JPH02209887A - ビタミンｄ２関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンＤ、のヒドロキシ
誘導体の合成に有用な化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムやリン酸
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食率の補足物
質として臨床的に使用されてきている。これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ、及びり、の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている。したがってビタミンＤ、は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、へ次に１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤ、
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ、は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ＊　　（２５−ＯＨ−Ｄｚ　）へ変換さ
れた後１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、Ｎ。

２５−　（ＯＨ）、Ｄ、）へと変換される。こハらの事
実は本技術分野で十分に立証されてよく知られている［
例えば、須田ら、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　８゜３
５１５　（１９６９）及びジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈ
ｅｎ＋１ｓｔｒｙ　１４゜１２５０（１９７５）を参照
］。

ビタミンＤ、系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタ
ミンＤ、のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５．２２１
号並びに３．８８０，８９４号］。

ビタミンＤ、の代謝物質はすべて化学的合成で調製され
ているのに対して、ビタミンＤ１代謝物質の調製に関し
てはほんのわずかしか研究がなされていない。ビタミン
Ｄ、は、側鎖ヒドロキシル化り、化合物に適用できるの
とは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すなわ
ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とするので
、既知のり、系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論−船釣には対応
するビタミンＤ８代謝物質の調製に適さない。

構造的には２５−０Ｈ−Ｄ、に関連している２つの化合
物が調製されており、それらはすなわち２５−０Ｈ−Ｄ
ヨの２４−デスメチル類似体と考＾られる２２−デヒド
ロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米国特許
第３．７８６，０６２号を参照）並びに２５−０Ｈ−Ｄ
、の２４−ジヒドロキシ類似体である２４．２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ、［ジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ１８、１０９４　（１９７９）　］である
、しかしながら、これらの報文中に提示されている合成
法は２５−０Ｈ−Ｄ、自体の調製には適用できない、後
者の化合物の合成法は文献中に表われておらず、サモン
らが書いた論文（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ、１６９５−１６９８（１９７７）、　［）、１６
９７及び脚注目参照）中１１：２５−　ＯＨ−Ｄ□の調
製に成功した事が記述されているが、全体的方法に関す
る情報は現在まで公表されていない。

したがって、本発明の目的は２５−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ８化合物の新しくて便利な合成に。

有用な化合物を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ２化合物の新しくて便
利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載され
ている。この合成法は下記の構造（式中ＸＩとＸ８は水
素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒド
ロキシビタミンＤ□（２５−ＯＨ−Ｄ、）及びその２４
−エピマーである２５−ヒドロキシ−２４−エビビタミ
ンＤ２（２５−ＯＨ−２４−エビＤ、）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びＸｌとＸ、のいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導体を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。

すなわち、本発明は、 １、式 （式中、Ｎは次の群から選ばれたステロイド核Ｅ５ （式中、Ｘｌは水素又はアシルである。）である） で表わされる化合物、 ２、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物、 ３、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物 を提供するものである。

本明細書において使用されている「アシル」という言葉
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、又はベンゾ
イル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又は
ハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、
あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、つ
まりＲＯＯＣ（ＣＨＩ　）、ＣＯ−又はＲＯＯＣＣＨＩ
　−０−ＣＨＩ　Ｃｏ−型のアシル基を意味し、この式
中ｎは０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグ
リコリルのようなアルキル基である。「アルキル」とい
う言葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能
な異性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリール
」という言葉はフェニル又は置換エニル基で例えばアル
キルフェニル、メトキシフェニル等を意味する。

上記化合物の調製のために開発された全体的方法は２つ
の総体的な段階に分けることができる。

すなわち（ａ）側鎖フラグメントを適当なステロイド前
駆体に添加して中心中間体として５．７−ジエンステロ
イドを生成する段階と、（ｂ）この５．７−ジエンをビ
タミンＤ骨格に変換した後。

さらに要求されるように側鎖を修飾して目的の２５−ヒ
ドロキシル化化合物を生成する段階とである。この総体
的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の方法過程
の厳密な順序に幾分の融通性を持たせており、この事が
実際的にかなり有利で便利な特徴である。

プロセス・スキームエで示された反応経路は全体的方法
の一興体例を説明しているのに対して、プロセス・スキ
ームＩＩは合成の最後の４段階を遂行するのに利用でき
るいくつかの選択可能な経路を示している。

本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適切
な物質で保護されているステロイド２２−アルルデヒド
である。プロセス・スキームＩに示されているように、
好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２２−
アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリアゾ
リン−３゜５−ジオン−保護基を指す）又は式中△１−
二重結合がｌ−エーテル形成によって保護されている３
、５−シクロ−２２−アルデヒド（豆）である、これら
の化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバート
ンら、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９６
８（１９７１）及びヘイルら米国特許第２，６２３，０
５９号を参照）、両方とも本発明の各段階を通じて基本
的には類似の方法で進める事ができる。

この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付加か
らなる。したがってアルデヒド（１）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（λ）が得られる。

プｔズセスＱスキーム ■ ｂ：（２４Ｒ） スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスルホンをエ
ーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウムジエチル
アミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグネシウムプ
ロミド（又は同様なグリニヤール試薬）のような強塩基
で処理する事によって得られ、このスルホンアニオンの
溶液に、その後ステロイドアルデヒド（化合物１）のエ
ーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下でＤも
効果的に進められる。

類似の反応でアルデヒド（丘）にスルホンＡを添加する
とプロセス・スキームエ中の構造（Ｒ）で特徴化される
ヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスル
ホニル基が除かれて２２　（２３）−五之ンスー二重結
合が形成される。こうして、化合物（工）をＮａＨＰＯ
４飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於てナトリ
ウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス
−２２−二重結合を特徴とする化合物（３Ｌ）が生成す
る。化合物（Ｒ）を類似の方法で処理すると２２−オレ
フィン化合物（Ｒ）が生成する。もし望むなら、Ｎ　ａ
　／　Ｈｇ還元段階の前に化合物（Ｒ）又は（Ｒ）中の
２２−ヒドロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化
する事もできるが、これは−船釣には必要ではない。

プロセス・スキームエに示されているように、側鎖フラ
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（上）又は（丘
）への付加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を生ぜ
ず、すなわちその中心での立体化学性は要求されている
ように保持されている。所望によっては炭素２０での立
体化学性保持については合成の段階に於て中間体（Ｒ）
または（Ｒ）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換す
る事によってチエツクされる。例えば化合物（Ｒ）を全
（型通りの標準的な条件を用いて還元的方法によりオゾ
ン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデヒ阻つまり
構造（庄）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られ
たアルデヒドを立体鏡及びクロマトグラフィーを用いて
元の出発物質と比較する事によってＣ−２０立体化学性
の保持が確認される。

この方法の第３操作ではこれらのＩＢ−保護ステロイド
が目的の５，７−ジエン中間体（工）へ転換される。Ｐ
ＴＡＤ−ジエン−保護化合物（Ｒ）を還流温度のエーテ
ル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばｔ、、１ＡｆＨ４
）で処理する事によって行われ、ジエン（ヱ）を生じる
。この同じ物質化合物（ヱ）がｉ−エーテル誘導体（Ｒ
）から数段階で生成され、これらの段階のすべては本技
術分野において常套手段であり、よく知られている。先
ずＩ−エーテル（Ｒ）を氷酢酸中で還流で約２時間ソル
ボリシスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体（
Ｒりを生成する。この化合物は、還流温度の炭化水素溶
液（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下で
、臭素化試薬（例えば１．３−ジブロモ−５，５−ジメ
チルヒダントイン）を用いて約２０分間その後処理され
、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレン
中に溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例えば
Ｓ−コリジン）を用いて約９０分間処理する事によって
直接に脱臭化水素化される。こうして得られた生成物で
ある５、７−レニン−３−アセテートはその後常法で単
離されて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカゲ
ル板上での薄層クロマトグラフィーで精製される。この
アセテートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノール
溶液）にかけると次に５．７−ジエン（工）が得られる
。しかしながら、５．７−レニン−３−オール（７）と
対応する３−０−アシレートのいずれもが引き続（生成
段階に使用できるので、この加水分解過程もまた省略し
てよい。このような３−０−アシレートはいずれも勿論
化合物（ヱ）を従来法に従って単にアシル化するだけで
も速やかに得られる。

５．７−ジエン（工）の最終ビタミンＤ生成物への変換
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい、
プロセス・スキーム■に示されている経路では先ず５．
７−ジエン（工）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（Ｒ）を生成し、この化
合物（Ｒ）を適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサ
ン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化して
ビタミンＤ、類似体（Ｒ）へ変換する０次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故なら
ば加水分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
（１旦）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異性化
されて共約２３（２４）位へ変換されるような事なく行
われなければならないからである。β、δ−不飽和ケト
ンの共役α、β−不飽和ケトンへの異性化はケタノール
加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に於ては
全合成過程の目的が達成されない事になるので避けなけ
ればならない、この方法で、ケタノール（Ｒ）を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によって
ケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期的ク
ロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する事
が望ましい、ＨＰＬＣによる分析が適当で便利である。

）このようにして得られた生成物であろケトン（１０）
は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグネ
シウムハライド又はアリールマグネシウムハライド、例
えば本ケースではメチルマグネシウムプロミド）を使用
してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ、化
合物（１１）を生成する。メチルリチウム等のアルキル
リチウム試薬によるアルキル化もまた効果的で便利であ
る。第１段階で使用される側鎖フラグメントであるスル
ホンＡがラセミ体であり、すなわちその（Ｒ）及び（Ｒ
）鏡像異性体の混合物として存在すれば、化合物（上上
）は２つのＣ−２４−エピマー、つまり天然生成物に相
当する（２４旦）−エピマー（上上りと２５−０Ｈ−２
４−０）（−エビ−Ｄ、である（２４Ｒ−エピマー（ｌ
ｌｂ）との混合物として得られる。これらのＣ−２４−
エピマ°−は効率の良い微粒子シリカゲルカラム上での
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　ＬＣ）によって
都合良く分離され、２５−ＯＨ−Ｄ＊　　（ｌ　ｌ　ａ
）と２５−０Ｈ−２４−エビ−〇、（上止上）が純粋な
形で得られる。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合
には、初期の合成中間体、例えば化合物（Ｒ）［又は（
Ｒ）及び（ム）１並びに５．７−ジエン（ヱ）及び後続
の中間体（Ｒ）、（Ｒ）及び（上皇）もまた２つのＣ−
２４−エピマーとして生成する事に注目すべきである。

所望により、また都合が良ければ、エピマーの分離はこ
れらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、（２
４旦）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階を通
じて別々に進められ、目的の２５−ＯＨ−Ｄ＊　　（１
上１）又は２５−ＯＨ−２４−エビ−Ｄ、（上止上）を
生成する。一般には最終生成物の段階で分離を行うのが
都合がよい。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルホンＡ自
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｒ）
形の鏡像異性体混合物であるときには（２４Ｒ）と（２
４旦）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、
エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用す
ることによって回避する方法も可能である。このように
して、本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピマ
ーを使用すると特に２５−０Ｈ−Ｄ。

（１１ａ）が生成するのに対して、スルホン（Ａ）の対
応の（Ｓ）−エピマーを使用すると２５−０Ｈ−エビ−
ＤＩ　　（上止上）並びに勿論夫々の中間体が純粋な（
２４旦）又は（２４Ｓ）形で得られる。そしてこのよう
な光学的純粋スルホン出発物質の使用は記述した方法段
階の他のどんな修正をも要しない。

５．７−ジエン（２）と両最終生成物との間の厳密な段
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキーム１１に示されており、構造
図中Ｘ、とｘ２は水素又は例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイル、置喚ベンゾイルのようなア
シル基を意味する。

ジエン（７Ａ）（ＸＩ　＝Ｈの時にはプロセス・スキー
ムＩのジエン（７）に相当する）・から中間体（８Ａ）
、（９Ａ）へ、さらには最終生成物（上１）へと導く第
１経路（プロセス・スキーム１．１中で文字Ａで表示さ
れている）は、゛上述で論議された反応順序を提示して
いる。

別の反応順序としては、ジエン（７Ａ）中のケタールを
先ず加水分解して（プロセス・スキームＩＩ中の経路Ｂ
を参照）そのスキーム中で化合物（７Ｂ）と表示されて
いるジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射して
プレビタミンケトン（１旦）を得た後、熱異性化してビ
タミンＤ、−ケトン（上皇）へと変換し、このケトン（
上１）を最後のグリニヤール反応によって２５−０Ｈ−
Ｄ、エピマー（１１）へと変換する。

第３経路（Ｃ）に於ては、５．７−ジエンーケトン（１
旦）を先ずグリニヤール試薬と反応させ２５−ジヒドロ
キシ中間体（１旦）を生成し、これに光照射して対応の
２５−　ＯＨ−プレビタミンＤ雪　（、影旦）を得た後
、最後の熱異性化で２５−０Ｈ−ＤＩ生成物（±１）を
得る。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われ
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（Ｒ）や（
上皇）のような中間体が他のビタミンＤ！−類似体及び
／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であること
から経路（Ａ）が−射的に好適である。

これら経路のいずれについても、５．７−ジエン（ヱ）
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい、後続の反応経路によっては、最終
２５−　ＯＨ−Ｄ、生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は
所望によってはＣ−３−アシレート、Ｃ−２５−アシレ
ート又は３．２５−ジアジレートとして得られることに
なる。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニ
ヤール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、
これらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として
通常２５−０Ｈ−Ｄ、生成物を与えるのであろう、経路
Ｃは、使用される中間体によって、２５−　ＯＨ−Ｄ　
＊エピマー（１土）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−も
しくは２５−モノアシレート又は３．２５−ジアジレー
トとして生成するのに使用できる０例えばプロセス・ス
キーム■に示されている５、７−ジエン中間体（１旦）
は、３−アシル、２５−アシルあるいは３，２５−ジア
シル誘導体として使用してもよく、これらは従来法に従
って３．２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と
反応させる事によって得られる。

グロセスースキーム ■ スルホン人 こうして、３．２５−ジオール中間体（１旦）を室温で
とリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−アセ
テートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応の３
．２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室温
において希ＫＯＨ／ＭｅＯＨで選択的に加水分解され２
５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキーム■の
残りの段階［化合物（１二）と（１土）への段階］を介
してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変換して
も、２５−０Ｈ−Ｄ、−エピマー（上上）がどんな望み
のアシル化された形ででも得られる。

個々の２５−０Ｈ−Ｄｌ−エピマーである２５−０Ｈ−
Ｄ、（上上り又は２５−０Ｈ−２４−エビーＤオ　（ｌ
ｌｂ）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、こ
れらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシルと
反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又は同位置
で都合良くアシル化される。こうして、２５−０Ｈ−Ｄ
Ｉ（ｌｌａ）はアシル化されて例えば２５−ＯＨ−Ｄ、
−３−アセテート又は対応する３、２５−ジアセテート
を生ずる。３−モノアセテートは同様の方法で、別のア
シル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル化して
もよく、ある゛いは穏やかな塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）
で３．２５−シアセードを選択的に加水分解して２５−
モノアセテートを生成してもよく、本化合物は所望によ
っては別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することが
できる。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プ
ロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン
酸又はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香酸又
は置換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試
薬、あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジ
ピン酸、無水ジグリコール酸等のようなジカルボン酸の
無水物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの
塩化アシルである。

アシレート化合物に加えて、２５−０Ｈ−Ｄ。

及び２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、の５．６−上之之ヌ
異性体はそれらの重要なビタミンＤ一種活性のために医
薬用に非常に有用な化合物である。

これらの５．６−１２二一ス化合物はベールーブら％Ｒ
ｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｌｍ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　
７８．１００４（１９６９）の方法に従ったヨウ素を触
媒どした異性化によって５．６−Ｅ／Ｘ異性体（つまり
１上！又は土工上）から調製され、対応の３−及び／又
は２５−アシレートは対応の５．６−２．！、−アシレ
ートの類似の異性化あるいは５．６−）−ランス−２５
−ＯＨ−Ｄ化合物のアシル化によって同様に得られる。

これもまた注目すべきことであるが、２５−ケト中間体
（つまケプロセス・スキームＩ中の化合物（１０＞）を
基質として２５−０Ｈ−Ｄ、又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニヤール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６が”Ｃ１目Ｃ１２Ｈある
いは３■］で標識付けされた２５−０Ｈ−Ｄ、化合物を
得るのである。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１旦）はまた下に示
す式（工ｌ）で表わされる２５−０Ｈ−Ｄ、類似体の合
成に都合のよい中間体である。

（式中、Ｘ、とｘ８は水素及びアシルかも選ばれ、Ｙは
メチル以外のアルキル基又はアリール基である。） これらの化合物はケトン（１旦）を適切なアルキルグリ
ニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、アルキルリ
チウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応させること
によって調製される。例えばケトン（１旦）をエチルマ
グネシウムヨージドで処理すると上記生成物テユ）（式
中Ｘ、＝Ｘ、＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケトン
（１旦）をイソプロピルマグネシウムプロミド又はフェ
ニルマグネシウムプロミドで処理すると上記構造（上ｌ
）を有した、対応する２５−０Ｈ−り、同種化合物（Ｙ
はそれぞれイソプロピル又はフェニル）が得られると共
に類似の反応によって構造（上ｌ）を有する他のアルキ
ル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチル、
イソブチル、ペンチル）が調製される。上述で論議され
た方法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３−又は
Ｃ−２５−０−アシレー１−あるいは、３，２５−ジー
Ｏ−アシレートが得られ、上述のベーラツブらの方法に
従って５．６−二重結合を異性化すると構造（上λ）の
化合物の５．６−トランス異性体及び／又はそのアシレ
ートが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化合物
は一般的により親油性が高いので、上記構造（Ｒ）で表
わされるアルキル又はアリール同族体あるいはそれらの
５．６−トランス異性体はより高度の親油性が要求され
る用途に有用性が期待される。

必要とされる側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自
体はプロセス・スキームＩＩ＋で示される方Ｌに従って
調製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販
のヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエン
スルボニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基
（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノール
で処理することによってトルエンスルホニル基を置換し
て対応のフェニルチオエーテルを形成する０次の段階で
は、本分野の技術で良（確立されている従来的条件を使
って酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応に
よってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。こ
の生成物をへロカーボン溶液（例えばＣＨｓＣ４２才）
中で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香
酸）を用いて酸化するとプロセス・スキームｌＩＩに示
されている所望のスルホン酸である橿識付はスルホンＡ
が得られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（Ｒ）
又は（Ｒ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンタールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキーム■の適切な反応
段階すなわちａ）　トシル化、ｂ）フェニルスルイド形
成及びＣ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物質か
らはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生じ（Ｒ）−ケ
タールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ずる
。（Ｒ）及び（Ｒ）ケタール出発物質自体は、市販のラ
セミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステル（
エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次の
ようにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の存在
下でケトンエステルをエチレングリコールと反応させて
エチレンケタールエステルに変換した後、そのエステル
官能基を還元して（エーテルに溶解したＬｉＡｊ２Ｈ４
で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，２−エチレン
−ジオキシ−３−メチルブタン−４−オール）を生成す
る。ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混合物への
変換によってなし遂げられ（アルコール官能基を光学的
に活性なアシル化剤と反応させることによって）、それ
は分離される０例えばアルコールはピリジン溶液中で光
学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応のα−メト
キシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル誘導体
（又は同様な光学活性アシレート）へと変換され得るの
であり（例えばゾールら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｆｆ
ｌ、　３４．２５４３（１９６１）　；　　エグチら、
Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　５ｃｉｅ。

ＵＳＡ　７８．６５７９　（１９８１）　（７）方法に
従ッテ）　、　コ（７）７シル誘導体のジアステレオマ
ー混合物は今ではＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィ
ー法でその２つの構成部分すなわち（Ｒ）鏡像異性体の
アシレートと（Ｒ）鏡像異性体のアシレートに分離する
事ができる１次に標準条件下で各化合物のアシル基を塩
基加水分解によって取り除くと（３旦）−４−ヒドロキ
シ−３−メチルブタン−２−オンのエチレンケタールと
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オ
ンのエチレンケタールが得られ、これらの化合物は次に
別々に反応させて上述の各々のスルホン鏡像異性体へと
変換される。所望ならば光学的に活性なヒト−キシブタ
ノン中間体、つまり（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブタン−２−才、ンもまた天然に生じる光学的
活性物質から調製することができる。このようにして、
公知の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン駿
（β−ヒドロキシイソ酩ｌ！りをメチルリチウムと反応
させて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン
−２−オンが得られ、そしてその対応の（３旦）−ヒド
ロキシブタノンは同じ（Ｒ）−ヒドロキシ−イソ酪酸か
ら自明な通常の方法によって官能基の転換、つまり、ヒ
ドロキシメチル基をメチルケトン官能基にして、そして
酸を“アルコールに還元するようにして、作り上げるこ
と、によって調製される。

（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考例によっ
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば例１〜１２の化合物（上）、
（ヱ）、（Ｒ）など、又は例１３及び１４の化合物（７
Ａ）、（且）、（８Ｃ））は、プロセス・スキームＩ又
はＩＩにそのように番号が付された構造を示す。

１１血上 Ｃ−２２アルデヒド（１）をエルゴステロールアセテー
ト（その中で環Ｂジエン系は４−フェニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンのジールスーアルダー
付加により保護されている。）のデグラデーションによ
り、Ｂａｒｔｏｎらの方法（前記の通り）で得た。その
ｉ−エーテルアルデヒド（４）はスティグマステロール
ら米国特許第２，６２３，０５２号の方法によって得ら
れた。

ピリジン（ｌｏｏｍｊり中の４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オン（１２，７５ｇ；０．１２５モル）
の溶液に撹拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｐ
−ＴｓＣＪ２）（３３，２５ｇ、０．１７５モル）を分
割して添加した。そして室温で１４時間放置した後、そ
の反応混合物を水に注ぎ、ＣＨＩ　ＣＩ２．で抽出した
。抽出物なＣｕ　Ｓ　Ｏ４水溶液、次いで水で数回洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を
除去除去して粗トシル化合物を得たが、それは、次の反
応に直接使用される。ＤＭＦ　（１００ｍｊ２）中に溶
解したチオフェノール（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ　（１
４ｇ）で処理した。この薬剤に、そのトシレートを加え
、室温で１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨＩ　
Ｃｇ、で抽出した。抽出物をＮａｇ　Ｃｏｏ水溶液と水
で洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油状の残留物
が得られ、それは、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製される。純粋なフェニルスルフィドはベンゼン
で溶出する（収量１５ｇ）。

このフみニルスルフィド誘導体（１５ｇ）に、ベンゼン
（１００ｍ！２＞中で、エチレングリコール（６ｇ）及
びｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ）が添加され、反応４合物を
ディーンースターク・トラップで３時間加熱した。冷却
後、それをＮ　ａ　ｘＣＯ３溶液と水で抽出し、乾燥し
、溶剤を蒸発合せた。生成物の、目的のケタールは、ク
ロマトグラフィー的には均一であり、さらに精製を行わ
ずに、次の段階に使用できた。

粗ケクールのジクロロメタン（２５０ｍＡ）溶液を反応
混合物を３０℃以下に維持しながらｍ　−クロロ過安息
香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ、分割添
加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下、
時々振とうして行わせた０反応が終了した時（約１．５
時間）、その芳香族酸をＮＨ，水溶液で抽出して除き、
有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させると油
状のスルホン（スルホンＡ）を本質的に定量的収量（１
９ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬＣで均一）で
あり、さらに精製を行わずに使用できる。　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ、δ　：　１．１ｇ　（ｄ、　にＩ　Ｈｚ、　３Ｈ，
Ｃｌ１ｓ−ＣＨ−）、　　１．１９　　（ｓ、　　３Ｈ
，ＣＨ５−Ｃ−）、　　３．８４　　（ｎ、　　４Ｈ，
ケタ−に−Ｈ）、　７．３−７．６と７．６−７．９　
（３）１　＋　２Ｈ，芳香族プロトン）：　　ＩＲ，γ
、、、　　　：　　１３０５．　　Ｈ，４７，１０８２
ｃｍ−’　　；　　？ススベクトル　、　　！／ｚ　　
（相対強度）　　：　　２２５　　（Ｍ”　　−Ｍｅ、
　　２１）。

１８４　　（６６１，８７（８２）、　　４３　　（１
００）。

グリニヤール試薬をＭｇ　（５３５ｍｇ　；　２２２２
　ミリモル）とエチルプロミドとからエーテル（１０ｍ
ｇ）中で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ｍｌ中のスルホンＡ（６ｇ；２．２２　　ミリモ
ル）で処理した。生成した沈殿物をスパチュラで降ろし
ながら撹拌を続け、１５分後、アルデヒド（１）（２，
０ｇ）をベンゼン（１０ｍｆｆ）中で加えた０反応混合
物を室温で２４時間かきまぜ、（ＮＨ，）ｓ　ＳＯ４水
溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗浄後
、蒸発させたところ、油状の残留物を与えるが、それを
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン
−エーテルフラクション（８：２）中で過剰のスルホン
が回収された（４．５ｇ）。

ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反応のア
ルデヒド（１）（１，０ｇ）を与える１反応生成物、（
λ）はエチルアセテートで溶出する。

ステロイドα−ヒドロキシスルホン（ス）の粗混合物を
Ｎａｇ　ＨＰＯ４で飽和させたメタノール（２００ｍｌ
中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５，６５％、
１５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かきまぜ
た。

Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質を
ベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留
物をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけ
た。ベンゼン−エーテル（１：４）で抽出させて、無色
形の化合物（Ｒ）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　０．
８０　（ｓ、　１８−■）、’０．９７（ｓ、　　１９
−Ｑ）、　　１．２２　　（ｓ、　　２６−ｉｉ）、　
　３．９３　　（ｓ＋、　　４Ｈ，ケタール−）ｌ）、
　　４．４４　　（＋ｗ、　　ＩＨ，３−■）、　　５
．２５−５．４５　（ｍ、　　２Ｈ，２２−■と２３−
Ｈ）、　６．２３と６．３９　（二重線、　ＪＩＩ８　
Ｈｚ、　２ｘ　　ＩＨ，７−ｊｉ　　と　６−ｉｊ）、
　　７．２５−７．４５　　（ａ＋、　　５Ｈ，−Ｃ１
Ｈｓ）；ＩＲ，γ□、　　　；　３６０３　（０−Ｈ）
、　１７４９．１６９２　（Ｃ＝０）。

１４０６、　１０３８　　ｃｍ−’　　；　　？ススベ
クトル　、　　！！／！　　：　　４４Ｇ　　（Ｍ”ト
リ１ゾリン　、　　２４）、　　８７　　（１００）。

（収量をあげるために未反応アルデヒド（１）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたｍｌ−ヒドロキシスルホン（工）は次いで
、上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムア
マルガムで処理されて、追加のオレフィン（Ｒ）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） 」旦） グリニヤール試薬をＭｇ　（７５ｍｇ、３．　１　　ミ
リ（ル）とエチルプロミドからエーテル中で調製した。

かきまぜたエチルマグネシウムプロミドの溶液中に、ベ
ンゼン（５ｍＪり中のスルホンＡ（８９１ｍｇ、３．３
　　ミリ干ル）を加えた。生成した懸濁物を室温で１５
分間かきまぜた後、アルデヒド（丘）（２９０ｍｇ）の
ベンゼン（５ｍρ）中の溶液を添加した１反応を２．５
時間継続し、その後飽和（ＮＨ４）ｓ　ＳＯ４溶液（５
ｍＩ２）で反応を停止させ、エーテルで希釈した０分離
した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。

（Ｒ）を含有する油状残留物を無水酢酸（２ｍＩ２）と
ピリジン（２ｍｊＮで処理した０反応混合物を２４時間
静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽
出物をＣｕＳＯ４の水溶液と水で洗浄し、乾燥後蒸発さ
せた。粗生成物（（Ｒ）のアセテート）をＮａｇ　ＨＰ
Ｏ４で飽和させたメタノール中に溶解し、ナトリウムア
マルガム（５，６５％、８ｇ）を加えた０反応混合物を
４℃で１６時間かきまぜた１反応後、水銀を濾過して除
き、メタノールを蒸発させ、水とベンゼンを加えて残留
物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

ベンゼン−エーテル混合物（９３ニア）で溶出させると
化合物（Ｒ）（２０６ｍｇ　；　５４％）を与える＠　
　’Ｈ−ＮＭＲ，δ：　０．７４　（ｓ、　１８−！ｌ
り、　１．０４（ｓ、　１９−ｉｉ）、　１．２５　（
ｓ、　２６−ｊｊ）、　２．７８　（ｍ、　ＬＨ，６−
ｊｊ）、　３．３４　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨｓ）。

３．９７　　（ｍ、　　４Ｈ，ケタール）、　　５．２
５−５．４５　　（ｍ、　　２ｔ（、２２−Ｈと２３−
！り；　　　ＩＲ，ｒ、、、　　　；３４７１；ｌ　　
（０−８）、　　１０９５　　Ｃ１１１−’；？ススベ
クトル　、！！／ヱ　　（相対強度）　　＝　　４５６
　　（Ｍ’、　　１）、　　４４１（Ｍ　−Ｍｅ、　４
５）、　８７　（１００）　、上に説明したアセチル化
の段階は、必須ではなく、所望により省いてもよいこと
に留意するべきである。つまり、例３のようにヒドロキ
シスルホン（Ｒ）は直接Ｎ　ａ　／　Ｈｇ−還元に向け
てもよい、上記反応は好ましくは例えばアルゴン等の不
活性雰囲気下で行われる。

化合物（３）（Ｉｇ）とＴＨＦ　（１２０ｍ℃）中のリ
チウムアルミニウムハイドライド（１，８ｇ）を還流下
１０時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で分
解させ、混合物をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、濾過し
、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジエン
（７）をエタノールから繰り返し晶出させた。最初と２
番目の収穫物を一緒にして（ヱ）を４１５ｍｇ得た。母
液をシリカゲルクロマトグラフィーに付したところ、ベ
ンゼン−エーテル（７：　３）で、追加的に（７）を与
えた。全体数ｆｆｉ５３５ｍｇ（７９％）、融点１３２
〜１３４℃（エタノールから）　　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ
：　０．６３　（ｓ、　１８−ｉｉ）、　０．９５　（
ｓ、　１９−ｔｌり、　１．２３　（ｓ。

２６−ＩＩ）、　　３．６３　　（ｍ、　　ｌｔｌ、　
　３−ｔｌ）、　　３．９５　　（ｍ、　　４Ｈ，ケタ
ール−Ｈ）、　　５．２０−５．５０　　（ｍ、　　３
Ｈ，２２−ＩＩ　　、　　２３−ｐ　　と　７−１１）
。

５、５７　　（ｍ、　ｉｌｌ、　６−１１）　；　ＩＲ
，γ□、　、　３４３０　（０−旧１０６３、　１０３
８　　ｃｍ”’　　；　　？ススベクトル　、ｍ／ｚ（
相対強度）：　４４０　（Ｍ”　５０）、　４０７　（
Ｍ”　　−Ｈ，０−ＭＧ、　１１）、　８７（ｔｏｏｌ
；　　　ＵＶ、　　　ス−ｗａｘ　　　＋　　２８２　
　ｎｌ１１　（ε　＝１１，０００）。

ジエン（ヱ）（５０ｍｇ）のベンゼン−エーテル（１：
　４）１５０ｍＡ中の溶液を氷上で冷却し、アルゴンで
２０分間脱酸素した０反応混合物をアルゴン雰囲気中で
１８分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アークラ
ンプ（パノビア５Ａ−１）で光照射した。溶剤を蒸発さ
せ、残留物をＨＰＬＣ（６，２ｍｍＸ２５ｃｍの微粒子
シリカゲル、４ｍρ／ｍｉｎ、１４００　ｐｓｉ）でク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２％−２−プロ
パツールで溶出させたところ、プレビタミン（Ｒ）２２
ｇ　（４４％）で得た。　　’ＩＩ−ＮＭＲ、δ：０．
７３　（ｓ、　１８−■）、　１．２４　（ｓ、　２６
−ｊｊｌ、　１．６４　（ｓ、　１．９−Ｈ）、　　３
．９６　　（ｍ、　　５Ｈ，ケタール−■　と　３−ｔ
ｉ）、　　５．３５　（＋＋、　　２Ｈ。

２２−１１　　と　２３−Ｈ）、　　５．５０　　（ｍ
、　　ＩＨ，９−Ｈ）、　　５．６９　　と　５．９４
（二重線、　ＪＪｌ、５　Ｈｚ、　２　ｘ　ＩＨ，６−
Ｈドアーｊｉ）ＨＵＶ。

λｍｅａｔ　　：　２６３　ｎｍ　（ｔ、　＝８．９０
０）。

ユ旦Ｌ プレビタミン（Ｒ＞（２２ｍｇ）をエタノール（４０ｍ
Ｉ２）中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン雰囲
気中で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製すると純粋
なビタミン（Ｒ）１８ｍｇを得る。　　’１１−ＮＭＲ
、δ　：　０．７５　（ｓ、　１８−Ｈ）、　１．２４
（ｓ、　　２６−ｊｉ）、　　３．９４　　（ｍ、　　
５Ｈ，ケタール−■　と　３−！り、　　４．８１と　
５．０４　　（２狭い　ｍ、　　２　　ｘ　　１）１．
　１９（Ｚ）−と　１９　（Ｅ）　−Ｈ）　。

５．３３　和、　　２１（、２２−＃Ｕ　と　２３−■
）、　　６．０３　　（ｄ、　　に］、Ｉ　　Ｈｚ。

ＩＨ，７−Ｑ）、　　６．２２　　（ｄ、　　Ｊ＝１１
　　Ｈｚ、　　ｌ）Ｉ、　６−ｐ）、　　７ススペクト
ル、ｍ／ｚ（相対強度）　：　４４０　（Ｍ”、　１７
＞、　８７（１００）；Ｕｖ、λ＋＋＋ａｍ　　：　２
６５　ｎｍ　（ｔ　冨１７．０００）。

δ　：　０．５７　　（ｓ、　　１８−ｊｊ）、　　１
．０４　　（ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ、　　２１−！り。

１．１３　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　　２８−！り、　
２．１２　（ｓ、　３Ｈ，２６−Ｉｌｌ。

３．１０　　（ｍ、　　　Ｉｆ（、２４−１り、　　３
．９６　　（ｍ、　　１８．　３−ｔｌり、　　４．８
２と　５．０５　　（２狭い　　ｍ、　　２　　ｘ　　
ＩＨ，１９（７，）　−と　１９（Ｅ）−１４）。

５．２−．５．５　（ｍ、　２Ｈ，２２−ｊｊ　ト２３
−ｊｊ）、６．０３　（ｄ、　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ、　
　１．Ｈ，７−Ｈ）、　　６．２２　　（ｄ、　　ＪＪ
ｌ、５　Ｈｚ、　　ＩＨ，６−ｔｌ）；　　ＩＲ，ｙ、
、、　　　３　：　　３５９６　　（０−ｔｌ）、　　
１７０９　ｃ＋ｎ−（Ｃ＝Ｏ）；　　マススペクトル　
　！／乙　　（相対強度）　　：　　３９６　　（Ｍ−
。

４１）、　３６３　（Ｍ”　４ｔＯ−Ｍｅ、　　１３）
、　２７１　（Ｍ’−側鎖−１６）、　２５３　（Ｍ”
−側鎖）−Ｈｚ０．２３）、　１３６　（１００）、　
１１ｇ（９５）；　　ＩＪＶ、　　λｓｍ＋＋　　　　
：　　２６５　　ｎｍ　　（ｇ”１７，９００）。

化合物（Ｒ）（１８ｍｇ）のエタノール（３５ｍ　Ｑ　
）溶液中に、ｐ−トルエンスルホン酸（７゜５ｍｇ）の
水（１ｍ、ｅ）溶液を加え、反応混合物を９０分間還流
加熱した（反応のコースはＨＰＬＣで監視した）、溶液
を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水で抽出し
た。ベンゼン溶液を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、蒸発さ
せて生成物（１０）（１６ｍｇ　；　９９％）を得た。

　　’Ｈ−ＮＩＩＩＲ。

グリニヤール試薬をマグネシウム（２４０ｍｇ）とメチ
ルヨーシトから無水エーテル（２０ｍ℃）中で調製した
。この溶液の１／１０（２ｍ４２；０．５ＮのＣＨＭｇ
Ｉン夜）ｌこエーテル（２ｍＪ２）中のケトン（１旦）
　　（１６ｍｇ　；○。

０４　ミリモル）を加えた０反応混合物を不活性雰囲気
中室温で２時間かきまぜ、それから、ＮＨ。

ＣＩ２の水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水
で洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗
生成物ははじめにシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン中の２０％エーテル中での溶出）で精製し、
そしてそれで得られた（上上１）と（上止上）との混合
物（１６ｍｇ　；９６％）を溶離液として、ヘキサン中
の２％２−プロパツールを用いるＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃカラム
上で繰り返しクロマトグラフィーにかけ、２４−立体異
性体、２４−エビ−２５−ＯＨ−Ｄ、（上止上）及び２
５　０ＨＤｓ　　（ｌｌａ）を分離した。各立体異性体
をクロマトグラフィーにかけると（ｌｌｂ）が４ｍｇ　
（６８ｒｒ＋１２で集める）、（上上りが４ｍｇ（７４
ｍｆｉで集める）及び両エピマーの混合物が７ｍｇ得ら
れた。エピマーの混合物２ｍｇをピリジン溶液中の過剰
の無水酢酸で室温で一晩処理し、続いて標準的な工程を
行って、対応の３−０−アセテートを得る。

２５−０１１−Ｄオ　（ｌｌａ）　　：　　［α１゜　
　　÷　５６．８　　（ＣＩ０．２　エタノール中）；
　　　’ＩＩ−ＮＭＲ，δ　：　　０．５７　　（ｓ、
　　１８−ｊｉ）、　　１．００　　（ｄ。

Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｇ−■＞、　　１．０４　（ｄ、　
Ｊ＝７　Ｈｚ、　２１−■）、　１．１５と１．１７　
（２−重線、２６−■と２７−ｊｉ）、　３．９５　（
ｍ、　Ｉ８゜３−Ｈ）、　　４．８２　　と　５．０５
　　（２狭い　ｔｓ、　　２　　ｘ　　ＩＨ，１９（Ｚ
）−と　１９（Ｅ）−ｉｉ）、　　５゜２３−５．４３
　　（ｍ、　　２）１．　２２−■　と　２３−■）。

６．０５と６．２２　（２二重線、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、
　２　ｘ　ＩＨ，７−Ｈと　６−！り；　　ＩＲ，γ、
、ｌｌ　　：　　３４０１　　（０−１１）、　　１６
４５．　１６３１（Ｃ＝Ｃ）、　　９７１　　ｃｔａ−
’　　（）ランス　ｃｍｃ）；ｖススベクトル　　　！
／２　：（相対強度）　：　３９Ｇ　（Ｍ”、　６３）
、　３９４　（Ｍ”　−ｕ＊ｏ。

１０）、　３７９　（Ｍ”　−ＨｔＯ−Ｍｅ、　２３）
、　２７１　（Ｍ”−側鎖３７）。

２５３　（Ｍ”−側鎖）−４１ａ０．４３）、　１３６
　（１００）、　１１８　（８６）。

５９　　（９９）；　υＶ、λＩＩ＠Ｘ　　　：　２６
５　ｎｍ　（ｇ＝１７，９００）。

２４−エビ−２５−０）！−Ｄ、　　（ｌｌｂ）　　：
　　［α１゜　　　＋　５０．７　　（Ｃ＝０．２　エ
タノール　中）；　　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　　０．
５７　　（ｓ、　　１８−ＩＩ）。

０．９９　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２８−ｊｉ）、　
　１．０３　（ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ、　２ｌ−Ｈ）、　
１．１４と１．１６　（２−重線、２６４と２７−■）
、　３．９４（ｍ、　　１１．　３−Ｈ）、　　４．８
２　　と　５．０３　　（２狭いｒｎ、　　２　　ｘ　
　ＩＨ１９（Ｚ）　−と　１９（Ｅ）−ｊｊ）、　　５
．２０−５．４０　　（ｍ、　　２１１．　２２−ｉｉ
　　と２３−ＩＩ）、　６．０４と６゜２２（２二重線
、　Ｊ＝ｌｌ　Ｈｚ、　２　ｘｌｉｔ、　７−ｉｉ　ド
ローＨ）；　ＩＲ，ｒ−、、：　３４０１　（０−）１
）。

１６４３、　１６３０　　（Ｃ＝Ｃ）、　　９７１　　
ｃｍ−’　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；？ススベクトル！
！／ｚ　：　（相対強度）　：　４１２　（Ｍ’、　６
２）、　３９４　（Ｍ”−ＨｔＯ，１２）、　３７９　
（Ｍ”　−ＨｔＯ−Ｍｅ、　３１）、　２７１　（Ｍ”
−側鎖　４４）、　２５３　（Ｍ−側鎖）−１４，０，
５５）、　１３６　（１００）。

１１８　（６７）、　５９　（３ｇ）；　ＵＶ、　）、
、−、、：　２Ｑ　ｎｍ　（ｔ＝１７，９００）。

純粋なプロビタミン（ヱ）からさらに合成（つまり、光
照射、異性化、脱ケタール化及びグリニヤール反応段階
）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わずに達成
することができることに留意すべきである。ＨＰＬＣ上
での最終分離の前にシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーを注意深く行うことにより、全ての副生成物を取
り除くことができる。

２５−０Ｈ−ＤＩ　　（１土りの、次のアシル化剤、無
水酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び無
水コハク酸の各々との通常の条件下での反応によって、
それぞれ ２５−０Ｈ−Ｄ、−３−アセテート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３，２５−ジアセテート２５−０Ｈ
−Ｄ、−３−プロピオネート２５−０Ｈ−ＤＩ−３，２
５−ジプロピオネート ２５−０Ｈ−ＤＩ　−３−ベンゾエート２５−０Ｈ−Ｄ
、−３，２５−ジベンゾエート ２５−０Ｈ−ＤＩ　−３−ヘミスクシネートが得られる
。

２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ２　（上上互）を、それぞ
れ、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコー
ル酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞれ ２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄａ　−ａｔ　　２５−ジア
セテート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−ヘミジグリコレー
ト が得られる。

実１江旦 アルデヒド（１）を光学的に活性な次式の（Ｒ）−スル
ホンＡとカップリングさせてそして、その生成物を、引
き続いて実施例１に説明された実験の条件によって、Ｎ
ａ／Ｈｇ還元に付すと、次の構造で示される（２４　Ｓ
）配列を側鎖に有する化合物（Ｒ）が得られ 例４と５の条件に従って、引き続いて、熱異性化を行う
と連続的に（２４Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物
（Ｒ）とプレビタミンＤ化合物（Ｒ）が得られる。こう
して得られた化合物（Ｒ）を参考例６の条件に従って加
水分解すると（２４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物（１旦
）が得られ、この生成物を参考例７によるグリニヤール
反応に付すと２５−０Ｈ−Ｄ、（プロセススキームＩに
おける構造（１１ａ）　）が得られる。

１践豊Ａ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｒ）−スルホンＡを用
いて この生成物を、参考例３の条件でＬｉＡβＨ４で処理す
ると２４−旦一側鎖配列の５．７−ジエン（ヱ）が得ら
れる。この生成物を光照射し、参考実施例１の説明の反
応において、下記に示す（２４旦）−側鎖横ｙ、′Ｊを
もつ化合物（２）が得られ、この化合物を参考例３の条
件に従って還元すると（２４旦）配列をもつ５．７−ジ
エン（工）を与える。（２４旦）−（ヱ）を参考例４に
従って光照射すると、（２４Ｒ）配列のプレビタミンＤ
類似体（８）を与え、これを引き続いて参考例５の条件
に従って熱異性化して、（２４Ｒ）側鎖配列をもつビタ
ミンＤ化合物（Ｒ）を得る。参考例６の条件に従ってケ
タール加水分解すると、（２４旦）−２５−ケトビタミ
ンｎ（−１−Ｑ、）を生じるが、この生成物を参考例７
条件に従ってメチルグリニヤール試薬と反応させると２
５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＶｔ　　（プロ
セススキームＩの構造（上上互））を得る。

１互輿溢 ５６−トランス−八　の ２５−０Ｈ−Ｄ、（化合物上止Ａ）を−滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約０　、
５　ｍ　ｇ　／　ｍ　（！、　）の溶液で１５分間処理
した。ナトリウムチオサルフェートの水溶液を添加し、
有機層を分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、
それから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として２−
プロパツールの２％ヘキサン溶液を用いるＨＰＬＣによ
って目的の２５−ヒドロマシ−５，６−）−ランス−２
４−ビタミンＤ２が単離される。

同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミ
ンＤ、から、対応のトランス異性体、っまり２５−ヒド
ロキシ−５，６−トランス−２４−エビ−Ｄ、が得られ
る。

２５　０Ｈ−Ｄａ−３−アセテートから２５−０Ｈ−５
，６−４ランス−Ｄ、−３−アセテート、そして２５−
０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−アセテートから２５−０
Ｈ−５，６−１−ランス−２４−エビ−Ｄｔ−３−アセ
テートが、上記の異性化手法を適用して得られる。

通常の条件下での２５−０Ｈ−５，６−Σ之２区−Ｄ、
又は２５−０Ｈ−５，６−）ランス−２４−エビ−Ｄ８
のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−０Ｈ−５，６−Σ之ｚスーＤｓ−３−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄ認−３゜２５−ジア
セテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄ、−３−ベンゾエー
ト ２５−０Ｈ−５，６−、Ｌ２２２−Ｄ、−３−アセテー
ト−２５−ベンゾエート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−２４−エビーＤ、−３
−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−ドランスーエビーＤ２−３．２５
−ジベンゾエート を与える。

１互炎旦 参考例６に説明した条件を用いて５．７−レニン−２５
−ケタール（化合物（工Ａ）、ただし、Ｘ１＝Ｈ）を加
水分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−
ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−オン（
化合物ヱ旦、ただしＸＩ＝Ｈ）を与える。この生成物を
参考例４と類似の条件で光照射すると、構造（８Ｂ）に
よって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤＩ　　
（ただしＸ、＝Ｈ）を与える。（８旦）を参考例５の条
件に従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケトビ
タミンＤ２生成物（化合物１旦、ただしＸ、＝Ｈ）を与
える。

１旦皿上旦 参考例９で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル−
２７−ノルコレスタ−５，７，２２−）−ツエン−２５
−オン（化合物（１旦）、ただしＸ、＝Ｈ）をメチルマ
グネシウムプロミドと参考例７の条件に従って反応させ
ると、２４−メチルコレスタ−５，７，２２−）−ジエ
ン−３β、２５−ジオール（化合物（Ｌ旦）、ただしｘ
　＋　＝　Ｈ）を与える。この生成物を参考例４の条件
に従って光照射すると、構造（且旦、ただしＸＩ＝Ｘ２
＝Ｈ）で特徴づけられる２５−ヒドロキシプレビタミン
Ｄ、生成物を与える。このプレビタミンを参考例５の条
件を用いて熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ
２化合物（１１、ただしＸ＋＝Ｘヨ＝Ｈ）を得る。

２４−メチルコレスタ−５，７，２２−）ジエン−３β
、２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物７
Ｃ１ただしＸ＋＝Ｘ＊＝アセチル）を光照射及び熱異性
化からなる反応ステップによって参考例４及び５の条件
に従って処理すると、それぞれ、その２５−０Ｈ−Ｄ、
−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物（上１）、
ただしＸ、＝Ｘ、＝アセチル）を与える。

１亙炎エユ 参考例７の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライド
と反応させ、エチルヨーシト、プロピルヨーシト、イソ
プロピルプロミド、ブチルプロミド、１旦旦−ブチルヨ
ーシト、イソブチルヨーシト、ペンチルヨーシト、フェ
ニルプロミド、対応のグリニヤール試薬を得る。

各試薬をケトン（１旦）と参考例７に類似の手順に従っ
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。

化合物（上ｌ）ただしＸＩ　＝Ｘ霊＝Ｈ，Ｙ＝！チル 化合物（１））ただしＸＩ　＝Ｘ＊　＝Ｈ，Ｙ＝プロピ
ル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘａ　＝Ｈ，Ｙ＝イソプロ
ピル 化合物（Ｒ）ただしＸＩ　＝Ｘ＊　＝Ｈ，Ｙ＝ブチル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝ｓｅｃ−ブ
チル 化合物（１２）ただしＸ、＝、）（、＝）（、Ｙ＝−１
’ツブチル 化合物（１呈）ただしＸＩ　”Ｘ−＝Ｈ，Ｙ＝ペンチル 化合物（上ｌ）ただしＸＩ　＝Ｘｘ　＝）（、Ｙ＝フェ
ニル ケトン（１旦）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ャール試薬、すなわち”ＣＨｓ　Ｍ　ｇ　Ｉ、”ＣＨｓ
　ＭｇＩ、Ｃ”１−１ｓ　Ｍｇ１．Ｃ″ＨｚＭｇ工、と
参考例７の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ
、次の生成物が得られる。

化合物（上ｌ）ただしＹ＝目ＣＨ，、Ｘ、＝Ｘｓ”Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝”ＣＨ，、Ｘ、＝Ｘｙ＝Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝Ｃ”Ｈｓ　、Ｘｉ　＝Ｘ２　
＝Ｈ 化合物（上ｌ）ただしＹ＝Ｃ’Ｈ，，Ｘ、＝Ｘｇ＝）（ であって、その分子の炭素２６のメチル基が同位元素置
換で特徴づけられる生成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｎは次の群から選ばれたステロイド核▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素又はアシルである。）である） で表わされる化合物。 ２、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３、炭素２４の不整中心が（￥Ｓ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。