JPH05194393A - ２，６−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´，５´−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらのフリーラジカルスカベンジャーとしての使用 - Google Patents
２，６−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´，５´−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらのフリーラジカルスカベンジャーとしての使用Info
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- JPH05194393A JPH05194393A JP4027995A JP2799592A JPH05194393A JP H05194393 A JPH05194393 A JP H05194393A JP 4027995 A JP4027995 A JP 4027995A JP 2799592 A JP2799592 A JP 2799592A JP H05194393 A JPH05194393 A JP H05194393A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）で表される２，６−ジメチル−４−
［（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert- ブチル）
フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その異
性体および医薬として許容される鉱酸もしくは有機酸に
よる付加塩。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、線状、分枝状もしくは環状の、非置換
もしくは置換のＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはメトキシエチル基であ
り、Ｒ2 は、水素原子、または線状もしくは分枝状の、
非置換または１つ以上のヒドロキシル、フェニル、非置
換アミノ、置換アミノもしくはジオキソラニル基で置換
されたＣ1 〜Ｃ5 アルキル基である。） 【効果】 本発明の化合物は、フリーラジカルスカベン
ジャーとして有用である。
［（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert- ブチル）
フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その異
性体および医薬として許容される鉱酸もしくは有機酸に
よる付加塩。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、線状、分枝状もしくは環状の、非置換
もしくは置換のＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはメトキシエチル基であ
り、Ｒ2 は、水素原子、または線状もしくは分枝状の、
非置換または１つ以上のヒドロキシル、フェニル、非置
換アミノ、置換アミノもしくはジオキソラニル基で置換
されたＣ1 〜Ｃ5 アルキル基である。） 【効果】 本発明の化合物は、フリーラジカルスカベン
ジャーとして有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 （式中、Ｒ1 は、線状、分枝状もしくは環状の、非置換
もしくは置換のＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはメトキシエチル基であ
り、Ｒ2 は、水素原子、または線状もしくは分枝状の、
非置換または１つ以上のヒドロキシル、フェニル、アミ
ノ、置換アミノもしくはジオキソラニル基で置換された
Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチル基であ
る。）で表される新規な２，６−ジメチル−４−
［（４' −ヒドロキシ−３' ，５'−ジtert- ブチル）
フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その異
性体および医薬として許容される鉱酸もしくは有機酸に
よる酸付加塩に関する。
もしくは置換のＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはメトキシエチル基であ
り、Ｒ2 は、水素原子、または線状もしくは分枝状の、
非置換または１つ以上のヒドロキシル、フェニル、アミ
ノ、置換アミノもしくはジオキソラニル基で置換された
Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチル基であ
る。）で表される新規な２，６−ジメチル−４−
［（４' −ヒドロキシ−３' ，５'−ジtert- ブチル）
フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その異
性体および医薬として許容される鉱酸もしくは有機酸に
よる酸付加塩に関する。
【０００２】
【従来技術および解決すべき課題】これまで、上記式
（Ｉ）の化合物は知られていなかった。
（Ｉ）の化合物は知られていなかった。
【０００３】また、虚血症状に続いておこる組織と器官
の傷害を避けるために、フリーラジカルスカベンジャー
活性を有する新規な化学物質の開発に対して、過去数年
間にわたって大きな関心が払われていた。
の傷害を避けるために、フリーラジカルスカベンジャー
活性を有する新規な化学物質の開発に対して、過去数年
間にわたって大きな関心が払われていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、その
カルシウム拮抗活性で知られている１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体に化学的に関連している。しかしこれらの
化合物と異なり、本発明の化合物はカルシウムチャンネ
ル遮断剤としてはごく弱い活性しかもっていないが、そ
れ自体、強力なフリーラジカルスカベンジャーであるこ
とが分かったのである。
カルシウム拮抗活性で知られている１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体に化学的に関連している。しかしこれらの
化合物と異なり、本発明の化合物はカルシウムチャンネ
ル遮断剤としてはごく弱い活性しかもっていないが、そ
れ自体、強力なフリーラジカルスカベンジャーであるこ
とが分かったのである。
【０００５】カルシウムチャンネル遮断剤として活性な
新規な１，４−ジヒドロピリジン類を研究しているとき
に、本発明の発明者の１人が、フェニル基の４' 位にヒ
ドロキシル基を有する下式Ａ：
新規な１，４−ジヒドロピリジン類を研究しているとき
に、本発明の発明者の１人が、フェニル基の４' 位にヒ
ドロキシル基を有する下式Ａ：
【化６】 に示す１，４−ジヒドロピリジン誘導体が、事実上カル
シウムチャンネル遮断活性がない（スペイン特許第５３
１，０３３号参照）が、フリーラジカルスカベンジャー
として興味ある活性を示すことを見出だした。かような
特性をもっているのは、前記化合物が、酸素由来のフリ
ーラジカルから不対電子を捕獲してそれ自体フリーラジ
カルになるからであると説明された。それにもかかわら
ず、その捕獲された不対電子は、下式Ｂに示すように、
いくつもの共鳴構造を生成する分子全体に非局在化して
いるので、相当するフリーラジカルは全く安定で他の分
子と反応せず、したがって反応連鎖を終結させる。
シウムチャンネル遮断活性がない（スペイン特許第５３
１，０３３号参照）が、フリーラジカルスカベンジャー
として興味ある活性を示すことを見出だした。かような
特性をもっているのは、前記化合物が、酸素由来のフリ
ーラジカルから不対電子を捕獲してそれ自体フリーラジ
カルになるからであると説明された。それにもかかわら
ず、その捕獲された不対電子は、下式Ｂに示すように、
いくつもの共鳴構造を生成する分子全体に非局在化して
いるので、相当するフリーラジカルは全く安定で他の分
子と反応せず、したがって反応連鎖を終結させる。
【０００６】
【化７】 式Ａに示す化合物の３' と５' 位のメトキシ基をtert−
ブチル基で置換すると活性がさらに増大するが、おそら
く、その立体効果が、酸素を中心とする共鳴構造の他の
分子との反応よりも、構造全体への不対電子の非局在化
の方を優先するからであろう。
ブチル基で置換すると活性がさらに増大するが、おそら
く、その立体効果が、酸素を中心とする共鳴構造の他の
分子との反応よりも、構造全体への不対電子の非局在化
の方を優先するからであろう。
【０００７】したがって、本発明は、フリーラジカルス
カベンジャーとしての式(I) の化合物の用途、とりわ
け、心筋梗塞、脳溢血、およびその他の虚血性疾患、特
に急性の虚血症に再潅流（reperfusion ）が続く場合の
ようないくつかの病的症状の時に酸素由来のフリーラジ
カルの発生によって誘発される損傷の防止に利用される
用途にも関する。
カベンジャーとしての式(I) の化合物の用途、とりわ
け、心筋梗塞、脳溢血、およびその他の虚血性疾患、特
に急性の虚血症に再潅流（reperfusion ）が続く場合の
ようないくつかの病的症状の時に酸素由来のフリーラジ
カルの発生によって誘発される損傷の防止に利用される
用途にも関する。
【０００８】実際、虚血症の結果としての器官の傷害
は、血管系の疾患による死亡と罹病の基本原因である。
その障害の発現は、虚血の期間の後に観察されるので、
この傷害のプロセスは通常“虚血による”傷害と呼ばれ
ている。しかし、この用語は、長期間の慢性虚血症にか
かった器官に対しては適切であるが、急性虚血症のほと
んどの臨床例では、続いて再潅流が起こるかまたはその
器官および／または生体の死亡が起こっている。それ故
に急性虚血症の期間を生き残った器官は、虚血症と再潅
流の両方の期間にさらされたのである。それ故に、その
全過程を“虚血−再潅流”と呼んで各要素を別個の要素
として扱う方が適切である。多くの症例で、傷害の大部
分は虚血期間中には起らないので、虚血症自体が原因で
はないということを示す最近の豊富な証拠を考慮して、
上記の区別をしなければならない。損傷の多くは、虚血
中には起らないが、代わりに再潅流期間中に起る。再潅
流傷害の基本的機構の研究によって、その機構が多くの
器官で非常によく類似しているからこの機構とその制御
を理解すれば、治療法を大きく改良する原理を提供する
ことになるということが示唆される。
は、血管系の疾患による死亡と罹病の基本原因である。
その障害の発現は、虚血の期間の後に観察されるので、
この傷害のプロセスは通常“虚血による”傷害と呼ばれ
ている。しかし、この用語は、長期間の慢性虚血症にか
かった器官に対しては適切であるが、急性虚血症のほと
んどの臨床例では、続いて再潅流が起こるかまたはその
器官および／または生体の死亡が起こっている。それ故
に急性虚血症の期間を生き残った器官は、虚血症と再潅
流の両方の期間にさらされたのである。それ故に、その
全過程を“虚血−再潅流”と呼んで各要素を別個の要素
として扱う方が適切である。多くの症例で、傷害の大部
分は虚血期間中には起らないので、虚血症自体が原因で
はないということを示す最近の豊富な証拠を考慮して、
上記の区別をしなければならない。損傷の多くは、虚血
中には起らないが、代わりに再潅流期間中に起る。再潅
流傷害の基本的機構の研究によって、その機構が多くの
器官で非常によく類似しているからこの機構とその制御
を理解すれば、治療法を大きく改良する原理を提供する
ことになるということが示唆される。
【０００９】再潅流傷害の最もよく知られている媒介物
質は、分子酸素（Ｏ2 ）が電気化学的に還元されて水に
なる中間状態を表わす分子酸素の毒性代謝物である。こ
れらの中間体である、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2
−）、過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）およびヒドロキシルジカ
ル（ＯＨ−）は、全く不安定なので著しく反応性であ
る。例えばスーパーオキシドとヒドロキシルはフリーラ
ジカルすなわちその外殻に不対電子を有する分子であ
る。この電子配置は非常に不安定なので、かような種
は、電子を与えるかまたは受け入れることによって他の
分子と迅速に反応して自らの配置を安定化する傾向があ
る。これらの反応は、細胞膜の脂質の過酸化反応がこれ
らの細胞を崩解させるように隣接分子の配置に大きな変
化を引起こす。またフリーラジカルは、酵素とヒアルロ
ン酸（基底膜）を変性させて、核酸に対して、選択的
（突然変異誘発性）または大きな（致命的な）損傷を与
える。これらの反応の多くは、隣接する分子に直接傷害
を起こさせるだけでなく、これらの分子に余分の不対電
子を与えることによって、それ自体この傷害プロセスを
成長させることができる２次のラジカル種を生成する。
それ故に、単一のフリーラジカルが、比較的大きな組織
の傷害をもたらす連鎖反応を開始させることができる。
質は、分子酸素（Ｏ2 ）が電気化学的に還元されて水に
なる中間状態を表わす分子酸素の毒性代謝物である。こ
れらの中間体である、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2
−）、過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）およびヒドロキシルジカ
ル（ＯＨ−）は、全く不安定なので著しく反応性であ
る。例えばスーパーオキシドとヒドロキシルはフリーラ
ジカルすなわちその外殻に不対電子を有する分子であ
る。この電子配置は非常に不安定なので、かような種
は、電子を与えるかまたは受け入れることによって他の
分子と迅速に反応して自らの配置を安定化する傾向があ
る。これらの反応は、細胞膜の脂質の過酸化反応がこれ
らの細胞を崩解させるように隣接分子の配置に大きな変
化を引起こす。またフリーラジカルは、酵素とヒアルロ
ン酸（基底膜）を変性させて、核酸に対して、選択的
（突然変異誘発性）または大きな（致命的な）損傷を与
える。これらの反応の多くは、隣接する分子に直接傷害
を起こさせるだけでなく、これらの分子に余分の不対電
子を与えることによって、それ自体この傷害プロセスを
成長させることができる２次のラジカル種を生成する。
それ故に、単一のフリーラジカルが、比較的大きな組織
の傷害をもたらす連鎖反応を開始させることができる。
【００１０】通常の条件下では、分子の酸素は、ミトコ
ンドリア中のシトクロムシステムによって還元され、こ
のプロセスは外殻不対電子を有する中間体を生成せず、
フリーラジカル種を生成しない。しかし通常の条件下で
も、細胞内で水に還元される酸素の小部分（１〜５％の
範囲）は、一価の経路によつ還元を受けて低レベルの毒
性フリーラジカル中間体を生成する。これらの種によっ
てもたらされる実際の危険性を処理するために、好気性
細胞が、フリーラジカルと反応してその連鎖反応を終結
させる制御機構を生成している。これらのいわゆるフリ
ーラジカルスカベンジャーの例は、スーパーオキシドラ
ジカルの不均化反応を触媒として過酸化水素にする高度
に特異的な酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ、
および過酸化物の水への還元反応を触媒してヒドロキシ
ルラジカルの中間体生成をバイパスするカタラーゼ類と
ペルオキシダーゼ類である。他の内因性防御機能体とし
ては、還元型グルタチオン、ならびにトランスフェリ
ン、ヘモグロビンおよびミオグロビンのような金属キレ
ート剤が含まれる。α−トコフェロールのような他の薬
剤もフリーラジカルスカベンジャーとして知られてい
る。これらの薬剤は天然に存在し通常の条件下でフリー
ラジカルの生成を制御するが、いくつかの症例では、そ
の外部投与は、病理学的プロセスによる異常なレベルの
ラジカルの生成を、細胞に処理させるのに有用である。
ンドリア中のシトクロムシステムによって還元され、こ
のプロセスは外殻不対電子を有する中間体を生成せず、
フリーラジカル種を生成しない。しかし通常の条件下で
も、細胞内で水に還元される酸素の小部分（１〜５％の
範囲）は、一価の経路によつ還元を受けて低レベルの毒
性フリーラジカル中間体を生成する。これらの種によっ
てもたらされる実際の危険性を処理するために、好気性
細胞が、フリーラジカルと反応してその連鎖反応を終結
させる制御機構を生成している。これらのいわゆるフリ
ーラジカルスカベンジャーの例は、スーパーオキシドラ
ジカルの不均化反応を触媒として過酸化水素にする高度
に特異的な酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ、
および過酸化物の水への還元反応を触媒してヒドロキシ
ルラジカルの中間体生成をバイパスするカタラーゼ類と
ペルオキシダーゼ類である。他の内因性防御機能体とし
ては、還元型グルタチオン、ならびにトランスフェリ
ン、ヘモグロビンおよびミオグロビンのような金属キレ
ート剤が含まれる。α−トコフェロールのような他の薬
剤もフリーラジカルスカベンジャーとして知られてい
る。これらの薬剤は天然に存在し通常の条件下でフリー
ラジカルの生成を制御するが、いくつかの症例では、そ
の外部投与は、病理学的プロセスによる異常なレベルの
ラジカルの生成を、細胞に処理させるのに有用である。
【００１１】心臓、脳、腎臓などにおける虚血症状に続
いておこる組織と器官の傷害を避けるために、フリーラ
ジカルスカベンジャー活性を有する新規な化学物質の開
発に対して、過去数年間にわたって大きな関心が払われ
た。スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼの
ような天然の酵素はＤＮＡ組換え法を用いて製造されて
おり、２１−アミノステロイド類、トコフェロール誘導
体、フェリチン、いくつかの天然もしくは合成のフラボ
ノイド類および抗酸化剤類は、フリーラジカル−再潅流
で誘発される傷害の防止に薬理学的に有用であると主張
されている。
いておこる組織と器官の傷害を避けるために、フリーラ
ジカルスカベンジャー活性を有する新規な化学物質の開
発に対して、過去数年間にわたって大きな関心が払われ
た。スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼの
ような天然の酵素はＤＮＡ組換え法を用いて製造されて
おり、２１−アミノステロイド類、トコフェロール誘導
体、フェリチン、いくつかの天然もしくは合成のフラボ
ノイド類および抗酸化剤類は、フリーラジカル−再潅流
で誘発される傷害の防止に薬理学的に有用であると主張
されている。
【００１２】これらの公知のフリーラジカルスカベンジ
ャーに化学的に関連のない本発明の化合物は、驚くべき
ことには、この分野で強い活性を示したのである。
ャーに化学的に関連のない本発明の化合物は、驚くべき
ことには、この分野で強い活性を示したのである。
【００１３】また本発明は、３，５−ジtert−ブチル−
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式(II)：
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式(II)：
【化８】 で表されるアセト酢酸エステルと反応させ、得られた式
(III) ：
(III) ：
【化９】 で表されるα−アセチル−β−（３，５−ジtert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）フェニルアクリル酸エステルを、
式(IV)：
ル−４−ヒドロキシ）フェニルアクリル酸エステルを、
式(IV)：
【化１０】 で表される３−アミノクロトン酸エステルと反応させる
ことからなる、式(I)で表される化合物の製造方法に関
する。
ことからなる、式(I)で表される化合物の製造方法に関
する。
【００１４】式(II)で表されるアセトン酢酸エステル
は、ジケテンを適当なアルコールで処理することによっ
て得られる。
は、ジケテンを適当なアルコールで処理することによっ
て得られる。
【００１５】本発明には、経口投与、直腸投与、鼻投
与、舌下投与または注射によって投与される式(I) の化
合物の医薬として許容される製剤が含まれる。これらの
医薬製剤は、任意に医薬として許容されるその塩の形態
の活性成分と、固体、半固体もしくは液体の希釈剤また
は摂取可能なカプセルである医薬として許容される担体
との混合物であり、かような製剤はこの発明の別の態様
を形成する。
与、舌下投与または注射によって投与される式(I) の化
合物の医薬として許容される製剤が含まれる。これらの
医薬製剤は、任意に医薬として許容されるその塩の形態
の活性成分と、固体、半固体もしくは液体の希釈剤また
は摂取可能なカプセルである医薬として許容される担体
との混合物であり、かような製剤はこの発明の別の態様
を形成する。
【００１６】また式(I) の化合物は、放射線、化学薬
品、またはフリーラジカルを発生させるその他の条件で
起こる皮膚病による傷害を防止または治療するために局
所に塗布することができる。
品、またはフリーラジカルを発生させるその他の条件で
起こる皮膚病による傷害を防止または治療するために局
所に塗布することができる。
【００１７】通常、活性物質は製剤の０．１〜９９重量
％を構成する。例えば注射用製剤では、０．５〜１０重
量％であり、経口投与用製剤は１０〜８０重量％であ
り、局所投与用製剤は５〜９０重量％である。
％を構成する。例えば注射用製剤では、０．５〜１０重
量％であり、経口投与用製剤は１０〜８０重量％であ
り、局所投与用製剤は５〜９０重量％である。
【００１８】本発明の化合物を、経口投与用の投与単位
の形態で含有する医薬製剤を製造するには、活性物質
が、固体、粉末の担体、例えばラクトース、サッカロー
ス、ソルビトールなど、トウモロコシ澱粉のような澱
粉、アミロペクチン、寒天など、セルロース誘導体、ポ
リビニルピロリドンまたはゼラチンと混合されるが、ス
テアリン酸マグネシウム、カルボワックス(Carbowax)ま
たはその他のポリエチレングリコールワックスのような
滑沢剤を含有させてもよく、次いで圧縮され、錠剤もし
くは丸剤用のコアが製造される。
の形態で含有する医薬製剤を製造するには、活性物質
が、固体、粉末の担体、例えばラクトース、サッカロー
ス、ソルビトールなど、トウモロコシ澱粉のような澱
粉、アミロペクチン、寒天など、セルロース誘導体、ポ
リビニルピロリドンまたはゼラチンと混合されるが、ス
テアリン酸マグネシウム、カルボワックス(Carbowax)ま
たはその他のポリエチレングリコールワックスのような
滑沢剤を含有させてもよく、次いで圧縮され、錠剤もし
くは丸剤用のコアが製造される。
【００１９】丸剤が必要な場合、コアは、例えばアラビ
アゴム、タルクおよび／または二酸化チタンを含有する
糖の濃溶液、または揮発性有機溶剤に溶解したフィルム
形成剤でコートされる。例えば活性物質の異なる含有量
を識別するために、これらのコーティングに染料を添加
してもよい。ゼラチン軟カプセルを製造する際は、活性
物質は、オリーブ油、ごま油もしくは落花生油のような
適切な油に溶解される。ゼラチン硬カプセルには、活性
物質、およびラクトース、サッカロース、澱粉類、セル
ロース誘導体、ポリピロリドンもしくはゼラチンのよう
な固体の粉末担体の顆粒が入っており、滑沢剤としてス
テアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸も含有し
ていてもよい。
アゴム、タルクおよび／または二酸化チタンを含有する
糖の濃溶液、または揮発性有機溶剤に溶解したフィルム
形成剤でコートされる。例えば活性物質の異なる含有量
を識別するために、これらのコーティングに染料を添加
してもよい。ゼラチン軟カプセルを製造する際は、活性
物質は、オリーブ油、ごま油もしくは落花生油のような
適切な油に溶解される。ゼラチン硬カプセルには、活性
物質、およびラクトース、サッカロース、澱粉類、セル
ロース誘導体、ポリピロリドンもしくはゼラチンのよう
な固体の粉末担体の顆粒が入っており、滑沢剤としてス
テアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸も含有し
ていてもよい。
【００２０】また本発明の化合物は、適切な賦形剤を用
いて除放性もしくは持効性剤形として、製剤してもよ
い。有効性を制御するために各種の方法が用いられる。
例えば、コートされた微小顆粒もしくは粒子、マトリッ
クスに包埋された医薬もしくはわずかに可溶性の形態が
ある。
いて除放性もしくは持効性剤形として、製剤してもよ
い。有効性を制御するために各種の方法が用いられる。
例えば、コートされた微小顆粒もしくは粒子、マトリッ
クスに包埋された医薬もしくはわずかに可溶性の形態が
ある。
【００２１】経口投与用の液剤は、エリキシル剤、シロ
ップ剤もしくは懸濁液剤の形態であり、例えば約０．１
〜１０重量％の活性物質、糖、ならびにアルコール、
水、グリセリン、プロピレングリコール、任意に香料、
サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロース
または分散剤としてのペクチンの混合物を含有する溶液
が挙げられる。
ップ剤もしくは懸濁液剤の形態であり、例えば約０．１
〜１０重量％の活性物質、糖、ならびにアルコール、
水、グリセリン、プロピレングリコール、任意に香料、
サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロース
または分散剤としてのペクチンの混合物を含有する溶液
が挙げられる。
【００２２】非経口投与用には、塩酸、リン酸、酒石酸
などの有機酸もしくは無機酸のような酸で塩を形成しう
る本発明のいくつかの化合物が、本発明の活性物質の望
ましくは０．１〜０．５％の濃度の水溶液として任意に
安定剤および／または緩衝材を添加して製造される。投
与単位の水剤はアンプルもしくは小びん内に密封するの
が有利である。
などの有機酸もしくは無機酸のような酸で塩を形成しう
る本発明のいくつかの化合物が、本発明の活性物質の望
ましくは０．１〜０．５％の濃度の水溶液として任意に
安定剤および／または緩衝材を添加して製造される。投
与単位の水剤はアンプルもしくは小びん内に密封するの
が有利である。
【００２３】皮膚の局所に投与する場合、本発明の化合
物は、水剤、乳剤、もしくはスプレー剤のようなアルコ
ール性もしくは非アルコール性の溶液として製剤するこ
とができ、またはクリーム剤、シャンプー類、ゲル剤、
日焼防止剤などのような化粧品として許容される形態の
ものも含まれる。
物は、水剤、乳剤、もしくはスプレー剤のようなアルコ
ール性もしくは非アルコール性の溶液として製剤するこ
とができ、またはクリーム剤、シャンプー類、ゲル剤、
日焼防止剤などのような化粧品として許容される形態の
ものも含まれる。
【００２４】活性成分の投与量はある一定の範囲内で変
化させることができ、例えば各患者の個々の必要条件の
ような各種の因子によって決まる。適切な投与量の範囲
は、１日当り１〜３回の投与で１０〜５００mgである。
非経口投与の場合の適切な投与量の範囲は５〜２５０mg
である。局所投与の場合は、１０％までの本発明の化合
物を含有する製剤を２〜３回塗布することが、皮膚をフ
リーラジカルによる傷害から保護するのに必要である。
化させることができ、例えば各患者の個々の必要条件の
ような各種の因子によって決まる。適切な投与量の範囲
は、１日当り１〜３回の投与で１０〜５００mgである。
非経口投与の場合の適切な投与量の範囲は５〜２５０mg
である。局所投与の場合は、１０％までの本発明の化合
物を含有する製剤を２〜３回塗布することが、皮膚をフ
リーラジカルによる傷害から保護するのに必要である。
【００２５】
【実施例】本発明の化合物の製剤を下記の実施例で例示
する。
する。
【００２６】［実施例１］メチル、エチル、２，６−ジ
メチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert
−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートの合成。
メチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert
−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートの合成。
【００２７】ａ） エチル、α，−アセチル−β−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）−ア
クリレート。 乾燥ベンゼンを入れて、ディーン・スターク型分離器に
接続した丸底フラスコに、７．０３ｇ（３０mmol）の
３，５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドと３．９０ｇ（３０mmol）のアセト酢酸エチルとを
入れた１５mlの乾燥ベンゼンを注入した。得られた混合
物を、温度が８０℃に達するまで加熱し、次に０．２４
mlのピペリジンと０．３７５mlの氷酢酸を添加した。得
られた溶液を、水がディーン・スターク型分離器に分離
されなくなるまで還流させた（２時間）。冷却した後、
混合物を７０mlのエーテルで希釈し、未反応のアルデヒ
ドを濾別し、得られた濾液を、２５mlの５％塩酸で２
回、２５mlの５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回、およ
び最後に２５mlの水道水で１回洗浄した。有機層をデカ
ントし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させた。得られた油状物を石油ベンジンで再結晶させ
た。標題のアクリレートをイソプロピルアルコールから
再結晶させた。
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）−ア
クリレート。 乾燥ベンゼンを入れて、ディーン・スターク型分離器に
接続した丸底フラスコに、７．０３ｇ（３０mmol）の
３，５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドと３．９０ｇ（３０mmol）のアセト酢酸エチルとを
入れた１５mlの乾燥ベンゼンを注入した。得られた混合
物を、温度が８０℃に達するまで加熱し、次に０．２４
mlのピペリジンと０．３７５mlの氷酢酸を添加した。得
られた溶液を、水がディーン・スターク型分離器に分離
されなくなるまで還流させた（２時間）。冷却した後、
混合物を７０mlのエーテルで希釈し、未反応のアルデヒ
ドを濾別し、得られた濾液を、２５mlの５％塩酸で２
回、２５mlの５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回、およ
び最後に２５mlの水道水で１回洗浄した。有機層をデカ
ントし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させた。得られた油状物を石油ベンジンで再結晶させ
た。標題のアクリレートをイソプロピルアルコールから
再結晶させた。
【００２８】収量：白色結晶固体８ｇ（７６％） 融点＝１０１〜１０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５７５cm-1（−ＯＨ）；１７２７cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１
６７０；cm-1（Ｃ＝Ｏケト基）；１６４９cm-1（Ｃ＝
Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ７．７−７．１（Ｍ，３Ｈ，２ＣＨ芳香族＋１ＣＨ Ｄ
ＨＰ環） ５．２（Ｓ，１Ｈ，−ＯＨ） ４．４−４（Ｑ double 、２Ｈ，−ＣＨ2 エチル基） ２．３（Ｓ，３Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ3 ） １．１５（Ｓ，１８Ｈ，tert−ブチル基） １．１５−０．９（Ｔ，３Ｈ，ＣＨ3 エチル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＴＨＦ）（ppm ）： ７．６（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．２（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ４−４．４（Ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 エチル基） ２．３（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） １．１５（Ｓ，１８Ｈ，tert−ブチル基） １．１５−０．９（Ｔ，３Ｈ，ＣＨ3 エチル基）。
６７０；cm-1（Ｃ＝Ｏケト基）；１６４９cm-1（Ｃ＝
Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ７．７−７．１（Ｍ，３Ｈ，２ＣＨ芳香族＋１ＣＨ Ｄ
ＨＰ環） ５．２（Ｓ，１Ｈ，−ＯＨ） ４．４−４（Ｑ double 、２Ｈ，−ＣＨ2 エチル基） ２．３（Ｓ，３Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ3 ） １．１５（Ｓ，１８Ｈ，tert−ブチル基） １．１５−０．９（Ｔ，３Ｈ，ＣＨ3 エチル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＴＨＦ）（ppm ）： ７．６（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．２（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ４−４．４（Ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 エチル基） ２．３（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） １．１５（Ｓ，１８Ｈ，tert−ブチル基） １．１５−０．９（Ｔ，３Ｈ，ＣＨ3 エチル基）。
【００２９】ｂ）メチル，エチル，２，６−ジメチル−
４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチル
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート。 １ｇ（２．８８mmol）のエチル、α−アセチル−β−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）
アクリレートと０．３４ｇ（２．９５mmol）の３−アミ
ノクロトン酸メチルを２５mlの乾燥イソプロパノールに
溶解した。得られた溶液を５０℃で２４時間保ち、溶剤
を減圧で除去した。追加の２５mlのイソプロパノールを
添加し、得られた溶液を５０℃でさらに２４時間保っ
た。溶剤を再び除去した。残った油状生成物をＡｃＯＥ
ｔ−石油ベンジン（１０−９０）から結晶化させた。
４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチル
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート。 １ｇ（２．８８mmol）のエチル、α−アセチル−β−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）
アクリレートと０．３４ｇ（２．９５mmol）の３−アミ
ノクロトン酸メチルを２５mlの乾燥イソプロパノールに
溶解した。得られた溶液を５０℃で２４時間保ち、溶剤
を減圧で除去した。追加の２５mlのイソプロパノールを
添加し、得られた溶液を５０℃でさらに２４時間保っ
た。溶剤を再び除去した。残った油状生成物をＡｃＯＥ
ｔ−石油ベンジン（１０−９０）から結晶化させた。
【００３０】収量：０．３８ｇ（３０％） 融点＝１０２〜１０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６４５cm-1、３６０２cm-1、３３５７cm-1（−ＯＨお
よび−ＮＨバンド）；１７１８cm-1および１６８５cm-1
（Ｃ＝Ｏ基）；１６５４cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．９（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．９５（Ｓ，２Ｈ，−ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．３５−３．９（Ｃ，２Ｈ，−ＣＨ2 エチル基） ３．６５（Ｓ，３Ｈ，メチルエステル） ２．３５（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．２（Ｓ，１８Ｈ，tert- ブチル基） １．２−１．１（Ｔ，３Ｈ，−ＣＨ3 エチル基）。
よび−ＮＨバンド）；１７１８cm-1および１６８５cm-1
（Ｃ＝Ｏ基）；１６５４cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．９（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．９５（Ｓ，２Ｈ，−ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．３５−３．９（Ｃ，２Ｈ，−ＣＨ2 エチル基） ３．６５（Ｓ，３Ｈ，メチルエステル） ２．３５（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．２（Ｓ，１８Ｈ，tert- ブチル基） １．２−１．１（Ｔ，３Ｈ，−ＣＨ3 エチル基）。
【００３１】［実施例２］エチル、イソプロピル、２，
６−ジメチル−４−（４' ヒドロキシ−３' ，５' −ジ
tert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートの合成。
６−ジメチル−４−（４' ヒドロキシ−３' ，５' −ジ
tert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートの合成。
【００３２】１．５ｇ（４．３３mmol）のエチル、α−
アセチル−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブ
チルフェニル）アクリレートと０．６２９ｇ（４．３９
mmol）のイソプロピル３−アミノクロトネートを３０ml
の乾燥イソプロパノールに溶解した。得られた溶液を５
０℃で４８時間静置し、次に２４時間フリーザー内に静
置した後、残りのアクリレートを除去した。得られた溶
液を減圧蒸発させ、残留油状物を石油ベンジンで再結晶
させた。収量：０．５４ｇ（２７％）。
アセチル−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブ
チルフェニル）アクリレートと０．６２９ｇ（４．３９
mmol）のイソプロピル３−アミノクロトネートを３０ml
の乾燥イソプロパノールに溶解した。得られた溶液を５
０℃で４８時間静置し、次に２４時間フリーザー内に静
置した後、残りのアクリレートを除去した。得られた溶
液を減圧蒸発させ、残留油状物を石油ベンジンで再結晶
させた。収量：０．５４ｇ（２７％）。
【００３３】融点＝１２８〜１３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６００cm-1，３３００cm-1，３２３０cm-1（−ＯＨお
よび−ＮＨバンド）；１６８０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６４
５cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．１（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．９（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．９−５（Ｓ，２Ｈ，−ＯＨと４−ＣＨ） ４．５−３．９（Ｍ，３Ｈ，エチル基とイソプロピル基
の−ＣＨ2 と−ＣＨ） ２．３５（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．８−０．９（Ｍ，２７Ｈ，tert−ブチル基とメチル
基）。
よび−ＮＨバンド）；１６８０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６４
５cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．１（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．９（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．９−５（Ｓ，２Ｈ，−ＯＨと４−ＣＨ） ４．５−３．９（Ｍ，３Ｈ，エチル基とイソプロピル基
の−ＣＨ2 と−ＣＨ） ２．３５（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．８−０．９（Ｍ，２７Ｈ，tert−ブチル基とメチル
基）。
【００３４】［実施例３］ジメチル，２，６−ジメチル
−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートの合成。
−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートの合成。
【００３５】ａ） メチル，α−アセチル−β−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）アクリ
レート。 ディーン・スターク型分離器に接続され、乾燥ベンゼン
が入った丸底フラスコに、７．０３ｇ（３０mmol) の４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルベンゼズアルデ
ヒドと３．４８ｇ（３０mmol）のアセト酢酸メチルを含
有する１５mlの乾燥ベンゼンを注入した。得られた混合
物を温度が８０℃に達するまで加熱し、次に０．２４ml
のピペリジンと０．３７５mlの氷酢酸を添加した。得ら
れた溶液を、もはや水の放出がみとめられなくなるまで
２時間還流させた。冷却後、得られた混合物を７０mlの
エーテルで希釈し、未反応のアルデヒドを濾別し、２５
mlの５％塩酸で２回、２５mlの５％炭酸水素ナトリウム
溶液で２回、最後に２５mlの水道水で１回洗浄した。有
機溶液をデカントし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で蒸発させた。生成した油状物を石油ベンジンで結
晶化させ、次にジイソプロピルエーテルから再結晶させ
た。収量：６．５ｇ（６５％）。
ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）アクリ
レート。 ディーン・スターク型分離器に接続され、乾燥ベンゼン
が入った丸底フラスコに、７．０３ｇ（３０mmol) の４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルベンゼズアルデ
ヒドと３．４８ｇ（３０mmol）のアセト酢酸メチルを含
有する１５mlの乾燥ベンゼンを注入した。得られた混合
物を温度が８０℃に達するまで加熱し、次に０．２４ml
のピペリジンと０．３７５mlの氷酢酸を添加した。得ら
れた溶液を、もはや水の放出がみとめられなくなるまで
２時間還流させた。冷却後、得られた混合物を７０mlの
エーテルで希釈し、未反応のアルデヒドを濾別し、２５
mlの５％塩酸で２回、２５mlの５％炭酸水素ナトリウム
溶液で２回、最後に２５mlの水道水で１回洗浄した。有
機溶液をデカントし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で蒸発させた。生成した油状物を石油ベンジンで結
晶化させ、次にジイソプロピルエーテルから再結晶させ
た。収量：６．５ｇ（６５％）。
【００３６】融点＝９９〜１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５８０cm-1（ＯＨ）；２９５０cm-1（Ｃ脂肪族）；１
７２０cm-1および１６６０cm-1（Ｃ＝Ｏ基）；１６４０
cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ７．６５および７．４（２Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．３および７．１（２Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．５（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ３．８５および３．８（２Ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） １．３（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＴＨＦ）（ppm ） ７．４（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．０（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ３．６（Ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） １．２（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）。
７２０cm-1および１６６０cm-1（Ｃ＝Ｏ基）；１６４０
cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ７．６５および７．４（２Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．３および７．１（２Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．５（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ３．８５および３．８（２Ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） １．３（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＴＨＦ）（ppm ） ７．４（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．０（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ３．６（Ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） １．２（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）。
【００３７】ｂ） ジメチル、２，６−ジメチル−４−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート。 上記の化合物を、実施例１ｂ）に記載の方法に従って、
メチル、α−アセチル−β−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジtert−ブチルフェニル）アクリレートと３−アミノ
クロトン酸メチルとの反応によって合成した。生成物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶させた。収率：４３
％。
（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート。 上記の化合物を、実施例１ｂ）に記載の方法に従って、
メチル、α−アセチル−β−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジtert−ブチルフェニル）アクリレートと３−アミノ
クロトン酸メチルとの反応によって合成した。生成物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶させた。収率：４３
％。
【００３８】融点＝１９１〜１９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６４４cm-1（ＯＨ）；３３１１cm-1および３２４１cm
-1（ＮＨ）；２９５１cm-1（脂肪族）；１６９９（Ｃ＝
Ｏ）；１６５１cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．１（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．５−６（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５（Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ３．７（Ｓ，６Ｈ，メチルエステル類） ２．３５（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．７−１．３（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）。
-1（ＮＨ）；２９５１cm-1（脂肪族）；１６９９（Ｃ＝
Ｏ）；１６５１cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．１（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．５−６（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５（Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ３．７（Ｓ，６Ｈ，メチルエステル類） ２．３５（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．７−１．３（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）。
【００３９】［実施例４］エチル、（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル），２，６−
ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジte
rt−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートの合成。
−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル），２，６−
ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジte
rt−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートの合成。
【００４０】ａ） （２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イルメチル）アセトアセテート。 マグネチックスターラー、還流冷却器、温度計および添
加用漏斗を備えた丸底フラスコ内で、１３．０６ｇ（９
９mmol）のジ−イソプロピリデングリセロールと３６mg
の無水酢酸ナトリウムとを７５〜８５℃で加熱した。次
に、温度を７５〜８５℃の範囲内に保持しながら、７．
６７ml（１００mmol）の二量体ケテンを滴下して添加し
た。添加が終ってから、得られた混合物を同じ温度で１
時間攪拌した。標題のアセトアセテートを蒸留によって
単離した。
キソラン−４−イルメチル）アセトアセテート。 マグネチックスターラー、還流冷却器、温度計および添
加用漏斗を備えた丸底フラスコ内で、１３．０６ｇ（９
９mmol）のジ−イソプロピリデングリセロールと３６mg
の無水酢酸ナトリウムとを７５〜８５℃で加熱した。次
に、温度を７５〜８５℃の範囲内に保持しながら、７．
６７ml（１００mmol）の二量体ケテンを滴下して添加し
た。添加が終ってから、得られた混合物を同じ温度で１
時間攪拌した。標題のアセトアセテートを蒸留によって
単離した。
【００４１】収量：１２．８ｇ（６０％） 沸点＝１４２〜１４４℃／１５mmＨｇ ＩＲ（ＫＢｒ） ２９８８cm-1（脂肪族）；１７４７cm-1および１７２２
cm-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ４．７−３．７５（Ｍ，５Ｈ，Ｏ−ＣＨおよびＯ−ＣＨ
2 ） ３．６（Ｓ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ） ２．３（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 −ＣＯ） １．４（Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 −Ｃ−ＣＨ3 ）。
cm-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ４．７−３．７５（Ｍ，５Ｈ，Ｏ−ＣＨおよびＯ−ＣＨ
2 ） ３．６（Ｓ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ2 −Ｃ） ２．３（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 −ＣＯ） １．４（Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 −Ｃ−ＣＨ3 ）。
【００４２】ｂ） （２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イルメチル），３−アミノクロトネー
ト。 ガスを注入できるように製作されたフラスコ内で、１０
ｇ（４６mmol) の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチル）アセトアセテートを１０mlの
乾燥メタノールに溶解した。得られた溶液体を氷水浴中
で冷却し、乾燥アンモニアのガス流をバブリングさせて
反応混合物を飽和させた（３時間）。不溶性の黄色固体
の生成物をｎ−ヘキサンから再結晶させた（白色固
体）。収量：４ｇ（４０％）。
キソラン−４−イルメチル），３−アミノクロトネー
ト。 ガスを注入できるように製作されたフラスコ内で、１０
ｇ（４６mmol) の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチル）アセトアセテートを１０mlの
乾燥メタノールに溶解した。得られた溶液体を氷水浴中
で冷却し、乾燥アンモニアのガス流をバブリングさせて
反応混合物を飽和させた（３時間）。不溶性の黄色固体
の生成物をｎ−ヘキサンから再結晶させた（白色固
体）。収量：４ｇ（４０％）。
【００４３】Ｐ．Ｆ．＝７８℃で軟化し、８６℃で溶融
した。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３２cm-1および３３２８cm-1（ＮＨ2 ）；１６６１
cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１６cm-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ４．２５（Ｓ，１Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ） ４．２−３．３（Ｍ，５Ｈ，Ｏ−ＣＨおよびＯ−Ｃ
Ｈ2 ） ２（Ｓ，３Ｈ，＝Ｃ−ＣＨ3 ） １．３（Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 −Ｃ−ＣＨ3 ）。
した。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３２cm-1および３３２８cm-1（ＮＨ2 ）；１６６１
cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１６cm-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ）： ４．２５（Ｓ，１Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ） ４．２−３．３（Ｍ，５Ｈ，Ｏ−ＣＨおよびＯ−Ｃ
Ｈ2 ） ２（Ｓ，３Ｈ，＝Ｃ−ＣＨ3 ） １．３（Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 −Ｃ−ＣＨ3 ）。
【００４４】ｃ） エチル，（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメチル），２，６−ジメチ
ル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート。 ３．４６ｇ（１０mmol）のエチル，α−アセチル−β−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）
アクリレートと２．１５ｇ（１０mmol) の（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）３−
アミノクロトネートを５０mlのイソプロパノールに溶解
した。得られた溶液を５０℃で４８時間保った。溶剤を
減圧で除去し、追加のイソプロパノール５０mlを添加し
た。５０℃で２４時間保持した後、反応混合物をフリー
ザーで２４時間冷却し、次いで残留アクリレートを濾別
した。溶剤を除去し、残留油状物をＡｃＯＥｔ−石油ベ
ンジン（１０−９０）から結晶化させ、次いで熱ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。収量：２．５ｇ（４６
％）。
３−ジオキソラン−４−イルメチル），２，６−ジメチ
ル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート。 ３．４６ｇ（１０mmol）のエチル，α−アセチル−β−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）
アクリレートと２．１５ｇ（１０mmol) の（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）３−
アミノクロトネートを５０mlのイソプロパノールに溶解
した。得られた溶液を５０℃で４８時間保った。溶剤を
減圧で除去し、追加のイソプロパノール５０mlを添加し
た。５０℃で２４時間保持した後、反応混合物をフリー
ザーで２４時間冷却し、次いで残留アクリレートを濾別
した。溶剤を除去し、残留油状物をＡｃＯＥｔ−石油ベ
ンジン（１０−９０）から結晶化させ、次いで熱ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。収量：２．５ｇ（４６
％）。
【００４５】Ｐ．Ｆ．＝１４２−１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６００cm-1（ＯＨ）；３３３９cm-1（ＮＨ）；２９６
２cm-1（脂肪族）；１６９０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６５６
cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．０５（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５および４．９（２Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．６５−３．３５（Ｍ，７Ｈ，ＣＨ2 Ｏ−およびＣＨ
−Ｏ−） ２．３−２．４（２Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．３−０．８（Ｓ＋Ｔ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およ
びＣＨ3 ）。
２cm-1（脂肪族）；１６９０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；１６５６
cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．０５（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５および４．９（２Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．６５−３．３５（Ｍ，７Ｈ，ＣＨ2 Ｏ−およびＣＨ
−Ｏ−） ２．３−２．４（２Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．３−０．８（Ｓ＋Ｔ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およ
びＣＨ3 ）。
【００４６】［実施例５］エチル，（２，３−ジヒドロ
キシプロピル），２，６−ジメチル−４−（４'−ヒド
ロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
合成。
キシプロピル），２，６−ジメチル−４−（４'−ヒド
ロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
合成。
【００４７】０．８ｇ（１．４mmol）の実施例４の化合
物を１０mlの９９％エタノールに溶解して１１．３７Ｎ
塩酸を２滴添加し、得られた混合物を１時間還流した。
溶剤を減圧で除去し、得られた油状物をエチルエーテル
に溶解して濾過した。得られたエーテル溶液を蒸発させ
て黄色固体を得た。得られた固体を、精製するために、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。すなわ
ちまずジイソプロピルエーテルで不純物を除き、次にア
セトンで標題のジヒドロピリジンを溶離した。収量：
０．３２ｇ（４５％））。
物を１０mlの９９％エタノールに溶解して１１．３７Ｎ
塩酸を２滴添加し、得られた混合物を１時間還流した。
溶剤を減圧で除去し、得られた油状物をエチルエーテル
に溶解して濾過した。得られたエーテル溶液を蒸発させ
て黄色固体を得た。得られた固体を、精製するために、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。すなわ
ちまずジイソプロピルエーテルで不純物を除き、次にア
セトンで標題のジヒドロピリジンを溶離した。収量：
０．３２ｇ（４５％））。
【００４８】Ｐ．Ｆ．＝分解 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６３０cm-1および３３３７cm-1（ＯＨおよびＮＨ）；
２９５９cm-1（ＣＨ脂肪族）；１６８３cm-1（Ｃ＝
Ｏ）；１６３２cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．２（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５および４．９５（２Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．６−３（Ｍ，７Ｈ，ＣＨ2 −Ｏ−およびＣＨ−Ｏ
−） ２．３−２．５（２Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．１（Ｓ，２Ｈ，２−ＯＨ） １．５−０．９（Ｓ＋Ｔ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およ
びＣＨ3 ）。
２９５９cm-1（ＣＨ脂肪族）；１６８３cm-1（Ｃ＝
Ｏ）；１６３２cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．２（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５および４．９５（２Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．６−３（Ｍ，７Ｈ，ＣＨ2 −Ｏ−およびＣＨ−Ｏ
−） ２．３−２．５（２Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．１（Ｓ，２Ｈ，２−ＯＨ） １．５−０．９（Ｓ＋Ｔ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およ
びＣＨ3 ）。
【００４９】［実施例６］エチル，２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル，２，６−ジメチル−４
−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレートヒドロクロリドの合成。
Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル，２，６−ジメチル−４
−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレートヒドロクロリドの合成。
【００５０】ａ） エチル，２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）−エチル，２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（基剤）。 この化合物を、実施例４ｃに記載の方法に従って、３．
４６ｇ（１０mmol）のエチル、α−アセチル−β−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）−ア
クリレートと２．４８ｇ（１０mmol) の２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル，３−アミノクロネ
ートを反応させて油状物として得て、これをさらに精製
することなく次の工程に使用した。
ンジルアミノ）−エチル，２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（基剤）。 この化合物を、実施例４ｃに記載の方法に従って、３．
４６ｇ（１０mmol）のエチル、α−アセチル−β−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）−ア
クリレートと２．４８ｇ（１０mmol) の２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル，３−アミノクロネ
ートを反応させて油状物として得て、これをさらに精製
することなく次の工程に使用した。
【００５１】ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６３７cm-1（ＯＨ）；３３３０cm-1（ＮＨ）；２９５
５cm-1（ＣＨ脂肪族）；１６９３cm-1および１６２２cm
-1（Ｃ＝Ｏエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．３（Ｓ，５Ｈ，芳香族） ７．０（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．６５（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５．０（Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ３．８−４．５（Ｍ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 ） ３．５５（Ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ） ２．５−３（Ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｎ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．２５（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｎ） １．３５（Ｓ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ）。
５cm-1（ＣＨ脂肪族）；１６９３cm-1および１６２２cm
-1（Ｃ＝Ｏエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．３（Ｓ，５Ｈ，芳香族） ７．０（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．６５（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５．０（Ｓ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ３．８−４．５（Ｍ，４Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 ） ３．５５（Ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ） ２．５−３（Ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｎ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．２５（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｎ） １．３５（Ｓ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ）。
【００５２】ｂ） エチル，２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）−エチル，２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートヒドロクロリド。 油状基剤のエチル，２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチル，２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロ
キシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを５
０mlのクロロホルムに溶解した。得られた溶液を氷水浴
中で冷却し、次にクロロホルムに０．８mlの１１．３７
Ｎ塩酸を加えた液を滴下し、得られた混合物を１時間攪
拌した。溶剤を除去し、残留油状物を石油ベンジンで結
晶化させた。濾過して得られた固体を０．５Ｎ塩酸に懸
濁させて攪拌し、クロロホルムで抽出した。得られたク
ロロホルム溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで溶剤を減圧で除去し、２．３ｇの黄色固体
の生成物（上記ａ）で用いたアクリレートに対して３
７．５％）を得たが、ＨＰＬＣと電位差測定法で測定し
たところ９８％の純度を示した。
ンジルアミノ）−エチル，２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートヒドロクロリド。 油状基剤のエチル，２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチル，２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロ
キシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを５
０mlのクロロホルムに溶解した。得られた溶液を氷水浴
中で冷却し、次にクロロホルムに０．８mlの１１．３７
Ｎ塩酸を加えた液を滴下し、得られた混合物を１時間攪
拌した。溶剤を除去し、残留油状物を石油ベンジンで結
晶化させた。濾過して得られた固体を０．５Ｎ塩酸に懸
濁させて攪拌し、クロロホルムで抽出した。得られたク
ロロホルム溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで溶剤を減圧で除去し、２．３ｇの黄色固体
の生成物（上記ａ）で用いたアクリレートに対して３
７．５％）を得たが、ＨＰＬＣと電位差測定法で測定し
たところ９８％の純度を示した。
【００５３】Ｐ．Ｆ．＝７７℃で軟化し、９０℃で溶融
した。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６００−２３００cm-1（ＯＨのいくつかのバンド，ア
ミンヒドロクロリド、ＮＨピリジン環）；１６９４およ
び１６８３cm-1（Ｃ＝Ｏエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．４（Ｍ，５Ｈ，芳香族） ６．９（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ６．１（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．９（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ４．５（Ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ） ４．４−３（Ｍ，６Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 およびＮ−ＣＨ2 ） ２．４（Ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １−１．６（Ｓ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ）。
した。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６００−２３００cm-1（ＯＨのいくつかのバンド，ア
ミンヒドロクロリド、ＮＨピリジン環）；１６９４およ
び１６８３cm-1（Ｃ＝Ｏエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．４（Ｍ，５Ｈ，芳香族） ６．９（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ６．１（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．９（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ４．５（Ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ） ４．４−３（Ｍ，６Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 およびＮ−ＣＨ2 ） ２．４（Ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １−１．６（Ｓ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ）。
【００５４】［実施例７］エチル，２−（メチルアミ
ノ）エチル，２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキ
シ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ヒド
ロクロリドの合成。
ノ）エチル，２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキ
シ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ヒド
ロクロリドの合成。
【００５５】接触水素添加に適した２５０mlのフラスコ
に、３．５ｇ（５．７mmol）のエチル，２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル，２，６−ジメチル−
４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチル
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートヒドロクロリドと１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
とを含有する１１０mlのメタノールを注入した。反応混
合物を、水素とともに、７・１０4 Ｐａの圧力下１時間
攪拌しながら保持した。得られた混合物を、ワットマン
((Whatman)４０濾紙で濾過して触媒を除き、溶剤を減圧
で蒸発させて黄色油状の固体を得た。これをイソプロピ
ルエーテルでトリエチュレートし濾過して収集した。こ
の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
最初にイソプロピルエーテルで溶離して不純物を除い
た。次に、クロロホルム−アセトン（５：１）で溶離
し、２．５ｇ（８３％）の純品の生成物を得た。
に、３．５ｇ（５．７mmol）のエチル，２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル，２，６−ジメチル−
４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチル
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートヒドロクロリドと１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
とを含有する１１０mlのメタノールを注入した。反応混
合物を、水素とともに、７・１０4 Ｐａの圧力下１時間
攪拌しながら保持した。得られた混合物を、ワットマン
((Whatman)４０濾紙で濾過して触媒を除き、溶剤を減圧
で蒸発させて黄色油状の固体を得た。これをイソプロピ
ルエーテルでトリエチュレートし濾過して収集した。こ
の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
最初にイソプロピルエーテルで溶離して不純物を除い
た。次に、クロロホルム−アセトン（５：１）で溶離
し、２．５ｇ（８３％）の純品の生成物を得た。
【００５６】Ｐ．Ｆ．＝５５℃で軟化し、６６℃で溶融
した。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６００−２３００cm-1（ＯＨのいくつかのバンド，ア
ミンヒドロクロリド，ＮＨピリジン環）；１６９４およ
び１６７９cm-1（ＣＨＯエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ６．９（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ６．３−６．９（Ｍ，２Ｈ，＋ＮＨ2 ） ６．２（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．８−４．６（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，４−ＣＨ） ３．６−４．５（Ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2 Ｏ） ２．８−３．２（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｎ） ２．１５−２．５（Ｄ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．１（Ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ） ０．８−１．５（Ｍ，２１Ｈ，ＣＨ3 およびＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ） ＮＭＲ試料に重水を添加したところ、以下のシグナル：
６．３−６．９ppm 、６．２ppm および４．８−４．６
ppm が消失した。ＯＨとＮＨのプロトンに対応するシグ
ナルが２．１５ppm にＤ2 Ｏシグナルで現われた。
した。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６００−２３００cm-1（ＯＨのいくつかのバンド，ア
ミンヒドロクロリド，ＮＨピリジン環）；１６９４およ
び１６７９cm-1（ＣＨＯエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ６．９（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ６．３−６．９（Ｍ，２Ｈ，＋ＮＨ2 ） ６．２（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．８−４．６（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，４−ＣＨ） ３．６−４．５（Ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2 Ｏ） ２．８−３．２（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｎ） ２．１５−２．５（Ｄ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．１（Ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ） ０．８−１．５（Ｍ，２１Ｈ，ＣＨ3 およびＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ） ＮＭＲ試料に重水を添加したところ、以下のシグナル：
６．３−６．９ppm 、６．２ppm および４．８−４．６
ppm が消失した。ＯＨとＮＨのプロトンに対応するシグ
ナルが２．１５ppm にＤ2 Ｏシグナルで現われた。
【００５７】［実施例８］エチル、ベンジル、２，６−
ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５'−ジter
t−ブチルフェニル）−１，４−ビシドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートの合成。
ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５'−ジter
t−ブチルフェニル）−１，４−ビシドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートの合成。
【００５８】この化合物を、実施例４ｃに記載の方法に
従って、３．４６ｇ（１０mmol）のエチルα−アセチル
−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェ
ニル）アクリレートと１．９１ｇ（１０mmol）の３−ア
ミノクロトン酸ベンジルとの反応によって合成した。油
状の組成生成物をイソプロピルエーテルに溶解し、次に
未反応のアクリレートを濾別した。溶剤を除いた後、油
状の残留生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用い、石油ベンジン−イソプロピルエーテルの混合
物で溶離した。収量：３．４ｇ（６５％）。
従って、３．４６ｇ（１０mmol）のエチルα−アセチル
−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェ
ニル）アクリレートと１．９１ｇ（１０mmol）の３−ア
ミノクロトン酸ベンジルとの反応によって合成した。油
状の組成生成物をイソプロピルエーテルに溶解し、次に
未反応のアクリレートを濾別した。溶剤を除いた後、油
状の残留生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用い、石油ベンジン−イソプロピルエーテルの混合
物で溶離した。収量：３．４ｇ（６５％）。
【００５９】Ｐ．Ｆ．＝５５℃で軟化し、６５℃で溶融
した。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３６３８cm-1（ＯＨ）；３３３７cm-1（ＮＨ）；３０８
９cm-1（ＣＨ芳香族）；２９５７cm-1（ＣＨ脂肪族）；
１６８３cm-1および１６５１cm-1（Ｃ＝Ｏエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．２５（Ｓ，５Ｈ，芳香族） ７．０５（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５．１５（Ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ベンジル基） ５．０５（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ５（Ｓ，１Ｈ，４−ＣＨ） ３．９−４．４（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エチルエステル） ２．３５（Ｄ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １−１．６（Ｍ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ）。
した。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３６３８cm-1（ＯＨ）；３３３７cm-1（ＮＨ）；３０８
９cm-1（ＣＨ芳香族）；２９５７cm-1（ＣＨ脂肪族）；
１６８３cm-1および１６５１cm-1（Ｃ＝Ｏエステル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．２５（Ｓ，５Ｈ，芳香族） ７．０５（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５．１５（Ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ベンジル基） ５．０５（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ５（Ｓ，１Ｈ，４−ＣＨ） ３．９−４．４（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エチルエステル） ２．３５（Ｄ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １−１．６（Ｍ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ）。
【００６０】［実施例９］２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−５−カルボエトキシ−３−カルボキシ−１，４
−ジヒドロピリジンの合成。
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−５−カルボエトキシ−３−カルボキシ−１，４
−ジヒドロピリジンの合成。
【００６１】接触水素添加に適した２５０mlフラスコ
に、８０mlの乾燥メタノールに溶解したエチル、ベンジ
ル、２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３'
，５'−ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートと、０．２８４
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを注入した。反応混合物を、水素と
ともに、２１・１０4 Ｐａの圧力下４時間攪拌した。得
られた混合物をワットマン４０濾紙で濾過して触媒を除
き、次に溶剤を減圧で除去して黄色固体が得られた。こ
れをイソプロピルエーテルで洗浄し、次にエチルエーテ
ルで洗浄した。収量：１ｇ（４６％）、白色固体。
に、８０mlの乾燥メタノールに溶解したエチル、ベンジ
ル、２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３'
，５'−ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートと、０．２８４
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを注入した。反応混合物を、水素と
ともに、２１・１０4 Ｐａの圧力下４時間攪拌した。得
られた混合物をワットマン４０濾紙で濾過して触媒を除
き、次に溶剤を減圧で除去して黄色固体が得られた。こ
れをイソプロピルエーテルで洗浄し、次にエチルエーテ
ルで洗浄した。収量：１ｇ（４６％）、白色固体。
【００６２】Ｐ．Ｆ．＝１７０−１７１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３６３１−２５００cm-1（ＯＨ、ＮＨピリジン環および
カルボン酸のいつくかのバンド）；１６８３cm-1（Ｃ＝
Ｏエステル）；１６５２cm-1（Ｃ＝Ｏカルボン酸） ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）（ppm ） ８．７（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ７（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ６．６（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ４．３−３．８（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．６−０．８（Ｍ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ） 上記バンドに加えて、ＮＭＲスペクトルは、下記のバン
ド：残留エチルエーテル由来の３．１−３．６ppm と
０．９−１．２ppm を示した。ＮＭＲ試料に重水を加え
たところ、ＯＨとＮＨのシグナルが消失し、４ppm のＤ
2 Ｏシグナルに変化した。
カルボン酸のいつくかのバンド）；１６８３cm-1（Ｃ＝
Ｏエステル）；１６５２cm-1（Ｃ＝Ｏカルボン酸） ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）（ppm ） ８．７（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ７（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ６．６（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ４．８（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ４．３−３．８（Ｍ，２Ｈ，ＣＨ3 ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．６−０．８（Ｍ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ） 上記バンドに加えて、ＮＭＲスペクトルは、下記のバン
ド：残留エチルエーテル由来の３．１−３．６ppm と
０．９−１．２ppm を示した。ＮＭＲ試料に重水を加え
たところ、ＯＨとＮＨのシグナルが消失し、４ppm のＤ
2 Ｏシグナルに変化した。
【００６３】［実施例１０］エチル、イソブチル、２，
６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −
ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピロリジ
ン−３，５−カルボキシレートの合成。
６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −
ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピロリジ
ン−３，５−カルボキシレートの合成。
【００６４】１．７４ｇ（５mmol）のエチルα−アセチ
ル−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフ
ェニル）アクリレートと０．７８ｇ（５mmol）の３−ア
ミノクロトン酸イソブチルを１０mlのイソプロパノール
に溶解した。得られた混合物を、適切な乾燥器内に５０
℃で４日間保持し、次に溶剤を減圧で蒸発させた。残留
油状物をイソプロピルエーテルで処理し、次にフリーザ
ーで２４時間冷却した。次いで未反応のアクリレートを
濾過によって収集した。得られた溶液を減圧で濃縮し、
粗製の標題のジヒドロピリジンを、シリカゲルクロマト
グラフィを用い、石油ベンジンで溶離して不純物を除
き、次いで石油ベンジン−イソプロピルエーテルで生成
物を溶離した。この生成物は、透明な黄色油状物として
得られたが、４８時間静置したところ結晶化した。石油
ベンジンとともに攪拌した後、濾過して白色固体を得
た。
ル−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフ
ェニル）アクリレートと０．７８ｇ（５mmol）の３−ア
ミノクロトン酸イソブチルを１０mlのイソプロパノール
に溶解した。得られた混合物を、適切な乾燥器内に５０
℃で４日間保持し、次に溶剤を減圧で蒸発させた。残留
油状物をイソプロピルエーテルで処理し、次にフリーザ
ーで２４時間冷却した。次いで未反応のアクリレートを
濾過によって収集した。得られた溶液を減圧で濃縮し、
粗製の標題のジヒドロピリジンを、シリカゲルクロマト
グラフィを用い、石油ベンジンで溶離して不純物を除
き、次いで石油ベンジン−イソプロピルエーテルで生成
物を溶離した。この生成物は、透明な黄色油状物として
得られたが、４８時間静置したところ結晶化した。石油
ベンジンとともに攪拌した後、濾過して白色固体を得
た。
【００６５】収量：０．７５ｇ（３１％） Ｐ．Ｆ．＝１０７．５〜１０８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ） ３６０７cm-1（ＯＨ）；３３０７cm-1（ＮＨ）；２９５
９cm-1（脂肪族）；１６９５および１６８４cm-1（Ｃ＝
Ｏエステル）；１６５２cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５（Ｍ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．３−３．６（Ｄ，４Ｈ，ＣＨ2 −Ｏ） ２．６−２．３（Ｄ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．７−１．１（Ｍ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ） ０．７−１．１（Ｄ，６Ｈ，（ＣＨ3 ）2 −Ｃ）。
９cm-1（脂肪族）；１６９５および１６８４cm-1（Ｃ＝
Ｏエステル）；１６５２cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５（Ｍ，２Ｈ，ＯＨおよび４−ＣＨ） ４．３−３．６（Ｄ，４Ｈ，ＣＨ2 −Ｏ） ２．６−２．３（Ｄ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） １．７−１．１（Ｍ，２１Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 およびＣ
Ｈ3 ） ０．７−１．１（Ｄ，６Ｈ，（ＣＨ3 ）2 −Ｃ）。
【００６６】［実施例１１］ジイソブチル、２，６−ジ
メチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert
−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピロリジン−
３，５−カルボキシレートの合成。
メチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert
−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピロリジン−
３，５−カルボキシレートの合成。
【００６７】a) イソブチル、α−アセチル−β−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）アク
リレート。 ディーン・スターク型分離器に接続され、乾燥ベンゼン
が入った丸底フラスコに、１１．７ｇ（５０mmol）の４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルベンズアルデヒ
ドと８．３ｇ（５２．５mmol）のイソブチルアセトアセ
テートを含有する２５mlの乾燥ベンゼンを注入して懸濁
させた。得られた混合物を温度が８０℃に到達するまで
加熱し、次に１mlのピペリジンと１．１mlの氷酢酸を添
加した。得られた溶液を、もはや水の放出が認められな
くなるまで２時間還流した。冷却後、得られた混合物を
５０mlのエーテルで希釈し、２５mlの５％塩酸で２回洗
浄し、次に２５mlの５％炭酸水素ナトリウムで溶液で２
回洗浄し、最後に２５mlの水道水で１回洗浄した。有機
層をデカントし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で
蒸発させた。得られた油状物をｎ−ヘキサンで結晶化さ
せた。
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルフェニル）アク
リレート。 ディーン・スターク型分離器に接続され、乾燥ベンゼン
が入った丸底フラスコに、１１．７ｇ（５０mmol）の４
−ヒドロキシ−３，５−ジtert−ブチルベンズアルデヒ
ドと８．３ｇ（５２．５mmol）のイソブチルアセトアセ
テートを含有する２５mlの乾燥ベンゼンを注入して懸濁
させた。得られた混合物を温度が８０℃に到達するまで
加熱し、次に１mlのピペリジンと１．１mlの氷酢酸を添
加した。得られた溶液を、もはや水の放出が認められな
くなるまで２時間還流した。冷却後、得られた混合物を
５０mlのエーテルで希釈し、２５mlの５％塩酸で２回洗
浄し、次に２５mlの５％炭酸水素ナトリウムで溶液で２
回洗浄し、最後に２５mlの水道水で１回洗浄した。有機
層をデカントし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で
蒸発させた。得られた油状物をｎ−ヘキサンで結晶化さ
せた。
【００６８】収量：１１．５ｇ（６１％） Ｐ．Ｆ．＝８３〜８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５８４cm-1（ＯＨ）；２９５９cm-1および２８７３cm
-1（脂肪族）；１７２８および１６８８cm-1（Ｃ＝
Ｏ）；１６６０cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．７および７．６（２Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．３５および７．４（２Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．３−６（Ｍ，１Ｈ，ＯＨ） ４．２−４（２Ｄ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2 ） ２．４５（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） ２．３−１．８（Ｍ，１Ｈ，ＣＨイソブチル基） １．５（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ） １．１−０．８（２Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 イソブチル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＴＦＡ）（ppm ） ７．８（Ｓ，１Ｈ，１Ｈ） ７．３（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ３．８−４．１（Ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 ） ２．６（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） ２．３−１．８（Ｍ，１Ｈ，ＣＨイソブチル基） １．５（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ） １．１−０．８（Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 イソブチル基）。
-1（脂肪族）；１７２８および１６８８cm-1（Ｃ＝
Ｏ）；１６６０cm-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．７および７．６（２Ｓ，１Ｈ，ＣＨ） ７．３５および７．４（２Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．３−６（Ｍ，１Ｈ，ＯＨ） ４．２−４（２Ｄ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2 ） ２．４５（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） ２．３−１．８（Ｍ，１Ｈ，ＣＨイソブチル基） １．５（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ） １．１−０．８（２Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 イソブチル基） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＴＦＡ）（ppm ） ７．８（Ｓ，１Ｈ，１Ｈ） ７．３（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ３．８−４．１（Ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 ） ２．６（Ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3 ） ２．３−１．８（Ｍ，１Ｈ，ＣＨイソブチル基） １．５（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ） １．１−０．８（Ｄ，６Ｈ，ＣＨ3 イソブチル基）。
【００６９】b) ジイソブチル２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピロリジン−３，５−カルボ
キシレートの合成。 この化合物を、７．４８ｇ（２０mmol）のイソブチルα
−アセチル−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−
ブチルフェニル）アクリレートと３．１４ｇ（２０mmo
l）の３−アミノクロトン酸イソブチルを実施例１０に
記載の方法に従って反応させて合成し、油状物として得
た。これをｎ−ヘキサンから結晶化させ、次にイソプロ
ピルエーテルで結晶化させた。
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピロリジン−３，５−カルボ
キシレートの合成。 この化合物を、７．４８ｇ（２０mmol）のイソブチルα
−アセチル−β−（４−ヒドロキシ−３，５−ジtert−
ブチルフェニル）アクリレートと３．１４ｇ（２０mmo
l）の３−アミノクロトン酸イソブチルを実施例１０に
記載の方法に従って反応させて合成し、油状物として得
た。これをｎ−ヘキサンから結晶化させ、次にイソプロ
ピルエーテルで結晶化させた。
【００７０】収量：３．１６ｇ（３１％）白色固体 Ｐ．Ｆ．＝１７３〜１７４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５９０cm-1（ＯＨ）；３３６８cm-1（ＮＨ）；２９６
５cm-1（脂肪族）；１６７９cm-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．１（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．９（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．９５（Ｓ，１Ｈ，４−ＣＨ） ４−３．８（Ｄ，４Ｈ，−ＯＣＨ2 ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．２−１．７（Ｍ，２Ｈ，ＣＨイソブチル基） １．４（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）。
５cm-1（脂肪族）；１６７９cm-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（ppm ） ７．１（Ｓ，２Ｈ，芳香族） ５．９（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ５（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ４．９５（Ｓ，１Ｈ，４−ＣＨ） ４−３．８（Ｄ，４Ｈ，−ＯＣＨ2 ） ２．３（Ｓ，６Ｈ，２，６−ＣＨ3 ） ２．２−１．７（Ｍ，２Ｈ，ＣＨイソブチル基） １．４（Ｓ，１８Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）。
【００７１】下記の実施例は、本発明の化合物を医薬組
成物に導入する方法を示す。
成物に導入する方法を示す。
【００７２】［実施例１２］ 錠剤 各錠剤は以下のものを含有している。 活性物質 ５０〜５００．０mg トウモロコシ澱粉 ２５．０mg ラクトース ９０．０mg ゼラチン １．５mg タルク １２．０mg ステアリン酸マグネシウム １．５mg ［実施例１３］ 軟カプセル 各カプセルは以下のものを含有している。 活性物質 ５０〜５００．０mg グリセリン １５０．０mg ポリオキシエチレングリコール４００ ５０．０mg 蒸留水 １５０．０mg サッカリン ２．０mg ［実施例１４］ 水剤 活性物質 １〜５．０ｇ アルコール９６ ２０．０ml グリセリン １０．０ml プロピレングリコール ２．０ml 香料 ０．５ml 蒸留水ｑ．ｔ． １００．０ml ［実施例１５］ クリーム剤 活性物質 １〜５．０ｇ セチルアルコール ２．０ｇ グリセリンモノステアラート ８．０ｇ 鯨ろう ５．０ｇ トゥイーン６０ ３．０ｇ イソプロピルパルミタート ２．０ｇ メチルパラベン ０．２ｇ プロピルパラベン ０．０２ｇ 蒸留水ｑ．ｔ． １００．０ｇ。
【００７３】［薬理試験］Ｆｅ++／アスコルビン酸で刺
激されたラットの肝臓膜（フリーラジカルの生成を誘発
することで知られている系）に生成したフリーラジカル
を捕捉する性能について、本発明の化合物を試験した。
次いで、最も活性の強い化合物について、Ｎ−ホルミル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンで刺激されたヒト好中球がフリーラジカルを生成する
のを阻害する性能と、培養で維持されている肝臓組織を
虚血／再潅流損傷から保護する性能とを試験した。
激されたラットの肝臓膜（フリーラジカルの生成を誘発
することで知られている系）に生成したフリーラジカル
を捕捉する性能について、本発明の化合物を試験した。
次いで、最も活性の強い化合物について、Ｎ−ホルミル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンで刺激されたヒト好中球がフリーラジカルを生成する
のを阻害する性能と、培養で維持されている肝臓組織を
虚血／再潅流損傷から保護する性能とを試験した。
【００７４】１．ラット肝臓膜におけるフリーラジカル
スカベンジャー活性 ラット肝臓ホモジネート（１：１０ｗ／ｖ）を、ウィス
ターラットをＣＯ2 で殺した後、リンゲル−トリス(Rin
ger-Tris) （５０mM）−サッカロース（０．３２mM）液
（pH７．４）で調整した。肝臓は小片（１〜２mm）に切
断し、ポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いて０
℃でホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｘｇで
４℃にて１０分間遠心分離し、生成したペレットを廃棄
した。上澄み液を１０，０００ｘｇで２０分間遠心分離
し、ペレットを集め、５０mMリンゲル−トリス液に１／
１０の比率で再懸濁させた。製剤の一部を直ちに使用す
るか、または−２０℃で保管した。１．７mlのリンゲル
−トリス液（２０mM）（１／４ ｖ／ｖ）にて懸濁させ
たラット肝臓膜、および各種の濃度の、本発明の化合
物、α−トコフェノール、ジピリダモールまたはブチル
化ヒドロキシトルエンの１００μｌの入っている試験管
に、１００μｌの１０μＭ硫酸鉄（II) と１００μＭア
スコルビン酸を添加することによって脂質過酸化反応を
誘発させた。３７℃で４５分経過後、０．５％チオバル
ビソール酸を含有する２０％トリクロロ酢酸溶液１mlづ
つを各試験管に添加し、９５℃で１５分間インキュベー
トした後、ＴＢＡ反応製物質を分光測光法で測定した。
医薬を含有しない適当な対照試料をすべての試験に用い
た。
スカベンジャー活性 ラット肝臓ホモジネート（１：１０ｗ／ｖ）を、ウィス
ターラットをＣＯ2 で殺した後、リンゲル−トリス(Rin
ger-Tris) （５０mM）−サッカロース（０．３２mM）液
（pH７．４）で調整した。肝臓は小片（１〜２mm）に切
断し、ポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いて０
℃でホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｘｇで
４℃にて１０分間遠心分離し、生成したペレットを廃棄
した。上澄み液を１０，０００ｘｇで２０分間遠心分離
し、ペレットを集め、５０mMリンゲル−トリス液に１／
１０の比率で再懸濁させた。製剤の一部を直ちに使用す
るか、または−２０℃で保管した。１．７mlのリンゲル
−トリス液（２０mM）（１／４ ｖ／ｖ）にて懸濁させ
たラット肝臓膜、および各種の濃度の、本発明の化合
物、α−トコフェノール、ジピリダモールまたはブチル
化ヒドロキシトルエンの１００μｌの入っている試験管
に、１００μｌの１０μＭ硫酸鉄（II) と１００μＭア
スコルビン酸を添加することによって脂質過酸化反応を
誘発させた。３７℃で４５分経過後、０．５％チオバル
ビソール酸を含有する２０％トリクロロ酢酸溶液１mlづ
つを各試験管に添加し、９５℃で１５分間インキュベー
トした後、ＴＢＡ反応製物質を分光測光法で測定した。
医薬を含有しない適当な対照試料をすべての試験に用い
た。
【００７５】２．多形核類におけるフリーラジカルの検
定 健康なボランティヤーの提供者のヒト好中球を、フィコ
ルハイパック（Ficollhypaque，Pharmaci社製）で勾配
遠心分離を行なうことによって単離した。細胞懸濁の１
００μｌ（最終細胞数５００，０００）を、ＰＢＳ７０
０μｌおよびＤＭＳＯに溶解した試験化合物５０μｌと
混合した。スーパーオキシドジスムターゼのＤＭＳＯ溶
液（１mg／ml）の２５μｌ（すなわち２５μｇのＳＯ
Ｄ）を陽性対照として用いた。試験管を、ゆるやかに攪
拌しながら３７℃で１０分間プレインキュベートした。
１mMのシトクロムＣタイプVI（Sigma 社）を含有するＰ
ＢＳの１００μｌと、１０μM Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチ
オニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン（Sigma
Ｆ３５０６）の５０μｌとを添加し、３７℃で５分間イ
ンキュベートすることによって好中球を刺激した。０℃
まで冷却して反応を停止させ、試験管を８，０００ｘｇ
で遠心分離し、還元型シトクロムＣを、ＳＯＤをブラン
クとして含有する試験管を用いて５５０nmの波長光で分
光測光法で測定した。
定 健康なボランティヤーの提供者のヒト好中球を、フィコ
ルハイパック（Ficollhypaque，Pharmaci社製）で勾配
遠心分離を行なうことによって単離した。細胞懸濁の１
００μｌ（最終細胞数５００，０００）を、ＰＢＳ７０
０μｌおよびＤＭＳＯに溶解した試験化合物５０μｌと
混合した。スーパーオキシドジスムターゼのＤＭＳＯ溶
液（１mg／ml）の２５μｌ（すなわち２５μｇのＳＯ
Ｄ）を陽性対照として用いた。試験管を、ゆるやかに攪
拌しながら３７℃で１０分間プレインキュベートした。
１mMのシトクロムＣタイプVI（Sigma 社）を含有するＰ
ＢＳの１００μｌと、１０μM Ｎ−ホルミル−Ｌ−メチ
オニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン（Sigma
Ｆ３５０６）の５０μｌとを添加し、３７℃で５分間イ
ンキュベートすることによって好中球を刺激した。０℃
まで冷却して反応を停止させ、試験管を８，０００ｘｇ
で遠心分離し、還元型シトクロムＣを、ＳＯＤをブラン
クとして含有する試験管を用いて５５０nmの波長光で分
光測光法で測定した。
【００７６】３．短期間の器官の培養物における虚血／
再潅流 これらの研究では、組織試験を、ペントバルビタールナ
トリウム（６０mg／Kg,i.p）で麻酔をかけた１０頭の雄
ウイスターラットで構成されたいくつかの群から採取し
た。肝臓を分離し、約０．４ｇの５個の試料に分けて秤
量し、アルゴンで飽和した（無酸素）のトリス−リンゲ
ル溶液の入っている栓付きの５０mlエルレンマイヤーフ
ラスコに移した。組織の試料と３．９mlのアルゴン飽和
トリス−リンゲル緩衝液の入っている上記５０mlのエル
レンマイヤーフラスコに、アルゴンガスを流しこんで再
度栓をし、暖めた３７℃の水浴内に振盪することなく５
０分間保持し、虚血を起こさせた。組織を細かく刻んで
振盪することはこの段階で行なわないで、生体内での虚
血では起こらない組織から媒体への代謝物質の拡散を最
小限に留めた。
再潅流 これらの研究では、組織試験を、ペントバルビタールナ
トリウム（６０mg／Kg,i.p）で麻酔をかけた１０頭の雄
ウイスターラットで構成されたいくつかの群から採取し
た。肝臓を分離し、約０．４ｇの５個の試料に分けて秤
量し、アルゴンで飽和した（無酸素）のトリス−リンゲ
ル溶液の入っている栓付きの５０mlエルレンマイヤーフ
ラスコに移した。組織の試料と３．９mlのアルゴン飽和
トリス−リンゲル緩衝液の入っている上記５０mlのエル
レンマイヤーフラスコに、アルゴンガスを流しこんで再
度栓をし、暖めた３７℃の水浴内に振盪することなく５
０分間保持し、虚血を起こさせた。組織を細かく刻んで
振盪することはこの段階で行なわないで、生体内での虚
血では起こらない組織から媒体への代謝物質の拡散を最
小限に留めた。
【００７７】細かく刻むことと薬剤の添加 虚血を起こさせて５０分後、組織をアイリスはさみで細
かく刻んで１辺が約１mmの断片にした。細かく刻んで次
に薬剤を添加する間は、アルゴンの方が空気より密度が
高いので、アルゴンがフラスコから出て酸素と置きかわ
ることは最小限に留まった。次に、評価される化合物の
１つを含有している０．１mlのトリス−リンゲル緩衝液
を所望の最終濃度に達するまで添加した。ブチル化ヒド
ロキシトルエンを選択した。その理由は、この化合物が
古典的な抗酸化剤であり、ラジカルの連鎖成長を阻害す
る化合物だからである。これらの添加は、酸素の導入を
さけるため迅速に行なった。フラスコに再度栓をしてゆ
っくりと攪拌して組織と薬剤を混合し、水浴に戻し、再
酸素付加を起こさせる前に、１０分間平衡状態にした。
かく刻んで１辺が約１mmの断片にした。細かく刻んで次
に薬剤を添加する間は、アルゴンの方が空気より密度が
高いので、アルゴンがフラスコから出て酸素と置きかわ
ることは最小限に留まった。次に、評価される化合物の
１つを含有している０．１mlのトリス−リンゲル緩衝液
を所望の最終濃度に達するまで添加した。ブチル化ヒド
ロキシトルエンを選択した。その理由は、この化合物が
古典的な抗酸化剤であり、ラジカルの連鎖成長を阻害す
る化合物だからである。これらの添加は、酸素の導入を
さけるため迅速に行なった。フラスコに再度栓をしてゆ
っくりと攪拌して組織と薬剤を混合し、水浴に戻し、再
酸素付加を起こさせる前に、１０分間平衡状態にした。
【００７８】再酸素付加 虚血無酸素状態で６０分経過した後、試料中に１分間１
００％酸素ガスを激しくバブリングさせることによって
フラスコを再度酸素で飽和させ、フラスコの上部空間に
酸素を流した。（虚血状態であるが再酸素付加が行なわ
れていない対照試験であるこの段階でアルゴンが酸素で
置換された）。次に全フラスコに栓をして水浴に戻し、
振盪させながら６０分間３７℃で再酸素付加を行なっ
た。この方法は、“free floating"スライス培養法とし
て報告されており（Dickson とSuzangar，１９７６年）
（“Free-floating slices cultures ”in Human Tumor
s inShort Term Culture ,PP Dendy 編集、ロンドン、A
cademic Press）、組織の断片が媒体内に保持されるこ
となく懸濁されている。媒体の表面積は約１２cm2 でそ
の深さは約３mmにすぎず、上部空間のガスと媒体との平
衡化が最小限になる。
００％酸素ガスを激しくバブリングさせることによって
フラスコを再度酸素で飽和させ、フラスコの上部空間に
酸素を流した。（虚血状態であるが再酸素付加が行なわ
れていない対照試験であるこの段階でアルゴンが酸素で
置換された）。次に全フラスコに栓をして水浴に戻し、
振盪させながら６０分間３７℃で再酸素付加を行なっ
た。この方法は、“free floating"スライス培養法とし
て報告されており（Dickson とSuzangar，１９７６年）
（“Free-floating slices cultures ”in Human Tumor
s inShort Term Culture ,PP Dendy 編集、ロンドン、A
cademic Press）、組織の断片が媒体内に保持されるこ
となく懸濁されている。媒体の表面積は約１２cm2 でそ
の深さは約３mmにすぎず、上部空間のガスと媒体との平
衡化が最小限になる。
【００７９】マロンアルデヒドを測定するためのチオバ
ルビツール酸反応 マロンアルデヒドを、Buege とAustの分光測光法（“Mi
crosomal Lipid Peroxidation ”Methods in Enzmolog
y、５２巻、３０２−３１０頁、１９７９年）で測定し
た。組織と緩衝液を含むフラスコ内容物をテフロン／ガ
ラスホモジナイザーでホモジナイズした。全ホモジナネ
ートを、試験管内の４．０mlのＴＣＡ−ＴＢＡに加えて
充分混合した。各試験管を、ガラス玉でふたをし、湯浴
中で９０〜９５℃にて１５分間加熱した。冷却後、生成
した綿状沈殿物を、１５００ｘｇで５分間遠心分離する
ことによって除いた。上澄み液の吸光度を５３０nmの波
長光について分光測光法で測定して、４mlのＴＣＡ／Ｔ
ＢＡ試薬、３．９mlの緩衝液および０．１mlの対応する
薬剤もしくは緩衝液を含有するブランクと比較した。標
準曲線を、基準のマロンアルデヒドビスジメチルアセタ
ール（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン）を用
いて作製した。ＩＣ50、すなわちマロンアルデヒドの生
成の５０％を阻害する薬剤の濃度を回帰分析法で計算し
た。
ルビツール酸反応 マロンアルデヒドを、Buege とAustの分光測光法（“Mi
crosomal Lipid Peroxidation ”Methods in Enzmolog
y、５２巻、３０２−３１０頁、１９７９年）で測定し
た。組織と緩衝液を含むフラスコ内容物をテフロン／ガ
ラスホモジナイザーでホモジナイズした。全ホモジナネ
ートを、試験管内の４．０mlのＴＣＡ−ＴＢＡに加えて
充分混合した。各試験管を、ガラス玉でふたをし、湯浴
中で９０〜９５℃にて１５分間加熱した。冷却後、生成
した綿状沈殿物を、１５００ｘｇで５分間遠心分離する
ことによって除いた。上澄み液の吸光度を５３０nmの波
長光について分光測光法で測定して、４mlのＴＣＡ／Ｔ
ＢＡ試薬、３．９mlの緩衝液および０．１mlの対応する
薬剤もしくは緩衝液を含有するブランクと比較した。標
準曲線を、基準のマロンアルデヒドビスジメチルアセタ
ール（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン）を用
いて作製した。ＩＣ50、すなわちマロンアルデヒドの生
成の５０％を阻害する薬剤の濃度を回帰分析法で計算し
た。
【００８０】［試験結果］ １．ラット肝臓膜におけるフリーラジカルスカベンジャ
ーの活性 以下のＩＣ50値が得られた。 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例１ ０．７８ 実施例２ ０．２９ 実施例３ １．２５ 実施例４ １．２５ 実施例５ ５０．００ 実施例６ ２０．００ 実施例７ ２．５０ 実施例８ １．００ 実施例９ ２．５０ 実施例10 ０．３７ 実施例11 １．００ ジピリダモール ３．５０ α−トコフェロール １５．００ Ｕ−７４５００Ａ ３．５０ ＢＨＴ １．５０ これらのデータに基づいて、実施例１、２および１０の
化合物を選択して追加の試験を行なった。
ーの活性 以下のＩＣ50値が得られた。 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例１ ０．７８ 実施例２ ０．２９ 実施例３ １．２５ 実施例４ １．２５ 実施例５ ５０．００ 実施例６ ２０．００ 実施例７ ２．５０ 実施例８ １．００ 実施例９ ２．５０ 実施例10 ０．３７ 実施例11 １．００ ジピリダモール ３．５０ α−トコフェロール １５．００ Ｕ−７４５００Ａ ３．５０ ＢＨＴ １．５０ これらのデータに基づいて、実施例１、２および１０の
化合物を選択して追加の試験を行なった。
【００８１】２．好中球の刺激に対する作用 試験に用いた濃度のＳＯＤは、ＦＭＬＰＡによって刺激
されたヒト好中球におけるフリーラジカルの生成を完全
に阻止した。本発明の選択された化合物の活性は次のと
おりであった。 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例１ １０．８６ 実施例２ １０．１９ 実施例10 １０．４８ ＢＨＴ ２０．０ ３．虚血／再潅流状態におけるフリーラジカル生成に対
する作用 ＭＤＡの産生は本発明の選択された化合物によって、投
与量に依存して阻害される。ＩＣ50（すなわち虚血／再
潅流組織のＭＤＡ産生の５０％を阻害する薬剤の濃度）
は次のとおりであった。 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例１ ０．１７ 実施例２ ０．２ 実施例10 ０．２ ＢＨＴ １．７５。
されたヒト好中球におけるフリーラジカルの生成を完全
に阻止した。本発明の選択された化合物の活性は次のと
おりであった。 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例１ １０．８６ 実施例２ １０．１９ 実施例10 １０．４８ ＢＨＴ ２０．０ ３．虚血／再潅流状態におけるフリーラジカル生成に対
する作用 ＭＤＡの産生は本発明の選択された化合物によって、投
与量に依存して阻害される。ＩＣ50（すなわち虚血／再
潅流組織のＭＤＡ産生の５０％を阻害する薬剤の濃度）
は次のとおりであった。 化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例１ ０．１７ 実施例２ ０．２ 実施例10 ０．２ ＢＨＴ １．７５。
【００８２】
【発明の効果】本発明の化合物２，６−ジメチル−４−
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert- ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、フリーラ
ジカルスカベンジャーとして有用である。
（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert- ブチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、フリーラ
ジカルスカベンジャーとして有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グレゴリオ デル ソル モレノ スペイン国 マドリー ラ バネサ 48 ペ１ エ１ ６階 ア （無番地) (54)【発明の名称】 ２，６−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´，５´−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）− １，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらのフリーラジカルスカベンジ ャーとしての使用
Claims (16)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、線状、分枝状もしくは環状の、非置換
もしくは置換のＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはメトキシエチル基であ
り、 Ｒ2 は、水素原子、または線状もしくは分枝状の、非置
換または１つ以上のヒドロキシル、フェニル、非置換ア
ミノ、置換アミノもしくはジオキソラニル基で置換され
たＣ1 〜Ｃ5 アルキル基である。）で表される２，６−
ジメチル−４−［（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジ
tert- ブチル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン
誘導体、その異性体および医薬として許容される鉱酸も
しくは有機酸による付加塩。 - 【請求項２】 請求項１による、メチル、エチル、２，
６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −
ジtert- ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート。 - 【請求項３】 請求項１による、エチル、イソプロピ
ル、２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３'
，５' −ジtert- ブチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート。 - 【請求項４】 請求項１による、ジメチル、２，６−ジ
メチル−４−（４'−ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert-
ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート。 - 【請求項５】 請求項１による、エチル、（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル）、
２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，
５' −ジtert- ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート。 - 【請求項６】 請求項１による、エチル、（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）、２，６−ジメチル−４−（４'
−ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート。 - 【請求項７】 請求項１による、エチル、２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル、２，６−ジメチ
ル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート ヒドロクロリド。 - 【請求項８】 請求項１による、エチル、２−（メチル
アミノ）エチル、２，６−ジメチル−４−（４' −ヒド
ロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，
ヒドロクロリド。 - 【請求項９】 請求項１による、エチル、ベンジル、
２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，
５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ビシドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート。 - 【請求項１０】 請求項１による、２，６−ジメチル−
４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −ジtert−ブチル
フェニル）−５−カルボエトキシ−３−カルボキシ−
１，４−ジヒドロピリジン。 - 【請求項１１】 請求項１による、エチル、イソブチ
ル、２，６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３'
，５' −ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロピロリジン−３，５−カルボキシレート。 - 【請求項１２】 請求項１による、ジイソブチル、２，
６−ジメチル−４−（４' −ヒドロキシ−３' ，５' −
ジtert−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピロリジ
ン−３，５−カルボキシレート。 - 【請求項１３】 ３，５−ジtert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドを、式(II)： 【化２】 （式中、Ｒ1 は、請求項１で定義されたものと同義であ
る。）で表されるアセト酢酸エステルと反応させ、得ら
れた式(III) ： 【化３】 で表されるα−アセチル−β−（３，５−ジtert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）フェニルアクリル酸エステルを、
式(IV)： 【化４】 （式中、Ｒ2 は、請求項１で定義されたものと同義であ
る。）で表される３−アミノクロトン酸エステルと反応
させることからなる、請求項１の式(I) で表される化合
物の製造方法。 - 【請求項１４】 フリーラジカルスカベンジャーとして
使用される、請求項１〜１２に記載の化合物。 - 【請求項１５】 虚血症病の後の処置、脂質の過酸化に
関連する変性、またはフリーラジカルによって生じる損
傷のための薬剤として使用される、請求項１〜１２に記
載の化合物。 - 【請求項１６】 医薬または化粧品として許容される担
体とともに、活性成分として請求項１〜１２に記載の化
合物を含む、医薬または化粧品組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9102021 | 1991-02-20 | ||
| FR9102021A FR2672890A1 (fr) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | Derives de 2,6-dimethyl-4-(4'-hydroxy-3',5'-di-t-butylphenyl)-1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et leur utilisation comme capteurs de radicaux libres. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194393A true JPH05194393A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=9409917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4027995A Withdrawn JPH05194393A (ja) | 1991-02-20 | 1992-02-14 | ２，６−ジメチル−４−（４´−ヒドロキシ−３´，５´−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらのフリーラジカルスカベンジャーとしての使用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0500426A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05194393A (ja) |
| FR (1) | FR2672890A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087172A1 (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000005209A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Lin, Tong-Ho | GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963185A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Nitrophenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2322196A1 (fr) * | 1975-08-27 | 1977-03-25 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | Procede de stabilisation contre la destruction par oxydation des huiles vegetales, graisses animales et preparations medicinales a base de vitamines liposolubles |
| US4414217A (en) * | 1981-11-23 | 1983-11-08 | Riker Laboratories, Inc. | 3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl substituted pyridines |
| JPS6056956A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shoichiro Ozaki | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
-
1991
- 1991-02-20 FR FR9102021A patent/FR2672890A1/fr active Pending
-
1992
- 1992-02-13 EP EP92400393A patent/EP0500426A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-02-14 JP JP4027995A patent/JPH05194393A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087172A1 (ja) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2672890A1 (fr) | 1992-08-21 |
| EP0500426A1 (fr) | 1992-08-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990518 |