CN104761480A - 稳定化的1,25-二羟基维生素d2和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了不含甲酸甲酯的特别适用于药物制剂的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，1,25-二羟基维生素D2组合物的药物制剂，和通过用丙酮/水纯化粗制1,25-二羟基维生素D2来制备纯化的组合物的方法。所述稳定化的1,25-二羟基维生素D2的特征在于在热激和延长的存储期间分解速率降低，并在制成药物剂型形式如软明胶胶囊时，呈现出优异的存储稳定性。
Description
本申请是申请日为2009年3月12日，申请号为200980112429.7，发明名称为“稳定化的1,25-二羟基维生素D2和其制备方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请主张在2008年3月12日提交的美国临时专利申请第61/036,021号根据35U.S.C.§119(e)的权益。
技术领域
本公开总体涉及纯化形式的活性维生素D激素。更具体地，本公开涉及特别适于药物制剂的稳定化的1,25-二羟基维生素D2。
背景技术
在1-α位具有羟基的维生素D化合物通常被认为是活化的维生素D化合物，它们的强力活性使得它们在近些年广受关注。然而，也已知这些活化的维生素D化合物在化学上是不稳定的，特别是在暴露于光和氧时，且在较高温度下储存稳定性差。将活化的维生素D化合物调配到药物制剂中会加剧这些稳定性问题。
美国专利第6,903,083(2005年6月7日)报道了通过由甲酸甲酯重结晶来纯化24-羟基维生素D2和顺式-1α-羟基维生素D2，以及其稳定性测试结果。
发明内容
本公开一方面提供了惊人地稳定的1,25-二羟基维生素D2，其特征在于不含甲酸甲酯，优选完全不含甲酸甲酯。
本公开的另一方面提供了一种用于结晶1,25-二羟基维生素D2的有效方法，从而以相对高产率制备稳定化的1,25-二羟基维生素D2，所述方法包括由丙酮/水混合物结晶。
对于本文所述的组合物和方法，优选的特征，如组分、其组成范围、功能性质、替代物、条件和步骤可选自本文提供的各种实例。
从以下详细说明并结合附图其它方面和优点将对本领域普通技术人员是显而易见的。尽管组合物和方法允许有各种形式的实施方式，但是应理解以下说明包括具体实施方式，应理解本公开是说明性的，且不意在将本发明限制为本文所述的具体实施方式。
附图说明
为了进一步帮助理解本发明，附上两个附图。
图1和图2描述了与含甲酸甲酯的1,25-二羟基维生素D2相比，本文公开的稳定化的1,25-二羟基维生素D2的加速的稳定性测试。
具体实施方式
稳定化的1,25-二羟基维生素D2的特征为不含甲酸甲酯且具有高纯度水平(如至少97％)。用于制备1,25-二羟基维生素D2的方法可包括从丙酮/水混合物中结晶。
除非另有说明，稳定化的1,25-二羟基维生素D2和结晶方法意在涵盖包括其它下文所述的可选要素、特征和步骤(包括附图中所示的那些)中一种或多种的任意组合的实施方式。
稳定化的1,25-二羟基维生素D2为结晶的、存储稳定的，且特别适用于现代治疗制剂。研究已经表明根据本发明的稳定化的1,25-二羟基维生素D2是惊人地稳定的。特别地，其特征在于热激(heat challenge)时和长存储期间分解速率降低。当制成药物剂型形式如软明胶胶囊时，根据本文的稳定化的1,25-二羟基维生素D2将显示出优异的、意想不到的存储稳定性。
以高效液相色谱(HPLC)曲线(AUC)下的总面积计，稳定化的1,25-二羟基维生素D2具有等于或大于97％(即至少97％)的纯度，优选至少98％的纯度或至少98.5％的纯度。所述稳定化的1,25-二羟基维生素D2也不含甲酸甲酯。稳定化的1,25-二羟基维生素D2物质可选地具有低浓度的1,25-二羟基前维生素D2(如，优选不大于2.5％，不大于1％，或不大于0.5％)。
现有技术中教导甲酸甲酯是适用于1,25-二羟基维生素D2和许多其它活性维生素D化合物的结晶溶剂。现已发现残留的甲酸甲酯对1,25-二羟基维生素D2和其前维生素的稳定性有不利影响，随时间推移导致显著劣化，即使在极低的残留甲酸甲酯浓度下并在受控的存储条件下(如-20℃和惰性气氛)也是如此。不希望受限于任何具体理论，但相信在甚至是极少量水存在下，甲酸甲酯也水解(如在高温下或随时间推移)产生甲酸和甲醇。此外，不希望受限于任何具体理论，但相信甲酸促进1,25-二羟基维生素D2副产物的形成，这可能是通过25-羟基的质子化并随后脱水引起共轭二烯的形成。
因此，另一方面，稳定化的1,25-二羟基维生素D2将可选地进一步不含或基本上不含可产生酸的残留的溶剂，所述溶剂包括但不限于有机酸的醇酯和无机酯的醇酯。非限定性实例包括甲酸酯(如甲酸甲酯、甲酸乙酯)；乙酸酯(如乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、1,2-乙二醇二乙酸酯、1,2,3-丙三醇三乙酸酯)和乳酸酯(如乳酸乙酯、乳酸甲酯)。例如，此残留组分的量优选小于1％、0.5％、1000ppm、500ppm或100ppm。稳定化的1,25-二羟基维生素D2也可选地不含或基本上不含以下的一种或多种：卤化物溶剂、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和酸。例如，此残留卤化物溶剂的量优选小于1％、0.5％、1000ppm、500ppm或100ppm。
此外可选地，但优选地，通过HPLC，根据本发明的稳定化的1,25-二羟基维生素D2具有至少97％(或至少98％或至少98.5％)的纯度，0.5％或更低的残留溶剂含量，进一步可选地1.5％或更低的总杂质含量，和进一步可选地没有单种杂质大于0.5％。
根据本发明的稳定化的1,25-二羟基维生素D2在热激条件下稳定。在一个实施方式中，1,25-二羟基维生素D2在60℃下存储至少24小时，优选至少72小时后，纯度为至少约98％，优选至少98.5％，如至少99％。在另一实施方式中，1,25-二羟基维生素D2在60℃下存储至少24小时后剩余的量优选为初始量的至少97.5％，更优选至少99％，如至少99.9％。在又一实施方式中，1,25-二羟基维生素D2在60℃下存储至少72小时后剩余的量优选为初始量的至少97％，更优选至少98.5％，如至少约99.5％。
根据本发明的稳定化的1,25-二羟基维生素D2在长期存储条件下在较长时间段内稳定。在一个实施方式中，根据本发明的稳定化的1,25-二羟基维生素D2在-20℃和氩气下存储至少3、6、9、12或15个月后具有至少98％，优选至少98.5％，更优选至少99％的纯度。1,25-二羟基维生素D2在-20℃和氩气下存储至少3、6、9、12或15个月后剩余的初始量百分数的实施方式和实施例显示在表1中。
表1
稳定化的1,25-二羟基维生素D2适用于如口服使用(如软或硬明胶胶囊、溶液、片剂)和非肠道使用的药物制剂。因此，由稳定化的1,25-二羟基维生素D2制得或包含稳定化的1,25-二羟基维生素D2的药物制剂可为非水溶液或非水悬液(如容纳在小瓶或安瓿中)或固体形式。在一个优选的实施方式中，稳定化的1,25-二羟基维生素D2制剂在油(如经分馏的椰子油)中。在另一个优选的实施方式中，稳定化的1,25-二羟基维生素D2制剂为片剂、胶囊、颗粒或粉剂形式的固体。药物制剂可包括稳定化的1,25-二羟基维生素D2以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，基本上由稳定化的1,25-二羟基维生素D2以及一种或多种药学上可接受的赋形剂组成，或由稳定化的1,25-二羟基维生素D2以及一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。药学上可接受的赋形剂包括功能性和非功能性成分，包括载体、稀释剂、加工助剂和释放改性剂。此药物制剂可用包括已知技术的任何适合技术由本文所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2物质制得。
口服或非肠道给药的1,25-二羟基维生素D2的剂量通常为约每周0.1μg～每周100μg，优选约每周0.7μg～约每周70μg，所述剂量可分为每日或其它周期的剂量，如每周3次给药同时血液透析。在示例性实施方式中，等于约每天0.5μg～约每天7μg的非肠道剂量是理想的，而等于约每天0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μg的口服剂量是理想的。
在每单位剂量的药学上可接受的载体中，稳定化的1,25-二羟基维生素D2可通过包含约0.1μg～约25μg的单位剂量形式配制，如约1μg～约10μg或约1μg～约5μg。如包含约1μg～约10μg或更优选约3μg～约5μg的缓释或延迟缓释单位剂型也是理想的。
例如，在软明胶制剂中，胶囊装填物适合地包含稳定化的1,25-二羟基维生素D2，且包含抗氧化剂，所述稳定化的1,25-二羟基维生素D2优选溶解在药学上可接受的油如经分馏的椰子油中，所述抗氧化剂可为如丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)或维生素E。胶囊壳优选地包含明胶、甘油、二氧化钛和着色剂。装填物通常为整个胶囊的约30～90wt％，优选约40～70wt％。
1,25-二羟基维生素D2化合物可通过任何已知的合成方法制备。粗制1,25-二羟基维生素D2可根据已知方法经柱纯化以去除反式异构体。柱纯化的1,25-二羟基维生素D2可通过由根据本发明的适宜有机溶剂或有机溶剂和水，如丙酮和水的混合物重结晶而稳定化。随后优选将重结晶的晶体研磨为细粉并在真空炉中干燥(如在40℃下8～12小时)以去除残留溶剂。可进行一次或多次连续的(通常至少两次)重结晶。除丙酮/水外，适合的溶剂还包括乙腈、丁醇、二乙酮、乙醇、醚、乙二醇、庚烷、甲醇、甲乙酮、丙醇、四氢呋喃、水和它们的组合。如果重结晶由含酸或产酸的溶剂如甲酸甲酯进行，随后将用根据本公开的优选溶剂进行一次或多次连续的(通常至少两次)重结晶，以去除不希望的残留组分。
不完全纯的1,25-二羟基维生素D2优选由这样的溶剂结晶，所述溶剂不含甲酸甲酯，优选进一步不含以下选自由甲酸酯溶剂、乙酸酯溶剂、乳酸酯溶剂、醇酯溶剂、卤化物溶剂、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和能产生酸的溶剂组成的组中溶剂的至少一种。溶剂体系优选为丙酮/水，更优选使用1:1的比例。尽管可使用其它溶剂，但发现由丙酮/水结晶得到极高产率的所需产物，且也有利地提供极少量的1,25-二羟基维生素D2。与经发现所得产率在50％～60％范围内的甲酸甲酯结晶相比，发现每个丙酮/水结晶步骤得到大于90％的产率。
如果进行多步结晶方法以纯化1,25-二羟基维生素D2，则优选在最后的结晶步骤中使用文中确定的优选溶剂(如不含甲酸甲酯，优选进一步不含以下选自由甲酸酯溶剂、乙酸酯溶剂、乳酸酯溶剂、醇酯溶剂、卤化物溶剂、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和能产生酸的溶剂组成的组中溶剂的至少一种)，目标是最大程度降低且优选至少基本上消除本文确定的不希望的物质，如残留的溶剂。
粗制原料首先在50℃～60℃(15ml/1g)范围的温度下用丙酮进行回流直到获得清溶液。随后将溶液通过烧结漏斗过滤，并逐渐加入一体积水(优选相等体积)。当温度降低至约25℃且结晶开始时，将混合物进一步冷却(如将烧瓶置于4℃冷冻器中持续24小时)。随后将固体过滤，并优选用丙酮/水的混合物(如1:1的比例)清洗。优选地，将丙酮/水的混合物预冷至如4℃。结晶可重复直到产物满足所需的纯度规格，优选通过HPLC为至少97％纯度，更优选至少98％或至少98.5％纯度的水平。
HPLC分析可适合地采用下表2的参数。
表2
| 柱： | YMC-Pack Pro C18，5μm，12nm，250×4.6mm |
| 移动相： | 70:30乙腈:水等强度 |
| 流速： | 1.5ml每分钟 |
| 波长： | 265nm |
| 运行时间： | 20分钟 |
| 样品温度： | 15℃±5℃ |
| 柱温度： | 30℃±5℃ |
| 样品浓度： | 1mg/ml |
| 注射体积： | 10μL |
实施例
提供以下实施例是用于说明而非意在限制本发明的范围。
实施例1-稳定化的1,25-二羟基维生素D2的制备
1,25-二羟基维生素D2按照Journal of Organic Chemistry 1988,53,3450-3457中描述的步骤制备。粗制原料在室温下用马来酸酐在四氢呋喃中处理，随后使用柱纯化，以去除经由狄尔斯-阿耳德(Diels Alder)加成反应得到的反式异构体。
不完全纯的1,25-二羟基维生素D2由丙酮/水(1:1)结晶。粗制原料首先用HPLC级丙酮(15ml/1g)回流直到获得清溶液。随后将其过滤并逐渐加入等体积的18.2兆欧(megaohm)水。当温度降低至约25℃且晶体形成开始时，将烧瓶置于4℃冷冻器中持续24小时。将固体过滤并在4℃下用预冷的1:1丙酮/水洗涤。重复进行结晶直到产物满足所需的纯度规格。在此实施例中，纯度为99.4％(HPLC)；单种已知杂质不多于0.5％(1β,25-二羟基维生素D2、5,6-反式-1,25-二羟基维生素D2、22-顺式-1,25-二羟基维生素D2和1,25-二羟基前维生素D2)；单种未知杂质不多于0.1％。为了干燥，将固体原料通过臼和杵研磨，并在40℃真空下放置8～12小时。
上表1中的参数用于HPLC分析。
实施例2-稳定化的1,25-二羟基维生素D2的提高的稳定性测试
将根据实施例1的稳定化的1,25-二羟基维生素D2和商购的通过由甲酸甲酯结晶得到的1,25-二羟基维生素D2(SAFC，美国威斯康星州麦迪逊)的样品在具有特氟隆内衬盖的若干2ml琥珀瓶中置于60℃烘箱中。在不同时间点将样品取出，并根据实施例1通过HPLC检测纯度。结果显示在下表3和表4中以及图1和图2中。图1显示两种制备物在24小时内所观察到的稳定性，且图2显示在72小时内的稳定性。从这些研究可明白与用甲酸甲酯制备且含残留甲酸甲酯的可商购材料相比，根据实施例1制备的纯化的材料令人惊奇地更稳定。当在配伍期间需要任何加热时，根据实施例1制备的稳定化的材料将明显具有优点。
表3
表4
实施例3-稳定化的1,25-二羟基维生素D2的长期稳定性测试
基本不含1,25-二羟基前维生素D2的1,25-二羟基维生素D2的其它样品(SAFC，美国威斯康星州麦迪逊)通过由甲酸甲酯结晶制得，且具有不同量的残留甲酸甲酯。将这些样品在-20℃和氩气下存储，并通过HPLC定期测定纯度。根据本公开制得且无甲酸甲酯的1,25-二羟基维生素D2的其它样品也被制得，并在相同条件下测试。结果显示在下表5和表6中。
表5
表6
除了在3-1/2个月、7个月和11个月观察到的例外，在制备后0个月、3个月、6个月、9个月、12个月和12个月测试样品。十分惊人地，发现在制备时大于99％纯度且甚至具有低含量1,25-二羟基前维生素D2(如0.11％或0％)但即使包含少量残留甲酸甲酯(如10ppm或16ppm)的样品在3-1/2个月内纯度降至小于98％，且11个月内小于94％。相反，根据本发明制得的由丙酮/水结晶且不包含甲酸甲酯的1,25-二羟基维生素D2(上述批次G和H)在存储至少15个月内完全未显示出纯度降低。
以上描述是仅用于理解清楚，且不应从中理解为不必要的限制，本发明范围内的修改对本领域普通技术人员是显而易见的。
在全文中，当组合物被描述为包括组分或材料时，除非另有说明，预计组合物也可基本上由所述组分或材料的任意组合组成，或由所述组分或材料的任意组合组成。
本文公开方法的实施和其单独步骤可手动和/或在电子装置辅助下进行。虽然已参照具体实施方式描述了方法，但本领域技术人员很容易明白可使用其它方式进行与方法相关的方案。例如，除非另有说明，可改变各步骤的顺序而不背离所述方法的范围或精神。此外，一些单独的步骤可组合、省略或进一步细分为附加步骤。
本文引用的全部专利、出版物和参考文献通过引用全部并入本文。在本公开与所并专利、出版物和参考文献冲突的情况下，应遵循本公开。
Claims (13)
1.一种稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，特征在于
(a)不含甲酸甲酯，和
(b)其中总残留溶剂的量为1.0％或更低。
2.如权利要求1所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，基于所述1,25-二羟基维生素D2的总重量，包括约2.5wt％或更低的1,25-二羟基前维生素D2。
3.如前述权利要求中任一项所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，基本不含选自由甲酸酯溶剂、乙酸酯溶剂、乳酸酯溶剂、醇酯溶剂、卤化物溶剂、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和在高温下或随时间推移时能产生酸的溶剂组成的组中的溶剂。
4.如权利要求1所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，其中在将所述组合物在约60℃下存储至少24小时后，所述纯度为至少98％。
5.如权利要求1所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，其中在将所述组合物在约60℃下存储至少24小时后，所述1,25-二羟基维生素D2初始量的至少约97.5％被保留。
6.如权利要求1所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，其中在将所述组合物在约-20℃和氩气下存储至少6个月后，所述纯度为至少约98％。
7.如权利要求1所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，其中在将所述组合物在约-20℃和氩气下存储至少6个月后，所述1,25-二羟基维生素D2初始量的至少约97％被保留。
8.如权利要求1所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物，其中在将所述组合物在约-20℃和氩气下存储至少12个月后，所述纯度为至少约98％。
9.一种药物组合物，包括活性组分和药学上可接受的赋形剂，所述活性组分为如权利要求1～8中任一项所述的稳定化的1,25-二羟基维生素D2。
10.如权利要求9所述的组合物，选自由片剂、软明胶胶囊、非水溶液和非水悬液组成的组中。
11.如权利要求9所述的组合物，在单位剂量形式中，具有0.1μg～25μg的活性组分含量。
12.如权利要求10所述的组合物，包括在经分馏的椰子油中的有效量的所述稳定化的1,25-二羟基维生素D2溶液，所述溶液容纳在软明胶胶囊中，且进一步包括选自由丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、维生素E和它们的组合组成的组中的抗氧化剂。
13.如权利要求9所述的组合物，包括有效量的所述稳定化的1,25-二羟基维生素D2组合物的固体药物制剂，其中所述固体药物制剂为片剂、胶囊、颗粒或粉剂形式。
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