DE3689086T2 - 1,4-Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung. - Google Patents

1,4-Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung.

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DE3689086T2 DE86109044T DE3689086T DE3689086T2 DE 3689086 T2 DE3689086 T2 DE 3689086T2 DE 86109044 T DE86109044 T DE 86109044T DE 3689086 T DE3689086 T DE 3689086T DE 3689086 T2 DE3689086 T2 DE 3689086T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridin- Derivate der Formel (1):
  • worin X ein Halogen ist, R¹ ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -(CH&sub2;)n-Y, worin n eine ganz Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß wenn n 0 oder 1 ist, -(CH&sub2;)n- nicht an das Heteroatom von Y gebunden ist;
  • Y ist eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Morpholinylgruppe, oder eine Pyrrolizidinylgruppe, die Gruppe
  • (worin D eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, oder eine 3-Piperidinylgruppe, die durch eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Halogene substituiert sein kann, substituiert ist, die Gruppe (CH&sub2;)m-O-Z (worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet), oder die Gruppe
  • (worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; A ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe ist; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten); und R² eine Niederalkylgruppe ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser 1,4-Dihydropyridin-Derivate, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher 1,4-Dihydropyridin-Derivate und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, und Mittel, die sie als wirksame Bestandteile zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems enthalten.
  • Die neuen 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel (1) zeigen überragende pharmakologische Wirkungen, wie z. B. gegen Hypotonie, peripher Vasodilatation, koronare Vasodilatation, cerebrale Vasodilatation und renovaskulare Dilatation während eines verlängerten Zeitaums, während sie nur geringe Nebenwirkungen verursachen. Aufgrund dieser Vorteile sind die 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel (1) als Blutdrucksenker, Mittel zur Verbesserung des cerebralen Kreislaufs und als antianginale Mittel verwendbar.
  • Es wurde gefunden, daß Calciumantagonisten (Ca&spplus;&spplus;-Antagonisten), die als neue Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems Aufmerksamkeit erregten, eine Vielzahl pharmakologischer Wirkungen besitzen, und nicht nur gegen Bluthochdruck, Angina pectoris, Erkrankungen des cerebralen Kreislaufs und Arrhythmie wirksam sind, sondern auch zur Vorbeugung von Arteriosklerose und zur Verstärkung der Wirkungen carcinostatischer Mittel. Die therapeutische Verwendung von Ca&spplus;&spplus;-Antagonisten nimmt deshalb weiter zu.
  • Bekannte Ca&spplus;&spplus;-Ahtagonisten umfassen Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem und dergleichen.
  • Mit Nifedipin und anderen Dihydropyridin-Derivaten wurden bisher viele Untersuchungen durchgeführt, und es wurde festgestellt, daß sie interessante pharmakologische Wirkungen, wie z. B. Vasodilatation und Hypotonie, besitzen. Trotzdem besteht ein Bedürfnis zur Verbesserung der Eigenschaften dieser Dihydropyridin-Derivate, z. B. im Hinblick auf die Wirkungsdauer, die Organselektivität, die Stabilität gegenüber Licht, Wärme usw. und im Hinblick auf Nebenwirkungen.
  • Zur Entwicklung von Calciumantagonisten, die Verbesserungen in den vorstehend genannten Eigenschaften zeigen, wurden von den Erfindern deshalb gemeinsame Anstrengungen unternommen. Als Ergebnis wurde gefunden, daß 1,4-Dihydropyridin-Derivate der vorstehend dargestellten Formel (1) während einer verlängerten Dauer eine starke vasodilatatorische Wirkung zeigen, wobei gleichzeitig ein möglichst hoher Sicherheitsgrad erreicht wird. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Basis.
  • Erfindungsgemäß werden die neuen 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel (1) und ihre Säureadditionssalze bereitgestellt:
  • Die 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel (1) werden auf einem Weg synthetisiert, der die Bildung von Hydroxy-1,4-dihydropyridin- Derivaten der folgenden Formel (4) umfaßt:
  • Die Hydroxy-1,4-dihydropyridinDerivaten der Formel (4), die als Zwischenprodukte im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch eine verbesserte Version des bei C.F.H. Allen et al.-, Org. Syn. Coll., Band 3, 377 (1955) beschriebenen Verfahrens synthetisiert werden. Gemäß diesem modifizierten Verfahren wird ein durch die Formel (5) dargestellter Malonsäuredialkylester:
  • (worin R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzt) und ein Äquivalent Nitrobenzaldehyd in Gegenwart einer Base, wie z. B. Piperidin, Methylpiperidin oder Trialkylamin, erhitzt, unter Bildung eines Benzylidenmalonsäureester-Derivats der Formel (2):
  • (worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt). Zu diesem Benzylidenmalonsäureester-Derivat (2) wird ein Äquivalent eines 3- Aminocrotonsäureester-Derivats der Formel (3) zugegeben:
  • (worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), und die Mischung wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (6) erhitzt:
  • (worin R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen). Die Verbindung (6) wird entweder in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Kalium-t-butoxid oder, wenn R¹ eine basische Gruppe besitzt, in Abwesenheit einer Base unter Bildung eines Hydroxydihydropyridin-Derivates der Formel (4) erhitzt:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1):
  • (worin X, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen) können durch Erhitzen des Hydroxydihydropyridin-Derivats (4) in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, erhalten werden. Während des Syntheseverfahrens des Dihydropyridin-Derivats (1) wird zweckmäßigerweise ein Lösungsmittel auf der Basis eines Ethers, eines Kohlenwasserstoffs oder eines Amids verwendet, wobei die Erwärmungstemperatur zweckmäßigerweise zwischen 60 und 150ºC ausgewählt wird.
  • Der Ester-Substituent R¹ an Stellung 5 des so hergestellten neuen 1,4- Dihydropyridin-Derivats (1) kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein, die Gruppe -(CH&sub2;)n-Y, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß wenn n 0 oder 1 ist, -(CH&sub2;)n- nicht an das Heteroatom von Y gebunden ist; Y ist eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, ein Morpholinylgruppe oder eine Pyrrolizidinylgruppe, die Gruppe
  • (worin D eine Aryl oder Aralkylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist), oder eine 3-Piperidinylgruppe, die durch eine Phenylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Halogenatome substituiert sein kann, substituiert ist, die Gruppe -(CH&sub2;)m-O-Z (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe ist), oder die Gruppe
  • (worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; A ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe ist; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten).
  • Nach der vorstehenden Umsetzung können die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel (1) unter Verwendung konventioneller Verfahren gereinigt werden, wie z. B. durch Adsorptions-Säulenchromatographie, Ionenaustausch, Chromatographie oder Umkristallisieren. Wahlweise können die Verbindungen mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Äpfelsäure, behandelt werden, um sie in ihre Salze zu überführen, und sie können dann durch Umkristallisieren, Adsorptions-Chromatographie oder Ionenaustausch-Chromatographie gereinigt werden.
  • Die so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen (1) zeigen bei isolierten Meerschweinchenherzen eine starke vasodilatatorische Wirkung, bei anästhesierten Hunden starke vasodilatatorische und blutdrucksenkende Wirkungen und bei Ratten mit spontaner Hypertonie (SHR), die sich bei Bewußtsein befinden, eine starke blutdrucksenkende Wirkung, und alle diese Wirkungen dauern länger an, als dies im Fall der Verabreichung bekannter Mittel, wie z. B. von Nicardipin, der Fall ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen deshalb bei Meerschweinchen überlegene koronarvasodilatatorische Wirkungen und sind bei Hunden sehr wirksam zur Erhöhung der Durchblutung der Vertebralarterie, zur Verringerung des vasculären Widerstandes der Vertebralarterie und zur Erniedrigung des Blutdrucks. Aufgrund dieser Wirkungen eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Angina pectoris (Myokardinfarkt), von Störungen des cerebralen Blutkreislaufs, und von Bluthochdruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können allein oder in Kobraination mit Trägersubstanzen in einer Vielzahl von Verabreichungsformen verabreicht werden, wie z. B. von Tabletten, Pastillen, Pillen, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Ampullen, Suppositorien und dergleichen. Die Trägersubstanzen umfassen z. B. Stärke, Dextrin, Sucrose, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol, Propylenglycol und dergleichen.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in wasserlösliche Salze überführt, und die Salze in sterilem destilliertem Wasser oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung gelöst und in Ampullen für Injektionszwecke eingefüllt. Wenn erforderlich, können in den Ampullen Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten sein.
  • Für die orale Verabreichung liegt der optimale Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) für Erwachsene bei 5 bis 500 mg pro Tag. Dieser Dosisbereich kann selbstverständlich, abhängig von den Eigenschaften des Patienten, einschließlich des Alters, der Reaktion, des Körpergewichts, der Schwere der Erkrankung usw., geeignet abgeändert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele und Bezugsbeispiele veranschaulicht, ist aber nicht darauf beschränkt.
    • Bezugsbeispiel A-a 2-Hydroxy-3,5-dimethoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)1,4- dihydropyridin [Verbindung (1)]
  • Methylacetoacetat (5,0 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und nach Zugabe einer konzentrierten (28%) wäßrigen Ammoniaklösung (5 ml) wurde die Mischung am Rückfluß 16 h lang erhitzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand einer Chloroformextraktion unterworfen, wobei 4,75 g (95,8%) farbloser Nadeln erhalten wurden. Die Nadeln (151 mg) und 3- Nitrobenzylidenmalonsäuredimethylester (318 mg) wurden in wasserfreiem Ethanol (13 ml) gelöst und die Mischung wurde unter Rückfluß 4,5 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 285 mg Kristalle erhalten. Ein Teil (175 mg) der Kristalle wurde in 6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und nach Zugabe von Triethylamin (1,5 ml) wurde die Mischung unter Rückfluß 16 h erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 2% Chloroform/Methanol) unterworfen, und die resultierenden rohen Kristalle wurden aus einer Lösung von Chloroform/Ether umkristallisiert, wobei 152 mg (Ausbeute: 95,0%) der gewünschten Verbindung, (Schmelzpunkt 150 bis 152ºC) erhalten wurden.
  • Gemäß dem Verfahren des Bezugsbeispiels A-a wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 5-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl)oxycarbonyl-2-hydroxy-3- methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (3)];
  • 5-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl)oxycarbonyl-2-hydroxy-3- methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (4));
  • 5-[2-[4-(9-Fluorenyl)piperazin-1-yl)ethyl)oxycarbonyl-2-hydroxy- 3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (5)];
  • 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(5- phenylpentyloxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (6)];
  • 2-Hydroxy-5-isopropoxycarbonyl-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (7)];
  • 5-[1-(4-Fluorobenzyl)-3-piperidyl)oxycarbonyl-2-hydroxy-3- methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (8)];
  • 5-n-Heptyloxycarbonyl-2-hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (9)];
  • 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(2- phenoxy)ethyloxycarbonyl-1,4-dihydropyridin [Verbindung (10)];
  • 5-Cyclopropylmethyloxycarbonyl-2-hydroxy-3-methoxycarbonyl-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (12)];
  • 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-5-[2-(N-benzyl-N- ethylamino)-1-phenylethyl)oxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin [Verbindung (13)];
  • 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-5-(2-methoxyethyl)oxycarbonyl-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (14)]; und
  • 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(2- pyridyl)ethyl)oxycarbonyl-1,4-dihydropyridin [Verbindung (17)].
  • Die physikochemischen Daten der Verbindung (1) und der vorstehend aufgeführten Verbindungen sind in Tabelle A angegeben.
    • Bezugsbeispiel A-b 2-Hydroxy-3,5-dimethoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin [Verbindung (1)]
  • Nach dem Verfahren gemäß Bezugsbeispiel A-a erhaltene Kristalle (1,33 g) wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 2,42 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung bei 80ºC 2,5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und einer Ether-Extraktion unterworfen. Der Extrakt wurde eingedampft, und rohe Kristalle erhalten. Diese rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei 1,10 g (91%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
  • Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Bezugsbeispiel A-b wurde der Extrakt eingedampft und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 1% Chloroform/Methanol) unterworfen, und es wurde 3-Ethoxycarbonyl-2-hydroxy-6-methyl-5-[2- (morpholino)ethyl]oxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (15)] erhalten.
  • Die physikochemischen Daten dieser Verbindung sind in Tabelle A angegeben.
    • Bezugsbeispiel B 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(2- thienyl)ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin [Verbindung (11]
  • Eine Mischung aus 2-(2-Thienyl)ethyl 3-amino-2-butenoat (1,8 g) und Dimethyl 3-nitrobenzylidenmalonat (2,25 g) wurde in wasserfreiem 2-Propanol (80 ml) gelöst, und nach Zugabe von Triethylamin (27 ml) wurde Mischung 21 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel (Lösungsmittel zur Entwicklung: Chloroform/Methanol = 19/1; Lösungsmittel zur Elution: Chloroform/Aceton = 2/1) gereinigt, und es wurden 1,0 g (26%) der gewünschten Verbindung erhalten.
  • Die physikochemischen Daten dieser Verbindung sind in Tabelle A angegeben.
    • Bezugsbeispiel C 2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(8- pyrrolizidinyl)methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin [Verbindung (16)]
  • Ein Mischung aus 8-Pyrrolidzidinylmethyl 3-amino-2-butenoat (0,19 g) und Dimethyl 3-nitrobenzylidenmalonat (0,23 g) wurde in 15 ml wasserfreiem 2-Propanol gelöst, und die Mischung unter Rückfluß 22 h lang erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen (Elutionsmittel: 5% Chloroform/Methanol), und es wurden 0,32 g (82,1%) der gewünschten Verbindung erhalten.
  • Unter Wiederholung des Verfahrens von Bezugsbeispiel C wurden 3,5-Dimethoxycarbonyl-2-hydroxy-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin [Verbindung (2)] erhalten.
  • Die physikochemischen Daten der Verbindungen (16) und (2) sind in Tabelle A angegeben. Tabelle A Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) Methyl Schmp. (Chloroform/Ether) schwachgelbe Kristall ber.: gef.: (Chloroform/n-Hexan) schwachgelbes Pulver Tabelle A (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethyl Methyl farbloses Pulver ber.: gef.: (N-Benzyl-N-methylamino)ethyl schwachgelbes Öl 2-[4-(9-Fluorenyl)-1-piperazinyl]ethyl schwachgelbes Pulver Tabelle A (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) 5-Phenylpentyl Methyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: Isopropyl Schmp. (CHCl&sub3;/n-Hexan) schwachgelbe Kristalle 1-(4-fluorobenzyl)-3-piperidyl Als 1:1 Isomerenmischung: und (total jede und Tabelle A (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) Heptyl Methyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: 2-Phenyloxyethyl 2-(2-Thienyl)ethyl Cyclopropylmethyl Tabelle A (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) (N-Benzyl-N-methylamino)ethyl Methyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: Methoxyethyl Schmp. (CHCl&sub3;/n-Hexan farblose Kristalle 2-(Morpholine)ethyl Ethyl Tabelle A (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) 8-Pyrrolizydinylmethyl Methyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: 2-(2-Pyridyl)ethyl farbloses Öl
    • Beispiel 1 5-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl]oxycarbonyl-2-chlor-3- methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin (Verbindung Nr. SUN 4752)
  • 5-[2-(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl]oxycarbonyl-2-hydroxy-3- methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin (390 mg) wurde in Phosphoroxychlorid (5 ml) gelöst und die Mischung wurde während 3 h und 10 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids unter vermindertem Druck wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Kaliumcarbonat verdünnt und einer Chloroformextraktion unterworfen. Das Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel 1% Chloroform/Methanol) unterworfen, wobei rohe Kristalle erhalten wurden. Diese rohen Kristalle wurden aus einer Lösung von Chloroform/lsopropylether/Hexan umkristallisiert, und es wurden 210 mg (57,2%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    • Beispiel 2 2-Chlor-5-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-3-ylioxycarbonyl-3- methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin (Verbindung Nr. SUN 5142)
  • 5-[1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-3-yl]oxycarbonyl-2-hydroxy-3- inethoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin (1,85 g) wurde in Phosphoroxychlorid (22 ml) gelöst und die Mischung 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids unter vermindertem Druck wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Kaliumcarbonat verdünnt und einer Chloroformextraktion unterworfen. Das Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 0,7-2,5% Chloroform/Methanol) und einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Hexan = 3/2) unterworfen und es wurden 0,98 g (51,3%) der gewünschten Verbindung erhalten.
  • Die physikochemischen Daten von SUN 4752 und SUN 5142 sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Unter Wiederholung der Beispiele 1 und 2 wurden zusätzliche Verbindungen synthetisiert, und ihre physikochemischen Daten sind in Tabelle 1 zusammen mit den entsprechenden Verbindungsnummern angegeben. Tabelle 1 Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) Methyl Schmp. (CHCl&sub3;/n-Hexan) schwachgelbe Kristalle ber.: gef.: Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethyl Methyl Schmp. (CHCl&sub3;/Isopropylether/n-Hexan) farbloses Kristalle ber.: gef.: 2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl schwachgelbes Öl 2-[4-(9-Fluorenyl)-1-piperazinyl]ethyl schwachgelbes Pulver Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) 5-Phenylpentyl Methyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: Isopropyl Schmp. (CHCl&sub3;/Ether/n-Hexan) farblose Kristalle Quinett, 1-(4-Fluorobenzyl)-3-piperidyl farbloses Pulver Als 1:1 Isomerenmischung: und (total jede Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) n-Heptyl Methyl hellgelbes Pulver ber.: gef.: 2-Phenyloxyethyl Öl 2-(2-Thienyl)ethyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) Cyclopropylmethyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-Phenylethyl Methoxyethyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verb. Nr. (Bez.-Bsp. Nr., die das Syntheseverfahren zeigt) Verbindung (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute Beschreibung IR-Spektrum gemessen in NMR Spektrum Hochauflösendes Massenspektrum (3-Nitrogruppe) 2-(Morpholino)ethyl schwachgelbes Öl ber.: gef.: 8-Pyrrolizidinylmethyl 2-(2-Pyridyl)ethyl schwachgelbe Kristalle (CHCl&sub3;/n-Hexan Schmp.
    • Beispiel 3 Es wurde die koronarvaskuläre dilatative Wirkung ausgewählter erfindungsgemäßer 2-Chlor-1,4-Dihydropyridin-Derivate untersucht. Testverfahren
  • Hartley-Meerschweinchen (Gewicht 400 bis 500 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ihre Herzen sofort isoliert. Die Herzen wurden mit Krebs-Henseleit-Lösung, durch die eine Mischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; hindurchperlte, und die bei einer Temperatur von 37ºC gehalten wurde, mit einer konstanten Geschwindigkeit von 6 ml/min gemäß dem Langendorff-Verfahren [J. Pharmacol. Methods 2, 143 (1979)] perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde mittels eines Druck-Transducers kontinuierlich gemessen. Durch Emulsion von 1 mg einer Testverbindung in 1 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und physiologischer Kochsalzlösung (1 : 9) und Verdünnen mit physiologischer Kochsalzlösung auf die vorher festgelegte Konzentration wurden Proben hergestellt. 0,1 ml der verdünnten Lösung wurde in die Koronararterie mittels eines Gummischlauches, der mit einer Aortakanüle verbunden war, verabreicht, um die ED&sub5;&sub0; (ug/Herz)-Daten, die in Tabelle 2 angegeben sind, zu erhalten. Die Zahlen der Verbindungen in der Tabelle entsprechen denen der vorstehend angegebenen Ausführungsbeispiele. Tabelle 2
  • Verbindung-Nr. ED&sub5;&sub0; (ug/Herz)
  • SUN 5141 0,05
  • SUN 5142 0,03
  • SUN 5143 0,02
    • Beispiel 4
  • Mit den folgenden Verfahren wurde die pharmakologische Wirkung (ED&sub3;&sub0;) ausgewählter erfindungsgemäßer 2-Chlor-1,4-Dihydropyridin- Derivate im Hinblick auf den vaskulären Widerstand der Vertebralarterie bei anästhesierten Hunden untersucht.
    • Testverfahren:
  • Erwachsene Hunde jeden Geschlechts (7 bis 14 kg Körpergewicht) wurden zuerst mit Thiopental-Natrium (35 mg/kg, intraperitoneal) anästhesiert, dann mit Urethan (400 mg/kg, intravenös) und mit α- Chloalose (60 mg/kg, intravenös), und während des Versuches unter künstlicher Atmung gehalten. Nach Thorakotomie am linken ersten Zwischenrippenraum wurde die Vertebralarterie freigesetzt und der Blutstrom mit einer intrakorporealen Strömungssonde, die mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser (MF-27, Nihon Kohden) verbunden war, gemessen.
  • Gleichzeitig wurde eine kontinuierliche Messung der folgenden Parameter durchgeführt: Blutdruck (mittlerer Druck) an der rechten Oberschenkelarterie, das Hauptgliedmaßen 11 ECG, die Herzfrequenz mit einem Meßgerät, das durch die R-Welle des ECG ausgelöst wurde, und der vaskuläre Widerstand, bestimmt durch Einspeisung der mittleren Werte des Blutdrucks und des Vertebralarterienblutstroms in einen elektronischen Frequenzteiler (EO-601 G, Nihon Kohden). Alle diese Parameter wurden gleichzeitig an einem Polygraphen (RM-600, Nihon Kohden) aufgezeichnet.
  • Alle getesteten Verbindungen wurden über eine in die Oberschenkelvene eingeführte Kanüle injiziert.
  • Die durch intravenöse Injektion erhaltenen ED&sub3;&sub0; (ug/kg)-Werte, und die T½ (min)-Werte (die Zeit bis zur Senkung des Widerstandes um 50%) sind in Tabelle 3 angegeben, in der die Verbindungs-Nummern mit den in den Beispielen angegebenen Nummern übereinstimmen. Tabelle 3 Verbindung Nr.
    • Beispiel 5
  • Ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre blutdrucksenkende Wirkung an Ratten mit spontaner Hypotonie (SHR), die bei Bewußtsein waren, untersucht.
    • Testverfahren:
  • Eine Gruppe von 17 bis 20-Wochen alten männlichen SHR wurde mit Ether anästhesiert und in die linke Oberschenkelarterie eine Kanüle eingeführt. Spätestens einen Tag nach der Operation wurde die Kanüle mit einem Druck-Transducer verbunden und der Blutdruck kontinuierlich bei Bewußtsein und unter ungezwungenen Bedingungen gemessen, wobei die in Tabelle 4 angegebenen Daten erhalten wurden. Jede der Testverbindungen wurde als klare Suspension in 0,5% CMC-Na oral in einer Dosis von 10 mg/kg (Körpergewicht) jedem Tier, das über Nacht fastete, verabreicht. Tabelle 4 Verbindung Nr. Blutdruckabfall Maximalabfall Stunden Nicardipin
    • Beispiel 6
  • Es wurden die Werte der akuten Toxizität (LD&sub5;&sub0;) von ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen, die an zwei Gruppen männlicher Mäuse verabreicht wurden, gemessen, und die Ergebnisse in Tabelle 5 angegeben. Die Gruppe der Mäuse, bei der die Verabreichung peroral erfolgte, hatte über Nacht gefastet. Zur peroralen Verabreichung wurde jede der Testverbindungen in 0,5% CMC-Na suspendiert, oder zur intravenösen Injektion in Dimethylsulfoxid gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Tabelle 5 Verbindung Nr. Nicardipin
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke und langandauernde vasodilatatorische Wirkung. Die Verbindungen werden deshalb als brauchbare Mittel angesehen, um eine koronarvaskuläre Dilatation hervorzurufen, oder zur Behandlung des Bluthochdrucks oder von Störungen des cerebralen Kreislaufs. Solche Störungen können behandelt werden, indem man die erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedriger Dosierung und wenigen Intervallen verabreicht. Dadurch wird sichergestellt, daß die vorgesehene Behandlung sicher und einfach durchgeführt werden kann.

Claims (10)

1. Neues 1,4-Dihydropyridin-Derivat der Formel (1):
worin X ein Halogenatom ist; R¹ ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -(CH&sub2;)n-Y, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 0 oder 1 ist, -(CH&sub2;)n- nicht an das Heteroatom von Y gebunden ist; Y ist eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Morpholinylgruppe, oder eine Pyrrolizidinylgruppe, die Gruppe
(worin D eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist), oder eine 3-Piperidinylgruppe, die durch eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Halogene substituiert sein kann, substituiert ist), die Gruppe -(CH&sub2;)m-O-Z (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe ist) oder die Gruppe
(worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; A ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe ist; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten); und R² eine Niederalkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Gruppe -(CH&sub2;)n-Y ist, worin n 1 oder 2 ist, und Y eine Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines neuen 1,4-Dihydropyridin- Derivats der Formel (1):
worin X ein Halogenatom ist; R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die Gruppe -.CH&sub2;)n-Y, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 0 oder 1 ist, -(CH&sub2;)n- nicht an das Heteroatom von Y gebunden ist; Y eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Morpholinylgruppe, oder eine Pyrrolizidinylgruppe, die Gruppe
(worin D eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist), oder eine 3-Piperidinylgruppe, die durch eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Halogene substituiert sein kann, substituiert ist, die Gruppe -(CH&sub2;)m-O-Z (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe), oder die Gruppe
(worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; A ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe ist; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten) ist; und R² eine Niederalkylgruppe ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:
Erhitzen eines Benzylidenmalonsäureester-Derivats der Formel (2):
(worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) und eines 3-Aminocrotonsäureesters der Formel (3):
(worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, um ein Mydroxydihydropyridin-Derivat der Formel (4) zu bilden:
(worin R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen); und Umsetzung des Derivats (4) mit einem Halogenierungsmittel.
7. Verfahren zur Herstellung eines neuen 1,4-Dihydropyridin- Derivats der Formel (1):
worin X ein Halogen ist; R¹ ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -(CH&sub2;)n-Y worin n eine ganze Zahl von O bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß wenn n 0 oder 1 ist, -(CH&sub2;)n- nicht an das Heteroatom von Y gebunden ist; Y eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Morpholinylgruppe, oder eine Pyrrolizidinylgruppe, die Gruppe
(worin D eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, oder eine 3-Piperidinylgruppe, die durch eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Halogene substituiert sein kann, substituiert ist), die Gruppe -(CH&sub2;)m-O-Z (worin in eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe ist), oder die Gruppe
(worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; A ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe ist; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe sind); und R² eine Niederalkylgruppe ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, das das Verfahren umfaßt: Umsetzung eines Hydroxydihydropyridin-Derivats der Formel (4):
(worin R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Halogenierungsmittel.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, das das Halogenierungsmittel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein neues 1,4-Dihydropyridin-Derivat der Formel (1):
worin X ein Halogenatom ist; R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -(CH&sub2;)n-Y, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 0 oder 1 ist, -(CH&sub2;)n- nicht an das Heteroatom von Y gebunden ist; Y eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Morpholinylgruppe, oder eine Pyrrolizidinylgruppe, die Gruppe
(worin D eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist), oder eine 3-Piperidinylgruppe, die durch eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Halogene substituiert sein kann, substituiert ist), die Gruppe -(CH&sub2;)m-O-Z (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; und Z eine Alkyl- oder Arylgruppe ist), oder die Gruppe
(worin 1 eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; A ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe sind); und R² eine Niederalkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
10. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems.
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