BRPI0707826B1 - Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos - Google Patents

Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0707826B1
BRPI0707826B1 BRPI0707826-9A BRPI0707826A BRPI0707826B1 BR PI0707826 B1 BRPI0707826 B1 BR PI0707826B1 BR PI0707826 A BRPI0707826 A BR PI0707826A BR PI0707826 B1 BRPI0707826 B1 BR PI0707826B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compounds
certain embodiments
moiety
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
BRPI0707826-9A
Other languages
English (en)
Inventor
James Elliot Bradner
Ralph Mazitschek
Original Assignee
Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
The President And Fellows Of Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dana-Farber Cancer Institute, Inc., The President And Fellows Of Harvard College filed Critical Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
Publication of BRPI0707826A2 publication Critical patent/BRPI0707826A2/pt
Publication of BRPI0707826B1 publication Critical patent/BRPI0707826B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE. Reconhecendo a necessidde de desenvolver novos agentes terapêuticos, a presente invenção fornece novos inibidores de histona desacetilase. Estes compostos incluem uma ligação de éster que os torna sensíveis à desativação por esterases. Portanto, estes compostos são particularmente úteis no tratamento de distúrbios da pele. Quando os compostos atingem a corrente sangüínea, uma esterase ou uma enzima com atividade de esterase cliva o composto em fragmentos biologicamente inativos ou fragmentos com atividade enormemente reduzida. Idealmente, estes produtos de degradação exibem uma meia-vida de soro e/ou sistêmica curta e são rapidamente eliminados. Estes compostos e composições farmacêuticas destes são particularmente úteis no tratamento de linfoma de célula T cutânea, neurofibromatose, psoríase, perda de cabelo, pigmentação da pele, e dermatite, por exemplo. A presente invenção também fornece métodos para preparar com- postos da invenção e seus intermediários.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] A presente invenção reivindica prioridade sobre 35 U.S. C. § 119(e) para Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos, USSN 60/773.172, depositado em 14 de fevereiro de 2006, que é incorporado aqui por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A identificação de moléculas pequenas orgânicas que afetam funções biológicas específicas é um esforço que impacta tanto a biologia quanto a medicina. Tais moléculas são úteis como agentes terapêuticos e como sondas de função biológica. Em exceto um exemplo do campo emergente de genéticos químicos, em que moléculas pequenas podem ser usadas para alterar a função de moléculas biológicas que ligam-se, estas moléculas têm sido úteis em elucidar as séries de reação de transdução de sinal agindo como nocautes de proteína química, desse modo cautilizando uma perda de função de proteína (Schreiber e outro, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. e Biol., 1994, 1, 3). Além disso, devido à interação destas moléculas pequenas com particulares alvos biológicos e suas capacidades de afetarem a função biológica específica, elas podem também servir como candidatos para o desenvolvimento de terapêuticos. Uma importante classe de moléculas pequenas, produtos naturais, que são moléculas pequenas obtidas da natureza, tem claramente desempenhado um importante papel no desenvolvimento de biologia e medicina, servindo como orientações farmacêuticas, fármacos (Newman e outro, Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 215-234), e reagentes poderosos para o estudo da biologia celular (Schreiber, S.L. Chem. e Eng. News 1992 (Outubro 26), 22-32).
[0003] Porque é difícil prognosticar que moléculas pequenas interagirão com um alvo biológico, e é freqüentemente difícil obter e sintetizar eficientemente moléculas pequenas encontradas na natureza, esforços intensos têm sido voltados para a geração de grandes números, ou bibliotecas, de pequenos compostos orgânicos, freqüentemente bibliotecas "similar ao produto natural". Estas bibliotecas podem então ser ligadas à peneiras sensíveis para um alvo biológico particular de interesse para identificar as moléculas ativas.
[0004] Um alvo biológico de recente interesse é histone desacetilase (veja, por exemplo, uma discussão do uso de inibidores de histona desacetilases para o tratamento de câncer: Marks e outro, Nature Reviews Câncer 2001, 1,194; Johnstone e outro, Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 287). Modificação pós-translacional de proteínas através da acetilação e desacetilação de resíduos de lisina tem um papel crítico na regulação de suas funções celulares. HDACs são hidrolases de zinco que modulam a expressão de gene através da desacetilação dos resíduos de N- acetil-lisina de proteínas de histona e outros reguladores transcripcionais (Hassig e outro, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). HDACs participam nas séries de reação celulares que controlam a diferenciação e forma celular, e um inibidor de HDAC tem sido mostrado eficaz no tratamento de outra maneira de câncer recalcitrante (Warrell e outro, J. Natl. Câncer Inst. 1998, 90, 1621- 1625). Onze HDACs humanos, que usam Zn como um co-fator, foram caracterizados (Taunton e outro, Science 1996, 272, 408-411; Yang e outro, J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001-28007; Grozinger e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao e outro, Genes Dev. 2000, 14, 55-66; Hu e outro, J. Biol. Chem. 2000, 275, 1525415264; Zhou e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 1057210577; Venter e outro, Science 2001, 291, 1304-1351). Estes membros incluem-se em três classes relacionadas (classe I, II, e III). Mais sete HDACs foram identificados que utilizam NAD como um co-fator. Até o momento, nenhuma molécula pequena é conhecida que seletivamente alveja as duas classes ou membros individuais desta família (por exemplo, inibidores de HDAC ortólogo-seletivo foram reportados: (a) Meinke e outro, J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke, e outro, Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente invenção fornece novos inibidores de histone desacetilase e métodos de preparação e uso destes compostos. Os inibidores de HDAC inventivos compreendem uma ligação de éster sensível à esterase, desse modo, quando o composto é exposto a uma esterase tal como na corrente sangüínea o composto é inativado. Os compostos são particularmente úteis no tratamento de distúrbios da pele tais como linfoma de célula T cutânea, neurofibromatose, psoríase, perda de cabelo, dermatite, calvície, e pigmentação da pele. O composto inventivo é administrado topicamente à pele do paciente onde ele é clinicamente ativo. Uma vez que o composto é absorvido no corpo, ele é rapidamente inativado por esterases que clivam-se ao composto em dois ou mais fragmentos biologicamente inativos. Desse modo, provendo altas concentrações locais (por exemplo, na pele) e toxidade sistêmica reduzida. Em certas modalidades, o composto é totalmente clivado sob exposição ao soro em menos do que 5 minutos, preferivelmente menos do que 1 minuto.
[0006] A presente invenção fornece novos compostos de Fórmula geral (I),
Figure img0001
[0007] e composições farmacêuticas destes, como geralmente descrito e em subclasses aqui, cujos compostos são úteis como inibidores de histona desacetilases ou outras desacetilases, e desse modo são úteis para o tratamento de doenças proliferativas. Os compostos inventivos são também úteis como ferramentas para função biológica de sonda. Em certas modalidades, os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de distúrbios da pele. A ligação de éster é suscetível à clivagem de esterase, particularmente esterases encontradas no sangue. Portanto, estes compostos podem ser administrados topicamente para tratar distúrbios da pele, tais como linfoma de célula T cutânea, psoríase, perda de cabelo, dermatite, etc., sem o risco de efeitos sistêmicos. Visto que o composto entra na corrente sangüínea, ele é rapidamente degradado por esterases de soro. Preferivelmente, o composto é degradado em subprodutos biologicamente inativos, não-tóxicos.
[0008] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para inibir a atividade de desacetilase histona ou outra atividade de desacetilase em um paciente ou uma amostra biológica, compreendendo administrar ao referido paciente, ou contactar a referida amostra biológica com uma quantidade inibidora eficaz de um composto da invenção. Em certas modalidades, os compostos especificamente inibem um HDAC particular (por exemplo, HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAClO, HDACI I) ou classe de HDACs (por exemplo, Classe I, II, ou III). Em certas modalidades, os compostos especificamente inibem HDAC6. Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratamento de distúrbios da pele envolvendo a atividade de histona desacetilase, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade disto uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Os compostos podem ser administrados por qualquer método conhecido na técnica. Em certas modalidades, os compostos são administrados topicamente (por exemplo, em um creme, loção, ungüento, spray, gel, pó, etc.). Em certas modalidades, o composto é administrado à pele. Em outras certas modalidades, o composto é administrado ao cabelo. Os compostos podem também ser administrados intravenosamente ou oralmente. A invenção também fornece composições farmacêuticas dos compostos em que o composto é combinado com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0009] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para preparação dos compostos da invenção e intermediários destes.
Definições
[00010] Certos compostos da presente invenção, e definições de grupos funcionais específicos são também descritos em maiores detalhes abaixo. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75a Edição, cobertura interior, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos descritos aqui. Além disso, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, os teores completos dos quais são incorporados aqui por referência. Além disso, apreciar-se-á por alguém versado na técnica que os métodos sintéticos, como descritos aqui, utilizam uma variedade de grupos de proteção. Pelo termo "grupo de proteção," como utilizado aqui, entende-se que uma porção funcional particular, por exemplo, C, O, S, ou N, é temporariamente bloqueada de modo que a reação possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo em um composto multifuncional. Em modalidades preferidas, a grupo de proteção reage seletivamente em boa produção para fornecer um substrato protegido que é estável para as reações protegidas; o grupo de proteção deve ser seletivamente removido em boa produção por reagentes facilmente disponíveis, preferivelmente não-tóxicos que não atacam os outros grupos funcionais; o grupo de proteção forma um derivado facilmente separável (mais preferivelmente sem a geração de novos centros estereogênicos); e o grupo de proteção tem um mínimo de funcionalidade funcional para evitar outros sítios de reação. Como detalhado aqui, grupos de proteção de oxigênio, enxofre, nitrogênio e carbono podem ser utilizados. Grupos de proteção exemplares são detalhados aqui, entretanto, apreciar-se-á que a presente invenção não se destina a ser limitada por eles grupos de proteção; de preferência, uma variedade de grupos de proteção equivalentes adicionais pode ser facilmente identificada utilizando o critério acima e utilizada no método da presente invenção. Além disso, uma variedade de grupos de proteção é descrita em Protective Groups in Organic Synthesis, Tird Ed. Greene, T.W. e Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 1999, os teores completos do qual são pelo presente incorporados por referência. Além disso, uma variedade de grupos de proteção de carbono é descrita em Myers, A.; Kung, D. W.; Zhong, B.; Movassaghi, M.; Kwon, S. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8401-8402, os teores completos do qual são pelo presente incorporados por referência.
[00011] Apreciar-se-á que os compostos, como descrito aqui, podem ser substituídos com qualquer número de substituintes ou porções funcionais. Em geral, o termo "substituído" seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, e substituintes contidos em fórmulas desta invenção, referem-se à substituição dos radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte específico. Quando mais do que uma posição em qualquer determinada estrutura puderem ser substituídas com mais do que um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Como utilizado aqui, o termo "substituído" é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclico, ramificados e não-ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Para os propósitos desta invenção, heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos aqui que satisfazem as valências dos heteroátomos. Além disso, esta invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Combinações de substituintes e variáveis previstas por está invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis úteis no tratamento, por exemplo, de distúrbios proliferativos, incluindo, porém não limitados a câncer. O termo "estável", como utilizado aqui, preferivelmente refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto durante um período suficiente de tempo para serem detectados e preferivelmente durante um período de tempo para serem úteis para os propósitos detalhados aqui.
[00012] O termo "acila", como utilizado aqui, refere-se a uma carbonila contendo funcionalidade, por exemplo, -C(=O)R ' em que R é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, arila, heteroarila, (alifática)arila, (heteroalifática)arila, heteroalifática(arila) ou heteroalifática(heteroarila), pela qual cada uma das porções arila ou heteroarila alifática, heteroalifática é substituída ou não-substituída, ou é um oxigênio ou nitrogênio substituído (por exemplo, porções hidrogênio ou porções arila ou heteroarila alifática, heteroalifática) contendo funcionalidade (por exemplo, formando uma funcionalidade de ácido carboxílico, éster ou amida).
[00013] O termo "alifático", como utilizado aqui, inclui tanto hidrocarbonetos alifáticos saturados quanto insaturados, de cadeia linear (isto é, não-ramificada) ou ramificada, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado por alguém versado na técnica, "alifático" destina-se incluir, porém não está limitado às, porções alquila, alquenila, alquinila. Desse modo, como utilizado aqui, o termo "alquila" inclui grupos alquila lineares e ramificados. Uma conversão análoga aplica-se a outros termos genéricos tais como "alquenila", "alquinila" e similares. Além disso, como utilizado aqui, Os termos "alquila", "alquenila", "alquinila" e similares abrangem tanto os grupos substituídos quanto os não- substituídos. Em certas modalidades, como utilizado aqui, "alquila inferior" é utilizado para indicar aqueles grupos alquila (substituídos, não-substituídos, ramificados e não-ramificados) tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00014] Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em outras certas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alifáticos ilustrativos, desse modo, incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, porções metila, etila, n-propila, isopropila, alila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, sec- pentila, isopentila, terc-pentila, n-hexila, sec-hexila, e similares, que novamente podem transportar um ou mais substituintes. Grupos alquenila incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, etenila, propenila, butenila, l-metil-2-buten-l-ila, e similares. Grupos alquinila representativos incluem, porém não estão limitados à, etinila, 2-propinil (propargila), 1- propinila e similares.
[00015] O termo "alicíclico", como utilizado aqui, refere-se a compostos que combinam as propriedades de compostos alifáticos e cíclicos e incluem, porém não estão limitados a, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos ou policíclicos e compostos cicloalquila em ponte, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado por alguém versado na técnica, "alicíclico" destina-se aqui incluir, porém não está limitado às, porções cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila, que são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos funcionais. Grupos alicíclicos ilustrativos incluem, porém não estão limitados às, por exemplo, porções ciclopropila, -CH2- ciclopropila, ciclobutila, -CH2-ciclobutila, ciclopentila, -CH2- ciclopentil- n, cicloexila, -CH2-cicloexila, cicloexeniletila, cicloexaniletila, norborbila e similares, que novamente, podem transportar um ou mais substituintes.
[00016] O termo "alcóxi" (ou "alquilóxi"), ou "tioalquila" como utilizado aqui refere-se a um grupo alquila, como previamente descrito, ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio ou através de um átomo de enxofre. Em certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em outras certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Exemplos de alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, neopentóxi e n-hexóxi. Exemplos de tioalquila incluem, porém não estão limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n- butiltio, e similares.
[00017] O termo "alquilamino" refere-se a um grupo tendo a estrutura -NHR'em que R' é alquila, como definido aqui. O termo "aminoalquila" refere-se a um grupo tendo a estrutura NH2R'-, em que R' é alquila, como definido aqui. Em certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em outras certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Exemplos de alquilamino include, porém não estão limitados a, metilamino, etilamino, iso-propilamino e similares.
[00018] Alguns exemplos de substituintes das porções alifáticas (e outras) acima descritas de compostos da invenção incluem, porém não estão limitados a, alifáticos; heteroalifáticos; arila; heteroarila; alquilarila; alquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; - CN; -CF3; - CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; - C(O)Rx; - CO2(Rx); -C0N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RX)2; - N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém não está limitado à, alifáticas, alicíclicas, heteroalifáticas, heterocíclicas, arila, heteroarila, alquilarila, ou alquilheteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos podem ser substituídos ou não-substituídos, ramificados ou não- ramificados, cíclicos ou acíclicos, e em que qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila acima e aqui descritos podem ser substituídos ou não-substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
[00019] Em geral, o termo "porção aromática", como utilizado aqui, refere-se a uma porção insaturada, mono ou policíclica estável tendo preferivelmente 3 a 14 átomos de carbono, cada dos quais pode ser substituído ou não-substituído. Em certas modalidades, o termo "porção aromática" refere-se a um anel plano tendo p-orbitais perpendiculares ao plano do anel em cada átomo de anel e satisfazendo a regra Huckel em que o número de pi-elétrons no anel é (4n+2) em que n é um número inteiro. Uma porção insaturado mono ou policíclica, que não satisfaça um ou todos destes critérios para aromaticidade é definida aqui como "não aromática", e é abrangida pelo termo "alicíclica".
[00020] Em geral, o termo "porção heteroaromática", como utilizado aqui, refere-se a uma porção insaturada, mono ou policíclica estável tendo preferivelmente 3 a 14 átomos de carbono, cada dos quais pode ser substituído ou não-substituído; e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N dentro do anel (isto é, no lugar de um átomo de carbono de anel). Em certas modalidades, o termo "porção heteroaromática" refere-se a um anel plano compreendendo pelo menos um heteroátomo, tendo p-orbitais perpendiculares ao plano do anel em cada átomo de anel, e satisfazendo a regra Huckel onde o número de pi-elétrons no anel é (4n+2) em que n é um número inteiro.
[00021] Apreciar-se-á também que porções aromáticas e heteroaromáticas, como definido aqui podem ser ligada por meio de uma porção alquila ou heteroalquila e desse modo, também incluem porções - (alquil)aromáticas, -(heteroalquil)aromáticas, -(heteroalquil)heteroaromáticas, e - (heteroalquil) heteroaromáticas. Desse modo, como utilizado aqui, as frases "porções aromática ou heteroaromáticas" e "aromáticas, heteroaromáticas, -(alquil) aromáticas, - (heteroalquil)aromáticas, -(heteroalquil)heteroaromáticas, e -(heteroalquil)heteroaromáticas" são alternáveis. Os substituintes incluem, porém não estão limitados a, qualquer um dos substituintes anteriormente mencionados, isto é, os substituintes relacionados para porções alifáticas, ou para outras porções como descrito aqui, resultando na formação de um composto estável.
[00022] O termo "arila", como utilizado aqui, não difere significantemente do significado comum do termo na técnica, e refere- se a uma porção cíclica insaturada compreendendo pelo menos um anel aromático. Em certas modalidades, "arila" refere-se a um sistema carbocíclico mono- ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, porém não limitado à, fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, indenila e similares.
[00023] O termo "heteroarila", como utilizado aqui, não difere significantemente do significado comum do termo na técnica, e refere- se a um radical aromático cíclico tendo de cinco a dez átomos de anel dos quais um átomo de anel é selecionado de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O e N; e os átomos de anel restantes são carbono, o radical sendo ligado ao resto da molécula por meio dos átomos de anel, tais como, por exemplo, piridila, pirazinila pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, e similares.
[00024] Apreciar-se-á que grupos arila e heteroarila (incluindo grupos arila bicíclicos) podem ser não-substituídos ou substituídos, em que a substituição inclui a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio neles independentemente com qualquer uma ou mais das seguintes porções incluindo, porém não limitadas à: alifáticas; alicíclicas; heteroalifáticas; heterocíclicas; aromáticas; heteroaromáticas; arila; heteroarila; alquilarila. heteroalquilarila; alquilheteroarila;heteroalquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; - CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; - CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; - CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; - 0C0N(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática, heteroaromáticas, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insaturado, e em que qualquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila, heteroarila, -(alquil)arila ou -(alquil)heteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído. Além disso, apreciar-se-á que quaisquer dois grupos adjacentes tomados juntamente podem representar uma porção alicíclica ou heterocíclica substituída ou não-substituída de 4, 5, 6, ou 7 membros. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
[00025] O termo "cicloalquila", como utilizado aqui, refere-se especificamente a grupos tendo três a sete, preferivelmente três a dez átomos de carbono. Cicloalquilas adequadas incluem, porém não estão limitadas à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares, que, como no caso de porções alifáticas, alicíclicas, heteroalifáticas ou heterocíclicas, podem opcionalmente ser substituídas com substituintes incluindo, porém não limitados a alifáticas; alicíclicas; heteroalifáticas; heterocíclicas; aromáticas; heteroaromáticas; arila; heteroarila; alquilarila. heteroalquilarila; alquilheteroarila; heteroalquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; - OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; - CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); - CON(RX)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -0C0N(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática, heteroaromática, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insaturado, e em que qualquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila ou heteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
[00026] O termo "heteroalifático", como utilizado aqui, refere-se às porções alifáticas em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal foram substituídos com um heteroátomo. Desse modo, um grupo heteroalifático refere-se a uma cadeia alifática que contém um ou mais átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silicone, por exemplo, no lugar de átomos de carbono. Porções heteroalifáticas podem ser lineares ou ramificadas, e saturadas ou insaturadas. Em certas modalidades, porções heteroalifáticas são substituídas por substituição independente de um ou mais átomos de hidrogênio nela com uma ou mais porções incluindo, porém não limitadas à, alifáticas; alicíclicas; heteroalifáticas; heterocíclicas; aromáticas;heteroaromáticas; arila; heteroarila; alquilarila; alquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; - CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); - CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; - NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente includes, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática, heteroaromática, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insaturado, e em que qualquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila ou heteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
[00027] O termo "heterocicloalquila", "heterociclo" ou "heterocíclico", como utilizado aqui, refere-se a compostos que combinam as propriedades de compostos heteroalifáticos e cíclicos e incluem, porém não estão limitados a, sistemas de anel cíclicos saturados e insaturados mono ou policíclicos tendo 5 a 16 átomos em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado de O, S e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados), em que os sistemas de anel são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais, como definido aqui. Em certas modalidades, o termo "heterocicloalquila", "heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a um grupo policíclico ou um anel não aromático de 5, 6, ou 7 membros em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado de O, S e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados), incluindo, porém não limitado a, um grupo bi ou tricíclico, compreendendo anéis de seis membros fundidos tendo entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que (i) cada anel de 5 membros tem de 0 a 2 ligações duplas, cada anel de 6 membros tem de 0 a 2 ligações duplas e cada anel de 7 membros tem de 0 a 3 ligações duplas, (ii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados, (iii) o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser oxidado, e (iv) quaisquer dos anéis heterocíclicos acima podem ser fundidos a um anel arila ou heteroarila. Heterociclos representativos incluem, porém não estão limitados a, heterociclos tais como furanila, tiofuranila, piranila, pirrolila, tienila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila oxazolila, oxazolidinila, isooxazolila, isoxazolidinila, dioxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, triazolila, tiatriazolila, oxatriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, morfolinila, tiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, ditiazolila, ditiazolidinila, tetraidrofurila, e derivados benzofundidos destes. Em certas modalidades, um grupo "heterocíclico, heteroalquila ou heterocíclico substituído" é utilizado e como utilizado aqui, refere-se a um grupo heterociclo, ou heterocicloalquila ou heterocíclico, como acima definido, substituído pela substituição independente de um, dois ou três doa átomos de hidrogênio nele com, porém não estão limitados a alifáticos; alicíclicos; heteroalifáticos; heterocíclicos; aromáticas;heteroaromáticos; arila; heteroarila; alquilarila. heteroalquilarila; alquilheteroarila; heteroalquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; - OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; - CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); - CON(Rx); -OC(O)Rx; - OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática, heteroaromática, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquer um dos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insaturado, e em que qualquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila ou heteroarila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não-substituídos. Exemplos adicionais ou substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos, que são descritos aqui.
[00028] Além disso, apreciar-se-á que qualquer das uma das porções alicíclicas ou heterocíclicas acima e aqui descritas possa compreender uma porção arila ou heteroarila fundida a elas. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui. Os termos "halo" e "halogênio" como utilizado aqui refere-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
[00029] Os termos "halo" e "halogênio" como utilizado aqui refere-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
[00030] O termo "haloalquila" significa um grupo alquila, como acima definido, tendo um, dois, ou três átomos ligados a ele e é exemplificado por tais grupos como clorometila, bromoetila, trifluorometila, e similares.
[00031] O termo "amino", como utilizado aqui, refere-se a uma amina primária (-NH2), secundária (-NHRx), terciária (-NRxRy) ou quartenária (-N+RxRyR2), em que Rx, Ry e Rz são independentemente porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática, como definido aqui. Exemplos de grupos amino incluem, porém não estão limitados a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonila, metiletilamino, iso- propilamino, piperidino, trimetilamino, e propilamino.
[00032] O termo "alquilideno", como utilizado aqui, refere-se a um radical divalente saturado, linear ou ramificado, substituído ou não- substituído consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a n átomos de carbono, tendo uma valência livre "-" em ambas as extremidades do radical.
[00033] O termo "alquenilideno", como utilizado aqui, refere-se a um radical divalente insaturado, linear ou ramificado, substituído ou não- substituído consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a n átomos de carbono, tendo uma valência livre "-" em ambas as extremidades do radical, e em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas e em que uma ligação dupla pode existir entre o primeiro carbono da cadeia e o resto da molécula.
[00034] O termo "alquinilideno", como utilizado aqui, refere-se a um radical divalente insaturado, linear ou ramificado, substituído ou não- substituído consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a n átomos de carbono, tendo uma valência livre "-" em ambas as extremidades do radical, e em que a insaturação está presente apenas como ligações triplas e em que uma ligação tripla pode existir entre o primeiro carbono da cadeia e o resto da molécula.
[00035] A menos que de outro modo indicado, como utilizado aqui, os termos "alquila", "alquenila", "alquinila", "heteroalquila", "heteroalquenila", "heteroalquinila", "alquilideno", alquenilideno", - (alquil)arila, -(heteroalquil)arila, -(heteroalquil)arila, -(heteroalquil)heteroarila, e similares abrangem grupos substituídos e não-substituídos, e lineares e ramificados. Similarmente, os termos "alifático", "heteroalifático", e similares abrangem grupos substituídos e não-substituídos, saturados e insaturados, e lineares e ramificados. Similarmente, os termos "cicloalquila", "heterociclo", "heterocíclico", e similares abrangem grupos substituídos e não-substituídos, e saturados e insaturados. Além disso, os termos "cicloalquenila", "cicloalquinila", "heterocicloalquenila", "heterocicloalquinila", "aromático", "heteroaromático, "arila", "heteroarila" e similares abrangem tanto grupos substituídos quanto não-substituídos.
[00036] A frase, "derivado farmaceuticamente aceitável", como utilizado aqui, significa qualquer sal, éster ou sal de tal éster farmaceuticamente aceitável, de tal composto, ou qualquer outro aduzido ou derivado que, sob administração a um paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo deste. Derivados farmaceuticamente aceitáveis desse modo, incluem entre outros pró- fármacos. Um pró-fármaco de um composto, usualmente com atividade framacológica significantemente reduzida, que contém uma porção adicional, que é suscetível à remoção in vivo fornecendo a molécula origem como espécie farmacologicamente ativa. Um exemplo de um pró-fármaco é um éster, que é clivado in vivo para produzir um composto de interesse. Pró-fármacos de uma variedade de compostos, e materiais e métodos para derivar os compostos origem para produzir os pró- fármacos, são conhecidos e podem ser adaptados à presente invenção. Derivados farmaceuticamente aceitáveis também incluem "pró- fármacos reversos." Pró-fármacos reversos, em vez de serem ativados, são inativados sob absorção. Por exemplo, como discutido aqui, a maioria dos compostos contendo éster da invenção é biologicamente ativa, porém é inativada sob exposição a ambientes fisiológicos tais como um sangue, linfa, soro, fluído extracelular, etc. que contêm atividade de esterase. A atividade biológica de pró-fármacos reversos e pró-fármacos pode ser alterada adicionando-se uma funcionalidade ao composto, que pode ser catalisado por uma enzima. Também, incluídas são as reações de oxidação e redução, incluindo reações de redução e oxidação catalizada por enzima. Certas composições farmacêuticas e derivados farmaceuticamente aceitáveis exemplares serão discutidos em maiores detalhes abaixo.
[00037] O termo "ligante," como utilizado aqui, refere-se a uma porção química utilizada para ligar uma parte de um composto de interesse a outra parte do composto. Ligantes exemplares são descritos aqui.
[00038] A menos que de outro modo indicado, os termos definidos abaixo têm os seguintes significados:
[00039] "Composto": o termo "composto" ou "composto químico" como utilizado aqui pode incluir compostos organometálicos, compostos orgânicos, metais complexos de meatl transicional, e moléculas pequenas. Em certas modalidades preferidas, polinucleotídeos são excluídos da definição de compostos. Em outras modalidades preferidas, polinucleotídeos e peptídeos são excluídos da definição de compostos. Em uma particular modalidade preferida, o termo "compostos" refere-se a moléculas pequenas (por exemplo, preferivelmente, não peptídicas e não oligoméricas) e excluí peptídeos, polinucleotídeos, complexos de metal de transição, metais e compostos organometálicos.
[00040] "Molécula pequena": Como utilizado aqui, o termo "molécula pequena" refere-se a um composto orgânico não peptídico, não oligomérico ou sintetizado no laboratório ou encontrado na natureza. Moléculas pequenas, como utilizado aqui, pode referir-se a compostos que são "como produtos naturais", entretanto, o termo "molécula pequena" não está limitado a compostos "como produtos naturais". De preferência, a molécula pequena é tipicamente caracterizada pelo fato dela conter diversas ligações de carbono, e ter um peso molecular de menor do que 2000 g/mol, preferivelmente menor do que 1500 g/mol, através desta caracterização não se destina ser limitante para os propósitos da presente invenção. Exemplos de "moléculas pequenas" que ocorrem na natureza incluem, porém não estão limitados a, taxol, dinemicina, e rapamicina. Exemplos de "moléculas pequenas" que são sintetizadas no laboratório incluem, porém não estão limitados a, compostos descritos em Tan e outro, ("Stereoselective Síntese de over Two Million Compostos Having Structural Features Both Reminiscent of Natural Products e Compatible with Miniaturized Cell-Based Assays" J. Am. Chem. Soc. 120:8565, 1998; incorporado aqui por referência). Em certas outras modalidades preferidas, moléculas pequenas como produtos naturais são utilizadas.
[00041] "Composto similar ao Produto Natural": Como utilizado aqui, o termo "composto similar ao produto natural" refere-se a compostos que são similares aos produtos naturais complexos cuja natureza selecinada pela evolução. Tipicamente, estes compostos contêm um ou mais estereocentros, uma alta densidade e diversidade de funcionalidade, e uma diversa seleção de átomos dentro de uma estrutura. Neste contexto, a diversidade de funcionalidade pode ser definida como variando a topologia, carga, tamanho, hidrofilicidade, hidrofobilicidade, e reatividade para nomear alguns, dos grupos funcionais presentes nos compostos. O termo, "alta densidade de funcionalidade", como utilizado aqui, pode preferivelmente ser utilizado para definir qualquer molécula que contém preferivelmente três ou mais porções funcionais diversificáveis latentes ou ativas. Estas características estruturais podem adicionalmente torna os compostos inventivos funcionalmente reminiscentes de produtos naturais complexos, em que eles podem interagir com um receptor biológico particular, e desse modo, pode m também ser similares ao produto funcionalmente natural.
[00042] "Quelante de metal": Como utilizado aqui, o termo "quelante de metal" refere-se a qualquer molécula ou porção que é capaz de formar um complexo (isto é, "quelar") com um íon de metal. Em certas modalidades exemplares, um quelante de metal refere-se a qualquer molécula ou porção que "liga-se" a um íon de metal, em solução, tornando-a indisponível para uso em reações químicas/enzimáticas. Em certas modalidades, a solução compreende meios aquosos sob condições fisiológicas. Exemplos de íon de metal incluem, porém não estão limitados a, Ca2+, Fe3+, Zn2+, Na+, etc. Em certas modalidades, o quelante de metal liga Zn2+. Em certas modalidades, moléculas de porções que precipitam os íons de metal não são consideradas ser quelantes de metal.
[00043] Como utilizado aqui o termo "amostra biológica" inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos destas; material de biópsia obtaido de um animal (por exemplo, mamífero) ou extratos deste; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluídos corporais ou extratos destes. Por exemplo, o termo "amostra biológica " refere-se a qualquer amostra sólida ou fluída obtida de, extraída por ou secretada por qualquer organism vivo, incluindo microorganismos uniceculares (tais como bactérias e leveduras) e organismos multicelulares (tais como plantas e animais, por exemplo, um vertebrado ou um mamífero, e em particular um indivíduo humano saudável ou aparentemente saudável ou um paciente humano afetado por uma condição ou doença a ser diagnosticada ou investigada). A amostra biológica pode ser em qualquer formar, incluindo um material sólido tal como um tecido, células, pélete celular, um extrato celular, homogeneizado celular, ou frações celulares; ou uma biópsia, ou um fluído biológico. O fluído biológico pode ser obtido de qualquer sítio (por exemplo, sangue, saliva (ou um anti-séptico bucal contendo células bucais), lágrimas, plasma, sero, urina, bílis, fluido cerebroespinhal, fluído aminiótico, fluído peritoneal, e fluido pleural, ou células destes, humor aquoso ou vítreo, ou qualquer secreção corporal), um transudato, um exudato (por exemplo, fluído obtido de um abscesso ou qualquer outro sítio de infecção ou inflamação), ou fluído obtido de uma articulação (por exemplo, uma articulação normal ou um articulação afetada por doença tal como artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artrite séptica). A amostra biológica pode ser obtida de qualquer órgão ou tecido (incluindo a espécime de biópsia ou autópia) ou pode compreender células (sejam células primárias ou células culturadas) ou meio condicionado por qualquer célula, tecido ou órgão. Amostras biológicas também incluem seções de tecidos tais como seções congeladas para propósitos histológicos. As amostras biológicas também incluem misturas de moléculas biológicas incluindo proteínas, lipídeos, carboidratos e ácidos nucléicos gerados por fracionamento parcial ou completo de homogeneizados de tecido ou células. Embora a amostra seja preferivelmente tirada de um indivíduo humano, amostras biológicas podem ser de qualquer animal, planta, bacteria, vírus, levedura, etc. O termo animal, como utilizado aqui, refere-se a animais humanos bem como animais não humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento, incluindo, por exemplo, mamíferos, pássaros, réptis, anfíbios, peixes, vermes e unicelulares. Amostras de tecido vivo e culturas celulares são consideradas serem pluraridades de animais. Em certas modalidades exemplares, o animal não humano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um camundongo, um rato, um coelho, um macaco, um cão, uma ovelha, gado vacum, um primata, ou um porco). Um animal pode ser um animal transgênico um clone humano. Se desejado, a amostra biológica pode ser submetida a processo preliminar, incluindo técnicas de separação preliminares.
Breve Descrição dos Desenhos
[00044] A figura 1 inclui uma tabela de esterases encontradas em plasma humano e de camundongos.
[00045] A figura 2 mostra o projeto de uma versão de pró-fármaco reverso de SAHA - SAHP.
[00046] A figura 3 ilustra a estabilidade de SAHA (com uma amida) em PBS.
[00047] A figura 4 ilustra a estabilidade de SAHA em soro.
[00048] A figura 5 mostra a estabilidade de SAHP (éster em vez de amida) em PBS.
[00049] A figura 6 mostra a degradação de SAHP em soro. Em menos de 15 minutos SAHP é completamente degradado.
[00050] A figura 7 mostra um estudo mais detalhado da degradação de SAHP em soro. Em menos de 2 minutos, SAHP é completamente degradado em fenol e no ácido carboxílico correspondente.
[00051] A figura 8 mostra a degradação de SAHP por soro humano sob várias condições.
[00052] A figura 9 mostra a degradação de SAHP por paraoxonase recombinante.
[00053] A figura 10 mostra a degradação de SAHP em meios de RPMI com 10% de FBS.
[00054] A figura 11 mostra o efeito de SAHA v. SAHP sobre a acetilação de lisina.
[00055] A figura 12 mostra a estabilidade de SAHP em uma formação de azeite de oliva/acetona para modelo de murino.
[00056] A figura 13 é um esquema sintético Exemplar para a preparação de SAHP.
[00057] A figura 14. Interleucina-7 é um fator de desenvolvimento para o desenvolvimento de célula T, em particular o subgrupo gama- delta. Camundongos transgênicos superexpressando IL-7 em ceratinócitos foram desenvolvidos peloas laboratórios de Thomas Kupper e Benjamin Rich, utilizando elemento promotor de ceratina-14 específica de tecido. Estes camundongos foram reportados desenvolver uma doença de pele linfoproliferativa característica excessivamente e histologicamente similar a linfoma de célula T cutânea humano (CTCL). Linfócitos transformados derivados de pele envolvida foram inoculados ex vivo e injectados em camundongos sinegênicos (não transgênico). Após catorze dias, estes camundongos desenvolveram uma doença linfoproliferativa homogênea. Dois coortes de cinco camundongos foram incluídos em um estudo prospectivo diariamente de éster fenílico de ácido hidroxâmico de buberoíla, tópico (SAHP, também conhecido como SHAPE) versus controle de veículo. Após cartoze dias de terapia, os camundongos foram sacrificados e a região tratada foi dissecada para exame histopatológico. Em camundongos tratados por SHAPE, o manchamento de hematoxilin-eosina demonstra uma redução acentuada em infiltração linfomatosa dentro da janela tratada. Os camundongos de controle de veículo não demonstraram uma resposta citotóxica.
[00058] A figura 15 mostra o efeito farmacodinâmico de tratamento de SAHP como avaliado utilizando manchamento imunoistoquímico para histonas acetiladas comparado aos controles de veículo tratado. Em camundongos tratados por SAHP, manchamento de AcH3K18 demonstra o manchamento de histona hiperacetilado na margem do tratamento de composto, com machamento nuclear ausente na região de resposta de fármaco. Os camundongos de controle de veículo não demonstraram um aumento na hiperacetilação de histona.
Descrição Detalhada da Invenção
[00059] Como acima discutido, permanence uma necessidade do desenvolvimento de novos inibidores de histona desacetilase. A presente invenção fornece novos compostos de Fórmula geral (I), e métodos para a síntese destes, cujos compostos são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, particularmente proliferativas ou outros distúrbios associados com pele e/ou cabelo. Em particular, os compostos inventivos compreendem uma ligação de éster. A ligação de éster é preferivelmente sensível à clivagem de esterase; Portanto, quando o composto é contactado com uma esterase ele é desativado. Compostos da Invenção
[00060] Como acima discutido, a presente invenção fornece uma nova classe de compostos úteis para o tratamento de câncer e outras condições proliferativas relacionadas a ele. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de histona desacetilases e desse modo, são úteis como agentes anticâncer, e desse modo, podem ser úteis no tratamento de câncer, realizando a morte de célula de tumor ou inibindo o desenvolvimento de células de tumor. Em certas modalidades exemplares, os agents anticâncer inventivos são úteis no tratamento de cânceres e outros distúrbios proliferativos, incluindo, porém não limitados a, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, e câncer gástrico, para nomear alguns. Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos são ativos contra células de leucemia e células de melanoma, e desse modo, são úteis para o tratamento de leucemias (por exemplo, leucemias mielóides, linfóticas, mielócitas e linfoblásticas) e melanomas malignos. Em certas modalidades, os compostos inventivos são ativos contra linfoma de célula T cutânea. Além disso, como acima descrito e na exemplificação, os compostos inventivos podem também ser úteis no tratamento de infecções protozoárias. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção são úteis para distúrbios resultantes de atividade de desacetilação de histona. Em certas modalidades, os compostos são úteis para distúrbios da pele. Distúrbios exemplares da pele que podem ser tratados utilizando os compostos inventivos incluem linfoma de célula T cutânea (CTCL), cânceres de pele (por exemplo, carcinoma celular escamoso, carcinoma celular basal, melanoma maligno, etc.), psoríase, perda de cabelo, dermatite, neurofibromatose, distúrbios associados com hiperpigmentação de pele, etc.
[00061] Os compostos desta invenção compreendem aqueles, como acima estabelecido e descrito aqui, e são ilustrados em parte pelas várias classes, subgêneros e espécies descritos em outro lugar aqui.
[00062] Em geral, a presente invenção fornece compostos tendo a estrutura geral (I):
Figure img0002
[00063] e derivados e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
[00064] A compreende um grupo funcional que inibe a histona desacetilase;
[00065] L é uma porção ligante; e
[00066] Ar é uma porção heteroarila ou arila substituída ou não- substituída; porção heteroarilalifática ou arilalifática ramificada ou não- ramificada, substituída ou não-substituída; uma porção heterocíclica ou cíclica substituída ou não-substituída; porção ciclicalifática ou heterociclicalifática ramificada ou não-ramificada, substituída ou não- substituída.
[00067] Em certas modalidades, A compreende um grupo funcional quelante de metal. Por exemplo, A compreende um grupo quelante Zn2+. Em certas modalidades, A compreende um grupo funcional selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0003
[00068] Em certas modalidades, A compreende um ácido hidroxâmico
Figure img0004
ou um sal deste, em outras modalidades, A compreende a Fórmula:
Figure img0005
[00069] Em certas modalidades particulares, A compreende a Fórmula:
Figure img0006
[00070] Em outras modalidades, A compreende um ácido carboxílico (-CO2H). Em outras modalidades, A compreemde uma o-aminoanilida
Figure img0007
. Em outras modalidades, A compreende uma o-hidroxianilida
Figure img0008
. Ainda em outras modalidades, A compreende um tiol (-SH).
[00071] Em certas modalidades, Ar é arilalifático. Em outras modalidades, Ar é heteroarilalifático. Em certas modalidades, Ar é uma porção arila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção arila monocíclica, substituída ou não-substituída, preferivelmente uma porção arila de cinco ou seis membros. Em outras modalidades, Ar é uma porção arila bicíclica, substituída ou não- substituída. Ainda em outras modalidades, Ar é uma porção arila tricíclica, substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila. Em outras modalidades, Ar é uma porção fenila substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila monossubstituída. Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção Ar orto-substituída. Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção Ar meta-substituída. Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção Ar para-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila dissubstituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila trissubstituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila tetrassubstituída. Em certas modalidades, Ar é um heterocíclico ou cíclico, substituído ou não-substituído.
[00072] Em certas modalidades, Ar é uma porção heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção heteroarila monocíclica, substituída ou não-substituída, preferivelmente uma porção heteroarila de cinco ou seis membros. Em outras modalidades, Ar é uma porção heteroarila bicíclica, substituída ou não-substituída. Ainda em outras modalidades, Ar é uma porção heteroarila tricíclica, substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar compreende N, S, ou O. Em certas modalidades, Ar compreende pelo menos um N. Em certas modalidades, Ar compreende pelo menos dois N.
[00073] Em certas modalidades, Ar é:
Figure img0009
em que
[00074] n é um número inteiro entre 1 e 5, inclusive; preferivelmente, entre 1 e 3, inclusive; mais preferivelmente, 1 ou 2;
[00075] R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHRA; - NHC(O)RA; ou -C(RA)3; em que cada ocorrência de RA é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades, Ar é
Figure img0010
. Em outras modalidades, Ar é
Figure img0011
. Ainda em outras modalidades, Ar
Figure img0012
. Em certas modalidades, R1 é -N(RA)2, em que RA é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em certas modalidades, Ri é -ORA, em que RA é hidrogênio ou Ci- C6 alquila. Em certas modalidades particulares, Ri é -OMe. Em certas modalidades, Ri é acila ramificada ou não-ramificada. Em certas modalidades, Ri é -0(=O)0RA. Em certas modalidades, Ri é - C(=O)ORA, em que RA é hidrogênio ou Ci-C6 alquila. Em certas modalidades, Ri é -C(=O)NH2. Em certas modalidades, Ri é - NHC(=O)RA. Em certas modalidades, Ri é -NHC(=O)RA, em que RA é hidrogênio ou Ci-C6 alquila. Em certas modalidades, Ri é halogênio. Em certas modalidades, Ri é Ci-C6 alquila.
[00076] Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção fenila substituída de fórmula:
Figure img0013
[00077] Em certas modalidades, Ar é escolhido de um dos seguintes:
Figure img0014
em que:
[00078] n é um número inteiro entre 1 e 4, inclusive; preferivelmente, entre 1 e 3, inclusive; mais preferivelmente, 1 ou 2;
[00079] R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; - CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2;; -NHRA; - NHC(O)RA; ou -C(RA)3; em que cada ocorrência de RA é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;
[00080] uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
[00081] Em certas modalidades, Ar é escolhido de um dos seguintes:
Figure img0015
[00082] Qualquer um dos sistemas de anel bicíclico pode ser substituído com até sete substituintes de R1 como acima definido.
[00083] Em certas modalidades, L é uma porção alifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída; uma porção heteroalifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída; uma porção arila substituída ou não- substituída; uma porção heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, L é uma porção alifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída. Em certas modalidades L é C1-C20 alquilideno, preferivelmente C1 a C12 alquilideno, mais preferivelmente C4-C7 alquilideno. Em certas modalidades, L é C1-C20 alquenilideno, preferivelmente C1 a C12 alquenilideno, mais preferivelmente C4-C7 alquenilideno. Em certas modalidades, L é C1-C20 alquinilideno, preferivelmente C1 a C12 alquinilideno, mais preferivelmente C4-C7 alquinilideno. Em certas modalidades, L é uma porção heteroalifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, L compreende um sistema de anel cíclico, em que os anéis podem ser arila, heteroarila, carbocíclicos não aromático, ou heterocíclicos não aromáticos. Ainda em outras modalidades, L compreende uma porção heteroarila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades particulares, L compreende um anel fenila. Em certas modalidades, L compreende múltiplos anéis fenila (por exemplo, um, dois, três ou quatro anéis fenila).
[00084] Em certas modalidades, L é
Figure img0016
em que n é um número inteiro entre 1 e 4, inclusive; preferivelmente, entre 1 e 3, inclusive; mais preferivelmente, 1 ou 2; e R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não- substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORA; -C(=O)RA; - CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHRA; -NHC(O)RA; ou -C(RA)3; em que cada ocorrência de RA é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades, L é
Figure img0017
[00085] Em certas modalidades, L é
Figure img0018
[00086] Em certas modalidades, L é uma cadeia alquila acíclica, não- substituída, não-ramificada. Em certas modalidades L é
Figure img0019
. Em outras modalidades, L é
Figure img0020
. Em outras certas modalidades, L é
Figure img0021
Em outras modalidades, L é
Figure img0022
[00087] Ainda em outras modalidades, L é
Figure img0023
[00088] Em certas modalidades, L é uma cadeia alifática acíclica, substituída. Em certas modalidades, L é
Figure img0024
Em certas modalidades, L é uma cadeia heteroalifática acíclica não- ramificada, não-substituída. Em certas modalidades, L é
Figure img0025
em que n é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; e m é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive. Em certas modalidades particulares, L é
Figure img0026
; em que n é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; e m é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive. Em certas modalidades particulares, L é
Figure img0027
em que n é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; m é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; e R' é hidrogênio, C1-C6 alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, ou acila. Em certas modalidades particulares, L é
Figure img0028
, em que n é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; e m é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive.
[00089] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) têm a seguinte estrutura como mostrado na Fórmula (Ia):
Figure img0029
em que
[00090] n é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; ainda mais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; e
[00091] Ar é definido como acima. Em certas modalidades, n é 5. Em outras modalidades, n é 6. Ainda em outras modalidades, n é 7.
[00092] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) têm a seguinte estrutura como mostrado na Fórmula (Ib):
Figure img0030
em que
[00093] n é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; ainda mais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; m é um número inteiro entre 1 e 5, inclusive; preferivelmente, m é 1, 2, ou 3; e R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não- substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não- ramificada; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; - SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; ou -C(RA)3; em que cada ocorrência de RA é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitroso, acila, ou C1-C6 alquila. Em certas modalidades, R1 é arila. Em certas modalidades, R1 é uma porção arila multicíclica. Em outras modalidades, R1 é heteroarila. Em certas modalidades, R1 é carbocíclico. Em outras modalidades, R1 é heterocíclico. Em certas modalidades R1 compreende um anel 1,3- dioxano opcionalmente substituído. Em certas modalidades, n é 5. Em outras modalidades, n é 6. Ainda em outras modalidades, n é 7. Em certas modalidades, m é 0. Em outras modalidades, m é 1. Ainda em outras modalidades, m é 2.
[00094] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) são da fórmula (Ic):
Figure img0031
em que
[00095] n é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; ainda mais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; e
[00096] R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORA; -C(=O)RA; - CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; - NHC(0)RA; ou -C(RA)3; em que cada ocorrência de RA é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitroso, acila, ou C1 -C6 alquila. Em certas modalidades, R1 é arila. Em outras modalidades, R1 é heteroarila. Em certas modalidades, R1 é carbocíclico. Em outras modalidades, R1 é heterocíclico. Em certas modalidades, n é 5. Em outras modalidades, n é 6. Ainda em outras modalidades, n é 7.
[00097] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) são da fórmula (Id):
Figure img0032
em que
[00098] n é um número inteiro entre 1 e 5, inclusive; preferivelmente, entre 1 e 3; mais preferivelmente, 1 ou 2; e
[00099] R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORA; -C(=O)RA; -CO2RA; - CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; ou - C(RA)3; em que cada ocorrência de RA é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitroso, acila, ou C1-C6 alquila. Em certas modalidades, R1 é arila. Em outras modalidades, R1 é heteroarila. Em certas modalidades, R1 é carbocíclico. Em outras modalidades, R1 é heterocíclico. Em certas modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2.
[000100] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) são da fórmula (Ie):
Figure img0033
[000101] em que Rl é definido como acima.
[000102] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) têm a seguinte estereoquímica e estrutura como mostrado na Fórmula (If):
Figure img0034
[000103] em que A, L e Ar são definidos como acima; e
[000104] n é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; ainda mais preferivelmente, 0, 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, Ar é fenila.
[000105] Em certas modalidades, compostos de fórmula (I) são da fórmula (Ig):
Figure img0035
em que
[000106] A e L são definidos como acima;
[000107] R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORB; -C(=O)RB; -CO2RB; - CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; ou - C(RB)3; em que cada ocorrência de RB é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio; e
[000108] R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORC; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; - SR0; -SORC; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
[000109] Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades, R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior, alquenila, ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2-X(Rs)n, em que X é O, S, N, ou C, preferivelmente O, S, ou N; e n é 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, R2 é -CH2-ORB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRB. Ainda em outras modalidades, R2 é - CH2-RB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(Re)2. Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-NHRB. Em certas modalidades da invenção, RB é um de:
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
[000110] em que m e p são cada qual independentemente números inteiros de 0 a 3; q1 é um número inteiro de 1 a 6; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), - S(O), -SO2, -CXO)O- , -OC(O), -C(O)NRW2, -NRW2C(O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e R, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituída ou não-substituída, saturada ou não saturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades da invenção, RB é uma das estruturas:
Figure img0039
[000111] em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), -S(=O), -SO2, -C(O)O-, - OC(O), -C(=O)NRW2, - NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não- substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída.
[000112] Em certas modalidades, -X(Re)n tem uma das estruturas:
Figure img0040
Figure img0041
[000113] Em certas modalidades, R2 é
Figure img0042
em que X é N e Y é NH, S ou O. Em outras modalidades R2 é
Figure img0043
[000114] Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituída. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0044
, em que R3' é hidrogênio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil) heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalcil)heteroarila. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0045
Em outras modalidades, R3 é heteroarila substituída ou não- substituída.
[000115] Em certas modalidades, a estereoquímica de Fórmula (Ig) é definida como segue:
Figure img0046
[000116] Em certas modalidades da invenção, compostos de formula (I) são da fórmula (Ih):
Figure img0047
em que
[000117] A e L são definidos como acima;
[000118] n é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 1 e 6, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 3, inclusive; e ainda mais preferivelmente, 0, 1, 2, ou 3;
[000119] R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORB; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; ou -C(RB)3; em que cada ocorrência de RB é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio; e
[000120] R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORC; -C(=O)RC; -CO2R0; - CN; -SCN; -SR0; -SORC; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou - C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
[000121] Em certas modalidades, R2 é hidrogen. Em outras modalidades, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades, R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior, alquenila ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2-X(RB)n, em que X é O, S, N, ou C, preferivelmente O, S, ou N; e n é 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, R2 é -CH2-ORB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRB. Ainda em outras modalidades, R2 é - CH2-RB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(RB)2. Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-NHRB. Em certas modalidades da invenção, RB é um de:
Figure img0048
Figure img0049
[000122] em que m e p são cada qual independentemente números inteiros de 0 a 3; qi é um número inteiro de 1 a 6; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), - S(=O), -SO2, -C(=O)0-, - 0C(=O), -C(=O)NRW2, -NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades da invenção, RB é uma das estruturas:
Figure img0050
[000123] em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -Q=O), -S(=O), -SO2, -C(=O)O-, - 0C(=O), -C(=O)NRW2, - NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não- substituída.
[000124] Em certas modalidades, -X(RB)n tem uma das estruturas:
Figure img0051
Figure img0052
[000125] Em certas modalidades, R2
Figure img0053
em que X é N e Y é NH, S, ou O. Em outras modalidades, R2 é
Figure img0054
[000126] Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituída. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0055
, em que R3' é hidrogênio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil) heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalquil)heteroarila. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0056
outras . Em outras modalidades, R3 é heteroarila substituída nã-biída.
[000127] Em certas modalidades, a estereoquímica de Fórmula (Ih) é definida como segue:
Figure img0057
[000128] Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I) têm a estrutura como mostrado na Fórmula (Ii):
Figure img0058
em que
[000129] A e L são definidos como acima;
[000130] R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORB; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2R8; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; ou - C(RB)3; em que cada ocorrência de RB é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio; e
[000131] R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORC; -C(=O)RC; -CO2Rc; - CN; -SCN; -SRc; -SORC; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou - C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
[000132] Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades, R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior, alquenila ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - é um de:
Figure img0059
Figure img0060
[000133] em que m e p são cada qual independentemente números inteiros de 0 a 3; q1 é um número inteiro de 1 a 6; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), - S(=O), -SO2, -C(O)O-, -OC(O), -C(=O)NRW2, -NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades da invenção, RB é uma das estruturas:
Figure img0061
[000134] em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), -S(=O), -SO2, -C(=O)0-, - 0C(=O), -C(=O)NRW2, - NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não- substituída.
[000135] Em certas modalidades, -X(Re)n tem uma das estruturas:
Figure img0062
Figure img0063
[000136] Em certas modalidades, R2 é
Figure img0064
em que X é N e Y é NH, S, ou O. Em outras modalidades, R2 é
Figure img0065
[000137] Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituída. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modalidades, R3 é em que R3' é
Figure img0066
hidrogênio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalquil)heteroarila. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0067
. Em outras modalidades, R3 é heteroarila substituída ou não-substituída.
[000138] Em certas modalidades, a estereoquímica de Fórmula (Ii) é definida como segue:
Figure img0068
[000139] Em certas modalidades da invenção, compostos de formula (I) têm a seguinte estereoquímica e estrutura como mostrado na Fórmula (Ij):
Figure img0069
em que
[000140] R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORB; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; ou - C(RB)3; em que cada ocorrência de RB é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio; e
[000141] R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não- substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORC; -C(=O)RC; -CO2Rc; - CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou - C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
[000142] Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades, R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior, alquenila ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2- X(R-B)n, em que X é O, S, N, ou C, preferivelmente O, S, ou N; e n é 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, R2 é -CH2-ORB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRB. Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-RB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(RB)2. Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2- NHRB. Em certas modalidades da invenção, RB é um de:
Figure img0070
Figure img0071
[000143] em que m e p são cada qual independentemente números inteiros de 0 a 3; q1 é um número inteiro de 1 a 6; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), - S(=O), -SO2, -C(O)O-, - OC(O), -C(=O)NRW2, -NRW2C(=O); em que cada ocorrência de
[000144] RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não- substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades da invenção, RB é uma das estruturas:
Figure img0072
[000145] em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2C é hidrogênio, grupo de proteção de nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2B é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), -S(=O), -SO2, -C(=O)O-, - 0C(=O), -C(=O)NRW2, - NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não- substituída.
[000146] Em certas modalidades, -X(Re)n tem uma das estruturas:
Figure img0073
Figure img0074
[000147] Em certas modalidades, R2 é
Figure img0075
em que X é N e Y é NH, S, ou O. Em outras modalidades, R2 é
Figure img0076
[000148] Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituída. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0077
hidrogênio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalquil)heteroarila. Em certas modalidades, R3 é
Figure img0078
. Em outras modalidades, R3 é heteroarila substituída ou não-substituída.
[000149] Outra classe de compostos de especial interesse inclui aqueles compostos da invenção como acima descrito e em certas subclasses aqui, em que R3 é uma porção fenila substituída e os compostos têm uma Fórmula (II):
Figure img0079
[000150] L, A, X, e RB são definidos como acima; n é um número inteiro entre 0 e 5, inclusive; preferivelmente, entre, 1 e 3; mais preferivelmente, 2; e
[000151] Z é hidrogênio, -(CH2)qORz, -(CH2)qSRz, -(CH2)qN(Rz)2, - C(=O)RZ, -C(=O)N(RZ)2, ou uma porção alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, -(alquil) arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalquil)heteroarila, em que q é 0-4, e em que cada ocorrência de Rz é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, ou uma porção alquila, acila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, - (alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalquil)heteroarila. Em certas modalidades, Rz é hidrogênio. Em outras modalidades, Rz é C1C6 alquila. Em certas modalidades, Rz é um grupo de proteção de oxigênio.
[000152] Outra classe de compostos inclui aqueles compostos de fórmula (II), em que Z é -CH2OR2, e os compostos têm a estrutura geral (Im):
Figure img0080
em que
[000153] RB, RZ X, L, n, e A são definidos geralmente acima e em classes e subclasses aqui. Em certas modalidades, X é S. Em outras modalidades, X é O.
[000154] Ainda outra classe de compostos de interesse particular inclui aqueles compostos de fórmula (Ii), em que X é S e os compostos têm a estrutura geral (In):
Figure img0081
em que
[000155] RB, X, L, n, e A são definidos como acima; e
[000156] Rz é como geralmente definido acima e em classes e subclasses aqui.
[000157] Ainda outra classe de compostos de especial interesse inclui aqueles compostos de fórmula (Ii), em que X é -NR2A e os compostos têm a estrutura geral (Io):
Figure img0082
em que
[000158] RB, RZ, X, L, n, e A são definidos geralmente acima e em classes e subclasses aqui.
[000159] Ainda outra classe de compostos de interesse especial inclui aqueles compostos de fórmula (Ii), em que X é O e os compostos têm a estrutura geral (Ip):
Figure img0083
em que
[000160] RB, R, X, L, n, e A são definidos geralmente acima e em classes e subclasses aqui.
[000161] Compostos exemplares da invenção são mostrados:
Figure img0084
[000162] Alguns dos seguintes compostos podem compreender um ou mais centros assimétricos, e desse modo, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereômeros. Desse modo, compostos inventivos e composições farmacêuticas destes podem ser na forma de um isômero geométrico, diastereômero ou enantiômero individual, ou pode ser na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em certas modalidades, os compostos da invenção são compostos enantiopuros. Em outras certas modalidades, misturas de estereoisômeros ou diastereômeros são fornecidas.
[000163] Além disso, certos compostos, como descritos aqui podem ter uma ou mais ligações duplas que existem como ou o isômero Z ou isômero E, a menos que de outro modo indicado. A invenção adicionalmente abrange os compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros, por exemplo, misturas racêmicas de estereoisômeros. Além dos compostos acima mencionados per se, esta invenção também abrange derivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e composições compreendendo um ou mais compostos da invenção e um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[000164] Compostos da invenção podem ser preparados por cristalização do composto sob diferentes condições e podem existir como um, ou uma combinação de polimorfos do composto formando parte desta invenção. Por exemplo, diferentes polimorfos podem ser identificados e/ou preparados utilizando diferentes solventes, ou diferentes misturas de solventes para recristalização, realizando cristalizações em diferentes temperaturas, ou utilizando vários modos de resfriamento, variando de congelamento muito rápido a muito lento durante as cristalizações. Os polimorfos podem também ser obtidos aquecendo-se ou fundindo-se o composto seguido por congelamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia de RMN de sonda, espectroscopia de IR, calorimetria de mapeamento diferencial, difractrograma de raio X de pó e/ou outras técnicas. Desse modo, a presente invenção abrange compostos inventivos, seus derivados, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis contendo-os.
Avaliação Sintética
[000165] A síntese dos vários compostos monomélicos usados para preparar compostos diméricos, multiméricos e poliméricos da invenção são conhecidos na técnica. Estas sínteses publicadas podem ser utilizadas para preparar os compostos da invenção. Métodos sintéticos exemplares para a preparação dos compostos da invenção são descritos em US 6.960.685; US 6.897.220; US 6.541.661; US 6.512.123; US 6.495.719; US 2006/0020131; US 2004/087631; US 2004/127522; US 2004/0072849; US 2003/0187027; WO 2005/018578; WO 2005/007091; WO 2005/007091; WO 2005/018578; WO 2004/046104; WO 2002/89782;
[000166] Cada dos quais é incorporado aqui por refência. Em muitos casos, uma porção de amida é alterada para uma porção de éster para preparar os compostos inventivos.
[000167] Um esquema sintético exemplar para a preparação de SAHP é mostrado na figura 13. Aqueles versados na técnica perceberão que com base neste ensinamento e naqueles na técnica como referenciados acima, alguém pode preparar qualquer um dos compostos da invenção sensíveis à esterase.
[000168] Ainda em outro aspecto da invenção, métodos para produzir intermediários úteis para a preparação de certos compostos da invenção são fornecidos.
[000169] Em um aspecto da invenção, um método para a síntese da estrutura núcleo de certos compostos é fornecido, um método compreendendo as etapas de:
[000170] fornecer um álcool de epóxi tendo a estrutura:
Figure img0085
[000171] reagir o álcool de epóxi com um reagente tendo a estrutura R2XH sob condições adequadas para gerar um diol tendo a estrutura de núcleo:
Figure img0086
[000172] reagir o diol com um reagente tendo a estrutura R3CH(OMe)2 sob condições adequadas para gerar um andaime tendo a estrutura de núcleo:
Figure img0087
[000173] em que R1 é hidrogênio, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
[000174] R2 é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
[000175] X é -O-, -C(R2A)2-, -S-, ou -NR2A-, em que R2A é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
[000176] ou em que duas ou mais ocorrências de R2 e R2A, adotadas juntas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica, ou uma porção arila ou heteroarila;
[000177] R3 é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática; e
[000178] Rz é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática e é opcionalmente ligada a um suporte sólido.
[000179] Em certas modalidades exemplares, o álcool de epóxi tem a estrutura:
Figure img0088
[000180] O diol tem a estrutura:
Figure img0089
[000181] E o andaime núcleo tem a estrutura:
Figure img0090
[000182] Em outras certas modalidades exemplares, o álcool de epoxy tem a estrutura:
Figure img0091
[000183] O diol tem a estrutura:
Figure img0092
[000184] E o andaime núcleo tem a estrutura:
Figure img0093
[000185] Em certas modalidades, R tem a seguinte estrutura:
Figure img0094
[000186] e o método acima descrito gera a estrutura:
Figure img0095
[000187] Em outro aspecto da invenção, um método para a síntese da núcleo de certos compostos da invenção é fornecido, um método compreendendo as etapas de:
[000188] fornecer um álcool de epóxi tendo a estrutura:
Figure img0096
[000189] reagir o álcool de epóxi com um reagente tendo a estrutura R2XH sob condições adequadas para gerar um diol tendo a estrutura de núcleo:
Figure img0097
[000190] submeter o diol a um reagente tendo a estrutura:
Figure img0098
[000191] em que R4C é um grupo de proteção de nitrogênio; to suitable conditions para gerar uma amina tendo a estrutura:
Figure img0099
[000192] reagir a amina com um reagente tendo a estrutura:
Figure img0100
[000193] sob condições adequadas para gerar um andaime tendo a estrutura de núcleo:
Figure img0101
[000194] em que R1 é hidrogênio, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
[000195] R2 é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
[000196] X é -O-, -C(R2A)2-, -S-, ou -NR2A-, em que R2A é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática; ou em que duas ou mais ocorrências de R2 e R2A, adotadas juntas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica, ou uma porção arila ou heteroarila;
[000197] r é 0 ou 1;
[000198] s é um número inteiro de 2-5;
[000199] w é um número inteiro de 0-4;
[000200] R4A compreende um quelante de metal;
[000201] Cada ocorrência de R4, é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocíclico, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, halogênio, CN, NO2, ou WRW1 em que W é O, S, NRW2, -C(=O), -S(=O), -SO2, -C(=O)0-, -0C(=O), -C(=O)NRW2, - NRW2C(=O); em que cada ocorrência de RW1 e RW2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRW2, RW1 e RW2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída; e
[000202] Rz é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática e é opcionalmente ligada a um suporte sólido.
[000203] Em certas modalidades exemplares, o álcool de epóxi tem a estrutura:
Figure img0102
[000204] O diol tem a estrutura:
Figure img0103
[000205] A amina tem a estrutura:
Figure img0104
[000206] E o andaime núcleo tem a estrutura:
Figure img0105
[000207] Em certas modalidades exemplares, o álcool de epóxi tem a estrutura:
Figure img0106
[000208] O diol tem a estrutura:
Figure img0107
[000209] a amina tem a estrutura:
Figure img0108
[000210] e o andaime núcleo tem a estrutura:
[000211] Em certas modalidades, os métodos descritos acima são realizados em uma fase de solução. Em outras certas modalidades, os métodos descritos acima são realizados em uma fase sólida. Em certas modalidades, o método sintético é receptivo às técnicas de alta produtividade ou às técnicas comumente usadas em químicas combinatórias.
Composições Farmacêuticas
[000212] Como acima discutivo, a presente invenção fornece novos compostos tendo atividade antitumor e antiproliferativa, e desse modo, os compostos inventivos são úteis para o tratamento de câncer (por exemplo, linfoma de célula T cutânea). Doenças proliferativas benignas podem também ser tratadas utilizando os compostos inventivos. Os compostos são também úteis no tratamento de outras ou condições que benificiam-se da inibição de atividade de desacetilação (por exemplo, inibição de HDAC). Em certas modalidades, os compostos são úteis no tratamento de calvície com base na descoberta de que a inibição de HDAC (particularmente, inibição de HDAC6) bloqueia a sinalização de androgênio vis hsp90. A inibição de HDAC foi também mostrada inibir a sinalização de estrogênio. Em certas modalidades, os compostos são úteis em bloquear a hiperpigmentação de pele por inibição de HDAC.
[000213] Conseqüentemente, em outro aspecto da presente invenção, composições farmacêuticas são fornecidas, cujas compreendem qualquer um dos compostos descritos aqui (ou um pró- fármaco, sal farmaceuticamente aceitável ou outro derivado farmaceuticamente aceitável destes), e opcionalmente compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um composto desta invenção pode ser administrado a um paciente em necessidade disto em combinação com a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais para administração conjunta ou inclusão em composição farmacêutica com um composto desta invenção podem ser um agente quimioterapêutico aprovado, ou podem ser um dos diversos agentes passando por aprovação na administração de alimento e fármaco que ultimamente obteve aprovação para o tratamento de perda de cabelo, hiperpigmentação de pele, infecções protozoárias, e/ou qualquer distúrbio associado com hiperproliferação celular. Em outras certas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, como descrito em maiores detalhes aqui. Em outras certas modalidades, as composições da invenção são úteis para o tratamento de infecções protozoárias.
[000214] Apreciar-se-á também que certos compostos da presente invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável destes. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não está limitado a, ésteres, sais farmaceuticamente aceitáveis, sais de tais ésteres, ou um pró-fármaco ou outro aduzido ou derivado de um composto desta invenção que sob administração a um paciente em necessidade é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo deste.
[000215] Como utilizado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores sem resposta alérgica, irritação e toxidade indebida e similares, e são comensuradas uma relação risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis de aminas, ácidos carboxílicos, e outros tipos de compostos, são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M. Berge, e outro, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporados aqui por referência. Os sais podem ser preparados in situ durante a purificação e isolamento final dos compostos da invenção, ou separadamente reagindo-se uma função de ácido livre ou base livre com um agente adequado, como geralmente descrito abaixo. Por exemplo, uma função de base livre pode ser reagida um ácido adequado. Além disso, onde os compostos da invenção transpotam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podem incluir sais de metais de álcali tais como sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; e sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio. Exemplos de sais de adição de ácido não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, são sais de grupo de amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou utilizando outrod métodos usados na técnica tais como como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hernissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodide, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Sais de metal alcalino terroso ou de álcali incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amina, amônio e amônio quartenário formados usanto contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[000216] Além disso, como utilizado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a ésteres que se hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se rompem no corpo humano para liberar o composto origem ou um sal deste. Grupos de éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóico, alquenóico, cicloalcanóico e alcanodióicos, em que cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsucinatos.
[000217] Além disso, o termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como utilizado aqui refere-se a aqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção que se incluem no escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com questões de seres humanos e animais inferiores com resposta alérgica, irritação, toxidade indevida e similares, comensuradas com uma relação risco/benefício razoável, e eficazes para seu uso pretendido, bem como as formas híbridas, onde possível, dos compostos da invenção. O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto origem da Fórmula acima, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da Série A.C.S. Symposium, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência.
[000218] Como acima descrito, as composições farmacêuticas da presente invenção adicionalmente compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável, que, como utilizado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes e similares, como ajustados à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos usados formulating composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para a preparação destas. Exceto à medida em que qualquer seja incompatível com os compostos da invenção, tais como produzindo qualquer efeito biológico indesejado ou de outro modo interagindo de uma maneira deletéria com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmacêutica, seu uso é contemplado estar incluído no escopo desta invenção. Alguns exemplos de materialis que podem servir com veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos tais como óleo de amendoin, óleo de semente de algodão; óleo de girassol, óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes perfumantes, aromatizantes e adoçantes, conservantes e antioxidantes podem também estar na composição, de acordo com o diagnóstico do formulador.
[000219] Formas de dosagens líquidas para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, elixires, xaropes, suspensões, microemulsões, e emulsões farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagens líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como ácool etílico, álccol isopropílico, carbono de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e suspensão, agentes pérfumantes e aromatizantes.
[000220] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de suspensão, agentes umectantes ou dispersantes adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril, em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão, água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicídeos sintéticos. Além adição, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
[000221] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[000222] A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é freqüentemente desejável retardar a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de suspensão líquida ou material amorfo ou cristalino com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco em seguida depende de sua dissolução que, sucessivamente, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrado é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas forando matrizes de microcápsulas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactpideo-poliglicolídeo. Dependendo da taxa de fármaco por polímero e a do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem (poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósitos são também preparadas capturando-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[000223] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser peraparados misturando os compostos desta invenção com veículos ou excipientes não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal, e, portanto, derretem na cavidade do reto ou vaginal e libera o composto ativo.
[000224] Formas de dosagens sólidas para aministração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagens sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos one um veículo ou exipiente farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agents desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quartenário, g) agentes umectantes como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
[000225] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas moles e duras utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenos glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagens sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que eles liberam o(s) agente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas moles e duras utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular.
[000226] Os compostos ativos podem também ser em forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosagens sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos, e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagens sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose e amido. Tais formas de dosagens podem também compreender, como na prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que eles liberam o(s) agente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.
[000227] A presente invenção abrange formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis de compostos inventivos. O termo "formulação tópica farmaceuticamente aceitável", como utilizado aqui, significa qualquer formulação que seja farmaceuticamente aceitável para administração intradérmica de um composto da invenção por aplicação de uma formulação à epiderme. Em certas modalidades da invenção, a formulação tópica compreende um sistema portador. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, solventes (por exemplo, álcoois, poliálcoois, água), cremes, loções, ungüentos, óleos, emplastros, lipossomas, pós, emulsões, microemulsões, e soluções tamponadas (por exemplo, solução salina tamponada ou hipotônica) ou qualquer outro veículo conhecido na técnica para topicamente administrar produtos farmacêuticos. Uma listagem mais completa de veículos conhecidos na técnica é fornecida por textos de referência que são padrões na técnica, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16a Edição, 1980 e 17a Edição, 1985, ambos publicados por Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, as descrições dos quais são incorporadas por referência em suas totalidades. Em outras certas modalidades, as formulações tópicas da invenção podem compreender excipientes. Qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável conhecido na técnica pode ser utilizado para preparar as formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis inventivas. Exemplos de excipientes que podem ser incluídos nas formulações tópicas da invenção incluem, porém não estão limitados a, conservantes, antioxidantes, umectantes, emolientes, agentes de tamponamento, agentes solubilizantes, outros agentes de penetração, protetores de pele, tensoativos e propelentes, e/ou agentes terapêuticos adicionais usados em combinação com o composto inventivo. Conservantes adequados incluem, porém não estão limitados a, álcoois, aminas quarternárias, ácidos orgânicos, parabenos, e fenóis. Antioxidantes adequados incluem, porém não estão limitados a, ácido ascórbico e seus ésteres, bissulfeto de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóis, e agentes quelantes tipo EDTA e ácido cítrico. Umectantes adequados incluem, porém não estão limitados à glicerina, sorbitol, polietileno glicóis, uréia, e propileno glicol. Agentes de tamponamento para uso com a invenção incluem, porém não estão limitados a, tampões de ácido cítrico, clorídrico e láctico. Agentes solubilizantes adequados incluem, porém não estão limitados a, cloretos de amônio quartenário, ciclodextrinas, benzoato de benzila, lecitina, e polissorbatos. Protetores de pele adequados que podem ser usados nas formulações tópicas da invenção incluem, porém não estão limitados a, óleo de vitamina E, alantoína, dimeticona, glicerina, petróleo, e óxido de zinco.
[000228] Em certas modalidades, as formulações tópicas farmaceuticamente aceitáveis da invenção compreendem pelo menos um composto da invenção e um agente de realce de penetração. A escolha de formulação tópica dependerá de diversos fatores, incluindo a condição a ser tratada, as características fisioquímicas do composto inventivo e outros excipientes presentes, sua estabilidade em uma formulação, equipamento de fabricação disponível, e restrições de custo. Como utilizado aqui o termo "agente de realce de penetração " significa um agente capaz de transportar um composto farmacologicamente ativo através do estrato córneo e na epiderme ou derme, preferivelmente, com pouca ou nenhuma absorção sistêmica. Uma ampla variedade de compostos foi avaliada quanto a sua eficácia em realçar a taxa de penetração de fármacos através na pele. Veja, por exemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. e Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FIa. (1995), que examina o uso e teste de vários realçadores de penetração de pele, e Buyuktimkin e outro, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, 111. (1997). Em certas modalidades exemplares, agents de penetração para uso com a invenção incluem, porém não estão limitados a, triglicerídeos
[000229] (por exemplo, óleo de soja), composições de aloés (por exemplo, gel de aloe-vera), álcool etílico, álcool isopropílico, octolifenilpolietileno glicol, ácido oléico, polietileno glicol 400, propileno glicol, N- decilmetilsulfóxido, ésteres de ácido graxo (por exemplo, miristato de isopropila, laurato de metila, monooleato de glicerol, e monooleato de propileno glicol), e pirrolidona de N-metila.
[000230] Em certas modalidades, as composições podem ser na forma de ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. Em certas modalidades exemplares, formulações das composições de acordo com a invenção são cremes que podem também conter ácidos graxos saturados ou insaturados tais como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oléico, ácido palmito- oléico, álcoois de cetila ou oleíla, ácidos esteárico sendo particularmente preferidos. Cremes da invenção podem também conter um tensoativo não iônico, por exemplo, polióxi-40-estearato. Em certas modalidades, o component ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer tampões ou conservantes necessários como pode ser requerido. Formulação oftamológica, gotas otológicas, e colírios são também contemplados como estando incluídos no escopo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagens são feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Como acima discutido, os agentes de realce de penetração podem também usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em um gel ou polímero matriz.
[000231] Apreciar-se-á também que os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formulados e empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmacêuticas podem ser formulados com ou administrados simultaneamente com, antes de, ou subseqüente a, um ou mais outros produtos médicos ou terapêuticos desejado. A combinação particular de terapias (procedimentos ou produtos terapêuticos) para empregar em um regime de combinação levará em conta a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejadi a ser obtido. Apreciar-se-á também que as terapias empregadas podem obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado simultaneamente com outro agente imunomodulatório, agente anticâncer ou agente útil para o tratamento de psoríase), ou elas podem obter diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos).
[000232] Por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com os compostos inventivos da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (todavia em alguns exemplos, radiação-y, radioterapia de raio de neutron, radioterapia de raio de elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para nomear algumas), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas, e fator de necrose de tumor (TNF) para nomear alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitado a, fármacos de alquilação (mecloretamina, clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida), antimetabólitos (Metotrexato), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracil, Citarabila, Gencitabina), veneno fusiforme (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etopósido,Irinotecano, Topotecan), antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosouréias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatin, Carboplatin), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamida, e Megestrol), para nomear alguns. Para uma descrição mais compreensiva de terapias de câncer atualizadas, veja, The Merck Manual, décima sétima Eição 1999, os teores completos do qual são pelo presente incorporados por referência. Veja também o National Cancer Institute (CNI) website (www.nci.nih.gov) e Food e Drug Administration (FDA) website para uma lista dos fármacos de oncologia aprovados pelo FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe).
[000233] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção também compreendem um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adicionais (por exemplo, quimioterapêuticos e/ou paliativos). Para os propósitos da invenção, o termo "paliativo" refere-se um tratamento que é focado no alívio de sintomas de uma doença e/ou efeitos colaterais de um regime terapêutico, porém não é curativo. Por exemplo, tratamento paliativo abrange analgésicos, medicações antináusea e fármacos antidoença. Além disso, quimioterapia, radioterapia e cirurgia podem todos ser usados paliativamente (isto é, para reduzir sintomas sem indicação de cura; por exemplo, para retração de tumores e redução de pressão, hemorragia, dor e outros sintomas de câncer).
[000234] Além disso, a presente invenção fornece derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos inventivos, e métodos de tratamento de um indivíduo utilizando estes compostos, composições farmacêuticas destes, ou destes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[000235] Apreciar-se-á que certos compostos da presente invenção podem existir em forma livre de tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável destes. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não está limitado a, ésteres, sais farmaceuticamente aceitáveis, sais de tais ésteres, ou um pró-fármaco ou outro aduzido ou derivado de um composto desta invenção que sob a administração a um paciente em necessidade é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo deste.
Usos de Pesquisa, Usos Farmacêuticos e Métodos de Tratamento Usos de Pesquisa
[000236] De acordo com a presente invenção, os compostos inventivos podem ser ensaiados em qualquer um dos ensaios disponíveis conhecidos na técnica para identificar os compostos tendo atividade antiprotozoária, inibidora de HDAC, crescimento capilar, inibidora de sinalização de androgênio, inibidora de sinalização de estogênio, e/ou antiproliferativa. Por exemplo, o ensaio pode ser celular ou não celular, in vivo ou in vitro, formato de lata ou baixa produtividade, etc.
[000237] Desse modo, em um aspecto, os compostos desta invenção que são de interesse particular incluem aqueles que: • exibem atividade inibidora de HDAC; • exibem atividade inibidora de HDAC Classe I (por exemplo, HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC8); • exibem atividade iniibidora de HDAC Classe II (por exemplo, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9a, HDAC9b, HDRP/HDAC9c, HDAClO); • exibem a capacidade de inibir HDAC 1 (Genbank Accession No. NP_004955, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC2 (Genbank Accession No. NP_001518, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC3 (Genbank Accession No. 015739, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC4 (Genbank Accession No. AAD29046, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC5 (Genbank Accession No. NP_005465, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC6 (Genbank Accession No. NP_006035, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC7 (Genbank Accession No. AAP63491, incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC8 (Genbank Accession No. AAF73428, NM_018486, AF245664, AF230097, cada dos quais é incorporado aqui por referência); • exibem a capacidade de inibir HDAC9 (Genbank Accession No. NM_178425, NM_178423, NM_058176, NMJ) 14707, BCl 11735, NM_058177, cada dos quais é incorporado aqui por referência) • exibem a capacidade de inibir HDAClO (Genbank Accession No. NM_032019, incorporado aqui por referência) • exibem a capacidade de inibir HDACl 1 (Genbank Accession No. BC009676, incorporado aqui por referência); exibem a capacidade de inibir a desacetilação de tubulina (TDAC); • exibem a capacidade de modular o subgrupo sensível à glucose de genes a jusantes de Ure2p; • exibem efeito inibidor de desenvolvimento ou citotóxico sobre as linhagens celulares de câncer mantidas em estudos in vivo ou em animal utilizando um modelo de xenoenxerto de célula de câncer cientificamente aceitável; e/ou • exibem um perfil terapêutico (por exemplo, proteção e efeitos curativos ideais) que é superior aos agentes quimioterapêuticos.
[000238] Como detalhado na exemplificação aqui, em ensaios para determiner a capacidade dos compostos inibirem desenvolvimento celular de câncer, certos compostos inventivos podem exibir valores de IC50 < 100 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 50 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 40 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 30 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 20 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 10 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 7,5 μM. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 5 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 2,5 μM. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 1 μM. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 0,75 μM. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 0,5 μM. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 0,25 μM. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 0,1 μM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 75 nM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 50 nM. Em certas outras modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 25 nM. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 10 nM. Em outras modalidades, compostos exemplares exibiram valores de IC50 < 7,5 nM. Em outras modalidades, compostos exemplares exibiram valores de IC50 < 5 nM.
Usos farmacêuticos e Métodos de Tratamento
[000239] Em geral, métodos de udo dos compostos da presente invenção compreendem administrar a um indivíduo em necessidade disto uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Os compostos da invenção são geralmente inibidores de atividade de desacetilase. Como acima discutido, os compostos da invenção são tipicamente inibidores de histona desacetilases e, como tais, são úteis no tratamento de distúrbios modulados por histona desacetilases. Outra desacetilase tal como tubulina desacetilases pode também ser inibida pelos compostos inventivos.
[000240] Em certas modalidades, compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças proliferativas (por exemplo, câncer, neoplasmas benignos, doença inflamatória, doenças autoimunes). Em certas modalidades, devido à ligação de éster sensível à esterase nos compostos da invenção, eles são particularmente úteis no tratamento de distúrbios da pele modulados por histona desacetilases onde os efeitos sistêmicos dos fármacos devem ser evitados ou pelo menos minimizados. Esta característica dos compostos inventivos pode permitir o uso de compostos normalmente muito tóxicos para administração a um indivíduo sistemicamente. Em certas modalidades, estes distúrbios da pele são distúrbios proliferativos. Por exemplo, os compostos inventivos são particularmente úteis no tratamento de câncer de pele e tumores de pele benignos. Em certas modalidades, os compostos são úteis no tratamento de linfoma de célula T cutânea. Em certas modalidades, os compostos são úteis no tratamento de neurofibromatose. Conseqüentemente, ainda em outro aspecto, de acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, as células de tumor são exterminadas, ou seu desenvolvimento é inibido contatando as referidas células de tumor com uma composição ou composto inventivo, como descrito aqui. Em outras modalidades, os compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias da pele tais como psoríase ou dermatite. Em outras modalidades, os compostos são úteis no tratamento ou prevenção de perda de cabelo. Em certas modalidades, os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com pigmentação da pele. Por exemplo, os compostos podem ser usados para prevenir a hiperpigmentação de pele.
[000241] Desse modo, em outro aspecto da invenção, methods para o tratamento de câncer são providos compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inventivo, como descrito aqui, a um indivíduo em necessidade disto. Em certas modalidades, um método para o tratamento de câncer é fornecido compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou composição farmacêutica compreendendo um composto inventivo a um indivíduo em necessidade disto, em tais quantidades e durante tal tempo como é necessário para obter o resultado desejado. Preferivelmente, os compostos inventivos são administrados topicamente. Em certas modalidades da presente invenção a "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto inventivo ou composição farmacêutica é aquela eficaz para exterminar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor. Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para exterminar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor. Desse modo, a expressão "quantidade eficaz para exterminar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor," como utilizado aqui, refere-se a uma quantidade suficiente de agente para exterminar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor. A quantidade exata requerida de agente variará indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente anticâncer particular, seu modo de administração, e similares. Em certas modalidades da presente invenção a "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto inventivo ou composição farmacêutica é aquela quantidade eficaz para inibir a atividade de desacetilase (em particular, atividade de HDAC) em células de pele. Em certas modalidades da presente invenção a "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto inventivo ou composição farmacêutica é aquela quantidade eficaz para exterminar ou inibir o dsenvolvimento de células de pele.
[000242] Em certas modalidades, o método envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo (incluindo, porém não limitados a, um humano ou animal) em necessidade disto. Em certas modalidades, os compostos inventivos são úteis para o tratamento de câncer (incluindo, porém não limitado a, glioblastoma, retinoblastoma, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão (incluindo, porém não limitados a, câncer de pulmão de célula pequena), melanoma e/ou câncer de pele, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata e câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer renal, câncer testicular, câncer de estômago, câncer cerebral, câncer de fígado, ou câncer esofágico).
[000243] Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos são úteis no tratamento de câncers e outros distúrbios proliferativos, incluindo, porém não limitados a, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, e câncer gástrico, para nomear alguns. Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos são ativos contra células de leucemia e células de melonoma, e desse modo, são úteis para o tratamento de leucemias (por exemplo, leucemias mielóides, linfóticas, mielocíticas e linfoblásticas) e melanomas malignos. Ainda em outras modalidades, os agentes anticâncer inventivos são ativos contra tumores sólidos.
[000244] Em certas modalidades, os compostos inventivos também encontram uso na preservação de restenose de vasos sangüíneos submetidos a traumas tal como angioplastia e sondagem. Por exemplo, contempla-se que os compostos da invenção serão úteis como um revestimento para dispositivos medidos implantados, tais como tubos, desvios, catéter, implantes artificiais, alfinetes, implantes elétricos tais como marca passos, e especialmente para stents arteriais ou venosas, incluindo stents expansíveis por balão. Em certas modalidades compostos inventivos podem ser ligados a um dispositivo médico implantável, ou alternativamente, podem ser passivamente absorvidos para o dispositivo implantável. Em outras certas modalidades, os compostos inventivos podem ser formulados para serem contidos dentro de, ou, adaptados à liberação por um dispositivo ou implante médico ou cirúrgico, tal como, por exemplo, stents, suturas, cateteres de demora, próstese, e similares. Por exemplo, fármacos tendo atividades anti-proliferativas e antiinflamatórias foram avaliados como revestimentos de stent, e tem se mostrado promissor na prevenção de restenose (Veja, por exemplo, Presbitero P. e outro, "Drug eluting stents do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431- 442; Ruygrok P.N. e outro, "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med. J., 2003, 33(3):103-109; e Marx S.O. e outro, "Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis", Circulação, 2001, 104(8):852-855, cada uma destas referências é incorporada aqui por referência em suas totalidades). Conseqüentemente, sem desejar ser ligado a qualquer teoria particular, o requerente propõe que os compostos inventivos tendo efeitos antiproliferativos podem ser usados como revestimentos de stent e/ou em dispositivos de liberação de fármaco, entre outros para a prevenção de restenose ou redução de taxa de restenose. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes dos Estados Unidos N°s 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinil, e misturas destes. Os revestimentos podem opcionalmente ser também revestidos por um revestimento superior de fluorossilicona, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações destes para conferir características de liberação controladana composição. Uma variedade de composições e métodos relacionados ao revestimento de sonda e/ou liberação de fármaco por stent local para prevenção de restenose é conhecida na técnica (veja, por exemplo, Patentes dos estados Unidos Números: 6.517.889, 6.273.913, 6.258.121, 6.251.136, 6.248.127, 6.231.600, 6.203.551,6.153.252, 6.071.305, 5.891.507, 5.837.313 e Pedido de Patente dos Estados Unidos publicado n° US2001/0027340, cada dos quais é incorporado aqui por referência em suas totalidades). Por exemplo, as sondas podem ser revestidas com conjugados de polímero-fármaco imergindo-se a stent em solução de polímero-fármaco ou vaporizando a sonda com uma tal solução. Em certa modalidade, materiais adequados para o dispositivo implantável incluem materiais biodegradáveis e não- tóxicos, e podem ser escolhidos a partir de metais tais como ligas de níquel-titânio, aço, ou polímeros biodegradáveis, hidrogéis, poliuretanos, polietilenos, copolímeros de acetato de etilenovinila, etc. Em certas modalidades, o composto inventivo é revestido sobre um stent para inserção em uma artéria ou veia após angioplastia por balão.
[000245] Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis destes podem também ser incorporados em composições para revestir dispositivos médicos, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Conseqüentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma conposição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como geralmente descrito acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículo adequado para revestir o dispositivo implantável. Ainda em outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção como geralmente descrito acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável.
[000246] Dentro de outros aspectos da presente invenção, os métodos são fornecidos para expandir o lúmen de uma passagem corporal, compreendendo inserir uma sonda na passagem, o stent tendo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outro modo adaptada para liberar) uma composição ou composto inventivo, tal que a passagem é expandida. Em certas modalidades, o lúmen de uma passagem corporal é expandido a fim de eliminar uma obstrução biliar, gastrointestinal, esofágico, traqueal/bronquial, uretral e/ou vascular.
[000247] Métodos para eliminar obstruções biliares, gastrointestinais, esofágicas, traqueais/bronquiais, uretrais e/ou vasculares utilizando sondas são conhecidos na técnica. O médico versado saberá como adaptar estes métodos na prática da presente invenção. Por exemplo, a orientação pode ser encontrada na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 2003/0004209 nos parágrafos [0146] - [0155], cujos parágrafos são pelo presente incorporados aqui por referência.
[000248] Outro aspecto da invenção refere-se a um método para inibir o desenvolvimento de células resistentes a múltiplos fármacos em uma amostra biológica ou um paciente, cujo método compreende administrar ao paciente, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
[000249] Além disso, a presente invenção fornece derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos inventivos, e métodos de tratamento de um indivíduo utilizando estes compostos, composições farmacêuticas destes, ou destes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[000250] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença ou condição associada com um distúrbio de proliferação em um paciente, o referido método compreendendo uma etapa de administrar ao referido paciente, um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
[000251] Apreciar-se-á que os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para o tratamento de câncer e/ou distúrbios associados com hiperproliferação celular. Por exemplo, quando usar os compostos inventivos para o tratamento de câncer, a expressão "quantidade eficaz" como usada aqui, refere-se a uma quantidade suficiente de agente para inibir a proliferação celular, ou refere-se a uma quantidade suficiente para reduzir os efeitos de câncer. A quantidade exata requerida de agente variará indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente anticâncer particular, seu modo de administração, e similares.
[000252] Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como usada aqui refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente terapêutico para um paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que a dosagem diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico atendente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer organismo ou paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio, da atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas (veja, por exemplo, Goodman e Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Décima Edição, A. Gilman, J.Hardman e L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que é incorporado aqui por referência em suas totalidades).
[000253] Outro aspecto da invenção refere-se a um método para inibir a atividade de desacetilase histona em uma amostra biológica ou um paciente, cujo método compreende administrar ao paciente, ou contatar a referida amostra biológica com um composto inventivo ou uma composição compreendendo o referido composto.
[000254] Além disso, após formulação com um veículo e farmaceuticamente aceitável apropriado em uma dosagem desejada, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente,intraperitonealmente, topicamente (como por pós, ungüentos, cremes ou gotas), bucalmente, como um spray nasal ou oral, ou similares, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados em níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Apreciar-se-á também que dosagens menores do que 0,001 mg/kg ou maiores do que 50 mg/kg (por exemplo, 50-100 mg/kg) podem ser administradas a um indivíduo. Em certas modalidades, compostos são administrados oralmente ou parenteralmente.
Kit de Tratamento
[000255] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um kit para realizar convenientemente e eficazmente os métodos de acordo com a presente invenção. Em geral, o kit ou pacote farmacêutico compreende um ou mais recipientes carregados com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Tais kits são especialmente ajustados à liberação tópica dos compostos inventivos. Opcionalmente associado com tal(is) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administração humana.
Equivalentes
[000256] Os exemplos representativos que seguem destinam-se a ajudar ilustrar a invenção, e não são destinados a, nem devem ser construídos para limitar o escopo da invenção. Realmente, várias modificações da invenção e muitas outras modalidades destas, além daquelas mostradas e descritas aqui, torna-se-á evidente para aqueles versados na técnica a partir dos teores completos deste documento, incluindo os exemplos que seguem e as referências à literatura científica e de patente citada aqui. Deve ser apreciado também que, a menos que de outro modo indicado, os teores completos de cada uma das referências citadas aqui são incorporados aqui por referência para ajudar ilustrar o estado da técnica. Os seguintes exemplos contêm importantes informações, exemplificações e orientações adicionais, que podem ser adaptadas à prática desta invenção em suas várias modalidades e os equivalentes destas.
[000257] Estes e outros aspectos da presente invenção apreciar-se- ão sob consideração dos seguintes Exemplos, que destinam-se ilustrar certas modalidades particulares da invenção, porém não destinam-se a limitar seu escopo, como definido pelas reivindicações.
Exemplos
[000258] Os compostos desta invenção e sua preparação podem ser entendidos também pelos exemplos que ilustram alguns dos processos pelos quais estes compostos são preparados ou usados. Apreciar-se-á, entretanto, que estes exemplos não limitem a invenção. Variações da invenção, atualmente conhecidas ou também desenvolvidas, são consideradas incluir-se no escopo da presente invenção como descrito aqui e como a seguir reivindicado.
Descrição Geral dos Métodos Sintéticos
[000259] As várias referências citadas aqui fornecem uma informação de base últil na preparação de compostos similares aos compostos inventivos descritos aqui ou intermediários relevantes, bem como informação sobre formulação, usos, e administração de tais compostos que podem ser de interesse.
[000260] Além disso, o clínico é direcionado pelas orientações específicas e exemplos fornecidos neste documento referentes a vários compostos exemplares e intermediários destes.
[000261] Os compostos desta invenção e sua preparação podem ser entendidos também pelos exemplos que ilustram alguns dos processos pelos quais estes compostos são preparados ou usados. Apreciar-se-á, entretanto, que estes exemplos não limitam a invenção. Variações da invenção, atualmente conhecidas ou também desenvolvidas, são consideradas incluir-se no escopo da presente invenção como descrito aqui e como a seguir reivindicado.
[000262] De acordo com a presente invenção, quaisquer técnicas disponíveis podem ser usadas para fazer ou preparar os compostos inventivos ou composições incluindo-os. Por exemplo, uma variedade de técnicas combinatórias, síntese paralela e/ou métodos sintéticos de fase sólida tais como aqueles descritos em maiores detalhes abaixo podem ser usados. Alternativamente ou, além disso, os compostos inventivos podem ser preparados utilizando qualquer um dentre uma variedade de métodos sintéticos de fase de solução conhecidos na técnica.
[000263] Apreciar-se-á como descrito abaixo, que uma variedade de compostos inventivos podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos aqui. Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são ou disponíveis de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), ou são preparados pelos métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica seguindo os procedimentos descritos em tais referências como Fieser e Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols 1-17, John Wiley and Sons, Nova Iorque, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compostos", vols. 1-5 e supps, Editores Elsevier Science, 1989; "Organic Reactions", vols 1-40, John Wiley and Sons, Nova Iorque, NY, 1991; Março 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5a edição John Wiley and Sons, Nova Iorque, NY; e Larock 1990, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edição Editores VCH. Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e será sugerido a uma pessoa versada na técnica que considere esta descrição.
[000264] Os materiais de partida, intermediários, e compostos desta invenção podem ser isolados e purificados utilizando técnicas convencionais, incluindo filtragem, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Eles podem ser caracterizados utilizando métodos convencionais, incluindo constantes físicos e dados espectrais.
Síntese de Compostos Exemplares
[000265] A menos que de outro modo indicado, os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou facilmente acessíveis por meio de síntese de laboratório por alguém razoavelmente familiar com a técnica. Geralmente descritos abaixo, são procedimentos e orientações gerais para a síntese de compostos como geralmente descrito e em subclasses e espécies inclusas.
Exemplo 1: Síntese de SAHP para uso como inibidores de HDAC
[000266] Descrita abaixo está a síntese de um SAHP, um análogo contendo éster de SAHA (como mostrado na figura 12).
[000267] 3,86 g (24,2 mmols) de cloridrato de o-benzilhidroxilamina e 13 mL (75 mmols) de diisopropiletilamina foram dissolvidos em 100 mL cloreto de metileno e resfriados para 0°C. 5,00 g (24,2 mmols) de 8- cloro-8-oxooctanoato de metila foram dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno e lentamente adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0°C e aquecida para temperatura ambiente. Após agitar durante mais 12 horas, 300 mL de 0,5 N de HCl foram adicionados. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura e bicaronato saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvent orgânico foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em sílica (cloreto de metileno/ metanol 12:1, rf = 0,7) para produzir o composto 1 desejado como um sólido branco (6,3 g, 89%).
[000268] 6,3 g (21,5 mmols) éster metílico 1 foram dissolvidos em 200 mL de metanol, seguido pela adição de 50 mL de 2N de LiOH. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 1 hora e resfriada para temperatura ambiente. Após adição de 100 mL de 1N de HCl e 200 mL de água, a mistura reacional foi extraída três vezes com 150 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o ácido carboxílico 2 puro em produções qunatitativas como sólido branco.
[000269] 140 mg de ácido carboxílico 2 (5 mmols), 56,5 mg de fenol (6 mmols) e 113 mg de dicicloexilcarbodiimida (5,5 mmols) são misturados seguido pela adição de 10 mL de cloreto de metileno e 30 mg de 4-dimetilaminopiridina. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas e applicada bruta em uma coluna de sílica seguida pela eluição com hexanos/acetato de etila (10 a 100% de acetato de etila). O éster de fenol desejado 3 foi obtido como um sólido como um sólido branco em 87% de produção (155 mg).
[000270] 80 mg de éster de fenol 3 (0,225 mmol) são dissolvidos em metanol. Uma quantidade catalítica de paládio sob carvão vegetal (10 %) foi adicionada e hidrogênio foi borbulhado através da mistura reacional. Após 1 hora nenhum material de partida foi detectável por TLC. A mistura reacional foi filtrada através de celita e o solvente foi remoovido sob pressão reduzida para produzir SAHP de hidroxanto livre como um sólido amarronzado em produções quantitativas (59 mg). O produto bruto não mostra quaisquer impurezas como julgado por LCMS e RMN.
Exemplo 2: Procedimentos de Ensaio Biológico
[000271] Transfecções e Culturas Celulares. Células TAg-Jurkat foram transfectadas por electroporação com 5 μg de constructos pBJ5 rotuladas por etípoto FLAG para expressão de proteínas recombinantes. As células forma coletadas 48 horas pós-transfecção.
[000272] Ensaios de HDAC. Histonas incorporadas a [3H] acetato foram isoladas de célula HeLa com burirato por cromatografia de hidroxiapatita (como descrito em Tong, e outro, Nature 1997, 395, 917921.) Imunoprecipitados foram incubados com 1,4 μg (10,000 dpm) de histonas durante 3 horas a 37° C. Atividade de HDAC foi determinada por contagem de cintilação do ácido acético solúvel em acetato de etila [3H] (como descrito em Taunton, e outro, Science 1996, 272, 408-411). Compostos foram adicionados em DMSO tal que as concentrações de ensaio finais foram de 1 % de DMSO. IC50s foram calculados usando softaware Prism 3,0. O ajuste de curva foi feito sem restrição usando os parâmetros de resposta de dose Sigmoidal de programa. Todos os pontos de dados foram duplicados e IC50s são calculados a partir dos resultados de compósitos de pelo menos dois experimentos separados. Exemplo 3: Atividade in vivo
[000273] Embora uma variedade de métodos possa ser utilizada, um método pelo qual a atividade in vivo dos compostos inventivos é determinada é subcutaneamente transplantando-se uma massa de tumor desejada em camundongos. O tratamento de fármaco é em seguida iniciado quando a massa de tumor alcança aproximadamente 100 mm3 após transplante da massa de tumor. Uma composição adequada, como descrito em maiores detalhes acima, é em seguida administrado aos camundongos, preferivelmente em salina e também preferivelmente administrados uma vez diariamente em doses de 5, 10 e 25 mg/kg, embora seja apreciado que outras doses possam também ser administradas. Peso corporal e tamanho de tumor são em seguida medidos diariamente e alteração em relação percentual para os valores iniciais são plotadas. Em casos onde o tumos transplantado sofra ulceração, a perda de peso excede a 25 a 30 % de perda de peso de controle, o peso do tumor atinge a 10 % do peso corporal do camundongo sofrendo de câncer, ou o camundongo sofrendo de câncer está morrendo, o animal é sacrificado de acordo com as orientações para o bem-estar do animal.
Exemplo 4: Ensaio para identificar compostos anti-protozoários potenciais para inibição de histona desacetilase.
[000274] Como detalhado na Patente dos Estados Unidos Número 6.068.987, inibidores de histona desacetilases podem também ser úteis como agentes antiprotozoários. Descritos aqui são os ensaios para atividade e inibição de histona desacetilase e descrive uma variedade de doenças protozoárias conhecidas. Os teores completos de 6.068.987 são pelo presente incoporados aqui por referência.

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a formula (Ib):
Figure img0109
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 5, 6 ou 7; m é um número inteiro entre 1 e 5; cada R1 é independentemente hidrogênio; -ORA; -N(RA)2; - NHRA; acila substituída ou não substituída; -C(=0)N(RA)2; -CHO; ou - NHc(=O)RA; e RA é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ri é -C(=O)ORA, em que RA é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, terc- pentila, n-hexila ou sec-hexila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula estrutural:
Figure img0110
Figure img0111
em que n e R1 são definidos conforme a reivindicação 4.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(=O)ORA, em que RA é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n- pentila, sec-pentila, isopentila, terc-pentila, n-hexila ou sec-hexila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0112
Figure img0113
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição para tratar um indivíduo com um distúrbio proliferativo associado à pele, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um mamífero ou humano.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o distúrbio proliferativo é linfoma de célula T cutânea.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada topicamente.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n é 6.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RA é etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que RA é etila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que RA é terc-butila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que RA é etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que RA é etila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que RA é terc-butila.
20. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
Figure img0114
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto que apresenta a seguinte fórmula:
Figure img0115
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Composição para tratar um indivíduo com um distúrbio proliferativo associado à pele, caracterizada pelo fato de que compreende um composto que apresenta a seguinte fórmula:
Figure img0116
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o distúrbio proliferativo é linfoma de célula T cutânea.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresente a seguinte fórmula:
Figure img0117
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto que apresenta a seguinte fórmula:
Figure img0118
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Composição para tratar um indivíduo com um distúrbio proliferativo associado à pele, caracterizada pelo fato de que compreende um composto que apresenta a seguinte fórmula:
Figure img0119
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o distúrbio proliferativo é linfoma de célula T cutânea.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um indivíduo com um distúrbio proliferativo.
BRPI0707826-9A 2006-02-14 2007-02-14 Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos BRPI0707826B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77317206P 2006-02-14 2006-02-14
US60/773,172 2006-02-14
PCT/US2007/062152 WO2007095584A2 (en) 2006-02-14 2007-02-14 Histone Deacetylase Inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0707826A2 BRPI0707826A2 (pt) 2011-05-10
BRPI0707826B1 true BRPI0707826B1 (pt) 2022-04-19

Family

ID=38372243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0707826-9A BRPI0707826B1 (pt) 2006-02-14 2007-02-14 Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos

Country Status (14)

Country Link
US (5) US8383855B2 (pt)
EP (1) EP2010168B1 (pt)
JP (2) JP5409015B2 (pt)
CN (2) CN101528679A (pt)
AU (1) AU2007214458C1 (pt)
BR (1) BRPI0707826B1 (pt)
CA (1) CA2642288C (pt)
DK (1) DK2010168T3 (pt)
ES (1) ES2481413T3 (pt)
HK (1) HK1126754A1 (pt)
IL (1) IL193458A (pt)
MX (1) MX2008010462A (pt)
PL (1) PL2010168T3 (pt)
WO (1) WO2007095584A2 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US20030129724A1 (en) * 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
EP3354265A1 (en) 2005-03-22 2018-08-01 President and Fellows of Harvard College Treatment of solid tumors
US8222423B2 (en) * 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
JP5409015B2 (ja) * 2006-02-14 2014-02-05 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2007130429A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 The President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
JP5665740B2 (ja) * 2008-07-23 2015-02-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ デアセチラーゼ阻害剤およびその使用
CN102421428B (zh) 2009-05-12 2014-01-29 株式会社爱茉莉太平洋 用于防止脱发或促进毛发生长的组合物
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
CN103347498B (zh) 2010-10-13 2016-04-13 沙普药品公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物配方
CN104447608B (zh) * 2014-11-10 2017-01-11 华东师范大学 含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法
CN104744431A (zh) * 2015-03-06 2015-07-01 芜湖杨燕制药有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2018191171A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 City Of Hope P38 gamma inhibitors and method of use thereof
CN108299313B (zh) * 2018-01-16 2020-10-02 长沙霍滋生物科技有限公司 一种化合物及其在药学上的应用
CN111943892B (zh) * 2019-05-17 2022-04-05 上海中泽医药科技有限公司 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
CN114748463A (zh) * 2022-05-25 2022-07-15 中南大学湘雅医院 Remetinostat在制备治疗银屑病的药物中的应用
CN115364226A (zh) * 2022-09-23 2022-11-22 华中科技大学同济医学院附属同济医院 组蛋白去乙酰化酶hdac3在制备防治支架及内膜剥脱术后血管再狭窄的药物中的应用

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
US4631211A (en) 1985-03-25 1986-12-23 Scripps Clinic & Research Foundation Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same
ES2008962A6 (es) 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
JPH01224381A (ja) 1988-03-04 1989-09-07 Japan Tobacco Inc トリコスタチン酸、トリコスタチンａの新規な合成中間体、及びトリコスタチン酸、トリコスタチンａの製造方法。
DE58900825D1 (de) * 1988-06-13 1992-03-26 Ciba Geigy Ag Ungesaettigte beta-ketoesteracetale und ihre anwendungen.
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5096815A (en) 1989-01-06 1992-03-17 Protein Engineering Corporation Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides
US5198346A (en) 1989-01-06 1993-03-30 Protein Engineering Corp. Generation and selection of novel DNA-binding proteins and polypeptides
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
JPH05501611A (ja) 1989-11-13 1993-03-25 アフィマックス　テクノロジーズ　ナームロゼ　ベノートスハップ 表面上への抗リガンドの空間的アドレス可能な固定化
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5045538A (en) * 1990-06-28 1991-09-03 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of wasting and protein degradation of mammalian muscle by tetracyclines
GB9026114D0 (en) * 1990-11-30 1991-01-16 Norsk Hydro As New compounds
AU663300B2 (en) 1990-12-06 1995-10-05 Affymetrix, Inc. Very large scale immobilized polymer synthesis
EP0501919A1 (de) * 1991-03-01 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Strahlungsempfindliche Zusammensetzungen auf der Basis von Polyphenolen und Acetalen
US5225173A (en) * 1991-06-12 1993-07-06 Idaho Research Foundation, Inc. Methods and devices for the separation of radioactive rare earth metal isotopes from their alkaline earth metal precursors
USRE38506E1 (en) 1991-10-04 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ATE262374T1 (de) 1991-11-22 2004-04-15 Affymetrix Inc Kombinatorische strategien für polymersynthese
US5359115A (en) 1992-03-26 1994-10-25 Affymax Technologies, N.V. Methods for the synthesis of phosphonate esters
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
ATE244769T1 (de) 1992-10-01 2003-07-15 Univ Columbia Komplexe kombinatorische chemische banken, die mit markierungen versehen sind
US5480971A (en) 1993-06-17 1996-01-02 Houghten Pharmaceuticals, Inc. Peralkylated oligopeptide mixtures
US5440016A (en) 1993-06-18 1995-08-08 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Peptides of the formula (KFmoc) ZZZ and their uses
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US20030203976A1 (en) * 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5362899A (en) 1993-09-09 1994-11-08 Affymax Technologies, N.V. Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids
US5659016A (en) 1994-09-22 1997-08-19 Cancer Institute RPDL protein and DNA encoding the same
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JP3330781B2 (ja) 1995-05-22 2002-09-30 三菱エンジニアリングプラスチックス株式会社 ポリカーボネート樹脂組成物
WO1997011366A1 (en) 1995-09-20 1997-03-27 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase as target for antiprotozoal agents
JPH09124918A (ja) 1995-10-30 1997-05-13 Mitsubishi Eng Plast Kk ポリカーボネート樹脂組成物
US6030945A (en) 1996-01-09 2000-02-29 Genentech, Inc. Apo-2 ligand
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
TW517089B (en) 1996-09-03 2003-01-11 Res Dev Foundation Assessment of intracellular cysteine and glutathione concentrations
US6068987A (en) * 1996-09-20 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase as target for antiprotozoal agents
WO1998016830A2 (en) 1996-10-16 1998-04-23 The President And Fellows Of Harvard College Droplet assay system
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
IL132522A0 (en) 1997-04-22 2001-03-19 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and pharmaceutical compositions containing the same
US6190619B1 (en) * 1997-06-11 2001-02-20 Argonaut Technologies, Inc. Systems and methods for parallel synthesis of compounds
US5891507A (en) * 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6195612B1 (en) * 1998-01-05 2001-02-27 Tama L. Pack-Harris Pharmacy benefit management system and method of using same
US6428960B1 (en) 1998-03-04 2002-08-06 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Selection method for producing recombinant baculovirus
US6306866B1 (en) * 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
DE19846008A1 (de) 1998-10-06 2000-04-13 Bayer Ag Phenylessigsäure-heterocyclylamide
BR9916004A (pt) * 1998-12-10 2001-10-02 Hoffmann La Roche Inibidores de proteinase c de pró-colágeno
AU3118200A (en) 1998-12-14 2000-07-03 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
DE69903976T2 (de) 1998-12-16 2003-07-24 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-zyklische acetale
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
KR20020059393A (ko) * 1999-09-08 2002-07-12 제임스 에스. 쿼크 새로운 부류의 세포분화제 및 히스톤 데아세틸라아제, 및이의 사용 방법
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
EP1233958B1 (en) 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6251136B1 (en) * 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
GB0023983D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
EP1598067B1 (en) * 2000-09-29 2009-05-06 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage for the treatment of malaria
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
WO2002089782A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6517889B1 (en) * 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
RU2320331C2 (ru) 2002-03-04 2008-03-27 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС. Способ индукции конечной дифференцировки
AU2003249682A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
TW200401638A (en) 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
CN100448844C (zh) * 2002-10-17 2009-01-07 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
ES2421516T3 (es) * 2002-11-06 2013-09-03 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones para tratar el cáncer usando el inhibidor de proteasomas PS-341
JP2006508986A (ja) 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
US7652036B2 (en) * 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
CA2531661C (en) 2003-07-07 2013-03-12 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2005012247A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Hôpital Sainte-Justine Compounds and methods for the rapid quantitative analysis of proteins and polypeptides
PL1663194T3 (pl) 2003-08-26 2011-01-31 Merck Hdac Res Llc Zastosowanie SAHA do leczenia międzybłoniaka
WO2005066151A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1718611A4 (en) * 2004-02-13 2009-09-23 Harvard College 3-3-DI-SUBSTITUTED OXINDOLES AS INHIBITORS OF INITIATION OF TRANSLATION
US20060008541A1 (en) 2004-07-08 2006-01-12 Bizmedic Co., Ltd. Sodium channel agonist
EP1835910A2 (en) 2004-12-03 2007-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
SG157365A1 (en) 2004-12-03 2009-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Compositions and methods for treating neoplastic diseases
EP3354265A1 (en) * 2005-03-22 2018-08-01 President and Fellows of Harvard College Treatment of solid tumors
JP5409015B2 (ja) * 2006-02-14 2014-02-05 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US8222423B2 (en) 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2007130429A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 The President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
US8088951B2 (en) * 2006-11-30 2012-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Epigenetic mechanisms re-establish access to long-term memory after neuronal loss

Also Published As

Publication number Publication date
EP2010168A4 (en) 2011-06-01
US20100056588A1 (en) 2010-03-04
ES2481413T3 (es) 2014-07-30
CA2642288C (en) 2014-10-07
US20140213620A1 (en) 2014-07-31
AU2007214458A1 (en) 2007-08-23
HK1126754A1 (en) 2009-09-11
DK2010168T3 (da) 2014-07-21
BRPI0707826A2 (pt) 2011-05-10
IL193458A0 (en) 2009-08-03
CN103739515A (zh) 2014-04-23
US20150038581A1 (en) 2015-02-05
MX2008010462A (es) 2009-04-17
JP5409015B2 (ja) 2014-02-05
US8383855B2 (en) 2013-02-26
CN101528679A (zh) 2009-09-09
WO2007095584A3 (en) 2009-05-22
AU2007214458C1 (en) 2012-12-06
US9724321B2 (en) 2017-08-08
WO2007095584A2 (en) 2007-08-23
AU2007214458B2 (en) 2012-04-19
US20160143874A1 (en) 2016-05-26
CA2642288A1 (en) 2007-08-23
US9199923B2 (en) 2015-12-01
US20170360740A1 (en) 2017-12-21
IL193458A (en) 2016-04-21
US10172821B2 (en) 2019-01-08
JP2013100327A (ja) 2013-05-23
EP2010168A2 (en) 2009-01-07
PL2010168T3 (pl) 2014-09-30
JP2009526865A (ja) 2009-07-23
CN103739515B (zh) 2015-11-25
EP2010168B1 (en) 2014-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10172821B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
EP1991247B1 (en) Bifunctional histone deacetylase inhibitors
EP2019674B1 (en) Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
AU2009274549B2 (en) Deacetylase inhibitors and uses thereof
US20140107166A1 (en) Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
AU2012205241A1 (en) Histone deacetylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/02/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.