PT87127B - Processo para a preparacao de 1,3-dioxolano e de 1,3-dioxano substituidos - Google Patents
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Description
A invenção refere-se ao processe para a preparação de compostos derivados de 1,3-dioxolano ou de 1,3-dioxano substituídos de fórmula I
1--Wn na qual os símbolos Rp Rp m e n têm as significações indicadas nas reivindicações, com actividade antidiabética, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
CC-R1
(II) com um composto de fórmula III
H0-(CH2)n
H0-CH2 (III).
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 1,3-dioxolano e de 1,3-dioxano substituídos em particular substituídos por hidrocarboneto terciário-2-meta-tolilo ou hidrocarboneto terciário-2-para-tolilo, a composições farmacêuticas que contêm os referidos produtos e à sua utilização como medicamentos, em particular como agentes antidiabéticos.
A presente invenção proporciona, em particular, com posições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula I
(I)
| em que m | significa | 1 ou 2 | |
| n | significa | 1 ou 2 | |
| R1 | significa | ||
| CIL· 1 | |||
| a) C - | (cH2)pCa3 | ||
| ch3 |
—C3 ou- adamantilo;
p significa um número inteiro de 0 a 4;
q significa um número inteiro de 1 a 4; e
R2 significa hidrogénio, um grupo metilo, fenilo ou benzido e 0 grupo metilo do substituinte tolilo ocupa a posição meta ou para, em associação com um diluente ou agente vei calar farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula I exercem uma actividade farmacológica; em particular, exer.cem uma actividade antidiabética, como mostram os ensaios de hipoglicémia agudo.s θ crónicos levados a cabo com ratazanas, espécie Sprague-Dawley aos quais se administraram, por via oral. 10 a 100 mg/kg da substância activa. As ratazanas, de 2 a 3 meses de idade, com um peso de 250 a 280 gramas, são mantidas numa câmara, a uma temperatura ambiente controlada de 22-23sC e com ciclos de luz / obscuridade de 12/12 horas. Os animais recebem Purina alimentícia e água ad libitum. Injecta-se na veia da cauda, dos animais alimentados uma dose de 40 mg de estreptozoticina/kg do peso do corpo. Ao fim de uma semana, as ratazanas que têm um nível de glucose superior a 200 mg/dl são consideradas como diabéticas. Determina-se a glucose no sangue com um aparelho YSI Glucose Analyser. Os ensaios agudos e crónicos são levados a cabo da seguinte forma:
i
I | 1. ENSAIOS AGUDOS: No primeiro dia, tira-se a alimentação às ratazanas às 7 horas da manha; depois de uma análise inicial da glucose no sangue, tomada através da veia da cauda, administra-se às mesmas, por via oral, a substância veicular (testemunha) ou a substância a ensaiar (6 ratazanas/tratamento). Seis horas mais tarde, mede-se o nível de glucose no sangue e, imediatamente depois, administra-se às mesmas uma segunda dose da substância a ensaiar. Uma hora e meia mais tarde, determina-se o nível de glucose no sangue pela terceira vez, quer dizer às 7 horas e meia a seguir à primeira administração da substância.
2. ENSAIOS CRONIOOS: Administra-sc às mesmas ratazanas a substância veicular ou a substância a ensaiar, duas vezes
J ao dia, durante outros três dias consecutivos. Ao quinto dia, depois de 7 horas de jejum, determina-se o nível de glucose no sangue.
Calculam-se os valores de DE 50 como a quantidade de substância necessária para produzir ao quinto dia uma redução de 50 / do aumento médio do nível de glucose no sangue provocado pela estreptozotocina.
Graças às referidas propriedades, os compostos da fórmula I estão indicados por conseguinte, para serem utilizados como composições farmacêuticas, em particular como agentes antidiabéticos. Para tal indicação, a dosagem diária apro priada está compreendida entre aproximadamente 200 e aproximadamente 2000 miligramas, administrada em doses divididas 2 a 4 vezes ao dia, na forma de doses unitárias contendo 50 a 1000 miligramas de substância activa, ou na forma de libertação retardada, controlada.
A presente invenção refere-se, por conseguinte, também a um método para o tratamento dos diabetes, método que compreende em se administrar a um paciente, que necessite de tal tratamento, de uma quantidade anti-diabetes eficaz de um composto da fórmula I, assim como um composto de fórmula I para o uso como composição farmacêutica, em especial como substância anti-diabetes, e à utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes.
Para as indicações acima referidas, os compostos de fórmula I podem ser administrados por via oral ou parentérica assim, ou em associação com agentes veiculares farmaceuticamente aceitáveis, convencionais. Gs compostos podem ser administrados por via oral na forma de comprimidos, de pós dispersíveis, de granulados, de cápsulas, de xaropes e de elixires e por via parentérica na forma de soluções ou de emulsões. As composições destinadas à administração por via oral podem conter um ou mais dos adjuvantes usuais, tais como agen tes edulcorantes, a fim de proporcionar uma preparação agradável ao paladar. Os comprimidos podem conter o ingrediente activo em associação com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, convencionais, por exemplo, os diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose e talco, agentes de granulação, e agentes desintegrantes, por
exemplo, amido e o ácido algínico, agentes de ligação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os comprimidos podem estar revestidos de acordo com técnicas conhecidas, a fim de retardar a desintegração e a absorção no tracto gastro-intestinal e de proporcionar, deste modo, uma acção retardada durante um período de tempo prolongado. De forma semelhante, as suspensões, os xaropes e os elixires podem conter o ingrediente activo em associação com qualquer dos excipientes habituais, utilizando na preparação dessas composições, por exemplo, agentes de suspensão, tais como jmetilcelulose, tragacanto e alginato de sódio; os agentes mollhantes, tais como lecitina, estearato de polioxietileno e o monooleato de polioxietileno-sorbitano; e os agentes de conservação, tais como p-hidroxibenzoato de etilo. As cápsulas podem conter o ingrediente activo sozinho ou em associação com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ecaulino. As composições injectáveis são formuladas de acordo com métodos conhecidos na técnica. Tais preparações farmacêuticas podem conter até aproximadamente 90 % de substância activa em associação com um agente veicular ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula I preferidos são aqueles em que m, n, e q têm as significações acima definidas, p significa 0, 1 ou 2 e R^ significa hidrogénio ou um grupo metilo.
Os compostos da fórmula I preferidos são aqueles em que m significa 2, n e R^ têm as significações anteriormente definidas, p significa 0, q significa 1 e significa hidrogénio ou um grupo metilo, e o grupo metilo do radical tolilo encontra-se na posição para.
Os compostos especialmente preferidos são aqueles em que n significa 2, R^ significa um grupo butilo terciário ou ciclopropilo, R? significa hidrogénio ou um grupo metilo
e o grupo metilo do radical tolilo ocupa a posição para.
Um composto particularmente preferido é o 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano.
Um composto da fórmula I em que n significa 1, R^ significa um grupo butilo terciário, Rg significa hidrogénio e o grupo metilo do substituinte tolilo está na posição para, é conhecido. Os outros compostos da fórmula I são novos e formam parte da presente invenção.
A presente invenção proporciona, por conseguinte, também os compostos da fórmula I, tal como se definiram anteriormente, com o requisito de que Rj_ tenha uma significação diferente de um grupo butilo terciário quando n significa 1, R2 significa hidrogénio e o grupo metilo do substituinte tolilo se encontra na posição para (composto Ia).
Quando m é 2, os substituintes R2 podem ocupar posições idênticas ou diferentes no ciclo dioxolano/dioxano de fórmula I ou Ia, de preferência ocupam posições diferentes quando n significa 1.
Os compostos da fórmula I, incluindo os compostos da fórmula Ia, podem ser preparados mediante reacção de um composto de fórmula II
(II) com um composto de fórmula III
(III) em que m, n, R^ e R2 têm as significações acima definidas.
A reacção pode ser efectuada na presença de um catalisador ácido. 0 catalisador pode ser qualquer um dos catalisadores ácidos, mas será, de preferência, ácido p-tolueno-sulfónico. Embora não seja necessário um dissolvente, podem utilizar-se dissolventes inertes, tais como os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno ou o tolueno, ou os hidrocarbonetos não aromáticos, por exemplo o ciclohexano; usa-se, de preferência, o benzeno. Pode ser utilizado igualmente o glicol de fórmula III, ou um excesso do glicol de fórmula III como dissolvente. A temperatura reaccional não é crítica; no entanto, opera-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 50° e 150°, de preferência, à temperatura de refluxo do dissolvente no caso de se usar um dissolvente, e entre 80e e 120Q quando se efectua a reacção no glicol de fórmula III. De preferência, a reacção realiza-se numa atmosfera inerte, por exemplo sob argon, hélio ou azoto, de preferência, sob azoto.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados e purificados de acordo com métodos habituais.
processo de preparação dos compostos da fórmula Ia forma igualmente parte da presente invenção.
Vários dos compostos de fórmula II e III são conhecidos e estão descritos na literatura. Os compostos de fórmula II que não estão descritos especificamente na literatura podem ser preparados a partir de reagentes de Grignard meta-tolílicos e para-tolílicos, conhecidos e de halogenetos de acilo de R^ conhecidos, empregando processos conhecidos. Os compostos de fórmula III que não estão especificamente descritos na literatura podem igualmente ser preparados a partir de matérias de partida conhecidas mediante processos conhecidos.
Os Exemplos seguintes ilustram a' invenção. Nos Exemplos as temperaturas estão indicadas em graus Célcius.
EXEMPLO 1; 2-(butilo-terciário)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano
Aquece-se, sob refluxo, numa atmosfera de azoto, uma mistura de 105 gramas (0,595 m) de p-pivaloil-tolueno, 43,4 gramas (0,70 m) de etilenoglicol e 0,5 gramas de ácido p-idueno-sulfónico em 1400 mililitros de benzeno, utilizando uma trapa de Dean Stark para eliminar a água que se vai formando. Aquece-se a mistura sob refluxo, durante 16 a 20 horas em seguida arrefece-se, lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Cristaliza-se o óleo resultante em éter a -602, com o qual se obtém o 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano (ponto de fusão: 65-ó7°C).
Substituindo o p-pivaloil-tolueno na reacção acima citada por uma quantidade equivalente de
a) 1,1-dimetilbutil-p-tolil-cetona;
b) 1-metilciclohexil-p-tolil-cetona;
c) 1-metilciclopropil-p-tolil-cetona;
d) 1,1-dimetilpropiΙρ-tolil-cetona;
e) adamantil-p-tolil-cetona;
f) 1,1-dietilpropil-p-tolil-cetona; ou
g) butil-terciário-m-tolil-cetona, obtêm-se respectivamente
a) o 2-(l,l-dimetilbutil)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano,
b) o 2-(l-metilciclohexil)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano (67-68°C),
c) o 2-(l-metilciclopropil)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano,
d) o 2-(l,l-dimetilpropil)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano (45-46°C),
e) o 2-adamantil-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano (122,5-
-123°C),
f) ο 2-(l,l-dietilpropil)-2-(p-tolil)-l,3-dioxolano, ou
g) o 2-Cbutil terciário)-2-(m-tolil)-l,3-dioxolano (97-99°C).
De maneira semelhante, ao efectuar-se a reacção acima indicada utilizando, em vez de etilenoglicol, uma quantidade equivalente de
h) 2,2-dimetilpropilenoglicol;
i) propilenoglicol;
j) 1,2-dimetiletiolenoglicol; ou
k) 1-metiletilenoglicol, obtêm-se respectivamente
h) o 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-5,5-dimetil-l,3-dioxano (106-107°C);
i) o 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)4.,3-dioxano (74-75°C);
j) o 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-4,5-dimetil-l,3-dioxolano (64-65°C); ou
k) o 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-4-metil-l,3-dioxolano (29-31°C).
Espectro de RNM (200 mHz, CDClp referência tetrametilsilano)
Composto a
0,83 3H Triplete
0,91 6H Shglete
2,32 3H Singlete
3,67 2H Multiplete
3,92 2H Multiplete
7,10 2H Doblete
7,30 2H Doblete
Composto c
0,27 2H Quartete
0,82 2H Quartete
0,99 3H Singlete
2,32 3H Singlete
3,72 2H Multiplete
3,96 2H Multiplete
7,11 2H Doblete
7,31 2H Doblete
EXEMPLO 2
Comprimidos e cápsulas apropriadas para uma administração por via oral
Podem ser preparadas de acordo com as técnicas habituais, os comprimidos e as cápsulas contendo os ingredientes indicados a seguir:
Peso/mg Gelatina macia
| Ingredinte | Comprimidos | Cápslas | Cápsulas |
| 1 2-(butil-t)-2-(p-tolil) | -1,3- | ||
| i-dioxolano | 250 | 250 | 250 |
| Polivinilpirrolidona | 15 | - | - |
| Lactose | 332,5 | 396 | - |
| Amido de milho | 25 | - | - |
| Talco | 15 | - | - |
| Silica ooloidal | 50 | 50 | - |
| Estearato de magnésio | 2,5 | - | - |
| Ácido esteárico | - | 4 | - |
| Oleo de soja | - | - | 450 |
| 700 mg | 700 mg | 700 mg |
Podem preparar-se igualmente comprimidos e cápsulas utilizando os compostos a a k, acima indicados, em vez do 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-l,3~dioxolano.
EXEMPLO 3
Emulsão estéril para injecção e emulsão líquida para administração por via oral
Procedendo segundo as técnicas habituais, podem formular-se as composições farmacêuticas com a quantidade apropriada de substância activa. A emulsão injectável e a emulsão líquida para uma administração por via oral, representam as formulações úteis como doses unitárias e podem ser administradas para o tratamento dos diabetes.
Peso (mg)
Ingredientes
Emulsão injectável Emulsão liqui· estéril da oral
2-(butil-terc)-2-(p-tolil)~
-1,3-dioxolano 250
Sal de sódio de carboximetilcelulose sódica farmacopeia EE.UU. Polivirdlpirrolidona álcool benzílico
Cloreto de sódio
250
12,5
0,01 para obter uma concentração isotónica
Perfume
Corante
Metil-parabeno. farmacopeia
EE.UU.
Propil-parabeno. farmacopeia
EE. UU.
Polisorb ato 80 1 (p.ex. Tween 80) farmacopeia
EE.UU.
Solução de sorbitol a 70 %
Farmacopeia EE.UU.
Agente tampão para ajustar o pH à estabilidade desejada q.s.
água para injecção
q.s.
q.s.
4,5
1,0
2,500
q.s.
q.s.
q.s. para 1 ml para 5 ml.
Procedendo de acordo com as técnicas habituais, podem ser preparados, de igual modo, as emulsões injectáveis e as emulsões líquidas orais para o tratamento dos diabetes utilizando os compostos a a k em vez do 2-(butilo terciário)-2-(p-tolil)-1,3-dioxolano.
As composições farmacêuticas preferidas do ponto de vista da sua preparação e de facilidade de administração são os comprimidos e as cápsulas contendo aproximadamente 250 a 1000 miligramas de substância activa
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação dum derivado de1,3-dioxolano ou de 1,3-dioxano substituído de fórmula (I) (I) na qual m significa 1 ou 2, n significa 1 ou 2, significaCH.Ia) G - (CH.) CH , I 4 PCH3b)-CÍCgHçP^ ou adamantilo;significa um número de 0 a 4;significa um número de 1 a 4; e significa hidrogénio, um grupo metilo, fenilo ou benzilo, e o grupo metilo do substituinte tolilo encontra-se na po· sição meta ou para, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II (II) com um composto de fórmula IIIH0-(CH2)n--(¾H0-CH2 (III) nas quais os símbolos m, n, Rj_ e R2 as significações acima indicadas.
- 2â. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, com um diluente ou uma mistura veicalar aceitável do ponto de vista farmacêutico.
- 3â. - Método para o tratamento do diabetes em se- res humanos, caracterizado pelo facto de se administrar a pacientes que precisam esse tratamento uma dose diária de pelo menos um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, de preferência compreendida entre aproximadamente 200 e aproximadamente 2000 miligramas administrados 2 a 4 vezes por dia ou sob a forma de libertação retardada.
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