JPH0236166A - 1α,25‐ジヒドロキシビタミンD↓2類の製造法 - Google Patents
1α,25‐ジヒドロキシビタミンD↓2類の製造法Info
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、1α、25−ジヒドロキシビタミンD2また
はその24位エピマーの製造法、その製造法の実施にお
いて用いられる中間体及び当該中間体の製造法に関する
。
はその24位エピマーの製造法、その製造法の実施にお
いて用いられる中間体及び当該中間体の製造法に関する
。
なお、上記1α、25−ジヒドロキシビタミンD2は、
ビタミンD2類の中でも最も活性が高い化合物であり、
またその24位エピマーは、分化誘導作用など薬理活性
の面から最近、注目を集めている化合物である。
ビタミンD2類の中でも最も活性が高い化合物であり、
またその24位エピマーは、分化誘導作用など薬理活性
の面から最近、注目を集めている化合物である。
[従来の技術及びその問題点]
1α、25−ジヒドロキシビタミンD2の製造法として
は、H,F、 DeLucaらによる方法(rBioo
rganic ChemlstryJ 、 13.15
8 (1985) ;及び特表昭60−501261)
及びE、 C,、Baggiolinlらによる方法(
rJ、 Org、 Chew、 J 、 51.309
8(198B))が知られている。
は、H,F、 DeLucaらによる方法(rBioo
rganic ChemlstryJ 、 13.15
8 (1985) ;及び特表昭60−501261)
及びE、 C,、Baggiolinlらによる方法(
rJ、 Org、 Chew、 J 、 51.309
8(198B))が知られている。
しかし、前者の方法においては異性体が多く生成し、各
異性体を高速液体クロマトグラフィーなどにより分取し
なければならず、目的化合物たる1α、25−ジヒドロ
キシビタミンD2のみを合成する方法としては不適当で
ある。
異性体を高速液体クロマトグラフィーなどにより分取し
なければならず、目的化合物たる1α、25−ジヒドロ
キシビタミンD2のみを合成する方法としては不適当で
ある。
また後者の方法は、工程数が非常に多いという欠点を有
している。
している。
一方、その24位エピマーの製造法としては、前記同様
、H,P、 DeLucaらによる方法(rBio−o
rganlc Chemistry J 、 13.1
58 (1985);及び特表昭80−501281)
と、同じく彼らによる方法(rJ、 Org、 Che
m、J 、 53.3450 (1988) ;及びr
Tetrahedron Lett、J 、 28.6
129 (1987) )の2方法が知られている。
、H,P、 DeLucaらによる方法(rBio−o
rganlc Chemistry J 、 13.1
58 (1985);及び特表昭80−501281)
と、同じく彼らによる方法(rJ、 Org、 Che
m、J 、 53.3450 (1988) ;及びr
Tetrahedron Lett、J 、 28.6
129 (1987) )の2方法が知られている。
しかし、前者の方法は、前記同様の理由で不適当であり
、また、後者の方法は、収率が低く、かつ、出発原料が
高価であるため工業的には十分でなく満足できるもので
はない。
、また、後者の方法は、収率が低く、かつ、出発原料が
高価であるため工業的には十分でなく満足できるもので
はない。
そこで、本発明者らは、(22B) −5,7,22−
エルゴスタトリエン−3β、25−ジオールに光照射と
引続く異性化とにより、25−ヒドロキシビタミンD2
が得られる( rTetrahedron Lett、
J 25゜3347 (1984) )事実に鑑み、(
22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1α
、3β、25−トリオールおよび、その24位エピマー
を同様に処理することによりそれぞれ1α、25−ジヒ
ドロキシビタミンD2および、その24位エピマーが生
成する可能性に着目し、鋭意研究を重ねた結果上記(2
2E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1α、
3β、25−トリオールおよび、その24位エピマーか
らそれぞれ1α、25−ジヒドロキシビタミンD2およ
び、その24位エピマーを製造する方法を新たに開発し
本発明を完成させた。
エルゴスタトリエン−3β、25−ジオールに光照射と
引続く異性化とにより、25−ヒドロキシビタミンD2
が得られる( rTetrahedron Lett、
J 25゜3347 (1984) )事実に鑑み、(
22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1α
、3β、25−トリオールおよび、その24位エピマー
を同様に処理することによりそれぞれ1α、25−ジヒ
ドロキシビタミンD2および、その24位エピマーが生
成する可能性に着目し、鋭意研究を重ねた結果上記(2
2E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1α、
3β、25−トリオールおよび、その24位エピマーか
らそれぞれ1α、25−ジヒドロキシビタミンD2およ
び、その24位エピマーを製造する方法を新たに開発し
本発明を完成させた。
[間層点を解決するための手段]
本発明の上記目的は、新規化合物である( 22E)
−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α。
−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α。
3β、25−トリオール(Ia)および、その24位エ
ピマー(I b)をそれぞれ光照射および異性化反応に
付して1α、25−ジヒドロキシビタミンD2(Ila
)および、その24位エピマー(II b)とすること
によって達成される。
ピマー(I b)をそれぞれ光照射および異性化反応に
付して1α、25−ジヒドロキシビタミンD2(Ila
)および、その24位エピマー(II b)とすること
によって達成される。
即ち、本発明は(22E) −5,7,22−エルゴス
タトリエン−1α、3β、25−トリオール(Ia)お
よび、その24位エピマー(I b)をそれぞれ光照射
および異性化して1α、25−ジヒドロキシビタミンD
2 (IIa)および、その24位エビ?−(IIb
)を製造する方法に関する。
タトリエン−1α、3β、25−トリオール(Ia)お
よび、その24位エピマー(I b)をそれぞれ光照射
および異性化して1α、25−ジヒドロキシビタミンD
2 (IIa)および、その24位エビ?−(IIb
)を製造する方法に関する。
本発明は、第二に上記方法において中間体として用いら
れる新規化合物たる(22E) −5,7,22−エル
ゴスタトリエン−1α、3β、25−トリオール(Ia
)および、その24位エピマー(I b)にも関する。
れる新規化合物たる(22E) −5,7,22−エル
ゴスタトリエン−1α、3β、25−トリオール(Ia
)および、その24位エピマー(I b)にも関する。
本発明はさらに、上記(22E) −5,7,22−エ
ルゴスタトリエン−1α、3β、25−)リオール(I
a)および、その24位エピマー(I b)の製造法に
も関する。
ルゴスタトリエン−1α、3β、25−)リオール(I
a)および、その24位エピマー(I b)の製造法に
も関する。
本発明の製造法における出発物質(III)から、それ
ぞれ中間体の(22B) −5,7,22−エルゴスタ
トリエン−1α、3β、25−トリオール(Ia)およ
び、その24位エピマー(Ib)を経て、最終生成物た
る1α、25−ジヒドロキシビタミンD2 (na)
および、その24位エピマー(IIb)を得るまでの合
成経路を以下のスキームIに示す。
ぞれ中間体の(22B) −5,7,22−エルゴスタ
トリエン−1α、3β、25−トリオール(Ia)およ
び、その24位エピマー(Ib)を経て、最終生成物た
る1α、25−ジヒドロキシビタミンD2 (na)
および、その24位エピマー(IIb)を得るまでの合
成経路を以下のスキームIに示す。
(以下余白)
上記スキーム中、出発物質として用いられる式(III
)の(22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン
−1α、3β、ジオールジアセテートは、エルゴステロ
ールからH,F、 DeLueaらの方法(rster
oidsJ 、 30.671 (1977))または
橘の方法(rBull、 Chem、 Soc、 Jp
n、 J 、 61.3915(198g) )に従っ
て製造することができる。その合成経路を以下の合成ス
キームII−aおよびn−bに示す。
)の(22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン
−1α、3β、ジオールジアセテートは、エルゴステロ
ールからH,F、 DeLueaらの方法(rster
oidsJ 、 30.671 (1977))または
橘の方法(rBull、 Chem、 Soc、 Jp
n、 J 、 61.3915(198g) )に従っ
て製造することができる。その合成経路を以下の合成ス
キームII−aおよびn−bに示す。
(以下余白)
上記スキームU−aに従い式(m)で示される出発物質
を調製する場合、式(III)で示される出発物質の(
22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1α
、3β−ジオールジアセテートは式(IX)で示される
化合物から得られるが、その際同時に、4.6−ジエン
体が生成するので、式(m)の5,7−ジエン体のみを
純粋に取り出すためには、精製が必要である。精製の方
法としては、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶法
などが例として挙げられる。
を調製する場合、式(III)で示される出発物質の(
22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1α
、3β−ジオールジアセテートは式(IX)で示される
化合物から得られるが、その際同時に、4.6−ジエン
体が生成するので、式(m)の5,7−ジエン体のみを
純粋に取り出すためには、精製が必要である。精製の方
法としては、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶法
などが例として挙げられる。
式(III)の化合物は、上記スキームIに示されるよ
うに、4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,
5−ジオンと反応させて、式(IV)のディールスアル
ダー型付加反応生成物を生成させる。この反応は通常の
有機溶媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンのよう
な炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンのようなハ
ロゲン系溶媒中において、09〜室温の温度範囲で行な
われる。
うに、4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,
5−ジオンと反応させて、式(IV)のディールスアル
ダー型付加反応生成物を生成させる。この反応は通常の
有機溶媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンのよう
な炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンのようなハ
ロゲン系溶媒中において、09〜室温の温度範囲で行な
われる。
上記反応において4−フェニル−1,2,4−トリアゾ
リン−3,5−ジオンは、式(III)の化合物の等モ
ル量以上、好ましくは1.0〜1.5倍モル量以上用い
て行なわれる。
リン−3,5−ジオンは、式(III)の化合物の等モ
ル量以上、好ましくは1.0〜1.5倍モル量以上用い
て行なわれる。
またこの4−フェニル−L2.4−)リアゾリン−3,
5−ジオンは、式(IX)から式(m)への化合物の反
応において生成する5、7−ジエン体とのみ反応し、4
,6−ジエン体とは反応しないので、式(IX)の化合
物から式(m)の化合物を得る反応後に、式(m)の化
合物を精製することなく使用しうる。
5−ジオンは、式(IX)から式(m)への化合物の反
応において生成する5、7−ジエン体とのみ反応し、4
,6−ジエン体とは反応しないので、式(IX)の化合
物から式(m)の化合物を得る反応後に、式(m)の化
合物を精製することなく使用しうる。
このように式(III)の5.7−ジエンをトリアゾリ
ンで保護した後、式(IV)の化合物をオゾン酸化及び
還元的後処理に付して式(V)のアルデヒドを得る。
ンで保護した後、式(IV)の化合物をオゾン酸化及び
還元的後処理に付して式(V)のアルデヒドを得る。
この式(V)のアルデヒドを得る方法は、D、 !(、
R,Bartonらの教示する方法(rJ、 Che+
+。
R,Bartonらの教示する方法(rJ、 Che+
+。
5oci 、 (c)、 1968 (1971))や
、D、 H,Wllllaasらの教示する方法(fJ
、 Org、 ChemJ 、 48.3422(19
6g))に従って行うことができ、これらの方法によれ
ば20位の炭素に関してエピメリ化を起こすこともない
。
、D、 H,Wllllaasらの教示する方法(fJ
、 Org、 ChemJ 、 48.3422(19
6g))に従って行うことができ、これらの方法によれ
ば20位の炭素に関してエピメリ化を起こすこともない
。
即ち、オゾン酸化は、1%のピリジンを含有する塩化メ
チレン中において一60″〜−78℃の温度範囲で、式
(IV)の化合物に対して等モル量または等モル量から
幾分過剰量のオゾンを吹き込むことによって行う。次い
で、このようにして生成したオシニドを、オシニドに対
し過剰量のジメチルスルフィド、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、等による還元反応に付し、式(V)のア
ルデヒドを得る。この還元反応は、上記のオゾンの吹き
込みの際と同じ温度にて行なう。
チレン中において一60″〜−78℃の温度範囲で、式
(IV)の化合物に対して等モル量または等モル量から
幾分過剰量のオゾンを吹き込むことによって行う。次い
で、このようにして生成したオシニドを、オシニドに対
し過剰量のジメチルスルフィド、ヘキサメチルホスホラ
ストリアミド、等による還元反応に付し、式(V)のア
ルデヒドを得る。この還元反応は、上記のオゾンの吹き
込みの際と同じ温度にて行なう。
式(V)のアルデヒドより、式(^)で表わされるスル
ホンとの反応、及びそれに引き続く還元的脱離反応によ
って、式(■)で表わされる22.23−トランスオレ
フィンが得られる。この反応はP、J。
ホンとの反応、及びそれに引き続く還元的脱離反応によ
って、式(■)で表わされる22.23−トランスオレ
フィンが得られる。この反応はP、J。
Koclenski、 B、 Lythgoeらの教示
する方法(r J、Chem、 Soc、 Perki
n IJ 、 829 (1978))に従い行うこと
ができる。即ち、式(V)のアルデヒドは強有機塩基存
在下に、式(A)で表わされる光学活性なスルホンとの
反応により、スキームIに示すように式(Vl)で表わ
されるβ−ヒドロキシスルホンとして、このものはその
まま、または式(■′)で表わされるβ−アセトキシス
ルホンとした後、ナトリウムアマルガムにより還元的脱
離を行ない式(■)で表わされる22.23−トランス
オレフィン(22E−オレフィン)が得られる。式(V
)のアルデヒドとスルホン(A)との反応はテトラヒド
ロフラン中において、−60°〜−78℃の温度範囲で
、n−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミド
(LDA)などの強有機塩基にてスルホン(A)のアニ
オンを形成させ、次いでアルデヒド(V)を加えること
により行なわれる。
する方法(r J、Chem、 Soc、 Perki
n IJ 、 829 (1978))に従い行うこと
ができる。即ち、式(V)のアルデヒドは強有機塩基存
在下に、式(A)で表わされる光学活性なスルホンとの
反応により、スキームIに示すように式(Vl)で表わ
されるβ−ヒドロキシスルホンとして、このものはその
まま、または式(■′)で表わされるβ−アセトキシス
ルホンとした後、ナトリウムアマルガムにより還元的脱
離を行ない式(■)で表わされる22.23−トランス
オレフィン(22E−オレフィン)が得られる。式(V
)のアルデヒドとスルホン(A)との反応はテトラヒド
ロフラン中において、−60°〜−78℃の温度範囲で
、n−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミド
(LDA)などの強有機塩基にてスルホン(A)のアニ
オンを形成させ、次いでアルデヒド(V)を加えること
により行なわれる。
使用されるスルホン(A)及び有機塩基の量はアルデヒ
ド(V)に対し1.0〜5倍モルの範囲で、好ましくは
1.2〜2.0倍モルである。式(■′)のβ−アセト
キシスルホンは式(VI)のβ−ヒドロキシスルホンを
生成した反応液に無水酢酸を加えることによって得られ
る。式(Vl)もしくは式(■′)の化合物は、酢酸エ
チル−メタノール混液中あるいはN a HP 04
で飽和したメタノール中、過剰量のナトリウムアマルガ
ムにて処理する。
ド(V)に対し1.0〜5倍モルの範囲で、好ましくは
1.2〜2.0倍モルである。式(■′)のβ−アセト
キシスルホンは式(VI)のβ−ヒドロキシスルホンを
生成した反応液に無水酢酸を加えることによって得られ
る。式(Vl)もしくは式(■′)の化合物は、酢酸エ
チル−メタノール混液中あるいはN a HP 04
で飽和したメタノール中、過剰量のナトリウムアマルガ
ムにて処理する。
温度は一り0℃〜室温の範囲で行なわれる。好ましくは
一20’〜0℃で反応させ、次いで室温にて反応させる
。この反応中に、式(Vl)もしくは式(■′)の化合
物中の1位及び3位のヒドロキシル基を保護していたア
セチル基は脱離する。
一20’〜0℃で反応させ、次いで室温にて反応させる
。この反応中に、式(Vl)もしくは式(■′)の化合
物中の1位及び3位のヒドロキシル基を保護していたア
セチル基は脱離する。
なお、式(A)で表わされる光学活性なスルホンはそれ
ぞれスキーム■に示すように、市販の光学活性な(S)
−(+) −3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン
酸メチルおよび、その(R)−(−)一体より合成する
ことができる。
ぞれスキーム■に示すように、市販の光学活性な(S)
−(+) −3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン
酸メチルおよび、その(R)−(−)一体より合成する
ことができる。
(以下余白)
スキーム ■
(A) : (A1: R,−Me 、 R2−)t
’A2: R1−H,R2−Me) 式(■)の化合物より、25位の水酸基を保護している
テトラヒドロピラニル基を除去して、式(■)で表わさ
れるジエンの保護されたトリオールが得られる。このテ
トラヒドロピラニル基の除去は通常の酸性条件による方
法で行なわれる。即ち、酢酸−水、酢酸−水−テトラヒ
ドロフランのような酸性条件下で、またはメタノールも
しくはエタノール中においてp−トルエンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、アンバーリスト
15などで処理することにより行なわれる。
’A2: R1−H,R2−Me) 式(■)の化合物より、25位の水酸基を保護している
テトラヒドロピラニル基を除去して、式(■)で表わさ
れるジエンの保護されたトリオールが得られる。このテ
トラヒドロピラニル基の除去は通常の酸性条件による方
法で行なわれる。即ち、酢酸−水、酢酸−水−テトラヒ
ドロフランのような酸性条件下で、またはメタノールも
しくはエタノール中においてp−トルエンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム、アンバーリスト
15などで処理することにより行なわれる。
好ましくはエタノール中、式(■)の化合物に対し0.
01〜0.1倍モルのp−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウムを用いて、45°〜60℃の温度範囲で行なわれる
。
01〜0.1倍モルのp−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウムを用いて、45°〜60℃の温度範囲で行なわれる
。
式(■)の化合物は、還元反応に付し5,7−ジエンの
保護基を除去し式(I)で表わされる(22B)−5,
7,22−エルゴスタトリエン−1α、3β。
保護基を除去し式(I)で表わされる(22B)−5,
7,22−エルゴスタトリエン−1α、3β。
25−トリオールおよび、その24位エピマーとする。
この反応は通常の方法によって行なわれる。即ち、式(
■)の化合物に対し過剰量の水素化アルミニウムリチウ
ム(L 1Al) H4)を用いてテトラヒドロフラン
中においてその沸点温度で行なわれる。
■)の化合物に対し過剰量の水素化アルミニウムリチウ
ム(L 1Al) H4)を用いてテトラヒドロフラン
中においてその沸点温度で行なわれる。
式(1)で表わされる(22B) −5,7,22−エ
ルゴスタトリエン−1α、3β、25−トリオールおよ
び、その24位エピマーは、5,7−ジエンよりビタミ
ンD類を合成する一般的手法によりそれぞれ式(n)で
表わされる1α、25−ジヒドロキシビタミンD2およ
び、その24位エピマーに変換できる。
ルゴスタトリエン−1α、3β、25−トリオールおよ
び、その24位エピマーは、5,7−ジエンよりビタミ
ンD類を合成する一般的手法によりそれぞれ式(n)で
表わされる1α、25−ジヒドロキシビタミンD2およ
び、その24位エピマーに変換できる。
即ち、テトラヒドロフラン−エーテル中、式(I)の(
22E)−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α。
22E)−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α。
3β、25−トリオールおよび、その24位エピマーに
それぞれ光照射しプレビタミンDとした後、適当な溶媒
例えばエタノール中加熱することにより熱異性化し、得
られた生成物をクロマトグラフィー、再結晶により精製
し、式(II)で表わされる1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD2および、その24位エピマーとする。
それぞれ光照射しプレビタミンDとした後、適当な溶媒
例えばエタノール中加熱することにより熱異性化し、得
られた生成物をクロマトグラフィー、再結晶により精製
し、式(II)で表わされる1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD2および、その24位エピマーとする。
[発明の効果コ
以上説明したように、本発明によれば、従来法に比べて
効率よく1α、25−ジヒドロキシビタミンD2および
、その24位エピマーを製造する方法が提供される。
効率よく1α、25−ジヒドロキシビタミンD2および
、その24位エピマーを製造する方法が提供される。
即ち、本発明によれば、異性体の分離も必要とせず、工
程数も比較的少なく、容易に1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD2および、その24位エピマーを製造するこ
とができる。
程数も比較的少なく、容易に1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD2および、その24位エピマーを製造するこ
とができる。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、これら
は、本発明を限定するものではない。
は、本発明を限定するものではない。
実施例 1
(22E) −5α、8α−(4−フェニル−1,2−
ウラゾロ)−6,22−エルゴスタジエン−1α3β−
ジオール・ジアセテート(IV)(22E)−5,22
−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオール・ジアセテ
ート(IX) 10.0g (20mmol)のヘキサ
ン(150ml)溶液に、■、3−ジブロモー5.5−
ジメチルヒダントイン3.45g (12mmol)
、炭酸水素ナトリウム400a+g、過酸化ラウロイル
50mgを加え、次いで25分間撹拌還流した。冷却後
、反応液より結晶をン戸別し、ン戸液よりヘキサンを留
去した。得られた残留物を酢酸ブチル(80ml)に溶
解し、キナルジン144g (100+uol)の酢酸
ブチル(70ml)溶液に撹拌還流下に滴下した。さら
に40分間還流し、冷却後反応液を2N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。ン濾過後
、濃縮し得られた粗製の(22B) −5,7,22−
エルゴスタトリエン−1α、3β−ジオール・ジアセテ
ート(III)をクロロホルム(50ml)に溶解し、
4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジ
オン2.26g (13a+mol)のアセトン(40
ml)溶液を室温にて撹拌下に滴下した。
ウラゾロ)−6,22−エルゴスタジエン−1α3β−
ジオール・ジアセテート(IV)(22E)−5,22
−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオール・ジアセテ
ート(IX) 10.0g (20mmol)のヘキサ
ン(150ml)溶液に、■、3−ジブロモー5.5−
ジメチルヒダントイン3.45g (12mmol)
、炭酸水素ナトリウム400a+g、過酸化ラウロイル
50mgを加え、次いで25分間撹拌還流した。冷却後
、反応液より結晶をン戸別し、ン戸液よりヘキサンを留
去した。得られた残留物を酢酸ブチル(80ml)に溶
解し、キナルジン144g (100+uol)の酢酸
ブチル(70ml)溶液に撹拌還流下に滴下した。さら
に40分間還流し、冷却後反応液を2N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。ン濾過後
、濃縮し得られた粗製の(22B) −5,7,22−
エルゴスタトリエン−1α、3β−ジオール・ジアセテ
ート(III)をクロロホルム(50ml)に溶解し、
4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジ
オン2.26g (13a+mol)のアセトン(40
ml)溶液を室温にて撹拌下に滴下した。
反応液を濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液:ヘキサンー酢酸エチル(2
:1))にて精製し泡状の表題化合物(IV) 3.
5gを得た。
ロマトグラフィー(溶出液:ヘキサンー酢酸エチル(2
:1))にて精製し泡状の表題化合物(IV) 3.
5gを得た。
〔α)25−139° (c −1,09,CHCΩ
)NMR(CD(Jl 3)δ 0.79と0.82(OH,各々d、J−”3.7Hz
、2B−Haと27−Ha)、 0.84 (3H1s、18−Ha )、0.89 (
3H1d、J−8,8Hz、28−Ha )、1.02
(311,d、J−6,6Hz、2l−Ha )、1
.06 (3tl、s、19−Ha )、♀ 2.0L(3H1s、−CCH3)、 2.03(3H1s、−CCH3)、 3.25(1tLdd、J −5,6Hz、J2−13
.7Hz、9−H)、5.11(LH,m、L−H)、 5.20(2H,a+、22−Hと23−H)、5.8
9(LH,m、3−H)、 6.33と6.45(28,AB 、J−8,3Hz、
6−Hと7−H)、7.24−7.51(5H,+g、
−Ar−H)IR(KBr) 1750.1700.1600.1505.1395.
1240.1030印−1 質量スペクトル Ille 871(M”、0.3) 、496(0,4)、43B
(8)、37[1(100)、251(2B) 、20
9(23) 、155(34)。
)NMR(CD(Jl 3)δ 0.79と0.82(OH,各々d、J−”3.7Hz
、2B−Haと27−Ha)、 0.84 (3H1s、18−Ha )、0.89 (
3H1d、J−8,8Hz、28−Ha )、1.02
(311,d、J−6,6Hz、2l−Ha )、1
.06 (3tl、s、19−Ha )、♀ 2.0L(3H1s、−CCH3)、 2.03(3H1s、−CCH3)、 3.25(1tLdd、J −5,6Hz、J2−13
.7Hz、9−H)、5.11(LH,m、L−H)、 5.20(2H,a+、22−Hと23−H)、5.8
9(LH,m、3−H)、 6.33と6.45(28,AB 、J−8,3Hz、
6−Hと7−H)、7.24−7.51(5H,+g、
−Ar−H)IR(KBr) 1750.1700.1600.1505.1395.
1240.1030印−1 質量スペクトル Ille 871(M”、0.3) 、496(0,4)、43B
(8)、37[1(100)、251(2B) 、20
9(23) 、155(34)。
実施例 2
22−オキソ−5α、8α−(4−フェニル−1,2−
ウラゾロ) −23,24−ジノル−6−コレン−1α
、3β−ジオール・ジアセテート(V)(22E) −
5α、8α−(4−フェニル−1,2−ウラゾロ)−6
,22−エルゴスタジエン−1α。
ウラゾロ) −23,24−ジノル−6−コレン−1α
、3β−ジオール・ジアセテート(V)(22E) −
5α、8α−(4−フェニル−1,2−ウラゾロ)−6
,22−エルゴスタジエン−1α。
3β−ジオール・ジアセテート(ディールス・アルダ−
付加物(IV) lO,00g (14,9mmol
)を1%ピリジン−塩化メチレン混合液400m1に溶
解した後、−65℃にて撹拌下にオゾン(0,0711
1mol/ 1in)を4時間30分吹き込んだ。アル
ゴンを通してオゾンを追い出した後、−65℃にてジメ
チルスルフィド20m1を15分で滴下した。同温度下
で1時間撹拌した後、1時間かけて徐々に室温に戻した
。
付加物(IV) lO,00g (14,9mmol
)を1%ピリジン−塩化メチレン混合液400m1に溶
解した後、−65℃にて撹拌下にオゾン(0,0711
1mol/ 1in)を4時間30分吹き込んだ。アル
ゴンを通してオゾンを追い出した後、−65℃にてジメ
チルスルフィド20m1を15分で滴下した。同温度下
で1時間撹拌した後、1時間かけて徐々に室温に戻した
。
反応液を2%塩酸400m1、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。
た後、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。
ン濾過後、塩化メチレンを留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン
ー酢酸エチル(1:1))にて精製し、5.99gの表
題化合物(V)を得た。このものはベンゼンより再結晶
し、(V)を4.40gの結晶として得た。
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン
ー酢酸エチル(1:1))にて精製し、5.99gの表
題化合物(V)を得た。このものはベンゼンより再結晶
し、(V)を4.40gの結晶として得た。
m、p 191−193℃。
〔α)25−131°(c = 1.06.CHCに’
a )NMR(CDCN 3)δ 0.87(31(、s、1g−H) 、1.07(3H
1s、19−H3)、1.14(3M、d、J−6,8
Hz、2l−H3)、2.01(311,s、−CCH
3)、2.04(3H1s、−CC)13 )、3.2
6(IHldd、J =5.4Hz、J2−14.2
Hz、9−H)、■ 5.12(II、IQ、1−H)、5.88(LH,a
、3−H)、6.36と6.44(2H,AB 、J−
8,3Hz、6−)1と7−11)、7.26−7.5
1(5t1.Im、−Ar−〇) 、9.55(111
,d、J=3.411z、22−1()IR(KBr) 2720.1740.1685.1605.1505.
1405.1370.1250.1230.1035印
−1質量スペクトル ale GO3(M”、0.3) 、42g(0,3)、36g
(11)、30g(100)、235(20) 、1
77(20) 、141(57)。
a )NMR(CDCN 3)δ 0.87(31(、s、1g−H) 、1.07(3H
1s、19−H3)、1.14(3M、d、J−6,8
Hz、2l−H3)、2.01(311,s、−CCH
3)、2.04(3H1s、−CC)13 )、3.2
6(IHldd、J =5.4Hz、J2−14.2
Hz、9−H)、■ 5.12(II、IQ、1−H)、5.88(LH,a
、3−H)、6.36と6.44(2H,AB 、J−
8,3Hz、6−)1と7−11)、7.26−7.5
1(5t1.Im、−Ar−〇) 、9.55(111
,d、J=3.411z、22−1()IR(KBr) 2720.1740.1685.1605.1505.
1405.1370.1250.1230.1035印
−1質量スペクトル ale GO3(M”、0.3) 、42g(0,3)、36g
(11)、30g(100)、235(20) 、1
77(20) 、141(57)。
実施例 3
(22E) −5α、8α−(4−フェニル−1,2−
ウラゾロ)−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,
22−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオール(■a
) スルホン(AI)1.70g (5,2mmol)の無
水THF(60ml)溶液に、アルゴン下、−65℃に
てn−ブチルリチウム(1,5Nへキサン溶液、3.5
ml、5.211mol)を滴下し、同温度にて30分
撹拌した。次いで同温度にて22−オキソ−5α、8α
−(4−フェニル−1,2−ウラゾロ) −23,2
4−ジノル−6−コレン−1α、3β−ジオールジアセ
テート(アルデヒド(V))2.40g(4,0mmo
l)の無水THF(25ml)溶液を滴下し、同温でさ
らに30分撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水
溶液1mlを滴下し、反応液を室温にした。反応液は飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した
。
ウラゾロ)−25−テトラヒドロピラニルオキシ−6,
22−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオール(■a
) スルホン(AI)1.70g (5,2mmol)の無
水THF(60ml)溶液に、アルゴン下、−65℃に
てn−ブチルリチウム(1,5Nへキサン溶液、3.5
ml、5.211mol)を滴下し、同温度にて30分
撹拌した。次いで同温度にて22−オキソ−5α、8α
−(4−フェニル−1,2−ウラゾロ) −23,2
4−ジノル−6−コレン−1α、3β−ジオールジアセ
テート(アルデヒド(V))2.40g(4,0mmo
l)の無水THF(25ml)溶液を滴下し、同温でさ
らに30分撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水
溶液1mlを滴下し、反応液を室温にした。反応液は飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した
。
酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
(無水)で乾燥した。ン濾過後、酢酸エチルを留去して
得られた残留物(β−ヒドロキシスルホンVIaを含む
)をNa2HPO4て飽和したメタノール330m1に
溶解し、ナトリウムアマルガム(596,l11.3g
)を加え、0℃にて15時間、室温にて3時間撹拌した
。上澄みを取り、メタノールを留去した後、残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。濾
過後、酢酸エチルを留去して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサンー酢酸
エチル(1:4))にて精製し0.87gの表題化合物
(■a)を得た。
(無水)で乾燥した。ン濾過後、酢酸エチルを留去して
得られた残留物(β−ヒドロキシスルホンVIaを含む
)をNa2HPO4て飽和したメタノール330m1に
溶解し、ナトリウムアマルガム(596,l11.3g
)を加え、0℃にて15時間、室温にて3時間撹拌した
。上澄みを取り、メタノールを留去した後、残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。濾
過後、酢酸エチルを留去して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサンー酢酸
エチル(1:4))にて精製し0.87gの表題化合物
(■a)を得た。
NMR(CDCΩ3)δ
3.69(lit、m、1−H)、
4.85(LH,n、3−H)、
5.15−5.42(2H,rA、22−Hと23−H
)、6.18と8.34(2H,AB 、J−8,3H
z、8−Hと7−H)、7.2−7.4(5H,m、−
Ar−H)IR(KBr) 3420.1745.1685、IBoo、1505.
1405.1315.1130.1025.980cm
−1質量スペクトル ale 512(M“−トリアゾリン、0.3)、428(3)
、410(22) 、324(3)、251(5)、1
77(22) 、119(28) 、85(100)
、59(94)。
)、6.18と8.34(2H,AB 、J−8,3H
z、8−Hと7−H)、7.2−7.4(5H,m、−
Ar−H)IR(KBr) 3420.1745.1685、IBoo、1505.
1405.1315.1130.1025.980cm
−1質量スペクトル ale 512(M“−トリアゾリン、0.3)、428(3)
、410(22) 、324(3)、251(5)、1
77(22) 、119(28) 、85(100)
、59(94)。
実施例 4
(22E) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1
α。
α。
3β、25−トリオール(I a)
(22E) −5α88α−(4−フェニル−1,2−
ウラゾロ) −25−(2’−テトラヒドロピラニル
オキシ)−6,22−エルゴスタジエン−1α、3βジ
オール(■a)0.84g (1,2mIIol)の9
5%エタノール6mlの溶液に、p−トルエンスルホン
酸ピリジニウム15c+gを加え50℃にて1時間撹拌
した。反応液よりエタノールを留去した後、残留物に飽
和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。濾過後、酢酸エ
チルを留去し残留物として粗製の(■a)を得た。これ
はさらに精製することなく次の工程に用いたが、分析用
サンプルはエタノール−エーテルより再結晶した(結晶
はl/4Et20を含む)。
ウラゾロ) −25−(2’−テトラヒドロピラニル
オキシ)−6,22−エルゴスタジエン−1α、3βジ
オール(■a)0.84g (1,2mIIol)の9
5%エタノール6mlの溶液に、p−トルエンスルホン
酸ピリジニウム15c+gを加え50℃にて1時間撹拌
した。反応液よりエタノールを留去した後、残留物に飽
和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。濾過後、酢酸エ
チルを留去し残留物として粗製の(■a)を得た。これ
はさらに精製することなく次の工程に用いたが、分析用
サンプルはエタノール−エーテルより再結晶した(結晶
はl/4Et20を含む)。
m、l) 209−212 ℃。
〔α〕乙”−86,4°(c−o、22.CHC11a
)NMR(CD(J) 3)δ 0.84(3tl、s、18−Ha ) 、0.93(
3H1s、19−Ha)、0.91t(3H1d、J4
.LHz、28−83 )、1.05(3H2d、J”
[i、6Hz、2l−Ha )、1.13と1.16(
OH,各々s 、 2B−Hと27−)13)、1.2
1(t、J−7,1Hz、Et20)、3.15(IH
,dd、J −7,1Hz、J2−14Hz、9−t(
)、3−48(Q、J−7−IHz、Et20)、3.
85(IH,m、 1−H)、4.90(IH,m、3
−H)、 5.35(211,+n、22−Hと23−ID 、6
.26と6.41(2H,AB 、J−8,3Hz、8
−Hと7−11)、7.30−7.45(511,m、
−Ar−H)IR(KBr) 3530.3470.1745.1680.1505.
1415.1150.1035(至)−1 質量スペクトル m/e 428 (M“−トリアゾリン、18)、350(15
)、324(25) 、251(15) 、177(9
0) 、119(too)。
)NMR(CD(J) 3)δ 0.84(3tl、s、18−Ha ) 、0.93(
3H1s、19−Ha)、0.91t(3H1d、J4
.LHz、28−83 )、1.05(3H2d、J”
[i、6Hz、2l−Ha )、1.13と1.16(
OH,各々s 、 2B−Hと27−)13)、1.2
1(t、J−7,1Hz、Et20)、3.15(IH
,dd、J −7,1Hz、J2−14Hz、9−t(
)、3−48(Q、J−7−IHz、Et20)、3.
85(IH,m、 1−H)、4.90(IH,m、3
−H)、 5.35(211,+n、22−Hと23−ID 、6
.26と6.41(2H,AB 、J−8,3Hz、8
−Hと7−11)、7.30−7.45(511,m、
−Ar−H)IR(KBr) 3530.3470.1745.1680.1505.
1415.1150.1035(至)−1 質量スペクトル m/e 428 (M“−トリアゾリン、18)、350(15
)、324(25) 、251(15) 、177(9
0) 、119(too)。
(■a)を含む上記残留物を無水T HF 80m1に
溶解し、水素化アルミニウムリウチム0.73gを加え
還流下に1.5時間撹拌した。次いで水冷下に水0.7
ml、10%水酸化ナトリウム水溶液0.7ml、水
2.1mlを順次加え、室温下に30分撹拌し、硫酸マ
グネシウム(無水)で乾燥した。濾過後、THFを留去
して得られた残留物をエタノールより再結晶し、0.2
8g:の表題化合物(I a)を得た。
溶解し、水素化アルミニウムリウチム0.73gを加え
還流下に1.5時間撹拌した。次いで水冷下に水0.7
ml、10%水酸化ナトリウム水溶液0.7ml、水
2.1mlを順次加え、室温下に30分撹拌し、硫酸マ
グネシウム(無水)で乾燥した。濾過後、THFを留去
して得られた残留物をエタノールより再結晶し、0.2
8g:の表題化合物(I a)を得た。
m、p222−224℃。
〔α〕25−55° (c −0,12,MeOH)N
MR(CDCJI) 3)δ 0.64(3H1s、1g−83) 、0.95(3H
2s、19−Ha )、1.00(3H,d、J−7,
IH2,28−Ha)、1.05(3)1.d、J−6
,8H2,2l−Ha)、1.13と1.17(6H,
各々s、2B−Hと27−Ha)、3.77(IH,+
a、1−H)、4.04(LH,i、3−H)、5.3
5(3H,m、22−Hと23−Hと7−H)、5.7
3(IH,n+、8−H) IR(KBr) 3520.3350.1855.1810.1465.
1370、l H5,1070,975cm−’ 質量スペクトル Il/e 42g(M“、4) 、353(2)、312(2)、
251(5)、225(5)、145(8)、81(1
5)、59(100)。
MR(CDCJI) 3)δ 0.64(3H1s、1g−83) 、0.95(3H
2s、19−Ha )、1.00(3H,d、J−7,
IH2,28−Ha)、1.05(3)1.d、J−6
,8H2,2l−Ha)、1.13と1.17(6H,
各々s、2B−Hと27−Ha)、3.77(IH,+
a、1−H)、4.04(LH,i、3−H)、5.3
5(3H,m、22−Hと23−Hと7−H)、5.7
3(IH,n+、8−H) IR(KBr) 3520.3350.1855.1810.1465.
1370、l H5,1070,975cm−’ 質量スペクトル Il/e 42g(M“、4) 、353(2)、312(2)、
251(5)、225(5)、145(8)、81(1
5)、59(100)。
UV (E t OH)λ 282nII。
aX
(以下余白)
実施例 5
1α、25−ジヒドロキシビタミンD2 (IIa)
(22B) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1
α。
(22B) −5,7,22−エルゴスタトリエン−1
α。
3β、25−t−ジオール(I a) LOOmg (
0,23mmol)をエーテル(950ml) −TH
F (50ml)の混合液に溶解し、水冷・窒素気流下
に、1.5%硝酸カリウム水溶液をフィルターに用い、
高圧水銀ランプで3分間光照射した。反応液より溶媒を
留去し得られたプレDを含む残留物をエタノール30m
1に溶解し、1時間還流した。エタノールを留去し得ら
れた残留物をHPLC分取〔カラム:メルク社製、Li
Chrosorb(81Si80(74m)、φ25X
250mm ;溶出液:4%メタノール−塩化メチレ
ン;流速8.0 ml/ll1n;検出284nm :
lにて精製し、22mgの表コ化合物(II a)を得
た。このものはヘキサン−エーテルより再結晶した。
0,23mmol)をエーテル(950ml) −TH
F (50ml)の混合液に溶解し、水冷・窒素気流下
に、1.5%硝酸カリウム水溶液をフィルターに用い、
高圧水銀ランプで3分間光照射した。反応液より溶媒を
留去し得られたプレDを含む残留物をエタノール30m
1に溶解し、1時間還流した。エタノールを留去し得ら
れた残留物をHPLC分取〔カラム:メルク社製、Li
Chrosorb(81Si80(74m)、φ25X
250mm ;溶出液:4%メタノール−塩化メチレ
ン;流速8.0 ml/ll1n;検出284nm :
lにて精製し、22mgの表コ化合物(II a)を得
た。このものはヘキサン−エーテルより再結晶した。
m、p188−170℃。
〔αl]25+48° (c −0,07,EtOH)
NMR(CDCρ3)δ 0.56(3H,S、L8−1(3)、1.00(31
1,d、J−6,8Hz、2g−83)、1.04(3
1!、d、J−6,811z、2l−H3)、1.13
と1.L7(6H,各々s、26−Hと27−H3)、
4.23(IH,m、3−H)、4.42(LH,a+
、1−H)、5.00(LH,narrow m、1
9−H)、5.32(3)1.m、19−Hと22−H
と23−H)、6.01(lH,d、J=lO,8Hz
、7−H)、6.38(IH,d、J=10.8Hz、
8−H)IR(KBr) 3400、 1840. 1460. 13g0. 1
370. 1350゜1300、1265.1220.
1140.1055. 975cm−1質ニスベクトル
m/e 428(M”、5) 、410(9)、392(12)
、352(8)、269(10) 、197(15)
、152(23) 、134(100)。
NMR(CDCρ3)δ 0.56(3H,S、L8−1(3)、1.00(31
1,d、J−6,8Hz、2g−83)、1.04(3
1!、d、J−6,811z、2l−H3)、1.13
と1.L7(6H,各々s、26−Hと27−H3)、
4.23(IH,m、3−H)、4.42(LH,a+
、1−H)、5.00(LH,narrow m、1
9−H)、5.32(3)1.m、19−Hと22−H
と23−H)、6.01(lH,d、J=lO,8Hz
、7−H)、6.38(IH,d、J=10.8Hz、
8−H)IR(KBr) 3400、 1840. 1460. 13g0. 1
370. 1350゜1300、1265.1220.
1140.1055. 975cm−1質ニスベクトル
m/e 428(M”、5) 、410(9)、392(12)
、352(8)、269(10) 、197(15)
、152(23) 、134(100)。
UV (E t OH)λ 265.5βm 。
ax
実施例 6
<241?、22E)−5α、8α−(4−フェニル−
1,2−ウラゾロ)−25−テトラヒドロピラニルオキ
シ−6,22−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオー
ル(■b) スルホン(A2)1.82g (5,On+a+ol)
の無水THF(20ml)溶液に、アルゴン下、−70
℃にてn−ブチルリチウム(1,5Nへキサン溶液、3
−3 ml s5.0nIIlol)を滴下し、同温度
にて15分撹拌した。次いで同温度にて22−オキソ−
5α、8α−(4−フェニル−1,2−ウラゾロ)
−23,24−ジノル−6−コレン−1α、3β−ジオ
ールジアセテート(アルデヒド(V) 、1.50g(
2,5mIIol))の無水THF (15ml)溶液
を滴下し、同温でさらに30分撹拌した。その後、飽和
塩化アンモニウム水溶液1mlを滴下し、反応液を室温
にした。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。濾過後、酢
酸エチルを留去して得られた残留物(β−ヒドロキシス
ルホンvtbを含む)をNa2HPO4で飽和したメタ
ノール(200ml)に溶解し、ナトリウムアマルガム
(5%、 11.4g)を加え、0℃にて18時間、室
温にて4時間撹拌した。上澄みを取り、メタノールを留
去した後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム(
無水)で乾燥した。濾過後、酢酸エチルを留去して得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液:ヘキサンー酢酸エチル(1:4))にて精製し、
0.48gの表題化合物(■b)を得た。
1,2−ウラゾロ)−25−テトラヒドロピラニルオキ
シ−6,22−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオー
ル(■b) スルホン(A2)1.82g (5,On+a+ol)
の無水THF(20ml)溶液に、アルゴン下、−70
℃にてn−ブチルリチウム(1,5Nへキサン溶液、3
−3 ml s5.0nIIlol)を滴下し、同温度
にて15分撹拌した。次いで同温度にて22−オキソ−
5α、8α−(4−フェニル−1,2−ウラゾロ)
−23,24−ジノル−6−コレン−1α、3β−ジオ
ールジアセテート(アルデヒド(V) 、1.50g(
2,5mIIol))の無水THF (15ml)溶液
を滴下し、同温でさらに30分撹拌した。その後、飽和
塩化アンモニウム水溶液1mlを滴下し、反応液を室温
にした。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。濾過後、酢
酸エチルを留去して得られた残留物(β−ヒドロキシス
ルホンvtbを含む)をNa2HPO4で飽和したメタ
ノール(200ml)に溶解し、ナトリウムアマルガム
(5%、 11.4g)を加え、0℃にて18時間、室
温にて4時間撹拌した。上澄みを取り、メタノールを留
去した後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム(
無水)で乾燥した。濾過後、酢酸エチルを留去して得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液:ヘキサンー酢酸エチル(1:4))にて精製し、
0.48gの表題化合物(■b)を得た。
NMR(CDCΩ3)δ
3.71(111,111,1−H)、4.85(IH
,am、3−H)、 5.15−5.40(2H,i、22−Hと23−H)
、6.19と8.35(28,AB 、J−8,3Hz
、8−Hと7−H)、 7.2−7.4(5H,m、−Ar−H)IR(KBr
) 3430.1750.1690.1605.1505.
1410.1310.1135.1030.985■−
1質量スペクトル tale 428(M−ドリアゾリン−ジヒドロピランto) 、
410(7)、350(12) 、177(40)、1
19(100)。
,am、3−H)、 5.15−5.40(2H,i、22−Hと23−H)
、6.19と8.35(28,AB 、J−8,3Hz
、8−Hと7−H)、 7.2−7.4(5H,m、−Ar−H)IR(KBr
) 3430.1750.1690.1605.1505.
1410.1310.1135.1030.985■−
1質量スペクトル tale 428(M−ドリアゾリン−ジヒドロピランto) 、
410(7)、350(12) 、177(40)、1
19(100)。
実施例 7
(24R,22E)−5,7,22−エルゴスタトリエ
ン−1α。
ン−1α。
3β、25−トリオール(Ib)
(24R,22E)−5α、8α−(4−フェニル−1
,2−ウラゾロ)−25−テトラヒドロピラニルオキシ
−6,22−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオール
(■b)0.87g (1,3IImol)の95%エ
タノール(6ml)の溶液に、p−トルエンスルホン酸
ピリジニウム(lhg)を加え50℃にて1時間撹拌し
た。反応液よりエタノールを留去した後、残留物に飽和
食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫
酸マグネシウム(無水)で乾燥した。ン濾過後、酢酸エ
チルを留去し残留物として粗製の(■b)を得た。これ
はさらに精製することなく次の工程に用いたが、分析用
サンプルはエタノール−エーテルより再結晶した(結晶
はl/4Et20を含む)。
,2−ウラゾロ)−25−テトラヒドロピラニルオキシ
−6,22−エルゴスタジエン−1α、3β−ジオール
(■b)0.87g (1,3IImol)の95%エ
タノール(6ml)の溶液に、p−トルエンスルホン酸
ピリジニウム(lhg)を加え50℃にて1時間撹拌し
た。反応液よりエタノールを留去した後、残留物に飽和
食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫
酸マグネシウム(無水)で乾燥した。ン濾過後、酢酸エ
チルを留去し残留物として粗製の(■b)を得た。これ
はさらに精製することなく次の工程に用いたが、分析用
サンプルはエタノール−エーテルより再結晶した(結晶
はl/4Et20を含む)。
1、p
212−215 ℃。
〔α) 95.8@(c=0.25. CHC
II 3 )NMR(CD(J) 3)δ 0.83(311,s、1g−Hs ) 、0.92(
3H9s、19−tl3)、0.98(3H1d、J−
7,1Hz、2g−Hs )、1.04(3H,d、J
−6,4H2,2l−Hs)、1.12と1.L5(8
H,各々s 、2B−Haと27−143)、1.21
(t、J−7,1Hz、Et20)、3.14(IH,
dd、J −4,4H2,J2−13.7H2,9−H
)、■ 3−48(Q、J−7,1Hz、Et20)、3.83
(IH,a+、 1−H)、4.90(IH,i、3−
H)、 5J2(2H,m、22−Hと23−H)、6.25と
6.40(2H,AB 、J=8.1Hz、8−Hと7
−H)、7.30−7.45(5H,m、−^「−H)
IR(KBr) 3530.3450.1745.1680.1505.
1420.1155.1035印−1 質量スペクトル Ql/e 428(M −トリアゾリン、22)、350(1B)
、324(48) 、251(20) 、177(75
) 、119(100)。
II 3 )NMR(CD(J) 3)δ 0.83(311,s、1g−Hs ) 、0.92(
3H9s、19−tl3)、0.98(3H1d、J−
7,1Hz、2g−Hs )、1.04(3H,d、J
−6,4H2,2l−Hs)、1.12と1.L5(8
H,各々s 、2B−Haと27−143)、1.21
(t、J−7,1Hz、Et20)、3.14(IH,
dd、J −4,4H2,J2−13.7H2,9−H
)、■ 3−48(Q、J−7,1Hz、Et20)、3.83
(IH,a+、 1−H)、4.90(IH,i、3−
H)、 5J2(2H,m、22−Hと23−H)、6.25と
6.40(2H,AB 、J=8.1Hz、8−Hと7
−H)、7.30−7.45(5H,m、−^「−H)
IR(KBr) 3530.3450.1745.1680.1505.
1420.1155.1035印−1 質量スペクトル Ql/e 428(M −トリアゾリン、22)、350(1B)
、324(48) 、251(20) 、177(75
) 、119(100)。
(■b)を含む上記残留物を無水THF (70ml)
に溶解し、水素化アルミニウムリウチム(0,85g)
を加え還流下に1時間撹拌した。次いで水冷下に水<0
.7m1) 、10%水酸化ナトリウム水溶液(0,7
m1) 、水(2,1m1)を順次加え、室温下に30
分撹拌し、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。
に溶解し、水素化アルミニウムリウチム(0,85g)
を加え還流下に1時間撹拌した。次いで水冷下に水<0
.7m1) 、10%水酸化ナトリウム水溶液(0,7
m1) 、水(2,1m1)を順次加え、室温下に30
分撹拌し、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。
ン濾過後、THFを留去して得られた残留物をエタノー
ルより再結晶し、0.31gの表題化合物(I b)を
得た。
ルより再結晶し、0.31gの表題化合物(I b)を
得た。
m、p、 214−217℃。
(α) :’−18,2°(c −0,14,Me O
H)NMR(CDCΩ3)δ 0.85(3H5s、18−Hs ) 、0.95(3
11,s、19−Hs )、0.99(3H2d、J−
6,8Hz、28−Hs )、1.05(31Ld、J
−6,8Hz、2l−Hs )、1.13と1.17(
8)1.各々s、2B−H3と27−II3)、3.7
7(ill、m、 1−H)、4.08(LH,i、3
−H)、5J5(311,m、7−1t と22−Hと
23−H)、5 、74 (LH、11,8−tl)I
R(KBr) 3510.3360.1660.1610.1465.
1385.1145.1075.970(至)−1質量
スペクトル ffl/e 428(M“、42)、251(Go) 、225(6
2)、157(100)、145(80)。
H)NMR(CDCΩ3)δ 0.85(3H5s、18−Hs ) 、0.95(3
11,s、19−Hs )、0.99(3H2d、J−
6,8Hz、28−Hs )、1.05(31Ld、J
−6,8Hz、2l−Hs )、1.13と1.17(
8)1.各々s、2B−H3と27−II3)、3.7
7(ill、m、 1−H)、4.08(LH,i、3
−H)、5J5(311,m、7−1t と22−Hと
23−H)、5 、74 (LH、11,8−tl)I
R(KBr) 3510.3360.1660.1610.1465.
1385.1145.1075.970(至)−1質量
スペクトル ffl/e 428(M“、42)、251(Go) 、225(6
2)、157(100)、145(80)。
UV (E t OH) λ 282nm 。
flaX
実施例 8
(24R)−1α、25−ジヒドロキシビタミンD2(
II b) (24R,22E)−5,7,22−エルゴスタトリエ
ン−1α。
II b) (24R,22E)−5,7,22−エルゴスタトリエ
ン−1α。
3β、25−トリオール(I b)(100mg、 0
.23imol)をエーテル(950ml) −THF
(50ml)の混合液に溶解し、水冷・アルゴン気流
下に、1.5%硝酸カリウム水溶液をフィルターに用い
、高圧水銀ランプで3分間光照射した。反応液より溶媒
を留去して得られた残留物をHPLC分取〔カラム:メ
ルク社製、LiChrosorb”5i60(7即)
、φ25X 250mm ;溶出液:5%メタノール−
塩化メチレン;流速8.0 ml /man ;検出2
65nL1)にて精製し、211mgのプレDを得た。
.23imol)をエーテル(950ml) −THF
(50ml)の混合液に溶解し、水冷・アルゴン気流
下に、1.5%硝酸カリウム水溶液をフィルターに用い
、高圧水銀ランプで3分間光照射した。反応液より溶媒
を留去して得られた残留物をHPLC分取〔カラム:メ
ルク社製、LiChrosorb”5i60(7即)
、φ25X 250mm ;溶出液:5%メタノール−
塩化メチレン;流速8.0 ml /man ;検出2
65nL1)にて精製し、211mgのプレDを得た。
NMR(CDCN 3)δ
0.72(3tl、s、18−Hs )、0.99(3
H1d、J−6,8Hz、28−Hs )、1.05(
3H1d、J−6,6Hz、:’1−H3)、1.13
と1.17(8H,各々s 、2B−Haと27−Hs
)、1.76(3H1s、19−Hs ) 、4.05
(IHli、3−H)、4.19(1)1.m、1−H
)、5.31(2H,i、22−Hと23−H)、5.
51(LH,m、9−H)、 5.76と5.92(2H,ABq、J’12.9Hz
、6−Hと7−H)上記ブレDをエタノール(15ml
)に溶解し、1時間還流した。エタノールを留去して得
られた残留物をHPLC分取〔カラム:メルク社製、L
iChrosorb’SI60(7m )、φ25X
250 mm ;溶出液:5%メタノール−塩化メチレ
ン;流速7.0 ml/min ;検出265n11)
にて精製し、11.8mgの表題化合物(n b)を得
た。このものはヘキサン−塩化メチレンより再結晶した
。
H1d、J−6,8Hz、28−Hs )、1.05(
3H1d、J−6,6Hz、:’1−H3)、1.13
と1.17(8H,各々s 、2B−Haと27−Hs
)、1.76(3H1s、19−Hs ) 、4.05
(IHli、3−H)、4.19(1)1.m、1−H
)、5.31(2H,i、22−Hと23−H)、5.
51(LH,m、9−H)、 5.76と5.92(2H,ABq、J’12.9Hz
、6−Hと7−H)上記ブレDをエタノール(15ml
)に溶解し、1時間還流した。エタノールを留去して得
られた残留物をHPLC分取〔カラム:メルク社製、L
iChrosorb’SI60(7m )、φ25X
250 mm ;溶出液:5%メタノール−塩化メチレ
ン;流速7.0 ml/min ;検出265n11)
にて精製し、11.8mgの表題化合物(n b)を得
た。このものはヘキサン−塩化メチレンより再結晶した
。
m、p、 +50−152℃。
〔α〕23+74° (c −0,16,E t OH
)NMR(CDCΩ3)δ 0.56(311,s、18−H3)、0.99(31
1,d、J−6,811z、2g−H3)、1.03(
311,d、J−6,6Hz、2l−H3)、1.12
と1.17(611,各々s 、 2B−Hと27−H
3)、4.22(LH,m、3−H)、4.42(LH
,+a、 1−H)、4.99(11Lnarrow
IIl、19−H)、5.32(3)1.IIl、19
−Hと22−Hと23−H)、8.01(IH,d、J
−11,2Hz、7−H)、8.37(LH,d、J−
11,2Hz、6−H)質量スペクトル ale 428(M“、6) 、410(7)、392(10)
、352(5)、334([i)、269(9)、2
51(to) 、134(too)、+05(4B)。
)NMR(CDCΩ3)δ 0.56(311,s、18−H3)、0.99(31
1,d、J−6,811z、2g−H3)、1.03(
311,d、J−6,6Hz、2l−H3)、1.12
と1.17(611,各々s 、 2B−Hと27−H
3)、4.22(LH,m、3−H)、4.42(LH
,+a、 1−H)、4.99(11Lnarrow
IIl、19−H)、5.32(3)1.IIl、19
−Hと22−Hと23−H)、8.01(IH,d、J
−11,2Hz、7−H)、8.37(LH,d、J−
11,2Hz、6−H)質量スペクトル ale 428(M“、6) 、410(7)、392(10)
、352(5)、334([i)、269(9)、2
51(to) 、134(too)、+05(4B)。
UV (E t OH) λ 265nm 。
IIax
手続補正書
平成元年4月26日
特許庁長官 吉 1)文 毅 殿
1、事件の表示
昭和63年特許願第329178号
2、発明の名称
lα、25−ジヒドロキシビタミンD2類の製造法3、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都中央区日本橋小網町19番12号名称日清
製粉株式会社 4、代理人 住所 東京都千代田区麹町3丁目2番地(相互第一ビル
)5、補正命令の日付 (自発) 7、補正の内容 ■)第19頁右下矢印上のrNal (CFxCO)
zOJをrNal (CFsCO)tOJ と補正し
ます、。
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都中央区日本橋小網町19番12号名称日清
製粉株式会社 4、代理人 住所 東京都千代田区麹町3丁目2番地(相互第一ビル
)5、補正命令の日付 (自発) 7、補正の内容 ■)第19頁右下矢印上のrNal (CFxCO)
zOJをrNal (CFsCO)tOJ と補正し
ます、。
2)第39頁第6行のr 21− H3Jをr21
HsJと補正します。
HsJと補正します。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1およびR_2は、R_1=Meの時にR
_2=Hであり(24S)、R_2=Meの時にR_1
=Hである(24R)ものとする) で示される(22E)−5,7,22−エルゴスタトリ
エン−1α,3β,25−トリオールまたはその24位
エピマーを光照射に付した後、異性化して式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1およびR_2は上記した通りとする)で
示される1α,25−ジヒドロキシビタミンD_2また
はその24位エピマーを製造する方法。 2)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1およびR_2は、R_1=Meの時にR
_2=Hであり(24S)、R_2=Meの時にR_1
=Hである(24R)ものとする) で示される(22E)−5,7,22−エルゴスタトリ
エン−1α,3β,25−トリオールとその24位エピ
マー。 3)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) で示される(22E)−5,7,22−エルゴスタトリ
エン−1α,3β−ジオールジアセテートを4−フェニ
ル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応
させて式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) で示されるディールスアルダー付加反応型生成物(IV)
とし、 この生成物(IV)をオゾン酸化反応に付し、次いで還元
的後処理に付すことによって式(V)▲数式、化学式、
表等があります▼(V) で示されるアルデヒド化合物(V)とし、 このアルデヒド化合物(V)を式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼(A) (式中、R_1およびR_2は、R_1=Meの時にR
_2=Hであり、R_2=Meの時にR_1=Hである
ものとする) で示されるスルホン化合物との反応及びそれに続く還元
的脱離反応に付すことにより式(VII)▲数式、化学式
、表等があります▼(VII) (式中、R_1およびR_2は上記した通りとする)で
示される(22E)−オレフィン化合物(VII)とし、 この(22E)−オレフィン化合物(VII)の25位の
水酸基を保護しているテトラヒドロピラニル基を除去し
て式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R_1およびR_2は上記した通りとする)で
示されるトリオール化合物(VIII)とし、 このトリオール化合物(VIII)を還元反応に付し、5,
7−ジエンの保護基を除去して式( I )▲数式、化学
式、表等があります▼( I ) (式中、R_1およびR_2は上記した通りとする)で
示される(22E)−5,7,22−エルゴスタトリエ
ン−1α,3β,25−トリオールまたはその24位エ
ピマーを製造する方法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63329178A JP2608322B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-12-28 | 1α,25‐ジヒドロキシビタミンD▲下2▼類の製造法 |
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