NL8003001A - Nieuw derivaat van 1 alfa, 25-dihydroxy-cholecalciferol en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van dit derivaat. - Google Patents

Description

liieuw derivaat van 1α,25-dihydroxy—cholecalciferol en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van dit derivaat.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw derivaatvan 1a,25-dihydroxycholecalciferol, in het bijzonder het monohydraat van 1a,25-dihydroxycholecalciferol.

De uitvinding is vooral gericht op het mono-5 hydraat van 1a,25-dihydroxy—cholecalciferol waarvan de a^°.(0,5 % ethanol) =+Vf°.

la,25-dihydroxycholecalciferol is een verbinding die bekend staat om zijn interessante farmakologische eigenschappen en in het bijzonder zijn opmerkelijke werkzaamheid als 10 vitamine (zie in dit verband het Amerikaanse octrooischrift 3.697.559 en het Franse octrooischrift 2.213.053).

1α,25-dihydroxycholecalciferol is een verbinding waarvan de chemische struktuur bekend is en de synthesen ervan die tot nu toe bekend zijn zijn relatief lang en kostbaar en 15 verschaffen een verbinding die moeilijk in een farmaceutisch aanvaardbare vorm kan worden uitgekristalliseerd. Zo is bij·-voorbeeld in het Franse octrooischrift 2.213.053 het chloroform solvaat van 1a,25-dihydroxycholecalciferol beschreven, doch men weet dat men zo veel mogelijk tracht het gebruik van 20 chloroform in farmaceutische preparaten te vermijden.

De verbinding volgens de uitvinding is nieuw en is industrieel zeer belangrijk; de verbinding is uitstekend kristallijn, zeer stabiel en kan gemakkelijk in zuivere vorm worden verkregen en voldoet dus aan de eisen die aan een modern 25 therapeuticum worden gesteld.

De aanwezigheid van water in het molekuul brengt natuurlijk geen schadelijke secundaire effekten met zich mede 80030 01 2 wanneer de betreffende verbinding aan een levend organisme wordt toegediend.

De verbinding volgens de uitvinding heeft bovendien het voordeel dat ze uitgaande van amorf 1a,25-5 dihydroxycholecalciferol, of één van de solvaten daarvan, verkregen volgens de werkwijze beschreven in de stand der techniek, in het bijzonder volgens de werkwijze beschreven in het Franse octrooischrift 2.213.053, in een uitstekende opbrengst, zoals hierna in het experimentele gedeelte zal worden 10 beschreven, kan worden verkregen.

Evenals 1α,25-dihydroxy-cholecalciferol heeft de verbinding volgens de uitvinding opmerkelijke eigenschappen als vitamine, zo wordt door deze verbinding de absorptie van calcium in de ingewanden en het binden van calcium door het 15 beenweefsel bevorderd. Ze maakt dus vooral het bestrijden van rachitis, hypocalciëmia, osteomalacie en spasmofilie mogelijk.

De uitvinding is dus in de eerste plaats gericht op het nieuwe monohydraat van 1α,2 5-dihydroxy-chole-calciferol als geneesmiddel. De uitvinding heeft dus betrekking 20 op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door het monohydraat van 1a,25-dihydroxy-cholecalciferol in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.

Deze geneesmiddelen kunnen vooral via de mond, rectaal en parenteraal worden toegediend. Ze kunnen zowel vast 25 als vloeibaar zijn en voorkomen in farmaceutische vormen die gewoonlijk in de humane geneeskunde worden toegepast, zoals bijvoorbeeld eenvoudige tabletten of dragees, pillen, korrels, zetpillen en injekteerbare geneesmiddelen, welke volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd.

30 Het aktieve bestanddeel kan desgewenst tezamen met excipienten die gewoonlijk in deze geneesmiddelen worden toegepast, zoals talk, arabische gom, lactose, amidon, magnesium-stearaat, cacaoboter, al of niet waterige dragers, vetten van plantaardige of dierlijke aard, paraffinederivaten, glycolen, 35 bevochtigende middelen, dispergeermiddelen of emulgeermiddelen en 80030 01 3 verduurzamingsmiddelen in geneesmiddelen worden opgenomen.

De toe te dienen dosis varieert afhankelijk van de te behandelen aandoening, de te behandelen patient, de wijze van toediening en het betreffende produkt. Ze kan bijvoorbeeld 5 tussen 0,1 en 200 ^ig per dag, oraal toegediend aan volwassenen, liggen.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van dit monohydraat van 1a,25-dihydr oxycholecalc if erol door 1a,25-dihydroxycholecalciferol of 10 ©én van de solvaten daarvan inesn geschikt oplosmiddel op te lossen en aan de aldus verkregen oplossing water toe te voegen, waardoor men de verbinding volgens de uitvinding in kristallijne vorm verkrijgt.

Als geschikt oplosmiddel past men bij voorkeur 1 een keton, zoals aceton of een alkohol, zoals bijvoorbeeld ethanol of methanol, toe.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van deze bereidingsmethode gebruikt men als oplosmiddel aceton.

'Dfe uitvinding heeft meer in het bijzonder betrek-20 king op een bereidingswijze waarbij men als uitgangsmateriaal een solvaat gebruikt dat men voor het oplossen in een geschikt oplosmiddel desolvateert. Bij voorkeur gaat men uit van het chloroformsolvaat. Het verdient aanbeveling dit desolvateren uit te voeren met behulp van een ether, zoals diethylether.

25" Voorbeeld I:

Bereiding van de verbinding volgens de uitvinding.

Men lost bij 20°C 1,505 g 1a,25-dihydroxy— cholecalciferol (als chloroformsolvaat, bereid volgens voorbeeld VII van het Franse octrooischrift 2.213.053) op in 16 volumen 30 diethylether. Daarna filtreert men de verkregen suspensie (in geringe mate onoplosbaar) en dampt de verkregen oplossing onder verminderde druk en bij lage temperatuur droog. Aldus verkrijgt men een wit poeder dat men bij 20°C oplost in 18 volumen aceton. Vervolgens voegt men aan deze oplossing bij 20°C 35 27 volumen water toe. Daarna laat men het verkregen reaktiemengsel 800 3 0 01 k onder roeren een uur staan bij 18-20°C, waarna men het nog 2 uren laat staan. Daarna zuigt men het verkregen produkt af en wast het met water.

Vervolgens neemt men het verkregen produkt weer 5 op in water en houdt het 30 min. bij kamertemperatuur. Daarna zuigt men weer af en verkrijgt aldus 3,1*05 g van een produkt dat men in aanwezigheid van kaliumcarbonaat droogt. Aldus verkrijgt men T,252 g van een produkt dat men geheel gedurende 1,5 uren geheel laat hydrateren. Aldus verkrijgtmen de gewenste verbinding 10 volgens de uitvinding in de vorm van een wit poeder. Watergehalte: 1*,1 %. Gehalte aan chloroform: 0.

/”a7^(0,5 % ethanol) = +1*7°'.

U.V,-spectrum e| bij 265 nm (in ethanol van 95°) * 1+12.

15 kernmagnetisch resonantfespectrum (CDCl^) 18 CH3 bij 0,55 ppm 26 CH3, 27CH3 bij 1,22 ppm CHg aan 19 bij 5 en 5*3 ppm Hg en bij 6,0l* ppm en 6,1*5 ppm 20 aanwezigheid van water bij 1,5 ppm.

Voorbeeld II:

Geneesmiddel

Men bereidde capsules die 0,25 ^ig, 0,5 ^ig en 1 jxg aktief bestanddeel bevatten.

25 Het aktieve bestanddeel was: het monohydraat van 1a,25-dihydroxycholecalciferol en de steriele, olieachtige excipient bedroeg: q.s. per capsule.

800 3 0 01

Claims (9)

1. Het monohydraat van 1 et,25-dihydr oxycholecalci- ferol.

2. Het monohydraat van 1a,25-dihydroxycholecalci-5 ferol met (0,5 % ethanol) = +^7°.

3. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men de verbinding volgens conclusie 1 of 2 in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 10 b. Werkwijze voor het bereiden van een 1a,25- dihydr oxycholecalciferolderi vaat, met het kenmerk, dat men het monohydraat van 1a,25-dihydroxycholecalciferol bereidt door 1d,25-dihydroxy-cholecalciferol of een solvaat daarvan op te lossen in een geschikt oplosmiddel en aan de aldus verkregen 15 oplossing water toe te voegen.

5. Werkwijze volgens conclusie U, met het kenmerk, dat men als oplosmiddel aceton toepast.

6. Werkwijze volgens conclusie k of 5, met het kenmerk, dat men als uitgangsverbinding een solvaat 20 toepast die men voor het oplossen in een geschikt oplosmiddel desolvateert.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men als solvaat het chloroformsolvaat toepast.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7» 25 met het kenmerk, dat men het solvaat desolvateert met behulp van een ether.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als ether diethylether gebruikt.

10. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 2o en/of voorbeelden. 800 3 0 01