JPH0518840B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンD₂のヒ
ドロキシ誘導体の合成に有用な化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウム
やリン酸塩の代謝の調節にとつて非常に重要な薬
剤であり、適正な骨の発育と成長を保証するため
に長い間食事の補足物質として臨床的に使用され
てきている。これらのビタミンの生体内活性、特
にビタミンD₂及びD₃の生体内活性がヒドロキシ
ル化型への代謝作用による事が現在知られてい
る。したがつてビタミンD₃は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず25−ヒド
ロキシビタミンD₃へ次に１，25−ジヒドロキシ
ビタミンD₃へと変換されるのであり、この後者
がビタミンD₃の既知の有益な効果を担う化合物
であると真に考えられているものである。同様
に、食事の補足物質として一般に使用されている
ビタミンD₂は類似の連続的ヒドロキシル化を受
けて活性型へと変換され、先ず25−ヒドロキシビ
タミンD₂（25−OH−D₂）へ変換された後１、25
−ジヒドロキシビタミンD₂（１，25−（OH）₂D₃）
へと変換される。これらの事実は本技術分野で十
分に立証されてよく知られている［例えば、須田
ら．Biochemistry ８，3515（1969）及びジヨー
ンズら．Biochemistry 14，1250（1975）を参
照］。

ビタミンD₃系列の代謝物質と同様に、上に上
げたビタミンD₂のヒドロキシル化型はそれらの
有効性及び他に有益な特性の故に骨又は関連病の
治療又は予防のために非常に望ましい食事補足物
質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な使
用法はこれらの化合物に関する特許中に承認され
ている。［米国特許第3585221号並びに3880894
号］。

ビタミンD₃の代謝物質はすべて化学的合成で
調製されているのに対して、ビタミンD₂代謝物
質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなさ
れていない。ビタミンD₂は、側鎖ヒドロキシル
化D₃化合物に適用できるのとは異つた合成物ア
プローチを要する側鎖構造（すなわち二重結合や
余分のメチル基の存在）を特徴とするので、既知
のD₃系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論一般的に
は対応するビタミンD₂代謝物質の調製に適さな
い。

構造的には25−OH−D₂に関連している２つの
化合物が調製されており、それらはすなわち25−
OH−D₂の24−デスメチル類似体と考えられる22
−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル（米国特許第3786062号を参照）並びに25−
OH−D₂の24−ジヒドロキシ類似体である24，25
−ジヒドロキシビタミンD₂［ジヨーンズら．
Biochemistry 18，1094（1979）］である。しかし
ながら、これらの報文中に提示されている合成法
は25−OH−D₂自体の調製には適用できない。後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、
サモンらが書いた論文（Tetrahedron Letters，
1695−1698（1977），p.1697及び脚注11参照）中に
25−OH−D₂の調製に成功した事が記述されてい
るが、全体的方法に関する情報は現在まで公表さ
れていない。

したがつて、本発明の目的は25−ヒドロキシル
化ビタミンD₂化合物の新しくて便利な合成に有
用な化合物を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシル化ビタミンD₂化合物の新し
くて便利な合成法が開発されたが、ここにその全
容が記載されている。この合成法は下記の構造
（式中X₁とX₂は水素であり、Ｙはメチルである）
を特徴とする25−ヒドロキシビタミンD₂（25−
OH−D₂）及びその24−エピマーである25−ヒド
ロキシ−24−エピビタミンD₂（25−OH−24−エ
ピD₂）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基
である事を特徴とする対応するアルキル又はアリ
ール類似体及びX₁とX₂のいずれか一方又は双方
がアシルである上記構造を特徴とするこれらの類
似体のヒドロキシ基保護誘導体を提供し、本発明
はこの合成に有用な化合物を提供するものであ
る。

すなわち、本発明は、 １ 式 （式中、Ｎは次の群から選ばれたステロイド
核 （式中、X₁は水素又はアシルである。）であ
る） で表わされる化合物、 ２ 炭素24の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第
１項記載の化合物、 ３ 炭素24の不整中心が（Ｓ）配列をもつ前記第
１項記載の化合物 を提供するものである。

本明細書において使用されている「アシル」と
いう言葉は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形（例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル等）、又はベンゾイル、異性体メチ
ル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハローベン
ゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、ある
いは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりROOC（CH₂）_oCO−又はROOCCH₂−Ｏ−
CH₂CO−型のアシル基を意味し、この式中ｎは
０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピ
ル、ジグリコリルのようなアルキル基である。
「アルキル」という言葉は炭素数１〜６の低級ア
ルキル基のすべての可能な異性体形で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、二級ブ
チル、ペンチル等を指し、「アリール」という言
葉はフエニル又は置換エニル基で例えばアルキル
フエニル、メトキシフエニル等を意味する。

上記化合物の調製のために開発された全体的方
法は２つの総体的な段階に分けることができる。
すなわち(a)側鎖フラグメントを適当なステロイド
前駆体に添加して中心中間体として５，７−ジエ
ンステロイドを生成する段階と、(b)この５，７−
ジエンをビタミンＤ骨格に変換した後、さらに要
求されるように側鎖を修飾して目的の25−ヒドロ
キシル化化合物を生成する段階とである。この総
体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の
方法過程の厳密な順序に幾分の融通性を持たせて
おり、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴
である。

プロセス・スキームで示された反応経路は全
体的方法の一具体例を説明しているのに対して、
プロセス・スキームは合成の最後の４段階を遂
行するのに利用できるいくつかの選択可能な経路
を示している。

本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結
合が適切な物質で保護されているステロイド22−
アルデヒドである。プロセス・スキームに示さ
れているように、好適な化合物は例えばPTAD
−ジエン−保護−22−アルデヒド(1)（PTADは
図示のフエニルトリアゾリン−３，５−ジオン−
保護基を指す）又は式中Δ⁵−二重結合がｉ−エ
ーテル形成によつて保護されている３，５−シク
ロ−22−アルデヒド（４）である。これらの化合
物はいずれも既知の生成物であり（例えばバート
ンら．J.Chem.Soc.（Ｃ）1968（1971）及びヘイル
ら米国特許第2623059号を参照）、両方とも本発明
の各段階を通じて基本的には類似の方法で進める
事ができる。

この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメント
の付加からなる。したがつてアルデヒド（１）を
アニオンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存
在するスキーム中に示されているようなスルホニ
ル側鎖フラグメント（スルホンＡ、さらに下記に
記載）と縮合するとヒドロキシスルホン中間体
（２）が得られる。

スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスル
ホンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリ
チウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又は
エチルマグネシウムブロミド（又は同様なグリニ
ヤール試薬）のような強塩基で処理する事によつ
て得られ、このスルホンアニオンの溶液に、その
後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエーテル
又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下
で最も効果的に進められる。

類似の反応でアルデヒド（４）にスルホンＡを
添加するとプロセス・スキーム中の構造（５）
で特徴化されるヒドロキシースルホン中間体が得
られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフエ
ニルスルホニル基が除かれて22（23）−トランス−
二重結合が形成される。こうして、化合物（２）
をNaHPO₄飽和メタノール溶液中で不活性雰囲
気下に於てナトリウムアマルガムで処理すると、
側鎖中の所望のトランス−22−二重結合を特徴と
する化合物（３）が生成する。化合物（５）を類
似の方法で処理すると22−オレフイン化合物
（６）が生成する。もし望むなら、Na／Hg還元
段階の前に化合物（２）又は（５）中の22−ヒド
ロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する
事もできるが、これは一般的には必要ではない。

プロセス・スキームに示されているように、
側鎖フラグメントであるスルホンＡのアルデヒド
（１）又は（４）への付加は、炭素20の不整中心
のエピマー化を生ぜず、すなわちその中心での立
体化学性は要求されているように保持されてい
る。所望によつては炭素20での立体化学性保持に
ついては合成の段階に於て中間体（３）または
（６）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換す
る事によつてチエツクされる。例えば化合物
（６）を全く型通りの標準的な条件を用いて還元
的方法によりオゾン分解にかけると、対応のＣ−
22−アルデヒド、つまり構造（４）のアルデヒド
を生じる。オゾン分解で得られたアルデヒドを分
光分析及びクロマトグラフイーを用いて元の出発
物質と比較する事によつてＣ−20立体化学性の保
持が確認される。

この方法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ス
テロイドが目的の５，７−ジエン中間体（７）へ
転換される。PTAD−ジエン−保護化合物（３）
を還流温度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤
（例えばLiAlH₄）で処理する事によつて行われ、
ジエン（７）を生じる。この同じ物質化合物
（７）がｉ−エーテル誘導体（６）から数段階で
生成され、これらの段階のすべては本技術分野に
おいて常套手段であり、よく知られている。先ず
ｉ−エーテル（６）を氷酢酸中で還流で約２時間
ソルボリシスして対応の５−エン−３−アセテー
ト誘導体（6a）を生成する。この化合物は、還
流温度の炭化水素溶液（例えばヘキサン）中で好
ましくは不活性雰囲気下で、臭素化試薬（例えば
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン）を用いて約20分間その後処理され、その結果
得られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレン中に
溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例え
ばｓ−コリジン）を用いて約90分間処理する事に
よつて直接に脱臭化水素化される。こうして得ら
れた生成物である５，７−ジエン−３−アセテー
トはその後常法で単離されて、高性能液体クロマ
トグラフイー又はシリカゲル板上での薄層クロマ
トグラフイーで精製される。このアセテートを簡
単に加水分解（５％KOHのメタノール溶液）に
かけると次に５，７−ジエン（７）が得られる。
しかしながら、５，７−ジエン−３−オール
（７）と対応する３−０−アシレートのいすれも
が引き続く生成段階に使用できるので、この加水
分解過程もまた省略してよい。このような３−０
−アシレートはいずれも勿論化合物（７）を従来
法に従つて単にアシル化するだけでも速やかに得
られる。

５，７−ジエン（７）の最終ビタミンＤ生成物
への変換は４段階から成り、厳密な順序は適宜変
更してもよい。プロセス・スキームに示されて
いる経路では先ず５，７−ジエン（７）のエーテ
ル又は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビタ
ミン類似体（８）を生成し、この化合物（８）を
適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサン）中
で温める（50〜90℃）事によつて異性化して（ビ
タミンD₂類似体（９）へ変換する。次に段階で
あるケタール保護基の除去は臨界的な反応であ
る。何故ならば加水分解によりケタールを除去し
て対応のケト誘導体（10）を得る反応が22（23）
位二重結合が異性化されて共約23（24）位へ変換
されるような事なく行われなければならないから
である。β，γ−不飽和ケトンの共役α，β−不
飽和ケトンへの異性化はケタール加水分解条件下
で容易に生じ得るが、この場合に於ては全合成過
程の目的が達成されない事になるので避けなけれ
ばならない。この方法で、ケタール（９）を酸触
媒作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事
によつてケタール除去が達成される。（粗反応混
合物の定期的クロマトグラフイー分析によつて反
応の進行を監視する事が望ましい。HPLCによる
分析が適当で便利である。）このようにして得ら
れた生成物であるケトン（10）は、次に最終段階
でグリニヤール試薬（アルキルマグネシウムハラ
イド又はアリールマグネシウムハライド、例えば
本ケースではメチルマグネシウムブロミド）を使
用してアルキル化されて25−ヒドロキシビタミン
D₂化合物（11）を生成する。メチルリチウム等
のアルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた
効果的で便利である。第１段階で使用される側鎖
フラグメントであるスルホンＡがラセミ体であ
り、すなわちその（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体の
混合物として存在すれば、化合物（11）は２つの
Ｃ−24−エピマー、つまり天然生成物に相当する
（24S）−エピマー（11a）と25−OH−24−エピ−
D₂である（24R−エピマー（11b）との混合物と
して得られる。これらのＣ−24−エピマーは効率
の良い微粒子シリカゲルカラム上での高性能液体
クロマトグラフイー（HPLC）によつて都合良く
分離され、25−OH−D₂（11a）と25−OH−24−
エピ−D₂（11b）が純粋な形で得られる。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用
した場合には、初期の合成中間体、例えば化合物
（３）［又は（６）及び（6a）］並びに５，７−ジ
エン（７）及び後続の中間体（８）、（９）及び
（10）もまた２つのＣ−24−エピマーとして生成
する事に注目すべきである。所望により、また都
合が良ければ、エピマーの分離はこれらら中間段
階のいずれに於ても行うことができ、（24R）及
び（24S）エピマーはその後残りの段階を通じて
別々に進められ、目的の25−OH−D₂（11a）又は
25−OH−24−エピ−D₂（11b）を生成する。一般
には最終生成物の段階で分離を行うのが都合がよ
い。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスル
ホンＡ自体がラセミ化合物であるとき、つまり、
（Ｒ）と（Ｓ）形の鏡像異性体混合物であるとき
には（24R）と（24S）のエピマーの混合物が生
ずるので、所望により、エピマー分離の必要性を
光学的活性スルホンＡを使用することによつて回
避する方法も可能である。このようにして、本発
明法に於てスルホン(A)の（Ｒ）−エピマーを使用
すると特に25−OH−D₂（11a）が生成するのに対
して、スルホン(A)の対応の（Ｓ）−エピマーを使
用すると25−OH−エピ−D₂（11b）並びに勿論
夫々の中間体が純粋な（24R）又は（24S）形で
得られる。そしてこのような光学的純粋スルホン
出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな
修正をも要しない。

５，７−ジエン（７）と両最終生成物との間の
厳密な段階経路は変更してもよい事に注目する事
もまた重要である。事実、３つの好都合な合成経
路があり、いずれも順序は違うが同じ反応段階か
ら成つている。これらの代りの経路はプロセス・
スキームに示されており、構造図中X₁とX₂は
水素又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル
基を意味する。

ジエン（7A）（X₁＝Ｈの時にはプロセス・ス
キームのジエン（７）に相当する）から中間体
（8A），（9A）へ、さらには最終生成物（11）へ
と導く第１経路（プロセス・スキーム中で文字
Ａで表示されている）は、上述で論議された反応
順序を提示している。

別の反応順序としては、ジエン（7A）中のケ
タールを先ず加水分解して（プロセス・スキーム
中の経路Ｂを参照）そのスキーム中で化合物
（7B）と表示されているジエン−ケトンを生成
し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン
（8B）を得た後、熱異性化してビタミンD₂−ケト
ン（10）へと変換し、このケトン（10）を最後の
グリニヤール反応によつて25−OH−D₂エピマー
（11）へと変換する。

第３経路(C)に於ては、５，７−ジエン−ケトン
（7B）を先ずグリニヤール試薬と反応させ25−ジ
ヒドロキシ中間体（7C）を生成し、これに光照
射して対応の25−OH−プレビタミンD₂（8C）を
得た後、最後の熱異性化で25−OH−D₂生成物
（11）を得る。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階
が行われる厳密な順序が異なるのみで、個々の段
階の実験条件は前述した方法に類似しており実施
例で詳しく述べられている通りである。３つの別
法のうち、化合物（9A）や（10）のような中間
体他のがビタミンD₂−類似体及び／又は標識誘
導体（下記参照）の調製に有用であることから経
路(A)が一般的に好適である。

これら経路のいずれについても、５，７−ジエ
ン（７）を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３
−アシレートとして使用してもよい。後続の反応
経路によつては、最終25−OH−D₂生成物は遊離
ヒドロキシ化合物又は所望によつてはＣ−３−ア
シレート、Ｃ−25−アシレート又は３，25−ジア
シレートとして得られることになる。こうして、
経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤール反応
はどんなアシル基も取り除いてしまうので、これ
らの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物とし
て通常25−OH−D₂生成物を与えるのであろう。
経路Ｃは、使用される中間体によつて、25−OH
−D₂エピマー（11）を遊離ヒドロキシ化合物又
は３−もしくは25−モノアシレート又は３，25−
ジアシレートとして生成するのに使用できる。例
えばプロセス・スキームに示されている５，７
−ジエン中間体（7C）は、３−アシル、25−ア
シルあるいは３，25−ジアシル誘導体として使用
してもよく、これらは従来例に従つて３，25−ジ
オールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応させる
事によつて得られる。

こうして、３，25−ジオール中間体（7C）を
室温でピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させ
ると３−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシ
ル化すると対応の３，25−ジアセテートが得られ
る。後者の化合物は室温において希KOH／
MeOHで選択的に加水分解され25−モノアセテ
ートを生ずる。プロセス・スキームの残りの段
階［化合物（8C）と（11）への段階］を介して
このようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、25−OH−D₂−エピマー（11）がどんな望
みのアシル化された形ででも得られる。

個々の25−OH−D₂−エピマーである25−OH
−D₂（（11a）又は25−OH−24−エピ−D₂（11b）
が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使つて酸無水物又は塩化ア
シルと反応させる事によつてＣ−３位、Ｃ−25位
又は両位置で都合良くアシル化される。こうし
て、25−OH−D₂（11a）はアシル化されて例えば
25−OH−D₂−３−アセテート又は対応する３，
25−ジアセテートを生ずる。３−モノアセテート
は同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してＣ
−25位をさらにアシル化してもよく、あるいは穏
やかな塩基（KOH／MeOH）で３，25−ジアセ
ートを選択的に加水分解して25−モノアセテート
を生成してもよく、本化合物は所望によつては別
のアシル基でＣ−３位を再アシル化することがで
きる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無
水ヘキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あ
るいは安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等の
ような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハク
酸、無水グルタン酸、無水アジピン酸、無水ジグ
リコール酸等のようなジカルボン酸の無水物、あ
るいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。

アシレート化合物に加えて、25−OH−D₂及び
25−OH−24−エピ−D₂の５，６−トランス異性
体はそれらの重要なビタミンＤ−様活性のために
医薬用に非常に有用な化合物である。これらの
５，６−トランス化合物はベーループら、Rec.
Trav.Chim.Pays Bas 78，1004（1969）の方法
に従つたヨウ素を触媒とした異性化によつて５，
６−シス異性体（つまり11a又は11b）から調製
され、対応の３−及び／又は25−アシレートは対
応の５，６−シス−アシレートの類似の異性化あ
るいは５，６−トランス−25−OH−Ｄ化合物の
アシル化によつて同様に得られる。

これもまた注目すべきことであるが、25−ケト
中間体（つまりプロセス・スキーム中の化合物
(10)）を基質として25−OH−D₂又はその24−エピ
マーの同位体で標識された形を得ることができ、
すなわちケトンを市販の同位体標識グリニヤール
試薬又はメチルリチウム試薬と反応させて炭素26
が¹³C、¹⁴C、²Hあるいは³Hで標識付けされた25−
OH−D₂化合物を得るのである。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（10）はまた
下に示す式(12)で表わされる25−OH−D₂類似体
の合成に都合のよい中間体である。

（式中、X₁とX₂は水素及びアシルから選ばれ、
Ｙはメチル以外のアルキル基又はアリール基であ
る。） これらの化合物はケトン（10）を適切なアルキ
ルグリニヤール試薬、アリールグリニヤール試
薬、アルキルリチウム試薬又はアリールリチウム
試薬と反応させることによつて調製される。例え
ばケトン（10）をエチルマグネシウムヨージドで
処理すると上記生成物(12)（式中X₁＝X₂＝Ｈで
Ｙ＝エチル）を生じ、同様にケトン（10）をイソ
プロピルマグネシウムブロミド又はフエニルマグ
ネシウムブロミドで処理すると上記構造(12)を有
した、対応する25−OH−D₂同種化合物（Ｙはそ
れぞれイソプロピル又はフエニル）が得られると
共に類似の反応によつて構造(12)を有する他のア
ルキル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二
級ブチル、イソブチル、ペンチル）が調製され
る。上述で論議された方法でこれらの生成物をア
シル化するとＣ−３−又はＣ−25−０−アシレー
トあるいは３，25−ジ−０−アシレートが得ら
れ、上述のベーラツプらの方法に従つて５，６−
二重結合を異性化すると構造(12)の化合物の５，
６−トランス異性体及び／又はそのアシレートが
生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化合物
は一般的により親油性が高いので、上記構造(12)
で表わされるアルキル化又はアリール同族体ある
いはそれらの５，６−トランス異性体はより高度
の親油性が要求される用途に有用性が期待され
る。

必要とされる側鎖フラグメントであるスルホン
Ａそれ自体はプロセス・スキームで示される方
法に従つて調製される。この合成は簡単であり、
第１段階では市販のヒドロキシ−３−メチル−ブ
タン−２−オンをｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステ
ルを形成する。この生成物は次に塩基（例えばｔ
−酪酸カリウム）の存在下でチオフエノールで処
理することによつてトルエンスルホニル基を置換
して対応のフエニルチオエーテルを形成する。次
の段階では、本分野の技術で良く確立されている
従来的条件を使つて酸触媒下でエチレングリコー
ルと反応させる反応によつてケトン基をエチレン
ケタールの形で保護する。この生成物をハロカー
ボン溶液（例えばCH₂Cl₂）中で過酸（例えば過
安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸）を用いて
酸化するとプロセス・スキームに示されている
所望のスルホン酸である標識付けスルホンＡが得
られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋
な（Ｒ）又は（Ｓ）エピマーとして得たいなら
ば、光学的に活性な出発物質例えば（3R）−４−
ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチ
レンケタール又は（3S）−４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オンのエチレンタールを使う
のが適切である。これらのエチレンケタールの
各々には次にプロセス・スキームの適切な反応
段階すなわちａ）トシル化、ｂ）フエニルスルイ
ド形成及びｃ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール
出発物質からはスルホンＡの（Ｓ）−鏡像異性体
を生じ（Ｓ）−ケタールからはスルホンＡの（Ｒ）
−鏡像異性体を生ずる。（Ｒ）及び（Ｓ）ケター
ル出発物質自体は、市販のラセミ体のα−メチル
アセトアセテートエチルエステル（エチル−２−
メチル−３−オキソ−ブトネート）から次のよう
にして得られる。従来の方法を使つた酸触媒の存
在下でケトンエステルをエチレングリコールと反
応させてエチレンケタールエステルに変換した
後、そのエステル官能基を還元して（エーテルに
溶解したLiAlH₄で）ラセミ体ケタール−アルコ
ール（２，２−エチレン−ジオキシ−３−メチル
ブタン−４−オール）を生成する。ラセミ混合物
の分割はジアステレオマー混合物への変換によつ
てなし遂げられ（アルコール官能基を光学的に活
性なアシル化剤と反応させることによつて）、そ
れは分離される。例えばアルコールはピリジン溶
液中で光学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−
トリフルオロメチル−フエニル酢酸の塩化物と反
応して対応のα−メトキシ−α−トリフルオロメ
チルフエニルアセチル誘導体（又は同様な光学活
性アシレート）へと変換され得るのであり（例え
ばデールら、J.Org.Chem.34．2543（1961）；エグ
チら、Proc.Natl.Acad.Scie.USA78，6579（1981）
の方法に従つて）、このアシル誘導体のジアステ
レオマー混合物は今ではHPLC又は同様のクロマ
トグラフイー法でその２つの構成部分すなわち
（Ｒ）鏡像異性体のアシレートと（Ｓ）鏡像異性
体のアシレートに分離する事ができる。次に標準
条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解によ
つて取り除くと（3R）−４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オンのエチレンケタールと
（3S）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−オンのエチレンケタールが得られ、これらの化
合物は次に別々に反応させて上述の各々のスルホ
ン鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学的
に活性なヒドロキシブタノン中間体、つまり
（3R）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−オンと（3S）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンもまた天然に生じる光学的活性物
質から調製することができる。このようにして、
公知の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パン酸（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチルリチ
ウムと反応させて、（3S）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブタン−２−オンが得られ、そしてその
対応の（3R）−ヒドロキシブタノンは同じ（Ｓ）
−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法に
よつて官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル
基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアル
コールに還元するようにして、作り上げること、
によつて調製される。

（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考
例によつてさらに説明される。これらの例におい
て、特定の生成物を指示する数字（例えば実施例
１〜４及び参考例１〜11の化合物（１）、（２）、
（３）など、又は参考例９及び10の化合物（7A）、
（8B）、（8C））は、プロセス・スキーム又は
にそのように番号が付された構造を示す。これら
の内、本発明の化合物は（３）及び（６）で示さ
れる。

参考例 １ Ｃ−22アルデヒド（１）をエルゴステロールア
セテート（その中で環Ｂジエン系は４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの
ジールスーアルダー付加により保護されている。）
のデグラデーシヨンにより、Bartonらの方法
（前記の通り）で得た。そのｉ−エーテルアルデ
ヒド（４）はステイグマステロールら米国特許第
2623052号の方法によつて得られた。

参考例 ２ 側鎖フラグメント（スルホンＡ）の合成 ピリジン（100ml）中の４−ヒドロキシ−３−
メチルブタン−２−オン（12.75g；0.125モル）
の溶液に撹拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（ｐ−TsCl）（33.25g、0.175モル）を分割して
添加した。そして室温で14時間放置した後、その
反応混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。抽
出物をCuSO₄水溶液、次いで水で数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を
除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは、
次の反応に直接使用される。DMF（100ml）中に
溶解したチオフエノール（14g）をｔ−BuOK
（14g）で処理した。この薬剤に、そのトシレー
トを加え、室温で12時間後、反応混合物を水に注
ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。抽出物をNa₂CO₃水溶液
と水で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油
状の残留物が得られ、それは、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製される。純粋なフエニ
ルスルフイドはベンゼンで溶出する（収量15g）。

このフエニルスルフイド誘導体（15g）に、ベ
ンゼン（100ml）中で、エチレングリコール
（6g）及びｐ−TsOH（20mg）が添加され、反応混
合物をデイーン−スターク・トラツプで３時間加
熱した。冷却後、それをNa₂CO₃溶液と水で抽出
し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。生成物の、目的
のケタールは、クロマトグラフイー的には均一で
あり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用で
きた。

粗ケタールのジクロロメタン（250ml）溶液を
反応混合物を30℃以下に維持しながらｍ−クロロ
過安息香酸（ｍ−CPBA）（80〜85％、27g、分割
添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で
放置下、時々振とうして行わせた。反応が終了し
た時（約1.5時間）、その芳香族酸をNH₃水溶液で
抽出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。
溶剤を蒸発させると油状のスルホン（スルホン
Ａ）を本質的に定量的収量（19g）で得る。生成
物は事実上純粋（TLCで均一）であり、さらに
精製を行わずに使用できる。¹H−NMR；δ：
1.18（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H，CH₃−CH−），1.19
（ｓ，3H，CH₃−Ｃ−），3.84，（ｎ，4H，ケター
ル−Ｈ），7.3−7.6と7.6−7.9（3H＋2H，芳香族プ
ロトン）；IR，γ^KBr _nax：1305，1147，1082cm^-1；マ
ススペクトル，ｍ／ｚ（相対強度）：225（M⁺−
Me，21），184（66），87（82），43（100）． 実施例 １ スルホンＡのアルデヒド(1)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(2)とオレフイン(3) グリニヤール試薬をMg（535mg；22.22ミリモ
ル）とエチルブロミドとからエーテル（10ml）中
で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ml）中のスルホンＡ（6g；2.22ミリモル）
で処理した。生成した沈殿物をスパチユラで降ろ
しながら撹拌を続け、15分後、アルデヒド（１）
（2.0g）をベンゼン（10ml）中で加えた。反応混
合物を室温で24時間かきまぜ、（NH₄）₂SO₄水溶
液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗
浄後、蒸発させたところ、油状の残留物を与える
が、それをシリカゲル上のクロマトグラフイーに
かけた。ベンゼン−エーテルフラクシヨン（８：
２）中で過剰のスルホンが回収された（4.5g）。
ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反
応のアルデヒド（１）（1.0g）を与える。反応生
成物（２）はエチルアセテートで溶出する。

ステロイドα−ヒドロキシスルホン（２）の粗
混合物をNa₂HPO₄で飽和させたメタノール
（200ml）中に溶解させた。ナトリウムアマルガム
（5.65％、15g）を加え、反応混合物を４℃で15時
間かきまぜた。

Na／Hg還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機
物質をベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発
後、油状残留物をシリカゲルカラムの上でクロマ
トグラフイーにかけた。ベンゼン−エーテル
（１：４）で抽出させて、無色の化合物（３）を
得た。1H−NMR，δ：0.80（ｓ，18−Ｈ），0.97
（ｓ，19−Ｈ），1.22（ｓ，26−Ｈ），3.93（ｍ，4H，
ケタール−Ｈ），4.44（ｍ，1H，３−Ｈ），5.25−
5.45（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），6.23と6.39（二
重線，Ｊ＝８Hz，２ ｘ 1H，７−Ｈと６−
Ｈ），7.25−7.45（ｍ，5H，−C_6H5）；IR，γ^CHCl3 _nax
；
3603（Ｏ−Ｈ），1749，1692（Ｃ＝０），1406，1038
cm^-1；マススペクトル，ｍ／ｚ：440（M⁺−トリ
アゾリン，24），87（100）． （収量をあげるために未反応アルデヒド（１）
の上記から回収されたものを、スルホン付加を通
してリサイクルでき、生じたα−ヒドロキシスル
ホン（２）は次いで、上記のようにして、緩衝メ
タノール中でナトリウムアマルガムで処理され
て、追加のオレフイン（３）を与える。上記反応
は、好ましくは、アルゴンのような不活性雰囲気
中で行われる。） 実施例 ２ スルホンＡとアルデヒド(4)とのカツプリング：
ヒドロキシスルホン(5)とオレフイン(6) グリニヤール試薬をMg（75mg、3.1ミリモル）
とエチルブロミドからエーテル中で調製した。か
きまぜたエチルマグネシウムブロミドの溶液中
に、ベンゼン（５ml）中のスルホンＡ（891mg、
3.3ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温
で15分間かきまぜた後、アルデヒド（４）（290
mg）のベンゼン（５ml）中の溶液を添加した。反
応を2.5時間継続し、その後飽和（NH₄）₂SO₄溶
液（５ml）で反応を停止させ、エーテルで希釈し
た。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。（５）を含有する油状残留物を無水酢酸
（２ml）とピリジン（２ml）で処理した。反応混
合物を24時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽
出した。ベンゼン抽出物をCuSO₄の水溶液と水で
洗浄し、乾燥後蒸発させた。粗生成物（（５）の
アセテート）をNa₂HPO₄で飽和させたメタノー
ル中に溶解し、ナトリウムアマルガム（5.65％、
8g）を加えた。反応混合物を４℃で16時間かき
まぜた。反応後、水銀を濾過して除き、メタノー
ルを蒸発させ、水とベンゼンを加えて残留物を溶
解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
けた。ベンゼン−エーテル混合物（93：７）で溶
出させると化合物（６）（206mg；54％）を与え
る。¹H−NMR，δ：0.74（ｓ，18−Ｈ），1.04（ｓ，
19−Ｈ），1.25（ｓ，26−Ｈ），2.78（ｍ，1H，６−
Ｈ），3.34（ｓ，3H，−OCH₃），3.97（ｍ，4H，ケ
タール），5.25−5.45（ｍ，2H，22−Ｈと23−
Ｈ）；IR，γ^KBr _nax；3470（Ｏ−Ｈ），1095cm^-1；マス
スペクトル，ｍ／ｚ（相対強度）：456（M⁺，１），
441（Ｍ−Me，45），87（100）。上に説明したアセ
チル化の段階は、必須ではなく、所望により省い
てもよいことに留意するべきである。つまり、例
３のようにヒドロキシスルホン（５）は直接
Na／Hg−還元に向けてもよい。上記反応は好ま
しくは例えばアルゴン等の不活性雰囲気下で行わ
れる。

参考例 ３ PTAD−保護基の除去：５，７−ジエン(7) 化合物（３）（1g）とTHF（120ml）中のリチウ
ムアルミニウムハイドライド（1.8g）を還流下10
時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で
分解させ、混合物をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、
溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジ
エン（７）をエタノールから繰り返し晶出させ
た。最初と２番目の収穫物を一緒にして（７）を
415mg得た。母液をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付したところ、ベンゼン−エーテル（７：
３）で、追加的に（７）を与えた。全体収量535
mg（79％）。融点132〜134℃（エタノールから）
¹H−NMR，δ：0.63（ｓ，18−Ｈ），0.95（ｓ，19
−Ｈ），1.23（ｓ，26−Ｈ），3.63（ｍ，1H，３−
Ｈ），3.95（ｍ，4H，ケタール−Ｈ），5.20−5.50
（ｍ，3H，22−Ｈ，23−Ｈと７−Ｈ），5.57（ｍ，
1H，６−Ｈ）；IR，γ^KBr _nax；3430（Ｏ−Ｈ），1063，
1038cm^-1；マススペクトル，ｍ／ｚ（相対強度）：
440（M⁺50），407（M⁺ −H₂Ｏ−Me，11），87
（100）；UV，λ^EtOH _nax：282nm（ε＝11000）。

参考例 ４ 化合物(7)の光照射：プレビタミン類似体(8) ジエン（７）（50mg）のベンゼン−エーテル
（１：４）150ml中の溶液を氷上で冷却し、アルゴ
ンで20分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰
囲気中で18分間、ビコールフイルターを取付けた
水銀アークランプ（ハイビアSA−１）で光照射
した。溶剤を蒸発させ、残留物をHPLC（6.2mm
X25cmの微粒子シリカゲル、４ml／min、
1400psi）でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサ
ン中の２％−２−プロパノールで溶出させたとこ
ろ、プレビタミン（８）22g（44％）で得た。¹H−
NMR；δ：0.73（ｓ，18−Ｈ），1.24（ｓ，26−
Ｈ），1.64（ｓ，19−Ｈ），3.96（ｍ，5H，ケタール
−Ｈと３−Ｈ），5.35（ｍ，2H，22−Ｈと23−
Ｈ），5.50（ｍ，1H，９−Ｈ），5.69と5.94（二重
線、Ｊ＝11.5Hz，２ Ｘ 1H，６−Ｈと７−
Ｈ）；UV，λ^EtOH _nax：263nm（ε＝8900）。

参考例 ５ (8)のビタミン−類似体(9)への異性化 プレビタミン（８）（22mg）をエタノール（40
ml）中に溶解し、還流下で150分間（アルゴン雰
囲気中で）加熱した。生成物をHPLCで精製する
と純粋なビタミン（９）18mgを得る。¹H−
NMR；δ：0.75（ｓ，18−Ｈ，1.24（ｓ，26−
Ｈ），3.94（ｍ，5H，ケタール−Ｈと３−Ｈ），
4.81と5.04（２狭い ｍ，２ ｘ 1H，19（Ｚ）−
と19（Ｅ）−Ｈ），5.33（ｍ，2H，22−Ｈと23−
Ｈ），6.03（ｄ，Ｊ＝11Hz，1H，７−Ｈ），6.22
（ｄ，Ｊ＝11Hz，1H，６−Ｈ）；マススペクトル，
ｍ／ｚ（相対強度）：440（M⁺，17），87（100）；
UV，λ^EtOH _nax：265nm（ε＝17000）。

参考例 ６ ケタールの加水分解：ケトービタミンD₂−類
似体(10) 化合物（９）（18mg）のエタノール（35ml）溶
液中に、ｐ−トルエンスルホン酸（7.5mg）の水
（１ml）溶液を加え、反応混合物を90分間還流加
熱した（反応のコースはHPLCで監視した）。溶
液を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水
で抽出した。ベンゼン溶液を乾燥し（無水
MgSO₄）、蒸発させて生成物（10）（16mg；99％）
を得た。¹H−NMR，δ：0.57（ｓ，18−Ｈ），1.04
（ｄ，Ｊ＝７Hz，21−Ｈ），1.13（ｄ，Ｊ＝７Hz，
28−Ｈ），2.12（ｓ，3H，26−Ｈ），3.10（ｍ，1H，
24−Ｈ），3.96（ｍ，1H，３−Ｈ），4.82と5.05（２
狭い ｍ，２ ｘ 1H，19（Ｚ）−と19（Ｅ）−
Ｈ），5.2−5.5（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），6.03
（ｄ，Ｊ＝11.5Hz，1H，７−Ｈ），6.22（ｄ，Ｊ＝
11.5Hz，1H，６−Ｈ）；IR，γ^CHCl3 _nax３：3596（Ｏ−
Ｈ），1709cm^-1（Ｃ＝０）；マススペクトルｍ／ｚ
（相対強度）：396（M⁺，41），363（M⁺−H₂Ｏ−
Me，13），271（M⁺−側鎖−16），253（M⁺−側鎖）
−H₂Ｏ，23），136（100），118（95）；UV，λ^EtOH _nax
：
265nm（ε＝17900）。

参考例 ７ ケトン(10)のメチルマグネシウム・ヨードジドと
の反応25−OH−D₂（11a）及びそのエピマー
（11b） グリニヤール試薬をマグネシウム（240mg）と
メチルヨージドから無水エーテル（20ml）中で調
製した。この溶液の1/10（２ml；0.5NのCH
MgI液）にエーテル（２ml）中のケトン（10）
（16mg；0.04ミリモル）を加えた。反応混合物を
不活性雰囲気中室温で２時間かきまぜ、それか
ら、NH₄Clの水溶液で反応を停止後、ベンゼン
で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、乾燥
し、蒸発させた。粗生成物をはじめにシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ベンゼン中の20％エ
ーテル中での溶出）で精製し、そしてそれで得ら
れた（11a）と（11b）との混合物（16mg；96％）
を溶離液として、ヘキサン中の２％２−プロパノ
ールを用いるHPLCカラム上で繰り返しクロマト
グラフイーにかけ、24−立体異性体、24−エピ−
25−OH−D₂（11b）及び25−OH−D₂（11a）を分
離した。各立体異性体をクロマトグラフイーにか
けると（11b）が４mg（68mlで集める）、（11a）
が４mg（74mlで集める）及び両エピマーの混合物
が７mg得られた。エピマーの混合物２mgをピリジ
ン溶液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、
続いて標準的な工程を行つて、対応の３−０−ア
セテートを得る。

25−OH−D₂（11a）：［α］²⁵ _D＋56.8（Ｃ＝0.2エタ
ノール中）；¹H−NMR，δ：0.57（ｓ，18−Ｈ），
1.00（ｄ，Ｊ＝７Hz，28−Ｈ），1.04（ｄ，Ｊ＝７
Hz，21−Ｈ），1.15と1.17（２一重線，26−Ｈと27
−Ｈ），3.95（ｍ，1H，３−Ｈ），4.82と5.05（２
狭いｍ，２ ｘ 1H，19（Ｚ）−と19（Ｅ）−Ｈ），
5.23−5.43（ｍ，2H，22−Ｈと23−Ｈ），6.05と
6.22（２ 二重線，Ｊ＝11Hz，２ ｘ 1H，７−
Ｈと６−Ｈ）；IR，λ^KBr _nax：3401（Ｏ−Ｈ），1645，
1631（Ｃ＝Ｃ），971cm^-1（トランスＣ＝Ｃ）；マス
スペクトルｍ／ｚ：（相対強度）：396（M⁺，63），
394（M⁺−H₂Ｏ，10），379（M⁺−H₂Ｏ−Me，
23），271（M⁺−側鎖37），253（M⁺−側鎖）−H₂
Ｏ，43），136（100），118（86），59（99）；UV，
λ^EtOH _nax：265nm（ε＝17900）。

24−エピ−25−OH−D₂（11b）：［α］²⁵ _D＋50.7
（Ｃ＝0.2エタノール中）；¹H−NMR，δ：0.57
（ｓ，18−Ｈ），0.99（ｄ，Ｊ＝７Hz，28−Ｈ），
1.03（ｄ，Ｊ＝７Hz，21−Ｈ），1.14と1.16（２一重
線，26−Ｈと27−Ｈ），3.94（ｍ，1H，３−Ｈ），
4.82と5.03（２ 狭いｍ，２ ｘ 1H，19（Ｚ）−
と19（Ｅ）−Ｈ），5.20−5.40（ｍ，2H，22−Ｈと23
−Ｈ），6.04と6.22（２ 二重線，Ｊ＝11Hz，２
ｘ 1H，７−Ｈと６−Ｈ）；IR，λ^KBr _nax：3401（Ｏ
−Ｈ），1643，1630（Ｃ＝Ｃ），971cm^-1（トランス
Ｃ＝Ｃ）；マススペクトルｍ／ｚ：（相対強度）：
412（M⁺，62），394（M⁺−H₂Ｏ，12），379（M⁺−
H₂Ｏ−Me，31），271（M⁺−側鎖 44），253（M⁺
−側鎖）−H₂Ｏ，55），136（100），118（67），59
（38）；UV，λ^EtOH _nax：265nm（ε＝17900）。

純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つ
まり、光照射、異性化、脱ケタール化及びグリニ
ヤール反応段階）を、中間体のクロマトグラフイ
ー精製を行わずに達成することができることに留
意すべきである。HPLC上での最終分離の前にシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフイーを注意深
く行うことにより、全ての副生成物を取り除くこ
とができる。

25−OH−D₂（11a）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及
び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応
によつて、それぞれ 25−OH−D₂−30−アセテート 25−OH−D₂−３，25−ジアセテート 25−OH−D₂−３−プロピオネート 25−OH−D₂−３，26−ジプロピオネート 25−OH−D₂−３−ベンゾエート 25−OH−D₂−３，25−ジベンゾエート 25−OH−D₂−３−ヘミスクシネート が得られる。

25−OH−24−エピ−D₂（11b）を、それぞれ、
無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコ
ール酸で穏やかな通常の条件下で反応によつてそ
れぞれ 25−OH−24−エピ−D₂−３，25−ジアセテー
ト 25−OH−24−エピ−D₂−３−ベンゾエート 25−OH−24−エピ−D₂−３−ヘミジグリコレ
ート が得られる。

実施例 ３ アルデヒド（１）を光学的に活性な次式の
（Ｒ）−スルホンＡとカツプリングさせて そして、その生成物を、引き続いて実施例１に説
明された実験の条件によつて、Na／Hg還元に付
すと、次の構造で示される（24S）配列を側鎖に
有する化合物（３）が得られ この生成物を、参考例３の条件でLiAlH₄で処理
すると24−Ｓ−側鎖配列の５，７−ジエン（７）
が得られる。この生成物を光照射し、参考例４と
５の条件に従つて、引き続いて、熱異性化を行う
と連続的に（24S）配列をもつプレビタミンＤ化
合物（８）とプレビタミンＤ化合物（９）が得ら
れる。こうして得られた化合物（９）を参考例６
の条件に従つて加水分解すると（24S）−ケトビ
タミンＤ化合物（10）が得られ、この生成物を参
考例７によるグリニヤール反応に付すと25−OH
−D₂（プロセススキームにおける構造（11a））
が得られる。

実施例 ４ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｓ）−スルホ
ンＡを用いて 実施例１の説明の反応において、下記に示す
（24R）−側鎖構造をもつ化合物（３）が得られ、 この化合物を参考例３の条件に従つて還元すると
（24R）配列をもつ5.7−ジエン（７）を与える。
（24R）−（７）を参考例４に従つて光照射すると、
（24R）配列のプレビタミンＤ類似体（８）を与
え、これを引き続いて参考例５の条件に従つて熱
異性化して、（24R）側鎖配列をもつビタミンＤ
化合物（９）を得る。参考例６の条件に従つてケ
タール加水分解すると、（24R）−25−ケトビタミ
ンＤ（10）を生じるが、この生成物を参考例７条
件に従つてメチルグリニヤール試薬と反応させる
と25−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD₂（プロ
セススキームの構造（11b））を得る。

参考例 ８ ５，６−トランス−化合物の調製 25−OH−D₂（化合物11a）を一滴のピリジンを
含むエーテル中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素
（約0.5mg／ml）の溶液で15分間処理した。ナトリ
ウムチオサルフエートの水溶液を添加し、有機層
を分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、
それから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤とし
て２−プロパノールの２％ヘキサン溶液を用いる
HPLCによつて目的の25−ヒドロマシ−５，６−
トランス−24−ビタミンD₂が単離される。

同様の方法で、25−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンD₂から、対応のトランス異性体、つまり
25−ヒドロキシ−５，６−トランス−24−エピ−
D₂が得られる。

25−OH−D₂−３−アセテートから25−OH−
５，６−トランス−D₂−３−アセテート、そし
て25−OH−24−エピ−D₂−３−アセテートから
25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−３
−アセテートが、上記の異性化手法を適用して得
られる。

通常の条件下での25−OH−５，６−トランス
−D₂又は25−OH−５，６−トランス−24−エピ
−D₂のアシル化によつてそれぞれのアシル化物、
例えば 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−アセテ
ート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３，25−ジ
アセテート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−ベンゾ
エート 25−OH−５，６−トランス−D₂−３−アセテ
ート−25−ベンゾエート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−
３−アセテート 25−OH−５，６−トランス−24−エピ−D₂−
３，25−ジベンゾエート を与える。

参考例 ９ 実施例６に説明した条件を用いて５，７−ジエ
ン−25−ケタール（化合物（7A）、ただしX₁＝
Ｈ）を加水分解すると3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスター−５，７，22−トリエ
ン−25−オン（化合物7B、ただしX₁＝Ｈ）を与
える。この生成物を参考例４と類似の条件で光照
射すると、構造（8B）によつて特徴付けられる
25−ケトプレビタミンD₂（ただしX₁＝Ｈ）を与え
る。（8B）を参考例５の条件に従つてエタノール
溶液中で加熱すると25−ケトビタミンD₂生成物
（化合物10、ただしX₁＝Ｈ）を与える。

参考例 10 参考例９で得られた3β−ヒドロキシ−24−メ
チル−27−ノルコレスター５，７，22−トリエン
−25−オン（化合物7B）、ただしX₁＝Ｈ）をメチ
ルマグネシウムブロミドと参考例７の条件に従つ
て反応させると、24−メチルコレスター５，７，
22−トリエン−3β，25−ジオール（化合物
（7C）、ただしX₁＝Ｈ）を与える。この生成物を
参考例４の条件に従つて光照射すると、構造
（8C，ただしX₁＝X₂＝Ｈ）で特徴づけられる25
−ヒドロキシプレビタミンD₂生成物を与える。
このプレビタミンを参考例５の条件を用いて熱異
性化すると25−ヒドロキシビタミンD₂化合物
（11、ただしX₁＝X₂＝Ｈ）を得る。

24−メチルコレスター−５，７，22−トリエン
−3β，25−ジオール−３，25−ジアセテート
（化合物7C、ただしX₁＝X₂＝アセチル）を光照
射及び熱異性化からなる反応ステツプによつて参
考例４及び５の条件に従つて処理すると、それぞ
れ、その25−OH−D₂−３，25−ジアセテートエ
ピマー（化合物（11）、ただしX₁＝X₂＝アセチ
ル）を与える。

参考例 11 参考例７の類似の条件を用いて、Mgを下記の
ハライドと反応させ、エチルヨージド、プロピル
ヨージド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミ
ド、sec−ブチルヨージド、イソブチルヨージド、
ペンチルヨージド、フエニルブロミド、対応のグ
リニヤール試薬を得る。

各試薬をケトン（10）と参考例７に類似の手順
に従つて、反応させると、それぞれ、次の生成物
が得られる。

化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝エチル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝プロピ
ル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝イソプ
ロピル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝ブチル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝sec−ブ
チル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝イソブ
チル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝ペンチ
ル 化合物（12）ただしX₁＝X₂＝Ｈ、Ｙ＝フエニ
ル ケトン（10）を同位元素で標識づけしたメチル
グリニヤール試薬、すなわち¹³CH₃MgI、¹⁴CH₃
MgI、C²H₃MgI、C³H₃MgI、と参考例７の条件
と類似の条件で反応させると、それぞれ、次に生
成物が得られる。

化合物（12）ただしＹ＝¹³CH₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝¹⁴CH₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝C²H₃、X₁＝X₂＝Ｈ 化合物（12）ただしＹ＝C³H₃、X₁＝X₂＝Ｈ であつて、その分子の炭素26のメチル基が同位元
素置換で特徴づけられる生成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｎは次の群から選ばれたステロイド核 （式中、X₁は水素又はアシルである。）であ
   る） で表わされる化合物。 ２ 炭素24の不整中心が（Ｒ）配列をもつものを
   含む特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 炭素24の不整中心が（Ｓ）配列をもつものを
   含む特許請求の範囲第１項記載の化合物。