JP2018507244A - 肺線維症の治療のためのアンギオテンシンii受容体作動薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療処置のための、アンギオテンシンII(Ang II)受容体作動薬、より具体的には、Ang II2型受容体(AT2受容体)の作動薬、及び特にAT2受容体に選択的に結合する作動薬である化合物の新規使用に関する。【選択図】図1
Description
本発明は、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療処置のための、アンギオテンシンII(Ang II)受容体作動薬、より具体的には、Ang II2型受容体(以後、AT2受容体)の作動薬、及び特にAT2受容体に選択的に結合する作動薬である化合物の新規使用に関する。
特発性肺線維症(IPF)は、稀に肺移植を除いては根治的治療の選択肢のない原因不明の肺疾患であり、肺機能において慢性的で不可逆の進行性の低下をもたらし、多くの場合、2〜5年以内(生存期間中央値2.5〜3.5年)に死に至る。IPFにおいて全体的な予後は不良であるが、個々の患者における進行度を予測するのは困難である。IPFの危険因子は、年齢、男性、遺伝的素因、及び喫煙歴を含む。年間発生率は100,000人当たり5〜16人であり、100,000人当たり13〜20症例の有病率で、年齢と共に劇的に増加する(King Jr TE et al.Lancet 2011;378:1949−1961,Noble PW et al.J Clin Invest 2012;122:2756−2762)。IPFは肺に限定されており、免疫系を標的とする治療には抵抗性があり、そのことが全身性疾患と関連付けられる肺線維症からIPFを区別する(Noble PW et al.2012)。
IPFを患う患者は通常、慢性かつ進行性の労作性呼吸困難及び咳を理由に医療扶助を求める。肺の撮像は、古典的には、牽引性気管支拡張、肺胞間中隔の肥厚、及び胸膜下蜂巣肺を明らかにする。3つすべての兆候が存在し、かつ全身性結合組織疾患または環境曝露の証拠がない場合は、IPFの診断の可能性が大きい。確定診断は、通常、肺生検によってなされ、間質性肺疾患の経験を積んだ呼吸器内科医、放射線科医、及び病理医を含む専門家の集学的チームを必要とする(King Jr TE et al.2011)。IPFは、軽度、中等度、及び重度と定義される異なる予後では異なる表現型を示す。軽度の場合は、安定したまたは緩徐な進行経路を辿り、患者が医者の診察を求めるまでに数年を要する。加速性のIPFは、進行がはるかに速くて生存期間が短く、患者の下位群、通常、男性の喫煙者に発症する。IPFの急性増悪は、疾患の急速な悪化と定義され、この亜母集団内の患者は、非常に転帰不良であり、短期的に高い死亡率を伴う(King Jr TE et al.2011)。IPFの原因は不明であるが、おそらくは環境及び遺伝的要因の相互作用から生じ、正常な修復ではなく線維芽細胞駆動の間断のない組織リモデリングをもたらす障害、つまり炎症駆動ではなく主として線維症駆動の発病のようである(Noble PW et al.2012)。増加している一連の証拠が、この疾患は、肺胞上皮細胞の微小損傷及びアポトーシスによって開始され、隣接する上皮細胞を活性化し、かつ腫瘍のような様式での線維芽細胞及び筋線維芽細胞集団の増殖の原因である因子を生成する幹細胞または前駆細胞を誘因することを示唆する。線維芽細胞病巣は、肺実質を破壊し最終的には肺機能の喪失を招く過剰な量の細胞外マトリックスを分泌する(King Jr TE et al.2011)。
肺機能低下の平均年率は、0.13〜0.21リットルの範囲内である。症状は診断に1〜2年先行し、レントゲン写真による徴候が症状に先行する場合もある(Ley B et al.Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431−440)。
抗炎症薬、免疫調節薬、細胞毒性薬、一般的な抗線維化薬、抗酸化薬、抗凝血薬、抗ケモカイン薬、血管新生抑制薬ならびにレニン−アンギオテンシン系(RAS)遮断薬、エンドセリン拮抗薬、シルデナフィル、及びサリドマイドなど、数々の治療アプローチが前臨床モデル及び臨床試験で試験されており、基本的には、限られた効果を提供するか、または効果がないことが示されている(Rafii R et al.J Thorac Dis 2013;5,48−73)。
臨床後期には、ニンテダニブが、肺機能低下に対して期待できる結果を有するが、死亡率及び頻繁な下痢といった副作用を制限することに効果はない(Richeldi L et al NEJM 2014,online May 18)。世界中でIPFの治療における臨床用途のために承認された唯一の薬剤は、ピルフェニドンである。ピルフェニドンは、抗炎症性及び抗酸化性であり、抗線維化としても作用する。それは、いくつかの関連した副作用を伴って、軽症のIPFにおいては肺気量及び運動耐性に著しい効果があり、ならびに死亡率に対していくらかの効果がある(King Jr TE et al NEJM 2014,online May 18)。
一般に、中等度から重度の機能的肺障害及び関連した併存症(例えば、肺高血圧症)を患うIPF患者は、臨床試験からは除外されており、臨床試験は、主に軽度から中等度の診断を受けたIPF患者に対して実施される。肺胞上皮を修復することが、IPFにおける治療効果としては非常に望ましく、そのために幹細胞治療が試験されてきた。いくつかの前臨床研究は、肺上皮及び内皮細胞に分化することができ、それにより肺損傷及び線維症を修復する多能性幹細胞の使用に将来性を示している。
現在、肺移植がIPF患者における生存率を実質的に改善する唯一の介入であるが、感染症及び移植拒絶などの合併症は珍しくない(King Jr TE et al.2011)。
したがって、IPFのための新しい治療戦略の開発が重要である。故に、今後の根本的な課題は、疾患の進行を食い止めるまたは止める適切な治療アプローチを開発することである。
本発明の化合物は、AngII受容体の作動薬、より具体的には、AT2受容体の作動薬、及び特に、そのサブ受容体の選択的作動薬、特に非ペプチド性選択的作動薬である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、AT2受容体を刺激することができるものである。
したがって、本発明の化合物は、肺線維症、特にIPFの治療処置に使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(化合物21または短縮してC21)であり得る。C21の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグもまた、肺線維症、特にIPFの治療処置に有用である。
本発明の一実施形態において、肺線維症、特にIPFの治療処置の方法が提供され、本方法は、肺線維症、特に特発性肺線維症(IPF)に罹患している人への治療有効量の本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)の投与を含む。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬またはAT2受容体を刺激する化合物、特に非ペプチド性作動薬)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグはまた、特発性肺線維症の治療のための薬剤の製造において使用され得る。いくつかの実施形態において、本化合物は、特発性肺線維症の治療のための薬剤の製造に使用され得る、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグであり得る。
本発明のさらなる実施形態によれば、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法が提供され、本方法は、発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬またはAT2受容体を刺激する他の化合物、特に非ペプチド性作動薬)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法は、化合物N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法が提供され、本方法は、治療有効量の本発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬、またはAT2受容体を刺激する他の化合物、特に非ペプチド性作動薬)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを、有効量または投薬量を達成するために、投与経路の組み合わせを通じて、別個に、順次に、または同時に並行して(例えば、同じ時に)のいずれかで、好ましくは吸入を介しかつ経口的に、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法が提供され、本方法は、治療有効量の化合物N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを、有効投薬量を達成するために、投与経路の組み合わせを通じて、別個に、順次に、または同じ時に並行して(例えば、同時に)のいずれかで、好ましくは吸入を介しかつ経口的に、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
他の実施形態及び利点は、以下の開示からより完全に明らかになる。
以下の図面は、本発明の概念の様々な態様を例証するために提供されるものであり、本明細書内に記述されない限り、本発明の範囲を制限することを意図しない。
これより本発明の前述及び他の態様は、本明細書に提供される説明及び方法に関してより詳細に説明される。本発明は異なる形態で具現化され得ることが理解されるべきであり、本明細書内で明らかにされる実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
本明細書内で本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本発明を制限することを意図しない。
本発明の実施形態の説明において使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、複数形も含むことが意図される。また、本明細書で使用される場合、「及び/または」は、関連する列挙された項目のうちの1つ以上のいかなる及びすべての可能性のある組み合わせを指す。
さらに、「約」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の量、服用量、時間、温度などの測定可能な値を指すときは、指定された量の20%、10%、5%、1%、0.5%、あるいは0.1%の変量を指す。
範囲が用いられるとき(例えば、x〜yの範囲)、それは、測定可能な値が、約x〜約y、またはその中の任意の範囲、例えば、約x1〜約y1などであることを意味する。
用語「comprises(含む)」及び/または「comprising(含むこと)」は、本明細書内で使用されるとき、述べられた特徴、整数、ステップ、操作、要素、及び/または成分の存在を指定し、1つ以上の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、成分、及び/またはそれらの群の存在または追加を排除しないということがさらに理解される。
別途定義されない限り、説明に使用される技術及び科学用語を含むすべての用語は、本発明が属する当該技術分野において当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「有効量」または投薬量は、治療効果及び/または有益効果であり得る所望の効果を生み出すのに十分である本発明の化合物、組成物、及び/または製剤の量を指す。有効量または投薬量は、年齢、対象の全身状態、治療されている病状の重症度、投与される特定の薬剤、治療の継続期間、任意の併用療法の性質、使用される薬学的に許容される担体、及び当業者の知識及び専門的技術内の同様の因子によって様々である。適切な場合、いかなる個々のケースにおいても「有効量」または投薬量は、関連文書及び文献を参照して、ならびに/または日常的な実験を使用することにより、当業者によって決定され得る。
用語「treat(治療)」、「treating(治療すること)」または「treatment of(の治療)」(及びそれらの文法的な変形)は、対象の病状の重症度が軽減される、少なくとも部分的に改善される、もしくは緩和されること、及び/または少なくとも1つの臨床症状においてなんらかの軽減、緩和、もしくは低下が達成される、及び/または疾患または障害の進行に遅れがあることを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効」量は、対象を(本明細書に定義されるように)治療するのに十分な量である。当業者は、治療効果は、なんらかの便益が対象に提供される限りは、完全または治癒的である必要がないことを理解する。
本発明の方法を「必要とする対象」は、肺線維症を有することが分かっているまたは有する疑いのある対象であり得る。
本明細書で使用される場合、化合物、治療剤、または本発明の化合物を有する既知の薬剤の「同時投与」または「併用投与」は、既知の薬または薬剤と、さらに1つ以上の本発明の化合物とを、既知の薬剤及び本化合物の両方が治療効果を有するときに投与することを意味する。いくつかの場合において、この治療効果は相乗的である。そのような同時投与は、本発明の化合物の投与に対する、既知の薬剤の同時投与(即ち、同じ時、同じ時に並行して)、事前投与、または連続投与(例えば、順次)を含み得る。そのような同時または併用投与はまた、有効量または投薬量を達成するために、異なる投与経路を通じて、別個に(例えば、少なくとも約2時間以上空けて)、順次に(例えば、約2時間、例えば、約15秒、30秒、45秒、1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分、21分、22分、23分、24分、25分、26分、27分、28分、29分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、60分、65分、70分、75分、80分、85分、90分、95分、100分、105分、110分、115分以内など、及びその中の任意の範囲または値)、及び/または同じ時に並行して(例えば、同時に)、本発明の化合物を投与することを指す。当業者は、特定の薬剤及び本発明の化合物のための投与の適切なタイミング、順序、及び投薬量を困難なく決定するものとする。
加えて、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、肺線維症の治療、特に特発性肺線維症の治療を提供することを目的に薬剤を製造するため、単独、または互いに組み合わせて、または本明細書内に説明されるような1つ以上の他の治療薬、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグとの組み合わせのいずれかで使用され得る。
本明細書内で参照されるすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。用語の矛盾が生じた場合、本明細書が優先される。さらに、本発明の一態様において説明される実施形態は、説明される態様に限定されないものとする。実施形態はまた、本発明の異なる態様がそれらの意図した目的のために動作することを実施形態が妨げない限りは、これらの異なる態様に適用され得る。
RASは、血圧恒常性の主要な制御因子である。プロテアーゼであるレニンは、その唯一知られた基質(アンギオテンシノーゲン)を切断して、アンギオテンシンIを形成し、次にそれが基質としてアンギオテンシン変換酵素(ACE)へ出され、Ang IIを形成する。内因性ホルモンAng IIは、線状オクタペプチド(Asp1−Arg2−Val3−Tyr4−Ile5−His6−Pro7−Phe8)であり、RASの有効成分である。レニン及びAng IIは共に、IPF発病に関係があるとされている。Ang IIは、多面的効果が、IPF肺内で高発現される2つの受容体、AT1及びAT2によって仲介される強力な血管作用性ホルモンである。Ang IIは、肺胞上皮細胞及び肺動脈内皮細胞内のアポトーシス、ならびに線維芽細胞の増殖、活性化、及び移動を誘発し、余分な細胞マトリックス成分の異常沈着をもたらす。AT1受容体は、大半の臓器内で発現され、Ang IIの病理学的作用の大部分の原因であると考えられている。ロサルタン(AT1−受容体阻害薬)の安全性及び有効性は、現在、IPFの第2相オープンラベルの臨床試験において調査中である(www.clinicaltrials.gov identifier NCT00879879)。
成人におけるいくつかの研究は、Ang II刺激後の反応の調節において、AT2受容体の活性化がAT1受容体によって仲介されるものとは反対の効果を有することを示すようである。
AT2受容体はまた、アポトーシス及び細胞増殖の阻害に関与することが示されている(de Gasparo M et al.Pharmacol Rev 2000;52:415−472)。より最近では、AT2受容体作動薬は、胃弱及び過敏性腸症候群などの消化管の障害、ならびに多臓器不全の治療及び/または予防における利用の可能性が示されている(国際特許出願第WO99/43339号を参照されたい)。
AT2受容体のアゴニズムの期待される薬理効果は、de Gasparo M et al.,2000に概して説明される。AT2受容体のアゴニズムがIPFを治療するのに使用され得ることは述べられていない。
近年の研究は、Ang IIが肺線維症の進行に寄与し得ることを示す。細胞成長、炎症、及び細胞外マトリックス合成に対するAng IIの効果は、主にAT1に結び付けられる一方、AT2の機能が大いに調査されており、新しい調査は、AT2が損傷した組織により多く見られ、修復特性を与えることを示す。AT−受容体の発現レベルは、肺線維症進展中のAT2受容体発現に有利に変更される(Parra ER,et al.Clinics 2014;69:47−54.)。AT1受容体及びAT2受容体のバランスならびリンパ管が、全身性硬化症及びIPFにおける肺リモデリング及び線維症を調節し、それによりAng IIに対する細胞応答を変化させる。
AT2受容体作動薬はまた、先行技術、例えば、国際特許出願第WO2002/096883号において説明されている。しかしながら、IPFの治療におけるそれらの化合物の使用は述べられていない。
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙または説明は、必ずしもその文書が最先端の一部である、または共通の一般知識であるという確認と見なされるわけではない。
本発明の第一の態様によれば、肺線維症、特にIPFの治療処置における使用のための、AT2受容体作動薬、またはAT2受容体を刺激する化合物、または非ペプチド性AT2受容体作動薬、またはその薬学的に許容される塩(好ましくは、本発明の化合物のHCl塩)、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグが提供される。そのようなAT2受容体作動薬及び/またはAT2受容体を刺激する化合物は、本明細書内では「本発明の化合物」と称され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)であり得る。
故に、本発明の化合物は、AT2受容体を完全に活性化するAT2受容体作動薬及びAT2受容体を部分的に活性化するAT2受容体作動薬、ならびに、AT2受容体を刺激または活性化することができる化合物を含む。いくつかの実施形態において、AT2受容体作動薬は、AT2受容体を刺激または活性化することができるいかなる化合物も含むように定義され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、AT2受容体特異的作動薬であり、AT2受容体に選択的に結合する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、AT2受容体に選択的に結合する、非ペプチド性AT2受容体特異的作動薬である。
本発明の化合物の非限定的な例としては、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)が挙げられる。
AT2受容体に選択的に結合する本発明の化合物の非限定的な例としては、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)が挙げられる。
本発明の第2の態様によれば、肺線維症、特にIPFの治療処置ための、本発明の化合物、特に化合物N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、またはその薬学的に許容される塩(好ましくは、本発明の化合物のHCl塩)、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の別の態様において、本発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬、及びAT2受容体を刺激する他の化合物)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、本発明の化合物のHCl塩)、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグは、肺線維症、特にIPFの治療処置のための薬剤の製造に使用され得る。
本発明の第3の態様によれば、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法が提供され、本方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、またはその薬学的に許容される塩(好ましくは、本発明の化合物のHCl塩)、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグであり得る。
薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含むがこれらに限定されない。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態の、任意に溶媒中、または塩が溶解しない媒質中での1当量以上の適切な酸または塩基との反応、それに続く標準的な技術を使用した前記溶媒または前記媒質の除去(例えば、真空中、または凍結乾燥によって)によって形成され得る。塩はまた、塩の形態にある本発明の化合物の対イオンを、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。疑義を回避するために、本発明の化合物の他の薬学的に許容される派生物は、本発明の範囲内に含まれる(例えば、溶媒和化合物、プロドラッグなど)。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、対象に投与されるときにインビボ修飾を経る組成物であり、ここでインビボ修飾の生成物は、治療上有効な化合物である。化合物のプロドラッグは、例えば、所与の化合物をエステルとして調製することによって調製され得る。故に、例えば、エステル化形態の化合物が対象に投与され得、インビボで脱エステル化され、それにより治療上有効な化合物を放出し得る。代替的に、いくつかの化合物は、短いポリペプチド(例えば、1−6アミノ酸)を化合物に追加することによって、プロドラッグとして調製され得る。そのようなプロドラッグは、対象に投与されるとき、切断され(例えば、トリプシンまたは他のペプチダーゼ/プロテアーゼによって)、それにより治療上有効な化合物を放出し得る。プロドラッグの形成は、本明細書内の特定の例によって限定されない。治療上有効な化合物をプロドラッグとして調製する他の方法が知られている。
本発明の化合物は互変異性を呈し得る。すべての互変異性型及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、1つ以上の不斉炭素原子を含有し、したがって、光学及び/またはジアステレオ異性を呈し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体は、従来の技術、例えば、分別結晶またはHPLCを使用して、ラセミ化合物または化合物の他の混合物の分離によって単離され得る。代替的に、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピメリ化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって、または、例えば、ホルモキラル酸を用いた誘導体化、それに続く従来の手段(例えば、HPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー)によるジアステレオ異性派生物の分離によって、作製され得る。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。図1に提供される構造体を有する化合物N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)は、例えば、その内容のすべてが参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願第WO2002/096883号に記載されるような当業者に周知の技術に従って作製され得る。
本発明の化合物は、それらが薬理活性を保有することから有用である。特に、本発明の化合物は、AngII受容体の作動薬であり、より具体的には、それらは、AT2受容体の作動薬であり、かつ特に、そのサブ受容体の選択的作動薬である。本発明の化合物は、それらが、AT2受容体に選択的に結合し、かつそこで作動薬活性を呈するという利点を有する。AT2受容体に「選択的に結合する」化合物については、本発明者らは、関連化合物(AT2:AT1)の親和性比は、少なくとも100:1、好ましくは少なくとも1000:1、より好ましくは少なくとも10000:1、及びさらにより好ましくは少なくとも25000:1であることを含める。
本発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬)は、肺線維症、特にIPFの治療に有用であることが分かっている。本発明のさらなる態様によれば、肺線維症、特にIPFの治療の方法が提供され、本方法は、治療有効量の本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)の、そのような病状に罹患している人への投与を含む。
本発明の化合物は通常、経口的に、静脈内に、皮下に、口腔に、直腸に、経皮的に、経鼻的に、気管に、気管支に、任意の他の非経口経路によって、または吸入もしくは肺の経路を介して、またはそれらの任意の組み合わせで、薬学的に許容される剤形、溶液、ナノ懸濁液などの懸濁液、またはリポソーム製剤中で投与される。投与の追加の方法は、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、門脈内投与、皮内投与、硬膜外投与、髄腔内投与、またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単独で(例えば、別個に)、及び/または順次に、及び/または同じ時に並行して(例えば、同時に)、異なる投与経路を使用して投与され得るが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル、もしくはエリキシル剤、直腸投与のための座薬、非経口または筋肉内投与のための無菌液または懸濁液、または吸入を介するなど、既知の医薬製剤を用いて投与される。吸入による投与は、好ましくはネブライザーを使用して行われ、故に、好ましくは治療される対象において炎症または咳を引き起こすことなく、本発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬もしくはAT2受容体を刺激する他の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)を、肺胞及び細気管支を含む小さな肺の組織に送達する。
好ましくは、治療有効量の本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)の投与は、吸入及び経口的など、投与経路の組み合わせによって、別個に(例えば、互いに約2時間以上空けて)、順次に(例えば、互いの約2時間以内)、または同じ時に並行して(例えば、同時に)のいずれかで実施されて、有効投薬量を達成する。
いくつかの実施形態において、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法が提供され、本方法は、治療有効量の本発明の化合物(例えば、AT2受容体作動薬もしくはAT2受容体を刺激する他の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)を、有効量または投薬量を達成するために、投与経路の組み合わせを通じて、別個に、順次に、または同じ時に並行してのいずれかで、好ましくは吸入を介しかつ経口的に、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、肺線維症、特に特発性肺線維症を治療する方法が提供され、本方法は、治療有効量の化合物N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを、有効投薬量を達成するために、投与経路の組み合わせを通じて、別個に、順次に、または同じ時に並行してのいずれかで、好ましくは吸入を介しかつ経口的に、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
好ましくは吸入を介しかつ経口的である、投与経路のそのような組み合わせは、各投与経路に合わせて最適化される本発明の化合物の別個の製剤として提示され得る。
そのような製剤は、標準及び/または承認された薬務に従って調製され得る。
本発明のさらなる態様によれば、特発性肺線維症の治療における使用のための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和されている本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
本発明の化合物はまた、当該技術分野において知られる他のAT2作動薬と組み合わせて、ならびに当該技術分野において知られるAT1受容体拮抗薬と組み合わせて、及び/またはアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害薬と組み合わせて投与され得る。実施形態に従って使用され得るAT1受容体拮抗薬の非限定的であり例証的な例としては、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン(ripiasartan)、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。実施形態に従って使用され得るACE阻害薬の非限定的であり例証的な例としては、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、アラセプリル、セロナプリル、デレプリル(delepril)、モベルチプリル、及び/またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の化合物はまた、ガレクチン−3阻害薬、またはピルフェニドン及び/もしくはニンテダニブを含むがこれらに限定されない、当該技術分野において知られるIPFもしくは線維症関連疾病のための確立された治療薬と組み合わせて投与され得る。
したがって、そのような組み合わせは、肺線維症、特にIPFの治療処置において有用であり得る。
本発明のさらなる態様によれば、
●(A)AT2受容体作動薬、及び/もしくはAT2受容体を刺激する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグと、
●(B)AT1受容体拮抗薬、及び/またはACE阻害薬と
を含む組み合わせ製品が提供され、ここで成分(A)及び(B)のそれぞれは、肺線維症、特にIPFの治療処置における使用のため、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和して製剤化される。
●(A)AT2受容体作動薬、及び/もしくはAT2受容体を刺激する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグと、
●(B)AT1受容体拮抗薬、及び/またはACE阻害薬と
を含む組み合わせ製品が提供され、ここで成分(A)及び(B)のそれぞれは、肺線維症、特にIPFの治療処置における使用のため、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和して製剤化される。
そのような組み合わせ製品は、AT1受容体拮抗薬及び/またはACE阻害薬と併せた、AT2受容体作動薬、及び/またはAT2受容体を刺激する化合物(本明細書に定義されるような)の投与に備え、故に、それらの製剤のうちの少なくとも1つがAT2受容体作動薬またはAT2受容体を刺激する化合物(本明細書内に定義されるように、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)を含み、かつ少なくとも1つの製剤がAT1受容体拮抗薬及び/またはACE阻害薬を含む、別個の製剤として提示され得るか、あるいは組み合わされた調製として提示(即ち、製剤化)され得る(即ち、AT2受容体作動薬及び/またはAT2受容体を刺激する化合物を、AT1受容体拮抗薬もしくはACE阻害薬のいずれか、またはAT1受容体拮抗薬及びACE阻害薬の両方と一緒に含む単一の製剤として提示される)。
故に、
(1)肺線維症、特に特発性肺線維症の治療処置における使用のための、AT2受容体作動薬及び/またはAT2受容体を刺激する化合物(例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)、ならびにAT1受容体拮抗薬及び/またはACE阻害薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及、及び/または担体と混和して含む医薬製剤と、
(2)成分:
●(a)AT2受容体作動薬及び/またはAT2受容体を刺激することができる化合物(例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び/または担体と混和して含む医薬製剤、ならびに
●(b)AT1受容体拮抗薬、及び/またはACE阻害薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び/または担体と混和して含む医薬製剤、
を含むパーツキットとがさらに提供され、成分(a)及び(b)はそれぞれ、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療処置における使用のため、他方と併せた投与に好適な形態で提供される。
(1)肺線維症、特に特発性肺線維症の治療処置における使用のための、AT2受容体作動薬及び/またはAT2受容体を刺激する化合物(例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)、ならびにAT1受容体拮抗薬及び/またはACE阻害薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及、及び/または担体と混和して含む医薬製剤と、
(2)成分:
●(a)AT2受容体作動薬及び/またはAT2受容体を刺激することができる化合物(例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグ)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び/または担体と混和して含む医薬製剤、ならびに
●(b)AT1受容体拮抗薬、及び/またはACE阻害薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び/または担体と混和して含む医薬製剤、
を含むパーツキットとがさらに提供され、成分(a)及び(b)はそれぞれ、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療処置における使用のため、他方と併せた投与に好適な形態で提供される。
治療される患者及び投与の経路によって、本発明の化合物は、様々な用量で投与され得る。用量は患者によって異なるが、好適な1日用量は、患者当たり約0.1〜約1000mg(例えば、0.1、0.5、1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000mgなど、またはその中の任意の範囲もしくは値)の範囲内であり、単一または複数用量で投与される。より好ましい1日用量は、患者当たり約0.1〜約250mg(例えば、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250mgなど、またはその中の任意の範囲もしくは値)の範囲内である。特に好ましい1日用量は、患者当たり約0.3〜約100mgの範囲内である。本発明の化合物の個々の容量は、0.1〜100mg(例えば、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mgなど、またはその中の任意の範囲もしくは値)の範囲内である。
いずれにせよ、医師、つまり当業者が、個々の患者にとって最も好適である実際の投薬量を決定することができ、それは、治療されるべき病状、ならびに年齢、体重、性別、及び治療される特定の患者の反応によって異なる可能性がある。上記の投薬量は、平均的なケースの例であり、当然ながら、より高いまたは低い投薬量が相応である個々の例が存在し得、そのようなものは本発明の範囲内である。
本発明の化合物を、好ましくは投与経路の組み合わせを介して、別個に、及び/または順次に、及び/または同じ時に並行して使用することの便益は、副作用を防ぐ及び/または軽減する可能性を持って、治療を必要とする患者に合わせた治療を生み出すこと、ならびにまた、治療有効量の本発明の化合物の正しい投薬量レベルを調整することである。
本発明の化合物はまた、先行技術において知られる化合物よりも、効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、副作用が少なく、簡単に吸収され、及び/または良好な薬物動態プロファイル(例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び/または低いクリアランス)を有し得るか、及び/または他の有用な薬理的、物理的、または化学的特性を有し得る。そのような効果は、医療従事者、治療対象、または観察者によって、臨床的、客観的、及び/または主観的に評価され得る。
本発明の製剤を用いて治療されるのに好適な対象は、哺乳動物の患者を含むがそれに限定されない。いくつかの実施形態において、対象はヒト対象であり得る。
肺線維症、特にIPFの治療処置のための本発明の化合物の有用性は、以下の態様から裏付けを得る:
本発明の化合物は、線維症の軽減及び余分な細胞マトリックスのさらなる沈着の防止によって、抗線維化効果を有する。本発明の化合物は、創傷治癒に適切に影響を及ぼし、またアポトーシス抑制効果を有し、それにより、肺線維症の進展の開始因子である肺胞内皮細胞のアポトーシスを防止する。本発明の化合物はまた、抗増殖性効果を有し、故に肺線維症における線維芽細胞及び筋線維芽細胞のがんのような増殖を減少させる。本発明の化合物はまた、肺線維症における導管リモデリングを改善し、それにより二次性肺高血圧症を減少させる。最後に、本発明の化合物は、抗炎症性及び抗サイトカイン効果を示す。
実施例1
患者は、特発性肺線維症、IPFの診断を有し、概して60歳超であり、多くの場合は虚血性心疾患、糖尿病などの合併症がある。患者は、現在確立された薬剤、例えば、ピルフェニドン及び/もしくはニンテダニブで治療されているか、または治療未経験のいずれかであり得る。各患者は、本発明の化合物、C21を、毎日0.3mg〜100mgの用量範囲で、一日1回または数回投与される。対照群は、偽薬、または1つ以上の現在確立された治療薬、例えばピルフェニドン及び/またはニンテダニブを投与される。化合物、C21は、経口的に、吸入を介して、静脈内に、またはIPFの治療のための2つ以上の投与の経路の組み合わせで患者に投与され得る製剤hat内にある。治療は、改善された肺気量/心臓機能の客観的な計測値、ならびに主観的な症状及び生活の質(共に、医師のオフィスへの訪問時、及び患者の自宅または職場環境において)などの有効性の変数によって評価される。有益な効果を記録し、化合物C21、対偽薬、または対現在確立された治療薬(複数可)、例えばピルフェニドン及び/またはニンテダニブでの治療から1〜数か月後を観察する。
患者は、特発性肺線維症、IPFの診断を有し、概して60歳超であり、多くの場合は虚血性心疾患、糖尿病などの合併症がある。患者は、現在確立された薬剤、例えば、ピルフェニドン及び/もしくはニンテダニブで治療されているか、または治療未経験のいずれかであり得る。各患者は、本発明の化合物、C21を、毎日0.3mg〜100mgの用量範囲で、一日1回または数回投与される。対照群は、偽薬、または1つ以上の現在確立された治療薬、例えばピルフェニドン及び/またはニンテダニブを投与される。化合物、C21は、経口的に、吸入を介して、静脈内に、またはIPFの治療のための2つ以上の投与の経路の組み合わせで患者に投与され得る製剤hat内にある。治療は、改善された肺気量/心臓機能の客観的な計測値、ならびに主観的な症状及び生活の質(共に、医師のオフィスへの訪問時、及び患者の自宅または職場環境において)などの有効性の変数によって評価される。有益な効果を記録し、化合物C21、対偽薬、または対現在確立された治療薬(複数可)、例えばピルフェニドン及び/またはニンテダニブでの治療から1〜数か月後を観察する。
実施例2
患者は、特発性肺線維症、IPFの診断を有し、実施例1に従って治療される。有益な効果を示す客観的測定は、例えば、肺活量測定を使用するか、または関連バイオマーカー、例えば、選択されたサイトカイン、選択された血清タンパク質、選択された新しいエピトープ、選択された血液細胞、ゲノムマーカー、テロメアの長さ、及び機能的マーカーによって示される、改善した肺機能検査(努力肺活量、FVCなど)の改善を含む。さらには、心臓機能検査、例えば、エコーまたはMRIは、結果として改善された心機能をもたらす基礎にある肺疾患における改善を示し得る。便益はまた、無増悪生存における改善としても見られ得、ここでは死者数を、FVC及び/または運動能力の事前に定義された顕著な減少を呈する患者の数と一緒に分析する。便益は、自己報告されるか、または客観的に報告されるかのいずれかであり得る。症状の改善は、呼吸困難の減少、咳の減少、倦怠感の低減、運動能力の増加、及び生活の質の改善を含み得る。改善は、治療未経験の患者、ならびにIPFのための確立された治療薬ですでに治療を受けている患者において見られ得る。本発明の化合物C21を用いてIPFを患う患者において治療を開始してから1週間後、血液検査が、疾患の進行に関係のあるバイオマーカーの改善を明らかにする。患者は、運動能力のいかなる低下も伴うことなく呼吸困難及び咳のわずかな改善を報告する。C21での長期間の治療は、肺機能ならびに心臓パラメータの客観的な計測値における改善を提供し、基礎にある進行性疾患の改善を示す。
患者は、特発性肺線維症、IPFの診断を有し、実施例1に従って治療される。有益な効果を示す客観的測定は、例えば、肺活量測定を使用するか、または関連バイオマーカー、例えば、選択されたサイトカイン、選択された血清タンパク質、選択された新しいエピトープ、選択された血液細胞、ゲノムマーカー、テロメアの長さ、及び機能的マーカーによって示される、改善した肺機能検査(努力肺活量、FVCなど)の改善を含む。さらには、心臓機能検査、例えば、エコーまたはMRIは、結果として改善された心機能をもたらす基礎にある肺疾患における改善を示し得る。便益はまた、無増悪生存における改善としても見られ得、ここでは死者数を、FVC及び/または運動能力の事前に定義された顕著な減少を呈する患者の数と一緒に分析する。便益は、自己報告されるか、または客観的に報告されるかのいずれかであり得る。症状の改善は、呼吸困難の減少、咳の減少、倦怠感の低減、運動能力の増加、及び生活の質の改善を含み得る。改善は、治療未経験の患者、ならびにIPFのための確立された治療薬ですでに治療を受けている患者において見られ得る。本発明の化合物C21を用いてIPFを患う患者において治療を開始してから1週間後、血液検査が、疾患の進行に関係のあるバイオマーカーの改善を明らかにする。患者は、運動能力のいかなる低下も伴うことなく呼吸困難及び咳のわずかな改善を報告する。C21での長期間の治療は、肺機能ならびに心臓パラメータの客観的な計測値における改善を提供し、基礎にある進行性疾患の改善を示す。
Claims (23)
- 肺線維症の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、
アンギオテンシンII受容体作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを含む治療有効量の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。 - 肺線維症の治療に使用するための、アンギオテンシンII受容体作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを含む組成物。
- 前記アンギオテンシンII受容体作動薬が、アンギオテンシンII2型(AT2)受容体の選択的作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである、請求項2に記載の使用のための組成物の、請求項1に記載の方法。
- アンギオテンシンII2型(AT2)受容体の選択的作動薬が、非ペプチド性選択的作動薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである、請求項3に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記アンギオテンシンII受容体作動薬が、N−ブチルオキシカルボニル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチルフェニル)−5−イソ−ブチルチオフェン−2−スルホンアミド(C21)、またはその薬学的に許容される塩、任意にHCl塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記肺線維症が特発性肺線維症である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記投与することが、経鼻的に、経口的に、非経口的に、または吸入により前記組成物を前記対象に導入することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物が、2つ以上の投与経路を介して別個に、順次に、及び/または同時に投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 投与経路の組み合わせが吸入及び経口である、請求項8に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物が、約0.3〜約100mgの範囲の1日用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物が、AT1受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記AT1受容体拮抗薬が、ロサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン(ripiasartan)、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項11に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物及び前記AT1受容体拮抗薬が、別個に、順次に、及び/または同時に投与される、請求項11または請求項12に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記AT1受容体拮抗薬が、前記アンギオテンシンII受容体作動薬を含む前記組成物と同じ組成物内または別個の組成物内に提供される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物が、アンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害薬と組み合わせて投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、アラセプリル、セロナプリル、デレプリル(delepril)、モベルチプリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項15に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物及び前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が、別個に、順次に、及び/または同時に投与される、請求項15または請求項16に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害薬が、前記アンギオテンシンII受容体作動薬を含む前記組成物と同じ組成物内または別個の組成物内に提供される、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物が、AT1受容体拮抗薬及びアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬と組み合わせて投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記AT1受容体拮抗薬及び前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が、互いに別個に、順次に、及び/または同時に投与される、請求項19に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記AT1受容体拮抗薬及び前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が、前記アンギオテンシンII受容体作動薬を含む前記組成物と同じ組成物内に提供される、請求項19に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記AT1受容体拮抗薬及び前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が、互い及び/または前記アンギオテンシンII受容体作動薬を含む前記組成物とは別個の組成物内に提供される、請求項20または請求項21に記載の方法または使用のための組成物。
- 前記組成物が、ガレクチン−3阻害薬、またはIPFもしくは線維症関連疾病のための1つ以上の確立された治療薬と組み合わせて投与され、任意に、前記1つ以上の確立された治療薬が、ピルフェニドン及びニンテダニブからなる群より選択される薬剤を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法または使用のための組成物。
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