JPH02209862A - ビタミンｄ↓２関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンＤ、のヒドロキシ
誘導体の合成に有用な化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムやリン酸
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食事の補足物
質として臨床的に使用されてきている。これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ２及びＤ３の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている。したがってビタミンＤ、は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、へ次に１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤ、
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ、は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ　ｓ　　（２５−ＯＨＤ　ｘ　）へ変換
されたｆｉｌ、２５−ジヒドロキシビタミンＤＩ（１゜
２５−　（ＯＨ）ｊ　Ｄｓ　）へと変換される。これら
の事実は本技術分野で十分に立証されてよく知られてい
る［例えば、頃日ら、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　８
゜３５１５　（１９６９）及びジョーンズら、　Ｂｆｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１４゜１２５０　（＋９７５）を
参照］。

ビタミンＤ、系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタ
ミンＤ、のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５，２２１
号並びに３，８８０，８９４号］。

ビタミンＤ、の代謝物質はすべて化学的合成で調製され
ているのに対して、ビタミンＤ８代謝物質の調製に関し
てはほんのわずかしか研究がなされていない、ビタミン
Ｄ！は、側鎖ヒドロキシル化り３化合物に適用できるの
とは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すなわ
ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とするので
、既知のＤｓ系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論−船釣には対応
するビタミンＤ２代謝物質の調製に適さない。

構造的には２５＝ＯＨ−Ｄ、に関連している２つの化合
物が調製されており、それらはすなわち２５　０　Ｈ−
Ｄ　ｘの２４−デスメチル類似体と考えられる２２−デ
ヒドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米国
特許第３，７８６．０６２号を参照）並びに２５−　Ｏ
ＨＤ　ｔの２４−ジヒドロキシ類似体である２４．２５
−ジヒドロキシビタミンＤ、（ジョーンズら、　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｇ、　１０９４　（１９７９）　
］である。しかしながら、これらの報文中に提示されて
いる合成法は２５−０Ｈ−Ｄ、自体の調製には適用でき
ない。後者の化合物の合成法は文献中に表われておらず
、サモンらが書いた論文（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ、１６９５−１６９８（１９７７）、　ｐ
、１６９７及び脚注目参照）中に２５−　ＯＨ−Ｄ、の
調製に成功した事が記述されているが、全体的方法に関
する情報は現在まで公表されていない。

したがって、本発明の目的は２５−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ、化合物の新しくて便利な合成に有用な化合物を
提供することにある。

（問題点を解決するための手段） ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ２化合物の新しくて便
利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載され
ている。この合成法は下記の構造（式中ｘ１とＸ、は水
素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒド
ロキシビタミンＤ２（２５−ＯＨ−Ｄ、）及びその２４
−エピマーである２５−ヒドロキシ−２４−エビビタミ
ンＤよ（２５−ＯＨ−２４−エビＤａ）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びＸ、とｘ８のいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導体を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。

すなわち、本発明は、 １、次式をもつ化合物、 （式中、Ｘｌは水素又はアシルであり、Ｒは（式中、Ｘ
、は水素又はアシルであり、Ｙはアルキル又はアリール
基である。） からなる詳から選ばれた基である。） ２、Ｘ、とＸ２が水素又はアセチルであり、Ｙはアルキ
ル又はアリール基である前記第１項記載の化合物、 ３、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物。

４、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物 を提供するものである。

本明細書において使用されている「アシル」と言う言葉
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、又はベンゾ
イル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又は
ハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、
あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、つ
まりＲＯＯＣ（ＣＨ，）　、１Ｃｏ−又はＲＯＯＣＣＨ
＊−０−ＣＨ，Ｃｏ−型のアシル基を意味し、この式中
ｎはＯ〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、マ
ロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグリ
コリルのようなアルキル基である。「アルキル」という
言葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能な
異性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリール」
という言葉はフェニル又は置換エニル基で例えばアルキ
ルフェニル、メトキシフェニル等を意味する。

上記化合物の調製のために開発された全体的方法は２つ
の総体的な段階に分けることができる。

すなわち（ａ）側鎖フラグメントを適当なステロイド前
駆体に添加して中心中間体として５．７−ジエンステロ
イドを生成する段階と、（ｂ）この５．７−ジエンをビ
タミンＤ骨格に変換した後、さらに要求されるように側
鎖を修飾して目的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成
する段階とである。この総体的スキームは特定の出発物
質の選択及び個々の方法過程の厳密な順序に幾分の融通
性を持たせており、この事が実際的にかなり有利で便利
な特徴である。

プロセス・スキームエで示された反応経路は全体的方法
の一興体例を説明しているのに対して。

プロセス・スキーム■は合成の最後の４段階を遂行する
のに利用できるいくつかの選択可能な経路を示している
。

本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適切
な物質で保護されているステロイド２２−アルルデヒド
である。プロセス・スキームＩに示されているように、
好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２２−
アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリアゾ
リン−３゜５−ジオン−保護基を指す）又は式中Δ６−
二重結合がｉ−エーテル形成によって保護されている３
、５−シクロ−２２−アルデヒド（２）である。これら
の化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバート
ンら、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９６
８（１９７１）及びヘイルら米国特許箱２，６２３，０
５９号を参照）、両方とも本発明の各段階を通じて基本
的には類似の方法で進める事ができる。

この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付加か
らなる。したがってアルデヒド（上）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（ス）が得られる。

プロセス・スキーム１ ｂ：（２４Ｒ） スルボンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスルホンなエ
ーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウムジエチル
アミド、ｎ−ブヂルリチウム又はエチルマグネシウムプ
ロミド（又は同様なグリニヤール試薬）のような強塩基
で処理する事によって得られ、このスルホンアニオンの
溶液に、その後ス、テロイドアルデヒド（化合物１）の
エーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ
室温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最
も効果曲番こ進められる。

類似の反応でアルデヒド（４）にスルポンＡを添加する
とプロセス・スキーム■中の構造（５Ｌ）で特徴化され
るヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスル
ホニル基が除かれて２２　（２３）−五二Ｚｚ−二重結
合が形成される。こうして、化合物（工）をＮａＨＰＯ
４飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於てナトリ
ウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス
−２２−二重結合を特徴とする化合物（Ｒ）が生成する
。化合物（５Ｌ）を類似の方法で処理すると２２−オレ
フィン化合物（Ｒ）が生成する。もし望むなら、Ｎａ／
Ｈｇ還元段階の前に化合物（工）又は（Ｒ）中の２２−
ヒドロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化１”る
事もできるが、これは−船釣には必要ではない。

プロセス・スキームＩに示されているように、側鎖フラ
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（土）又は（丘
）への付加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を生ぜ
ず、すなわちその中心での立体化学性は要求されている
ように保持されている。所望によっては炭素２０での立
体化学性保持については合成の段階に於て中間体（Ｒ）
または（Ｒ）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換す
る事によってチエツクされる０例えば化合物（Ｒ）を全
く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法によりオゾ
ン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデヒド、つま
り普湾造（マ）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得
られたアルデヒドを立体鏡及びクロマトグラフィーを用
いて元の出発物質と比較する事によってＣ−２０旦体化
学性の保持が確認される。

この方法の第３操作ではこれらのＴｉ１Ｂ−保護ステロ
イドが目的の５．７−ジエン中間体（工）へ転換される
。ＰＴＡＤ−ジエン−保護化合物（Ｒ）を還流温度のエ
ーテル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばＬｉＡεＨ，
）で処理する事によって行われ、ジエン（ヱ）を生じる
。この同じ物質化合物（ヱ）がｉ−エーテル誘導体（Ｒ
）から数段階で生成され、これらの段階のすべては本技
術分野において常套手段であり、よく知られている。先
ずｌ−エーテル（Ｒ）を氷酢酸中で還流で約２時間ソル
ボリシスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体（
乱旦）を生成する。この化合物は、還流温度の炭化水素
溶液（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下
で、臭素化試薬（例えば１．３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイン）を用いて約２０分間その後処理さ
れ、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレ
ン中に溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例え
ばＳ−コリジン）を用いて約９０分間処理する事によっ
て直接に脱臭化水素化される。こうして得られた生成物
である５、７−レニン−３−アセテートはその後常法で
単離されて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカ
ゲル板上での薄層クロマトグラフィーで精製される。こ
のアセテートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノー
ル溶液）にかけると次に５．７−ジエン（７）が得られ
る。しかしながら、５．７−レニン−３−オール（７）
と対応する３−０−アシレートのいずれもが引き続く生
成段階に使用できるので、この加水分解過程もまた省略
してよい。このような３−０−アシレートはいずれも勿
論化合物（７）を従来法に従って単にアシル化するだけ
でも速やかに得られる。

５．７−ジエン（７）の最終ビタミンＤ生成物への変換
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい、
プロセス・スキームＩに示されている経路では先ず５．
７−ジエン（ヱ）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（Ｒ）を生成し、この化
合物（Ｒ）を適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサ
ン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化して
ビタミンＤ、類似体（Ｒ）へ変換する０次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故なら
ば加水分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
（１旦）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異性化
されて共約２３（２４）位へ変換されるような事なく行
われなければならないからである。β、δ−不飽和ケト
ンの共役α、β−不飽和ケトンへの異性化はケタノール
加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に於ては
全合成過程の目的が達成されない事になるので避けなけ
ればならない、この方法で、ケタノール（Ｒ）を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によって
ケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期的ク
ロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する事
が望ましい、ＨＰＬＣによる分析が適当で便利である。

）このようにして得られた生成物であるケトン（１旦）
は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグネ
シウムハライド又はアリールマグネシウムハライド、例
えば本ケースではメチルマグネシウムプロミド）を使用
してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ、化
合物（１上）を生成する。メチルリチウム等のアルキル
リチウム試薬によるアルキル化もまた効果的で便利であ
る。第１段階で使用される側鎖フラグメントであるスル
ホンＡがラセミ体であり、すなわちその（Ｒ）及び（Ｒ
）鏡像異性体の混合物として存在すれば、化合物（上１
）は２つのＣ−２４−エピマー、つまり天然生成物に相
当する（２４３）−ｒ−ビマー（ｌｌａ）と２５−０Ｈ
−２４−ＯＨ−エピ−Ｄ２である（２４旦−エピマー（
１工上）との混合物として得られる。これらのＣ−２４
−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲルカラム上での
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって都
合良く分離され、２５−０Ｈ−Ｄｔ　　（ｌｌａ）と２
５−０Ｈ−２４−エピ−Ｄ、（ｌｌｂ）が純粋な形で得
られる。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合
には、初期の合成中間体、例えば化合物（Ｒ）［又は（
Ｒ）及び（ム）］並びに５．７−ジエン（ヱ）及び後続
の中間体（Ｒ）、（Ｒ）及び（１旦）もまた２つのｃ−
２４−エピマーとして生成する事に注目すべきである。

所望により、また都合が良番プれば、エピマーの分離は
これらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、（
２４旦）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階を
通じて別々に進められ、目的の２５−・０Ｈ−Ｄｉ　　
（１，１ａ、）又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（上
止上）を生成する８一般には最終生成物の段階で分離を
行うのが都合がよい。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルボンＡ自
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｒ）
形の鏡像異性体混合物であるときには（２４Ｒ）と（２
４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、
エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用す
ることにょって回避する方法も可能である。このように
して、本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピマ
ーを使用すると特に２５−０Ｈ−Ｄ。

（１１ａ）が生成するのに対して、スルホン（Ａ）の対
応の（Ｓ）−エピマーを使用すると２５−０Ｈ−エビ−
Ｄ、（ｔｉｂ）並びに勿論夫々の中間体が純粋な（２４
旦）又は（２４旦）形で得らＪする。そしてこのような
光学的純粋スルホン出発物質の使用は記述した方法段階
の他のどんな修正をも要しない。

５．７−ジエン（ヱ）と両最終生成物との間の厳密な段
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキーム■に示されており、構造図
中ＸｌとＸ２は水素又は例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシ
ル基を意味する。

ジエン（７Ａ）（Ｘ、＝Ｈの時にはプロセス・スキーム
Ｉのジエン（：Ｌ）に相当する）から中間体（且）、（
１Ａ）へ、さらには最終生成物（１土）へと導く第１経
路（プロセス・スキームＩＩ中で文字Ａで表示されてい
る）は、上述で論議された反応順序を提示している。

別の反応順序としては、ジエン（７Ａ）中のケタールを
先ず加水分解して（プロセス・スキームＩＩ中の経路Ｂ
を参照）そのスキーム中で化合物（工旦）と表示されて
いるジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射して
プレビタミンケトン（１旦）を得た後、熱異性化してビ
タミンＤ２−ケトン（１旦）へと変換し、このケトン（
１旦）を最後のグリニヤール反応によって２５−０　）
（−Ｄオ！ヒ？−（上Ｊ）へと変換する。

第３経路（Ｃ）に於ては、５，７−シエシーケトン（１
旦）を先ずグリニヤール試薬と反応さぜ２５−ジヒドロ
キシ中間体（１旦）を生成し、これに光照射して対応の
２５−　ＯＨ−プレビタミンＤ、（８Ｃ）を得た後、最
後の熱異性化で２５−ＯＨ−Ｄオ生酸物（１土）を得る
。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われ
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（９Ａ）や
（よ旦）のような中間体が他のビタミンＤ、−類似体及
び／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であるこ
とがら経路（Ａ）が−前曲に好適である。

これら経路のいずれについても、５．７−ジエン（ヱ）
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい、後続の反応経路によっては、最終
２５−　ＯＨ−Ｄ　Ｉ生成物はｙＡ離ヒドロキシ化合物
又は所望によってはＣ−３−アシレート、ｃ−２５−ア
シレート又は３．２５−ジアジレートどして得られるこ
とになる。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グ
リニヤール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうの
で、これらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物と
して通常２５−０Ｈ−Ｄｔ生成物を与えるのであろう、
経路Ｃは、使用される中間体にょって、２５−０Ｈ−Ｄ
、エピマー（エユ）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−も
しくは２５−モノアシレート又は３．２５−ジアジレー
トとして生成するのに使用できる０例えばプロセス・ス
キーム１．１に示されている５、７−ジエン中間体（７
Ｃ）は、３−アシル、２５−アシルあるいは３．２５−
ジアシル誘導体として使用してもよく、これらは従来法
に従って３．２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試
薬と反応させる事によって得られる。

プロセス・スキーム ■ スルホン人 こうして、３．２５−ジオール中間体（１旦）を室温で
ピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−アセ
テートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応の３
．２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室温
において希ＫＯＨ／Ｍ　ｅ　ＯＨで選択的に加水分解さ
れ２５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキーム
ＩＩの残りの段階【化合物（及ぷ）と（±工〕への段階
］を介してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変
換しても、２５−０Ｈ−Ｄ、−エピマー（１１）がどん
な望みのアシル化された形ででも得られる。

個々の２５−　ＯＨ−Ｄ　ｔ−エピマーである２５−０
Ｈ−Ｄ、（上上旦）又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、
（１工上）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には
、これらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシ
ルと反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又は同
位置で都合良くアシル化される。こうして、２５−０Ｈ
−Ｄ。

（ｌｌａ）はアシル化されて例えば２５−ＯＨ−Ｄ、−
３−アセテート又は対応する３、２５−ジアセテートを
生ずる。３−モノアセテートは同様の方法で、別のアシ
ル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル化しても
よく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）で３
．２５−シアセードを選択的に加水分解して２５−モノ
アセデートを生成してもよく、本化合物は所望によって
は別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することができ
ろ、無水酢酸に加えて、適当なアシル化削は無水プロピ
オン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン酸又
はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香酸又は置
換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試薬、
あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン
酸、無水ジグリコール酸等のようなジカルボン酸の無水
物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。

アシレート化合物に加えて、２５−０Ｈ−Ｄ。

及び２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、の５，６−Σ之ヱス
異性体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために医
薬用に非常に有用な化合物である。

これらの５．６−トランス化合物はベールーブら、　Ｒ
ｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　
７８．１００４（１９６９）の方法に従ったヨウ素を触
媒とした異性化によって５．６−乞ス異性体（つまり１
上！又は上土互）から調製され、対応の３−及び／又は
２５−アシジー１−は対応の５．６−、Ｅ／Ｘ−アシレ
ートの類似の異性化あるいは５．６−二二之ヌー２５−
０１（−Ｄ化合物のアシル化によって同様に得られる。

これもまた注目すべきことであるが、２５−ケト中間体
（つまりプロセス・スキーム■中の化合物（１０））を
基質として２５−０Ｈ−Ｄ、又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニヤール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６がｌ３Ｃ１ｌ−Ｃ，２Ｈ
あるいは３Ｈで標識付けされた２５−０Ｈ−Ｄ、化合物
を得るのである。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１旦）はまた下に示
す式（１又）で表わされる２５−０１１−Ｄ、類似体の
合成に都合のよい中間体である。

（式中、Ｘ、とＸ２は水素及びアシルから選ばれ、Ｙは
メチル以外のアルキル基又はアリール基である。） これらの化合物はケトン（１旦）を適切なアルキルグリ
ニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、アルキルリ
チウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応させること
によって調製される０例えばケトン（１旦）をエチルマ
グネシウムヨージドで処理すると上記生成物（上２）（
式中Ｘ、：Ｘ、＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケト
ン（１旦）をイソプロピルマグネシウムプロミド又はフ
ェニルマグネシウムプロミドで処理すると上記構造（上
ｌ）を有した、対応する２５−０Ｈ−Ｄ、同種化合物（
Ｙはそれぞれイソプロピル又はフェニル）が得られると
共に類似の反応によって構造（上ヱ）を有する他のアル
キル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチル
、イソブチル、ペンチル）が調製される。上述で論議さ
れた方法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３−又
はＣ−２５−０−アシレートあるいは、３．２５−ジー
０−アシレートが得られ、上述のベーラツブらの方法に
従って５．６−二重結合を異性化すると構造（１又）の
化合物の５．６−トランス異性体及び／又はそのアシレ
ートが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化合物
は一般的により親油性が高いので、上記構造（工Ｌ２．
）で表わされるアルキル又はアリール同族体あるいはそ
れらの５．６−トランス異性体はより高度の親油性が要
求される用途に有用性が期待される。

必要とされろ側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自
体はプロセス・スキームＩＩＩで示される方Ｌに従って
調製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販
のヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエン
スルホニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基
（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノール
で処理することによってトルエンスルホニル基を置換し
て対応のフェニルチオエーテルを形成する１次の段階で
は、本分野の技術で良（確立されている従来的条件を使
って酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応に
よってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。こ
の生成物をへロカーボン溶液（例えばＣＨｘ　ｃＱ□）
中で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香
酸）を用いて酸化するとプロセス・スキームＩＩＩに示
されている所望のスルホン酸である標識付はスルホンＡ
が得られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（Ｒ）
又は（Ｒ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンクールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキーム！Ｈの適切な反
応段階すなわちａ））シル化、ｂ）フェニルスルイド形
成及びＣ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物質か
らはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生じ（Ｒ）−ケ
タールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ずる
。（Ｒ）及び（Ｒ）ケタール出発物質自体は、市販のラ
セミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステル（
エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次の
ようにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の存在
下でケトンエステルをエチレングリコールと反応させて
エチレンケタールエステルに変換した後、そのエステル
官能基を還元して（エーテルに溶解したＬ　ｉ　Ａ　（
ｌ　Ｈ４で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，２−
エチレン−ジオキシ−３−メチルブタン−４−オール）
を生成する。ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混
合物への変換によってなし遂げられ（アルコール官能基
を光学的に活性なアシル化剤と反応させることによって
）、それは分離される０例えばアルコールはピリジン溶
液中で光学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフ
ルオロメチル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応の
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチ
ル誘導体（又は同様な光学活性アシレート）へと変換さ
れ得るのであり（例えばゾールら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、　３４．２５４３（１９６１）；　　エグチら
、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　５ｃｉｅ。

ＵＳＡ　７８．６５７９　（１９８１）　ノ方法に従っ
て）、このアシル誘導体のジアステレオマー混合物は今
ではＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィー法でその２
つの構成部分すなわち（Ｒ）鏡像異性体のアシレートと
（Ｒ）鏡像異性体のアシレートに分離する事ができる０
次に標準条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解に
よって取り除（と（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタールと（３Ｓ）−４
−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレン
ケタールが得られ、これらの化合物は次に別々に反応さ
せて上述の各々のスルホン鏡像異性体へと変換される。

所望ならば光学的に活性なヒドロキシブタノン中間体、
つまり（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−
２−オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタ
ン−２−オンもまた天然に生じる光学的活性物質から調
識することができる。このようにして、公知の（Ｓ）−
３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（β−ヒドロキ
シイソ酪酸）をメチルリチウムと反応させて、（３Ｓ）
−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンが得ら
れ、そしてその対応の（３旦）−ヒドロキシブタノンは
同じ（Ｒ）−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方
法によって官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル基
をメチルケトン官能基にして、そして酸をアルコールに
還元するようにして、作り上げること、によって調製さ
れる。

（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考例によっ
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば例１〜１２の化合物（１）、
（λ）、（Ｒ）など、又は例１３及び１４の化合物（７
Ａ）、（且）、（且））は、プロセス・スキームＩ又は
ＩＩにそのように番号が付された構造を示す。

灸工拠ユ Ｃ−２２アルデヒド（１）をエルゴステロールアセテー
ト（その中で環Ｂジエ：／系は４−フェニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンのジールスーアルダ
ー付加により保護されている。）のデグラデーションに
より、Ｂａｒｔｏｎらの方法（前記の通り）で得た。そ
のｉ−エーテルアルデヒド（迭）はスティグマステロー
ルら米国特許筒２．６２３，０５２号の方法によって得
られた。

ピリジン（１００ｍｊ２）中の４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オン（１２，７５ｇ；０．１２５モル
）の溶液に攪拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（
ｐ−ＴｓＣＩ２）（３３，２５ｇ、０．１７５モル）を
分割して添加した。そして室温で１４時間放置した後、
その反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ□ＣＱ　ｚで抽出した
。抽出物をＣｕＳＯ４水溶液、次いで水で数回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去
除去して粗トシル化合物を得たが、それは、次の反応に
直接使用される。ＤＭＦ　（ｌｏＯｍＪ２）中に溶解し
たチオフェノール（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ　（１４ｇ
）で処理した。この薬剤に、そのトシレートを加え、室
温で１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ｃＨｔｃＪ２
ｇで抽出した。抽出物をＮａｘＣＯｓ水溶液と水で洗浄
後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油状の残留物が得ら
れ、それは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製される。純粋なフェニルスルフィドはベンゼンで溶出
する（収量１５ｇ）。

このフェニルスルフィド誘導体（１５ｇ）に、ベンゼン
（１００ｍｇ）中で、エチレングリコール（６ｇ）及び
ｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ）が添加され、反応混合物をデ
ィーシースターク・トラップで３時間加熱した。冷却後
、それをＮ　ａ　ｔＣＯ８溶液と水で抽出し、乾燥し、
溶剤を蒸発させた。生成物の、目的のケタールは、クロ
マトグラフィー的には均一であり、さらに精製を行わず
に、次の段階に使用できた。

粗ケタールのジクロロメタン（２５０ｍｇ）　ン容液を
反応混合物を３０℃以下に維持しなからｍ−クロロ過安
息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ５分割
添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下
、時々振とうして行わせた０反応が終了した時（約１．
５時間）、その芳香族酸なＮ　Ｈ，水溶液で抽出して除
き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させる
と油状のスルポン（スルホンＡ）を本質的゛に定量的収
量（１９ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬＣで均
一）であり、さらに精製を行わずに使用できる。　’Ｉ
ｔ−ＮＭＲ、δ　：　１．１８　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ
、　３Ｈ，Ｃ■、−Ｃ１１−）、　　ｌ。１９　　（ｓ
、　　３１１．　　ＣＩｌ、−ｆｌニー）、　　３．８
４　　（ｎ、　　４ｔ！、　　ケクールー〇）、７．３
−７．６と７．６−７．９　（３１１＋　２１１．　　
芳香族プロトン）；　　ＩＲ，γ、、、　　：　　１３
０５．　１１４７．　１０８２ｃｍ−’　　；　　？ス
スベクトル　、　　！！／ｚ　　（相対強度）　　：　
　２２５　　（Ｍ’″　−Ｍｅ、　　２１）。

１８４　　（６６）、８７　　（８２）、　　４３　　
（１００１゜グリニヤール試薬をＭｇ　（５３５ｍｇ　
；　２２゜２２　ミリモル）とエチルプロミドとからエ
ーテル（１０ｍ１２）中で調製し、それを激しくかきま
ぜた溶液をベンゼン（６ｒｒ＋ｊ２）中のスルホンＡ（
６ｇ；２．２２　　ミ！１モル）で処理した。生成した
沈殿物をスパチュラで降ろしながら撹拌を続け、１５分
後、アルデヒド（１）（２，０ｇ）をベンゼン（１０ｍ
β）中で加えた０反応混合物を室温で２４時間かきまぜ
、（ＮＨ，）、”Ｓ０４水溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出
した。有ｔａ層を水で洗浄後、蒸発させたところ、油状
の残留物を与えるが、それをシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけた。ベンゼンーエーテルフラクシ目ン（
８：２）中で過剰のスルホンが回収された（４．５ｇ）
。

ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反応のア
ルデヒド（１）（１，０ｇ）を与える０反応生成物（λ
）はエチルアセテートで溶出する。

ステロイドα−ヒドロキシスルホン（２）の粗混合物を
Ｎ　ａ　＊　ＨＰ　Ｏ−で飽和させたメタノール（２０
０ｍＪ２）中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５
，６５％、１５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時
間かきまぜた。

Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質を
ベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留
物をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけ
た。ベンゼン−エーテル（１：　４）で抽出させて、無
色形の化合物（Ｒ）を得た。　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：
　０．８０　（ｓ、　１８−Ｈ）、口。９７（ｓ、　　
１９−Ｈ）、　　１．２２　　（ｓ、　　２Ｇ−■）、
　　３．９３　　（ｍ、　　４Ｎ、　　ケタール−ＩＩ
）、　４．４４　（ｍ、　Ｉｌｌ、　３−ｊｊ）、　５
．２５−５．４５　（ｍ、　２Ｈ，２２−■と２３−ｊ
ｉ）、　６．２３と６．３９　（二重線、　Ｊ＝８　Ｈ
ｚ、　２ｘ　ＩＩＩ、　？−１ｆ　ドローｊｊ）、　７
．２５−７．４５　（ａ＋、　５１（、−Ｃ６■ｓ）；
ＩＲ，γ□、　　　、　３６０３　（０−Ｈ）、　１７
４９．１６９２　（Ｃ＝０）。

１４０６、　１０３８　　ｃｍ−’　　；　　？ススベ
クトル　、　　ｉ！／ｚ　　：　　４４０　　（Ｍ”ト
リ１ゾリン　、　　２４）、　　８７　　（１００）。

（収量をあげるために未反応アルデヒド（１）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたｍｌ−ヒドロキシスルホン（λ）は次いで
、上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムア
マルガムで処理されて、追加のオレフィン（Ｒ）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） ユ旦） グリニヤール試薬なＭｇ　（７５ｍｇ、３．　１　　ミ
リモル）とエチルプロミドからエーテル中で調製した。

かきまぜたエチルマグネシウムプロミドの溶液中に、ベ
ンゼン（５ｍＩ２）中のスルホンＡ（８９１ｍｇ、３．
３　ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温で１５
分間かきまぜた後、アルダぶド（丘）（２９０ｍｇ）の
ベンゼン（５ｍ！！、）中の溶液を添加した。反応を２
．５時間継続し、その後飽和（ＮＨ４）！　Ｓｏ４溶液
（５ｍＩ２）で反応を停止させ、エーテルで希釈した。

分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。

（Ｒ）を含有する油状残留物を無水酢酸（２ｍＩ２）と
ピリジン（２ｍＩ！、）で処理した０反応混合物を２４
時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン抽出物をＣｕ　Ｓ　Ｏ４の水溶液と水で洗浄し、乾燥
後蒸発させた。粗生成物（（Ｒ）のアセテート）をＮａ
ｚＨＰＯ４で飽和させたメタノール中に溶解し、ナトリ
ウムアマルガム（５，６５％、８ｇ）を加えた０反応混
合物を４℃で１６時間かきまぜた０反応後、水銀を濾過
して除き、メタノールを蒸発させ、水とベンゼンを加え
て残留物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた
。抽出残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。ベンゼン−エーテル混合物（９３ニア）で溶出さ
せると化合物（Ｒ）（２０６ｍｇ　；　５４％）を与え
る。　　’ＩＩ−ＮＭＲ，δ：　０．７４　（ｓ、　１
８−■、　１．０４（ｓ、　１９−ＩＩ）、　１．２５
　（ｓ、　２６−ｊｊ）、　２．７８　（ｍ、　１１（
、６−Ｈ）、　３．３４　（ｓ、　３１１．−０ＣＨｓ
）。

３．９７　　（ｍ、　　４１１．　　ケタール）、　　
５．２５−５．４５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−Ｈと２
３−＋１）、　　　ＩＲ，γ、□　　；３４７０　　（
０−Ｈ）、　　１０９５　　ｃｍ−’；？ススベクトル
　、　　！／ｚ　　（相対強度）　　：　　４５６　　
（Ｍ’、　　ｌ）、　　４４１（Ｍ　−Ｍｅ、　４５）
、　８７　（１００）　、上に説明したアセチル化の段
階は、必須ではなく、所望により省いてもよいことに留
意するべきである。つまり、例３のようにヒドロキシス
ルホン（Ｒ）は直接Ｎ　ａ　／　Ｈｇ−還元に向けても
よい、上記反応は好ましくは例えばアルゴン等の不活性
雰囲気下で行われる。

化合物（Ｒ）（Ｉｇ）とＴＨＦ　（１２０ｍｊ２）中の
リチウムアルミニウムハイドライド（１，８ｇ）を還流
下１０時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で
分解させ、混合物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、濾過
し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジエ
ン（ヱ）をエタノールから繰り返し晶出させた。最初と
２番目の収穫物を一緒にして（ヱ）を４１５ｍｇ得た。

母液をシリカゲルクロマトグラフィーに付したところ、
ベンゼン−エーテル（７：３）で、追加的に（ヱ）を与
えた。全体数ｆｆｉ５３５ｍｇ（７９％）、融点１３２
〜１３４℃（エタノールから）　　’１１−ＮＭＲ，δ
：　０．６３　（ｓ、　１８−！ｉ）、　０．９５　（
ｓ、　１９−ｊｉ）、　１．２３　（ｓ。

２６−ｊｉ）、　　３．６３　　（ｍ、　　ＩＩＩ、　
　３−ｊｊ）、　　３．９５　　（ｍ、　　４１Ｌ　　
’ｙタールーＨ）、　５．２０−５．５０　（ｍ、　３
Ｈ，２２−ｊｉ　、　２３−ｊｉと７−Ｈ）　。

５．５７　　（ｍ、　ＩＨ，６−１１）；　ＩＲ，ｙ、
、、　：　３４３０　（０−１ｔ）。

１０６３、　１０３８　ｃｍ−’　　；　　？ススベク
トル　、　　ｒｎ／ｚ−（相対強度）：　４４０　（Ｍ
”　５０）、４０７　（Ｍ”　　−ｔ（ｔＯ−Ｍｅ、　
Ｉｌｌ、　８７（１００１ｉ　　ＵＶ、　λｗａａｍ　
　＋　２８２　ｎｍ　（ｇ＝１１，０００）。

実施例Ｉ Ａ　　７　の　昭　：ブレビ　ミン 工１− ジエン（７）（５０ｍｇ）のベンゼン−エーテル（１：
　４）１５０ｍｊ２中の溶液を氷上で冷却し、アルゴン
で２０分間脱酸素した０反応混合物をアルゴン雰囲気中
で１８分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アーク
ランプ（ハノビア５Ａ−１）で光照射した。溶剤を蒸発
させ、残留物をＨＰＬＣ（６，２ｍｍＸ２５ｃｍの微粒
子シリカゲル、４ｍＱ／ｍ　ｉ　ｎ、　　ｌ　４００　
ｐｓｉ）でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２
％−２−プロパツールで溶出させたところ、プレビタミ
ン（Ｒ）２２ｇ　（４４％）で得た。　　’Ｉｔ−ＮＭ
Ｒ；　δ：０．７３　（ｓ、　１８−ｊｊ）、　１．２
４　（ｓ、　２６−■）、　１．６４　（Ｓ、　　１９
−！り、　　３．９６　　（ｍ、　　５Ｈ，ケクールー
Ｕ　と　３−Ｑ）、　　５．３５　　（ｍ、　　２１１
゜２２−１１　　と　２３−ＩＩ）、　　５．５０　　
（ｍ、　　ＩＩＩ、　　９−１１）、　　５．６９　　
と　５．９４（二重線、　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ、　２　
ｘ　ｌｆｔ、　６−１１と７−１１）：　ＵＶ。

λ、、ａｘ　　：　２６３　ｎｍ　（ｇ：８，９００）
　ｅプレビタミン（Ｒ）（２２ｍｇ）をエタノール（４
０ｍＡ）中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン雰
囲気中で）加熱した。生成物をＨＰＬＣ″Ｃ！精製する
と純粋なビタミン（Ｒ）１８ｍｇを得る。　　’＋１−
ＮＭＲ；　δ　：　０．７５　（ｓ、　１８−ｉｉ）、
　１．２４（ｓ、　　２６−！ｉ）、　　３．９４　　
（ｍ、　　５Ｈ，ケタール−■　と　３−ｊｉ）、　　
４．８１と　５．０４　　（２狭い　　ｍ、　　２　　
ｘ　　ＩＨ，１９（Ｚ）　−と　１９（Ｅ）−Ｈ）。

５．３３　４ｍ、　　２Ｈ，２２−！ｉ　と　２３−■
）、　　６．０３　　（ｄ、　　Ｊ＝ｌＩ　　Ｈｚ。

０１、　７−ｊｉ）、　　６．２２　　（ｄ、　　Ｊ＝
１１　　ｔ（ｚ、　　ｌｔｌ、　　６−ｉｉ）；　　？
ススベクトル、！／乙　（相対強度）　：　４４０　（
Ｍ”、　１７）、　８７（１００）；Ｕｖ、λｗａｘ　
　　：　２６５　ｎｍ　（ｃ　＝１７．０００）。

δ　：　　０．５７　　（ｓ、　　１８−Ｉｌｌ、　　
１．０４　　（ｄ、　　Ｊ＝７１１ｚ、　　２ｌ−Ｉｆ
）。

３．１０　　（ｍ、　　ｌｉｔ、　　２４−ＩＩ）、　
　３．９６　　（ｍ、　　ｌｆｔ、　　３−１１）、　
　４．８２と　５．０５　　（２狭い　　ｅｒｒ、　　
２　　ｘ　　ｌ）１．　１９（Ｚ）　−と　１９（Ｅ）
−Ｈ）。

５．２　−　５．５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−ｔｌ　
　と　２３−ＩＩ）、　　６．０３　　（ｄ、　　Ｊ＝
１１．５１１ｚ、　　ＩＨ，７−■）、　６．２２　（
ｄ、　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ、　　ＩＨ，６−ＩＩ）；　
ＩＲ，Ｙ、、、　　　３　：　３５９６　（０−８）、
　　１７０９　ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）；　　？ススベクト
ル　　！／２　　（相対強度）　　：　　３９６　　（
Ｍ”。

４１）、　３６３　（Ｍ”、−コ＋＝Ｏ−Ｍｅ、　１３
）　、　２７１　（Ｍ”−側鎖−１６）、　２５３　（
Ｍ”−側１り−１１，０，２３）、　１３６　（１００
１，１１８（９５）、　　ＵＶ、　　　λｗｍｍＲ二　
２６５　　ｎｍ　　（ε＝１７，９００）。

化合物（９）（１８ｍｇ）のエタノール（３５ｍ　１２
　）溶液中に、り−トルエンスルホン酸（７゜５ｍｇ）
の水（１ｍｆｆ）溶液を加え、反応混合物を９０分間還
流加熱した（反応のコースはＨＰＬＣで監視した）。溶
液を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水で抽出
した。ベンゼン溶液を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発
させて生成物（上０）（１６ｍｇ　：　９９％）を得た
。　’ＩＩ−ＮＭｒｌ。

グリニヤール試薬をマグネシウム（２４０ｍｇ）とメチ
ルヨーシトから無水エーテル（２０ｍＩ２）中で調製し
た。この溶液の１／１０（２ｍｆｆ；０．５ＮのＣＨＭ
ｇＩ液）にエーテル（２ｍ！２）中のケトン（上０）（
１６ｍｇ；０゜０４ミリモル）を加えた０反応混合物を
不活性雰囲気中室温で２時間かきまぜ、それから、ＮＨ
４Ｃ２の水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水
で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗
生成物ははじめにシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン中の２０％エーテル中での溶出）で精製し、
そしてそれで得られた（１上１）と（１上上）との混合
物（１６ｍｇ；９６％）を溶離液として、ヘキサン中の
２％２−プロパツールを用いるＨＰＬＣカラム上で繰り
返しクロマトグラフィーにかけ、２４−立体異性体、２
４−エビ−２５０Ｈ−Ｄａ　　（１上上）及び２５−０
Ｈ−Ｄ、（１土りを分離した。各立体異性体をクロマト
グラフィーにかけると（ｌｌｂ）が４ｍｇ　（６８ｍＪ
２で集める）、（１上１）が４ｍｇ　（７４ｍｊ２で集
める）及び両エピマーの混合物が７ｍｇ得られた。エピ
マーの混合物２ｍｇをピリジン溶液中の過剰の無水酢酸
で室温で一晩処理し、続いて標準的な工程を行って、対
応の３−〇−アセテートを得る。

２５−Ｏｌｌ−Ｄａ　　（ｌｌａ）　　　：　　［ａ　
ｌｏ　　　　÷　５６．１１　　（Ｃ＝０．２　　エタ
ノール中）；　　　Ｉｌｌ−ＮＭＲ，δ　：　　０．５
７　　（ｓ、　　１ｇ−■）、　　１．００　　（ｄ。

Ｊ＝７　＋１ｚ、　２ｇ−ＩＵ）、　　１．０４　（ｄ
、　Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ、　２ｌ−Ｑ）、　１．１５と１．１
７　（２−重線、　２Ｇ−ｊｊと２７−ｊｉ）、　３．
９５　（ｍ、　ＩＨ。

３−Ｈ）、　　４．８２　　と　５．０５　　（２狭Ｔ
ｗＳ　　ｍ、　　２　　ｘ　　ＩＨ，１９（Ｚ）−と　
１９（Ｅ）−ｊｊ）、　　５．２３−５．４３　　（ｍ
、　　２Ｈ，２２−■　と　２３−ｊ（）。

６．０５と６．２２　（２二重線、　Ｊ：ｌＩ　Ｈｚ、
　２　ｘ　１８．７−１１と　６−■）：　　ＩＲ，γ
□、　　　：　　３４０１　　（Ｑ−Ｈ）、　　１６４
５．　１６３１（Ｃ：Ｃ）、　　９７１　　ｃｍ−’　
　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；？ススベクトル　　　ｍＨｚ
　　：（相対強度）コ３９Ｂ　（Ｍ”、　６３）、　３
９４　（Ｍ’　−ＨｘＯ。

１０）、　３７９　（Ｍ”　−Ｈｚ０−Ｍｅ、　２３）
、　２７１　（Ｍ”−側鎖３７）。

２５３　（Ｍ’″−側鎖）−Ｈ，０，４３）、　１３６
　（１００）、　１１８　（８６）。

５９　（９９）：　ＩＪＶ、λｓａｗ　　　：　２６５
　ｎｍ　（ε＝１７，９００）。

２４−エビ−２５−０１１−Ｄ、　　（ｌｌｂ）　　：
　　［α１０　　　÷　５０．７　　（Ｃ冨０．２　エ
タノール　中）；　　　’＋！−ＮＭＲ，δ　：　　０
．５７　　（ｓ、　　１８−Ｉｔ）。

０．９９　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｇ−ｊｊ）、　
　１．０３　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｌ−ｐ）、　
　１．１４　　と　１．１６　　（２−ＩＩＬ　２６−
■　と　２７−ｐ）、　　３．９４（＋＋＋、　　ＩＩ
Ｌ　　３−■）、　　４．８２　　と　５．０３　　（
２狭いｒａ、　　２　　ｘ　　ｉｌｌ。

１９（Ｚ）　−と　１９（Ｅ）−■）、　　５．２０−
５．４０　　（ｍ、　　２１１．　２２−■　と２３−
ｐ）、　６．０４と６．２２　（２二重線、　Ｊ＝１１
１（ｚ、　２　ｘＩｌｌ、　　７−■　と　６−ｊｊ）
；　　ＩＲ，７，、、：　　３４０１　　（０−１１）
。

１６４３、　１６３０　　（Ｃ＝Ｃ）、　　９７１　　
ｃｍ−’　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；　　マススペクト
ル！！／乙：（相対強度）　：　４１２　（Ｍ”、　６
２）、　３９４　（Ｍ’−Ｈ，Ｑ、　１２）、　３７９
　（Ｍ’　−Ｈ，０−Ｍｅ、　３１）、　２７１　（１
１ｆ”−側鎖　４４）、　２５３　（Ｍ”−側鎖）−Ｈ
，０，５５）、　１３６　（１００）。

１１ｇ　（６７）、　　５９　（３８）；　ＵＶ、　　
λｍｍｎ　　　：　２６５　ｎｌｎ　（Ｃ＝１７，９０
０）。

純粋なプロビタミン（ヱ）からさらに合成（つまり、光
照射、異性化、脱ケタール化及びグリニヤール反応段階
）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わずに達成
することができることに留意すべきである。ＨＰＬＣ上
での最終分離の前にシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーを注意深く行うことにより、全ての副生成物を取
り除くことができる。

２５−０Ｈ−Ｄ、（１上りの、次のアシル化剤、無水酢
酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び無水コ
ハク酸の各々との通常の条件下での反応によって、それ
ぞれ ２５−０Ｈ−Ｄ、−３−アセテート ２５−０１１−Ｄ、−３，２５−ジアセテ−１・２５−
０Ｈ−Ｄ、−３−プロピオネート２５−０Ｈ−Ｄ、−３
，２５−ジプロピオネート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−Ｄ！−３，２５−ジベンゾエート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３−ヘミスクシネートが得られる。

２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（１上よ）を、それぞれ
、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコール
酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞれ ２５−０Ｈ−２４−エビー〇、−３，２５−ジアセテー
ト ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄよ−３−ヘミスクシネ−ト が得られる。

実１肛 アルデヒド（上）を光学的に活性な次式の（Ｒ）−スル
ホンＡとカップリングさせてそしＣ１その生成物を、引
き続いて参考例３に説明された実験の条件によって、Ｎ
　ａ　／　Ｈｇ還元に付すと、次の構造で示される（２
４Ｓ）配列を側鎖に有する化合物（Ｒ）が得られ １ど参考例６の条件に従って、引き続いて、熱異性化を
行うと連続的に（２４Ｓ）配列をもつブ１ノビタミンＤ
化合物（Ｒ）とプレビタミンＤ化合物（Ｒ）が得られる
。こうして得られた化合物（９）を参考例７の条件に従
って加水分解すると（２４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物
（１旦）が得られ、この生成物を参考例８によるグリニ
ヤール反応に付すと２５−０Ｈ−Ｄ、（プロセススキー
ムＩにおける構造（上上旦））が得られる。

Ｘ立憇ユ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｒ）−スルホンＡを用
いて この生成物を、参考例５の条件でＬｉＡｐＨ、で処理す
ると２４−８−側鎖配列の５．７−ジエン（７）が得ら
れる。この生成物を光照射し、実施参考例３の説明の反
応において、下記に示す（２４［＜）−側鎖構造をもつ
化合物（３）が得られ、この化合物を参考例５の条件に
従って還元すると（２４旦）配列をもつ５．７−ジエン
（：Ｌ）を与久る。（２４旦）−（７）を実施例１に従
って光照射すると、（２４旦）配列のプレビタミンＤ化
合物体（Ｒ）を与え、これを引き続いて参考例６の条件
に従って熱異性化して、（２４Ｒ）側鎖配列をもつビタ
ミンＤ化合物（Ｒ）を得る。参考例７の条件に従ってケ
タール加水分解すると、（２４旦）−２５−ケトビタミ
ンＤ（１０）を生じるが、この生成物を参考例８の条件
に従ってメチルグリニヤール試薬と反応させると２５−
ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ、（プロセススキ
ームエの構造（−Ｌ」−狂））を得る。

１可■ユ ５６−トランス−八　の ２５−０１−！　−Ｄ　、　　（化合物上１旦）を−滴
のピリジンを含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ
素（約０　、５　ｍ　ｇ／　ｍ　Ｅ！　）の溶液で１５
分間処理した。ナトリウムヂオサルフェートの水溶液を
添加し、有機層を分離し、溶剤を蒸発させろと、残留物
を生じ、それから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤と
して２−プロパツールの２％ヘキサン溶液を用いるＨ　
Ｐ　Ｌ　Ｃｉこよって目的の２５−ヒドロフシー５，６
−トランス−２４−ビタミンＤ２が単離される。

同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４−ユビービタミ
ンＤ２から、対応のトランス異性体、つまり２５−ヒド
ロキシ−５，６−−トランスー２４−エビ−Ｄ２が得ら
れる。

２５−０Ｈ−Ｄｉ　−３−アセテートから２５−０Ｈ−
５，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート、そして２５
・−ＯＨ−２４−エビーＤ、−３−アセテートから２５
−０Ｈ−５，６−）ランス−２４−エビ−Ｄよ−３−ア
セテートが、上記の異性化手法を適用して得られる。

通常の条件下での２５−０Ｈ−５，６−Σ之２スーＤ２
又は２５−０Ｈ−５，６−トランス−２４−エビ−Ｄ、
のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄｔ３−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄｘ　　　３゜２５−
ジアセテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄｔ３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−５，６−）ランス−Ｄｔ　　３−アセテー
ト−２５−ベンゾエート ２５−０Ｈ−５，６−１−ランス−２４−エビ−Ｄ＊　
−３−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−ドランスーエビーＤ。

−３，２５−ジベンゾエート を与える。

実施例Ａ 参考例７に説明した条件を用いて５．７−シエンー２５
−ケタール（化合物（７Ａ）、ただしＸ、＝Ｈ）を加水
分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−ノ
ルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−オン（化
合物１旦、ただしＸＩ＝Ｈ）を与える。この生成物を実
施例１と類似の条件で光照射すると、構造（８Ｂ）によ
って特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤ、（ただ
しＸＩ　＝Ｈ）を与える。（ｌ１）を参考例６０条件に
従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケトビタミ
ンＤｔ生成物（化合物１旦、ただしＸ　＋　＝　Ｈ）を
与える。

Ｋ皇拠二 実施例４で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル−
２７−ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−
オン（化合物（１旦）、ただしＸ、＝Ｈ）をメチルマグ
ネシウムプロミドと参考例８の条件に従って反応させる
と、２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−
３β、２５−ジオール（化合物（工旦）、ただしＸ、＝
Ｈ）を与える。この生成物を実施例１の条件に従って光
照射すると、構造（８Ｃ１ただしＸ＋＝Ｘ２＝Ｈ）で特
徴づＧづられる２５−ヒドロキシプレビタミンＤ２生成
物を与える。このプレビタミンを参考例６の条件を用い
て熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ２化合物
（１１，ただしＸ、＝ｘ＊＝ｒｎを得る。

２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−３β
、２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物７
Ｃ１ただしＸ、＝Ｘ、＝アセチル）を光照射及び熱異性
化からなる反応ステップによって実施例１及び参考例６
の条件に従って処理すルト、それぞれ、＋（７）２５−
ＯＨ−Ｄ、−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物
（１上）、ただしＸ、＝Ｘ、＝アセチル）を与える。

１互皿上遼 参考例８の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライド
と反応させ、エチルヨーシト、プロピルヨーシト、イソ
プロピルプロミド、ブチルプロミド、１旦旦−ブチルヨ
ーシト、インブチルヨーシト、ペンチルヨーシト、フェ
ニルプロミド、対応のグリニヤール試薬を得る。

各試薬をケトン（１旦）と参考例８に類似の手順に従っ
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。

化合物（上λ）ただしＸＩ　＝Ｘｔ　＝Ｈ，ｙ＝エチル 化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ＊　＝Ｈ，Ｙ＝プロピル 化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝イソプロピ
ル 化合物（１２）ただしＸＩ　＝Ｘ−＝Ｈ，Ｙ＝ブヂル 化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ、＝＝）（、Ｙ＝ＳｅＣ
−ブチル 化合物（１２）ただしＸＩ　＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝イソブチ
ル 化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ！　＝Ｈ，Ｙ＝ペンチル 化合物（１２）ただしＸｒ　＝Ｘ＊　＝Ｈ，Ｙ＝フーエ
ニル ケトン（１旦）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ヤール試薬、すなわち”ＣＨｚ　Ｍ　ｇ　Ｉ、”ＣＨｓ
　Ｍｇ１．Ｃ”Ｈｓ　ＭｇＩ、Ｃ”Ｈｚ　ＭｇＩ、と参
考例８の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ、
次の生成物が得られる。

化合物（１又）ただしＹ＝目ＣＨ，、ｘ、＝Ｘよ　＝Ｈ 化合物（上ｌ）ただしＹ＝”ＣＨ，、Ｘ、＝Ｘ、＝Ｈ 化合物（ｔ　２）　たｆ、：しＹ＝Ｃ”Ｈ，、Ｘ、＝Ｘ
、＝Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝Ｃ”Ｈｓ　、　Ｘ、、　＝Ｘ
、＝Ｈ であって、その分子の炭素２Ｇのメチル基が同位元素置
換で特徴づけられる生成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式をもつ化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素又はアシルであり、Ｒは▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿２は水素又はアシルであり、Ｙはアルキル
   又はアリール基である。） からなる群から選ばれた基である。） ２、Ｘ＿１とＸ＿２が水素又はアセチルであり、Ｙはア
   ルキル又はアリール基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。