ES2575003T3 - 1,25-Dihidroxivitamina D2 estabilizada y método de preparación de la misma - Google Patents

1,25-Dihidroxivitamina D2 estabilizada y método de preparación de la misma Download PDF

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ES2575003T3 ES09720292.3T ES09720292T ES2575003T3 ES 2575003 T3 ES2575003 T3 ES 2575003T3 ES 09720292 T ES09720292 T ES 09720292T ES 2575003 T3 ES2575003 T3 ES 2575003T3
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Abstract

Un método de purificación de 1,25-dihidroxivitamina D2 en bruto, que comprende cristalizar 1,25-dihidroxivitamina D2, caracterizado por que la cristalización es en un sistema de disolventes exento de formiato de metilo, comprendiendo el disolvente una mezcla de disolvente orgánico y agua, seleccionándose el disolvente orgánico del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, butanol, dietil cetona, etanol, éter, etilenglicol, heptano, metanol, metil etil cetona, propanol, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
1,25-Dihidroxivitamina D2 estabilizada y metodo de preparacion de la misma Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Se reivindica por la presente el beneficio segun 35 USC §119 (e) de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con n° de Serie 61/036.021, presentada el 12 de marzo de 2008.
Antecedentes
Campo de la divulgacion
La divulgacion se refiere, en general, a hormonas de vitamina D activas en forma purificada. Mas particularmente, la divulgacion se refiere a 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada, que es particularmente muy adecuada para formulaciones farmaceuticas.
Breve descripcion de la tecnolog^a relacionada
Los compuestos de vitamina D que tienen un grupo hidroxi en la posicion 1-a, a menudo considerados compuestos de vitamina D activados, han recibido una considerable atencion en los ultimos anos debido a sus potentes actividades. Sin embargo, los compuestos de vitamina D activados se conocen tambien por ser qmmicamente inestables, particularmente por exposicion a la luz y al oxfgeno, y por tener una mala estabilidad durante el almacenamiento a temperaturas mas altas. La conformacion de compuestos de vitamina D activados en formulaciones farmaceuticas puede empeorar estos problemas de estabilidad.
La Patente de Estados Unidos n.° 6.903.083 (7 de junio 2005) informaba sobre la purificacion de 24-hidroxivitamina D2 y cis-1a-hidroxivitamina D2 por recristalizacion en formiato de metilo, y los resultados del ensayo de estabilidad de las mismas.
Sumario
El metodo y el uso reivindicados de la divulgacion proporcionan 1,25-dihidroxivitamina D2 sorprendentemente estable, caracterizada por estar exenta de formiato de metilo, preferentemente completamente exenta de formiato de metilo.
La divulgacion proporciona un metodo eficaz para cristalizar 1,25-dihidroxivitamina D2 para producir una 1,25- dihidroxivitamina D2 estabilizada con un rendimiento relativamente alto, incluyendo el metodo cristalizacion en una mezcla acetona/agua.
Para las composiciones y metodos descritos en el presente documento, las caractensticas preferidas, tales como componentes, intervalos composicionales de los mismos, propiedades funcionales, sustituyentes, condiciones y etapas, pueden seleccionarse a partir de los diversos ejemplos proporcionados en el presente documento.
Otros aspectos y ventajas resultaran evidentes para los expertos habituales en la materia a partir de una revision de la siguiente descripcion detallada, tomada junto con los dibujos. Aunque el metodo y el uso reivindicados son susceptibles de realizaciones preferidas en diversas formas, la descripcion dada a continuacion incluye realizaciones preferidas espedficas, entendiendo que la divulgacion es ilustrativa, y no se pretende que limite la invencion a estas realizaciones espedficas descritas en el presente documento.
Breve descripcion de los dibujos
Para facilitar adicionalmente la comprension de la presente invencion, se adjuntan a la misma dos figuras de dibujos.
Las Figuras 1 y 2 representan un ensayo de estabilidad acelerada de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con la divulgacion del presente documento, en comparacion con 1,25-dihidroxivitamina D2 que contiene formiato de metilo.
Descripcion detallada
La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada se caracteriza por estar exenta de formiato de metilo y tener un alto nivel de pureza (por ejemplo, al menos un 97 %). El metodo para preparar la 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada puede incluir cristalizacion en una mezcla de acetona/agua.
Se contempla la 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada y un metodo de cristalizacion abarcados por realizaciones que incluyen cualquier combinacion de uno o mas de los elementos opcionales adicionales, caractensticas y etapas
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adicionales descritas mas adelante (incluyendo aquellas mostradas en las figuras), a menos que se indique de otra manera.
La 1,25-dihidroxivitamina D2estabilizada producida por el metodo o el uso reivindicados es cristalina, estable durante el almacenamiento y muy adecuada para formulaciones de terapia modernas. Los estudios han demostrado que la 1,25-dihidroxivitamina D2 de acuerdo con la descripcion del presente documento es sorprendentemente estable. En particular, se caracteriza por una velocidad de degradacion reducida tras exponerla a calor y durante un almacenamiento prolongado. La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con la descripcion del presente documento presentara una estabilidad durante el almacenamiento excelente y sin precedentes, cuando se formula en una forma de dosificacion farmaceutica, por ejemplo, una capsula de gelatina blanda.
La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada producida por el metodo o el uso reivindicados tiene una pureza igual o mayor del 97 % (es decir, al menos un 97 %) basada en el area total bajo la curva (AUC) por cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC), preferentemente al menos un 98 % de pureza, o al menos un 98,5 % de pureza. Tambien esta exenta de formiato de metilo. La sustancia 1,25-dihidroxi-vitamina D2 estabilizada opcionalmente tiene una baja concentracion de 1,25-dihidroxiprevitamina-D2 (por ejemplo, preferentemente, no mas del 2,5%, no mas del 1 %, o no mas del 0,5 %).
El formiato de metilo se muestra en la tecnica anterior como un disolvente de cristalizacion adecuado para 1,25- dihidroxivitamina D2 y muchos otros compuestos de vitamina D activos. Se ha encontrado ahora que el formiato de metilo residual tiene un efecto perjudicial sobre la estabilidad de 1,25-dihidroxivitamina D2 y su previtamina, conduciendo a una degradacion notable con el tiempo, incluso a niveles muy bajos de concentracion de formiato de metilo residual y en condiciones de almacenamiento controlado (por ejemplo, -20 °C y atmosfera inerte). Sin pretender quedar ligado a teona particular alguna, se cree que el formiato de metilo se hidroliza (por ejemplo, a temperatura elevada, o con el tiempo), en presencia incluso de una cantidad de agua muy pequena, para producir acido formico y metanol. Sin desear quedar ligado a teona particular alguna, se cree que el acido formico promueve la formacion subproductos de 1,25-dihidroxivitamina D2, presumiblemente provocando la formacion de un dieno conjugado por protonacion del grupo 25-dihidroxi y posterior retirada de agua.
Por consiguiente, en otro aspecto, la 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada producida por el metodo o el uso reivindicados opcionalmente tambien estara exenta de, o sustancialmente exenta de, disolventes residuales que puedan producir acidos incluyendo, aunque sin limitacion, esteres de alcohol de acidos organicos y esteres de alcohol de esteres inorganicos. Los ejemplos no limitantes incluyen esteres de formiato (por ejemplo, formiato de metilo, formiato de etilo); esteres de acetato (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de etilo, acetato de isoamilo, diacetato de 1,2-etanodiol, triacetato de 1,2, 3-propanotriol) y esteres de lactato (por ejemplo, lactato de etilo, lactato de metilo). Por ejemplo, el nivel de tales componentes residuales preferentemente es menor de 1%, 0,5%, 1.000 ppm, 500 ppm, o 100 ppm. La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada tambien esta opcionalmente exenta de, o sustancialmente exenta de, uno o mas de los siguientes: disolventes halogenados, dimetilsulfoxido, dimetilformamida y acidos. Por ejemplo, el nivel de tales disolventes halogenados residuales preferentemente es menor de 1 %, 0,5 %, 1.000 ppm, 500 ppm, o 100 ppm.
Ademas opcionalmente, aunque preferentemente, la 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con la descripcion del presente documento, segun se produce por el metodo o el uso reivindicados, tiene una pureza de al menos el 97 % (o al menos el 98 % o al menos el 98,5 %), un contenido de disolventes residuales del 0,5 % o menor, adicionalmente opcionalmente un contenido de impurezas totales del 1,5% o menor, y ademas opcionalmente no tiene una sola impureza mayor del 0,5 % por HPLC
La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con la descripcion del presente documento, segun se produce por el metodo o el uso reivindicados, es estable en condiciones de exposicion a calor. En una realizacion, la 1,25- dihidroxivitamina D2 es al menos aproximadamente el 98 %, preferentemente al menos el 98,5 %, por ejemplo al menos el 99 % pura despues del almacenamiento a 60 °C durante al menos 24 horas, preferentemente durante al menos 72 horas. En otra realizacion, la cantidad de 1,25-dihidroxivitamina D2 que queda despues del almacenamiento a 60 °C durante al menos 24 horas es preferentemente de al menos el 97,5 %, mas preferentemente al menos el 99%, por ejemplo al menos el 99,9% de la cantidad inicial. En otra realizacion, la cantidad de 1,25-dihidroxivitamina D2 que permanece despues del almacenamiento a 60 °C durante al menos 72 horas es preferentemente de al menos el 97 %, mas preferentemente al menos el 98,5 %, por ejemplo al menos aproximadamente el 99,5 % de la cantidad inicial.
La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con la descripcion del presente documento, segun se produce por el metodo o el uso reivindicados, es estable durante un periodo de tiempo prolongado en condiciones de almacenamiento a largo plazo. En una realizacion, la 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con la descripcion del presente documento tiene una pureza de al menos el 98 %, preferentemente al menos el 98,5 %, mas preferentemente al menos el 99 % despues del almacenamiento a -20 °C en atmosfera de argon durante al menos 3, 6, 9, 12 o 15 meses. En la Tabla 1 se muestran las realizaciones y ejemplos del porcentaje de la cantidad inicial de 1,25-hidroxivitamina D2 que queda despues del almacenamiento a -20 °C en atmosfera de argon durante al menos 3, 6, 9, 12 o 15 meses.
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Tabla 1
Porcentaje de la cantidad inicial de 1,25-dihidroxivitamina D2 que queda despues de un periodo de tiempo prolongado
Periodo de tiempo
Preferentemente Mas preferentemente Ejemplo
Al menos 3 meses
Al menos 99 % Al menos 99,5 % Al menos 99,9 %
Al menos 6 meses
Al menos 97 % Al menos 98,5 % Al menos 99,9 %
Al menos 9 meses
Al menos 94 % Al menos 97 % Al menos 99,9 %
Al menos 12 meses
Al menos 94 % Al menos 97 % Al menos 99,9 %
Al menos 15 meses
Al menos 94 % Al menos 97 % Al menos 99,9 %
La 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada, segun se produce por el metodo o el uso reivindicados, se usa adecuadamente en formulaciones farmaceuticas tales como para uso oral (por ejemplo, capsulas de gelatina blandas o duras, soluciones, comprimidos) y para uso parenteral. De esta manera, la formulacion farmaceutica preparada a partir de, o que contiene, 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada puede estar en forma de una solucion no acuosa o una suspension no acuosa (por ejemplo contenida en un vial o ampolla) o en forma solida. En una realizacion preferida, la formulacion de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada es un aceite (por ejemplo un aceite de coco fraccionado). En otra realizacion preferida, la formulacion de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada es un solido en forma de un comprimido, una capsula, un granulo o un polvo. La formulacion farmaceutica puede comprender, consistir esencialmente en, o consistir en 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen ingredientes funcionales y no funcionales, incluyendo vehfculos, diluyentes, adyuvantes de procesamiento y agentes de modificacion de la liberacion. Tales formulaciones farmaceuticas pueden prepararse con la sustancia 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada descrita en el presente documento, usando cualquier tecnica adecuada, incluyendo tecnicas conocidas.
La dosificacion de 1,25-dihidroxivitamina D2 para administracion oral o parenteral generalmente es de aproximadamente 0,1 |jg por semana a 100 |jg por semana, preferentemente de aproximadamente 0,7 |jg por semana a aproximadamente 70 jig por semana, que puede dividirse en dosis diarias u otro periodo, tal como tres veces por semana, para administracion concomitante con hemodialisis. En realizaciones ejemplares, se contempla una dosificacion parenteral equivalente a aproximadamente 0,5 jg por dfa a aproximadamente de 7 jg por dfa, mientras que se contempla una dosificacion oral equivalente a aproximadamente 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 jg por dfa.
La 1,25-dihidroxivitamina-D2 estabilizada puede administrarse mediante una forma de dosificacion unitaria que comprende de aproximadamente 0,1 jg a aproximadamente 25 jg, en un vehfculo farmaceuticamente aceptable, por dosificacion unitaria, por ejemplo de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 10 jg o de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 5 jg. Se contempla tambien una forma de dosificacion unitaria de liberacion sostenida o retrasada, o de liberacion sostenida, que incluye de aproximadamente 1 jg a aproximadamente de 10 jg, o mas preferentemente de aproximadamente 3 jg a aproximadamente 5 jg, por ejemplo.
Por ejemplo, en una formulacion de gelatina blanda, el relleno de la capsula adecuadamente contiene 1,25- dihidroxivitamina D2 estabilizada que preferentemente esta disuelta en un aceite farmaceuticamente aceptable, por ejemplo aceite de coco fraccionado, e incluye un antioxidante que puede ser, por ejemplo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) o vitamina E. La cubierta de la capsula preferentemente contiene gelatina, glicerina, dioxido de titanio y agente colorante. El relleno tfpicamente es aproximadamente un 30-90 % en peso de toda la capsula, preferentemente aproximadamente un 40-70 % en peso.
El compuesto de 1,25-dihidroxivitamina D2 puede prepararse por cualquier metodo de smtesis conocido. La 1,25- dihidroxivitamina D2 en bruto puede purificarse en columna para retirar el isomero trans de acuerdo con metodos conocidos. Una 1,25-dihidroxivitamina D2 purificada en columna puede estabilizarse por recristalizacion en una mezcla adecuada de disolvente organico y agua, consistente con divulgacion en el presente documento, por ejemplo acetona y agua. Los cristales recristalizados se muelen despues preferentemente hasta un polvo fino y se secan en un horno de vacfo (por ejemplo a 40 °C durante 8-12 horas) para retirar los disolventes residuales. Pueden realizarse una o mas recristalizaciones sucesivas (generalmente al menos dos). Los disolventes organicos adecuados, ademas de acetona, incluyen acetonitrilo, butanol, dietil cetona, etanol, eter, etilenglicol, heptano, metanol, metiletilcetona, propanol, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Si se realizan recristalizaciones en disolventes que contienen acido o que producen acido, tales como formiato de metilo, entonces se realizaran una o mas recristalizaciones sucesivas (generalmente al menos dos) con un disolvente de acuerdo con la divulgacion en el presente documento, para retirar los componentes residuales no deseados.
La 1,25-dihidroxivitamina D2 parcialmente purase cristaliza en un disolvente que esta exento de formiato de metilo, preferentemente ademas exento de al menos uno de los siguientes disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes de ester de formiato, disolventes de ester de acetato, disolventes de ester de lactato, disolventes de ester de alcohol, disolventes halogenados, dimetilsulfoxido, dimetilformamida y disolventes capaces
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de generar acido. El sistema de disolventes es preferentemente acetona/agua, mas preferentemente usando una proporcion 1:1. Aunque pueden usarse otros disolventes como se ha definido anteriormente, se ha encontrado que la cristalizacion en acetona/agua da un rendimiento muy alto del producto deseado y tambien proporcionaba beneficiosamente niveles muy bajos de 1,25-dihidroxiprevitamina D2. Se encontro que cada etapa de cristalizacion en acetona/agua daba un rendimiento mayor del 90 % en comparacion con la cristalizacion en formiato de metilo, que se encontro que daba rendimientos en el intervalo del 50 % al 60 %.
Si se realiza un metodo de cristalizacion multietapa para purificar la 1,25-dihidroxivitamina D2, entonces preferentemente los disolventes identificados en el presente documento (exentos de formiato de metilo, ademas, preferentemente exentos de al menos uno de los siguientes disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes de ester de formiato, disolventes de ester de acetato, disolventes de ester de lactato, disolventes ester de alcohol, disolventes halogenados, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, y disolventes capaces de generar acido) se usan en la etapa de cristalizacion final, con el objetivo de minimizar, y preferentemente al menos, eliminar sustancialmente las especies no deseadas identificadas en el presente documento, tales como disolventes residuales.
El material en bruto se calienta a reflujo en primer lugar con acetona a una temperatura en un intervalo de 50 °C a 60 °C (15 ml/1 g) hasta que se obtiene una solucion transparente. La solucion se filtra despues a traves de un embudo sinterizado y se anade gradualmente un volumen de agua (preferentemente un volumen igual). Una vez que la temperatura se reduce a aproximadamente 25 °C y comienza la cristalizacion, la mezcla se enfna adicionalmente (por ejemplo, en un matraz colocado en un congelador a 4 °C durante 24 horas). El solido despues se filtra y se lava, preferentemente con una mezcla de acetona/agua (por ejemplo relacion 1:1). Preferentemente, la mezcla acetona/agua se pre-enfna, por ejemplo a 4 °C. La cristalizacion puede repetirse hasta que el producto alcanza las especificaciones de pureza deseadas, preferentemente a un nivel de al menos un 97 % de pureza, mas preferentemente al menos un 98 % o al menos un 98,5 % de pureza por HPLC.
El analisis por HPLC puede seguir adecuadamente los parametros de la Tabla 2 a continuacion.
Tabla 2
Columna:
YMC-Pack Pro C18, 5 pm, 12 nm, 250x4,6 mm
Fase movil:
70:30 acetonitrilo: agua isocratico
Caudal:
1,5 ml por minuto
Longitud de onda:
265 nm
Tiempo de ejecucion:
20 min
Temperatura de la muestra:
15 °C ± 5 °C
Temperatura de la columna:
30 °C ± 5 °C
Concentracion de la muestra:
1 mg/ml
Volumen de inyeccion:
10 pl
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustracion y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
Ejemplo 1 - Preparacion de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada
Se prepara 1,25-dihidroxivitamina D2 siguiendo el procedimiento descrito en el Journal of Organic Chemistry 1988, 53, 3450-3457. El material en bruto se trata con anhfdrido maleico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, seguido de purificacion en columna, para retirar el isomero trans mediante un aducto de Diels-Alder.
La 1,25-dihidroxi-vitamina D2 parcialmente pura se cristalizo en acetona/agua (1:1). El material en bruto se calento a reflujo en primer lugar con acetona de calidad para HPLC (15 ml/1 g) hasta que se obtuvo una solucion transparente. Despues se filtro y se anadio gradualmente un volumen igual de 18,2 megaohm de agua. Una vez que la temperatura bajo a aproximadamente 25 °C y comenzo la formacion de cristales, el matraz se puso en un congelador a 4 °C durante 24 horas. El solido se filtro y se lavo con acetona/agua 1:1 pre-enfriada a 4 °C. La cristalizacion se repitio hasta que el producto alcanzo las especificaciones de pureza deseadas. En este ejemplo, la pureza era de 99,4% (HPLC); ninguna impureza conocida era mayor del 0,5% (1p,25-dihidroxivitamina D2, 5,6- trans-1,25-dihidroxivitamina D2, 22-cis-1,25-dihidroxivitamina D2, y 1,25-dihidroxiprevitamina D2); ninguna impureza desconocida era mayor del 0,1 %. Para secar el material solido este se molio mediante un mortero y maja y se puso a 40 °C al vacfo durante 8-12 horas.
Los parametros de la Tabla 1 anterior se usaron para el analisis HPLC.
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Ejemplo 2 - Ensayo de estabilidad acelerada de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada
Las muestras de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada de acuerdo con el Ejemplo 1 y la 1,25-dihidroxivitamina D2 obtenida comercialmente (SAFC, Madison, Wisconsin, EE.UU.) preparada por cristalizacion en formiato de metilo, se pusieron en un horno a 60 °C en varios viales de color ambar de 2 ml con tapas revestidas de teflon. Se tomaron muestras en diferentes puntos temporales y la pureza se comprobo por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 3 y 4 a continuacion y en las Figuras 1 y 2. La Figura 1 muestra la estabilidad observada de las dos preparaciones durante 24 horas, y la Figura 2 muestra la estabilidad durante 72 horas. A partir de estos estudios queda claro que el material purificado preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 sorprendentemente fue mas estable en comparacion con el material disponible en el mercado preparado usando formiato de metilo y que contema formiato de metilo residual. El material estabilizado preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 es claramente ventajoso cuando se requiere aportar cualquier cantidad de calor durante la formulacion.
Tabla 3
formiato de metilo A 60 °C 0 h 4 h 8 h 16 h 24 h 48 h 72 h
Comercial
500 ppm Pureza (% absoluto) 96,80 95,18 94,98 94,69 93,98 93,86 93,82
Ejemplo 1
no detectado 99,40 99,38 99,42 99,33 99,42 99,31 98,89
Tabla 4
formiato de metilo A 60 °C % inicial 4 h 8 h 16 h 24 h 48 h 72 h
Comercial
500 ppm Pureza (% de la cantidad inicial) 100 98,33 98,12 97,82 97,09 96,97 96,92
Ejemplo 1
no detectado 100 99,98 100 99,93 100 99,90 99,50
Ejemplo 3 - Ensayo de estabilidad a largo plazo de 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada
Se prepararon muestras adicionales de 1,25-hidroxivitamina D2 (SAFC Madison, Wisconsin, EE.UU.), que estaban sustancialmente libres de 1,25-dihidroxiprevitamina D2, por cristalizacion en formiato de metilo, y que teman niveles variados de formiato de metilo residual. Estas muestras se almacenaron a -20 °C en atmosfera de argon y se ensayaron periodicamente para su pureza por HPLC. Se prepararon tambien otras muestras de 1,25- dihidroxivitamina D2 preparadas de acuerdo con la divulgacion del presente documento, y sin formiato de metilo, y se ensayaron en las mismas condiciones. Los resultados se muestran en las Tablas 5 y 6 a continuacion.
Tabla 5
Lote Pureza de 1,25-Dihidroxivitamina D2 (% absoluto)
1,25-dihidroxivitamina D2 0 meses 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 15 meses
A
10 ppm de formiato de metilo, 0,11 % de 1,25- dihidroxiprevitamina D2 99,48 % 97,99 % (3- 1/2M)
B
16 ppm de formiato de metilo, sin 1,25-dihidroxiprevitamina D2 99,8 % 93,76 % (11M)
C
78 ppm de formiato de metilo, 0,04 % de 1,25- dihidroxiprevitamina D2 97,54 % CD
D
4.061 ppm de formiato de metilo, 0,21 % de 1,25- dihidroxiprevitamina D2 95,55 % 94,36 % 80,98 %
E
sin formiato de metilo, sin 1,25- dihidroxiprevitamina 97,7 % 97,7 %
F
sin formiato de metilo, 2 % de 1,25-dihidroxiprevitamina D2 99,5 % 99,5 % 98,7 %
G
sin formiato de metilo, sin 1,25- dihidroxiprevitamina 99,36 % 99,42 % 99,40 %
H
sin formiato de metilo, sin 1,25- dihidroxiprevitamina 99,40 % 99,4 % 99,39 %
Tabla 6
Lote Pureza de 1,25-dihidroxivitamina D2 (% de la cantidad inicial)
1,25-dihidroxivitamina D2 % Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 15 meses
A
10 ppm de formiato de metilo, 0,11 % de 1,25- dihidroxiprevitamina D2 100 % 98,50 % (3- 1/2M)
Lote Pureza de 1,25-dihidroxivitamina D2 (% de la cantidad inicial)
B
16 ppm de formiato de metilo, sin 1,25-dihidroxiprevitamina D2 100 % 93,95 % (11M)
C
78 ppm de formiato de metilo, 0,04 % de 1,25- dihidroxiprevitamina D2 100 % 96,68 % (7M)
D
4.061 ppm de formiato de metilo, 0,21 % de 1,25- dihidroxiprevitamina D2 100 % 98,75 % 84,75 %
E
sin formiato de metilo, sin 1,25- dihidroxiprevitamina 100 % 100 %
F
sin formiato de metilo, 2 % de 1,25-dihidroxiprevitamina D2 100 % 100 % 99,2 %
G
sin formiato de metilo, sin 1,25- dihidroxiprevitamina 100 % 100 % 100 %
H
sin formiato de metilo, sin 1,25- dihidroxiprevitamina 100 % 100 % 100 %
Aparte de las excepciones observadas a los 3,5 meses, 7 meses y 11 meses, las muestras se ensayaron a cero, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 15 meses despues de su fabricacion. Sorprendentemente, las muestras que superaban el 99% de pureza en el momento de la fabricacion y que incluso teman cantidades bajas de 1,255 dihidroxiprevitamina D2 (por ejemplo, 0,11 % o 0 %) pero que conteman incluso una pequena cantidad de formiato de metilo residual (por ejemplo, 10 ppm o 16 ppm) se encontro que cafan por debajo del 98 % de pureza a los 3,5 meses y por debajo del 94 % de pureza en 11 meses. A diferencia de esto, la 1,25-dihidroxivitamina D2 preparada de acuerdo con la invencion que cristalizo en acetona/agua y no contema formiato de metilo (lotes G y H descritos anteriormente) no mostraba absolutamente ninguna disminucion en la pureza durante al menos quince meses de 10 almacenamiento.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo de purificacion de 1,25-dihidroxivitamina D2 en bruto, que comprende cristalizar 1,25-dihidroxivitamina D2, caracterizado por que la cristalizacion es en un sistema de disolventes exento de formiato de metilo, comprendiendo el disolvente una mezcla de disolvente organico y agua, seleccionandose el disolvente organico del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, butanol, dietil cetona, etanol, eter, etilenglicol, heptano, metanol, metil etil cetona, propanol, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el sistema de disolventes esta adicionalmente exento de:
    (a) al menos uno de los siguientes disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes de ester de formiato, disolventes de ester de acetato, disolventes de ester de lactato, disolventes de ester de alcohol, disolventes halogenados, dimetilsulfoxido, dimetilformamida y disolventes capaces de generar acido; o
    (b) disolventes de ester de formiato, disolventes de ester de acetato, disolventes de ester de lactato, disolventes ester de alcohol, disolventes halogenados, dimetilsulfoxido, dimetilformamida y disolventes capaces de generar acido.
  3. 3. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende realizar dicha cristalizacion como la etapa de cristalizacion final en una purificacion por cristalizacion multietapa.
  4. 4. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el sistema de disolventes es una mezcla acetona/agua.
  5. 5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende:
    • El reflujo de 1,25-dihidroxivitamina D2 en bruto con acetona de calidad para HPLC;
    • retirar por filtracion los solidos;
    • anadir un volumen de 18,2 megaohm de agua a la solucion de acetona; y
    • reducir la temperatura de la solucion para cristalizar la 1,25-dihidroxivitamina D2.
  6. 6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, que comprende ademas lavar la 1,25- dihidroxivitamina D2 cristalizada con una solucion de acetona/agua y secar la 1,25-dihidroxivitamina D2 cristalizada para retirar los disolventes residuales.
  7. 7. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende ademas la etapa de formular la 1,25- dihidroxivitamina D2 purificada en una formulacion farmaceutica que comprende la 1,25-dihidroxivitamina D2 estabilizada junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que la formulacion farmaceutica esta en forma de una solucion no acuosa o esta en forma de una suspension no acuosa o esta en forma solida.
  9. 9. El uso de un sistema de disolventes usado para cristalizar 1,25-dihidroxivitamina D2 para obtener 1,25- dihidroxivitamina D2 purificada en una forma que presenta estabilidad mejorada en comparacion con si su cristalizacion se hubiera llevado a cabo usando un sistema de disolventes distinto del sistema de disolventes indicado, comprendiendo el sistema de disolventes una mezcla de disolvente organico y agua, seleccionandose el disolvente organico del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, butanol, dietilcetona, etanol, eter, etilenglicol, heptano, metanol, metiletilcetona, propanol, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos, estando el sistema de disolventes exento de formiato de metilo.
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