CZ20022137A3 - Léčivo ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů - Google Patents
Léčivo ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022137A3 CZ20022137A3 CZ20022137A CZ20022137A CZ20022137A3 CZ 20022137 A3 CZ20022137 A3 CZ 20022137A3 CZ 20022137 A CZ20022137 A CZ 20022137A CZ 20022137 A CZ20022137 A CZ 20022137A CZ 20022137 A3 CZ20022137 A3 CZ 20022137A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gepirone
- pharmaceutically acceptable
- medicament
- depression
- disorder
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims description 11
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical class O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 167
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 claims abstract description 137
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- -1 3-OH gepirone (4 Chemical class 0.000 abstract description 12
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMFDOKYNMGVNLE-UHFFFAOYSA-N [4,4-dimethyl-2,6-dioxo-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]piperidin-3-yl] (4-nitrophenyl)methyl carbonate Chemical compound O=C1C(OC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C)(C)CC(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 AMFDOKYNMGVNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- BXIVMLSVUJVOQG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C(O)C(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 BXIVMLSVUJVOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M monosodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].C[As](O)([O-])=O JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BMSZNJAHQMIOMH-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O BMSZNJAHQMIOMH-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IAWYWVVBKGWUEP-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyloxy carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAWYWVVBKGWUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical class CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Léčivo ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká léčiva pro zmírnění deprese, úzkostných stavů a dalších psychologických nebo mentálních poruch aplikací určitých biologicky aktivních metabolitů známého antidepresiva, gepironu. Ve výhodném provedení je sloučeninou 4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-[4-[4-(2pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion (3-OH gepiron), nicméně další metabolity gepironu a jejich kombinace jsou také možné a zamýšleny. Překvapivě mají tyto biologicky aktivní metabolity gepironu zlepšenou biologickou dostupnost a lepší schopnost okamžitého účinku a dlouhodobých režimů ošetření v porovnání s gepironem a dalšími terapeutickými azapirony. Tudíž předložený vynález umožňuje nové a zlepšené způsoby léčení různých psychologických poruch a stavů.
Dosavadní stav techniky
Použití, příprava a charakterizace terapeutických azapironů byly popsány v mnoha publikacích (viz Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 23492353; Temple, US patent 4,423,049; Gawin, US patent 5,185,329; Madding, US patent 5,521,313). Tato skupina sloučenin působí jako parciální agonisté receptoru 5-HTiaKlinické studie známých agonistů a parciálních agonistů 5-HTia, např. buspiron, ipsapiron a gepiron, ukázaly, že tyto sloučeniny jsou použitelné při ošetření úzkostných poruch, např. generalizovaná úzkostná porucha (GAD), panická porucha a obsedantně-kompulzivní porucha (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991,41: 11; Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353). Klinické a preklinické důkazy podporují použití parciálních agonistů 5-HTia při ošetření deprese, jakož i impulzivních kontrolních poruch a abusu alkoholu (van Hest, Psychopharm., 107: 474 (1992); Schipper et al, Human Psychopharm., 6: S53 (1991); Cervo et al, Eur. J. Pharm., 158: 53 (1988);
• · • · • · · · • · • · · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ····
Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 41: 11 (1991)). Ze studií je patrno, že agonisté a parciální agonisté 5-HTiA inhibují izolací indukovanou agresi u samců savců, a z toho vyplývá, že mohou být používány k ošetření agrese (Sanchez et al., Psychopharmacology, 1993, 110:53-59). Další studie ukazují, že receptory 5HTia jsou důležité při serotonergní modulaci haloperidolem indukované katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47:1609), z čehož lze usuzovat, že agonisté 5-HTia mohou být používány k ošetření škodlivých vedlejších účinků konvenčních antipsychotik, např. haloperidolu. Poslední publikace době ukazují, že to je případ vedlejších účinků jako například tardivních dyskinezí.
Jedním z nej důležitějších azapironů je gepiron, který má následující vzorec
Gepiron byl používán k účinnému ošetření úzkostných poruch a depresí (Casacalenda, Canadian J. of Psychiatry, 43:722-730 (1998)). Nicméně má několik nevýhod z hlediska ideálního terapeutického anxiolytika nebo antidepresiva. Pokud je podáván perorálně, má nízkou biologickou dostupnost pohybujících se kolem 14-18%. Navíc poločas gepironu je velmi krátký. V důsledku toho je preferována extendovaná uvolňovací formulace gepironu v takové formě, aby prodloužené terapeutické hladiny mohly být dodávány během standardního režimu bez zvyšování hladin dávek. Kromě toho v malém procentu případů byl gepiron spojen s vedlejšími účinky, např. nauzeou a zvracením. Tudíž agonisté 5-HTia se zlepšenými vlastnostmi a charakteristikami jsou stále žádány.
Bylo publikováno několik zlepšených sloučenin odvozených od gepironu (von Malke et al., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998)). Nicméně u těchto sloučenin nebyla publikována nebo navržena žádná biologická aktivita. Metabolizmus buspironu, asi nejznámějšího členu skupiny azapironů, byl objasněn Jajooem et al., Xenobiotica, 20:779-786 (1990). V metabolické • · kaskádě odvozené od buspironu je jedním ze sedmi metabolitů buspironu (označovaný 6'-0H-Bu) analog buspironu 3-OH gepiron. Pro tento 6'-0H-Bu nebyla publikována žádná významná biologická aktivita.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje chromatograf biologicky aktivních metabolitů gepironu izolovaných ze vzorku plazmy: velký pík 3-OH gepironu (označený),
5-OH gepironu (pík 2) a 5-Me-OH gepiron (pík 1).
Obrázek 2 je tabulka ukazující časový průběh plazmových hladin 3-OH gepironu přítomného v plazmě (ng/ml) po podání gepironu lidským subjektům. „Čas (H)“ reprezentuje čas po podání.
Podstata vynálezu
Vynález řeší použití biologicky aktivního metabolitu gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, vybraný ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu, 3,5-dihydroxy-gepironu a 5-OH gepironu, pro výrobu léčiva ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů nebo jejich symptomů nebo zlepšení nežádoucího psychologického stavu u savce.
Bylo zjištěno, že určité biologicky aktivní metabolity gepironu, zejména 4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6piperidindion (3-OH gepiron) jsou účinné při ošetření úzkostných stavů, depresí a mnoha psychologickým poruch. 3-OH gepiron má následující vzorec.
O
OH O
3-OH gepiron
Příklady dalších biologicky aktivních metabolitů gepironu jsou uvedeny níže.
O
N
N
O
OH
5-OH gepiron • ·
3a
Biologicky aktivní metabolity gepironu podle předloženého vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které jsou uvedeny výše a mohou být používány k ošetření psychologických poruch, nebo které funkčně interagují s receptorem 5-HTia. Biologicky aktivní metabolit gepironu zahrnuje jakoukoliv aktivní • · • · • · 4 · ♦ 4 4
4 4 4 4 4 · 4 ·
4 444 444
4444 4444 44 4 ·· 44« formu soli, hydrátu, enantiomerní formu nebo směs nebo krystalickou formu sloučeniny.
Jako zlepšení agonisté 5-HTia mohou být 3-OH gepiron a další biologicky aktivní metabolity gepironu používány při způsobech zmírnění mnoha psychologických poruch. Výhodné způsoby zmírňují deprese, úzkostné poruchy, generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantněkompulzivní poruchy, zneužití alkoholu, toxikomanii, atypické deprese, infantilní autizmus, závažné depresivní poruchy, deprese s melancholií, předmenstruální syndrom a deficit pozornosti z hyperaktivity nebo symptomy těchto poruch. Způsob zahrnuje podání savci účinného množství biologicky aktivního metabolitu gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu. U těchto způsobů je výhodně biologicky aktivní metabolit gepironu vybrán ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu, 3,5-dihydroxy-gepironu a 5OH gepironu. Způsob může zahrnovat jakoukoliv z těchto sloučenin. Nicméně kombinace těchto metabolitů nebo kombinace metabolitů s dalšími aktivními nebo inertními komponentami jsou také zamýšleny.
Předložený vynález se týká způsobů zlepšení deprese, úzkostných poruch nebo psychologických poruch u savců, při potřebě takového ošetření, které zahrnují podání účinného množství nebo dávky biologicky aktivního metabolitu gepironu, např. 3-OH gepironu, savci. Podle předloženého vynálezu zahrnuje podání biologicky aktivního metabolitu gepironu podání jakékoliv aktivní formy soli, hydrátu, enantiomerní formy nebo směsi nebo krystalické formy sloučeniny. Účinná perorální dávka by se měla obecně pohybovat v rozmezí 0,1 - 2 mg na kg tělesné váhy. Alternativně, účinná dávka nebo systém dodání by měl vést k plazmovým koncentracím v rozmezí 1 ng/ml až 20 ng/ml, výhodně 1 ng/ml až 5 ng/ml. Sloučeniny jako 3-OH gepiron mohou být podávány perorálně, sublingválně, bukálně, transdermálně, rektálně nebo transnazálně • · tak, aby se minimalizoval destruktivní „first-pass“ metabolizmus. Systémová podání 3-OH gepironu mohou být provedena parenterálním způsobem, např. intramuskulárně, intravenózně, subkutánně, atd. Systémová podání mohou být také dosažena perorálním podáním léčiva, prekurzorů nebo derivátu 3-OH gepironu nebo metabolitů gepironu. V tomto případě prekurzor nebo derivát minimalizuje destruktivní metabolizmus 3-OH gepironu nebo fyziologické funkce kjeho uvolnění do savčího systému. Odborná veřejnost zná standardní způsoby dosáhnutí tohoto záměru. Ve shodě s dobrou klinickou praxí je výhodné podávat 3-OH gepiron nebo jeho prekurzor v koncentracích, které budou vytvářet účinné antidepresivní a/nebo anxiolytické účinky bez škodlivých a nežádoucích vedlejších účinků.
Předložený vynález se také týká přípravků obsahujících 3-OH gepiron nebo
5-OH gepiron nebo 3,5-dihydroxy gepiron nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Výhodně jsou tyto přípravky připraveny k podání savcům. Podání savci může být jakýmkoliv způsobem (viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Genero et al., eds., Easton: Mack Publishing Co., které popisuje různé techniky dodání léčiva, jenž mohou být používány). Výhodně je způsob dodání léčiva perorální formulace, parenterální formulace nebo transdermální formulace.
Formulace obsahující 3-OH gepiron, 5-OH gepiron nebo 3,5-dihydroxy gepiron nebo biologicky aktivní metabolit gepironu mohou být podávány v perorálních formách dávek nebo parenterálních formách obsahujících účinné antidepresivní a/nebo anxiolytické množství 3-OH gepironu, 5-OH gepironu nebo 3,5-dihydroxy gepironu nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou nebo jejich hydrát ve farmaceuticky přijatelném nosiči. V dosavadní technice je známo mnoho nosičů. Výhodné jsou farmaceutické přípravky, které poskytují 5 až 50 mg aktivní složky na jednotkovou dávku a jsou konvenčně připraveny jako tablety, kapsle, vodné roztoky a vodné nebo olejovité suspenze. 3-OH gepiron, 5-OH gepiron a 3,5dihydroxy gepiron může být také podáván perorálně, pokud je obsažen ve • 1 • * formě prekurzorů nebo proléčiva v perorální dávkovači formulaci, např. tablety, pastilky, kapsle, sirupy, léčebné nápoje, vodné roztoky nebo suspenze.
Z metabolických studií prováděných na potkanech bylo navrženo následující schéma.
Schéma 1
Předpokládané metabolické schéma gepironu u potkanů ZO
OH
3,5-di-OH gepiron
5-OH 1-PP
Z rozsáhlých in vitro studií vazby bylo zjištěno, že 3-OH gepiron je mezi serotonergními podtypy receptorů velmi selektivní pro receptor 5-HTia· Zdá se, že 3-OH gepiron má pouze slabou vazebnou afinitu pro dopaminergní a aadrenergní receptory. Z tohoto pohledu je 3-OH gepiron ještě selektivnější než gepiron.
·« ···· • · · · · ········ · · ft • ftft •« ftftftft
Následující diskuze srovnává vazbu 3-OH gepironu, gepironu a dvou dalších srovnávacích agens na receptor. Tyto dva srovnávací agens jsou buspiron a
1-pyrimidinylpiperazin (1-PP), metabolit, jenž je společný pro buspiron i gepiron.
Jak je známo z dosavadního stavu techniky, byly pomocí heterologně exprimovaných klonovaných lidských GCPR při vazebných experimentech získány lidské monoaminové GPCR vazebné profily. Obě hodnoty pKi a IC50 (nM koncentrace) byly získány jako průměrné hodnoty z alespoň třech měřeních. 3-OH gepiron má velkou selektivitu (alespoň 3O-krát nižší a 1500krát nižší hodnoty IC50) pro receptor 5-HTia v porovnání s receptory 5-HT2, 5ΗΤβ a 5-ΗΤγ. Hodnota IC50 pro každý gepiron, 3-OH gepiron a buspiron je nižší než 100 nM pro 5-HTia (přibližně 58 nM pro 3-OH gepiron). Nicméně pro každý gepiron a buspiron jsou hodnoty IC50 pro receptor 5-ΗΤγ o mnoho nižší než pro 3-OH gepiron, 3-12 x nižší, a hodnoty IC50 pro receptor 5-HT2a je také nižší (70% nižší a 3,5-krát nižší). To znamená, že gepiron a buspiron interagují s receptory 5-ΗΤγ a 5-HT2A mnohem specifičtěji a při nižších koncentracích než 3-OH gepiron. Hodnoty IC50 pro receptor 5-ΗΤβ byly pro všechny testované sloučeniny vysoké. Souhrnně lze říci, že 3-OH gepiron má selektivnější profil než jiné testované agens, z čehož vyplývá, že 3-OH gepiron má zlepšený profil vedlejších účinků v porovnání s gepironem a buspironem, poněvadž síla interakce s receptory jinými než 5-HTia je značně nižší.
Dopaminergní receptory D2A, D2B, D3 a D4 byly také testovány. S výjimkou relativně slabé vazby na D4 (přibližně 1421 nM IC50) vykazoval 3OH gepiron nevýznamnou dopaminergní vazbu. Podobně 3-OH gepiron a další sloučeniny nevykazovaly významnou afinitu vůči α-adrenergním receptorům s výjimkou slabé vazby na receptor a2C (testované α2Α, a2B a ct2C).
Při testech vazby gepironu, 3-OH gepironu a 1-PP na muskarinové receptory nebyla pozorována žádná afinita vůči těmto muskarinovým receptorům (Μι, M2, M3 nebo M4) s hodnotami pKi pod 4,34 pro všechny čtyři • 9 99 99 ·«·· 99 99
9999 99 9 9*99
9 9 9 · 9* ·
9 999 999
9999 9999 99 9 99 9999 receptorové podtypy. Ošetření pomocí 3-OH gepironu má pravděpodobně lepší profil vedlejších účinků než buspiron a gepiron.
Stručné řečeno vykazují biologicky aktivní metabolity gepironu exemplifikované 3-OH gepironem selektivní vazebný profil ukazující, že tyto sloučeniny mohou být klinicky používány při ošetření úzkostných poruch, deprese a dalších psychologických poruch.
Navíc data ukazují, že 3-OH gepiron má mnohem rychlejší terapeutický účinek než gepiron a buspiron. Obrázek 2 znázorňuje hladiny plazmy 3-OH gepironu u mnoha lidských subjektů, kterým byla aplikována dávka gepironu, z čehož je evidentní, že 3-OH gepiron je dostupný mnohem rychleji a zůstává v plazmě déle. Na rozdíl od gepironu i buspironu má velmi krátký poločas a nízké profily biologické dostupnosti (asi 1% pro buspiron a 14-18% pro gepiron). Bez rozsáhlého teoretizování vynálezci předpokládají, že -OH skupina na 3-OH gepironu a další biologicky aktivní metabolity gepironu mají v porovnání s gepironem a buspironem zlepšenou rozpustnost ve vodě. Toto zlepšení snižuje první fázi degradace 3-OH gepironu v játrech (viz také příklad 2 níže).
Tudíž 3-OH gepiron a podobné biologicky aktivní metabolity gepironu, pokud je sloučenina používána ve farmaceutickém přípravku nebo pro ošetření psychologických poruch, mají lepší vlastnosti v porovnání s gepironem a buspironem.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou 3-OH gepironu a biologicky aktivní metabolity gepironu jsou také použitelné jako antidepresiva nebo anxiolytika nebo při ošetření psychologických poruch. Podle definice jsou to soli, ve kterých anion významně nepřispívá k toxicitě nebo farmakologické aktivitě báze 3-OH gepironu nebo biologicky aktivního metabolitu gepironu.
Adiční soli s kyselinou jsou získány standardními způsoby a mohou zahrnovat reakci 3-OH gepironu nebo biologicky aktivního metabolitu gepironu ♦
• ti titititi • · titi • ti ti · titi • tititi ti titititi • ti · ti • ••titititi· ·· • titi ti ti tititi ti ti ti ti • ti titititi s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodně kontaktem v roztoku. Příklady použitelných organických kyselin zahrnují karboxylové kyseliny, např. maleinová, octová, vinná, propionová, fumarová, isethionová, sukcinová, pamoová kyselina, atd. Příklady použitelných anorganických kyselin zahrnují halogenovodíkové kyseliny, např. HCI, HBr, Hl; sírovou kyselinu; fosforečnou kyselinu; atd. Preferována je sůl 3-OH gepironu s HCI.
Příklady solí kyselin s biologicky aktivními metabolity gepironu, které nemají nikterak limitovat, mohou také zahrnovat: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, methansulfonát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenyl-propionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Bazické soli mohou být také používány a nelimitující příklady těchto bazických solí zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, např. sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, např. vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, např. dicyklohexylaminové soli, TV-methyl-D-glukamin, a soli s amino kyselinami, např. arginin, lysin atd. Také mohou být bazické skupiny obsahující dusík kvarternizovány takovými činidly jako např. nižšími alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl, a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a další. Mohou být získány také ve vodě nebo v oleji dispergovatelné produkty.
Výhodné perorální přípravky jsou ve formě tablet nebo kapslí a kromě 3OH gepironu nebo prekurzorové formy 3-OH gepironu mohou obsahovat konvenční excipienty, např. pojivá (např. sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, traganth nebo polyvinylpyrrolidon), fillery (např. laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosfát vápenatý, sorbitol nebo glycin), lubrikans (např. stearát
999 9 ·· »9
9 9 ·
9 9
9 99 • 9 9 · 9 ·
9 · 9
9 9 9 9
99999999 9 · 9 hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), bobtnadla (např. škrob) a smáčecí prostředky (např. laurylsulfát sodný). Roztoky nebo suspenze 3-OH gepironu s konvenčními farmaceutickými nosiči jsou používány pro parenterální přípravky, např. vodný roztok pro intravenózní injekci nebo olejovitá suspenze pro intramuskulární injekci. Tyto přípravky mající požadovanou čistotu, stabilitu a adaptabilitu pro parenterální použití jsou získány rozpuštěním 0,1 až 10 hmotn. % aktivní složky (3-OH gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo hydrátu) ve vodě nebo nosiči sestávajícího se z vícemocného alifatického alkoholu, např. glycerin, propylenglykol a polyethylenglykoly nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly se sestávají ze směsi netěkavých, běžně tekutých, polyethylenglykolu, které jsou rozpustné ve vodě i organických tekutinách, a které mají molekulární hmotnosti 200 až 1500.
3-OH gepiron a biologicky aktivní metabolity gepironu mohou být také připraveny v transdermálním způsobu dodání nebo jiném způsobu dodání s prodlouženým uvolňováním (viz US patenty 5,837,280, 5,633,009 a
5,817,331, každý je zde specificky uveden jako odkaz). Odborná veřejnost jistě zná mnohé způsoby navrhování a optimalizace složení a způsobů dodání i 3-OH gepironu a biologicky aktivních metabolitů gepironu účinnými a netoxickými způsoby. Pro tyto účely lze odkázat na Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition (specificky uvedeno jako odkaz), zejména pak část 8, „Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture“.
3-OH gepiron může být syntetizován způsoby dostupnými z literatury a známými odborné veřejnosti. Jedním ze způsobů přípravy využívá jako výchozí látku gepiron a tento způsob je uveden ve schématu 2.
Schéma 2
Příprava 3-OH gepironu • · ·· • ·· · • · to* to··· • to ·· • ·· · ·· · ··· ·« ····
• · ··<· ···· ·· · • to · gepiron (báze)
Li N(SiMe3)2
(II)
Tento způsob přípravy je uveden jako užitečný příklad, který ilustruje výhodnou syntézu 3-OH gepironu. K přípravě 3-OH geprionu a dalších biologický aktivních metabolitů gepironu enzymatickou (lidské nebo potkaní jaterní mikrozómy) konverzí gepironu in vitro může být používán způsob podle van Molkeho et al., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998), specificky uvedeno jako odkaz. Izolace nebo purifikace 3-OH gepironu může být provedena způsobem uvedeným na obrázku 1 nebo jiným známými způsoby (viz Odontiadis, J. Pharmaceut. Biomedical Analysis, 1996 14: 347-351, specificky uvedeno jako odkaz).
Systémová podání mohou být provedena aplikací prekurzorové nebo proléčivové formy 3-OH gepironu (např. gepiron) savcům, čímž lze dosáhnout systémového zavedení 3-OH gepironu.
Příklady provedení vynálezu
Použití sloučenin podle předloženého vynálezu a způsobů přípravy bude srozumitelnější s následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu. Všechny odkazy uvedené v popisné části, ať už pro jakýkoliv účel, mohou být používány k vytvoření a používání specifických provedení podle předloženého vynálezu.
* · #· • · · · · · • · · · • · · * ·
9 9 9
99999999 4* ·· • 9 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
99 9999
Příklad 1
Příprava 3-OH gepironu (I)
A. Di-4-nitrobenzylperoxydikarbonát (III)
Di-4-nitrobenzylperoxydikarbonát se připraví modifikací způsobu podle literatury (Strain et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72:1254; specificky uvedeno jako odkaz). Do ledově studeného roztoku 4-nitrobenzylchloroformiátu (10,11 g, 4,7 mmol) v acetonu (20 ml) se po kapkách v průběhu 30 minut přidává ledově studená směs 30% H2O2 (2,7 ml, 24 mmol) a 2,35 N NaOH (20 ml, 47 mmol). Směs se intenzivně míchá po dobu 15 minut a pak se filtruje, filtrační koláč se promyje vodou a hexany. Výsledná vlhká pevná látka se vymývá dichlormethanem, roztok se suší (Na2SO4) a zředí ekvivalentním objemem hexanů. Zahuštěním tohoto roztoku při teplotě 20°C na rotační odparce se získá krystalický precipitát, který se filtruje, promyje hexany a suší za vakua, čímž se získá sloučenina (III) (6,82 g, 74%) ve formě světle žlutých mikrokrystalů. Teplota tání 104°C (rozkl.).
Di-4-nitrobenzylperoxydikarbonát je relativně stabilní látka, která se rozkládá při své teplotě tání za pomalého uvolňování plynů. V porovnání s dibenzylperoxydikarbonátem (Srovnej: Gore and Vederas, J. Org. Chem.., 1986, 51:3700; specificky uvedeno jako odkaz) se rozkládá za prudkého a intenzivního vylučování látky z kapiláry při teplotě tání.
B. 4,4-Dimethyl-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)1 -piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion (II)
Do roztoku 4-dimethyl-1 -[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]butyl]-2,6piperidindion (gepiron: 12,7 g, 356 mmol) v suchém THF (200 ml) se přidá LiN (Me3Si)2 (37,3 ml 1 M roztoku THF) při teplotě -78°C a směs se míchá po dobu
2,5 hodiny. Roztok di-4-nitrobenzylperoxydikarbonátu (15 g) v suchém THF (100 ml) se pak po kapkách přidává po dobu 1 hodiny. V míchání se pokračuje při teplotě -78°C po další 2 hodiny.
• »4 • · ·»·« ·«·· »
4» ··
99
9 9 9
9 *
111 Λ 1 1 «►*· ·
Chladící lázeň se pak odstraní a reakční roztok se nalije do směsi H2O a EtOAc. Organická fáze se separuje a promyje H2O a solankou. Organická fáze se suší a zahušťuje na hnědou gumu. Zrychlenou chromatografií (flash chromatography) této gumy v mobilním systému EtOAc se získá surový produkt, který se trituruje v hexanech, čímž se získá 7,5 g (58%) produktu (II) a 2,5 g regenerovaného gepironu po eluování sloupce acetonem.
C. 4,4-Dimethyl-3-hydroxy-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]2,6-piperidindion (I; 3-OH gepiron)
Směs sloučeniny (II) (7,0 g; 12,6 mmol) a 10% Pd/C (3,5 g) v MeOH (70 ml) se hydrogenuje v Parrově třepadle při tlaku 30 psi po dobu 0,5 hodin. Hydrogenační směs se filtruje přes vrstvu Celitu, která se pak promyje THF. Filtrát se zahušťuje na gumu, která se mění na pevnou látku triturací v etheru. Filtrací se získá 2 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. Filtrát se odpařuje a zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu v mobilním systému EtOAc, čímž se získá další 1 g surového produktu. Surový produkt se spojí a suspenduje v MeOH. Přidá se malý podíl etheru a směs se filtruje, čímž se získá 2,5 g sloučeniny (I) (3-OH gepiron) ve formě bílé pevné látky. Tato látka se rekrystalizuje (aceton-hexany), čímž se získá pevná látka s teplotou tání 122-124°C (uvolňuje se plyn).
Analyticky vypočteno pro Ci9H29N5O3«0,2 H2O: C, 60,20; H, 7,81; N,
18,47.
Zjištěno: C, 60,21; H, 7,79; N, 18,32.
Příklad 2
Srovnání 3-OH gepironu a metabolitu gepironu s Ggepironem
Jako základ pro stanovení biologické dostupnosti potenciálních terapeutických sloučenin byly používány výpočty rozdělovačích koeficientů oktanol-voda (viz Poole, J. of Chromatography B, 745: 117-126 (2000);
• · • · ···· · · · · • · ··· ··· ···· ···· ·· · ·· ····
Ishizaki, J. Pharm. Pharmacol., 49:762-767 (1997) (každý je zde specificky uveden jako odkaz)). Pomocí těchto rozdělovačích koeficientů byla vypočtena biologická dostupnost metabolitů.
Sloučenina | log Pow rozdělovači koeficient oktanol-voda | ||
fragmentace podle Crippena | fragmentace podle Viswanadhana | fragmentace podle Broto | |
gepiron | l,38±0,47 | l,32±0,49 | l,13±0,97 |
3-OH gepiron | 0,73±0,47 | 0,89±0,49 | -0,23±l,l 1 |
Ve všech způsobech má 3-OH gepiron v porovnání s gepironem vyšší rozpustnost ve vodě (nižší log Po/) a nižší rozpustnost v tucích.
Krátký poločas gepironu může být přisuzován jeho vysoké rozpustnosti v tucích, která způsobuje jeho vyšší vnímavost k prvnímu kroku (first-pass) degradace játry. Poněvadž 3-OH gepiron je méně rozpustný v tucích je jeho poločas v plazmě delší. Kromě toho rozmezí rozpustnosti v tucích pro 3-OH gepiron (5:1 až 8:1), pokud kalkulace podle Broto je vyloučena v důsledku vysoké směrodatné odchylky, je v rozmezí vhodném pro psychoaktivní sloučeniny, které mohou interagovat s receptory v mozku. Tudíž 3-OH gepiron má lepší charakteristiky z hlediska okamžitého účinku farmaceutické sloučeniny a dokáže obejít první krok degradace játry.
Příklad 3
Dávkování 3-OH gepironu
Přípravky a dávkovači formy podle předloženého na bázi 3-OH gepironu jsou designovány k poskytnutí účinného anxiolytického, antidepresivního nebo psychoaktivního množství 3-OH gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli savci, výhodně lidem. Účinné dávky se pohybují kolem 0,01 až 40 mg/kg tělesné váhy, výhodně v rozmezí 0,1 až 2 mg/kg tělesné váhy. Pro určité poruchy centrálního nervového systému jsou doporučeny dávky v rozmezí 15 až 90 mg/kg denně, výhodně 30-60 mg/kg denně. Viz US patent č. 4,771,053 Cott • · · · ···· ···· ·· · ·· ···· et al. (specificky uvedeno jako odkaz). Podání biologicky aktivních metabolitů gepironu podle předloženého vynálezu může být provedeno parenterálně, perorálně, bukálně, rektálně nebo transdermálně. Nicméně perorální způsob je výhodný. Předpokládá se, že klinické dávkovači rozmezí pro zmírnění majoritních depresivních poruch bude nižší než 100 mg denně, obecně v rozmezí 15 až 90 mg, a výhodně v rozmezí 30-60 mg denně. Poněvadž by dávkování mělo být závislé na pacientovi, je obvyklým pravidlem dávkovat 5 mg jednou, dvakrát nebo třikrát denně a poté zvyšovat dávku každý druhý nebo třetí den o 5 mg při každém dávkování, dokud není dosaženo požadované odpovědi nebo dokud se u pacienta neprojeví vedlejší úěinky. Podávaná může být jediná dávka, nicméně rozdělení denní dávky na dva či tři díly je také možné. Odborná veřejnost jistě zná všechny způsoby a techniky optimalizace účinné dávky a minimalizace toxických a nežádoucích účinků dávek. Lze také odkázat na způsoby a techniky známé z dosavadního stavu (viz Remington 's Pharmaceutical Sciences, Genero, et al., eds. 18th Edition, Easton: Mack Publishing Co.; US patenty 4,782,060, 4,771,053, 5,478,572 a 5,468,749, obé je zde uvedena jako odkaz).
Příklad 4
Purifikace biologicky aktivních metabolitů gepironu
Jak je uvedeno výše, může být 3-OH gepiron připraven chemickou syntézou nebo enzymatickými způsoby. Purifikace 3-OH gepironu může být provedena HPLC technikou. Další biologicky aktivní metabolity gepironu mohou být připraveny podobným způsobem.
V obrázku 1 jsou purifikované metabolity gepironu separovány HPLC technikou za podmínek popsaných níže. Píky ukazující 3-OH gepiron a 5-OH gepiron jsou v obrázku označeny a demonstrují účinnost separace HPLC technikou na sloupcích Cl8. Data v obrázku 1 byla připravena pomocí analýzy HPLC/MS s ionizací elektrosprayem 10 μΐ vzorku plazmy. Byl používán lineární gradient 95% pufru A až 50% pufru A v 8,0 minutách (pufr A je vodný roztok 750 μΜ formiát amonný a mobilní fáze B je 80:20 acetonitrihvoda • · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · ··· ··· ···· ···· ·· · ·· ···· (okyselený 0,15% kyselinou mravenčí)). Byl používán sloupec Luna 5u Cl8 (2) 150 x 1,0 mm HPLC (Phenomenex).
Příklad 5
Stanovení koncentrací 3-OH gepironu v plazmě
Obrázek 2 ukazuje koncentraci 3-OH gepironu v plazmě lidských subjektů. Každý ze vzorků odpovídá 0,5 ml vzorku plazmy extrahované z 6 ml směsi (objem.) hexan/chloroform (2:1) po dobu 1 hodiny. Po separaci centrifugou je organická vrstva zavedena do 10 ml konické nádoby a přidá se 90 μΐ 1% kyseliny mravenění. Nádoba se víří (vortexuje) po dobu 10 minut a centrifuguje dalších 5 minut. Asi 80 μΐ vrstva kyseliny mravenčí se převede do injekčních ampulek pro HPLC/MS analýzu. Ke stanovení hladin 3-OH gepironu může být používána technika HPLC/MS s ionizací elektrosprayem uvedená v příkladu 4 výše.
Biologicky aktivní metabolity gepironu exemplifikované obecným vzorcem (I), 3-OH gepiron, jsou účinnými psychotropními agens, které vykazují selektivní anxiolytické a antidepresivní účinky. Zejména jsou tyto sloučeniny výhodné oproti buspironu a jeho blízkým analogům z hlediska antipsychotických nebo neuroleptických účinků a dále značně redukované či vůbec nemají vedlejší účinky. Záměrem předloženého vynálezu bylo zvýšit selektivitu této skupiny antidepresiv a anxiolytik, což se také stalo. Různé in vivo a in vitro testy na zvířatech potvrzují, ačkoliv sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují malou antipsychotickou aktivitu, uchovávají si stejný nebo mají dokonce lepší anxioselektivní a antidepresivní profil než buspiron a jeho blízká analoga.
Výše uvedené příklady a popis mají ilustrativní charakter, nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu nebo nároky, které následují. Odborné veřejnosti jsou zřejmé různé variace a derivace popsaných způsobů, přípravků a formulací, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Příprava a použití těchto variací nebo derivací je v rámci tohoto popisu možná.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY * 9 • 9«9« »9 · 9 9 • · 9 9 · • 9 9 9 *99 99 999·1. Použití biologicky aktivního metabolitu gepironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, vybraný ze skupiny sestávající se z 3-OH gepironu, 3,5-dihydroxy-gepironu a 5-OH gepironu, pro výrobu léčiva ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů nebo jejich symptomů nebo zlepšení nežádoucího psychologického stavu u savce.
- 2. Použití podle nároku 1, kde metabolit gepironu je 3-OH gepiron nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 3. Použití podle nároku 1, kde metabolit gepironu je 3,5-dihydroxy-gepiron nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 4. Použití podle nároku 1, kde metabolit gepironu je 5-OH gepiron nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
- 5. Použití podle nároku 1, kde nežádoucí psychologický stav je vybraný ze skupiny: deprese, úzkostných poruch, generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy, zneužití alkoholu, toxikomanie, atypické deprese, infantilního autizmu, závažné depresivní poruchy, deprese s melancholií, předmenstruálního syndromu a deficitu pozornosti z hyperaktivity.
- 6. Léčivý přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje 5-OH gepiron a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 7. Léčivý přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě perorální dávky.
- 8. Léčivý přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě s prodlouženým uvolňováním.♦ 44 ·4 4 ·4 ·· 44 · 4 • 4 4 44 4 4 ···· 444 444 »
- 9. Léčivý přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje 3,5-dihydroxy-gepiron a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 10. Léčivý přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je připraven ve formě perorální dávky.
- 11. Léčivý přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je připraven ve formě s prodlouženým uvolňováním.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17268499P | 1999-12-20 | 1999-12-20 | |
US09/709,741 US6534507B1 (en) | 1999-12-20 | 2000-11-13 | Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022137A3 true CZ20022137A3 (cs) | 2003-03-12 |
CZ300429B6 CZ300429B6 (cs) | 2009-05-20 |
Family
ID=26868346
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022137A CZ300429B6 (cs) | 1999-12-20 | 2000-12-18 | Lécivo ke zmírnení deprese nebo úzkostných stavu |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6534507B1 (cs) |
EP (1) | EP1242061B1 (cs) |
JP (1) | JP4236407B2 (cs) |
KR (1) | KR100602976B1 (cs) |
CN (1) | CN1411375A (cs) |
AT (1) | ATE294572T1 (cs) |
AU (1) | AU776409B2 (cs) |
CA (1) | CA2395458C (cs) |
CZ (1) | CZ300429B6 (cs) |
DE (1) | DE60019968T2 (cs) |
ES (1) | ES2241683T3 (cs) |
HU (1) | HU228963B1 (cs) |
IL (2) | IL150222A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02006146A (cs) |
NO (1) | NO323304B1 (cs) |
NZ (1) | NZ519554A (cs) |
PL (1) | PL200378B1 (cs) |
PT (1) | PT1242061E (cs) |
RU (1) | RU2282448C2 (cs) |
WO (1) | WO2001045687A2 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001295478A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Akzo Nobel N.V. | Active metabolite of gepirone |
US20040000689A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Erh-Kun Lai | Dual-bit MONOS/SONOS memory structure with non-continuous floating gate |
US20040002500A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating attention deficit disorder |
CA2495659A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for hydroxyazapirones |
WO2004069339A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
TW200521125A (en) * | 2003-11-18 | 2005-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Continuous process for producing hydroxyazapirones by oxidation |
EA013213B1 (ru) * | 2004-11-05 | 2010-04-30 | Фэйбр-Крэймер Холдингз, Инк. | Дозированная форма биоактивного метаболита гепирона с высокой дозировкой и длительным высвобождением, способ ее получения и способ лечения депрессии с ее использованием |
CN102026639A (zh) * | 2008-05-08 | 2011-04-20 | 法布雷-克雷默医药公司 | 用于治疗注意力缺陷障碍和性功能障碍的3-羟基吉哌隆 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4423049A (en) | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
US4956368A (en) | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
US5478572A (en) | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
-
2000
- 2000-11-13 US US09/709,741 patent/US6534507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 MX MXPA02006146A patent/MXPA02006146A/es active IP Right Grant
- 2000-12-18 EP EP00986449A patent/EP1242061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 CN CN00817455A patent/CN1411375A/zh active Pending
- 2000-12-18 HU HU0301831A patent/HU228963B1/hu unknown
- 2000-12-18 ES ES00986449T patent/ES2241683T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 DE DE60019968T patent/DE60019968T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 CA CA002395458A patent/CA2395458C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 CZ CZ20022137A patent/CZ300429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 KR KR1020027007927A patent/KR100602976B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-18 PL PL364936A patent/PL200378B1/pl unknown
- 2000-12-18 NZ NZ519554A patent/NZ519554A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 AU AU22687/01A patent/AU776409B2/en not_active Expired
- 2000-12-18 RU RU2002119400/14A patent/RU2282448C2/ru active
- 2000-12-18 PT PT00986449T patent/PT1242061E/pt unknown
- 2000-12-18 JP JP2001546426A patent/JP4236407B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 AT AT00986449T patent/ATE294572T1/de active
- 2000-12-18 IL IL15022200A patent/IL150222A0/xx unknown
- 2000-12-18 WO PCT/US2000/034131 patent/WO2001045687A2/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-13 IL IL150222A patent/IL150222A/en active IP Right Grant
- 2002-06-19 NO NO20022954A patent/NO323304B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL200378B1 (pl) | 2008-12-31 |
PT1242061E (pt) | 2005-09-30 |
AU2268701A (en) | 2001-07-03 |
RU2002119400A (ru) | 2004-01-27 |
DE60019968D1 (de) | 2005-06-09 |
NZ519554A (en) | 2005-01-28 |
AU776409B2 (en) | 2004-09-09 |
EP1242061A2 (en) | 2002-09-25 |
JP4236407B2 (ja) | 2009-03-11 |
JP2004500362A (ja) | 2004-01-08 |
IL150222A (en) | 2009-09-22 |
HU228963B1 (en) | 2013-07-29 |
MXPA02006146A (es) | 2004-08-23 |
WO2001045687A2 (en) | 2001-06-28 |
US6534507B1 (en) | 2003-03-18 |
PL364936A1 (en) | 2004-12-27 |
NO323304B1 (no) | 2007-03-05 |
RU2282448C2 (ru) | 2006-08-27 |
NO20022954L (no) | 2002-06-19 |
EP1242061B1 (en) | 2005-05-04 |
CN1411375A (zh) | 2003-04-16 |
ES2241683T3 (es) | 2005-11-01 |
DE60019968T2 (de) | 2006-02-02 |
HUP0301831A2 (hu) | 2003-09-29 |
WO2001045687A3 (en) | 2002-04-25 |
KR20020082470A (ko) | 2002-10-31 |
NO20022954D0 (no) | 2002-06-19 |
ATE294572T1 (de) | 2005-05-15 |
CA2395458A1 (en) | 2001-06-28 |
CZ300429B6 (cs) | 2009-05-20 |
IL150222A0 (en) | 2002-12-01 |
CA2395458C (en) | 2009-05-12 |
KR100602976B1 (ko) | 2006-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3129023B1 (en) | Potent soluble epoxide hydrolase inhibitors | |
EP2406263B1 (fr) | Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique | |
WO2007008541A2 (en) | Cellular cholesterol absorption modifiers | |
CZ20033529A3 (cs) | Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6 | |
CN102459252A (zh) | 用于治疗糖原合酶激酶3相关疾病诸如阿尔茨海默病的咪唑取代的嘧啶 | |
CN115770244A (zh) | 用于治疗神经性起立性低血压的化合物 | |
WO2021242790A1 (en) | Novel soluble epoxide hydrolase inhibitors and method of use thereof | |
EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP2294068B1 (fr) | DERIVES DE 1,3-DIHYDRO-2H-PYRROLO(3,2-b) PYRIDIN-2-ONE, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE | |
CN107011332B (zh) | 作为crth2拮抗剂的吡唑化合物 | |
AU775591B2 (en) | Anxiety method | |
CZ20022137A3 (cs) | Léčivo ke zmírnění deprese nebo úzkostných stavů | |
WO2001030330A2 (en) | Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists | |
EP1699778B1 (fr) | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
AU2009301530A1 (en) | The 1-butyl-2-hydroxyaralkyl piperazine derivatives and the uses as anti-depression medicine thereof | |
US20030220346A1 (en) | Use of bioactive metabolites of gepirone for the treatment of psychological disorders | |
JP2023529691A (ja) | 慢性腎疾患を処置または防止するための方法 | |
CA2389182A1 (en) | 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane nmda/nr2b antagonists | |
US8669248B1 (en) | Adenine inhibitors of HSP90 | |
ZA200204765B (en) | Use of bioactive metabolites of gepirone for the treatment of psychological disorders. | |
EP1171133B1 (en) | R-hydroxynefazodone | |
JP2010241771A (ja) | 縮合ピリミジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091218 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201218 |