JPS63500033A - １α―ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体の調製方法 - Google Patents

１α―ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体の調製方法

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JPS63500033A JP61503063A JP50306386A JPS63500033A JP S63500033 A JPS63500033 A JP S63500033A JP 61503063 A JP61503063 A JP 61503063A JP 50306386 A JP50306386 A JP 50306386A JP S63500033 A JPS63500033 A JP S63500033A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の調製方法及びその中間体この発明はザ・デ パートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒユーマン・サービスにより授与された ＮＩＨ補助金Ｎｏ、ＡＭ−１４８８１を受けて政府の支援により行われた。政府 はこの発明に一定の権利を有している。
技術分野 この発明はｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合成に関する。
より詳しくは、この発明は１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物調製の鍵となる中 間体の調製方法に関する。
背景技術 動物及び人間のカルシウム代謝の調整及び生理学上のカルシウム平衡の維持に対 し１α−ヒドロキシ化ビタミンＤ代謝体はよく知られた調節剤である。この点に 関して特に重要なのは生体内におけるカルシウムホメオスタシス（恒常性）！Ｉ Ｉ持用の天然ホルモン形体である１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　（１ ，２５−（ＯＨ）２　Ｄ３）であるが、その他の各種ｌα−ヒドロキシビタミン Ｄ誘導体（例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ３，１α−ヒドロキシビタミン ＤＩα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２）及びある種のフッ素化類似体もまた 強力なカルセミツク（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性を示す、これらの化合物のすべて が各種のカルシウム平衡不調疾病、例えば、くる病、骨軟化症、骨粗しよう症、 腎性骨異栄養症などの治療に用いられる治療剤として実際上非常に重要である。
その結果、天然のｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物およびその構造類似体両方 の化学的合成に多大の関心が払われてきており、文献には有用な合成方法の多く の例が記載されている。これら既知の方法についての総括は数種の評論、例えば 、デル−力ら、トピッ（１９８３）；又はジョーンズ及びラスムソン、プログレ ス・イン・ケミストリー・オブ・オルガニック・ナチュラル・プロダクツ第１冴 巻６４−１２１　（１９８０）に記載されている。一般に、１α−ヒドロキシビ タミンＤの既知の合成法は三種の形式、すなわち、ａ）適当なステロイド前駆物 質からの合成、ｂ）ビタミンＤ前駆物質からの合成、例えばｌの位この炭素の直 接ヒドロキシル化による方法、及びＣ）簡単な前駆物質からの所望のビタミンＤ 化合物を総括的に合成する方法がある。一般にＣ）の方法には所望のビタミンの 環−八を表わす単位化合物を完全なビタミンＤ構造と特徴的なトリエン発色団を 形成するように適当なＣ／Ｄ−環部分を表わす相手化合物と結合させることが含 まれる。このＣ）の方法の例で、特に本発明に関係のある例は１α、２５−ジヒ ドロキシビタミンＤ３の合成を記載したバギオリニら（ジャーナル・オブ・ザ・ タミン分子の環−八を表わす）の保護されたアルコールが最初に調製され、その 後、ウィッチヒ試薬旦に転換されてから別に合成されたケトン皇（この場合、Ｒ は２５−ヒドロキシコレステロールの側鎖を表わす）との縮合により１α、２５ −　（ＯＨ）　２Ｄ３−誘導体が得られる０重要な（ｃｒｕｃｉａｌ）環Ａ−１ ．３−ジオール単位化合物（下記の構造式Δ）は１２の合成段階からなる方法に よりモノテルペンｄ−カルボンから合成される。
発明の開示 １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合成に適した環Ａ−ジオール単位化合物を ｖＡＩ２する新しい方法が開発された。この方法はその好ましい実施態様におい て特に次の一般構造式（式中、Ｒ１及びＲ２はおのおの水素又はヒドロキシ保護 基を表わし、Ｘはヒドロキシメチル（−ＣＨ２０Ｈ）又はカルボキサアルデヒド 基（−ＣＨＯ）である、）を有する環Ａ−１．３−ジオール単位化合物を提供す る。
Ｘがヒドロキシエチル基であるｌα−ヒドロキシ−環Ａ単位化合物はバギオリニ ら（前述）により示されたように適切なＣ／Ｄ−環フラグメントとの縮合による 所望の各種ｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合成に用いることができる。
上記（Ｘ＝ＣＨＯ）で示される対応するアルデヒド性ｌα−ヒドロキシ−環Ａ単 位化合物はアルコール（Ｘ＝ＣＨ２０Ｈ）への中間体として有用であるばかりで なく、１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成、すなわち所望のｌα−ビトロ キシビタミンＤ化合物又は１α−ヒドロキシビタミンＤ類似化合物が得られるよ うな適当な相手化合物と（例えば、ウィッチヒ、グリニヤール又はアルドール型 反応により）直接縮合させる反応にも用いることができる。
この明細書及び請求の範囲の欄において用いる「ヒドロキシ保護」基は一般にヒ ドロキシ官能基を一時的に保護するのに用いられるすべての基を意味する。その ような基は、例えば、すべての異性体を含む炭素原子数１〜５のアシル基、又は ベンゾイル又はムロ、ニトロ−、アルキル−置換ベンゾイル基なとのアロイル基 、又はアルキルシリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ メチルシリル基など）、又はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メ トキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシメチル及び関連基などのエー テル保護基である。それ故、「保護されたヒドロキシ」基はこれらの保護基のう ちの１つの基により誘導されたヒドロキシ官能基である。「アルキル」基はすべ ての異性体を含む炭素原子数１〜５の炭化水素基である。
上記した環Ａ−シントンの調製は工程スキームエに示す段階からなっている。出 発物質は工程スキームエにおいて一般構造式３により表わされたｌα−ヒドロキ シビタミンＤ化合物であり１式中Ｒ１ば、−数構造式 （式中、Ｒ及びＲ４は単独に水素、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を 表わし、Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基又はアルキル基を 表わし、Ｒ及びＲ７は水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基を表わすか 又は互に結合して炭素−炭素結合を形成する）を有するような適合した側鎖基で ある。
好ましい出発物質はｌα−ヒドロキシビタミンＤ３又は１α−ヒドロキシビタミ ンＤ２又はそれらのヒドロキシ保護された誘導体である。これらの出発物質は既 知の方法により容易に入手できる。
調製工程の第１段階において、構造式１の出発物質は炭素原子７及び８の位置に おいてジヒドロキジル化されて７，８−ジオール誘導体２（工程スキームＩ参照 ）（式中Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記に規定したのと同じ意味を有する）となる、ヒ ドロキシ基に導くのに適した酸化剤は四酸化オスミウムである。この反応は有機 溶媒中で約０°Ｃから約５０℃の温度で行われる。このような条件下で７．８− ビシナルジオール２が主生成物として形成されるが注目すべきことにはこのトリ エン化合物内の他の有効な二重結合例えば５，６−又は１０．１９−二重結合を 酸化剤がほとんど又は全熱攻撃しないことである。−数構造式２のｌα−ヒドロ キシビタミンＤ７．８−ジオールは新規な化合物である０重要な１α−ヒドロキ シ−官能基に欠ける３＠のビタミンＤ７，８−ジオール、すなわちビタミンＤ２ 及びＤ　の７，８−ジオール及び２５−ヒドロキシビタミンＤ３の７，８−ジオ ールは既に調製されている（リスゴ、ケミカル・ソサイティー・レビューズ旦、 ４４９　（１９８０）；　トウ及び才力ムラ、ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリ一旦、１４１４　（１９８３）；及びデル−力ら米国特許第４，４ ４８，７２６号）。
工程の次の段階は化合物スの７．８−ジオール官能基を開裂して一般構造式３の アルデヒド（式中Ｒ１及びＲ２は上記に規定したのと同じ意味を有する）を得る ことからなる（工程スキームＩ参照）、７．８−ジオールの開裂はジオール開裂 剤を用いて行うことができる。有効な開裂剤は、例えば、過ヨウ素酸塩又は四酢 酸鉛である０反応は有機溶媒（例えば、アルコール性溶媒又は炭化水素又はエー テル溶媒）中で約０℃から約５０℃の温度で行われる。所望の構造式３のアルデ ヒドは反応混合物からクロマトグラフィーによって単離することができる０合成 的に非常に有用であるがまた化学的にｆ＆感で反応性である共役アルデヒド基を 含有する構造式３の生成物は新規な化合物である。
工程スキームエに示すように、７．８−ビシナルジオールの開裂から得られる他 の生成物は環Ｃ及びＤに対応するフラグメントにもとの出発物質ビタミンＤの側 鎖を加えたものである。このＣＤ−ケトンもまた所望によりクロマトグラフィー によって単離し精製することができるが本発明の目的のためには、この物質は副 生成物として単に除去される。
構造式３のアルデヒドの還元によって対応するアルコール４（工程スキームＩ） が得られる。この還元反応はへイドライト還元剤、例えば、ＮａＢＨＬｉＡ文Ｈ ４又はこの分野で周知の関連ハイ４　′ ドライド剤によって非常に簡易に行われる。還元反応は好ましくは有機溶媒（例 えば、アルコール又は炭化水素又はエーテル溶媒）中で約−３０℃からその溶媒 の沸点までの温度で行われる。この方法において、アルデヒド見は順調にアルコ ール４（Ｒ及びＲ２は水素又はヒドロキシ−保護基を表わす）に還元される。
構造式芝のアルコール（Ｒ及びＲ２は水素又はヒドロキシ保護基を表わす）は次 にこの単位化合物と所望のビタミン生成物の環Ｃ及び環りを表わす適当な相手化 合物と結合させる（例えば、ウィッチヒ型反応を経て）ことによるいずれか所望 のｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物を合成する（上記のバキオリニらの報告に 示されたように）のに用いることができる。同様に、上記したように構造式ユの アルデヒドはアルコール４の中間体であることに加えて、ｌα−ヒドロキシビタ ミンＤ化合物の環Ａ単位化合物として適当なＣ／Ｄ環フラグメントとウィッチヒ 反応、グリニヤール反応などのような標準的、通例的結合反応を経る縮合又はア ルドール縮合をさせる構成化合物として直接用いることができる。
このように、上述した工程はアルデヒド見又はアルコール乏の形のｌα−ヒドロ キシ環Ａ単位化合物を形成させるための簡便な方法を提供し、この単位化合物は 次いで広範囲に及ぶ所望の１α−ヒドロキシビタミンＤ代謝生成物及び類似化合 物の既知方法による調製用合成構造ブロックとして使用され得る０本発明方法の 顕著な特徴はアルデヒドＡ又はアルコール４のどちらも提供することである。
その他の利点は構造式３及び４の１α−ヒドロキシ−環Ａ単位化合物のすべての Ｗｅ基の立体化学は正確に既知であり、使用される出発物質によって決定される こと及び上記工程に必要なこれら出発物質は１例えば、１α−ヒドロキシビタミ ンＤ３又はｌα−ヒドロキシビタミンＤ２又はそれらのヒドロキシ保Ｗ１誘導体 、すなわち、工程スキームに構造式ｌ（式中Ｒはそれぞれコレステロール及びエ ルゴステロールの側鎖である）として示される化合物の形で容易に入手できるこ とである。これらの化合物は入手可能であり、多種多様の方法（上述のジョーン ズおよびラスムソン、デルーカら、ヤキモビッチの評論参照）により調製するこ とができるが、それらの方法のうちシクロビタミン中間体を経る工程（米国特許 第４，１９５゜０２７号及び第４，２６０，５４９号）は効率良く及び普遍性を 有するので特に簡便な方法である。
本発明は以下の説明例によりさらに詳しく規定される。こわらの例においてアラ ビヤ数字、例えば１，２．３．４によって識別される化合物は工程スキームｌに おける同じ数字の構造式に対応する。
（ａ）ｌα−ヒトロキシビタミ：／Ｄ３　（４００ｍｇ、１ミリモル）のジメチ ルホルムアミド１０ｍ５Ｌ溶液中へｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ ３６２ｍ　ｇ、２．４ミリモル）とイミダゾール（３４０ｒｎｇ、５ミリモル） を加え、この混合物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、溶媒とし て３０％酢酸エチル−ヘキサン使用）を用いる判定により反応が完了するまで（ 約４時間）窒素雰囲気下、室温で攪拌した０次に混合物を氷冷水上へ注ぎ、エー テルで３回抽出した。抽出液は合体して水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で 乾燥し、ろ過し、真空濃縮することによりジーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル −１α−ヒドロキシビタミンＤ３　（化合物１．Ｒ１＝Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリル）５３０ｍｇ　（収率８９％）を得た。
（ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（５３０ｍｇ、０．８４ミリモル）のピリジ ン（１０ｍ　ｌ　）溶液に攪拌下でＯｓ　Ｏ４（２５５ｍｇ、１．０ミリモル） を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した後１０％Ｎ　ａ　 ＨＳ　Ｏ３溶液（ｌＯｍ！ｌ）を添加した。混合物はさらに１時間攪拌し、１０ ％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ３溶液（２０ｍ文）で希釈し、エーテル（３Ｘ５０ｍ文）で 抽出した０合体した抽出液を順次Ｈ２０、ＩＮ−ＨＣ文、１０％Ｎ　ａ　ＨＣＯ ３、Ｒ２０，及び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で の蒸発により７．８−ジオール生成物（化合物２、Ｒ１＝Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリル）を得た。
（ｃ）上記（ｂ）で得た７、８−ジオール（５５８ｍｇ、０．８４ミリモル）の 溶液（ベンゼン１０ｍＪＪ及びピリジン０．５ｒｎＪＪ）に攪拌下テ四酢酸鉛（ Ｐｂ　（ＯＣＯＣＨ３）４．４５０ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。窒素雰 囲気下、室温で２０分間反応を進行させた後、沈殿物を除去するためろ過した。
ろ過ケーキは新鮮なベンゼン（３Ｘ２ｍ文）で洗浄した。
アルデヒド３　（Ｒ１−Ｒ２＝ｔ−ブチルジメチルシリル）を含有するろ液を合 体し水浴上で０℃に冷却し、窒素雰囲気下でレッド−Ａｉ（ビス（２−メトキシ エトキシ）アルミニウムヒドリドナトリウムの７０％トルエン溶液、１　ｍ　ｌ 　）を添加した。混合物を２時間攪拌し、灰色の沈殿物が形成されるまで水を滴 加し、沈殿物をろ過により除去した。ろ過ケーキは新鮮なエーテル（３Ｘ１０ｍ 文）で洗浄した０合体したろ液を水（ｔｘｔｏｍｉ）、飽和ＮａＣ１溶液（２ｘ 　１０ｍ文）で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃 縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２ｃｍＸ２５ｃｍ、１０％ 酢酸エチル−ヘキサン５００ｍ見、及び２０％酢酸エチル−ヘキサン５００　ｍ 　ｌで溶ｇＩ）を行い、アルコール４　（Ｒ１−Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリル）９９ｍｇを得た。さらに、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる分取 ＴＬＣ（複数回溶離）による精製を行った。生成物（Ｒ１＝Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルの化合物４）は次の値を示した：ＵＶ　（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）入 ｗａｘ　２１８ｎｍ、質量スペクトルｍ／ｚ（相対強度）　３９８　（Ｍ”、　 ０．１）、　３８０　（０，８）、　３６７　（０，７）、　３４１　（４）、 　３２３（１）、　２０９　（２７）、　１７７　（１２）、　９１　（９）、 　７５　（１０Ｇ）：　’Ｈ−１１１Ｒ（ＣＤＣ１，）　５０．０６　（ｓ、　 ５ｉ（ＣＨｘ）ｔ）、　０−８７　及び０．９０　（ｓ、　５ｉ−Ｃ（ＣＨｘ） ｓ）、　１．８３（２Ｈ９三重線像、Ｊ　〜６　Ｈｚ、　Ｃ−２−）１ｚ）、　 ２．２０　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−１４及び６　Ｈｚ、　Ｃ−４−Ｈ）、　２ ．４１　（ＩＮ、　ｄｄ、　Ｊ−１４及び２．５　Ｈｚ、　Ｃ−４−Ｈ）、　４ ．１８（：］Ｈ，ｓ、三ｖｉ線として現われる。　Ｊ〜６　Ｈｚ、　Ｃ−７−Ｒ ２及びＣ−３−Ｈ）　。
Ｌ、４１　（ＩＨ，三重線像、Ｊ　〜６　Ｈｚ、　Ｃ−１−Ｈ）、　４．７７及 び５．１６　（ＩＨそれぞれブロード、シャープ、（ニー１９−Ｒ２）、　５． ５３　（ＩＨ，三重線像、Ｊ〜６　Ｈｚ、Ｃ−５−Ｈ）。
（ａ）ｌα−ヒドロキシビタミンＤ３　（１７０ｒｎｇ−０−４２５ミリモル） の無水酢酸（０−２ｍＪＬ）含有ピリジン（０，４ｍ１）溶液を窒素雰囲気下で ５０℃に２時間加熱した。混合液を氷冷飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液上に注意深く 注いで中和し、エーテルで抽出した（３ｘ３０ｍ文）９合体した抽出液を水（Ｉ Ｘ１５ｍ交）、飽和ＮａＣ１溶液（２ｘ１５ｍ交）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上 で乾燥し、ろ過し、真空濾縮することによりジアセテート（化合物ｌ、Ｒ＝Ｒ＝ ＣＯＣＨ３）２１０ｍｇを得た。
（ｂ）四酸化オスミウム（１０％ピリジン溶液、１２５ＩＬＭ）を攪拌下のジア セテート（２３ｍｇ、０．０４４ミリモル）のとリジン（０−５ｍ文）溶液に添 加した０反応を窒素雰囲気下、室温で１５分間進行させた。ｉｏ％Ｎ　ａ　ＨＳ 　Ｏ３溶液（０，５ｍＪＬ）を添加して、混合物をさらに３０分間攪拌した後１ ０％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ３溶液（５ｍ　ｌ　）で希釈し、エーテルで抽出した（３ ｘ１５ｍ文）０合体した抽出液を水（２ｘ１０ｍ又）、飽和ＮａＣ文溶液溶液Ｘ 　１０ｍ文）て洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。５ ％メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより ７．８−ジオール（化合物２、Ｒ１＝Ｒ２＝　ＣＯＣＨ３）　１２　ｍ　ｇを得 た。質量スペクトル、冑／Ｚ　（相対強度）　、　５１８　（Ｍ”）、　５００ 　（０，２）、　４８２　（０−４）、　４４０　（０，８）、　４２２　（２ ）。
３８０　（４３）、２４９　（１９）、２４７　（２６）、１３４　（１００） 、１０５　（４３）；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）δ（１，７５（ｓ、　Ｃ−１８ −Ｊ）、　ｚ、ｏｚ　（ｓ、　３−ＯＣＯＣＨｉ）、２．０５　（ｓ。
Ｃ−１−ＯＣＯＣＨ３）、　４−７３　（ｄｄ、　Ｊ”９．５　Ｈｚ−５，６Ｈ ｚ、　Ｃ−７−Ｆｌ）、　５．１２　（７重線、　Ｃ−１−Ｈ）、　５−３３　 （ブロード、　ｓ、　１９Ｚ−Ｈ）、　５−４０　（ブロード、ｓ。
１９Ｅ−Ｈ）、　５．５３　（ｔ　（シャープ）、　Ｃ−３−Ｈ）、　５．８１ 　（ｄ、　Ｊ＝９−６　Ｈｚ、　Ｃ−６−Ｈ）。
（ｅ　）　Ｎ　ａ　Ｉ　０４飽和水溶液（０，１ｍ文）を攪拌下の７，８−ジオ ール（１０ｍ　ｇ　）のメタノール（０，３ｍ文）溶液に添加し、混合物を窒素 雰囲気下、５０°Ｃに２．５時間加熱した。氷冷水（５ｍ！ｌ）を添加し、混合 物をエーテルで抽出しく３ｘｌＯｍ又）し。
合体した抽出液を水（２ｘ５ｍＪＬ）、飽和Ｎａｃｌ溶液（ｌ×５ｍ文）で洗浄 した後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物から構造式 ３　（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯＣＨ）のアルダ〜　３ ヒトをＨＰＬＣ（シリカゲルカラム、溶離剤５−１Ｏ％酢酸エチルーヘキサン） により単離することができる。
ビシナルジオール開環反応により得られた粗アルデヒド３を上記のように単離せ ず、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４（エーテル／メタノール、０．５ｍｌ溶液）を用いて還元 し、得られた反応生成物をＨＰＬＣ（ゾルパックス−シルセミ分取カラム）によ り溶離剤として１０％イソプ（Ｒ＝Ｒ＝Ｃ０ＣＨ３）が得られる。
ルシリル）の調製 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６ｍ　ｇ、０．３０ミリモ ル）及びイミダゾール（４３ｍ　ｇ、０．６２５ミリモル）を１α−ビトロキシ ビタミンＤ　３　（５０ｒｎ　ｇ、０．１２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍ文）溶 液中に添加し、混合物を室温、窒素雰囲気下て３時間（又は３０％酢酸エチル− ヘキサンを用いるＴＬＣによる判定て反応が終了するまで）攪拌した１次に混合 物を氷冷水上に注ぎ、エーテルで３回（３ｘ２５ｍｆＬ）抽出した０合体した抽 出液を木（ＩＸ１５ｍ又）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウム上て乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより生成物（化合物１．Ｒ１ −Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を得た。（３０％酢醜エチルーヘキ サン中シリカゲル上でＲｆｏ、６９）：ＵＶ　（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｗａｘ２１６ ｎｍ。
（ｂ）四酸化オスミウム（Ｏｓ　Ｏ４，３９ｍ　ｇ、０．１５ミリモル）をジー ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１α−ヒドロキシビタミン（７８ｍｇ、０． １２５ミリモル、理論値）のピリジン（３ｍ文）溶液へ添加した。混合物を室温 、窒素雰囲気下で１５分間攪拌した後、１０％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ３溶液（５ｍ　 ｌ　）を添加して反応を終結させた。混合物はさらに１時間攪拌し、ｌＯ％Ｎ　 ａ　ＨＳ　Ｏ：ｌ溶液（１０ｍ文）で６釈し、エーテル（３ｘ　３０　ｍ　ｌ） で抽出した０合体した抽出液は水（２ｘ　１５ｍ文）、１Ｎ−ＨＣＩ溶液（２Ｘ １５ｒｒＪＬ）、ｌＯ％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（２Ｘ　１５ｍ１　、水（１ｘ１ ５ｍ文）及び飽和ＮａＣ１で順次洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過 し、真空濃縮することにより７，８−ジオール（２）（Ｒ１＝Ｒ”　＝ｔｅｒｔ −プチルジメヂルシリル）を得た。
（ｃ）四酢酸鉛（６７ｍｇ、０．１５ミリモル）を攪拌下の７，８−ジオール（ ２）（８２ｍｇ、０．１２５ミリモル）のとリジン（０，２ｍ文）含有ベンゼン （２ｍ文）溶液へ添加した０反応を室温、窒素雰囲気下で１５分間進行させた後 、混合物を氷冷水（１５ｍ　ｌ　）上へ注ぎ、エーテル（３ｘ３０ｍ文）で抽出 し、合体した抽出液を水（ｌｘ１５ｍＭ）及び飽和ＮａＣ１溶液（２ｘ１５ｍＪ １）で洗外し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル によるＳ層りロマトグラフィーで溶離剤として１５％酢酸エチル−ヘキサン（３ 回溶離）を用いてアルデヒド３　（Ｒ’　＝Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リル）（６，６ｍｇ、３０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカゲル上でＲｆＯ−５ ８）を１３％収率で得た。ＵＶ　（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｗ＋ａｘ　２４８　ｎｍ、 λｓｉｎ　２１８　ｎｍ、質量スペクトルｍ／ｚ（相対強度）　３９６（１”、 　Ｚ）、　３８１　（１）、　３３９　（１８）、　２６４（Ｆ７）、　２０７ 　（２３）、　１８１　（３５）、　１：１１　（Ｉｓ）、　１０１　（１４） 、　７５　（ｉｏｏ）、　５７（２１）、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６０． ０７及び０．０８　（Ｓ、　５ｉ−（Ｃｌ（ｉ）ｚ）、　０．８８及び（１９（ ｓ、　５ｉ−Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）、　１．８８及び１．’１６　（ｍ、　Ｃ−２− ）１２）、　２．４２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１４及び６　Ｈｚ、　Ｃ−４−１４ ）、　２．５９　（Ｉｔ（、ｄｄ、　Ｊ−１４及び２Ｈｚ、　Ｃ−４−Ｈ）、　 ４．３２　（＋＋、　Ｃ−３−Ｈ）、　４．５８　（（Ｃ−１−Ｈ）、　５−０ ８及び５．４３　（ｂｒｓ、　Ｃ−１９−１（２）、　５．９６　（ｄ、　Ｊ− ７，５Ｈｚ、　Ｃ−６−１（）、　９．８０　（ｄ、　Ｊ−７，５Ｈｚ、　Ｃ− ７−）１）− （ｄ）上記（ｃ）で得たアルデヒド３を前記の例１　（ｃ）と同様にビス（２− メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドを用いて還元し、相応するアリル型ア ルコール４　（Ｒ１＝Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を得た。
釘４ １α、７．８−トリヒドロキシ−７，８−ジヒドロキシ（ビタミ１α−ヒドロキ シビタミンＤ３を上記例１　（ｂ）に記載の条件下で四酸化オスミウム処理して 対応する７、８−ジオール２　（Ｒ’　＝Ｒ２＝Ｈ）を得た。この化合物を１０ ％イソプロパノ−ルーヘキサンを用いるＨＰＬＣ（ゾルパックス−シル、セミ分 取カラム）により精製した。Ｕｖ（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）入ｗａｘ　２１６ｎｍ　：質 量スペクトル：　ｍ／ｚ　（相対強度）　４３４　（Ｍ”）、　４１５　（２） 、　３９８　（９）、　３８０　（３１）、　３６２（３）、２６５　（１５） 、２４７　（４４）、２２１　（６）、１５２　（５２）、１３５　（５６）、 １２５（２２）。
工程スキームエ ↓ ↓ 国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ８６１０１０８８ Ｕ、Ｓ、Ｃ１，２６０−３９７，２５６８−４２０，７００

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）又はカルボキサアルデヒド基 （−ＣＨＯ）であり、Ｒ１及びＲ２はおのおの水素又はヒドロキシ−保護基から 選ばれる。ただし、Ｘがヒドロキシメチル基である場合、Ｒ１及びＲ２の両方が ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルにはなり得ない。］ で表わされる化合物。
  2. ２．Ｘがヒドロキシメチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. ３．Ｘがカルボキサアルデヒド基である請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. ４．一般式▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１及びＲ２はおのおの 水素又はヒドロキシ−保護基から選ばれ、Ｒは構造式▲数式、化学式、表等があ ります▼（式中、Ｒ３及びＲ４はおのおの水素、ヒドロキシ基又は保護されたヒ ドロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ５は水素、アルキル基、ヒドロキシ基又は 保護されたヒドロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ６及びＲ７は互いに独立に水 素、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を表わすか又は互いに結合して炭 素−炭素二重結合を形成する。）を有する側鎖である。］で表わされる化合物。
  5. ５．Ｒがコレステロールの側鎖を表わす請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. ６．Ｒがエルゴステロールの側鎖を表わす請求の範囲第４項記載の化合物。
  7. ７．一般式▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１、ＲＺはおのおの水 素及びヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｒは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３及びＲ４はおのおの水素、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ 基からなる群から選ばれ、Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、アルキル基又は保護され たヒドロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ６及びＲ７は独立に水素、ヒドロキシ 基又は保護されたヒドロキシ基を表わすか又は互いに結合して炭素−炭素二重持 合を形成する。）を有する側鎖である。］で表わされる１α−ヒドロキシ−７， ８−ジヒドロキシビタミンＤ化合物をビシナルジオール開裂剤で処理し、これに より構造式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２は上記に規定した意味を有し、Ｘはカルボキサアルデヒド （ＣＨＯ）基である。）を有するアルデヒドを得る（ただし、対応するアルコー ルが所望の場合は、アルデヒドをヒドリド還元剤で還元処理して上記構造式のＸ がヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基で表わされるアルコールを得る）ことか らなる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２はおのおの水素及びヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｘはヒ ドロキシメチル基又はカルボキサアルデヒド基を表わす。） を有する化合物を調製する方法。
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