JPS61254596A - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エチレンエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なＩ．４−ジヒドロピリジン−５−ホス
ホン酸エチレンエステル類およびこれらを含有すること
を特徴とする心血管疾患治療薬に関する。

（従来の技術と本発明が解決しようとする問題点） 日本公開特許公報・特開昭５９−１６１３９２号（対応
特許：ＥＰ　Ｏ１２１１１７Ａ）には、１．４−ジヒド
ロピリジン−５−ホスホン酸エステル類の記載があり、
それらは冠血管拡張および末梢血管拡張作用、血圧降下
作用などを有するとの記載がある。この文献に記載の化
合物はホスホン酸エステル部が環状エステル型であるも
のを包含しない。

また、本発明者による特許出願・特願昭５８−１７７７
１０号（特開昭６０−６９０８９号）には、ホスホン酸
エステル部が環状エステル型であるものの一般式が明細
書に記載されているが、具体的な化合物例または実施例
として記載されていない。

上記文献に記載されている１、４−ジヒドロピリジン−
５−ホスホン酸エステル類の上記（冠血管拡張および末
梢血管拡張作用、血圧降下作用など）の薬理活性は充分
に高いものとは言えない。

本発明者は、さらに高い活性を有する１、４−ジヒドロ
ピリジン−５−ホスホン酸エステル類を検討したところ
、意外にも本発明の化合物（１，４−ジヒドロピリジン
−５−ホスホン酸エステル類であって、ホスホン酸エス
テル部が環状エステル型を形成しているエチレンエステ
ル型である化合物）が、予期以上の活性を示すことを見
出した。

（問題点を解決するための手段） 本発明の化合物は、一般式（Ｉ） Ａｒ （ＸＩ、ｘｔはお互いに同一または異なり、水素原子、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味する
。）を意味するか を意味し； ＲいＲ２はお互いに同一または異なり、水素原子か、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換されて
いてもよい炭素数１〜４のアルキル基を意味するか；Ｒ
Ｉ　とＲ２が一緒になって低級アルキル基によって置換
されていてもよい１．３−プロピレン基または１．４−
ブチレン基を意味し；■は水素原子か、ハロゲン原子ま
たはシアノ基またはアリル基によって置換されていても
よい炭素数１〜１８の、飽和または不飽和のアルキル基
か、Ｒ３０−Ａ−（Ｒ３は置換されていてもよいフェニ
ル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基
を意味し；Ａは炭素数２〜１０のアルキレン基を意味す
る。）か、 （Ｒｉ、Ｒｓは上述のＲ３と同じ意味でお互いに同一か
異なるか、Ｒ４とＲ６が一緒になって、フェニル基によ
って置換されていてもよい、またはフェニレン基によっ
て中断されていてもよい炭素数２〜６のアルキレン基を
意味し；Ｂは上述のＡまたは、シクロアルキレン基によ
って中断されてもよい上述のＡを意味する。）； （Ｒ３、Ａは上述と同意味であり、ｎは１〜３の整数を
意味する。）か、または （Ｒｚ　、Ａとｎは上述と同意味であ。）を意味する。

〕で表される化合物および塩形成能のある一般式（１）
で表される化合物の薬理学的に許容される塩である。

また、本発明化合物は、一般式（１）により表される化
合物の幾何異性体や光学活性体が存在する場合はそれら
の化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩も包含
する。

また、本発明は上記一般式（１）で表される化合物また
はその塩形成能のある化合物の医薬的に許容されうる塩
を含有することを特徴とする心血管疾患治療薬に関する
。

（以下、余白） また、本発明は一般式（ｎ） 〔式中、ＲいＲ２、Ａｒの意味は一般式（１）の説明と
同意味である。〕で示される化合物に、一般式％式％（
） 〔式中、Ｙの意味は一般式（１）の説明と同じ意味であ
る（ただし、Ｙが水素である場合を含まない）。〕で示
される化合物を反応させること特徴とする上述の一般式
（１）で示される化合物の製法に関する。

また、本発明は一般式（ＩＶ） Ａｒ ■ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ａｒの意味は一般式（１）の説明
と同意味であり、２はハロゲン原子または水酸基を意味
する。〕で示される化合物に、一般式（■ＹＯＨ（Ｖ） 〔式中、Ｙの意味は一般式（１）の説明と同意味である
（ただし、■が水素である場合を含まない）。〕で示さ
れる化合物を反応させることを特徴とする上述の一般式
（１）で示される化合物の製法に関する。

以下、更に詳細に説明する。

一般式（１）で表される本発明化合物は下記のスキーム
１〜３の方法によって合成される。

スキーム１ スキーム２ □→　　（１） スキーム３ Ａｒ （ｅ）　　　　　　　　　　（ｆ） □→　（１） 〔スキーム中、ＲいＲ２、Ａｒ、Ｙおよび２の意味は上
述の説明と同意味である。〕 原料化合物である一般式（ｂ）で示される化合物は既存
の技術（例えば、Ｄ、Ｗ、Ｗｈｉｔｅ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓ。

ｃ、、９２．７１２５〜７１３５（１９７０）を参照。

）を応用することにより合成できる。また、原料化合物
である一般式（ｅ）で示される化合物のうち、２が水酸
基またはハロゲン基であるものは、スキームｌまたはス
キーム２で得られた化合物であって、Ｙがβ−シアノエ
チルエステルである化合物を、加水分解して２が水酸基
である化合物にするか、このＺが水酸基である化合物に
例えば５塩化リンを反応させて２が塩素原子である化合
物にすることによって合成される。（Ｔ、Ｓｈｉｂａｎ
ｕｍａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、［１ｕ
１１．．２８（９）、２８０９−２８１２（１９８０）
を参照。）本発明化合物は、平滑筋および心筋の収縮を
抑制させる作用があるので、人間およびは乳動物の冠疾
患、脳疾患、高血圧症の治療に有用である。

本発明化合物を上記疾患の治療に使用する場合、本発明
化合物と薬学的に許容しうる希釈剤または担体とからな
る薬学的または獣医学的組成物に形成される。

これらの組成物は経口投与に適した形例えば錠剤、液剤
、散剤またはカプセル剤、経皮投与に通した形例えば軟
膏または湿布剤、吸入剤に適した形例えばスプレーに適
したエアロゾールまたは溶液、非経口投与に適した形例
えば注射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、
または肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐
剤の形で使用することができる。

本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５χ、好ましくは約０．５〜９５２を含有
する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。

本発明化合物を含有する薬物の１日当たりの投薬量は、
治療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、
感受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当
た力の投薬量は、体重１　ｋｇ当たり活性成分０．００
０１〜１０■、好ましくは０．０００５〜１■である。

経口投与および経皮投与による１日当たりの投薬量は同
様に、体重１　ｋｇ当たり活性成分０．００１〜１００
■、好ましくは０．００５〜１０■である。また、膣、
直腸等内に生薬の形で投与する場合の１日当たりの投薬
量は同様に、体重１　ｋｇ当たり活性成分０．００１〜
２００■、好ましくはｏ、ｏｏｓ〜１００■である。吸
入剤の活性成分の含有量は０゜１〜１０％好ましくは０
．１〜２％である。これら１日当たりの投薬量を必要に
応じて、１日当たり２回以上に分けて投与することがで
きる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。

錠剤、カプセルなどに混合できる補助剤の例は結合剤例
えばトラガントゴム、アラビアゴム、とうもろこし澱粉
またはゼラチン、賦形剤例えば燐酸二カルシウム、崩壊
剤例えばとうもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸な
ど、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、甘味剤例
えばシュクローズ、ラクトーズまたはサッカリン、風味
剤例えばペパーミント、冬緑油またはチェリー油などで
ある。使用単位がカプセルで有る場合は、それは前述し
た型の物質以外に脂肪油のような液状担体を含有しうる
。被覆物としてまたは使用単位の物理的形態を変性する
ためにいろいろな他の物質を存在させることができる。

例えば、錠剤をシェラツク・糖または両方で被覆するこ
とができる。シロップまたはエリキシールは、活性化合
物、甘味剤としてのシュクローズ、防腐剤としてのメチ
ルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたは
オレンジフレイバーのような風味剤を含有しうる。

注射用の滅菌組成物は、活性物質を注射用の水、胡麻油
、やし油、落花生油、綿実油などのような天然にある植
物油、または、オレイン酸エチルなどのような合成脂肪
ベヒクルに溶解または懸濁することによって、普通の製
薬操作により処方することができる。必要に応じて緩衝
剤、防腐剤、酸化防止剤などを混合することができる。

（実施例、作用と効果（試験例）） 以下に本発明を実施例、試験例および製剤例により更に
具体的に説明する。なお、本発明はこれらに限定される
ものではない。

実施例１゜ ５−（１，２−ジメチルエチレンジオキシホスフィニル
）−２，６−シメチルー４−（２−クロロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ０−クロロベンズアルデヒド０．３９ｇと１−アセトニ
ル−３，４−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン−２−オキシド０．５　ｇをベンゼン２０ｍｊ２に溶
解し、触媒量のピペリジンを加えて７時間還流した。ベ
ンゼンを減圧上留去し、２−アミノクロトン酸メチル０
．２５　ｇを溶解したトルエン溶液２０ＩＩ＋１を加え
て２０時間還流した。減圧下トルエンを留去したのち残
金をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液・酢酸エチ
ル、Ｒｆｏ、３５）に付し、表記化合物を得た。

同様な方法で実施例２〜７の化合物を得た。

化合物の構造と性状を表１に示した。

実施例８゜ ５−（１，２−ジメチルエチレンジオキシホスフィニル
）−２，６−シメチルー４−（３−クロロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミン）−エチルエステルの合成
２−（α−アセチル−３−クロロスチリル）−４，５−
ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキ
シド０．５４　ｇと２−アミノクロトン酸２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルエステル０．４５
　ｇをトルエン２０＋ｙｌに溶解し９．５時間還流した
。減圧上溶媒を留去したのち残金をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液；酢酸エチル：エタノール＝ＩＯ：
１（ｖ／ｖ））に付し、表記化合物を得た。０．４１　
ｇ　（４４％）、黄色化合物。

実施例１〜８の化合物のスペクトルデータを表２に示し
た。（以下、余白） 表２．実施例１〜８の化合物のスペクトルデータＮＭＲ
δ値（ＣＤＣ１３中） ＭＳ　　　ｍ／ｅ（強度比） 患Ｉ ＮＭＲ７，９１（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、７．５３〜
６．８７（４Ｈ，ｍ）、５．２１　（１／２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６１１ｚ）、５．０３（１／２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、４．３８〜３゜８２　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６３　
（３１Ｌ　ｓ）　、　２．５３〜２．１０（６８，ｍ）
　、　１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｌｓ） ＭＳ　　３００（１００）　３２０（３４）　３７４（
１００）　４１１（７，Ｍ”　）阻２ ＮＭＲ８，２７（ＩＨ，ｂｒｏａｃｌ　ｓ）、７．７１
〜６．７７（９Ｈ，ｍ）、５．２８〜４．８７（１Ｂ、
ｍ）、４．５０〜３．８５（４１１，ｍ）、３．６０（
２８，ｓ）。

２．７８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５０〜１．９
８（９Ｈ，ｍ）、１．５１〜０゜８７　（６Ｈ、ｍ） ＭＳ　　１３４（１００）　１４７（９２）　２８６（
１８）　５４４（５，Ｍ”　）１１ｋＬ３１．。

ＮＭＲ８，４４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、７．２６（５
Ｈ，ｍ）、４．８９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．９５〜３．９４（４Ｈ，ｍ）、３
．５６（２１（、ｓ）、２．９５〜２．０１（１１Ｈ，
ｍ）、１．７５〜１．０５（３Ｈ，ｍ）ＭＳ　　１３４
（１００）　１４７（８Ｂ）　５５５（７，Ｍ　”　）
Ｉ１４ ＮＭＲ７，７０（１８，ｂｒｏａｄ　ｓ）、７．５０〜
６．７３（８Ｈ，ｍ）、５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２
Ｈｚ）、４．４０　〜３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．４６
（２８，ｓ）、２゜６３（２）１．ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
２．４６　〜２．１７（９Ｈ，ｍ）、１．５４　〜１．
０３（６８，ｍ） ＭＳ　　１３４（１００）１４７（１００）２８６（１
１）５７８（３，Ｍ”　　）寛５ ＮＭＲ７，８７（１Ｂ、ｂｒｏａｄ　ｓ）、７．６４〜
６，９１（１４Ｈ１ｍ）＋５．３２〜４．９１（１８，
ｍ）、４．４３　〜３．７５（３８，ｍ）、２．８３　
〜２．０７（１６Ｈ，ｍ）、１．６８〜０．８２（６ｔ
ｌ、ｍ）耶　１６７（１００）２０８（５３）２７８（
４５）６７５（２１，Ｍ”　）！１ｈ６ ＮＭＲ７，５０〜７．０２（９Ｈ，ｍ）５．０４　〜４
．７６（ＩＨ，ｍ）４．７３　〜４．４６（１８，ｍ）
　　４．４６　〜４．０４（ＩＨ，ｍ）　　３．９５　
〜３．４２（６）１．ｍ）、２．８４　〜２．５０（２
Ｈ，ｎ＋）、２．５０〜２．０４（９）１．ｍ）ＭＳ　
　１３４（９０）１４７（１００）５６４（４，Ｍ”　
’）ＶｋＬ７ ＮＭＲ８，２０〜７．０１（４Ｈ，ｍ）　、７．２２（
５Ｈ，ｍ）　、４．９０（１）１．ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）　、　４．９３〜４．４２　（ＩＨ，ｍ
）　、　４．１９　（２８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　
３゜８１〜３．２０（６Ｈ，ｍ）　、２．６３（２８，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．５０〜２．０５（９Ｈ，ｍ） ＭＳ　　６６（１００）２６２（５８）３０６（６３）
５７６（５，Ｍ”　　）寛８ ＮＭＲ７，８０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、７．４３〜
６．９８（９Ｈ，ｍ）、４．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２
Ｈｚ）、４．４０　〜３．９１（４Ｈ，ｍ）、３．５２
（２Ｈ，ｓ）、２゜６８（２８，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２
．４８　〜２．１２（９１，ｍ）、１．４５　〜０．９
０（６Ｈ，ｍ） ＭＳ　　１３４（８９）１４７（１００）５４４（１３
，Ｍ”　　）試験例１゜ （１）カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸紐を栄養液中にＩｇの張力をかけて
つるし、安定するのを待つ。栄養液をカルシウムフリー
高カリウム溶液に置換し１０〜２０分後２０分後シウム
１０　ｍＭを加えて収縮させ、張力が安定してから被検
薬を累積的に投与し、５０％弛緩させるのに必要な被検
薬の濃度ＩＤｓｏ（Ｍ）を求めその逆対数値（ｐｌＤｓ
。）を算出した。その結果を表３に記載した。

（２）降圧作用 本発明化合物の血圧降下作用をウレタン−α−クロラロ
ースで麻酔したＳＨＲ（自然発生高血圧ラット）を用い
て試験した。この試験は、３〜５匹のＳＨＲを一群とし
、各ラットの大腿動脈における血圧を観血的に測定した
。各化合物は３％ツイーン（ｔｗｅｅｎ）８０−生理食
塩水に溶解し大腿動脈に注入した。薬量と最大降圧率の
相関から３０％降圧するのに要する薬量ＥＤ、。（■／
ｋｇ）を求めた。結果を表３に示した。

この表に示された結果から明らかなように、本発明の化
合物のエチレン環状エステルの活性は、比較化合物であ
る公知化合物（ジエチルエステル類）の活性より高いこ
とが判る。

（以下、余白） 被検薬　　　　　　　　　　　ｐｌＤ、。　ＥＤ３゜実
施例１の化合物　　　　　　　８．３９　　０．０３実
施例２の化合物の塩酸塩　　　８．４２　　０．０６実
施例３の化合物の塩酸塩　　　８，４０　　０．０５実
施例４の化合物の塩酸塩　　　８．４７　　０．０６実
施例８の化合物の塩酸塩　　　８．４８　　０．１３試
験例２．毒性試験 ４週令の雄性ｄｄＹ系マウマウス１〜２匹被検薬を０．
５％ＣＭＣ−生理食塩水に溶解して、１ｗ／ｗ％液とし
、活性成分（被検薬）投与Ｎ５０（■／　ｋｇ）　、１
００　、２００．３００および４００の段階で、腹腔的
投与して７日以内にマウスが死亡しない最大薬量を調べ
た。その結果を表４に示した。

表４．　　ＩＩＩ腔内投与による毒性試験の結果製剤例
１：錠剤（１０００錠） 重　　　に） 実施例２の化合物の塩酸塩　　　　　５．０乳　　　　
ＩＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　１９０．０コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　７５．０微結晶セル
ロース　　　　　　　　　２５．０メチルセルロース　
　　　　　　　　３．０ステアリン変マグネシウム　　
　　　２．０３００．０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は３００■である。　−製剤例２：カプセル剤
（１０００錠） ＼　　　　　　　　　　重　　に） 実施例３の化合物の塩酸塩　　　　　　５コーンスター
チ　　　　　　　　　　　１４５微結晶セルロース　　
　　　　　　　　１４５ステアリン　マグネシウム　　
　　　　　５３００．０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。■カプセル
当たりの内容物は３００■である。

製剤例３゜シロップ剤（２％液） 工成エ　　　　　　　　　　　　　　　重　　　に）実
施例２の化合物の塩酸塩　　　　　２．０白　　　＄７
！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
．０グリセリン　　　　　　　　　　　５．０香味剤　
　　　　　　　　　　　　　０．１９６％エタノール　
　　　　　　　　　１０・Ｏｐ−オキシ安息香酸メチル
　　　　　　　０．０３Ｍ′２゛　　　　　全　１００
．０　　にする白糖および実施例２の化合物の塩酸塩を
６０ｇの温水に溶解した後、冷却後、グリセリンおよび
エタノールに溶解した香味側溶液を加えた。ついでこの
混合物に水を加えて全量１００．０　ｇにした。

製剤例４．散剤 重　　　（） 実施例４の化合物の塩酸塩　　　　　１．０乳　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　８８．０微結晶
セルロース　　　　　　　　　１０．０メチルセルロー
ス　　　　　　　　　１．０１００．０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒは、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１、Ｘ＿２はお互いに同一または異なり、水素原
   子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味
   する。）を意味するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ｒ＿１、Ｒ＿２はお互いに同一または異なり、水素原子
   か、低級アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換
   されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を意味する
   か；Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になって、低級アルキル基に
   よって置換されていてもよい１，３−プロピレン基また
   は１，４−ブチレン基を意味し；Ｙは水素原子か、ハロ
   ゲン原子またはシアノ基またはアリル基によって置換さ
   れていてもよい炭素数１〜１８の、飽和または不飽和の
   アルキル基か、Ｒ＿３Ｏ−Ａ−（Ｒ＿３は置換されてい
   てもよいフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜
   ４のアルキル基を意味し；Ａは炭素数２〜１０のアルキ
   レン基を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４、Ｒ＿５は上述のＲ＿３と同じ意味でお互いに
   同一か異なるか、Ｒ＿４とＲ＿５が一緒になって、フェ
   ニル基によって置換されていてもよい、またはフェニレ
   ン基によって中断されていてもよい炭素数２〜６のアル
   キレン基を意味し；Ｂは上述のＡまたは、シクロアルキ
   レン基によって中断されてもよい上述のＡを意味する。 ）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａは上述と同じ意味であり、ｎは１〜３の整
   数を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａとｎは上述と同じ意味である。）を意味す
   る。〕で表される化合物および塩形成能のある一般式（
   I ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩（２
   ）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒは、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１、Ｘ＿２はお互いに同一または異なり、水素原
   子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味
   する。）を意味するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ｒ＿１、Ｒ＿２はお互いに同一または異なり、水素原子
   か、低級アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換
   されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を意味する
   か；Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になって、低級アルキル基に
   よって置換されていてもよい１，３−プロピレン基また
   は１，４−ブチレン基を意味し；Ｙは水素原子か、ハロ
   ゲン原子またはシアノ基またはアリル基によって置換さ
   れていてもよい炭素数１〜１８の、飽和または不飽和の
   アルキル基か、Ｒ＿３Ｏ−Ａ−（Ｒ＿３は置換されてい
   てもよいフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜
   ４のアルキル基を意味し；Ａは炭素数２〜１０のアルキ
   レン基を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４、Ｒ＿５は上述のＲ＿３と同じ意味でお互いに
   同一か異なるか、Ｒ＿４とＲ＿５が一緒になって、フェ
   ニル基によって置換されていてもよい、またはフェニレ
   ン基によって中断されていてもよい炭素数２〜６のアル
   キレン基を意味し；Ｂは上述のＡまたは、シクロアルキ
   レン基によって中断されてもよい上述のＡを意味する。 ）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａは上述と同じ意味であり、ｎは１〜３の整
   数を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａとｎは上述と同じ意味である。）を意味す
   る。〕で表される化合物および塩形成能のある一般式（
   I ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩を含
   有することを特徴とする心血管疾病治療薬。 （３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａｒは、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１、Ｘ＿２はお互いに同一または異なり、水素原
   子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味
   する。）を意味するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し： Ｒ＿１、Ｒ＿２はお互いに同一または異なり、水素原子
   か、低級アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換
   されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を意味する
   か；Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になって、低級アルキル基に
   よって置換されていてもよい１，３−プロピレン基また
   は１，４−ブチレン基を意味する。〕で示される化合物
   に、一般式（III） Ｈ＿２ＮＣ（ＣＨ＿３）＝ＣＨＣＯ＿２Ｙ　（III）〔
   式中、Ｙはハロゲン原子、シアノ基またはアリル基によ
   って置換されていてもよい炭素数１〜１８の、飽和また
   は不飽和のアルキル基か、Ｒ＿３Ｏ−Ａ−（Ｒ＿３は、
   置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜４のアルキル基を意味し；Ａは炭素数２〜
   １０のアルキレン基を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４、Ｒ＿５は上述のＲ＿３と同じ意味でお互いに
   同一か異なるか、Ｒ＿４とＲ＿５が一緒になってフェニ
   ル基によって置換されていてもよい、またはフェニレン
   基によって中断されてもよい炭素数２〜６のアルキレン
   基を形成してもよく；Ｂは上述のＡまたは、シクロアル
   キレン基によって中断されてもよい上述のＡを意味する
   。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａは上述と同じ意味であり、ｎは１〜３の整
   数を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａとｎは上述と同じ意味である。）を意味す
   る。〕によって表される化合物とを反応させることを特
   徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２とＹは上述と同意味であ
   る。 〕により表される化合物の製造法。 （４）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ａｒは、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１、Ｘ＿２はお互いに同一または異なり、水素原
   子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味
   する。）を意味するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ｒ＿１、Ｒ＿２はお互いに同一または異なり、水素原子
   か、低級アルコキシ基またはハロゲン原子によって置換
   されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を意味する
   か；Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になって、低級アルキル基に
   よって置換されていてもよい１，３−プロピレン基また
   は１，４−ブチレン基を意味し；Ｚはハロゲン原子もし
   くは水酸基を意味する。 〕によって示される化合物に、一般式（Ｖ）ＹＯＨ（Ｖ
   ） 〔式中、Ｙはハロゲン原子またはシアノ基またはアリル
   基によって置換されていてもよい炭素数１〜１８の、飽
   和または不飽和のアルキル基か、Ｒ＿３Ｏ−Ａ−（Ｒ＿
   ３は置換されていてもよいフェニル基で置換されていて
   もよい炭素数１〜４のアルキル基を意味し；Ａは炭素数
   ２〜１０のアルキレン基を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４、Ｒ＿５は上述のＲ＿３と同じ意味でお互いに
   同一か異なるか、Ｒ＿４とＲ＿５が一緒になって、フェ
   ニル基によって置換されていてもよい、またはフェニレ
   ン基によって中断されていてもよい炭素数２〜６のアル
   キレン基を意味し；Ｂは上述のＡまたは、シクロアルキ
   レン基によって中断されてもよい上述のＡを意味する。 ）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａは上述と同意味であり、ｎは１〜３の整数
   を意味する。）か、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３、Ａとｎは上述と同意味である。）を意味する
   。 〕で表される化合物を反応させることを特徴とする一般
   式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２とＹは上述と同意味であ
   る。 〕により表される化合物の製造法。