WO2017204163A1 - 肺障害の予防または抑制用医薬 - Google Patents

肺障害の予防または抑制用医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2017204163A1
WO2017204163A1 PCT/JP2017/019036 JP2017019036W WO2017204163A1 WO 2017204163 A1 WO2017204163 A1 WO 2017204163A1 JP 2017019036 W JP2017019036 W JP 2017019036W WO 2017204163 A1 WO2017204163 A1 WO 2017204163A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
malonamide
naphthylsulfonyl
benzyl
diethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/019036
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
寒川　賢治
細田　洋司
崇 野尻
Original Assignee
国立研究開発法人国立循環器病研究センター
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立研究開発法人国立循環器病研究センター filed Critical 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
Publication of WO2017204163A1 publication Critical patent/WO2017204163A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition for preventing or inhibiting lung injury, comprising a non-peptide angiotensin type 2 receptor (hereinafter referred to as AT2 receptor) agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • AT2 receptor non-peptide angiotensin type 2 receptor
  • the present invention also relates to a novel method for preventing or suppressing lung injury.
  • the human lung has a size of 6% of the body volume, is composed of a large number of small air sacs (alveoli), and controls gas exchange by the systemic circulation.
  • the alveoli are perfused with mixed venous blood through an extensive capillary network for gas exchange, and the alveolar membrane has a surface area greater than 100 m 2 and a thickness less than 1 ⁇ m.
  • the destruction of the alveolar membrane results in fluid leakage into the alveoli, resulting in a fatal loss of lung function.
  • Respiratory diseases are classified into interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), respiratory infection, allergic asthma, lung cancer, etc.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD are macrophages. It is a chronic inflammatory lung disease mainly composed of neutrophils.
  • Interstitial pneumonia is a pulmonary disease mainly composed of inflammatory lesions in the pulmonary interstitial tissue, and is divided into acute and chronic interstitial pneumonia in the clinical classification, acute interstitial pneunmonia (AIP) Suffered rapid respiratory failure and has a high fatality rate.
  • AIP acute interstitial pneunmonia
  • chronic interstitial pneumonia CIP is characterized by chronically progressing cough and respiratory failure, and is accompanied by progressive pulmonary fibrosis (PF).
  • PF pulmonary fibrosis
  • Some causative agent induces acute inflammation, and when this inflammation persists, the alveolar wall and alveoli are destroyed and transition to chronic inflammation. Later, in the process of repairing inflammation, excessive proliferation of connective tissue occurs and is thought to progress to pulmonary fibrosis.
  • This interstitial pneumonia is classified into secondary interstitial pneumonia with clear cause and idiopathic interstitial pneumonia with unclear cause. If the cause is clear, first remove the cause. Although improvement or progression can be suppressed, there is no established treatment for idiopathic interstitial pneumonia, and steroids and immunosuppressants are used from the viewpoint of temporarily suppressing inflammation.
  • COPD is characterized by obstructive arousal disorder induced by chronic bronchitis, emphysema or a combination of both, slowly progressing, irreversible, and a worldwide disease with high morbidity and mortality.
  • ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
  • angiotensinogen is converted into angiotensin I through renin, which is converted into angiotensin II (Ang II) having a strong and diverse physiological action by a converting enzyme such as angiotensin converting enzyme (ACE).
  • a converting enzyme such as angiotensin converting enzyme (ACE).
  • AT1 receptor Angiotensin type 1 receptor
  • AT2 receptor Angiotensin type 1 receptor
  • AT2 receptor As the function of AT2 receptor, it works by antagonizing AT1 receptor in many cells and tissues, mainly onset of pathological conditions such as hypotension, cell growth suppression, hypertrophy suppression, apoptosis promotion, extracellular matrix production inhibition, etc. It has been elucidated in recent years that it works in the direction of stopping progress.
  • the AT2 receptor is expressed at a high level in a wide range during fetal period, but its expression level decreases rapidly after birth.
  • pathological conditions such as vascular disorders and cardiovascular remodeling after myocardial infarction, it has become known that tissue-specific re-expression is important, and the importance of the AT2 receptor involved in preventing the onset and progression of various diseases Sex is attracting attention.
  • Target diseases include many disease groups involving the renin-angiotensin-aldosterone system, such as metabolic / circulatory diseases, and include cerebral infarction, kidney disease, heart disease, hypertension, diabetes, metabolic syndrome, etc. .
  • Non-patent Documents 2 and 3 Patent Documents 1 to 9
  • Each of these non-patent documents or compounds described in patent documents is characterized by a combination of a bisaryl structure and a sulfonamide group.
  • Malonic acid sulfonamide derivatives are also known as AT2 receptor agonists (Patent Document 10).
  • Non-patent Document 4 a peptide AT2 receptor agonist
  • the main object of the present invention is to provide a novel medicine for preventing or suppressing lung injury.
  • Another object of the present invention is to provide a novel method for preventing or suppressing lung injury.
  • non-peptide AT2 receptor ligands particularly non-peptide AT2 receptor agonists, can effectively prevent or suppress lung injury. Based on the knowledge, further studies have been made and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to [1] a medicament for preventing or suppressing lung injury, which comprises a non-peptide angiotensin type 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • the present invention also relates to [2] the medicament according to the above [1], wherein the lung injury is lung disease or acute respiratory distress induced by inflammation.
  • the present invention also relates to [3] The medicament according to [1] or [2], wherein the pulmonary disease induced by inflammation is pneumonia, pulmonary fibrosis resulting from chronic interstitial pneumonia, or chronic obstructive pulmonary disease. About.
  • the present invention provides [4] any one of [1] to [3], wherein the lung disorder is chronic interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, or acute respiratory distress. It relates to the medicine.
  • the present invention also provides [5] non-peptidic AT2-type receptor agonist represented by the following general formula (I): [Wherein R 12 represents 2-naphthyl, trans- ⁇ -styryl, phenethyl, 3-phenoxypropyl, or 4-phenylbutyl; One of R 13 and R 14 represents a hydrogen atom, and the other one is isopropyl, isobutyl, neopentyl, allyl, —CH 2 —R 16 (wherein R 16 is an optionally substituted C 3-10 Cycloalkyl, optionally substituted heterocycle, or —CO—NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are the same or different, a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, optionally substituted) Aryl or an optionally substituted heteroaryl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic amino).
  • R 12 represents 2-naphthyl, trans- ⁇ -s
  • R 16 ′ represents cyano or C 1-6 alkoxy
  • Ar 2 represents a substituted phenyl or an optionally substituted heteroaryl.
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached, May form
  • R 15 is di (C 1-6 alkyl) amino or the following formula (In the formula, Z represents a hydrogen atom, a halogen atom or trifluoromethyl, Y represents a nitrogen atom or CH, and R 17 represents ethyl, isopropyl, or 3-pentyl.
  • the pharmaceutical according to any one of [1] to [4] above, which is a malonic acid sulfonamide derivative represented by the formula:
  • the present invention also provides [6] non-peptide angiotensin type 2 receptor agonist, N, N-diethyl-2- ⁇ 4-[(2,6-difluorobenzoyl) amino] benzyl ⁇ -N ′-(2-naphthylsulfonyl) malonamide, (2S) -2- [4- (Benzoylamino) benzyl] -N, N-diethyl-N ′-(2-naphthylsulfonyl) malonamide, (2S) -N, N-diethyl-2- ⁇ 4-[(2-fluorobenzoyl) amino] benzyl ⁇ -N ′-(2-naphthylsulfonyl
  • the present invention relates to [7] a pharmaceutical composition for preventing or inhibiting pulmonary disorders comprising a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for preventing or suppressing lung injury, comprising administering to a patient an effective amount of [8] a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to [9] a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the prevention or suppression of lung injury.
  • the present invention relates to a prophylactic or inhibitory agent for lung injury comprising [10] a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to [11] use of a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or suppressing lung injury.
  • the present invention relates to [12] use of a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or suppressing lung injury.
  • the present invention relates to [13] a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof and a combination drug with other drugs.
  • the other drug may be a prophylactic or inhibitory agent for pulmonary disorders other than the non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the medicament of the present invention containing a non-peptidic angiotensin type 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient effectively prevents pulmonary disorders such as pulmonary diseases and acute respiratory distress induced by inflammation. It is characterized in that it can be prevented or suppressed. In addition, it is characterized in that lung administration can be prevented or suppressed by oral administration.
  • Pulmonary diseases induced by inflammation include pneumonia such as interstitial pneumonia (acute interstitial pneumonia, chronic interstitial pneumonia), chronic interstitial pneumonia (secondary chronic interstitial pneumonia, idiopathic chronic Chronic obstructive pulmonary disease induced by pulmonary fibrosis, chronic bronchitis, etc.
  • the medicament of the present invention can be used for interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease. Diseases or acute respiratory distress can be particularly effectively prevented or suppressed.
  • the medicament of the present invention can effectively prevent or suppress pulmonary disorders in adults whose expression of angiotensin type 2 receptor has not been confirmed.
  • FIG. 1 is a diagram showing an experimental protocol in Examples 1 and 2.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of the total number of cells in each group in Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of the number of neutrophils in each group in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of the number of lymphocytes in each group in Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of the total number of cells in each group in Example 2.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of the neutrophil count of each group in Example 2.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of the number of lymphocytes in each group in Example 2.
  • non-peptidic AT2 receptor agonist examples include compounds described in, for example, International Publication WO2008 / 156142, International Publication WO2002 / 096883, etc., and preferably described in International Publication WO2008 / 156142.
  • the following compound (I) is mentioned.
  • R 12 represents 2-naphthyl, trans- ⁇ -styryl, phenethyl, 3-phenoxypropyl, or 4-phenylbutyl;
  • One of R 13 and R 14 represents a hydrogen atom, and the other one is isopropyl, isobutyl, neopentyl, allyl, —CH 2 —R 16 (wherein R 16 is an optionally substituted C 3-10 Cycloalkyl, optionally substituted heterocycle, or —CO—NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are the same or different, a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, optionally substituted) Aryl or an optionally substituted heteroaryl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic amino).
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. , Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having one or more carbon-carbon double bonds, such as vinyl, allyl 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-methyl-2-propenyl, prenyl, isopentenyl, 2-hexenyl and the like.
  • the C 2-6 alkynyl, a to 6 2 to carbon atoms, one or more carbon - means a linear or branched chain unsaturated hydrocarbon groups having carbon triple bond, e.g., ethynyl, 2- Examples include propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-pentynyl, 5-hexynyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy is synonymous with the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl is condensed with a benzene ring, and indane (for example, indan-1-yl, indan-2-yl, etc.), tetrahydronaphthalene (for example, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl, etc.) Etc. may be formed.
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl means a group in which the above “C 3-10 cycloalkyl” is substituted on the above “C 1-6 alkyl”.
  • the “C 1-6 alkyl” is preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl. Etc.
  • Aryl preferably means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl and naphthyl.
  • the group includes ortho-fused bicyclic groups having 8 to 10 ring atoms and at least one ring being an aromatic ring (for example, indenyl).
  • Aryl C 1-6 alkyl means a group in which the above “C 1-6 alkyl” is substituted with the above “aryl”, such as benzyl, benzohydryl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl. Butyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (2-naphthyl) propyl, 4 -(2-naphthyl) butyl and the like.
  • aryl such as benzyl, benzohydryl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl. Butyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl,
  • the aryl C 2-6 alkenyl means a group in which the above “C 2-6 alkenyl” is substituted with the above “aryl”.
  • the “C 2-6 alkenyl” is preferably alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, such as trans- ⁇ -styryl, cinnamyl, 3- (1-naphthyl) -2-propenyl, 3- (2-naphthyl). -2-propenyl and the like.
  • Heteroaryl means an aromatic group containing one or more (preferably 1 to 4) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and / or a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • These groups include 5- or 6-membered monocyclic groups, or ortho-fused bicyclic groups having 8 to 10 ring atoms derived therefrom (especially benzo derivatives), and propenylene, trimethylene or tetramethylene As well as its stable N-oxide and the like.
  • Examples of the group include pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4 -Oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolopyridyl, imidazopyridazin
  • the heteroaryl C 1-6 alkyl means a group obtained by substituting the above “C 1-6 alkyl” with the above “heteroaryl”.
  • the “C 1-6 alkyl” is preferably alkyl having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- ( 3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyridyl) propyl, 3- (3-pyridyl) propyl, 3- (4-pyridyl) propyl, 2-thienylmethyl, 3-thienyl Methyl, 2- (2-thienyl) ethyl, 3- (2-thienyl) propyl, 4-pyrazolylmethyl, 2- (4-pyrazolyl) ethyl, 3- (4-pyrazolyl) propyl, 2-thiazoly
  • the heterocycle means a cyclic hydrocarbon group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom.
  • the group is non-aromatic and may be saturated or partially unsaturated.
  • the group includes not only a single ring but also a spiro ring, and a 4- to 7-membered monocyclic group or a 10- or 11-membered spiro ring group is preferable.
  • Examples of the group include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, 1,4-diazepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, cyclopentanespiro-4′-piperidinyl and the like.
  • the heterocycle may be condensed with an aromatic ring. Examples of the condensed ring include indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, spiro [indan-1,4′-piperidine] -1 '-Ill and the like.
  • Cyclic amino means a cyclic hydrocarbon group containing at least one nitrogen atom, in which the nitrogen atom is a bond of the group.
  • the ring may contain 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from, for example, a further nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom.
  • the group is non-aromatic and may be saturated or partially unsaturated.
  • the group includes not only a single ring but also a spiro ring, and a 4- to 7-membered monocyclic group or a 10- or 11-membered spiro ring group is preferable.
  • Examples of the group include azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, 1,4-diazepan-1-yl, 1,2,5,6-tetrahydropyridino, tetrahydroimidazolino, cyclopentanespiro-4′-piperidino Etc.
  • the cyclic amino may be condensed with an aromatic ring. Examples of the condensed ring include indolino, isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydroquinolino, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino, spiro [indan-1,4′-piperidine] -1 '-Ill and the like.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • Optionally substituted C 3-10 cycloalkyl “optionally substituted heterocycle”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl” and “substituted Examples of the substituent in “optionally cyclic amino” include 1 to 3 substituents selected from the substituent group A shown below. In the case of a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • Substituent group A halogen atom (as defined above), hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 alkyl (as defined above), C 2-6 alkenyl (as defined above), C 2-6 alkynyl (as defined above), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 3-10 cycloalkyl (as defined above), C 3-10 cycloalkyl C 1- 6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryloxy, aryl C 1-6 alkyl (as defined above), aryl C 2-6 alkenyl (as defined above), aryl C 2-6 alkynyl, hetero Aryl (as defined above), heteroaryloxy, heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), heterocycle (as defined above), oxo, —COOR a ,
  • Substituent group B halogen atom (as defined above), hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 alkyl (as defined above), C 2-6 alkenyl (as defined above), C 2-6 alkynyl (as defined above), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 3-10 cycloalkyl (as defined above), C 3-10 cycloalkyl C 1- 6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryloxy, aryl C 1-6 alkyl (as defined above), aryl C 2-6 alkenyl (as defined above), aryl C 2-6 alkynyl, hetero Aryl (as defined above), heteroaryloxy, heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), heterocycle (as defined above), oxo, —COOR a ,
  • C 1-6 alkyl part of C 1-6 alkoxy has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy. Etc.
  • C 1-6 alkyl part of C 1-6 alkylthio has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl portion of the C 1-6 alkylsulfinyl has the same meaning as the above-mentioned "C 1-6 alkyl", for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propyl sulfinyl, isopropyl sulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfamoyl alkylsulfonyl, And hexylsulfinyl.
  • aryl part of aryloxy has the same meaning as the above “aryl”, and examples thereof include phenoxy, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy and the like.
  • Aryl C 2-6 alkynyl means a group in which the above “C 2-6 alkynyl” is substituted with the above “aryl”.
  • the “C 2-6 alkynyl” is preferably alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, and examples thereof include phenylethynyl.
  • heteroaryl part of heteroaryloxy has the same meaning as the above “heteroaryl”, and examples thereof include 2-pyridyloxy, 2-benzothiazolyloxy and the like.
  • R a to R j are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryl C 1-6 alkyl (as defined above), heteroaryl (as defined above) Or a heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), and these groups may further have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A at substitutable positions. Good.
  • R b and R c , R e and R f , R i and R j in -NR b R c , -NR e R f , -NR i R j , and cyclic nitrogen may further have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A at substitutable positions.
  • the cyclic amino formed by -NR e R f is a cyclic amino having oxo (for example, 2-pyrrolidinon-1-yl, 1-oxoisoindoline-2-yl, succinimide, oxazolidine-2-one-3-yl, 2-benzoxazolinon-3-yl, phthalimide, 4-quinazolinon-3-yl, etc.).
  • oxo for example, 2-pyrrolidinon-1-yl, 1-oxoisoindoline-2-yl, succinimide, oxazolidine-2-one-3-yl, 2-benzoxazolinon-3-yl, phthalimide, 4-quinazolinon-3-yl, etc.
  • T 1 to T 3 are each C 1-6 alkyl (as defined above), C 2-6 alkenyl (as defined above), C 2-6 alkynyl (as defined above), C 3-10 cycloalkyl (as defined above) synonymous), C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryl C 1-6 alkyl (as defined above), heteroaryl (as defined above), heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), cyclic amino (as defined above), or heterocycle (as defined above), and these groups are further substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A
  • substituent group A For example, as aryl or heteroaryl having 1 to 3 substituents selected from substituent group A, 2-aminophenyl, 2-amino-5- Fluorophenyl, 2-amino-6-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxy And phenyl,
  • Example compounds 1 to 588 described in International Publication WO2008 / 156142 are particularly preferable.
  • MeO represents a methoxy group
  • ph represents a phenyl group
  • TFA represents trifluoroacetic acid
  • non-peptidic AT2 receptor agonist in the active ingredient of the present invention, the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof are particularly preferable.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the non-peptide AT2 receptor agonist of the present invention include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) Organic acid addition salts (e.g.
  • the non-peptidic AT2 receptor agonist or pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention may exhibit polymorphism, and if it contains an asymmetric carbon in the molecule, it is an optical isomer.
  • Stereoisomers can exist.
  • this invention includes a hydrate and a solvate.
  • it can exist as more than one tautomer depending on the presence of an unsaturated bond, the type of substituent, pH and the like. Accordingly, the present invention includes any stereoisomer, optical isomer, polymorph, tautomer, and any mixture thereof as described above.
  • the non-peptidic AT2 receptor agonist or pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention can be produced by a known method, for example, the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Can be produced by the method described in International Publication WO2008 / 156142.
  • the medicament of the present invention only needs to contain the above-mentioned non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, but there are known pharmacologically acceptable non-active ingredients other than the active ingredient.
  • Active carriers, excipients, diluent stabilizers, surfactants, lubricants, buffers, sweeteners, flavoring agents, binders, antioxidants, coating agents, flavoring agents, fragrances, sugar coatings , Additives such as tonicity agents, emulsifiers, thickening agents, pH adjusters, dispersants, disintegrating agents, preservatives, preservatives, solubilizing agents, and the like may be included.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the type of disease, the age of an individual (patient), the body weight, the degree of symptoms, and the administration route, and can be appropriately set according to the purpose of administration.
  • the dose for oral administration to an adult is 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day, more preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight / day, as a non-peptide AT2 receptor agonist,
  • the set dose is preferably administered once to several times a day.
  • the dosage form and administration route of the medicament of the present invention comprising a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is not particularly limited, and one or two or more kinds are selected according to the patient's situation.
  • Oral or parenteral agents can be selected.
  • oral dosage forms include tablets, capsules, granules, pills, powders, tablets for oral use, oral solutions, emulsions, suspensions, syrups, jelly-forms, wrinkles, gummi-forms, and pastes. And the like.
  • parenteral forms include solid preparations, liquid preparations, spray preparations, inhalants, ointments, cream preparations, gel preparations, patches and the like. These preparations are produced by a known method or a method known per se.
  • the lung disorder refers to pneumonia, pulmonary fibrosis resulting from chronic interstitial pneumonia, lung disease induced by inflammation such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD); acute respiratory distress (Acute Respiratory® Distress® Syndrome, ARDS), etc.
  • pulmonary disorders include acute interstitial pneumonia (AIP), chronic interstitial pneumonia (CIP), secondary interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, etc. Interstitial pneumonia; idiopathic pulmonary fibrosis; chronic obstructive pulmonary disease; acute respiratory distress; respiratory infection; allergic asthma; lung cancer;
  • the present invention includes a pharmaceutical composition for preventing or suppressing lung injury comprising a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention includes a method for preventing or suppressing lung injury, comprising administering to a patient an effective amount of a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention includes a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preventing or suppressing lung injury.
  • the present invention includes a prophylactic or suppressive agent for lung injury containing a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention includes the use of a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or suppressing lung injury.
  • the present invention encompasses the use of a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or inhibiting lung injury.
  • the present invention includes a non-peptide AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof used for prevention or suppression of lung injury.
  • the present invention encompasses a non-peptidic AT2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof and a combination drug with other drugs. Examples of other drugs include steroids and immunosuppressants.
  • LPS Lipopolysaccharide
  • E. coli 055-derived Wood-based flame retardant
  • methylcellulose water Wood-based solvent
  • Wako Pure Chemical Industries, Ltd. methylcellulose water
  • (2S) -2- [4- (benzoylamino) benzyl] -N, N-diethyl-N ′-(2-naphthylsulfonyl) malonamide is used as compound C, and N- (4-fluoro Phenyl) -2-isobutyl-N-isopropyl-N ′-((E) -styrylsulfonyl) malonamide was used.
  • Oropharyngeal aspiration method De Vooght V, Vanoirbeek JA, Haenen S, Verbeken E, Nemery B, Hoet PH. Oropharyngeal aspiration: An alternative route for challenging in a mouse model of chemical-induced asthma. Toxicology. 2009; see 259: 84-9) Caused inflammation.
  • a non-inflammatory-inducing control group 50 ⁇ l of physiological saline was similarly administered intratracheally to another group in which only the solvent was freely ingested for 4 days (physiological saline administration group).
  • physiological saline administration group 50 ⁇ l of physiological saline was similarly administered intratracheally to another group in which only the solvent was freely ingested for 4 days.
  • All mice were euthanized, and 1 ml of Cold PBS was forcibly injected into the lungs from the trachea of the mice using a 1 ml syringe, and the whole volume was collected three times.
  • a non-peptide angiotensin type 2 receptor agonist such as Compound A or a pharmacologically acceptable salt thereof has an effect of suppressing inflammation in bronchi and lung, and lung disease induced by inflammation. It is considered effective for the prevention and / or treatment of lung disorders such as
  • Example 2 Anti-inflammatory action of compound C in LPS-induced lung injury model
  • the experimental protocol is shown in FIG.
  • Six-week-old male C57BL / 6N mice (Japan SLC) were allowed to freely take an aqueous solution in which Compound C was dissolved at a concentration of 0.2 mg / mL using a 0.5% methylcellulose solution as a solvent (Compound C administration group).
  • Compound C administration group On the other hand, only the solvent was freely ingested for 4 days in the control group (Vehicle administration group).
  • a non-inflammatory-inducing control group 50 ⁇ l of physiological saline was similarly administered intratracheally to another group in which only the solvent was freely ingested for 4 days (physiological saline administration group).
  • physiological saline administration group 50 ⁇ l of physiological saline was similarly administered intratracheally to another group in which only the solvent was freely ingested for 4 days.
  • All mice were euthanized, and 1 ml of Cold PBS was forcibly injected into the lungs from the trachea of the mice using a 1 ml syringe, and the whole volume was collected three times.
  • a non-peptide angiotensin type 2 receptor agonist such as Compound C or a pharmacologically acceptable salt thereof has an effect of suppressing inflammation in bronchi and lung, and lung disease induced by inflammation. It is considered effective for the prevention and / or treatment of lung disorders such as
  • the present invention is an excellent drug capable of preventing or suppressing lung injury, and is useful in the medical field and the like.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

肺障害を予防又は抑制するための新規な医薬として、アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する、肺障害を治療又は予防するための医薬を提供する。

Description

肺障害の予防または抑制用医薬
　本発明は非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体（以下、ＡＴ２受容体と記す）アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする、肺障害を予防または抑制するための新規な医薬組成物に関する。本発明はまた、肺障害の新規な予防若しくは抑制方法に関する。
　ヒトの肺は体容積の６％の大きさを有し、多数の小さい気嚢（肺胞）からなり、全身循環によるガス交換をつかさどっている。肺胞はガス交換をするため、広範囲の毛細血管網により、混合静脈血を灌流しており、肺胞膜は、１００ｍ２を超える表面積及び１μｍ未満の厚さを有している。肺胞膜の破壊は、肺胞中への液体漏出をもたらし、致命的な肺機能喪失となる。
　呼吸器疾患は、間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、COPD）、呼吸器感染症、アレルギー性喘息、肺癌等に分類されるが、間質性肺炎とＣＯＰＤは、マクロファージや好中球を主体とする慢性炎症性肺疾患である。
　間質性肺炎は、肺間質組織の炎症性病変が主体となる肺疾患で、臨床的分類において、急性及び慢性間質性肺炎に分けられ、急性間質性肺炎（acute interstitial pneunmonia、ＡＩＰ）は急激な呼吸不全を来たし、致死率が高い。一方、慢性間質性肺炎（chronic interstitial pneumonia、ＣＩＰ）は、慢性に進行する咳、呼吸不全を特徴とし、進行性の肺線維症（pulmonary fibrosis、ＰＦ）を伴う疾患である。何らかの原因物質が急性炎症を誘発し、この炎症が持続すると肺胞壁ならびに肺胞が破壊されて慢性炎症に移行する。その後、炎症の修復過程において、結合組織の過剰な増殖が起こり、肺線維症に進展すると考えられている。
　この間質性肺炎は、原因の明確な二次性間質性肺炎と、原因が明らかでない特発性（idiopathic）間質性肺炎に分類され、原因が明らかなものは、まずその要因を取り除く事で改善あるいは進行を抑えることが出来るが、特発性間質性肺炎の確立された治療法はなく、一時的に炎症を抑えるという点から、ステロイド剤や免疫抑制剤が使用されている。
　ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、肺気腫又は両者の併発により誘発される閉塞性喚気障害を特徴とし、ゆっくり進行し、不可逆的で、世界的に罹患率及び死亡率の高い疾患である。慢性気管支炎は気道分泌物の増加状態が少なくとも２年以上継続する疾患であり、肺気腫は終末細気管支より末梢の気腔が異常に拡大し、肺胞壁の破壊を伴う疾患である。
　また、このように分類できない重篤なガス交換障害（特に動脈低酸素血症）は急性呼吸窮迫症候群（Acute Respiratory Distress Syndrome、ＡＲＤＳ）と呼ばれているが、これは病因を異にする多数の急性及び慢性浸潤性肺病変部に適用される総称である。
　ＡＲＤＳは、「漏出性」毛細血管応答に関連することが多く、肺表面活性物質機能障害に関連しており、死亡率は５０～６０％であり、ＡＲＤＳ患者の予後は不良である。
　肺疾患を予防又は治療するために、気管支肺胞洗浄法、気管経由の液体ボーラス投与又は薬物溶液のエアロゾル薬物溶液（例えば、噴霧器の使用による）によって、またそれに続いて薬物含有エアロゾル液滴の吸入によって薬物を疾患組織に直接送達することが考えられるが、薬物溶液を肺に送っても、薬物又はその投与がどれほど有効であるかは不確かであり、肺中における薬物の消失は、分解又は血管系への吸収のため比較的短いと思われる。また、薬物に対するエアロゾル化の効果にも問題がある場合があり、噴霧器の噴霧作用により分解するか、あるいは酸化により不活性化する可能性がある。
　ところで、生体内では、アンジオテンシノーゲンがレニンを介してアンジオテンシンＩに変換され、それがアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）等の変換酵素により、強力で多彩な生理作用を有するアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換される。
　このＡｎｇＩＩが結合する受容体として、アンジオテンシン１型受容体（以下、ＡＴ１受容体と記す）、及びＡＴ２受容体が同定されている。従来から良く知られている昇圧及び血管収縮などのＡｎｇＩＩの作用は、主として古典的なＡＴ１受容体を介するものと理解されてきた。一方、ＡＴ２受容体の機能としては、多くの細胞及び組織においてＡＴ１受容体と拮抗して働き、降圧、細胞増殖抑制、肥大抑制、アポトーシス促進、細胞外基質産生阻害など、主として病態の発症、及び進展を阻止する方向に働く事が近年解明されている。
　また、ＡＴ２受容体は胎児期に広範囲において高レベルに発現されるが、その発現レベルは生後急速に減少する。しかしながら、血管障害、心筋梗塞後の心血管リモデリングなどの病態下では、組織特異的に再発現することが知られる様になり、各種疾患の発症、及び進展の阻止に関わるＡＴ２受容体の重要性が注目されている。
　ＡＴ２受容体を賦活化する事によって予測される一般的な薬理作用は、ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏらの論文でも報告されており（非特許文献１）、ＡＴ２受容体アゴニストの医薬用途として、各種疾患に対する治療又は予防効果が期待される。対象疾患としては、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が関与する多くの疾患群、例えば代謝・循環器系疾患などが考えられ、脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
　これまでに非ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニストとして、３－フェニル－２－チオフェンスルホンアミドもしくはビフェニルスルホンアミド化合物が開示されている（非特許文献２、３、特許文献１～９）。これらの非特許文献もしくは特許文献記載化合物は、いずれもビスアリール構造とスルホンアミド基等の組み合わせが特徴である。また、マロン酸スルホンアミド誘導体も、ＡＴ２受容体アゴニストとして知られている（特許文献１０）。
　また、ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニスト〔ｄＫｃＡｎｇ－（１－７）：ＡｎｇＩＩ代謝物であるＡｎｇ－（１－７）サイクリックフォームの誘導体（アミノ末端にＤ－リジンを含む）〕がラットにおいて新生児高酸素誘発性肺障害の心肺疾患を軽減させることが報告されており（非特許文献４）、ｃＡｎｇ－（１－７）治療によって、肺障害スコアを顕著に低減させることも報告され、ＡＲＤＳはｃＡｎｇ－（１－７）の肺におけるレベル低下によって進行するとのデータが発表されている（非特許文献５）。
　しかしながら、非ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニストと肺障害の関係は何ら記載されていない。
国際公開第02/096883号パンフレット 国際公開第06/109058号パンフレット 国際公開第03/064414号パンフレット 国際公開第04/046128号パンフレット 国際公開第04/046137号パンフレット 国際公開第04/085420号パンフレット 国際公開第06/109056号パンフレット 国際公開第06/109058号パンフレット 国際公開第04/046141号パンフレット 国際公開第2008/156142号パンフレット
Pharmacol. Rev., 52, 415-472(2000) J. Med. Chem., 47, 5995-6008(2004) J. Med. Chem., 49, 7160-7168(2006) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 305, L341-351, (2013) Journal of Pathology 225 : 618-627 (2011)
　本発明は、肺障害を予防または抑制するための新規な医薬を提供することを主な課題とする。また、本発明は、肺障害の新規な予防若しくは抑制方法を提供することも課題とする。
　本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、非ペプチド性ＡＴ２受容体リガンド、特に非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストが、肺障害を効果的に予防または抑制できることを見出し、この知見に基づき、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、〔１〕非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、肺障害を予防又は抑制するための医薬に関する。
　また、本発明は、〔２〕肺障害が、炎症により誘発される肺疾患又は急性呼吸窮迫症である前記〔１〕に記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔３〕炎症により誘発される肺疾患が、肺炎、慢性間質性肺炎から生じる肺線維症又は慢性閉塞性肺疾患である前記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔４〕肺障害が、慢性間質性肺炎、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患又は急性呼吸窮迫症である前記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔５〕非ペプチド性ＡＴ２型受容体アゴニストが、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
R13及びR14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)を示す。}、-(CH2)2-R16’（式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 を形成してもよく；
R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔６〕非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニストが、
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、及び
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
から選択されるいずれかであるマロン酸スルホンアミド誘導体またはその薬理的に許容される塩である前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の医薬に関する。
　本発明は、〔７〕非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする肺障害を予防または抑制するための医薬組成物に関する。
　本発明は、〔８〕非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、肺障害の予防または抑制方法に関する。
　本発明は、〔９〕肺障害の予防又は抑制に使用するための、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩に関する。
　本発明は、〔１０〕非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を含有する肺障害の予防または抑制剤に関する。
　本発明は、〔１１〕肺障害の予防又は抑制用医薬製造のための非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用に関する。
　本発明は、〔１２〕肺障害を予防又は抑制するための非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用に関する。
　本発明は、〔１３〕非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩ならびに他の薬剤との組み合わせ医薬に関する。この場合において、他の薬剤は、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩以外の肺障害を予防又は抑制薬であってもよい。
　非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の医薬は、炎症により誘発される肺疾患、急性呼吸窮迫症等の肺障害を効果的に予防又は抑制することができる点に特徴がある。また、経口投与により、肺障害を予防又は抑制することができる点に特徴がある。
　炎症により誘発される肺疾患としては、間質性肺炎（急性間質性肺炎、慢性間質性肺炎）等の肺炎、慢性間質性肺炎（二次性慢性間質性肺炎、特発性慢性間質性肺炎）から生じる肺線維症、慢性気管支炎等により誘発される慢性閉塞性肺疾患をあげることができ、本発明の医薬は、間質性肺炎、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患又は急性呼吸窮迫症をとりわけ効果的に予防又は抑制することができる。
　また、本発明の医薬は、アンジオテンシン２型受容体の発現が確認されていなかった成人における肺障害も効果的に予防又は抑制することができる。
図１は、実施例１及び２における実験プロトコルを表す図である。 図２は、実施例１での各群の全細胞数の結果を表すグラフである。 図３は、実施例１での各群の好中球数の結果を表すグラフである。 図４は、実施例１での各群のリンパ球数の結果を表すグラフである。 図５は、実施例２での各群の全細胞数の結果を表すグラフである。 図６は、実施例２での各群の好中球数の結果を表すグラフである。 図７は、実施例２での各群のリンパ球数の結果を表すグラフである。
　本発明における非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストとしては、例えば国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／０９６８８３号パンフレット等に記載の化合物等があげられ、好ましくは国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の下記化合物（Ｉ）があげられる。
　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
R13及びR14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1－6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)を示す。}、-(CH2)2-R 16’（式中、R16’はシアノ、またはC１－６アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2 (式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 を形成してもよく；
R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表される、マロン酸スルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
　ここで、上記一般式（Ｉ）における各置換基について詳述する。
　C1-6アルキルとは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　C2-6アルケニルとは、炭素数2ないし6であって、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、2-ブテニル、1,3-ブタジエニル、2-メチル-2-プロペニル、プレニル、イソペンテニル、2-ヘキセニル等が挙げられる。
　C2-6アルキニルとは、炭素数2ないし6であって、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-ペンチニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
　C1-6アルコキシとは、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　C3-10シクロアルキルとは、炭素数3ないし10の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。また該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン(例えば、インダン-1-イル、インダン-2-イル等)、テトラヒドロナフタレン(例えば、テトラヒドロナフタレン-5-イル、テトラヒドロナフタレン-6-イル等)等を形成してもよい。
　C3-10シクロアルキルC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「C3-10シクロアルキル」が置換した基を意味する。、該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし3のアルキルであることが好ましく、例えばシクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、3-シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
　アリールとは、好ましくは炭素数6ないし14の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。尚、該基には、オルト融合した二環式の基で8ないし10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの(例えばインデニル等)等が含まれる。
　アリールC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えばベンジル、ベンゾヒドリル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル、2-(2-ナフチル)エチル、3-(2-ナフチル)プロピル、4-(2-ナフチル)ブチル等が挙げられる。
　アリールC2-6アルケニルとは、上記「C2-6アルケニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルケニル」は炭素数2ないし4のアルケニルであることが好ましく、例えばトランス-β-スチリル、シンナミル、3-(1-ナフチル)-2-プロペニル、3-(2-ナフチル)-2-プロペニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールとは、炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子又は／及び窒素原子から選ばれる1個以上（好ましくは1ないし4個）のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。該基には、5又は6員の単環式基、又はそれから誘導される8ないし10個の環原子を有するオルト融合した二環式基（特にベンゾ誘導体）、及び、プロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンをそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なN-オキシド等が含まれる。該基としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、プテリジニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「ヘテロアリール」が置換した基を意味する。該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし5のアルキルであることが好ましく、例えば2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、2-(2-チエニル)エチル、3-(2-チエニル)プロピル、4-ピラゾリルメチル、2-(4-ピラゾリル)エチル、3-(4-ピラゾリル)プロピル、2-チアゾリルメチル、4-チアゾリルメチル、5-チアゾリルメチル、2-(2-チアゾリル)エチル、3-(2-チアゾリル)プロピル、2-(4-チアゾリル)エチル、3-(4-チアゾリル)プロピル、2-(5-チアゾリル)エチル、3-(5-チアゾリル)プロピル、2-オキサゾリルメチル、4-オキサゾリルメチル、5-オキサゾリルメチル、2-(2-オキサゾリル)エチル、3-(2-オキサゾリル)プロピル、2-(4-オキサゾリル)エチル、3-(4-オキサゾリル)プロピル、2-(5-オキサゾリル)エチル、3-(5-オキサゾリル)プロピル、4-(1,2,3-トリアゾリル)メチル、5-テトラゾリルメチル、2-(5-テトラゾリル)エチル、1-イミダゾリルメチル、2-(1-イミダゾリル)エチル、6-ベンゾオキサゾリルメチル、1-ベンゾイミダゾリルメチル等が挙げられる。
　ヘテロサイクルとは、窒素原子、酸素原子または／及び硫黄原子等から選択される１～３個のヘテロ原子を有する環状炭化水素基を意味する。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、4ないし7員の単環基又は10又は11員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロペンタンスピロ‐4’-ピペリジニル等が挙げられる。
　さらに、上記ヘテロサイクルには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。
　環状アミノとは、少なくとも１個の窒素原子を含有する環状炭化水素基であって、該窒素原子が基の結合手である基を意味する。該環は、前記窒素原子の他に、例えば、さらなる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１～３個含有していてもよい。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、4ないし7員の単環基又は10又は11員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジノ、テトラヒドロイミダゾリノ、シクロペンタンスピロ‐4’-ピペリジノ等が挙げられる。
　さらに、上記環状アミノには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリノ、イソインドリノ、1,2,3,4-テトラヒドロキノリノ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリノ、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。
　ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよい環状アミノ」における置換基としては、以下に示す置換基群Aから選択される１～３個の置換基等が挙げられる。複数の置換基の場合は、それらは同一又は異なっていてもよい。
　置換基群A：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、アリールC2-6アルケニル（前記と同義）、アリールC2-6アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRhSO2T3、-NHC(=NH)NH2、-COT2、-SO2T3、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
　なお、上記置換基はさらに、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。複数の置換基の場合は、それらは同一又は異なっていてもよい。
　置換基群Ｂ：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、アリールC2-6アルケニル（前記と同義）、アリールC2-6アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRhSO2T3、-NHC(=NH)NH2、-COT2、-SO2T3、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
　ここで、C1-6アルコキシの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　C1-6アルキルチオの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
　C1-6アルキルスルフィニルの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　アリールオキシのアリール部は上記「アリール」と同義であり、例えばフェノキシ、1-ナフトキシ、2-ナフトキシ等が挙げられる。
　アリールC2-6アルキニルとは、上記「C2-6アルキニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルキニル」は炭素数2ないし4のアルキニルであることが好ましく、例えばフェニルエチニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールオキシの「ヘテロアリール」部は上記「へテロアリール」と同義であり、例えば2-ピリジルオキシ、2-ベンゾチアゾリルオキシ等が挙げられる。
　また、Ra～Rjは、それぞれ水素原子、C1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、またはヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。
　なお、-NRbRc、-NReRf、-NRiRjにおけるRbとRc、ReとRf、RiとRjは、それらが結合する窒素原子とともに、環状アミノ（前記と同義）を形成してもよく、この環状アミノはさらに、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。また-NReRfが形成する環状アミノは、オキソを有する環状アミノ(例えば2-ピロリジノン-1-イル、1-オキソイソインドリン-2-イル、スクシンイミド、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、2-ベンゾオキサゾリノン-3-イル、フタルイミド、4-キナゾリノン-3-イル等)を含む。
　T1～T3は、それぞれC1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、環状アミノ（前記と同義）、又はヘテロサイクル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を置換可能な位置に有していてもよく、例えば、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を有するアリール又はヘテロアリールとしては、2-アミノフェニル、2-アミノ-5-フルオロフェニル、2-アミノ-6-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、5-クロロ-2-ピリジル等が挙げられる。
　本発明の有効成分である非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストとしては、特に、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の以下の実施例化合物１～５８８が好ましい。
　下記において、ＭｅＯはメトキシ基を、ｐｈはフェニル基を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
 　本発明の有効成分における非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストとしては、とりわけ、以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、または
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。
　本発明の非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストにおける薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩)、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩)、無機塩基付加塩(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との塩)、アミノ酸との塩(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジン等との塩)等が挙げられる。
　本発明で使用される非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストまたはその薬理学的に許容される塩は、多形(polymorphism)を示すこともあり、分子内に不斉炭素を含む場合には光学異性体、立体異性体が存在しうる。また、本発明は水和物、溶媒和物を包含する。更に、不飽和結合の存在や、置換基の種類、pHなどに依存して一より多くの互変異性体として存在することができる。従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等をも含有するものである。
　本発明で使用される非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストまたはその薬理的に許容される塩は、公知の方法により製造することができ、例えば、一般式（I）またはその薬理的に許容される塩は国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載された方法により製造することができる。
　本発明の医薬は、上述した非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含むものであればよいが、有効成分以外に公知の薬理学的に許容し得る不活性担体、賦形剤、希釈剤安定（化）剤、界面活性剤、滑沢剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、コーティング剤、着香剤、香料、糖衣剤、等張化剤、乳化剤、粘稠（化）剤、ｐＨ調節剤、分散剤、崩壊剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤等の添加剤などを含んでもよい。肺障害の予防若しくは抑制方法においては、上記非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストを含む医薬を患者に投与することが好ましい。
　本発明の医薬の投与量は、疾患の種類、個体（患者）の年齢、体重、症状の程度及び投与経路によっても異なり、また投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合の用量は、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニストとして、０．０１～１０００mg/kg体重/日、より好ましくは、０．０５～５００mg/kg体重/日であり、適宜設定した用量を一日1回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。通常、約１日以上（例えば、３日以上）、好ましくは１週間以上、好ましくは約１０日以上、本発明の医薬の投与を継続するのが好ましい。
　非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする本発明の医薬の剤形及び投与経路は特に限定されず、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができる。経口剤の形態としては例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、口腔用錠剤、経口液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、ゼリー状剤、飴状剤、グミ状剤、ペースト状剤等が挙げられる。非経口剤の形態としては例えば、固形剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は公知の又は自体公知の方法によって製造される。
　本発明において、肺障害は、肺炎、慢性間質性肺炎から生じる肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）等の炎症により誘発される肺疾患；急性呼吸窮迫症（Acute Respiratory Distress Syndrome、ＡＲＤＳ）等であってもよい。本発明において、肺障害は、急性間質性肺炎（acute interstitial pneunmonia、ＡＩＰ）、慢性間質性肺炎（chronic interstitial pneumonia、ＣＩＰ）、二次性間質性肺炎、特発性間質性肺炎等の間質性肺炎；特発性肺線維症；慢性閉塞性肺疾患；急性呼吸窮迫症；呼吸器感染症；アレルギー性喘息；肺癌；肺線維症等であってもよい。
　本発明は、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする肺障害を予防または抑制するための医薬組成物を包含する。
　本発明は、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、肺障害の予防または抑制方法を包含する。
　本発明は、肺障害の予防又は抑制に使用するための、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を包含する。
　本発明は、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を含有する肺障害の予防または抑制剤を包含する。
　本発明は、肺障害の予防又は抑制用医薬製造のための非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用を包含する。
　本発明は、肺障害を予防又は抑制するための非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用を包含する。
　本発明は、肺障害の予防又は抑制のために使用される非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を包含する。
　本発明は、非ペプチド性ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩ならびに他の薬剤との組み合わせ医薬を包含する。他の薬剤として、例えばステロイド剤、免疫抑制剤等が挙げられる。
　以下、実施例を用いて、本発明を具体的に説明する。実施例に示されたものは、本発明の実施形態の一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。
　以下の実施例において使用される実験材料の入手方法及び調製方法は次の通りである。
　起炎物質であるＬＰＳ（リポ多糖；Lipopolysaccharide）として、大腸菌055由来のもの（Wako、和光純薬株式会社製）を使用した。化合物Ａ又はＣを溶解させる溶媒として、メチルセルロース水（Wako、和光純薬株式会社製）を使用した。また、化合物Ａとして、(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドを、化合物Ｃとして、N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドを使用した。
＜実施例１＞化合物ＡのLPS誘発肺障害モデルにおける抗炎症作用
　実験プロトコルを図１に示した。
　6週齢の雄性C57BL/6Nマウス（日本SLC）に、0.5％メチルセルロース溶液を溶媒として化合物Ａを０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した水溶液を４日間自由摂取させた（化合物Ａ投与群）。一方、対照群には溶媒のみを４日間自由摂取させた（Vehicle投与群）。
　自由摂取開始の４日後に、化合物Ａ投与群及びvehicle投与群に、０．１ｍｇ／ｋｇ体重のＬＰＳを５０μｌの生理食塩液に溶解し、口腔咽頭吸引法（Oropharyngeal aspiration法：De Vooght V, Vanoirbeek JA, Haenen S, Verbeken E, Nemery B, Hoet PH. Oropharyngeal aspiration: An alternative route for challenging in a mouse model of chemical-induced asthma. Toxicology. 2009;259:84-9参照）によって、気管内投与することで炎症を惹起した。また、非炎症惹起の対照群として、溶媒のみを４日間自由摂取させた別の群に、５０μｌの生理食塩液を同様に気管内に投与した（生理食塩液投与群）。
　気管内投与の１日後、全てのマウスを安楽死させ、１ｍｌシリンジを用いてＣｏｌｄ　ＰＢＳ　１ｍｌを、強制的にマウスの気管から肺に注入し、全量回収する操作を３回繰り返すことにより、気管支肺胞洗浄液を回収し、これに含まれる全細胞数、好中球数、リンパ球数をディフ・クイック（Diff-Quick）染色 (Dade Behring, Dudingen, Switzerland)を行い、顕微鏡下にて形態分類を行った後、目視法にて計測した。
　各マウスにおける各種細胞数について、各群（ｎ＝９）ごとに平均値および標準誤差を算出した。全ての実験において、測定値の群間比較には、一元配置分散分析とTukey-Kramerの多重比較検定を用い，有意水準は５%未満とした。
　結果を図２～４に示した。
　図２～４において示されるように、Vehicle投与群では、生理食塩液投与群と比較して、気管支肺胞における全細胞数、好中球数及びリンパ球数が有意に増加し、ＬＰＳ投与により炎症反応が惹起されることが確認された。一方、化合物Ａ投与群ではvehicle投与群と比較して、気管支肺胞における全細胞数、好中球数及びリンパ球数が有意に減少することが確認された。
　この結果から、化合物Ａ等の非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩は、気管支及び肺における炎症を抑制する効果を持つと考えられ、炎症により誘発される肺疾患等の肺障害の予防及び／又は治療に有効であることが考えられる。
＜実施例２＞化合物ＣのLPS誘発肺障害モデルにおける抗炎症作用
　実験プロトコルを図１に示した。
　6週齢の雄性C57BL/6Nマウス（日本SLC）に、0.5％メチルセルロース溶液を溶媒として化合物Ｃを０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した水溶液を４日間自由摂取させた（化合物Ｃ投与群）。一方、対照群には溶媒のみを４日間自由摂取させた（Vehicle投与群）。
　自由摂取開始の４日後に、化合物Ｃ投与群及びvehicle投与群に、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重のＬＰＳを５０μｌの生理食塩液に溶解し、口腔咽頭吸引法（Oropharyngeal aspiration法：De Vooght V, Vanoirbeek JA, Haenen S, Verbeken E, Nemery B, Hoet PH. Oropharyngeal aspiration: An alternative route for challenging in a mouse model of chemical-induced asthma. Toxicology. 2009;259:84-9参照）によって、気管内投与することで炎症を惹起した。また、非炎症惹起の対照群として、溶媒のみを４日間自由摂取させた別の群に、５０μｌの生理食塩液を同様に気管内に投与した（生理食塩液投与群）。
　気管内投与の１日後、全てのマウスを安楽死させ、１ｍｌシリンジを用いてＣｏｌｄ　ＰＢＳ　１ｍｌを、強制的にマウスの気管から肺に注入し、全量回収する操作を３回繰り返すことにより、気管支肺胞洗浄液を回収し、これに含まれる全細胞数、好中球数、リンパ球数をディフ・クイック（Diff-Quick）染色 (Dade Behring, Dudingen, Switzerland)を行い、顕微鏡下にて形態分類を行った後、目視法にて計測した。
　各マウスにおける各種細胞数について、各群（ｎ＝８）ごとに平均値および標準誤差を算出した。全ての実験において、測定値の群間比較には、一元配置分散分析とTukey-Kramerの多重比較検定を用い，有意水準は５%未満とした。
　結果を図５～７に示した。
　図５～７において示されるように、Vehicle投与群では、生理食塩液投与群と比較して、気管支肺胞における全細胞数、好中球数及びリンパ球数が有意に増加し、ＬＰＳ投与により炎症反応が惹起されることが確認された。一方、化合物Ｃ投与群ではvehicle投与群と比較して、気管支肺胞における全細胞数、好中球数及びリンパ球数が有意に減少することが確認された。
　この結果から、化合物Ｃ等の非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩は、気管支及び肺における炎症を抑制する効果を持つと考えられ、炎症により誘発される肺疾患等の肺障害の予防及び／又は治療に有効であることが考えられる。
　本発明は、肺障害を予防又は抑制することができる優れた医薬であり、医療分野等において有用である。

Claims (10)

  1. 　非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、肺障害を予防又は抑制するための医薬。
  2. 　肺障害が炎症により誘発される肺疾患又は急性呼吸窮迫症である請求項１に記載の医薬。
  3. 　炎症により誘発される肺疾患が肺炎、慢性間質性肺炎から生じる肺線維症又は慢性閉塞性肺疾患である請求項２に記載の医薬。
  4. 　肺障害が間質性肺炎、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患又は急性呼吸窮迫症である請求項３に記載の医薬。
  5. 　非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニストが、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、又は4-フェニルブチルを示し；
    R13及びR14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、又はCO-NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)を示す。}、-(CH2)2-R 16’（式中、R16’はシアノ、又はC1-6アルコキシを示す。）、又は(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニル又は置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を形成してもよく；
    R15はジ（C1-6アルキル）アミノ又は下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Zは水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子又はCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、又は3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩である請求項１～４のいずれかに記載の医薬。
  6. 　非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニストが、
    N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
    N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S 又は 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、および
    2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
    から選択されるいずれかであるマロン酸スルホンアミド誘導体又はその薬理的に許容される塩である請求項５に記載の医薬。
  7. 　請求項１～６のいずれかに記載の非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、肺障害の予防または抑制方法。
  8. 　肺障害の予防又は抑制のために使用される、請求項１～６のいずれかに記載の非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩。
  9. 　肺障害の予防又は抑制用医薬製造のための請求項１～６のいずれかに記載の非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用。
  10. 　肺障害を予防又は抑制するための請求項１～６のいずれかに記載の非ペプチド性アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用。
PCT/JP2017/019036 2016-05-23 2017-05-22 肺障害の予防または抑制用医薬 WO2017204163A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-102730 2016-05-23
JP2016102730 2016-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017204163A1 true WO2017204163A1 (ja) 2017-11-30

Family

ID=60411367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/019036 WO2017204163A1 (ja) 2016-05-23 2017-05-22 肺障害の予防または抑制用医薬

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017204163A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008535900A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 ヴィコール・ファルマ・アーベー 新規な二環式アンジオテンシンｉｉアゴニスト
WO2008156142A1 (ja) * 2007-06-20 2008-12-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途
WO2015152393A1 (ja) * 2014-04-03 2015-10-08 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
WO2016139475A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Vicore Pharma Ab Angiotensin ii receptor agonist for treating pulmonary fibrosis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008535900A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 ヴィコール・ファルマ・アーベー 新規な二環式アンジオテンシンｉｉアゴニスト
WO2008156142A1 (ja) * 2007-06-20 2008-12-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途
WO2015152393A1 (ja) * 2014-04-03 2015-10-08 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
WO2016139475A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Vicore Pharma Ab Angiotensin ii receptor agonist for treating pulmonary fibrosis

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUCE E ET AL.: "Selective actibation of angiotensin AT 2 receptors attenuates progression of plumonary hypertension and inhibits cardiopulmonary fibrosis", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 172, 2015, pages 2219 - 2231, XP055276760 *
MATHESON MC ET AL.: "Associateion of IL 8,CXCR2 and TNF-a polymorphisms and airway disease", J HUM GENET, vol. 51, 2006, pages 196 - 203, XP019374367 *
NURCING TODAY, vol. 24, no. 7, 2009, pages 60 - 62 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5161871B2 (ja) Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤
EP2389227A1 (en) Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders
JP5302900B2 (ja) 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
JP4648317B2 (ja) マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なピペリジン化合物
KR102647942B1 (ko) 섬유증 치료제
JPWO2005105793A1 (ja) 筋弛緩促進剤及び筋弛緩不全等の筋組織に係る疾病の治療薬
IL293661A (en) Methods for treating the corona virus
WO2002045750A1 (fr) Medicaments combines
WO2017204163A1 (ja) 肺障害の予防または抑制用医薬
ZA200506328B (en) 2-(butyl-1sylfonylamino)-N-Ä1(R)-6methoxy-pyridin-3-yl)-propylÜ-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preperations containing said compound
JP6839097B2 (ja) 医薬
JP2007523926A (ja) 心房収縮性の選択的増加及び心不全の治療のためのＫｖ１．５遮断剤
US20090062338A1 (en) Nitroxides for use in treating or preventing cardiovascular disease
US20240115567A1 (en) Small therapeutic molecules capable of inhibiting the catalytic activity of the main protease enzyme of sars-cov-2
EP2988750B1 (en) Use of landiolol hydrochloride in the long-term treatment of tachyarrhythmias
JP7137852B2 (ja) ９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシルヒポキサンチンによる不整脈治療
JP4658919B2 (ja) フェニルカルボン酸アミドおよびＩＫｒチャンネル遮断剤の組み合わせならびに心房性不整脈を処置するためのその使用
WO2015152393A1 (ja) 悪性腫瘍転移抑制用医薬
JP2008255118A (ja) 抗不整脈薬としてのプリンリボシド
JP2020040892A (ja) 肺高血圧治療薬
WO2017061461A1 (ja) 急性腎障害の予防または抑制用医薬
JP2007505036A (ja) フェニルカルボキサミドとβ−アドレナリン性受容体遮断剤の組み合わせおよびそれらの心房性不整脈の処置のための使用
JPS63218622A (ja) 虚血性心疾患の治療・予防剤
WO2014012236A1 (zh) 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
WO2008044337A1 (fr) INDUCTEUR DE γ-GLOBINE

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17802755

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17802755

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP