JPH0368528A - 新規なビタミンｄ↓２フッ素誘導体 - Google Patents
新規なビタミンｄ↓２フッ素誘導体Info
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- JPH0368528A JPH0368528A JP1206486A JP20648689A JPH0368528A JP H0368528 A JPH0368528 A JP H0368528A JP 1206486 A JP1206486 A JP 1206486A JP 20648689 A JP20648689 A JP 20648689A JP H0368528 A JPH0368528 A JP H0368528A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
本発明は、ビタミンＤ様の生理活性を有し医薬として有
用な新規ビタミンＤ２フッ素誘導体とその製造方法に関
する。更に詳しくは、本発明により提供されるビタミン
Ｄ２フッ素誘導体は、下記−数式（Ｉ） で表されるプロビタミンＤ２フッ素誘導体に紫外線を照
射して一般式（ＩＩＩ ） ［式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す、］で表される
。 式（Ｉ）の化合物は、−数式（ＩＩ ）［式中、Ｒ，、
Ｒ，及びＲ３は前記の意味を示す、］ で表されるプレビタミンＤ２誘導体とし、続いて熱的に
異性化して一般式（ＩＶ ）
用な新規ビタミンＤ２フッ素誘導体とその製造方法に関
する。更に詳しくは、本発明により提供されるビタミン
Ｄ２フッ素誘導体は、下記−数式（Ｉ） で表されるプロビタミンＤ２フッ素誘導体に紫外線を照
射して一般式（ＩＩＩ ） ［式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す、］で表される
。 式（Ｉ）の化合物は、−数式（ＩＩ ）［式中、Ｒ，、
Ｒ，及びＲ３は前記の意味を示す、］ で表されるプレビタミンＤ２誘導体とし、続いて熱的に
異性化して一般式（ＩＶ ）
【式中、Ｒ１は水素原子、水酸基又はアシルオキシ基を
示し、Ｒ２及びＲ８は同−又は異′なってそれぞれ水素
原子又は水酸基の保護基を示す、］ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を示す、】 で表されるビタミンＤ２誘導体とし、所望により水酸基
の保護基を脱離することにより得ることができる。 上記反応を更に詳しく説明すると、−６式（ＩＩ ）の
プロビタミンＤ２誘導体に紫外線を照射せしめて一般式
（ＩＩＩ ）で表されるプレビタミンＤ２誘導体を製造
する段階で、反応は溶媒中で行うのが適当であり、使用
し得る溶媒の例としてはヘキサン、オクタン等の炭化水
素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒及びメタノール等の低級アルコール類を挙げるこ
とができる６反応は約−１Ｏ℃〜約３０℃の範囲内の温
度で行うのが適当であり、またアルゴン等の不活性ガス
雰囲気下で行うのが好ましい、紫外線の照射時間は光源
ランプの強度と反応規模によって異なり、数十秒乃至数
時間の間で適宜選択される８反応混合物からの一般式（
Ｉｌｌ）で表される化合物の単離は常法により行うこと
ができ、例えば濃縮後、カラムクロマトグラフィー等の
手段により行われるが、単離することなく次の工程に付
すこともできる。 −数式（ＩＩＩ ）で表わされる化合物と目的化合物（
Ｉ）は熱的な平衡関係にあり、化合物（ＩＩＩ ）を異
性化することにより化合物（Ｉ）が製造される。この異
性化反応は常法により、溶媒中で暗所に放置するか、ま
たは上記溶媒中で加温することにより行われる０反応時
間は反応規模により数時間乃至数週間の間で適宜選択さ
れる。溶媒中室温で暗所に放置する方法の場合には数週
間が適当であり、加熱還流する場合には数時間が適当で
ある。この異性化反応は、アルゴン等の不活性ガス雰囲
気下で行うのが好ましい。 反応混合物から目的化合物（Ｉ）の単離は、常法により
、例えば抽出、カラムクロマトグラフィー、分配クロマ
トグラフィー等により精製することができる。 以上の如くして、本発明の目的化合物（Ｉ）が得られる
が、本方法の実施過程で生成する化合物（ＩＩＩ ）及
び（ＩＶ ）のみならず原料化合物（ＩＩ）＜Ｊまた新
規化合物である。それ故、これらの化合物６本発明に含
まれる。 なお、−数式（１１）のＲ１のアシルオキシ基は、後の
反応で容易に水素原子又は水酸基に変換し得るちのが好
ましく、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ基など
が挙げられる。 以下に化合物（ＩＩ）の製造法を示す。 （■） （ＶＩ） 〔上記各式中、Ｘはアセチル基又はテトラヒドロピラニ
ル基を表し、Ｙは水素原子又はアセチルオキシ基を表し
、Ｚはテトラヒドロピラニル基を表し、Ｒは前記の意味
を有し、ｐｈはフェニル基を示す、］ 先ず、それ自体既知の化合物（Ｖ）を出発物質とし、例
えばジャーナル 才ブ ザ ケミカル ソサイアティ
バーキントランズアクション ｒ （にＣ，Ｓ、Ｐｅｒ
ｋｉｎ） １９７８． Ｐ、７２７に記載された方法に
従い化合物（Ｖ）に３−メチル−３（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ブタン−２−オンを反応せしめる
０次いで、生成された化合物（ｖＩ）をメチルリチウム
と処理することにより該化合物の２４位をメチル化した
後、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中で炭酸カリウムとと６に１００〜１２０°Ｃに加
熱することにより、化合物（ｖｎ ）を得る。化合物（
■）のフッ素化は、通常、適当な溶媒中、例えば塩化メ
チレン中で、三フッ化（ジエチルアミノイオつ）をフッ
素化剤とじて処理して、化合物（ＶＩＩ）の２４位の炭
素原子にフッ素原子を導入して、化合物（ＩＩ ）を得
る。なお、フッ素化は一般的に不活性ガス雰囲気下にて
低温で行われる。 この工程で化合物（ＩＩ ）として、その２４位の不斉
炭素原子に由来する２種のエピマーがあるが、いずれら
本発明の化合物である。 また、−ｆｌＱ式（１）の１α位への水酸基の導入は、
次の方法によってち可能である。 （Ｘ） （ＸＩ） この工程は、例えば ジャーナル 才ブ オルガニック
ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ）１９
８０、４５．３２５３−３２５８の記載の方法に従い、
化合物（Ｉ）の３β位の水酸基をトシル化し、次いでこ
のトシル化物を炭酸水素ナトリウムとメクノールでソル
ボリシスを行い、化合物（ＩＸ）とする。 かくして得られた化合物（ＩＸ）のアリル酸化は、例え
ば塩化メチレンなどの適当な溶媒中でｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドの存在下に二酸化セレンを用いて行
われる。反応混合物から化合物（Ｘ）の１α−ヒドロキ
シ体の単離は常法により、例えば抽出、カラムクロマト
グラフィー等により精製される。次いでこのｌα−ヒド
ロキシ化合物（Ｘ）を常法により、例えばピリジン等の
適当な溶媒中で、無水酢酸を用いアセチル化を行った後
に、ｐ−１−ルエンスルホン酸等の酸触媒を用いてソル
ボリシスを行い化合物（Ｉ）のｌα−アセトキシ体（ｘ
Ｂ とする。 しかる後、化合物（Ｘｌ）より常法によりアセデル基を
脱離せしめてＲが水酸基を示す目的の化合物（Ｉ）が得
られる。 次ぎに、本発明を実施例により説明するが、本発明（ま
これに限定されるものではない。 実施例１ （ａ）２４−オキソ−３β、 ２５−ジ（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−２８−ノルニルゴスクーロ、２
２−ジエンと４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオンとの１，４環状付加物の製造 ジイソプロピルアミン３．１ｇを無水テトラヒドロフラ
ン５０ｍ ｊ２に溶かした溶液なＯ″Ｃに冷却し、これ
にアルゴンガス気流中、ブチルリチウム１．６Ｍをｎ−
ヘキサン１９．４ｍ Ｑに溶かした溶液を加え３０分間
撹拌する。この液に３−メチル−３−テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン５．３１ ｇを
滴下し、１時間撹拌する６撹拌後、−７８℃に冷却し、
３β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２２−ノ
ルエルゴスタ−６−エン−２２−アールと４−フェニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとのｘ、
４環状付加物１４ｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍ
１２に溶かした溶液を加え、−７８℃で３時間撹拌する
。次に、これに氷酢酸５ｍｊ２を加え、反応液を室温に
戻し、ジエチルエーテルで反応物を抽出する。抽出液を
５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の
順で洗浄し、有機溶媒を乾燥した後に減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３ ： １）により精製し、２４
−オキソ−３β ２５−ジ（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−２８−ノルニルゴスクーロ、２２−ジエンと
４−フェニル−１２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの１，４環状付加物が５、７９ ｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３１δ ７、４０ ｆ５Ｈ，ｍｌ ６．８０ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１５． ８Ｈｚ１
６．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）６．３２
（２Ｈ，ｑ、Ｊ・８Ｈｚ１４．８６ １Ｈ，ｂｒ、
ｓ） ４．５０ （ＩＨ，ｂｒ、ｓｌ １．２０ ｆ６Ｈ，ｓ） １．１２ （３）（、ｄ、 Ｊ＝７ｔ（ｚｌＯ，９
８ｆ３Ｈ，ｓｌ ０、８２ （３Ｈ，ｓｌ マススペクトルｆｍ／ｚｌ ： ４１０．３１０（ｂ
）２４−ヒドロキシ−３β、２５−ジ（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリ
エンの製造 ２４−オキソ−３β、２５−ジ（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２８−ノルエルゴスタ−６゜２２−ジエ
ンと４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５
−ジオンとの１．４環状付加物８．３９ ｇを無水テト
ラヒドロフラン２０ｍ Ｉ２に溶解し、−７８℃に冷却
し、メチルリチウム １．２Ｍ含むエーテル溶液４１ｍ
１２を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌する。反応物
をエーテルで抽出し、抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥した後
に減圧下濃縮する。残渣をジメチルスルホキシド ２０
０ｍ １２に溶解し、無水炭酸カリウム１０．４ｇを加
え、 １２０°Ｃで４時間撹拌する０反応液を室温に戻
し、エーテルで反応物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で
３回洗浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン；酢
酸エチル＝３：１）で精製することにより、２４−ヒド
ロキシ−３β、２５−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリエン２ｇが得
られる。 ＵＶスペクトル（エタノール）二尤、ｘ ２９４゜２８
１、２７１．２６３ （肩） ｎｍＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１，ｌδ：５．５６ （３Ｈ，ｍｌ ５．２１ （ＩＨ，ｍ） ４．７６ （２Ｈ，ｂｒ、 ｓｌ ｌ、２２ （６Ｈ，ｓｌ １．１８ （３Ｈ，ｓ） ０．９４ （３Ｈ，ｓ） ０．６４ （３Ｈ，ｓｌ マススペクトルｆｍ／ｚ） ： ５０９．４９１．４２
６．４０８（ｃ）２４−フルオロ−３β、２５−ジヒド
ロキシ−エルゴスタ−５，７，２２−１−ジエンの製造
２４−ヒドロキシ−３β、２５−ジ（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリエ
ン９ｇを塩化メチレン２００ｍ Ｑに溶解し、−７８℃
に冷却し、アルゴンガス気流中ジエチルアミノ三フッ化
イオウ３．５ｍβを滴下し、同温度で１０分間撹拌する
。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後に
減圧下濃縮する。残渣をメタノール５０ｍβに溶解し、
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩８０ｍｇを加え
、４５°Ｃで２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水
の順で洗浄し、抽出液を乾燥した後に減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘ
キサン酢酸エチル＝９ ： １） 、次いで分取用高速
液体クロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：ｌ、流速；３ｍβ／分、カラム：シリカゲ
ル ２２ψＸ １００ｍｍ）により精製すると、２４
−フルオー３β、２５−ジヒドロキシ−エルゴスタ−５
，７，２２−ｈジエンが４０６ｍｇ得られる。 融点＝１５９〜１６１°Ｃ ＵＶスペクトル（エタノール） ２８１、２７１．２６３ （肩） ｎｍＮＭＲスペクト
ル （ＣＤＣ１，）δ：５．５８ （３Ｈ，ｍｌ ５．３９ （ＩＨ，ｍ） ３．６４ （ＩＨ，ｂｒ、 ｓ） １．４４ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２３Ｈｚ１１．２２ ３
Ｈ，ｓｌ ： え□、２９３゜ １．２１ （３Ｈ，ｓｌ １．０８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）０．９５
（３Ｈ，ｓ） ０．６４ （３Ｈ，ｓ） マススペクトルｆｍ／ｚｌ ： ４３０．４１０．３
９２Ｈｉｇｈ−マススペクトル 理論値・４３０．３２４７ 測定値： ４３０．３２３０ （ｄ）２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ
２の製造 ２４−フルオロ−３β、２５−ジヒドロキシ−エルゴス
タ−５，７，２２−トリエン４５０ｍｇをジエチルエー
テル２００ｍβに溶解し、０℃に冷却してアルゴンガス
を３０分間通じながら高圧水銀灯の光をバイコールフィ
ルターを通して８分間照射する６反応液を減圧下濃縮し
、残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー（溶離液、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７＝１、流速：３ｍβ／分
）で分離精製し、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシー
ブレビタンミＤ２を１４６ｍｇ得る。２４−フルオロ−
２５−ヒドロキシ−プレビタミンＤ２をエタノール２０
ｍ １２に溶解し、７日間室温に放置することにより２
４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ２ １３
８ｍｇを得る。 ＵＶスペクトル（エタノール）： んｗａｘ： ２６５ｎｍ、 ｌ ｍａｎ： ２２８ｎ
ｍＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ２）δ：６．２４ （
ｉＨ，ｄ、 Ｊ＝１３Ｈｚ１６．０４ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ）５．５ ５．７ （２Ｈ，ｍｌ ５．２１ １Ｈ，ｂｒ、 ｓ） ４．８２ ｆｌＨ，ｂｒ、 ｓ） ３．９６ （ＩＨ，ｂｒ、 ｓｌ ｌ、４３ ３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２３Ｈｚ）１．２３ ３Ｈ
，ｓｌ １．２１ ３Ｈ，ｓｌ １．０５ ３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ１ ０．５９ ｆ３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ ｚ） ： ４３０．４１０．３
９２．１３６．１１８Ｈｉｇｈ−マススペクトル 理論値： ４３０．３３６９ 測定値： ４３０．３２４７ 実施例２ （ａ）２４−オキソ−１α、３β−アセトキシ−２５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）２８−ノルエルゴ
スタ−６，２２−ジエンと４−フェニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの１，４環状付加物の
製造 ジイソプロピルアミン１．Ｏｇを無水テトラヒドロフラ
ン２５ｍ１２に溶かした溶液を、０℃に冷却し、これに
アルゴンガス気流中、ブチルリチウム １．６Ｍをｎ−
ヘキサン６．５ｍ Ｉ２に溶かした溶液を加え３０分間
撹拌する。この液に３−メチル−３−テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン１．７８ｇを滴
下し、１時間撹拌する。撹拌後、−７８℃に冷却し、１
α。 ３β−ジアセトキシ−２２−ノルエルゴスタ−６−エン
−２２−アールと４−フェニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの１．４環状付加物１４ｇを無
水テトラヒト０フ９フ１０した溶液を加え、−７８℃で
３時間撹拌する。次に、氷酢酸１ｍｇを加え、反応液を
室温に戻し、ジエチルエーテルで反応物を抽出する。 抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
食塩水の順で洗浄し、有機溶媒を乾燥した後に減圧下濃
縮する，残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液
、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３ ： １）により精製
することにより、２４−オキソ−１０，３β−ジアセ・
トキシー２５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２８−ノルエルゴスタ−６、２２−ジエンと４−フェニ
ル−１，２．４ − トリアゾリン−３．５−ジオンと
の１、４環状付加物が１．５９ｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３１δ：７、４０ （
５Ｈ， ｍ） ６．９９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５，８Ｈｚ）６．３
１ （ＩＨ，ｍ） ５．８〜 ６．０ （２Ｈ，ｍ） ４．８〜 ４．９ ＬＨ，ｍ ２．０５ ３Ｈ，ｓ ２．０２ ３Ｈ，ｓ １．３７ ６Ｈ，ｓ １．１０ ３Ｈ，ｓ １．０８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８ＨｚｌＯ，７１（
３Ｈ，ｓｌ マススペクトル（ｍ／ｚ） ： ５９８，５１３，４９
８，４５３，３９８（ｂ）２４−ヒドロキシ−１α、３
β−ジアセトキシ−２５−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−エルゴスタ−５，７，２２−１−ジエンの製
造２４−オキソ−１α、３β−ジアセトキシ−２５（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−２８−ノルエルゴス
タ−６，２２−ジエンと４−フェニル−１，２，４−１
−リアゾリン−３，５−ジオンとの１．４環状付加物１
．６８ｇを無水テトラヒドロフラン４０ｍ １２に溶解
し、−７８℃に冷却し、 １．２Ｍメチルリチウムのエ
ーテル溶液１０ｍ ２を滴下し、−７８°Ｃで３０分間
撹拌する。反応物をエーテルで抽出し、抽出液を５％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗
浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残渣をジメチルス
ルホキシド４０ｍ℃に溶解し、無水炭酸カリウム２．５
０ｇを加え、 １２０°Ｃで４時間撹拌する。反応液を
室温に戻し、エーテルで反応物を抽出し、抽出液を飽和
食塩水で３回洗浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残
渣を、無水酢酸とピリジンで処理し、通常の後処理後に
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると、２４−ヒ
ドロキシ−１α、３β−ジアセトキシ−２５−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−エルゴスタ−５、７，２
２−トリエン ４００ｍｇが得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１，ｌδ：６．９６ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ１６．２９ （ＩＨ，
ｍｌ ５．９〜 ６、Ｏｆ２Ｈ，ｍ） ４．８〜 ４．９ １Ｈ，ｍ ２．０３ ３Ｈ，ｓ ２、ロ５３Ｈ，ｓ １．３５ ６Ｈｓ １．２５ ３Ｈ，ｓ １．０９ ３Ｈ，ｓ １．０８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚｌｏ、７１
（３Ｈ，ｓｌ マススペクトル（ｍ／ ｚ） ： ６１２，５２７，５
０９，４８１，４６７゜０７ （ｃ）２４−フルオロ−１ａ、３β、２５−トリヒドロ
キシ−エルゴスタ−５，７，２２−トリエンの製造 ２４−ヒドロキシ−１α、３β−ジアセトキシ−２５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−エルゴスタ−５
，７，２２−トリエンＩｇを塩化メチレン２０ｍ℃に溶
解し、−７８℃に冷却し、アルゴンガス気流中ジエチル
アミノ三フッ化イオウ０．４ｍｊ２を滴下し、同温度で
１０分間撹拌する。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を水洗し、抽出液を乾燥後
に減圧下濃縮する。残渣をメタノール５０ｍ １２に溶
解し、Ｐ−１−ルエンスルホン酸ピリジニウム塩１０ｍ
ｇを加え、４５℃で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を００％炭酸水素ナトリウム溶
液、水の順で洗浄し、抽出液を乾燥した後に減圧下濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）、次いで分取用高
速液体クロマしグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝７＝１、流速； ３ｍＩ２／分、カラム；シ
リカゲル、 ２２φＸ １００ｍｍ）により精製する
と、２４−フルオーｌα、３β、２５−ジヒドロキシ−
エルゴスタ−５，７，２２−１−ジエンが４０ｍｇ得ら
れる。 Ｕ■スペクトル（エタノール）：ん、、、、 ２９３２
８１、２７１．２６３ （肩） ｎｍＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１ｓｌδ：６．０ ５．９ ５．６０ ５．４０ １．４４ １．２２ １．２１ １．０８ ０．９５ ０．６７ マススベク ２Ｈ，ｍｌ ＩＨ，ｍｌ ＩＨ，ｍ） ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ１ ３Ｈ，５） ３Ｈ，５１ ３Ｈ，ｄ、 Ｊ・８Ｈｚ１ ３Ｈ，５） ３Ｈ，ｓ） トル（ｍ／ｚｌ ： ４４６． ４２６． ４０８（
ｄ）２４−フルオロ−１ａ、２５−ヒドロキシ−ビタミ
ンＤ２の製造 ２４−フルオロ−１０，３β、２５−トリヒドロキシ−
エルゴスタ−５，７，２２−１−ツエン４５ｍｇをジエ
チルエーテル２００ｍ Ａに溶解し、０°Ｃに冷却して
アルゴンガスを３０分間通じながら高圧水銀灯の光をバ
イコールフィルターを通して５分間照射する。反応液を
減圧下濃縮し、残渣を分取用高速液体クロマトグラフィ
ー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７ ： １．
流速３．０ｍｆｆ／分）で分離精製して、２４−フルオ
ロ−１α、２５−ヒドロキシーブレビタンミＤ２を１３
ｍｇ得る。この２４−フルオロ−１α、２５−ヒドロキ
シ−プレビタミンＤ２をエタノール２０ｍ ！！。 に溶解し、７日間室温に放置することにより２４−フル
オローエα、２５−ヒドロキシ−ビタミンＤｚｌ１ｍｇ
が得られる。 ＴＪＶスペクトル（エタノール）： えｍａｔ： ２６５ｎｍ、 ｔ ＋ａｌｎ： ２２８
ｎｍＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１ａｌδ：６．３８
（ＬＭ、 ｄ、 Ｊ＝１１Ｈｚ１６．０２ （ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）５．０〜 ５．６ （２Ｈ，ｍ） ５．３２ ｆｌＨ，ｍ ｆｓｈａｒｐ）１５．００
（ＨＬ ｍ （ｓｈａｒｐＨ４，４４（ＬＨ，
ｍ） ４．２３ １Ｈ，ｍ） １．４３ ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ） １．２２ （３Ｈ，ｓｌ １．２０ ３Ｈ，ｓｌ １．０６ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）０．５７
３’Ｈ，ｓ） マススペクトルｆｍ／ ｚｌ ： ４４６，４２６，４
０８，３９０，３７２゜１５２．１３４ 実施例３ （ａ）２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−３β−トシ
ルオキシ−ビタミンＤ２の製造 ２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ ｘ
９９．５ｍｇをピリ９フ１ｍｆ２に溶解し、アルゴン気
流中ｐ−塩化トルエンスルホニル４４０ｍｇを加え、室
温で４時間撹拌する０反応部合物をジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を氷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄する。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５・１）で精製すると２４−フルオロ−２５−ヒドロ
キシ−３β−トシルオキシ−ビタミンＤ２５０、８ｍｇ
が得られる。 ＮＭＲスベク ？、７８ ｆ４Ｈ。 ７．３１ ｆ４Ｈ。 ６．００ （２Ｈ。 ５．４０〜 ５．７０ ２Ｈ。 ５．００ １Ｈ。 ４．８０ １Ｈ。 １．４０ ３Ｈ １，２３３Ｈ。 ｍ） ｂｒ、 ５ｌ ｂｒ、 ｓｌ ｄ、 Ｊ：２３１（ｚｌ Ｓ） １．２１ （３Ｈ，５１ １１口４ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ１０．６０
（３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ｚｌ ： ５６４，５４６，１３
６，１１８（ｂ）２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−
６−メドキシー ３．５−シクロ−９，１０−セコニル
ゴスクー７．１０（１９１，２２−１−ジエンの製造２
４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−３β−トシルオキシ
−ビタミンＤｚ７ｍｇをメタノール３ｍｆ２に溶解し、
無水炭酸水素ナトリウム１５ｍｇを加え、５５°Ｃで６
時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を洗浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝８ ＋ １）で精製すると、２４−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロ−
９，１０−セコエルゴスタ−７，１０（１９Ｌ２２−
トリエンが４ｍｇ得られる。 Ｎ、ＭＲスペクトル （Ｃ：ＤＣ１３１δ：５．６４
（ＩＨ，ｍ） ５．５２ （ＩＨ，ｍｌ ４．９０〜 ５．１０ （３Ｈ，ｍｌ ４．１７ （ＬＨ，ｄ、Ｊ：１３Ｈｚ）３．４９ ３
Ｈ，ｓ） １．４４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ）１．２１
（３Ｈ，ｍｌ １、２０ （３Ｈ，ｍ） １．０８ ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） １．６０ （３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ ｚ） ： ４２４，４０６，３
９２，３７４（ｃ）２４−フルオロ−１α、 ２５−ジ
ヒドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロ−９，ｌＯ
−セコニルゴスクー７．１０（１９）、２２− ）−ジ
エンの製造二酸化セレン０．５ｍｇを塩化メチレン５０
０μ２に懸濁し、アルゴン気流中でｔｅｒｔ−ブチルハ
イドロパーオキシド １．８ｍｇを加え、室温で３０分
撹拌する。反応液をＯ′Ｃに冷却し、塩化メチレン２ｒ
ｒ＋Ｊ２を加え、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−
６−メドキシー ３５−シクロ−９，ｌＯ−セコエルゴ
スタ−７，１０（１９１，２２−トリエン４ｍｇを塩化
メチレン５００μ℃に溶かした溶液を加え、５分間撹拌
する。反応液を室温に戻し、更に２０分間撹拌し、反応
混合物に氷と１０％水酸化ナトリウム溶液１ｍｊ２を加
える。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を１
０％水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し乾
燥した後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４＋
１）により精製すると２４−フルオロ−１０，２５−ジ
ヒドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロ−９，１０
−セコエルゴスタ−７、１０ｆ１９１ 、２２−トリエ
ンが２ｍｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣＩ３］δ ５．５０ ５、７０ （２＋（、ｍ） ５．２４ （ＩＨ，ｂｒ ５．１６ （ＩＨ，ｂｒ、 ４．９７ （ＬＨ，ｄ。 ４．２０ １Ｈ，ｂｒ。 ４．１８ ＬＨ，ｄ。 ３．２６ ３Ｈ，ｓ） １．４３ （３Ｈ，ｄ、’ Ｊ＝２３Ｈｚ１１．２
２ ３Ｈ，ｓｌ １、２０ （３Ｈ，ｓｌ １．０６ ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ０．５６ ｆ３Ｈ，ｓｌ マススペクト、Ｉｋ、 （ｍ／Ｚ） ： ４４０，４２
２，４０８，３９０Ｓ） Ｓ） Ｊ＝９Ｈｚ） Ｓ） Ｊ＝１３Ｈｚｌ （ｄ）１α−アセトキシ−２４−フルオロ−２５−ヒド
ロキシ−６−メドキシー ３，５−シクロ−９，１０−
セコニルゴスクー７．１０（１９１，２２−トリエンの
製造 ２４−フルオロ−１α、２５−ジヒドロキシ−６−メト
キシ−３，５−シクロ−９，１０−セコエルゴスター７
．１０（１９１，２２−トリエン９．４ｍｇにピリジン
１ｍＪ２と無水酢酸０．５ｍεを加えアルゴン気流中、
５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を希塩酸と氷で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水の順で洗浄し、乾燥後に減圧
下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液。 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３ ： ｌ）で精製すると
、１α−アセトキシ−２４−フルオロ−２５−ヒドロキ
シ−６−メドキシー ３，５−シクロ−９ＩｌＯ−セコ
エルゴスタ−７，１０（１９１，２２−トリエンが１０
ｍｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３）δ：５．４〜 ５．６ ｆ２Ｈ，ｍｌ ５．２２ ｆｌＨ，ｓｌ ５．２０ （ＩＨ，ｍｌ ４．９６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ１３．２３
（３Ｈ，ｓ） ２．０７ ｆ３ｎ、 ｓｌ １．４１ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２３Ｈｚ１１．２０
Ｆ３Ｈ，Ｓ） １．１８ （３Ｈ，ｓ）、 １、０３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）０．５３
ｆ３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ ｚｌ ： ５０２，４５０，３
９０，３７２（ｅ）２４−フルオロ−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ２の製造 ｌα−アセトキシ−２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−６−メドキシー ３．５−シクロ−９，ｌ〇−セコエ
ルゴスタ−７、１０（１９） 、 ２２−トリエン９ｍ
ｇをジオキサン−水（３：１）の混液２ｍｊ２に溶解し
、アルゴンガス気流中ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
１．４ｍｇを加え、５５℃で１５分撹拌する６反応混合
物を氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エ
チルで抽出して抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
水で洗浄し乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７ ＋ ３）で分離して、１α−アセトキシ−２４
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ２とその５
．６−１−ランス異性体の混合物４ｍｇを得る。この混
合物４ｍｇをメタノール２＋ｎｊ２に溶解し、アルゴン
気流中にて無水炭酸カリウム４ｍｇを加え、室温で２．
５時間撹拌する６反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出して抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で
洗浄した後、減圧下濃縮する。残渣を高速液体クロマト
グラフィー（溶離液、アセトニトリル：水＝４５：５５
．流速１．５ｍ Ｉ２／分、カラム４．６（φ）ｍｍＸ
２５０ｍｍ）で精製すると、２４−フルオロ−１α
、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２が１．３ｍｇ得ら
れる。 （ばか２名）
示し、Ｒ２及びＲ８は同−又は異′なってそれぞれ水素
原子又は水酸基の保護基を示す、］ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を示す、】 で表されるビタミンＤ２誘導体とし、所望により水酸基
の保護基を脱離することにより得ることができる。 上記反応を更に詳しく説明すると、−６式（ＩＩ ）の
プロビタミンＤ２誘導体に紫外線を照射せしめて一般式
（ＩＩＩ ）で表されるプレビタミンＤ２誘導体を製造
する段階で、反応は溶媒中で行うのが適当であり、使用
し得る溶媒の例としてはヘキサン、オクタン等の炭化水
素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒及びメタノール等の低級アルコール類を挙げるこ
とができる６反応は約−１Ｏ℃〜約３０℃の範囲内の温
度で行うのが適当であり、またアルゴン等の不活性ガス
雰囲気下で行うのが好ましい、紫外線の照射時間は光源
ランプの強度と反応規模によって異なり、数十秒乃至数
時間の間で適宜選択される８反応混合物からの一般式（
Ｉｌｌ）で表される化合物の単離は常法により行うこと
ができ、例えば濃縮後、カラムクロマトグラフィー等の
手段により行われるが、単離することなく次の工程に付
すこともできる。 −数式（ＩＩＩ ）で表わされる化合物と目的化合物（
Ｉ）は熱的な平衡関係にあり、化合物（ＩＩＩ ）を異
性化することにより化合物（Ｉ）が製造される。この異
性化反応は常法により、溶媒中で暗所に放置するか、ま
たは上記溶媒中で加温することにより行われる０反応時
間は反応規模により数時間乃至数週間の間で適宜選択さ
れる。溶媒中室温で暗所に放置する方法の場合には数週
間が適当であり、加熱還流する場合には数時間が適当で
ある。この異性化反応は、アルゴン等の不活性ガス雰囲
気下で行うのが好ましい。 反応混合物から目的化合物（Ｉ）の単離は、常法により
、例えば抽出、カラムクロマトグラフィー、分配クロマ
トグラフィー等により精製することができる。 以上の如くして、本発明の目的化合物（Ｉ）が得られる
が、本方法の実施過程で生成する化合物（ＩＩＩ ）及
び（ＩＶ ）のみならず原料化合物（ＩＩ）＜Ｊまた新
規化合物である。それ故、これらの化合物６本発明に含
まれる。 なお、−数式（１１）のＲ１のアシルオキシ基は、後の
反応で容易に水素原子又は水酸基に変換し得るちのが好
ましく、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ基など
が挙げられる。 以下に化合物（ＩＩ）の製造法を示す。 （■） （ＶＩ） 〔上記各式中、Ｘはアセチル基又はテトラヒドロピラニ
ル基を表し、Ｙは水素原子又はアセチルオキシ基を表し
、Ｚはテトラヒドロピラニル基を表し、Ｒは前記の意味
を有し、ｐｈはフェニル基を示す、］ 先ず、それ自体既知の化合物（Ｖ）を出発物質とし、例
えばジャーナル 才ブ ザ ケミカル ソサイアティ
バーキントランズアクション ｒ （にＣ，Ｓ、Ｐｅｒ
ｋｉｎ） １９７８． Ｐ、７２７に記載された方法に
従い化合物（Ｖ）に３−メチル−３（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ブタン−２−オンを反応せしめる
０次いで、生成された化合物（ｖＩ）をメチルリチウム
と処理することにより該化合物の２４位をメチル化した
後、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中で炭酸カリウムとと６に１００〜１２０°Ｃに加
熱することにより、化合物（ｖｎ ）を得る。化合物（
■）のフッ素化は、通常、適当な溶媒中、例えば塩化メ
チレン中で、三フッ化（ジエチルアミノイオつ）をフッ
素化剤とじて処理して、化合物（ＶＩＩ）の２４位の炭
素原子にフッ素原子を導入して、化合物（ＩＩ ）を得
る。なお、フッ素化は一般的に不活性ガス雰囲気下にて
低温で行われる。 この工程で化合物（ＩＩ ）として、その２４位の不斉
炭素原子に由来する２種のエピマーがあるが、いずれら
本発明の化合物である。 また、−ｆｌＱ式（１）の１α位への水酸基の導入は、
次の方法によってち可能である。 （Ｘ） （ＸＩ） この工程は、例えば ジャーナル 才ブ オルガニック
ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ）１９
８０、４５．３２５３−３２５８の記載の方法に従い、
化合物（Ｉ）の３β位の水酸基をトシル化し、次いでこ
のトシル化物を炭酸水素ナトリウムとメクノールでソル
ボリシスを行い、化合物（ＩＸ）とする。 かくして得られた化合物（ＩＸ）のアリル酸化は、例え
ば塩化メチレンなどの適当な溶媒中でｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドの存在下に二酸化セレンを用いて行
われる。反応混合物から化合物（Ｘ）の１α−ヒドロキ
シ体の単離は常法により、例えば抽出、カラムクロマト
グラフィー等により精製される。次いでこのｌα−ヒド
ロキシ化合物（Ｘ）を常法により、例えばピリジン等の
適当な溶媒中で、無水酢酸を用いアセチル化を行った後
に、ｐ−１−ルエンスルホン酸等の酸触媒を用いてソル
ボリシスを行い化合物（Ｉ）のｌα−アセトキシ体（ｘ
Ｂ とする。 しかる後、化合物（Ｘｌ）より常法によりアセデル基を
脱離せしめてＲが水酸基を示す目的の化合物（Ｉ）が得
られる。 次ぎに、本発明を実施例により説明するが、本発明（ま
これに限定されるものではない。 実施例１ （ａ）２４−オキソ−３β、 ２５−ジ（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−２８−ノルニルゴスクーロ、２
２−ジエンと４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン
−３，５−ジオンとの１，４環状付加物の製造 ジイソプロピルアミン３．１ｇを無水テトラヒドロフラ
ン５０ｍ ｊ２に溶かした溶液なＯ″Ｃに冷却し、これ
にアルゴンガス気流中、ブチルリチウム１．６Ｍをｎ−
ヘキサン１９．４ｍ Ｑに溶かした溶液を加え３０分間
撹拌する。この液に３−メチル−３−テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン５．３１ ｇを
滴下し、１時間撹拌する６撹拌後、−７８℃に冷却し、
３β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２２−ノ
ルエルゴスタ−６−エン−２２−アールと４−フェニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとのｘ、
４環状付加物１４ｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍ
１２に溶かした溶液を加え、−７８℃で３時間撹拌する
。次に、これに氷酢酸５ｍｊ２を加え、反応液を室温に
戻し、ジエチルエーテルで反応物を抽出する。抽出液を
５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の
順で洗浄し、有機溶媒を乾燥した後に減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３ ： １）により精製し、２４
−オキソ−３β ２５−ジ（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−２８−ノルニルゴスクーロ、２２−ジエンと
４−フェニル−１２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの１，４環状付加物が５、７９ ｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３１δ ７、４０ ｆ５Ｈ，ｍｌ ６．８０ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１５． ８Ｈｚ１
６．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）６．３２
（２Ｈ，ｑ、Ｊ・８Ｈｚ１４．８６ １Ｈ，ｂｒ、
ｓ） ４．５０ （ＩＨ，ｂｒ、ｓｌ １．２０ ｆ６Ｈ，ｓ） １．１２ （３）（、ｄ、 Ｊ＝７ｔ（ｚｌＯ，９
８ｆ３Ｈ，ｓｌ ０、８２ （３Ｈ，ｓｌ マススペクトルｆｍ／ｚｌ ： ４１０．３１０（ｂ
）２４−ヒドロキシ−３β、２５−ジ（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリ
エンの製造 ２４−オキソ−３β、２５−ジ（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２８−ノルエルゴスタ−６゜２２−ジエ
ンと４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５
−ジオンとの１．４環状付加物８．３９ ｇを無水テト
ラヒドロフラン２０ｍ Ｉ２に溶解し、−７８℃に冷却
し、メチルリチウム １．２Ｍ含むエーテル溶液４１ｍ
１２を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌する。反応物
をエーテルで抽出し、抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥した後
に減圧下濃縮する。残渣をジメチルスルホキシド ２０
０ｍ １２に溶解し、無水炭酸カリウム１０．４ｇを加
え、 １２０°Ｃで４時間撹拌する０反応液を室温に戻
し、エーテルで反応物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で
３回洗浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン；酢
酸エチル＝３：１）で精製することにより、２４−ヒド
ロキシ−３β、２５−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリエン２ｇが得
られる。 ＵＶスペクトル（エタノール）二尤、ｘ ２９４゜２８
１、２７１．２６３ （肩） ｎｍＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１，ｌδ：５．５６ （３Ｈ，ｍｌ ５．２１ （ＩＨ，ｍ） ４．７６ （２Ｈ，ｂｒ、 ｓｌ ｌ、２２ （６Ｈ，ｓｌ １．１８ （３Ｈ，ｓ） ０．９４ （３Ｈ，ｓ） ０．６４ （３Ｈ，ｓｌ マススペクトルｆｍ／ｚ） ： ５０９．４９１．４２
６．４０８（ｃ）２４−フルオロ−３β、２５−ジヒド
ロキシ−エルゴスタ−５，７，２２−１−ジエンの製造
２４−ヒドロキシ−３β、２５−ジ（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリエ
ン９ｇを塩化メチレン２００ｍ Ｑに溶解し、−７８℃
に冷却し、アルゴンガス気流中ジエチルアミノ三フッ化
イオウ３．５ｍβを滴下し、同温度で１０分間撹拌する
。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後に
減圧下濃縮する。残渣をメタノール５０ｍβに溶解し、
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩８０ｍｇを加え
、４５°Ｃで２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水
の順で洗浄し、抽出液を乾燥した後に減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘ
キサン酢酸エチル＝９ ： １） 、次いで分取用高速
液体クロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：ｌ、流速；３ｍβ／分、カラム：シリカゲ
ル ２２ψＸ １００ｍｍ）により精製すると、２４
−フルオー３β、２５−ジヒドロキシ−エルゴスタ−５
，７，２２−ｈジエンが４０６ｍｇ得られる。 融点＝１５９〜１６１°Ｃ ＵＶスペクトル（エタノール） ２８１、２７１．２６３ （肩） ｎｍＮＭＲスペクト
ル （ＣＤＣ１，）δ：５．５８ （３Ｈ，ｍｌ ５．３９ （ＩＨ，ｍ） ３．６４ （ＩＨ，ｂｒ、 ｓ） １．４４ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２３Ｈｚ１１．２２ ３
Ｈ，ｓｌ ： え□、２９３゜ １．２１ （３Ｈ，ｓｌ １．０８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）０．９５
（３Ｈ，ｓ） ０．６４ （３Ｈ，ｓ） マススペクトルｆｍ／ｚｌ ： ４３０．４１０．３
９２Ｈｉｇｈ−マススペクトル 理論値・４３０．３２４７ 測定値： ４３０．３２３０ （ｄ）２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ
２の製造 ２４−フルオロ−３β、２５−ジヒドロキシ−エルゴス
タ−５，７，２２−トリエン４５０ｍｇをジエチルエー
テル２００ｍβに溶解し、０℃に冷却してアルゴンガス
を３０分間通じながら高圧水銀灯の光をバイコールフィ
ルターを通して８分間照射する６反応液を減圧下濃縮し
、残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー（溶離液、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７＝１、流速：３ｍβ／分
）で分離精製し、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシー
ブレビタンミＤ２を１４６ｍｇ得る。２４−フルオロ−
２５−ヒドロキシ−プレビタミンＤ２をエタノール２０
ｍ １２に溶解し、７日間室温に放置することにより２
４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ２ １３
８ｍｇを得る。 ＵＶスペクトル（エタノール）： んｗａｘ： ２６５ｎｍ、 ｌ ｍａｎ： ２２８ｎ
ｍＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ２）δ：６．２４ （
ｉＨ，ｄ、 Ｊ＝１３Ｈｚ１６．０４ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ）５．５ ５．７ （２Ｈ，ｍｌ ５．２１ １Ｈ，ｂｒ、 ｓ） ４．８２ ｆｌＨ，ｂｒ、 ｓ） ３．９６ （ＩＨ，ｂｒ、 ｓｌ ｌ、４３ ３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２３Ｈｚ）１．２３ ３Ｈ
，ｓｌ １．２１ ３Ｈ，ｓｌ １．０５ ３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ１ ０．５９ ｆ３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ ｚ） ： ４３０．４１０．３
９２．１３６．１１８Ｈｉｇｈ−マススペクトル 理論値： ４３０．３３６９ 測定値： ４３０．３２４７ 実施例２ （ａ）２４−オキソ−１α、３β−アセトキシ−２５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）２８−ノルエルゴ
スタ−６，２２−ジエンと４−フェニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの１，４環状付加物の
製造 ジイソプロピルアミン１．Ｏｇを無水テトラヒドロフラ
ン２５ｍ１２に溶かした溶液を、０℃に冷却し、これに
アルゴンガス気流中、ブチルリチウム １．６Ｍをｎ−
ヘキサン６．５ｍ Ｉ２に溶かした溶液を加え３０分間
撹拌する。この液に３−メチル−３−テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ブタン−２−オン１．７８ｇを滴
下し、１時間撹拌する。撹拌後、−７８℃に冷却し、１
α。 ３β−ジアセトキシ−２２−ノルエルゴスタ−６−エン
−２２−アールと４−フェニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンとの１．４環状付加物１４ｇを無
水テトラヒト０フ９フ１０した溶液を加え、−７８℃で
３時間撹拌する。次に、氷酢酸１ｍｇを加え、反応液を
室温に戻し、ジエチルエーテルで反応物を抽出する。 抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
食塩水の順で洗浄し、有機溶媒を乾燥した後に減圧下濃
縮する，残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液
、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３ ： １）により精製
することにより、２４−オキソ−１０，３β−ジアセ・
トキシー２５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２８−ノルエルゴスタ−６、２２−ジエンと４−フェニ
ル−１，２．４ − トリアゾリン−３．５−ジオンと
の１、４環状付加物が１．５９ｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３１δ：７、４０ （
５Ｈ， ｍ） ６．９９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５，８Ｈｚ）６．３
１ （ＩＨ，ｍ） ５．８〜 ６．０ （２Ｈ，ｍ） ４．８〜 ４．９ ＬＨ，ｍ ２．０５ ３Ｈ，ｓ ２．０２ ３Ｈ，ｓ １．３７ ６Ｈ，ｓ １．１０ ３Ｈ，ｓ １．０８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８ＨｚｌＯ，７１（
３Ｈ，ｓｌ マススペクトル（ｍ／ｚ） ： ５９８，５１３，４９
８，４５３，３９８（ｂ）２４−ヒドロキシ−１α、３
β−ジアセトキシ−２５−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−エルゴスタ−５，７，２２−１−ジエンの製
造２４−オキソ−１α、３β−ジアセトキシ−２５（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−２８−ノルエルゴス
タ−６，２２−ジエンと４−フェニル−１，２，４−１
−リアゾリン−３，５−ジオンとの１．４環状付加物１
．６８ｇを無水テトラヒドロフラン４０ｍ １２に溶解
し、−７８℃に冷却し、 １．２Ｍメチルリチウムのエ
ーテル溶液１０ｍ ２を滴下し、−７８°Ｃで３０分間
撹拌する。反応物をエーテルで抽出し、抽出液を５％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗
浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残渣をジメチルス
ルホキシド４０ｍ℃に溶解し、無水炭酸カリウム２．５
０ｇを加え、 １２０°Ｃで４時間撹拌する。反応液を
室温に戻し、エーテルで反応物を抽出し、抽出液を飽和
食塩水で３回洗浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残
渣を、無水酢酸とピリジンで処理し、通常の後処理後に
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると、２４−ヒ
ドロキシ−１α、３β−ジアセトキシ−２５−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−エルゴスタ−５、７，２
２−トリエン ４００ｍｇが得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１，ｌδ：６．９６ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ１６．２９ （ＩＨ，
ｍｌ ５．９〜 ６、Ｏｆ２Ｈ，ｍ） ４．８〜 ４．９ １Ｈ，ｍ ２．０３ ３Ｈ，ｓ ２、ロ５３Ｈ，ｓ １．３５ ６Ｈｓ １．２５ ３Ｈ，ｓ １．０９ ３Ｈ，ｓ １．０８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚｌｏ、７１
（３Ｈ，ｓｌ マススペクトル（ｍ／ ｚ） ： ６１２，５２７，５
０９，４８１，４６７゜０７ （ｃ）２４−フルオロ−１ａ、３β、２５−トリヒドロ
キシ−エルゴスタ−５，７，２２−トリエンの製造 ２４−ヒドロキシ−１α、３β−ジアセトキシ−２５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−エルゴスタ−５
，７，２２−トリエンＩｇを塩化メチレン２０ｍ℃に溶
解し、−７８℃に冷却し、アルゴンガス気流中ジエチル
アミノ三フッ化イオウ０．４ｍｊ２を滴下し、同温度で
１０分間撹拌する。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を水洗し、抽出液を乾燥後
に減圧下濃縮する。残渣をメタノール５０ｍ １２に溶
解し、Ｐ−１−ルエンスルホン酸ピリジニウム塩１０ｍ
ｇを加え、４５℃で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を００％炭酸水素ナトリウム溶
液、水の順で洗浄し、抽出液を乾燥した後に減圧下濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）、次いで分取用高
速液体クロマしグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝７＝１、流速； ３ｍＩ２／分、カラム；シ
リカゲル、 ２２φＸ １００ｍｍ）により精製する
と、２４−フルオーｌα、３β、２５−ジヒドロキシ−
エルゴスタ−５，７，２２−１−ジエンが４０ｍｇ得ら
れる。 Ｕ■スペクトル（エタノール）：ん、、、、 ２９３２
８１、２７１．２６３ （肩） ｎｍＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１ｓｌδ：６．０ ５．９ ５．６０ ５．４０ １．４４ １．２２ １．２１ １．０８ ０．９５ ０．６７ マススベク ２Ｈ，ｍｌ ＩＨ，ｍｌ ＩＨ，ｍ） ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ１ ３Ｈ，５） ３Ｈ，５１ ３Ｈ，ｄ、 Ｊ・８Ｈｚ１ ３Ｈ，５） ３Ｈ，ｓ） トル（ｍ／ｚｌ ： ４４６． ４２６． ４０８（
ｄ）２４−フルオロ−１ａ、２５−ヒドロキシ−ビタミ
ンＤ２の製造 ２４−フルオロ−１０，３β、２５−トリヒドロキシ−
エルゴスタ−５，７，２２−１−ツエン４５ｍｇをジエ
チルエーテル２００ｍ Ａに溶解し、０°Ｃに冷却して
アルゴンガスを３０分間通じながら高圧水銀灯の光をバ
イコールフィルターを通して５分間照射する。反応液を
減圧下濃縮し、残渣を分取用高速液体クロマトグラフィ
ー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７ ： １．
流速３．０ｍｆｆ／分）で分離精製して、２４−フルオ
ロ−１α、２５−ヒドロキシーブレビタンミＤ２を１３
ｍｇ得る。この２４−フルオロ−１α、２５−ヒドロキ
シ−プレビタミンＤ２をエタノール２０ｍ ！！。 に溶解し、７日間室温に放置することにより２４−フル
オローエα、２５−ヒドロキシ−ビタミンＤｚｌ１ｍｇ
が得られる。 ＴＪＶスペクトル（エタノール）： えｍａｔ： ２６５ｎｍ、 ｔ ＋ａｌｎ： ２２８
ｎｍＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１ａｌδ：６．３８
（ＬＭ、 ｄ、 Ｊ＝１１Ｈｚ１６．０２ （ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）５．０〜 ５．６ （２Ｈ，ｍ） ５．３２ ｆｌＨ，ｍ ｆｓｈａｒｐ）１５．００
（ＨＬ ｍ （ｓｈａｒｐＨ４，４４（ＬＨ，
ｍ） ４．２３ １Ｈ，ｍ） １．４３ ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ） １．２２ （３Ｈ，ｓｌ １．２０ ３Ｈ，ｓｌ １．０６ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）０．５７
３’Ｈ，ｓ） マススペクトルｆｍ／ ｚｌ ： ４４６，４２６，４
０８，３９０，３７２゜１５２．１３４ 実施例３ （ａ）２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−３β−トシ
ルオキシ−ビタミンＤ２の製造 ２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ ｘ
９９．５ｍｇをピリ９フ１ｍｆ２に溶解し、アルゴン気
流中ｐ−塩化トルエンスルホニル４４０ｍｇを加え、室
温で４時間撹拌する０反応部合物をジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を氷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄する。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５・１）で精製すると２４−フルオロ−２５−ヒドロ
キシ−３β−トシルオキシ−ビタミンＤ２５０、８ｍｇ
が得られる。 ＮＭＲスベク ？、７８ ｆ４Ｈ。 ７．３１ ｆ４Ｈ。 ６．００ （２Ｈ。 ５．４０〜 ５．７０ ２Ｈ。 ５．００ １Ｈ。 ４．８０ １Ｈ。 １．４０ ３Ｈ １，２３３Ｈ。 ｍ） ｂｒ、 ５ｌ ｂｒ、 ｓｌ ｄ、 Ｊ：２３１（ｚｌ Ｓ） １．２１ （３Ｈ，５１ １１口４ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ１０．６０
（３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ｚｌ ： ５６４，５４６，１３
６，１１８（ｂ）２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−
６−メドキシー ３．５−シクロ−９，１０−セコニル
ゴスクー７．１０（１９１，２２−１−ジエンの製造２
４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−３β−トシルオキシ
−ビタミンＤｚ７ｍｇをメタノール３ｍｆ２に溶解し、
無水炭酸水素ナトリウム１５ｍｇを加え、５５°Ｃで６
時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を洗浄し、乾燥した後に減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝８ ＋ １）で精製すると、２４−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロ−
９，１０−セコエルゴスタ−７，１０（１９Ｌ２２−
トリエンが４ｍｇ得られる。 Ｎ、ＭＲスペクトル （Ｃ：ＤＣ１３１δ：５．６４
（ＩＨ，ｍ） ５．５２ （ＩＨ，ｍｌ ４．９０〜 ５．１０ （３Ｈ，ｍｌ ４．１７ （ＬＨ，ｄ、Ｊ：１３Ｈｚ）３．４９ ３
Ｈ，ｓ） １．４４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ）１．２１
（３Ｈ，ｍｌ １、２０ （３Ｈ，ｍ） １．０８ ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） １．６０ （３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ ｚ） ： ４２４，４０６，３
９２，３７４（ｃ）２４−フルオロ−１α、 ２５−ジ
ヒドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロ−９，ｌＯ
−セコニルゴスクー７．１０（１９）、２２− ）−ジ
エンの製造二酸化セレン０．５ｍｇを塩化メチレン５０
０μ２に懸濁し、アルゴン気流中でｔｅｒｔ−ブチルハ
イドロパーオキシド １．８ｍｇを加え、室温で３０分
撹拌する。反応液をＯ′Ｃに冷却し、塩化メチレン２ｒ
ｒ＋Ｊ２を加え、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ−
６−メドキシー ３５−シクロ−９，ｌＯ−セコエルゴ
スタ−７，１０（１９１，２２−トリエン４ｍｇを塩化
メチレン５００μ℃に溶かした溶液を加え、５分間撹拌
する。反応液を室温に戻し、更に２０分間撹拌し、反応
混合物に氷と１０％水酸化ナトリウム溶液１ｍｊ２を加
える。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を１
０％水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し乾
燥した後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４＋
１）により精製すると２４−フルオロ−１０，２５−ジ
ヒドロキシ−６−メトキシ−３，５−シクロ−９，１０
−セコエルゴスタ−７、１０ｆ１９１ 、２２−トリエ
ンが２ｍｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣＩ３］δ ５．５０ ５、７０ （２＋（、ｍ） ５．２４ （ＩＨ，ｂｒ ５．１６ （ＩＨ，ｂｒ、 ４．９７ （ＬＨ，ｄ。 ４．２０ １Ｈ，ｂｒ。 ４．１８ ＬＨ，ｄ。 ３．２６ ３Ｈ，ｓ） １．４３ （３Ｈ，ｄ、’ Ｊ＝２３Ｈｚ１１．２
２ ３Ｈ，ｓｌ １、２０ （３Ｈ，ｓｌ １．０６ ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ０．５６ ｆ３Ｈ，ｓｌ マススペクト、Ｉｋ、 （ｍ／Ｚ） ： ４４０，４２
２，４０８，３９０Ｓ） Ｓ） Ｊ＝９Ｈｚ） Ｓ） Ｊ＝１３Ｈｚｌ （ｄ）１α−アセトキシ−２４−フルオロ−２５−ヒド
ロキシ−６−メドキシー ３，５−シクロ−９，１０−
セコニルゴスクー７．１０（１９１，２２−トリエンの
製造 ２４−フルオロ−１α、２５−ジヒドロキシ−６−メト
キシ−３，５−シクロ−９，１０−セコエルゴスター７
．１０（１９１，２２−トリエン９．４ｍｇにピリジン
１ｍＪ２と無水酢酸０．５ｍεを加えアルゴン気流中、
５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を希塩酸と氷で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水の順で洗浄し、乾燥後に減圧
下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液。 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３ ： ｌ）で精製すると
、１α−アセトキシ−２４−フルオロ−２５−ヒドロキ
シ−６−メドキシー ３，５−シクロ−９ＩｌＯ−セコ
エルゴスタ−７，１０（１９１，２２−トリエンが１０
ｍｇ得られる。 ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３）δ：５．４〜 ５．６ ｆ２Ｈ，ｍｌ ５．２２ ｆｌＨ，ｓｌ ５．２０ （ＩＨ，ｍｌ ４．９６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ１３．２３
（３Ｈ，ｓ） ２．０７ ｆ３ｎ、 ｓｌ １．４１ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２３Ｈｚ１１．２０
Ｆ３Ｈ，Ｓ） １．１８ （３Ｈ，ｓ）、 １、０３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）０．５３
ｆ３Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ ｚｌ ： ５０２，４５０，３
９０，３７２（ｅ）２４−フルオロ−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ２の製造 ｌα−アセトキシ−２４−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−６−メドキシー ３．５−シクロ−９，ｌ〇−セコエ
ルゴスタ−７、１０（１９） 、 ２２−トリエン９ｍ
ｇをジオキサン−水（３：１）の混液２ｍｊ２に溶解し
、アルゴンガス気流中ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
１．４ｍｇを加え、５５℃で１５分撹拌する６反応混合
物を氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エ
チルで抽出して抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
水で洗浄し乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７ ＋ ３）で分離して、１α−アセトキシ−２４
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ２とその５
．６−１−ランス異性体の混合物４ｍｇを得る。この混
合物４ｍｇをメタノール２＋ｎｊ２に溶解し、アルゴン
気流中にて無水炭酸カリウム４ｍｇを加え、室温で２．
５時間撹拌する６反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出して抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で
洗浄した後、減圧下濃縮する。残渣を高速液体クロマト
グラフィー（溶離液、アセトニトリル：水＝４５：５５
．流速１．５ｍ Ｉ２／分、カラム４．６（φ）ｍｍＸ
２５０ｍｍ）で精製すると、２４−フルオロ−１α
、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２が１．３ｍｇ得ら
れる。 （ばか２名）
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す。］で表される
ビタミンＤ＿２フッ素誘導体。 - （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、水酸基又はアシルオキシ基を
表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なってそれぞれ
水素原子又は水酸基の保 護基を示す。〕 で表されるプロビタミンＤ＿２フッ素誘導体に紫外線を
照射して一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を示す］ で表されるプレビタミンＤ＿２フッ素誘導体となし、次
いで熱的に異性化して一般式（IV）▲数式、化学式、表
等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を示す。 ］ で表されるビタミンＤ＿２フッ素誘導体を製造し、必要
に応じ水酸基の保護基を脱離することを特徴とする、次
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す。］で表される
ビタミンＤ＿２フッ素誘導体の製造方法。 - （３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、水酸基又はアシルオキシ基を
表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なってそれぞれ
水素原子又は水酸基の保 護基を示す。］ で表されるプロビタミンＤ＿２フッ素誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206486A JP2782244B2 (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 新規なビタミンｄ▲下２▼フッ素誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206486A JP2782244B2 (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 新規なビタミンｄ▲下２▼フッ素誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0368528A true JPH0368528A (ja) | 1991-03-25 |
| JP2782244B2 JP2782244B2 (ja) | 1998-07-30 |
Family
ID=16524171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1206486A Expired - Lifetime JP2782244B2 (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 新規なビタミンｄ▲下２▼フッ素誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2782244B2 (ja) |
-
1989
- 1989-08-09 JP JP1206486A patent/JP2782244B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2782244B2 (ja) | 1998-07-30 |
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