.0〜５倍
モルの範囲で、好ましくは1.2〜2.0倍モルである。式
（VI′）のβ−アセトキシスルホンは式（VI）のβ−ヒ
ドロキシスルホンを生成した反応液に無水酢酸を加える
ことによって得られる。式（VI）もしくは式（VI′）の
化合物は、酢酸メチル−メタノール混液中あるいはNa2H
PO4で飽和したメタノール中、過剰量のナトリウムアマ
ルガムにて処理する。温度は−40℃〜室温の範囲で行な
われる。好ましくは−20℃〜０℃で反応させ、次いで室
温にて反応させる。この反応中に、式（VI）もしくは式
（VI′）の化合物中の１位及び３位のヒドロキシル基を
保護していたアセチル基は脱離する。
なお、式（Ａ）で表わされる光学活性なスルホンはそ
れぞれスキームIIIに示すように、市販の光学活性な
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルおよび、その（Ｒ）−（−）−体より合成す
ることができる。
れぞれスキームIIIに示すように、市販の光学活性な
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルおよび、その（Ｒ）−（−）−体より合成す
ることができる。
式（VII）の化合物より、25位の水酸基を保護してい
るテトラヒドロピラニル基を除去して、式（VIII）で表
わされるジエンの保護されたトリオールが得られる。こ
のテトラヒドロピラニル基の除去は通常の酸性条件によ
る方法で行なわれる。即ち、酢酸−水、酢酸−水−テト
ラヒドロフランのような酸性条件下で、またはメタノー
ルもしくはエタノール中においてｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−トリエンスルホン酸ピリジニウム、アンバーリ
スト15などで処理することにより行なわれる。好ましく
はエタノール中、式（VII）の化合物に対し0.01〜0.1倍
モルのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを用いて、
45゜〜60℃の温度範囲で行なわれる。
るテトラヒドロピラニル基を除去して、式（VIII）で表
わされるジエンの保護されたトリオールが得られる。こ
のテトラヒドロピラニル基の除去は通常の酸性条件によ
る方法で行なわれる。即ち、酢酸−水、酢酸−水−テト
ラヒドロフランのような酸性条件下で、またはメタノー
ルもしくはエタノール中においてｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−トリエンスルホン酸ピリジニウム、アンバーリ
スト15などで処理することにより行なわれる。好ましく
はエタノール中、式（VII）の化合物に対し0.01〜0.1倍
モルのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを用いて、
45゜〜60℃の温度範囲で行なわれる。
式（VIII）の化合物は、還元反応に付し5,7−ジエン
の保護基を除去し式（Ｉ）で表わされる（22E）−5,7,2
2−エルゴスタトリエン−１α,3β,25−トリオールおよ
び、その24位エピマーとする。この反応は通常の方法に
よって行なわれる。即ち、式（VIII）の化合物に対し過
剰量の水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）を用いて
テトラヒドロフラン中においてその沸点温度で行なわれ
る。
の保護基を除去し式（Ｉ）で表わされる（22E）−5,7,2
2−エルゴスタトリエン−１α,3β,25−トリオールおよ
び、その24位エピマーとする。この反応は通常の方法に
よって行なわれる。即ち、式（VIII）の化合物に対し過
剰量の水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）を用いて
テトラヒドロフラン中においてその沸点温度で行なわれ
る。
式（Ｉ）で表わされる（22E）−5,7,22−エルゴスタ
トリエン−１α,3β,25−トリオールおよび、その24位
エピマーは、5,7−ジエンよりビタミンＤ類を合成する
一般的手法によりそれぞれ式（II）で表わされる１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD2および、その24位エピマー
に変換できる。即ち、テトラヒドロフラン−エーテル
中、式（Ｉ）の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン
−１α,3β,25−トリオールおよび、その24位エピマー
にそれぞれ光照射しプレビタミンＤとした後、適当な溶
媒例えばエタノール中加熱することにより熱異性化し、
得られた生成物をクロマトグラフィー、再結晶により精
製し、式（II）で表わされる１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD2および、その24位エピマーとする。
トリエン−１α,3β,25−トリオールおよび、その24位
エピマーは、5,7−ジエンよりビタミンＤ類を合成する
一般的手法によりそれぞれ式（II）で表わされる１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD2および、その24位エピマー
に変換できる。即ち、テトラヒドロフラン−エーテル
中、式（Ｉ）の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン
−１α,3β,25−トリオールおよび、その24位エピマー
にそれぞれ光照射しプレビタミンＤとした後、適当な溶
媒例えばエタノール中加熱することにより熱異性化し、
得られた生成物をクロマトグラフィー、再結晶により精
製し、式（II）で表わされる１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD2および、その24位エピマーとする。
［発明の効果］ 以上説明したように、本発明によれば、従来法に比べ
て効率よく１α,25−ジヒドロキシビタミンD2および、
その24位エピマーを製造する方法が提供される。
て効率よく１α,25−ジヒドロキシビタミンD2および、
その24位エピマーを製造する方法が提供される。
即ち、本発明によれば、異性体の分離も必要とせず、
工程数も比較的少なく、容易に１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD2および、その24位エピマーを製造することが
できる。
工程数も比較的少なく、容易に１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD2および、その24位エピマーを製造することが
できる。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、これ
らは、本発明を限定するものではない。
らは、本発明を限定するものではない。
実施例 １ （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）
−6,22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオール・ジア
セテート（IV） （22E）−5,22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオ
ール・ジアセテート（IX）10.0g（20mmol）のヘキサン
（150ml）溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダ
ントイン3.45g（12mmol）、炭酸水素ナトリウム400mg、
過酸化ラウロイル50mgを加え、次いで25分間攪拌還流し
た。冷却後、反応液より結晶を別し、液よりヘキサ
ンを留去した。得られた残留物を酢酸ブチル（80ml）に
溶解し、キナルジン14.3g（100mmol）の酢酸ブチル（70
ml）溶液に攪拌還流下に滴下した。さらに40分間還流
し、冷却後反応液を2N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム（無水）で乾燥した。過後、濃縮し得られた粗
製の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β
−ジオール・ジアセテート（III）をクロロホルム（50m
l）に溶解し、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,
5−ジオン2.26g（13mmol）のアセトン（40ml）溶液を室
温にて攪拌下に滴下した。反応液を濃縮後、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラブィー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル（2:1））にて精製し泡状の表題
化合物（IV）3.5gを得た。
−6,22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオール・ジア
セテート（IV） （22E）−5,22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオ
ール・ジアセテート（IX）10.0g（20mmol）のヘキサン
（150ml）溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダ
ントイン3.45g（12mmol）、炭酸水素ナトリウム400mg、
過酸化ラウロイル50mgを加え、次いで25分間攪拌還流し
た。冷却後、反応液より結晶を別し、液よりヘキサ
ンを留去した。得られた残留物を酢酸ブチル（80ml）に
溶解し、キナルジン14.3g（100mmol）の酢酸ブチル（70
ml）溶液に攪拌還流下に滴下した。さらに40分間還流
し、冷却後反応液を2N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム（無水）で乾燥した。過後、濃縮し得られた粗
製の（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β
−ジオール・ジアセテート（III）をクロロホルム（50m
l）に溶解し、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,
5−ジオン2.26g（13mmol）のアセトン（40ml）溶液を室
温にて攪拌下に滴下した。反応液を濃縮後、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラブィー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル（2:1））にて精製し泡状の表題
化合物（IV）3.5gを得た。
▲〔α〕25 D▼−139゜（ｃ＝1.09,CHCl3） NMR（CDCl3）δ 0.79と0.82（6H,各々d.J＝3.7Hz,26−H3と27−H3）、0.
84（3H,s,18−H3）、0.89（3H,d.J＝6.8Hz,28−H3）、
1.02（3H,d.J＝6.6Hz,21−H3）、1.06（3H,s,19−
H3）、 3.25（1H,dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.7Hz,9−Ｈ）、5.11（1
H,m,1−Ｈ）、5.20（2H,m,22−Ｈと23−Ｈ）、5.89（1
H,m,3−Ｈ）、6.33と6.45（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７
−Ｈ）、7.24−7.51（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 1750、1700、1600、1505、1395、1240、1030cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 671（M+,0.3）、496（0.4）、436（８）、376（100）、
251（28）、209（23）、155（34）。
84（3H,s,18−H3）、0.89（3H,d.J＝6.8Hz,28−H3）、
1.02（3H,d.J＝6.6Hz,21−H3）、1.06（3H,s,19−
H3）、 3.25（1H,dd,J1＝5.6Hz,J2＝13.7Hz,9−Ｈ）、5.11（1
H,m,1−Ｈ）、5.20（2H,m,22−Ｈと23−Ｈ）、5.89（1
H,m,3−Ｈ）、6.33と6.45（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７
−Ｈ）、7.24−7.51（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 1750、1700、1600、1505、1395、1240、1030cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 671（M+,0.3）、496（0.4）、436（８）、376（100）、
251（28）、209（23）、155（34）。
実施例 ２ 22−オキソ−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−23,24−ジノル−６−コレン−１α,3β−ジオー
ル・ジアセテート（Ｖ） （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−6,22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオール・
ジアセテート（ディールス・アルダー付加物（IV）10.0
0g（14.9mmol）を１％ピリジン−塩化メチレン混合液40
0mlに溶解した後、−65℃にて攪拌下にオゾン（0.07mmo
l/min）を４時間30分吹き込んだ。アルゴンを通してオ
ゾンを追い出した後、−65℃にてジメチルスルフィド20
mlを15分で滴下した。同温度下で１時間攪拌した後、１
時間かけて徐々に室温に戻した。反応液を２％塩酸400m
l、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
（無水）で乾燥した。過後、塩化メチレンを留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（1:1））にて精製
し、5.99gの表題化合物（Ｖ）を得た。このものはベン
ゼンより再結晶し、（Ｖ）を4.40gの結晶として得た。
ロ）−23,24−ジノル−６−コレン−１α,3β−ジオー
ル・ジアセテート（Ｖ） （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−6,22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオール・
ジアセテート（ディールス・アルダー付加物（IV）10.0
0g（14.9mmol）を１％ピリジン−塩化メチレン混合液40
0mlに溶解した後、−65℃にて攪拌下にオゾン（0.07mmo
l/min）を４時間30分吹き込んだ。アルゴンを通してオ
ゾンを追い出した後、−65℃にてジメチルスルフィド20
mlを15分で滴下した。同温度下で１時間攪拌した後、１
時間かけて徐々に室温に戻した。反応液を２％塩酸400m
l、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
（無水）で乾燥した。過後、塩化メチレンを留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル（1:1））にて精製
し、5.99gの表題化合物（Ｖ）を得た。このものはベン
ゼンより再結晶し、（Ｖ）を4.40gの結晶として得た。
m.p191−193℃。
▲〔α〕25 D▼−131゜（ｃ＝1.06,CHCl3） NMR（CDCl3）δ 0.87（3H,s,18−H3）、1.07（3H,s,19−H3）、1.14（3
H,d,J＝6.8Hz,21−H3）、 3.26（1H,dd,J1＝5.4Hz,J2＝14.2Hz,9−Ｈ）、5.12（1
H,m,1−Ｈ）、5.88（1H,m,3−Ｈ）、6.36と6.44（2H,AB
q,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−Ｈ）、7.26−7.51（5H,m,−Ar
−Ｈ）、9.55（1H,d,J＝3.4Hz,22−Ｈ） IR（KBr） 2720、1740、1685、1605、1505、1405、1370、1250、12
30、1035cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 603（M+,0.3）、428（0.3）、368（11）、308（100）、
235（20）、177（20）、141（57）． 実施例 ３ （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）
−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,22−エルゴスタ
ジエン−１α,3β−ジオール（VII a） スルホン（A1）1.70g（5.2mmol）の無水THF（60ml）
溶液に、アルゴン下、−65℃にてｎ−ブチルリチウム
（1.5Nヘキサン溶液、3.5ml、5.2mmol）を滴下し、同温
度にて30分攪拌した。次いで同温度にて22−オキソ−５
α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジ
ノル−６−コレン−１α,3β−ジオールジアセテート
（アルデヒド（Ｖ））2.40g（4.0mmol）の無水THF（25m
l）溶液を滴下し、同温でさらに30分攪拌した。その
後、飽和塩化アンモニウム水溶液1mlを滴下し、反応液
を室温にした。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過
後、酢酸エチルを留去して得られた残留物（β−ヒドロ
キシスルホンVI aを含む）をNa2HPO4で飽和したメタノ
ール330mlに溶解し、ナトリウムアマルガム（５％,18.3
g）を加え、０℃にて15時間、室温にて３時間攪拌し
た。上澄みを取り、メタノールを留去した後、残留物に
水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。
過後、酢酸エチルを留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢
酸エチル（1:4））にて精製し0.87gの表題化合物（VII
a）を得た。
H,d,J＝6.8Hz,21−H3）、 3.26（1H,dd,J1＝5.4Hz,J2＝14.2Hz,9−Ｈ）、5.12（1
H,m,1−Ｈ）、5.88（1H,m,3−Ｈ）、6.36と6.44（2H,AB
q,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−Ｈ）、7.26−7.51（5H,m,−Ar
−Ｈ）、9.55（1H,d,J＝3.4Hz,22−Ｈ） IR（KBr） 2720、1740、1685、1605、1505、1405、1370、1250、12
30、1035cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 603（M+,0.3）、428（0.3）、368（11）、308（100）、
235（20）、177（20）、141（57）． 実施例 ３ （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）
−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,22−エルゴスタ
ジエン−１α,3β−ジオール（VII a） スルホン（A1）1.70g（5.2mmol）の無水THF（60ml）
溶液に、アルゴン下、−65℃にてｎ−ブチルリチウム
（1.5Nヘキサン溶液、3.5ml、5.2mmol）を滴下し、同温
度にて30分攪拌した。次いで同温度にて22−オキソ−５
α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジ
ノル−６−コレン−１α,3β−ジオールジアセテート
（アルデヒド（Ｖ））2.40g（4.0mmol）の無水THF（25m
l）溶液を滴下し、同温でさらに30分攪拌した。その
後、飽和塩化アンモニウム水溶液1mlを滴下し、反応液
を室温にした。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過
後、酢酸エチルを留去して得られた残留物（β−ヒドロ
キシスルホンVI aを含む）をNa2HPO4で飽和したメタノ
ール330mlに溶解し、ナトリウムアマルガム（５％,18.3
g）を加え、０℃にて15時間、室温にて３時間攪拌し
た。上澄みを取り、メタノールを留去した後、残留物に
水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。
過後、酢酸エチルを留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢
酸エチル（1:4））にて精製し0.87gの表題化合物（VII
a）を得た。
NMR（CDCl3）δ 4.85（1H,m,3−Ｈ）、5.15−5.42（2H,m,22−Ｈと23−
Ｈ）、6.18と6.34（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.2−7.4（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3420、1745、1685、1600、1505、1405、1315、1130、10
25、980cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 512（M+−トリアゾリン,0.3）、428（３）、410（2
2）、324（３）、251（５）、177（22）、119（28）、8
5（100）、59（94）。
Ｈ）、6.18と6.34（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.2−7.4（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3420、1745、1685、1600、1505、1405、1315、1130、10
25、980cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 512（M+−トリアゾリン,0.3）、428（３）、410（2
2）、324（３）、251（５）、177（22）、119（28）、8
5（100）、59（94）。
実施例 ４ （22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,25−
トリオール（I a） （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−25−（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）−6,
22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオール（VII a）
0.84g（1.2mmol）の95％エタノール6mlを溶液に、ｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム15mgを加え50℃にて１
時間攪拌した。反応液よりエタノールを留去した後、残
留物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過
後、酢酸エチルを留去し残留物として粗製の（VIII a）
を得た。これはさらに精製することなく次の工程に用い
たが、分析用サンプルはエタノール−エーテルより再結
晶した（結晶は1/4Et2Oを含む）。
トリオール（I a） （22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−25−（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）−6,
22−エルゴスタジエン−１α,3β−ジオール（VII a）
0.84g（1.2mmol）の95％エタノール6mlを溶液に、ｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム15mgを加え50℃にて１
時間攪拌した。反応液よりエタノールを留去した後、残
留物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過
後、酢酸エチルを留去し残留物として粗製の（VIII a）
を得た。これはさらに精製することなく次の工程に用い
たが、分析用サンプルはエタノール−エーテルより再結
晶した（結晶は1/4Et2Oを含む）。
m.p209−212℃。
▲〔α〕25 D▼−86.4゜（ｃ＝0.22,CHCl3） NMR（CDCl3）δ 0.84（3H,s,18−H3）、0.93（3H,s,19−H3）、0.98（3
H,d,J＝7.1Hz,28−H3）、1.05（3H,d,J＝6.6Hz,21−
H3）、1.13と1.16（6H,各々s,26−H3と27−H3）、1.21
（t,J＝7.1Hz,Et2O）、3.15（1H,dd,J1＝7.1Hz,J2＝14H
z,9−Ｈ）、3.48（q,J＝7.1Hz,Et2O）、385（1H,m,1−
Ｈ）、4.90（1H,m,3−Ｈ）、5.35（2H,m,22−Ｈと23−
Ｈ）、6.26と6.41（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.30−7.45（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3530、3470、1745、1680、1505、1415、1150、1035cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,トリアゾリン,18）、350（15）、324（25）、2
51（15）、177（90）、119（100）。
H,d,J＝7.1Hz,28−H3）、1.05（3H,d,J＝6.6Hz,21−
H3）、1.13と1.16（6H,各々s,26−H3と27−H3）、1.21
（t,J＝7.1Hz,Et2O）、3.15（1H,dd,J1＝7.1Hz,J2＝14H
z,9−Ｈ）、3.48（q,J＝7.1Hz,Et2O）、385（1H,m,1−
Ｈ）、4.90（1H,m,3−Ｈ）、5.35（2H,m,22−Ｈと23−
Ｈ）、6.26と6.41（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.30−7.45（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3530、3470、1745、1680、1505、1415、1150、1035cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,トリアゾリン,18）、350（15）、324（25）、2
51（15）、177（90）、119（100）。
（VIII a）を含む上記残留物を無水THF80mlに溶解
し、水素化アルミニウムリウチム0.73gを加え還流下
に、1.5時間攪拌した。次いで氷冷下に水0.7ml、10％水
酸化ナトリウム水溶液0.7ml、水2.1mlを順次加え、室温
下に30分攪拌し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。過後、THFを留去して得られた残留物をエタノー
ルより再結晶し、0.28gの表題化合物（I a）を得た。
し、水素化アルミニウムリウチム0.73gを加え還流下
に、1.5時間攪拌した。次いで氷冷下に水0.7ml、10％水
酸化ナトリウム水溶液0.7ml、水2.1mlを順次加え、室温
下に30分攪拌し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。過後、THFを留去して得られた残留物をエタノー
ルより再結晶し、0.28gの表題化合物（I a）を得た。
m.p222−224℃。
▲〔α〕25 D▼−55゜（ｃ＝0.12,MeOH） NMR（CDCl3）δ 0.64（3H,s,18−H3）、0.95（3H,s,19−H3）、1.00（3
H,d,J＝7.1Hz,28−H3）、1.05（3H,d,J＝6.8Hz,21−
H3）、1.13と1.17（6H,各々s,26−H3と27−H3）、3.77
（1H,m,1−Ｈ）、4.04（1H,m,3−Ｈ）、5.35（3H,m,22
−Ｈと23−Ｈと７−Ｈ）、5.73（1H,m,6−Ｈ） IR（KBr） 3520、3350、1655、1610、1465、1370、1135、1070、97
5cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,4）、353（２）、312（２）、251（５）、255
（５）、145（８）、81（15）、59（100）。
H,d,J＝7.1Hz,28−H3）、1.05（3H,d,J＝6.8Hz,21−
H3）、1.13と1.17（6H,各々s,26−H3と27−H3）、3.77
（1H,m,1−Ｈ）、4.04（1H,m,3−Ｈ）、5.35（3H,m,22
−Ｈと23−Ｈと７−Ｈ）、5.73（1H,m,6−Ｈ） IR（KBr） 3520、3350、1655、1610、1465、1370、1135、1070、97
5cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,4）、353（２）、312（２）、251（５）、255
（５）、145（８）、81（15）、59（100）。
UV（EtOH）λmax282nm。
実施例 ５ １α,25−ジヒドロキシビタミンD2（II a） （22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,25
−トリオール（I a）100mg（0.23mmol）をエーテル（95
0ml）−THF（50ml）の混合液に溶解し、水冷・窒素気流
下に、1.5％硝酸カリウム水溶液をフィルターに用い、
高圧水銀ランプで３分間光照射した。反応液より溶媒を
留去し得られたプレＤを含む残留物をエタノール30mlに
溶解し、11時間還流した。エタノールを留去し得られた
残留物をHPLC分取〔カラム：メルク社製,LiChrosorb S
i60（７μｍ），φ25×250mm;溶出液:4％メタノール−
塩化エチレン；流速8.0ml/min;検出264nm〕にて精製
し、22mgの表題化合物（II a）を得た。このものはヘキ
サン−エーテルより再結晶した。
−トリオール（I a）100mg（0.23mmol）をエーテル（95
0ml）−THF（50ml）の混合液に溶解し、水冷・窒素気流
下に、1.5％硝酸カリウム水溶液をフィルターに用い、
高圧水銀ランプで３分間光照射した。反応液より溶媒を
留去し得られたプレＤを含む残留物をエタノール30mlに
溶解し、11時間還流した。エタノールを留去し得られた
残留物をHPLC分取〔カラム：メルク社製,LiChrosorb S
i60（７μｍ），φ25×250mm;溶出液:4％メタノール−
塩化エチレン；流速8.0ml/min;検出264nm〕にて精製
し、22mgの表題化合物（II a）を得た。このものはヘキ
サン−エーテルより再結晶した。
m.p168−170℃。
▲〔α〕25 D▼＋48゜（ｃ＝0.07,EtOH） NMR（CDCl3）δ 0.56（3H,s,18−H3）、1.00（3H,d,J＝6.8Hz,28−
H3）、1.04（3H,d,J＝6.8Hz,21−H3）、1.13と1.17（6
H,各々s,26−H3と27−H3）、4.23（1H,m,3−Ｈ）、4.42
（1H,m,1−Ｈ）、5.00（1H,narrow m,19−Ｈ）、5.32
（3H,m,19−Ｈと22−Ｈと23−Ｈ）、6.01（1H,d,J＝10.
6Hz,7−Ｈ）、6.38（1H,d,J＝10.6Hz,6−Ｈ） IR（KBr） 3400,1640,1460,1380,1370,1350,1300,1265,1220,1140,
1055,975cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,5）、410（９）、392（12）、352（６）、269
（10）、197（15）、152（23）、134（100）。
H3）、1.04（3H,d,J＝6.8Hz,21−H3）、1.13と1.17（6
H,各々s,26−H3と27−H3）、4.23（1H,m,3−Ｈ）、4.42
（1H,m,1−Ｈ）、5.00（1H,narrow m,19−Ｈ）、5.32
（3H,m,19−Ｈと22−Ｈと23−Ｈ）、6.01（1H,d,J＝10.
6Hz,7−Ｈ）、6.38（1H,d,J＝10.6Hz,6−Ｈ） IR（KBr） 3400,1640,1460,1380,1370,1350,1300,1265,1220,1140,
1055,975cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,5）、410（９）、392（12）、352（６）、269
（10）、197（15）、152（23）、134（100）。
UV（EtOH）λmax265.5nm。
実施例 ６ （24R,22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,22−エルゴ
スタジエン−１α,3β−ジオール（VII b） スルホン（A2）1.62g（5.0mmol）の無水THF（20ml）
溶液に、アルゴン下、−70℃にてｎ−ブチルリチウム
（1.5Nヘキサン溶液、3.3ml、5.0mmol）を滴下し、同温
度にて15分攪拌した。次いで同温度にて22−オキソ−５
α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジ
ノル−６−コレン−１α,3β−ジオールジアセテート
（アルデヒド（Ｖ）、1.50g（2.5mmol））の無水THF（1
5ml）溶液を滴下し、同温でさらに30分攪拌した。その
後、飽和塩化アンモニウム水溶液1mlを滴下し、反応液
を室温にした。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過
後、酢酸エチルを留去して得られた残留物（β−ヒドロ
キシスルホンVI bを含む）をNa2HPO4で飽和したメタノ
ール（200ml）に溶解し、ナトリウムアマルガム（５％,
11.4g）を加え、０℃にて18時間、室温にて４時間攪拌
した。上澄みを取り、メタノールを留去した後、残留物
に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。過後、酢酸エチルを留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル（1:4））にて精製し、0.46gの表題化合物
（VII b）を得た。
ロ）−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,22−エルゴ
スタジエン−１α,3β−ジオール（VII b） スルホン（A2）1.62g（5.0mmol）の無水THF（20ml）
溶液に、アルゴン下、−70℃にてｎ−ブチルリチウム
（1.5Nヘキサン溶液、3.3ml、5.0mmol）を滴下し、同温
度にて15分攪拌した。次いで同温度にて22−オキソ−５
α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジ
ノル−６−コレン−１α,3β−ジオールジアセテート
（アルデヒド（Ｖ）、1.50g（2.5mmol））の無水THF（1
5ml）溶液を滴下し、同温でさらに30分攪拌した。その
後、飽和塩化アンモニウム水溶液1mlを滴下し、反応液
を室温にした。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過
後、酢酸エチルを留去して得られた残留物（β−ヒドロ
キシスルホンVI bを含む）をNa2HPO4で飽和したメタノ
ール（200ml）に溶解し、ナトリウムアマルガム（５％,
11.4g）を加え、０℃にて18時間、室温にて４時間攪拌
した。上澄みを取り、メタノールを留去した後、残留物
に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し
た。過後、酢酸エチルを留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル（1:4））にて精製し、0.46gの表題化合物
（VII b）を得た。
NMR（CDCl3）δ 4.85（1H,m,3−Ｈ）、5.15−5.40（2H,m,22−Ｈと23−
Ｈ）、6.19と6.35（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.2−7.4（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3430、1750、1690、1605、1505、1410、1310、1135、10
30、985cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+−トリアゾリン−ジヒドロピラン,10）、410
（７）、350（12）、177（40）、119（100）。
Ｈ）、6.19と6.35（2H,ABq,J＝8.3Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.2−7.4（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3430、1750、1690、1605、1505、1410、1310、1135、10
30、985cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+−トリアゾリン−ジヒドロピラン,10）、410
（７）、350（12）、177（40）、119（100）。
実施例 ７ （24R,22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3β,
25−トリオール（I b） （24R,22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラ
ゾロ）−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,22−エル
ゴスタジエン−１α,3β−ジオール（VII b）0.87g（1.
3mmol）の95％エタノール（6ml）の溶液に、ｐ−トリエ
ンスルホン酸ピリジニウム（15mg）を加え50℃にて１時
間攪拌した。反応液よりエタノールを留去した後、残留
物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過後、
酢酸エチルを留去し残留物として粗製の（VIII b）を得
た。これらはさらに精製することなく次の工程に用いた
が、分析用サンプルはエタノール−エーテルより再結晶
した（結晶は1/4Et2Oを含む）。
25−トリオール（I b） （24R,22E）−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラ
ゾロ）−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,22−エル
ゴスタジエン−１α,3β−ジオール（VII b）0.87g（1.
3mmol）の95％エタノール（6ml）の溶液に、ｐ−トリエ
ンスルホン酸ピリジニウム（15mg）を加え50℃にて１時
間攪拌した。反応液よりエタノールを留去した後、残留
物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。過後、
酢酸エチルを留去し残留物として粗製の（VIII b）を得
た。これらはさらに精製することなく次の工程に用いた
が、分析用サンプルはエタノール−エーテルより再結晶
した（結晶は1/4Et2Oを含む）。
m.p212−215℃。
▲〔α〕25 D▼−95.6゜（ｃ＝0.25,CHCl3） NMR（CDCl3）δ 0.83（3H,s,18−H3）、0.92（3H,s,19−H3）、0.98（3
H,d,J＝7.1Hz,28−H3）、1.04（3H,d,J＝6.4Hz,21−
H3）、1.12と1.15（6H,各々s,26−H3と27−H3）、1.21
（t,J＝7.1Hz,Et2O）、3.14（1H,dd,J1＝4.4Hz,J2＝13.
7Hz,9−Ｈ）、3.48（q,J＝7.1Hz,Et2O）、3.83（1H,m,1
−Ｈ）、4.90（1H,m,3−Ｈ）、5.32（2H,m,22−Ｈと23
−Ｈ）、6.25と6.40（2H,ABq,J＝8.1Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.30−7.45（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3530、3450、1745、1680、1505、1420、1155、1035cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,トリアゾリン,22）、350（16）、324（48）、2
51（20）、177（75）、119（100）。
H,d,J＝7.1Hz,28−H3）、1.04（3H,d,J＝6.4Hz,21−
H3）、1.12と1.15（6H,各々s,26−H3と27−H3）、1.21
（t,J＝7.1Hz,Et2O）、3.14（1H,dd,J1＝4.4Hz,J2＝13.
7Hz,9−Ｈ）、3.48（q,J＝7.1Hz,Et2O）、3.83（1H,m,1
−Ｈ）、4.90（1H,m,3−Ｈ）、5.32（2H,m,22−Ｈと23
−Ｈ）、6.25と6.40（2H,ABq,J＝8.1Hz,6−Ｈと７−
Ｈ）、7.30−7.45（5H,m,−Ar−Ｈ） IR（KBr） 3530、3450、1745、1680、1505、1420、1155、1035cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,トリアゾリン,22）、350（16）、324（48）、2
51（20）、177（75）、119（100）。
（VIII a）を含む上記残留物を無水THF（70ml）に溶
解し、水素化アルミニウムリウチム（0.65g）を加え還
流下に１時間攪拌した。次いで氷冷下に水（0.7ml）、1
0％水酸化ナトリウム水溶液（0.7ml）、水（2.1ml）を
順次加え、室温下に30分攪拌し、硫酸マグネシウム（無
水）で乾燥した。過後、THFを留去して得られた残留
物をエタノールより再結晶し、0.31gの表題化合物（I
b）を得た。
解し、水素化アルミニウムリウチム（0.65g）を加え還
流下に１時間攪拌した。次いで氷冷下に水（0.7ml）、1
0％水酸化ナトリウム水溶液（0.7ml）、水（2.1ml）を
順次加え、室温下に30分攪拌し、硫酸マグネシウム（無
水）で乾燥した。過後、THFを留去して得られた残留
物をエタノールより再結晶し、0.31gの表題化合物（I
b）を得た。
m.p214−217℃。
▲〔α〕24 D▼−16.2゜（ｃ＝0.14,MeOH） NMR（CDCl3）δ 0.65（3H,s,18−H3）、0.95（3H,s,19−H3）、0.99（3
H,d,J＝6.8Hz,28−H3）、1.05（3H,d,J＝6.8Hz,21−
H3）、1.13と1.17（6H,各々s,26−H3と27−H3）、3.77
（1H,m,1−Ｈ）、4.08（1H,m,3−Ｈ）、5.35（3H,m,7−
Ｈと22−Ｈと23−Ｈ）、5.74（1H,m,6−Ｈ） IR（KBr） 3510、3360、1660、1610、1465、1385、1145、1075、97
0cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,42）、251（60）、225（62）、157（100）、14
5（80）。
H,d,J＝6.8Hz,28−H3）、1.05（3H,d,J＝6.8Hz,21−
H3）、1.13と1.17（6H,各々s,26−H3と27−H3）、3.77
（1H,m,1−Ｈ）、4.08（1H,m,3−Ｈ）、5.35（3H,m,7−
Ｈと22−Ｈと23−Ｈ）、5.74（1H,m,6−Ｈ） IR（KBr） 3510、3360、1660、1610、1465、1385、1145、1075、97
0cm-1 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,42）、251（60）、225（62）、157（100）、14
5（80）。
UV（EtOH）λmax282nm。
実施例 ８ （24R）−１α,25−ジヒドロキシビタミンD2（II b） （24R,22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１α,3
β,25−トリオール（I b）（100mg,0.23mmol）をエーテ
ル（950ml）−THF（50ml）の混合液に溶解し、水冷・ア
ルゴン気流下に、1.5％硝酸カリウム水溶液をフィルタ
ーに用い、高圧水銀ランプで３分間光照射した。反応液
より溶媒を留去して得られた残留物をHPLC分取〔カラ
ム：メルク社製,LiChrosorb Si60（７μｍ），φ25×2
50mm;溶出液:5％メタノール−塩化メチレン；流速8.0ml
/min;検出265nm〕にて精製し、28mgのプレＤを得た。
β,25−トリオール（I b）（100mg,0.23mmol）をエーテ
ル（950ml）−THF（50ml）の混合液に溶解し、水冷・ア
ルゴン気流下に、1.5％硝酸カリウム水溶液をフィルタ
ーに用い、高圧水銀ランプで３分間光照射した。反応液
より溶媒を留去して得られた残留物をHPLC分取〔カラ
ム：メルク社製,LiChrosorb Si60（７μｍ），φ25×2
50mm;溶出液:5％メタノール−塩化メチレン；流速8.0ml
/min;検出265nm〕にて精製し、28mgのプレＤを得た。
NMR（CDCl3）δ 0.72（3H,s,18−H3）、0.99（3H,d,J＝6.8Hz,28−
H3）、1.05（3H,d,J＝6.6Hz,21−H3）、1.13と1.17（6
H,各々s,26−H3と27−H3）、1.76（3H,s,19−H3）、4.0
5（1H,m,3−Ｈ）、4.19（1H,m,1−Ｈ）、5.31（2H,m,22
−Ｈと23−Ｈ）、5.51（1H,m,9−Ｈ）、5.76と5.92（2
H,ABq,J＝12.9Hz,6−Ｈと７−Ｈ） 上記プレＤをエタノール（15ml）に溶解し、１時間還
流した。エタノールを留去して得られた残留物をHPLC分
取〔カラム：メルク社製,LiChrosorb Si60（７μ
ｍ），φ25×250mm;溶出液:5％メタノール−塩化メチレ
ン；流速7.0ml/min;検出265nm〕にて精製し、11.8mgの
表題化合物（II b）を得た。このものはヘキサン−メチ
レンより再結晶した。
H3）、1.05（3H,d,J＝6.6Hz,21−H3）、1.13と1.17（6
H,各々s,26−H3と27−H3）、1.76（3H,s,19−H3）、4.0
5（1H,m,3−Ｈ）、4.19（1H,m,1−Ｈ）、5.31（2H,m,22
−Ｈと23−Ｈ）、5.51（1H,m,9−Ｈ）、5.76と5.92（2
H,ABq,J＝12.9Hz,6−Ｈと７−Ｈ） 上記プレＤをエタノール（15ml）に溶解し、１時間還
流した。エタノールを留去して得られた残留物をHPLC分
取〔カラム：メルク社製,LiChrosorb Si60（７μ
ｍ），φ25×250mm;溶出液:5％メタノール−塩化メチレ
ン；流速7.0ml/min;検出265nm〕にて精製し、11.8mgの
表題化合物（II b）を得た。このものはヘキサン−メチ
レンより再結晶した。
m.p150−152℃。
▲〔α〕23 D▼＋74゜（ｃ＝0.16,EtOH） NMR（CDCl3）δ 0.56（3H,s,18−H3）、0.99（3H,d,J＝6.8Hz,28−
H3）、1.03（3H,d,J＝6.6Hz,21−H3）、1.12と1.17（6
H,各々s,26−H3と27−H3）、4.22（1H,m,3−Ｈ）、4.42
（1H,m,1−Ｈ）、4.99（1H,narrow m,19−Ｈ）、5.32
（3H,m,19−Ｈと22−Ｈと23−Ｈ）、6.01（1H,d,J＝11.
2Hz,7−Ｈ）、6.37（1H,d,J＝11.2Hz,6−Ｈ） 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,6）、410（７）、392（10）、352（５）、334
（６）、269（９）、251（10）、134（100）、105（4
6）。
H3）、1.03（3H,d,J＝6.6Hz,21−H3）、1.12と1.17（6
H,各々s,26−H3と27−H3）、4.22（1H,m,3−Ｈ）、4.42
（1H,m,1−Ｈ）、4.99（1H,narrow m,19−Ｈ）、5.32
（3H,m,19−Ｈと22−Ｈと23−Ｈ）、6.01（1H,d,J＝11.
2Hz,7−Ｈ）、6.37（1H,d,J＝11.2Hz,6−Ｈ） 質量スペクトル ｍ／ｅ 428（M+,6）、410（７）、392（10）、352（５）、334
（６）、269（９）、251（10）、134（100）、105（4
6）。
UV（EtOH）λmax265nm。
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、R1＝Meの時にR2＝Ｈであり（24
S）、R2＝Meの時にR1＝Ｈである（24R）ものとする） で示される（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１
α,3β,25−トリオールまたはその24位エピマーを光照
射に付した後、異性化して式（II） （式中、R1およびR2は上記した通りとする） で示される１α,25−ジヒドロキシビタミンD2またはそ
の24位エピマーを製造する方法。 - 【請求項２】式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、R1＝Meの時にR2＝Ｈであり（24
S）、R2＝Meの時にR1＝Ｈである（24R）ものとする） で示される（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１
α,3β,25−トリオールとその24位エピマー。 - 【請求項３】式（III） で示される（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１
α,3β−ジオールジアセテートを４−フェニル−1,2,4
−トリアゾリン−3.5−ジオンと反応させて式（IV） で示されるディールスアルダー付加反応型生成物（IV）
とし、 この生成物（IV）をオゾン酸化反応に付し、次いで還元
的後処理に付することによって式（Ｖ） で示されるアルデヒド化合物（Ｖ）とし、 このアルデヒド化合物（Ｖ）を式（Ａ） （式中、R1およびR2は、R1＝Meの時にR2＝Ｈであり、R2
＝Meの時にR1＝Ｈであるものとする） で示されるスルホン化合物との反応及びそれに続く還元
的脱離反応に付すことにより式（VII） （式中、R1およびR2は上記した通りとする）で示される
（22E）−オレフィン化合物（VII）とし、 この（22E）−オレフィン化合物（VII）の25位の水酸基
を保護しているテトラヒドロピラニル基を除去して式
（VIII） （式中、R1およびR2は上記した通りとする） で示されるトリオール化合物（VIII）とし、 このトリオール化合物（VIII）を還元反応に付し、5,7
−ジエンの保護基を除去して式（Ｉ） （式中、R1およびR2は上記した通りとする） で示される（22E）−5,7,22−エルゴスタトリエン−１
α,3β,25−トリオールまたはその24位エピマーを製造
する方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63329178A JP2608322B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-12-28 | １α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ▲下２▼類の製造法 |
| US07/333,547 US5087709A (en) | 1988-04-11 | 1989-04-04 | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxyvitamin D2 and the 24-epimer thereof |
| EP89106124A EP0337305B1 (en) | 1988-04-11 | 1989-04-07 | Process for the preparation of 1-alpha,25-dihydroxy-vitamin D2 and the 24-epimer thereof |
| DE68919887T DE68919887T2 (de) | 1988-04-11 | 1989-04-07 | Verfahren zur Herstellung von 1-alpha,25-dihydroxy-vitamin D2 und dessen 24-Epimer. |
| KR1019890004729A KR970007949B1 (ko) | 1988-04-11 | 1989-04-11 | 1α,25-디하이드록시비타민 D₂및 이의 24-에피머의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8726988 | 1988-04-11 | ||
| JP63-87269 | 1988-04-11 | ||
| JP63329178A JP2608322B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-12-28 | １α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ▲下２▼類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0236166A JPH0236166A (ja) | 1990-02-06 |
| JP2608322B2 true JP2608322B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=26428559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63329178A Expired - Fee Related JP2608322B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-12-28 | １α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ▲下２▼類の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087709A (ja) |
| EP (1) | EP0337305B1 (ja) |
| JP (1) | JP2608322B2 (ja) |
| KR (1) | KR970007949B1 (ja) |
| DE (1) | DE68919887T2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2645130B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体 |
| IN171426B (ja) * | 1990-02-14 | 1992-10-10 | Wisconsin Alumni Res Found | |
| EP0636139B1 (en) * | 1992-04-15 | 1999-11-17 | Sri International | Isolation of steroids containing a 5,7-diene functionality from a sterol mixture |
| US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
| ES2575003T3 (es) * | 2008-03-12 | 2016-06-23 | Opko Ireland Global Holdings, Limited | 1,25-Dihidroxivitamina D2 estabilizada y método de preparación de la misma |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1160217A (en) * | 1979-10-23 | 1984-01-10 | Osamu Nishikawa | Process for the preparation of active-type vitamin d.sub.3 compounds |
| IE58277B1 (en) * | 1983-05-09 | 1993-08-25 | Wisconsin Alumni Res Found | 1 , 25-dihydroxylated vitamin d2 compounds and intermediates in the preparation thereof |
| US4769181A (en) * | 1983-11-07 | 1988-09-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
| US4717721A (en) * | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
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1988
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