JP2013100327A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、米国特許法119(e)の下、2006年2月14日に出願された米国仮特許出願USSN60/773,172(これは、参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
特定の生物学的機能に作用する小さな有機分子を識別することは、生物学および医学の両方に強い影響を与える試みである。そのような分子は、治療薬および生物学的機能のプローブとして有用である。しかし、小分子が結合する生体分子の機能を変更するために、この小分子を使用できる、遺伝生物学の新たな分野の一例では、これらの分子が、化学的なタンパク質ノックアウトとして作用することによって、シグナル伝達経路を解明するのに有用で、それによって、タンパク質機能の欠損を起こしていた(Schreiberら,J.Am.Chem.Soc,1990,112,5583;Mitchison,Chem.and Biol.,1994,1,3)。さらに、これらの小分子と特定の生物学的標的との相互作用および特定の生物学的機能に影響を与える能力のため、これらは、治療法の開発のための候補としての役割も果たし得る。小分子の重要なクラスの1つ、自然から得られる小分子である天然物は、生物学および医学での開発において、明らかに重要な役割を果たしてきており、医薬的な指標、医薬品(Newmanら,Nat.Prod.Rep. 2000,17,215−234)、および細胞生物学を研究するための強力な試薬(Schreiber,S.L.Chem.and Eng.News1992年(10月26日),22−32)として役立ってきた。
本発明は、新規なヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ならびにこれらの化合物を製造する方法および使用する方法を提供する。本発明のHDAC阻害剤は、エステラーゼ−感受性エステル結合を含み、これによって、化合物が、たとえば血流中において、エステラーゼに接触した場合、この化合物は不活性化される。この化合物は、特に、皮膚T細胞リンパ腫、神経線維腫症、乾癬、脱毛、皮膚炎、脱毛および皮膚色素沈着のような皮膚疾患の治療に有用である。本発明の化合物を、臨床的に活性な患者の皮膚に局所投与する。一度化合物が体内に吸収されると、この化合物を2個以上の生物学的に不活性なフラグメントに切断するエステラーゼによって、素早く不活性化される。したがって、高い局所濃度(たとえば、皮膚では)が可能になり、全身毒性は減少する。ある実施形態では、化合物は、血清に接触すると5分未満、好ましくは1分未満で完全に切断される。
本発明の化合物および特異的官能基の定義についても、以下に詳細に記載する。本発明の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75編、内表紙に従って記載し、および特異的官能基は、一般的に、そこに記載されているように定義する。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999に記載され、この文献の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に記載する合成方法で、種々の保護基を利用することを当業者は理解するであろう。本明細書で使用される用語「保護基」は、多官能性化合物において、反応が別の反応部位で選択的に起こりうるように、特定の官能基、たとえば、C、O、SまたはNを、一時的にブロックすることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は選択的に高収率で反応し、計画している反応に対して安定な保護物質を与え、この保護基は、他の官能基を攻撃せず、簡単に入手し得る、好ましくは非毒性試薬によって、高収率で選択的に除去されなくてはならず、簡単に分離できる誘導体を形成し(より好ましくは、新しい立体形成中心を形成することなく)、追加の官能性は最小とし、反応部位がさらに増えることを回避する。本明細書で詳しく述べるように、酸素、イオウ、窒素および炭素を保護する基を利用してもよい。本明細書には、代表的な保護基が詳述されているが、本発明ではこれらの保護基に限定されるものではないことは理解されるであろう。むしろ、上記の判断基準を使用して、種々の等価の追加保護基を簡単に識別することができ、本発明の方法で利用することができる。さらに、種々の保護基が、Protective Groups in Organic Synthesis,第3編.Greene,T.W.およびWuts,P.G.,編集,John Wiley & Sons,New York:1999に記載され、この文献の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、種々の炭素保護基が、Myers,A.;Kung,D.W.;Zhong,B.;Movassaghi,M.;Kwon,S.J.Am.Chem.Soc.1999,121,8401−8402に記載され、この文献の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩であって、式中、
Aは、ヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み;
Lは、リンカー部分であり;
Arは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール脂肪族またはヘテロアリール脂肪族部分;置換または非置換、環状または複素環状部分;置換または非置換、分岐または非分岐状環式脂肪族または複素環式脂肪族部分である、化合物およびその医薬的に許容し得る塩。
(項目2)
Aが、Zn 2+ をキレート化する官能基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが、
からなる群から選択される項目1に記載の化合物。
(項目4)
Aが、
を含む項目1に記載の化合物。
(項目5)
Aが、
を含む項目1に記載の化合物。
(項目6)
Aが、
を含む項目1に記載の化合物。
(項目7)
Arが、アリール脂肪族である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Arが、ヘテロアリール脂肪族である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
Arが、置換または非置換アリールである、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Arが、置換されたフェニル部分である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Arが、以下:
から選択される項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Arが、置換または非置換ヘテロアリール部分である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Arが、以下:
のものから選択される項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Lが、置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状の脂肪族部分;置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状のヘテロ脂肪族部分;置換または非置換アリール部分;置換または非置換ヘテロアリール部分である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
Lが、置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状の脂肪族部分である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
Lが、置換または非置換、環状または非環状、分岐または非分岐状のヘテロ脂肪族部分である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Lが、C 1 −C 15 アルキリデンである、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
Lが、C 1 −C 10 アルキリデンである、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
Lが、C 2 −C 6 アルキリデンである、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Lが、非分岐状、非置換、非環状アルキル鎖である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Lが、以下:
のものから選択される項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
Lが、以下:
のものから選択される項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Lが、
である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
式(Ia):
の項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、nは、0〜15の整数である、化合物。
(項目25)
式(Ib):
の項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、
nは、0〜15の整数(両端を含む)であり;
mは、1〜5の整数(両端を含む)であり;
R 1 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR A ;−C(=O)R A ;−CO 2 R A ;−CN;−SCN;−SR A ;−SOR A ;−SO 2 R A ;−NO 2 ;−N(R A ) 2 ;−NHC(O)R A ;または−C(R A ) 3 であり;ここで、各R A は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目26)
nが、1〜8の整数(両端を含む)である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
nが、5、6または7である、項目25に記載の化合物。
(項目28)
nが6である、項目25に記載の化合物。
(項目29)
mが1である、項目25〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
mが2である、項目25〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
mが3である、項目25〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
R 1 が、置換または非置換1,3−ジオキサン環を含む項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R 1 がハロゲンである、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 1 が−OR A である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 1 が−N(R A ) 2 である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R 1 が−NHR A である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。,
(項目37)
R 1 がC 1 −C 6 アルキルである、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
R 1 が、置換または非置換アシルである、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
R 1 が、−C(=O)OR A (式中、R A は、水素またはC 1 −C 6 アルキルである)である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
R 1 が、−C(=O)N(R A ) 2 (式中、R A は、水素またはC 1 −C 6 アルキルである)である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R 1 が−C(=O)NH 2 である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
R 1 が−CHOである、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
R 1 が、−NHC(=O)R A (式中、R A はC 1 −C 6 アルキルである)である、項目25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
式(Ic):
の項目1に記載の化合物であって、式中、
nは、0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは1〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;
R 1 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR A ;−C(=O)R A ;−CO 2 R A ;−CN;−SCN;−SR A ;−SOR A ;−SO 2 R A ;−NO 2 ;−N(R A ) 2 ;−NHC(O)R A ;または−C(R A ) 3 であり;ここで、各R A は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目45)
式:
の項目1に記載の化合物であって、式中、
nは、0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは1〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;
R 1 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR A ;−C(=O)R A ;−CO 2 R A ;−CN;−SCN;−SR A ;−SOR A ;−SO 2 R A ;−NO 2 ;−N(R A ) 2 ;−NHC(O)R A ;または−C(R A ) 3 であり;ここで、各R A は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目46)
式:
の項目1に記載の化合物であって、式中、
nは、0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは1〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;
R 1 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR A ;−C(=O)R A ;−CO 2 RA;−CN;−SCN;−SR A ;−SOR A ;−SO 2 R A ;−NO 2 ;−N(R A ) 2 ;−NHC(O)R A ;または−C(R A ) 3 であり;ここで、各R A は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目47)
式:
の項目1に記載の化合物であって、式中、
nは、0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは1〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;
R 1 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR A ;−C(=O)R A ;−CO 2 R A ;−CN;−SCN;−SR A ;−SOR A ;−SO 2 R A ;−NO 2 ;−N(R A ) 2 ;−NHC(O)R A ;または−C(R A ) 3 であり;ここで、各R A は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目48)
nが、1〜8の整数(両端を含む)である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目49)
nが、5、6または7である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目50)
nが6である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目51)
R 1 が置換または非置換1,3−ジオキサン環を含む項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目52)
R 1 がハロゲンである、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目53)
R 1 が−OR A である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目54)
R 1 が−N(R A ) 2 である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目55)
R 1 が−NHR A である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目56)
R 1 がC 1 −C 6 アルキルである、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目57)
R 1 が置換または非置換アシルである、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目58)
R 1 が−C(=O)OR A (式中、R A は、水素またはC 1 −C 6 アルキルである)である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目59)
R 1 が−C(=O)N(R A ) 2 (式中、R A は、水素またはC 1 −C 6 アルキルである)である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目60)
R 1 が−C(=O)NH 2 である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目61)
R 1 が−CHOである、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目62)
R 1 が−NHC(=O)R A (式中、R A はC 1 −C 6 アルキルである)である、項目44、45、46または47に記載の化合物。
(項目63)
式(If):
の項目1に記載の化合物であって、式中、nは、1〜6の整数(両端を含む)である、化合物。
(項目64)
Arが、置換または非置換フェニルである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
式(Ig):
R 2 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR B ;−C(=O)R B ;−CO 2 R B ;−CN;−SCN;−SR B ;−SOR B ;−SO 2 R B ;−NO 2 ;−N(R B ) 2 ;−NHC(O)R B ;または−C(R B ) 3 であり;ここで、各R B は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R 3 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR C ;−C(=O)R C ;−CO 2 R C ;−CN;−SCN;−SR C ;−SOR C ;−SO 2 R C ;−NO 2 ;−N(R C ) 2 ;−NHC(O)R C ;または−C(R C ) 3 であり;ここで、各R C は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目66)
R 2 が、−CH 2 −X(R B ) n (式中、XはO、SまたはNであり;nは1または2である)である、項目65に記載の化合物。
(項目67)
式(Ih):
の項目1に記載の化合物であって、式中、
nは、1〜6の整数(両端を含む)であり;
R 2 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR B ;−C(=O)R B ;−CO 2 R B ;−CN;−SCN;−SR B ;−SOR B ;−SO 2 R B ;−NO 2 ;−N(R B ) 2 ;−NHC(O)R B ;または−C(R B ) 3 であり;ここで、各R B は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R 3 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR C ;−C(=O)R C ;−CO 2 R C ;−CN;−SCN;−SR C ;−SOR C ;−SO 2 R C ;−NO 2 ;−N(R C ) 2 ;−NHC(O)R C ;または−C(R C ) 3 であり;(ここで、各R C は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目68)
式(Ii):
の項目1に記載の化合物であって、式中、
R 2 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR B ;−C(=O)R B ;−CO 2 R B ;−CN;−SCN;−SR B ;−SOR B ;−SO 2 R B ;−NO 2 ;−N(R B ) 2 ;−NHC(O)R B ;または−C(R B ) 3 であり;ここで、各R B は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R 3 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR C ;−C(=O)R C ;−CO 2 R C ;−CN;−SCN;−SR C ;−SOR C ;−SO 2 R C ;−NO 2 ;−N(R C ) 2 ;−NHC(O)R C ;または−C(R C ) 3 であり;ここで、各R C は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目69)
式(Ij):
の項目1に記載の化合物であって、式中、
R 2 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR B ;−C(=O)R B ;−CO 2 R B ;−CN;−SCN;−SR B ;−SOR B ;−SO 2 R B ;−NO 2 ;−N(R B ) 2 ;−NHC(O)R B ;または−C(R B ) 3 であり;ここで、各R B は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R 3 は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−OR C ;−C(=O)R C ;−CO 2 R C ;−CN;−SCN;−SR C ;−SOR C ;−SO 2 R C ;−NO 2 ;−N(R C ) 2 ;−NHC(O)R C ;または−C(R C ) 3 であり;ここで、各R C は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
(項目70)
R 2 が
である、項目65、66、67、68または69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
式(Il):
の項目68に記載の化合物であって、式中、
nは、0〜5の整数(両端を含む)であり;
Zは、水素、−(CH 2 ) q OR Z 、−(CH 2 ) q SR Z 、−(CH 2 ) q N(R Z ) 2 、−C(=O)R Z 、−C(=O)N(R Z ) 2 、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、ここで、qは0〜4であり、各R Z は、独立して、水素、保護基、固形支持体単位、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリール、または−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である、化合物。
(項目72)
式:
の項目71に記載の化合物。
(項目73)
式
の項目1に記載の化合物。
(項目74)
項目1〜73のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目75)
ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、ヒストンデアセチラーゼを、項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
(項目76)
前記ヒストンデアセチラーゼが精製されている項目75に記載の方法。
(項目77)
前記ヒストンデアセチラーゼが細胞内にある、項目75に記載の方法。
(項目78)
前記ヒストンデアセチラーゼがHDAC6である、項目75、76または77に記載の方法。
(項目79)
増殖性疾患を患う対象を治療する方法であって、治療に有効な量の項目1〜34の1つに記載の化合物を対象に投与する工程を含む方法。
(項目80)
前記対象が哺乳類である、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記対象がヒトである、項目79に記載の方法。
(項目82)
前記増殖性疾患が癌である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目83)
前記増殖性疾患が、炎症性疾患である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目84)
前記増殖性疾患が、皮膚に関連する増殖性疾患である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目85)
前記増殖性疾患が、皮膚T細胞リンパ腫である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目86)
前記増殖性疾患が皮膚癌である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目87)
前記増殖性疾患が、良性の皮膚増殖である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目88)
前記増殖性疾患が乾癬である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目89)
前記増殖性疾患が皮膚炎である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目90)
前記増殖性疾患が神経線維腫症である、項目79、80または81に記載の方法。
(項目91)
前記投与工程が、前記化合物を局所的に投与することを含む項目79〜90のいずれか1項に記載の方法。
(項目92)
前記化合物を、エステラーゼによって、インビボで切断する項目79〜90のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記化合物を、血流中に見出されるエステラーゼによって切断する項目92に記載の方法。
(項目94)
前記化合物を、エステラーゼによってインビボで不活性化する項目79〜90のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記化合物を、血流中に見出されるエステラーゼによって不活性化する項目94に記載の方法。
(項目96)
脱毛を患う対象を治療する方法であって、治療に有効な量の項目1〜73のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与する工程を含む方法。
(項目97)
皮膚色素過剰を患う対象を治療する方法であって、治療に有効な量の治療に有効な量の項目1〜73のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与する工程を含む方法。
(項目98)
項目1〜73のいずれか1項に記載の化合物を投与する方法であって、項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物を対象に局所的に投与する工程を含む方法。
(項目99)
前記投与工程が、前記化合物を前記対象の皮膚に投与することを含む項目98に記載の方法。
(項目100)
前記投与工程が、前記化合物を前記対象の毛髪に投与することを含む項目98に記載の方法。
(項目101)
式(III A )の化合物を合成するための方法であって、
構造:
を有するエポキシアルコールを提供する工程と、
該エポキシアルコールを、構造:R 2 XHを有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造:
を有するジオールを生成する工程と、
該ジオールを、構造:R 3 CH(OMe) 2 を有する試薬と好適な条件下で反応させ、式(III A ):
の化合物を生成する工程とを含み、式中、
R 1 は、水素、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
R 2 は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
Xは、−O−、−C(R 2A ) 2 −、−S−または−NR 2A −であり、ここで、R 2A は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;または
2個以上のR 2 およびR 2A が一緒になり、脂環式または複素環状部分、あるいはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
R 3 は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
R Z は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、これらは、場合によっては、固形支持体に結合する、方法。
(項目102)
式:
の化合物を合成する方法であって、
構造:
を有するエポキシアルコールを提供する工程と、
該エポキシアルコールを、構造:R 2 XHを有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造:
を有するジオールを生成する工程と、
該ジオールを、好適な条件下で、構造:
(式中、R 4C は、窒素保護基である)を有する試薬に供し、構造:
を有するアミンを生成する工程と、
該アミンを、構造:
を有する試薬と好適な条件下で反応させ、コア構造:
を有する骨格を生成する工程とを含み、式中、
R 1 は、水素、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
R 2 は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
Xは、−O−、−C(R 2A ) 2 −、−S−または−NR 2A −であり、ここで、R 2A は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;または
2個以上のR 2 およびR 2A が一緒になって、脂環式または複素環状部分、あるいはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
rは、0または1であり;
sは、2〜5の整数であり;
wは、0〜4の整数であり;
R 4A は、金属キレーターを含み;
各R 4D は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、NO 2 またはWR W1 (式中、Wは、O、S、NR W2 、−C(=O)、−S(=O)、−SO 2 、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NR W2 、−NR W2 C(=O)である)であり;ここで、R W1 およびR W2 は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、あるいはWがNR W2 の場合、R W1 およびR W2 は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR 2B は、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、あるいは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
R Z は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、これらは場合によっては固形支持体に結合する、方法。
先に検討したように、新規なヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開発する必要性が残っている。本発明は、一般式(I)で表される新規な化合物、およびその合成方法を提供し、この化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、したがって、増殖性疾患、特に、皮膚および/または毛髪に関連する増殖性のまたは他の障害を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物は、エステル結合を含む。このエステル結合は、好ましくは、エステラーゼ開裂に対して感受性があり、したがって、化合物をエステラーゼと接触させると、この化合物は不活性化する。
先に検討したように、本発明は、癌およびこれに関連する他の増殖性状態を治療するのに有用な、新規なクラスの化合物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、したがって、抗癌剤として有用であり、腫瘍細胞に死をもたらすことによって、または腫瘍細胞の成長を阻害することによって、癌の治療において有用である。ある代表的な実施形態では、本発明の抗癌剤は、癌または他の増殖性疾患、たとえば2、3例を挙げれば、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌および胃癌(これらに限定されない)の治療において有用である。ある実施形態では、本発明の抗癌剤は、白血病細胞および黒色腫細胞に対して活性があり、したがって、白血病(たとえば、骨髄性、リンパ性、骨髄球性およびリンパ芽球性白血病)および亜性黒色腫の治療に有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、皮膚T細胞リンパ腫に対して活性がある。さらに、先におよび例示に記載したように、本発明の化合物は、原虫感染の治療においても有用である。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化活性から起こる障害に有用である。ある実施形態では、この化合物は、皮膚疾患に有用である。本発明の化合物を使用して治療できる代表的な皮膚疾患として、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、皮膚癌(たとえば、扁平上皮癌、基底細胞癌、亜性黒色腫など)、乾癬、脱毛、皮膚炎、神経線維腫症、皮膚色素過剰に伴う障害などが挙げられる。
(式中、
Aは、ヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み;
Lは、リンカー部分であり;
Arは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール脂肪族またはヘテロアリール脂肪族部分;置換または非置換環状または複素環状部分;置換または非置換、分岐または非分岐状環式脂肪族または複素環式脂肪族部分である。
nは、1〜5の整数(両端を含む);好ましくは1〜3(両端を含む);より好ましくは1または2であり;
R1は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状 脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、各RAは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態では、Arは
(式中、
nは、1〜4の整数(両端を含む);好ましくは1〜3(両端を含む);より好ましくは1または2であり;
R1は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHRA;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり、ここで、各RAは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。
(式中、
nは、0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは0〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;Arは先に定義した通りである。)ある実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。さらに別の実施形態では、nは7である。
(式中、nは、0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは0〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;mは、1〜5の整数(両端を含む);好ましくはmは1、2または3であり;R1は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、各RAは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシルまたはC1−C6アルキルである。ある実施形態では、R1はアリールである。ある実施形態では、R1は、多環式アリール部分である。他の実施形態では、R1はヘテロアリール。ある実施形態では、R1は炭素環である。他の実施形態では、R1は複素環である。ある実施形態では、R1は、場合によっては置換されている1,3−ジオキサン環を含む。ある実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。さらに別の実施形態では、nは7である。ある実施形態では、mは0である。他の実施形態では、mは1である。さらに別の実施形態では、mは2である。
(式中、nは0〜15の整数(両端を含む);好ましくは0〜10(両端を含む);より好ましくは0〜8(両端を含む);さらにより好ましくは4、5、6、7または8であり;R1は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、各RAは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシルまたはC1−C6アルキルである。ある実施形態では、R1はアリールである。他の実施形態では、R1はヘテロアリールである。ある実施形態では、R1は炭素環である。他の実施形態では、R1は複素環である。ある実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。さらに別の実施形態では、nは7である。
(式中、nは、1〜5の整数(両端を含む);好ましくは1〜3;より好ましくは1また2であり;R1は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORA;−C(=O)RA;−CO2RA;−CN;−SCN;−SRA;−SORA;−SO2RA;−NO2;−N(RA)2;−NHC(O)RA;または−C(RA)3であり;ここで、各RAは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)ある実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシルまたはC1−C6アルキルである。)ある実施形態では、R1はアリールである。他の実施形態では、R1はヘテロアリールである。ある実施形態では、R1は炭素環である。他の実施形態では、R1は複素環である。ある実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。
(式中、A、LおよびArは、先に定義した通りであり;
nは、0〜10の整数(両端を含む);好ましくは0〜5(両端を含む);さらにより好ましくは0、1、2または3である。)ある実施形態では、Arはフェニルである。
(式中、
AおよびLは先に定義した通りであり;
R2は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORB;−C(=O)RB;−CO2RB;−CN;−SCN;−SRB;−SORB;−SO2RB;−NO2;−N(RB)2;−NHC(O)RB;または−C(RB)3であり;ここで、各RBは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRc;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(O)RC;または−C(RC)3であり;ここで、各RCは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)
ある実施形態では、R2は水素である。他の実施形態では、R2はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、R2はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、R2は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、R2は−CH2−X(RB)n(式中、Xは、O、S、NまたはC、好ましくはO、SまたはNであり;nは1、2または3である)である。ある実施形態では、R2は−CH2−ORBである。他の実施形態では、R2は−CH2−SRBである。さらに他のある実施形態では、R2は−CH2−RBである。他の実施形態では、R2は−CH2−N(RB)2である。さらに別の実施形態では、R2は−CH2−NHRBである。本発明のある実施形態では、RBは、
(式中、
mおよびpは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり;q1は1〜6の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、WはO、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;RW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)本発明のある実施形態では、RBは、
(式中、mは1〜4の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここでRW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)
ある実施形態では、−X(RB)nは、構造:
(式中、
AおよびLは、先に定義した通りであり;
nは、0〜10の整数(両端を含む);好ましくは1〜6(両端を含む);より好ましくは1〜3(両端を含む);さらにより好ましくは0、1、2または3であり;
R2は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORB;−C(=O)RB;−CO2RB;−CN;−SCN;−SRB;−SORB;−SO2RB;−NO2;−N(RB)2;−NHC(O)RB;または−C(RB)3であり;ここで、各RBは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(O)RC;または−C(Rc)3であり;ここで、各RCは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)
ある実施形態では、R2は水素である。他の実施形態では、R2は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、R2はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、R2は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、R2は、−CH2−X(RB)n(式中、Xは、O、S、NまたはC、好ましくはO、SまたはNであり;nは、1、2または3である)である。ある実施形態では、R2は−CH2−ORBである。他の実施形態では、R2は−CH2−SRBである。さらに他のある実施形態では、R2は−CH2−RBである。他の実施形態では、R2は−CH2−N(RB)2である。さらに別の実施形態では、R2は−CH2−NHRBである。本発明のある実施形態では、RBは、
(式中、mおよびpは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり;q1は、1〜6の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;RW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)本発明のある実施形態では、RBは、構造:
(式中、mは、1〜4の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここで、RW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)
ある実施形態では、−X(RB)nは、構造:
(式中、
AおよびLは先に定義した通りであり;
R2は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORB;−C(=O)RB;−CO2RB;−CN;−SCN;−SRB;−SORB;−SO2R8;−NO2;−N(RB)2;−NHC(O)RB;または−C(RB)3であり;ここで、各RBは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(O)RC;または−C(RC)3であり;ここで、各RCは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)
ある実施形態では、R2は水素である。他の実施形態では、R2は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、R2はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、R2は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、R2は、−CH2−X(RB)n(式中、Xは、O、S、NまたはC、好ましくはO、SまたはNであり;nは、1、2または3である)である。ある実施形態では、R2は−CH2−ORBである。他の実施形態では、R2は−CH2−SRBである。さらに他のある実施形態では、R2は−CH2−RBである。他の実施形態では、R2は−CH2−N(RB)2である。さらに別の実施形態では、R2は−CH2−NHRBである。本発明のある実施形態では、RBは、
(式中、mおよびpは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり;q1は、1〜6の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここで、RW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)本発明のある実施形態では、RBは、構造:
(式中、mは、1〜4の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(O=)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここで、RW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)
ある実施形態では、−X(RB)nは、構造:
(式中、
R2は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORB;−C(=O)RB;−CO2RB;−CN;−SCN;−SRB;−SORB;−SO2RB;−NO2;−N(RB)2;−NHC(O)RB;または−C(RB)3であり;ここで、各RBは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり;
R3は、水素;ハロゲン;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状脂肪族;環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分岐または非分岐状アシル;置換または非置換、分岐または非分岐状アリール;置換または非置換、分岐または非分岐状ヘテロアリール;−ORC;−C(=O)RC;−CO2RC;−CN;−SCN;−SRC;−SORC;−SO2RC;−NO2;−N(RC)2;−NHC(O)RC;または−C(Rc)3であり;ここで各RCは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。)
ある実施形態では、R2は水素である。他の実施形態では、R2は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態では、R2はアルコキシである。さらに他のある実施形態では、R2は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態では、R2は、−CH2−X(RB)n(式中、Xは、O、S、NまたはC、好ましくはO、SまたはNであり;nは、1、2または3である)である。ある実施形態では、R2は−CH2−ORBである。他の実施形態では、R2は−CH2−SRBである。さらに他のある実施形態では、R2は−CH2−RBである。他の実施形態では、R2は−CH2−N(RB)2である。さらに別の実施形態では、R2は−CH2−NHRBである。本発明のある実施形態では、RBは
(式中、mおよびpは、それぞれ独立して、0〜3の整数であり;q1は1〜6の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここでRW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)本発明のある実施形態では、RBは、構造:
(式中、mは、1〜4の整数であり;R2Cは、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;各R2Bは、独立して、水素、ハロゲン、−CNまたはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)であり;ここでRW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成する)である。)
ある実施形態では、−X(RB)nは、構造:
(式中、
L、A、XおよびRBは、先に定義した通りであり;
nは、0〜5の整数(両端を含む);好ましくは1〜3;より好ましくは2であり;
Zは、水素、−(CH2)qORZ、−(CH2)qSRZ、−(CH2)qN(RZ)2、−C(=O)RZ、−C(=O)N(RZ)2、またはアルキル、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分であり、ここで、qは0〜4であり、各RZは、独立して、水素、保護基、固形支持体単位、またはアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、−(ヘテロアルキル)アリールまたは−(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分である。)ある実施形態では、RZは水素である。他の実施形態では、RZは、C1−C6アルキルである。ある実施形態では、RZは酸素保護基である。
本発明の二量体、多量体およびポリマー化合物を製造するために使用される種々のモノマー化合物の合成は、当該分野で公知である。これらの公表されている合成法は、本発明の化合物を製造するために利用することができる。本発明の化合物を製造するための代表的な合成法は、米国特許第6,960,685号明細書;米国特許第6,897,220号明細書;米国特許第6,541,661号明細書;米国特許第6,512,123号明細書;米国特許第6,495,719号明細書;米国特許第2006/0020131号公開公報;米国特許第2004/087631公開公報;米国特許第2004/12752号公開公報;米国特許第2004/0072849号公開公報;米国特許第2003/0187027号公開公報;国際公開第2005/018578号パンフレット;国際公開第2005/007091号パンフレット;国際公開第2005/007091号パンフレット;国際公開第2005/018578号パンフレット;国際公開第2004/046104号パンフレット;国際公開第2002/89782号パンフレット;国際公開第に記載されている。これらの公報はそれぞれ、参照として、本明細書に組み入れられる。多くの場合、アミド部分はエステル部分に変更されて、本発明の化合物を製造した。
構造:
(式中、R1は、水素、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
R2は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
Xは、−O−、−C(R2A)2−、−S−または−NR2A−であり、ここで、R2Aは、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;または
2個以上のR2およびR2Aが一緒になり、脂環式または複素環状部分、あるいはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
R3は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
Rzは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、これらは、場合によっては、固形支持体に結合する。)
ある代表的な実施形態では、エポキシアルコールは、構造:
構造:
(式中、
R1は、水素、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
R2は、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;
Xは、−O−、−C(R2A)2−、−S−または−NR2A−であり、ここで、R2Aは、水素、保護基、あるいは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;または
2個以上のR2およびR2Aが一緒になって、脂環式または複素環状部分、あるいはアリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
rは、0または1であり;
sは、2〜5の整数であり;
wは、0〜4の整数であり;
R4Aは、金属キレーターを含み;
各R4Dは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、NO2またはWRW1(式中、Wは、O、S、NRW2、−C(=O)、−S(=O)、−SO2、−C(=O)O−、−OC(=O)、−C(=O)NRW2、−NRW2C(=O)である)であり;ここで、RW1およびRW2は、それぞれ独立して、水素、保護基、プロドラッグ部分、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、
あるいはWがNRW2の場合、RW1およびRW2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し;あるいは任意の隣り合う2個のR2Bは、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換、飽和または不飽和脂環式または複素環状部分、あるいは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分を形成し;
RZは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、これらは場合によっては固形支持体に結合する。)
ある代表的な実施形態では、エポキシアルコールは、構造:
先に検討したように、本発明は、抗腫瘍および抗増殖性活性を有する新規な化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、癌(たとえば、皮膚T細胞リンパ腫)の治療に有用である。良性増殖性疾患も、本発明の化合物を使用して治療できる。また、この化合物は、アセチル化活性の阻害(たとえば、HDAC阻害)によって利益が得られる、他の疾患または状態の治療にも有用である。ある実施形態では、この化合物は、HDAC阻害(特にHDAC6阻害)がhsp90を介するアンドロゲンシグナル伝達をブロックするという発見に基づく、脱毛の治療に有用である。HDAC阻害は、エストロゲンシグナル伝達を阻害することも示している。ある実施形態では、この化合物は、HDAC阻害による皮膚の色素過剰症のブロックでも有用である。
研究用用途
本発明によれば、本発明の化合物は、抗原虫活性、HDAC阻害活性、毛髪成長活性、アンドロゲン情報伝達阻害活性、エストロゲン情報伝達阻害活性および/または抗増殖性活性を有する化合物を識別するために、当該分野で公知の試料できる任意のアッセイで試験することができる。たとえば、アッセイは、細胞性であっても非細胞性であっても、インビボでもまたはインビトロでに、高出力または低出力フォーマットであってもよい。
・HDAC阻害を発揮するもの;
・HDACクラスI阻害活性(たとえば、HDACl、HDAC2、HDAC3、HDAC8)を発揮するもの;
・HDACクラスII阻害活性(たとえば、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9a、HDAC9b、HDRP/HDAC9c、HDAClO)を発揮するもの;
・HDAC1を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号NP_004955、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC2を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号NP_001518、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC3を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号O15739, 参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC4を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号AAD29046、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC5を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号NP_005465、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC6を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号NP_006035、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC7を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号AAP63491、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC8を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号AAF73428、NM_018486、AF245664、AF230097、それぞれ、参照として本明細書に組み込まれる);
・HDAC9を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号NM_178425、NM_178423、NM_058176、NM_014707, BCl11735、NM_058177、それぞれ、参照として本明細書に組み込まれる)
・HDAC10を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号NM_032019、参照として本明細書に組み込まれる)
・HDAC11を阻害する能力を発揮するもの(ジェンバンク登録番号BC009676、参照として本明細書に組み込まれる);
・チューブリン脱アセチル化を阻害する能力を発揮するもの(TDAC);
・Ure2pの下流の遺伝子のグルコース感受性サブセットを調整する能力を発揮もの;・インビトロで癌細胞系に、または科学的に許容し得る癌細胞異種移植モデルをしようする動物研究において、細胞毒作用または成長阻害剤作用を発揮するもの;および/または・既存の化学治療薬より優れた治療プロフィール(たとえば、最適安全性および治療効果)を発揮するもの。
一般的に、本発明の化合物を使用する方法は、治療に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とす対象に投与することを含む。
本発明の化合物は、一般的に、デアセチラーゼ活性の阻害剤である。先に検討したように、本発明の化合物は、普通、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤であり、それ自体は、ヒストンデアセチラーゼにより変化させられた障害の治療において有用である。チューブリンデアセチラーゼのような他のデアセチラーゼも、本発明の化合物により阻害されうる。
bedside:the development of rapamycin and its application to ステント restenosis」,Circulation,2001,104(8):852−855を参照のこと。これらの参考文献はそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる)。したがって、いかなる特定の理論にしばられるものではないが、出願人は、抗増殖性効果を有する本発明の化合物を、ステント塗膜としておよび/またはステント薬物送達装置内で、とりわけ、狭窄の再発の予防または狭窄の再発率の減少のために、使用できることを提案する。
好適な塗膜および塗布された移植可能な装置の一般的製造は、米国特許第6,099,562号;第5,886,026号;および第5,304,121号明細書に記載されている。塗膜は、普通、生体適合性ポリマー材料、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物である。塗膜は、場合によっては、さらにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの好適なトップコートにより被覆され、制御された組成物の放出特性を付与してもよい。狭窄の再発を防ぐためのステント塗膜および/または局所ステント薬物送達に関する、様々な組成物および方法が当該分野では高知である(たとえば、米国特許第6,517,889号;第6,273,913号;第6,258,121号;第6,251,136号;第6,248,127号;第6,231,600号;第6,203,551号;第6,153,252号;第6,071,305号;第5,891,507号;第5,837,313号明細書、および米国特許出願公開公報第US2001/0027340号を参照。これらはそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる)。例えば、ステントは、ステントをポリマー−薬物溶液に浸漬する、またはステントにそのような溶液をスプレーすることによって、ポリマー−薬物複合物が塗布されてもよい。ある実施形態では、移植可能な装置用の好適な材料として生体適合性および非毒性材料が挙げられ、ニッケル−チタン合金、スチールのような金属、または生体適合性ポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテート共重合体などから選択してもよい。ある実施形態では、本発明の化合物を、動脈または静脈に挿入するために、ステントに塗布し、バルーン血管形成術をフォローする。
Pharmacological Basis of Therapeutics」,
Tenth Edition,A.Gilman,J.HardmanおよびL.Limbird,編,McGraw−Hill Press,155−173,2001を参照。これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる)に依存する。
他の実施形態では、本発明は、本発明に従って、前記方法を有利におよび効果的に実施するためのキットに関する。この医薬パックまたはキットは、一般的に、本発明の医薬組成物の1種以上の成分が充填された1個以上の容器を含む。そのようなキットは、本発明の化合物の局所送達に特に適している。場合によっては、そのような容器(複数を含む)に、医薬製品の製造、使用または販売を取り締まる政府機関によって規定されたフォームで書かれた通知書を付けることができ、この通知書によって、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する機関による承認が反映される。
以下に代表的な実施例が続くが、これらは本発明の説明を助けるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、またそのように解釈すべきではない。実際、本明細書で示し、記載したものに加え、本発明の種々の変形およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下に記載する例および本明細書に列挙した科学文献および特許文献の参考文献を含む本発明の全体から当業者には明らかになるであろう。さらに、別の記載がない限り、本明細書で列挙したそれぞれの参考文献の全内容は、技術の現状の説明を助けるために、参照として本明細書に組み込まれたものであることも理解すべきである。以下の例は、種々の実施形態およびその等価物において、本発明の実施に適用できる重要な追加の情報、例示および指針を含む。
本明細書に列挙される種々の参考文献は、本明細書に記載される本発明の化合物または関連する中間体に類似の化合物の製造に関する有益な背景情報、および関心のあるそのような化合物の製造、用途および投与に関する情報を提供する。
Sons,New York,NY;およびLarock1990,「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations」,第2編.VCH
Publishersのような参考文献に記載の処置に倣い、当業者に周知の方法によって製造する。これらのスキームは、本発明の化合物を製造することができるいくつかの方法の単なる例示的なものであり、これらのスキームに対して種々の変形ができ、およびこの開示に対し関心を持つ当業者には種々の変形が示唆されるであろう。
別の記載がない限り、出発物質は、市販されているか、または当該分野に適度に精通した者による実験室合成によって簡単に入手できるものである。本明細書に一般的にあるいは、そのクラスまたはサブクラスにおいて記載した化合物の合成に関する処理および一般的指針を以下に記載する。
細胞培養および形質移入 TAg−Jurkat細胞を、5μgの組換えタンパク質の発現用FLAG−エピトープ−標的pBJ5構造体を用いて電気穿孔法によって、形質移入した。形質移入から48時間後、細胞を採取した。
種々の方法を利用することができるが、本発明の化合物のインビボ活性を測定する1つの代表的な方法は、所望の腫瘍塊をマウスに皮下的に移植する。次いで、腫瘍塊の移植後、腫瘍塊が約100mm3になった時、薬物治療を始める。次いで、先により詳しく記載した好適な組成物を、好ましくは生理食塩水を用いてマウスに投与し、また好ましくは、5、10および25mg/kgの用量で1日1回投与するが、他の用量を投与することができることは理解されるであろう。次いで、体重および腫瘍サイズを毎日測定し、最初の値に対するパーセント比をプロットする。移植された腫瘍が腫瘍化し、体重の減少がコントロールの体重減少の25〜30%を超え、腫瘍の重さが担癌マウスの体重の10%を超えまたは担癌マウスが死亡した時、該動物を、動物保護の指針に従って致死させる。
米国特許第6,068,987号明細書に詳述されているように、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、抗原虫剤としても有用である。該特許には、ヒストンデアセチラーゼ活性および阻害のアッセイが記載され、種々の原虫疾患が記載されている。6,068,987の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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