WO2017061461A1 - 急性腎障害の予防または抑制用医薬 - Google Patents

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WO2017061461A1
WO2017061461A1 PCT/JP2016/079606 JP2016079606W WO2017061461A1 WO 2017061461 A1 WO2017061461 A1 WO 2017061461A1 JP 2016079606 W JP2016079606 W JP 2016079606W WO 2017061461 A1 WO2017061461 A1 WO 2017061461A1
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amino
malonamide
kidney injury
naphthylsulfonyl
acute kidney
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寒川　賢治
細田　洋司
崇 野尻
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国立研究開発法人国立循環器病研究センター
田辺三菱製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition for preventing or inhibiting acute kidney injury, comprising an angiotensin type 2 receptor (hereinafter referred to as AT 2 receptor) agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • AT 2 receptor angiotensin type 2 receptor
  • the present invention also relates to a novel method for preventing or suppressing acute kidney injury.
  • Renal failure refers to a condition in which renal function, mainly the excretion mechanism of normal kidneys, is impaired, and acute renal failure (ARF) and chronic kidney are caused by differences in the rate of progression of the decline in function. It is roughly divided into chronic renal failure (CRF).
  • Chronic renal failure is a condition in which renal function gradually decreases over a long period due to causes such as hypertension and diabetes. When chronic renal failure occurs, recovery of renal function cannot be expected. At present, there is no effective treatment for chronic renal failure. Therefore, the main treatment is to delay the progression and prevent complications. As chronic renal failure progresses and transitions to end-stage renal failure, artificial dialysis or kidney transplantation is required.
  • acute renal failure is a pathological condition in which renal function declines rapidly in a short period of time, resulting in hypernitremia, electrolyte abnormalities, uremia symptoms, etc. Dialysis therapy is introduced because it is at risk. Unlike chronic renal failure, acute renal failure can be expected to restore renal function by eliminating its cause, and early detection is important to prevent aggravation.
  • Acute kidney injury is caused by various factors, and in particular, damage to tubular epithelial cells by administration of platinum antitumor agents (cisplatin, etc.) used as a central drug in many cancer chemotherapy. Occurs as a side effect such as acute kidney injury.
  • platinum antitumor agents cisplatin, etc.
  • cisplatin increases renal damage in a dose-dependent manner, the usage and dose of cisplatin are limited when renal damage occurs. Therefore, in clinical practice, in order to prevent or suppress the development of acute kidney injury, a large amount of physiological saline is administered or infused before and after cisplatin administration. It is difficult to prevent or suppress.
  • angiotensinogen is converted into angiotensin I through renin, which is converted into angiotensin II (Ang II) having a strong and diverse physiological action by a converting enzyme such as angiotensin converting enzyme (ACE).
  • a converting enzyme such as angiotensin converting enzyme (ACE).
  • angiotensin type 1 receptor (hereinafter referred to as AT 1 receptor), and AT 2 receptors have been identified. It has been understood that the actions of Ang II such as pressorization and vasoconstriction, which are well known from the past, are mainly mediated by the classic AT 1 receptor. On the other hand, the AT 2 receptor functions in many cells / tissues by antagonizing the AT 1 receptor, and mainly develops pathological conditions such as antihypertensive, cell growth suppression, hypertrophy suppression, apoptosis promotion, and extracellular matrix production inhibition. In recent years, it has been elucidated that it works in the direction of stopping progress.
  • AT 2 receptors are expressed in a wide range and high level prenatal, its expression level decreases after birth rapidly.
  • pathological conditions such as vascular disorders and cardiovascular remodeling after myocardial infarction, it has become known that tissue-specific re-expression, and the AT 2 receptor involved in the prevention of onset and progression of various diseases The importance is drawing attention.
  • Non-patent Document 2 A general pharmacological action predicted by activating the AT 2 receptor has been reported in a paper by de Gasparo et al. (Non-patent Document 2), and as a pharmaceutical use of an AT 2 receptor agonist for various diseases. A therapeutic or preventive effect is expected.
  • the target diseases include many disease groups involving the renin-angiotensin-aldosterone system (hereinafter referred to as RAAS), such as metabolic / circulatory diseases, cerebral infarction, kidney disease, heart disease, hypertension, diabetes , Metabolic syndrome and the like.
  • RAAS renin-angiotensin-aldosterone system
  • Non-patent Documents 3 and 4 Patent Documents 1 to 9
  • Each of these non-patent documents or compounds described in patent documents is characterized by a combination of a bisaryl structure and a sulfonamide group.
  • Non-patent document 5 It has been described that even when LPS, which is an endotoxin, is allowed to act on human kidney cells, the concentration of TNF- ⁇ and IL-6 is reduced by the action of C21 (Non-patent Document 6). Further, in a mouse chronic renal failure model, since it exacerbates the renal damage by a deficiency of AT 2 receptors, it has been suggested that AT 2 receptor activation is useful in the treatment of chronic renal failure (Non Patent Document 7). However, these documents do not describe any relationship between the AT 2 receptor and acute kidney injury.
  • malonic acid sulfonamide derivatives are also known as AT 2 receptor agonists and are described to be used for the treatment or prevention of renal diseases and the like (Patent Document 10), but prevention or suppression of acute kidney injury. Is not disclosed.
  • malonic acid sulfonamide derivatives are known as herbicides (Patent Document 11), they are unsubstituted malonic acid sulfonamide derivatives, which are AT compounds of malonic acid sulfonamide derivatives having a substituent at the 2-position of the malonic acid structure. There are no references relating to 2- receptor agonists.
  • the main object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition or the like for preventing or suppressing acute kidney injury, especially acute kidney injury induced by anticancer agents and / or antitumor agents.
  • Another object of the present invention is to provide a novel method for preventing or suppressing acute kidney injury, particularly acute kidney injury induced by anticancer agents and / or antitumor agents.
  • AT 2 receptor ligands in particular AT 2 receptor agonist, by acting on AT 2 receptor, effectively prevent acute renal failure Or it discovered that it could suppress and based on this knowledge, repeated examination, and came to complete this invention.
  • the present invention relates to a medicament for preventing or suppressing acute kidney injury, comprising [1] an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to [2] the medicament according to [1], wherein the acute kidney injury is an anticancer agent and / or an antitumor agent-induced acute kidney injury.
  • the present invention also relates to [3] the medicament according to [2], wherein the anticancer agent and / or antitumor agent is a platinum antitumor agent.
  • AT 2 type receptor agonist is represented by the following general formula (I): [Wherein R 12 represents 2-naphthyl, trans- ⁇ -styryl, phenethyl, 3-phenoxypropyl, or 4-phenylbutyl; One of R 13 and R 14 represents a hydrogen atom, and the other one is isopropyl, isobutyl, neopentyl, allyl, —CH 2 —R 16 (wherein R 16 is an optionally substituted C 3-10 Cycloalkyl, optionally substituted heterocycle, or —CO—NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are the same or different, a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, optionally substituted) Aryl or an optionally substituted heteroaryl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic amino).
  • R 12 represents 2-naphthyl, trans- ⁇ -styryl, phenethyl,
  • R 16 ′ represents cyano or C 1-6 alkoxy
  • Ar 2 represents a substituted phenyl or an optionally substituted heteroaryl.
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached, May form
  • R 15 is di (C 1-6 alkyl) amino or the following formula (In the formula, Z represents a hydrogen atom, a halogen atom or trifluoromethyl, Y represents a nitrogen atom or CH, and R 17 represents ethyl, isopropyl, or 3-pentyl.
  • the pharmaceutical according to any one of [1] to [3], which is a malonic acid sulfonamide derivative represented by the formula:
  • the present invention also provides [5] angiotensin type 2 receptor agonist, N, N-diethyl-2- ⁇ 4-[(2,6-difluorobenzoyl) amino] benzyl ⁇ -N ′-(2-naphthylsulfonyl) malonamide, (2S) -2- [4- (Benzoylamino) benzyl] -N, N-diethyl-N ′-(2-naphthylsulfonyl) malonamide, (2S) -N, N-diethyl-2- ⁇ 4-[(2-fluorobenzoyl) amino] benzyl ⁇ -N ′-(2-naphthylsulfonyl) malonamide, (2S) -N, N-diethyl-2- ⁇ 4-[
  • the present invention relates to an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof and a combination drug with an anticancer agent and / or an antitumor agent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or inhibiting acute kidney injury comprising an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticancer agent and / or an antitumor agent as active ingredients.
  • the present invention also includes an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof for preventing or suppressing acute kidney injury, used in combination with an anticancer agent and / or an antitumor agent. It relates to a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to prophylaxis or prevention of acute kidney injury, comprising administering to a patient an effective amount of an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof in combination with an anticancer agent and / or an antitumor agent. It relates to a suppression method. [10] Furthermore, the present invention relates to a method for preventing or suppressing acute kidney injury, comprising administering an effective amount of an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient. [11] The present invention relates to the method according to [10], wherein the acute kidney injury is an anticancer agent and / or an antitumor agent-induced acute kidney injury.
  • the present invention relates to an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in preventing or suppressing acute kidney injury.
  • the present invention relates to the angiotensin type 2 receptor agonist or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [12], wherein the acute kidney injury is an anticancer agent and / or an antitumor agent-induced acute kidney injury.
  • the present invention relates to the use of an AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or suppressing acute kidney injury.
  • the present invention relates to the use according to [14] above, wherein the acute kidney injury is an anticancer agent and / or an antitumor agent-induced acute kidney injury.
  • the present invention relates to the use of an AT 2 receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or suppressing acute kidney injury.
  • the present invention relates to the use according to [16] above, wherein the acute kidney injury is an anticancer agent and / or an antitumor agent-induced acute kidney injury.
  • the pharmaceutical and preventive or suppressive method of the present invention have an excellent effect of effectively preventing or suppressing acute kidney injury, especially acute kidney injury induced by anticancer agents and / or antitumor agents and their metabolites. Have.
  • the medicament and the prevention or suppression method of the present invention can effectively prevent or suppress acute kidney injury by the action of an AT 2 receptor agonist.
  • the medicament of the present invention By administering the medicament of the present invention before the administration of the anticancer agent and / or antitumor agent, it can be expected to reduce acute kidney injury without using a large amount of infusion, etc., and at the same time, without reducing the dosage. Continuous administration of an anticancer agent and / or antitumor agent having a high therapeutic effect can be performed. Therefore, by using the medicament of the present invention and the prevention or suppression method, etc., it is possible to perform cancer treatment that maximizes the effect of the anticancer agent and / or antitumor agent while avoiding the risk of acute kidney injury. It becomes.
  • FIG. 1 is a graph showing the urinary albumin / creatinine ratio 72 hours after CDDP administration in the case of injecting CDDP and / or ingesting compounds A to C in a cisplatin (CDDP) -induced acute kidney injury suppression test. It is.
  • FIG. 2 shows blood urea nitrogen (BUN) 72 hours after CDDP administration in the case of CDDP infusion and / or oral intake of compounds AC in a cisplatin (CDDP) -induced acute kidney injury suppression test. It is a graph to represent.
  • FIG. 1 is a graph showing the urinary albumin / creatinine ratio 72 hours after CDDP administration in the case of injecting CDDP and / or ingesting compounds A to C in a cisplatin (CDDP) -induced acute kidney injury suppression test. It is.
  • FIG. 2 shows blood urea nitrogen (BUN) 72 hours after CDDP administration in the case of CDDP infusion and / or oral intake of compounds AC in a cisplatin (
  • FIG. 3 shows urinary albumin / 72 hours after CDDP administration in the case of injecting CDDP and / or ingesting Compound C in a cisplatin (CDDP) -induced acute kidney injury suppression test in AT 2 receptor-deficient mice. It is a graph showing creatinine ratio.
  • FIG. 4 shows blood urea at 72 hours after administration of CDDP in the case of injecting CDDP and / or ingesting Compound C in a cisplatin (CDDP) -induced acute kidney injury suppression test in AT 2 receptor-deficient mice. It is a graph showing nitrogen (BUN).
  • AT 2 receptor agonist in the present invention International Publication WO2008 / 156142 pamphlet, compounds described in International Publication WO2002 / 096,883 pamphlet and the like, preferably the following compounds described in International Publication WO2008 / 156142 pamphlet ( I).
  • R 12 represents 2-naphthyl, trans- ⁇ -styryl, phenethyl, 3-phenoxypropyl, or 4-phenylbutyl;
  • One of R 13 and R 14 represents a hydrogen atom, and the other one is isopropyl, isobutyl, neopentyl, allyl, —CH 2 —R 16 (wherein R 16 is an optionally substituted C 3-10 Cycloalkyl, optionally substituted heterocycle, or —CO—NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are the same or different, a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, optionally substituted) Aryl or an optionally substituted heteroaryl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic amino).
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. , Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having one or more carbon-carbon double bonds, such as vinyl, allyl 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-methyl-2-propenyl, prenyl, isopentenyl, 2-hexenyl and the like.
  • the C 2-6 alkynyl, a to 6 2 to carbon atoms, one or more carbon - means a linear or branched chain unsaturated hydrocarbon groups having carbon triple bond, e.g., ethynyl, 2- Examples include propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-pentynyl, 5-hexynyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy is synonymous with the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl is condensed with a benzene ring, and indane (for example, indan-1-yl, indan-2-yl, etc.), tetrahydronaphthalene (for example, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl, etc.) Etc. may be formed.
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl means a group in which the above “C 3-10 cycloalkyl” is substituted on the above “C 1-6 alkyl”.
  • the “C 1-6 alkyl” is preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl. Etc.
  • Aryl preferably means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl and naphthyl.
  • the group includes ortho-fused bicyclic groups having 8 to 10 ring atoms and at least one ring being an aromatic ring (for example, indenyl).
  • Aryl C 1-6 alkyl means a group in which the above “C 1-6 alkyl” is substituted with the above “aryl”, such as benzyl, benzohydryl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl. Butyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (2-naphthyl) propyl, 4 -(2-naphthyl) butyl and the like.
  • aryl such as benzyl, benzohydryl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl. Butyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl,
  • the aryl C 2-6 alkenyl means a group in which the above “C 2-6 alkenyl” is substituted with the above “aryl”.
  • the “C 2-6 alkenyl” is preferably alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, such as trans- ⁇ -styryl, cinnamyl, 3- (1-naphthyl) -2-propenyl, 3- (2-naphthyl). -2-propenyl and the like.
  • Heteroaryl means an aromatic group containing one or more (preferably 1 to 4) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and / or a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • These groups include 5- or 6-membered monocyclic groups, or ortho-fused bicyclic groups having 8 to 10 ring atoms derived therefrom (especially benzo derivatives), and propenylene, trimethylene or tetramethylene As well as its stable N-oxide and the like.
  • Examples of the group include pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4 -Oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolopyridyl, imidazopyridazin
  • the heteroaryl C 1-6 alkyl means a group obtained by substituting the above “C 1-6 alkyl” with the above “heteroaryl”.
  • the “C 1-6 alkyl” is preferably alkyl having 1 to 5 carbon atoms, such as 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- ( 3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyridyl) propyl, 3- (3-pyridyl) propyl, 3- (4-pyridyl) propyl, 2-thienylmethyl, 3-thienyl Methyl, 2- (2-thienyl) ethyl, 3- (2-thienyl) propyl, 4-pyrazolylmethyl, 2- (4-pyrazolyl) ethyl, 3- (4-pyrazolyl) propyl, 2-thiazoly
  • the heterocycle means a cyclic hydrocarbon group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom.
  • the group is non-aromatic and may be saturated or partially unsaturated.
  • the group includes not only a single ring but also a spiro ring, and a 4- to 7-membered monocyclic group or a 10- or 11-membered spiro ring group is preferable.
  • Examples of the group include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, 1,4-diazepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, cyclopentanespiro-4′-piperidinyl and the like.
  • the heterocycle may be condensed with an aromatic ring. Examples of the condensed ring include indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, spiro [indan-1,4′-piperidine] -1 '-Ill and the like.
  • Cyclic amino means a cyclic hydrocarbon group containing at least one nitrogen atom, in which the nitrogen atom is a bond of the group.
  • the ring may contain 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from, for example, a further nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom.
  • the group is non-aromatic and may be saturated or partially unsaturated.
  • the group includes not only a single ring but also a spiro ring, and a 4- to 7-membered monocyclic group or a 10- or 11-membered spiro ring group is preferable.
  • Examples of the group include azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, 1,4-diazepan-1-yl, 1,2,5,6-tetrahydropyridino, tetrahydroimidazolino, cyclopentanespiro-4′-piperidino Etc.
  • the cyclic amino may be condensed with an aromatic ring. Examples of the condensed ring include indolino, isoindolino, 1,2,3,4-tetrahydroquinolino, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino, spiro [indan-1,4′-piperidine] -1 '-Ill and the like.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • Optionally substituted C 3-10 cycloalkyl “optionally substituted heterocycle”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl” and “substituted Examples of the substituent in “optionally cyclic amino” include 1 to 3 substituents selected from the substituent group A shown below. In the case of a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • Substituent group A halogen atom (as defined above), hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 alkyl (as defined above), C 2-6 alkenyl (as defined above), C 2-6 alkynyl (as defined above), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 3-10 cycloalkyl (as defined above), C 3-10 cycloalkyl C 1- 6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryloxy, aryl C 1-6 alkyl (as defined above), aryl C 2-6 alkenyl (as defined above), aryl C 2-6 alkynyl, hetero Aryl (as defined above), heteroaryloxy, heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), heterocycle (as defined above), oxo, —COOR a ,
  • Substituent group B halogen atom (as defined above), hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 alkyl (as defined above), C 2-6 alkenyl (as defined above), C 2-6 alkynyl (as defined above), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 3-10 cycloalkyl (as defined above), C 3-10 cycloalkyl C 1- 6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryloxy, aryl C 1-6 alkyl (as defined above), aryl C 2-6 alkenyl (as defined above), aryl C 2-6 alkynyl, hetero Aryl (as defined above), heteroaryloxy, heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), heterocycle (as defined above), oxo, —COOR a ,
  • C 1-6 alkyl part of C 1-6 alkoxy has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy. Etc.
  • C 1-6 alkyl part of C 1-6 alkylthio has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl portion of the C 1-6 alkylsulfinyl has the same meaning as the above-mentioned "C 1-6 alkyl", for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propyl sulfinyl, isopropyl sulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfamoyl alkylsulfonyl, And hexylsulfinyl.
  • aryl part of aryloxy has the same meaning as the above “aryl”, and examples thereof include phenoxy, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy and the like.
  • Aryl C 2-6 alkynyl means a group in which the above “C 2-6 alkynyl” is substituted with the above “aryl”.
  • the “C 2-6 alkynyl” is preferably alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, and examples thereof include phenylethynyl.
  • heteroaryl part of heteroaryloxy has the same meaning as the above “heteroaryl”, and examples thereof include 2-pyridyloxy, 2-benzothiazolyloxy and the like.
  • R a to R j are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryl C 1-6 alkyl (as defined above), heteroaryl (as defined above) Or a heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), and these groups may further have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A at substitutable positions. Good.
  • R b and R c , R e and R f , R i and R j in -NR b R c , -NR e R f , -NR i R j , and cyclic nitrogen may further have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A at substitutable positions.
  • the cyclic amino formed by -NR e R f is a cyclic amino having oxo (for example, 2-pyrrolidinon-1-yl, 1-oxoisoindoline-2-yl, succinimide, oxazolidine-2-one-3-yl, 2-benzoxazolinon-3-yl, phthalimide, 4-quinazolinon-3-yl, etc.).
  • oxo for example, 2-pyrrolidinon-1-yl, 1-oxoisoindoline-2-yl, succinimide, oxazolidine-2-one-3-yl, 2-benzoxazolinon-3-yl, phthalimide, 4-quinazolinon-3-yl, etc.
  • T 1 to T 3 are each C 1-6 alkyl (as defined above), C 2-6 alkenyl (as defined above), C 2-6 alkynyl (as defined above), C 3-10 cycloalkyl (as defined above) synonymous), C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl (as defined above), aryl (as defined above), aryl C 1-6 alkyl (as defined above), heteroaryl (as defined above), heteroaryl C 1-6 alkyl (as defined above), cyclic amino (as defined above), or heterocycle (as defined above), and these groups are further substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A
  • substituent group A For example, as aryl or heteroaryl having 1 to 3 substituents selected from substituent group A, 2-aminophenyl, 2-amino-5- Fluorophenyl, 2-amino-6-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxy And phenyl,
  • Example compounds 1 to 588 described in the pamphlet of International Publication WO 2008/156142 are particularly preferable.
  • MeO represents a methoxy group
  • ph represents a phenyl group
  • TFA represents trifluoroacetic acid
  • the AT 2 receptor agonist in the active ingredient of the present invention among others, the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmacologically acceptable salts in the AT 2 receptor agonist of the present invention include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic Acid addition salts (e.g.
  • inorganic base addition salts for example, salts with sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.
  • salts with amino acids for example, glutamic acid, Salts with aspartic acid, arginine, lysine and the like).
  • the AT 2 receptor agonist or pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention may exhibit polymorphism, and if it contains an asymmetric carbon in the molecule, it is an optical isomer, Isomers can exist. Moreover, this invention includes a hydrate and a solvate. Furthermore, it can exist as more than one tautomer depending on the presence of an unsaturated bond, the type of substituent, pH and the like. Accordingly, the present invention includes any stereoisomer, optical isomer, polymorph, tautomer, and any mixture thereof as described above.
  • the AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention can be produced by a known method.
  • the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is international. It can be produced by the method described in the published WO 2008/156142 pamphlet.
  • the medicament of the present invention is not limited as long as it contains the above-described AT 2 receptor agonist or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, but in addition to the active ingredient, a known pharmacologically acceptable inert carrier , Excipients, diluents and the like. In the method of preventing or suppressing acute renal failure, it is preferred to administer the medicament comprising the AT 2 receptor agonist to a patient.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the administration route, target disease, patient symptom, body weight or age, and can be appropriately set according to the purpose of administration.
  • the dose for oral administration to adults is 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day, more preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight / day as an AT 2 receptor agonist, and is set as appropriate.
  • the dose is preferably administered once to several times a day.
  • the medicament or preventive or suppressive method of the present invention can be used before administration of a drug capable of developing acute kidney injury, for example, at least one of an anticancer agent and / or an antitumor agent (in particular, a platinum antitumor agent such as cisplatin).
  • a drug capable of developing acute kidney injury for example, at least one of an anticancer agent and / or an antitumor agent (in particular, a platinum antitumor agent such as cisplatin).
  • the medicament of the present invention can be administered separately from at least one of the above-mentioned anticancer agents / antitumor agents (for example, platinum antitumor agents such as cisplatin), and the dosage form and administration route of the medicament of the present invention are particularly limited.
  • one or more oral or parenteral agents can be selected according to the patient's situation.
  • the medicament of the present invention can be used by applying an administration period according to the administration method.
  • the pharmaceutical or therapeutic or preventive method of the present invention is used in combination with at least one of other commonly used anticancer agents and / or antitumor agents, thereby avoiding the risk of acute kidney injury and more efficiently malignant tumors.
  • the present invention also includes a combination therapy with such an anticancer agent and / or antitumor agent.
  • Examples of the form of such combination therapy include a form in which the medicament of the present invention is administered to a patient before or during administration (preferably before administration) of an anticancer agent and / or an antitumor agent.
  • the medicament of the present invention is appropriately administered before or during treatment with an anticancer agent and / or antitumor agent, thereby increasing the efficiency of treatment with the anticancer agent and / or antitumor agent and improving the prognosis of treatment. be able to.
  • the medicament of the present invention can effectively treat malignant tumors by using an anticancer agent and / or an antitumor agent by using it together with at least one of an anticancer agent and / or an antitumor agent which are usually used.
  • the present invention also includes a therapeutic agent for malignant tumors containing the above-mentioned pharmaceutical and anticancer agent and / or antitumor agent as active ingredients.
  • the present invention also includes a therapeutic agent for a malignant tumor containing the above-mentioned pharmaceutical and combined with an anticancer agent and / or an antitumor agent.
  • the present invention also includes a therapeutic agent for malignant tumors that contains an anticancer agent and / or an antitumor agent in combination with the aforementioned medicament.
  • the present invention also includes the use of the above-mentioned medicament in the manufacture of a medicament for treating a malignant tumor with an anticancer agent and / or an antitumor agent.
  • the present invention also includes a method for treating a malignant tumor with an anticancer agent and / or an antitumor agent, which comprises administering the medicine to a patient.
  • the dosage of the anticancer agent and the antitumor agent is not particularly limited, and the type of drug, the type of disease (malignant tumor), What is necessary is just to set according to the age of an individual (patient), a body weight, the grade of a symptom, an administration route, etc., and can use it by the normally used dose.
  • the dosage of the medicament of the present invention is determined depending on the type of disease (malignant tumor), age of individual (patient), body weight, It may vary depending on the symptom level and administration route, and may be appropriately selected.
  • the AT 2 receptor agonist is, for example, about 0.01 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 500 mg / kg per day, and an appropriately set dose (or dose) once to several times a day. It is preferable to divide and administer (for example, oral administration).
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is used together with an anticancer agent and / or an antitumor agent, the medicament is preferably administered before (or prior to administration) the anticancer agent and / or antitumor agent.
  • the pharmaceutical of this invention should just be administered before administering an anticancer agent and / or an antitumor agent, and can be continuously administered for the period required for a treatment after that.
  • the medicament of the present invention is administered about 1 day or more before the start of administration of an anticancer agent and / or antitumor agent (for example, 3 days or more), preferably 1 week or more, more preferably about 10 days or more ( Or administration of a medicine may be started). Further, after the administration of the anticancer agent and / or antitumor agent, the administration of the medicament of the present invention is continued for about 1 day or more (for example, 3 days or more), preferably for 1 week or more, preferably about 10 days or more. preferable.
  • an anticancer agent and / or an antitumor agent for example, a platinum antitumor agent such as cisplatin
  • one or more oral or parenteral agents are used as the medicament of the present invention in accordance with the patient's situation.
  • the medicament of the present invention can be administered simultaneously or separately.
  • an anticancer agent and / or an antitumor agent for example, a platinum antitumor agent such as cisplatin
  • an antitumor agent for example, a platinum antitumor agent such as cisplatin
  • the pharmaceutical agent of the present invention in such a combination usually starts administration of the pharmaceutical agent of the present invention from about 1 week or more before starting the administration of the anticancer agent and / or antitumor agent, preferably about 10 days or more before, and / or The administration is preferably continued for about 1 week or more, preferably about 10 days or more after the end of the administration of the antitumor agent.
  • the dosage form and administration route of the medicament of the present invention in such a combination are not particularly limited, and one or more oral or parenteral agents can be selected according to the patient's situation. Two or more oral preparations can be used in combination.
  • Examples of the anticancer agent and antitumor agent used together with the medicament of the present invention include alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response regulator), hormones, vitamins , Antitumor antibodies, molecular target drugs, platinum antitumor agents, other anticancer agents and antitumor agents.
  • a platinum-type antitumor agent is preferable.
  • the alkylating agent includes, for example, an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl; an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa; dibromomannitol or dibromodarsi Epoxide-based alkylating agents such as Thor; nitrosourea-based alkylating agents such as carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, streptozocin, chlorozotocin or ranimustine; busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa
  • dibromomannitol or dibromodarsi Epoxide-based alkylating agents such as Thor
  • antimetabolites include, for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine; antipyrimidine metabolism such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine Agents: antifolate antimetabolites such as methotrexate or trimetrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • antipyrimidine metabolism such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine Agents
  • antifolate antimetabolites such as methotrexate or trimetrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, pepromycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4′-epidoxorubicin or epirubicin; chromomycin A3 Or actinomycin D etc. are mentioned.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, pepromycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4′-epidoxorubicin or epirubicin
  • chromomycin A3 Or actinomycin D etc. are mentioned.
  • antitumor plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine or vinblastine; taxanes such as paclitaxel and docetaxel; or epipodophyllotoxins such as etoposide or teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor and indomethacin.
  • hormone examples include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, metenolone, phosfestol, ethinylestradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib and the like.
  • platinum antitumor agent examples include cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and the like. Of these, cisplatin is preferable.
  • anticancer agents or antitumor agents include, for example, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, piperobroman, neocartinostatin, hydroxyurea, ubenimex or Krestin and the like can be mentioned.
  • the pharmaceutical and anticancer agent or / and antitumor agent may be contained in a single preparation, and each is an active ingredient of a different preparation. It may be contained.
  • the combination of the medicament and anticancer agent and / or antitumor agent is not particularly limited.
  • the platinum antitumor agent combined with the medicament of the present invention is preferably cisplatin.
  • “administered in combination” with a plurality of active ingredients or drugs means that the administration subject takes all the active ingredients or drugs to be combined into the body for a certain period of time. All active ingredients may be administered as a preparation (so-called combination drug) contained in a single preparation, and each active ingredient is formulated separately and all of them are administered separately (so-called combination) Administration). When formulated separately, the timing of administration is not particularly limited, and may be administered at the same time, and may be administered at different times or on different days. When a plurality of active ingredients are administered at different times or days, the order of administration of the active ingredients is not particularly limited. Usually, since each formulation is administered according to each administration method, the administration may be the same number of times or may be different times.
  • each active ingredient when each active ingredient is formulated separately, the administration method (administration route) of each preparation may be the same, or may be administered by different administration methods (administration route). Also, it is not necessary for all active ingredients to be present in the body at the same time, and all the active ingredients are effective for a certain period of time (for example, one month, preferably one week, more preferably several days, even more preferably one day). It is only necessary that an ingredient is taken into the body, and another active ingredient may disappear from the body upon administration of one active ingredient.
  • CDDP cis-diamine platinum
  • II cis-diamine platinum
  • Nichiko Pharma cisplatin intravenous infusion
  • Dry Chem Fuji Dry Chem Slide BUN-PIII, Fuji Film
  • a blood creatinine measurement kit Dry Chem (Fuji Dry Chem Slide CRE-PIII, Fuji Film) was used.
  • a chemical reaction analysis kit The Creatinine Companion, Exocell was used.
  • CDDP cisplatin
  • PBS phosphorus Acid buffered saline
  • CMC carboxymethylcellulose
  • AT 2 receptor agonist acts on the AT 2 receptor itself, since it is thought to inhibit the acute renal failure, AT 2 receptor It is considered that acute kidney injury can be prevented and treated by acting an agonist on the AT 2 receptor.
  • the present invention is an excellent drug capable of preventing or suppressing acute kidney injury associated with anticancer agents and / or antitumor agents, and is useful in the medical field and the like.

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Abstract

本発明は、急性腎障害を予防又は抑制するための新規な医薬として、アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する、急性腎障害を治療又は予防するための医薬を提供する。　また、本発明は、急性腎障害を予防又は抑制するための新規な方法として、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤と組み合わせて、アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、急性腎障害の予防または抑制方法を提供する。

Description

急性腎障害の予防または抑制用医薬
　本発明はアンジオテンシン２型受容体（以下、ＡＴ２受容体と記す）アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする、急性腎障害を予防または抑制するための新規な医薬組成物に関する。本発明はまた、急性腎障害の新規な予防若しくは抑制方法に関する。
　腎不全とは、正常腎が行っている排泄機構を主体とする腎機能が障害された状態をいい、その機能低下の進行速度の違いによって、急性腎不全（acute renal failure；ARF）と慢性腎不全（chronic renal failure；CRF）に大別される。
　慢性腎不全は、高血圧や糖尿病等の原因により、長期間かけて徐々に腎機能が低下する病態である。慢性腎不全になると腎機能の回復は期待できず、現時点では慢性腎不全の有効な治療法はないため、その進行を遅らせ、合併症を予防する治療が主となる。慢性腎不全が進行し末期腎不全に移行すると、人工透析または腎臓移植が必要となる。
　これに対し、急性腎不全は、短期間のうちに急激に腎機能が低下することによって、高窒素血症、電解質異常、尿毒症症状などが認められる病態であり、重篤な場合は生命の危険にさらされることから透析療法が導入される。急性腎不全は、慢性腎不全と異なり、その原因を除去することにより腎機能の回復を期待することができ、重症化を防ぐためには早期発見が重要となる。
　また、これまで急性腎不全は様々な定義がなされ、統一した診断基準がなかったため、従来の概念を統一し、早期段階の腎障害または腎機能低下を含めた診断を可能とすべく、近年、急性腎障害（acute kidney disease；AKI）という概念が提案されている。急性腎障害の診断基準として提案されたＡＫＩＮ分類では、（１）４８時間以内に発生した血清クレアチニン上昇が０．３ｍｇ／ｄｌ以上、または（２）血清クレアチニン値が４８時間以内に５０％以上上昇、および（３）尿量が０．５ｍｌ／ｋｇ／時間以下が６時間以上持続する場合を急性腎障害と定義されている（非特許文献１）。
　急性腎障害は様々な要因によって起こるものであり、なかでも、多くの癌化学療法における中心的薬剤として使用されている白金系抗腫瘍剤（シスプラチン等）の投与により、尿細管上皮細胞への障害による急性腎障害等の副作用として発生する。特に、シスプラチンでは用量依存的に腎障害が増加するため、腎障害発現時にはシスプラチンの用法・用量は制限されている。そのため、臨床においては、急性腎障害の発現を予防または抑制するために、シスプラチンの投与前後において大量の生理食塩水投与や輸液が行われているのが現状であるが、急性腎障害を完全に予防または抑制することは困難である。
　ところで、生体内では、アンジオテンシノーゲンがレニンを介してアンジオテンシンＩに変換され、それがアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）等の変換酵素により、強力で多彩な生理作用を有するアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換される。
　このＡｎｇＩＩが結合する受容体として、アンジオテンシン１型受容体（以下、ＡＴ１受容体と記す）、及びＡＴ２受容体が同定されている。従来から良く知られている昇圧・血管収縮などのＡｎｇＩＩの作用は、主として古典的なＡＴ１受容体を介するものと理解されてきた。一方、ＡＴ２受容体の機能としては、多くの細胞・組織においてＡＴ１受容体と拮抗して働き、降圧、細胞増殖抑制、肥大抑制、アポトーシス促進、細胞外基質産生阻害など、主として病態の発症、及び進展を阻止する方向に働く事が近年解明されている。また、ＡＴ２受容体は胎児期に広範囲・高レベルに発現されるが、その発現レベルは生後急速に減少する。しかしながら、血管障害、心筋梗塞後の心血管リモデリングなどの病態下では、組織特異的に再発現することが知られる様になり、各種疾患の発症、及び進展の阻止に関わるＡＴ２受容体の重要性が注目されている。
　ＡＴ２受容体を賦活化する事によって予測される一般的な薬理作用は、ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏらの論文でも報告されており（非特許文献２）、ＡＴ２受容体アゴニストの医薬用途として、各種疾患に対する治療又は予防効果が期待される。対象疾患としては、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（以下、ＲＡＡＳと記す）が関与する多くの疾患群、例えば代謝・循環器系疾患などが考えられ、脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
　これまでに非ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニストとして、３－フェニル－２－チオフェンスルホンアミドもしくはビフェニルスルホンアミド化合物が開示されている（非特許文献３、４、特許文献１～９）。これらの非特許文献もしくは特許文献記載化合物は、いずれもビスアリール構造とスルホンアミド基等の組み合わせが特徴である。
　また、３－フェニル－２－チオフェンスルホンアミド構造を有し、ＡＴ２受容体アゴニスト作用を有する化合物２１（Ｃ２１）が抗炎症作用を示し、腎臓への治療効果を有することが記載されている（非特許文献５）。ヒト腎細胞に、内毒素であるLPSを作用させた場合でも、Ｃ２１を作用させることにより、TNF-α、IL-6の濃度が低下することが記載されている（非特許文献６）。また、マウス慢性腎不全モデルにおいて、ＡＴ２受容体の欠損により腎臓の損傷を悪化させることから、ＡＴ２受容体の活性化が慢性腎不全の治療に有用であることが示唆されている（非特許文献７）。しかしながら、これら文献には、ＡＴ２受容体と急性腎障害の関係は何ら記載されていない。
　一方、マロン酸スルホンアミド誘導体も、ＡＴ２受容体アゴニストとして知られており、腎疾患等の治療または予防に用いられることが記載されているが（特許文献１０）、急性腎障害の予防または抑制については開示されていない。
　さらに、マロン酸スルホンアミド誘導体は除草剤として知られているが(特許文献１１)、無置換マロン酸スルホンアミド誘導体であり、マロン酸構造の２位に置換基を有するマロン酸スルホンアミド誘導体のＡＴ２受容体アゴニストに関連する言及はない。
国際公開第02/096883号パンフレット 国際公開第06/109058号パンフレット 国際公開第03/064414号パンフレット 国際公開第04/046128号パンフレット 国際公開第04/046137号パンフレット 国際公開第04/085420号パンフレット 国際公開第06/109056号パンフレット 国際公開第06/109058号パンフレット 国際公開第04/046141号パンフレット 国際公開第2008/156142号パンフレット インド特許第178290号
Critical Care 2008, 12:R110 Pharmacol. Rev., 52, 415-472(2000) J. Med. Chem., 47, 5995-6008(2004) J. Med. Chem., 49, 7160-7168(2006) Journal of Hypertension, 2009, 27(12), 2444-2451 Hypertension 61; 1218-1226 (2013) Kidney International 2009, 75, 1039-1049
　本発明は、急性腎障害、なかでも抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤により誘発される急性腎障害を予防または抑制するための新規な医薬組成物等を提供することを主な課題とする。また、本発明は、急性腎障害、なかでも抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤により誘発される急性腎障害の新規な予防若しくは抑制方法を提供することも課題とする。
　本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ＡＴ２受容体リガンド、特にＡＴ２受容体アゴニストが、ＡＴ２受容体に作用することによって、急性腎障害を効果的に予防または抑制できることを見出し、この知見に基づき、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、〔１〕ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、急性腎障害の予防又は抑制するための医薬に関する。
　また、本発明は、〔２〕急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である前記〔１〕に記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔３〕抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤が、白金系抗腫瘍剤である前記〔２〕に記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔４〕ＡＴ２型受容体アゴニストが、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)を示す。}、-(CH2)2-R16’（式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 を形成してもよく；
R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬に関する。
　また、本発明は、〔５〕アンジオテンシン２型受容体アゴニストが、
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、および
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
から選択されるいずれかであるマロン酸スルホンアミド誘導体またはその薬理的に許容される塩である前記〔４〕に記載の医薬に関する。
〔６〕本発明は、ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩ならびに抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤との組み合わせ医薬に関する。
〔７〕本発明は、ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩ならびに抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を有効成分とする急性腎障害の予防または抑制するための医薬組成物に関する。
〔８〕また、本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤と組み合わせて使用する、急性腎障害を予防または抑制するための、ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
〔９〕本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤と組み合わせて、ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、急性腎障害の予防または抑制方法に関する。
〔１０〕さらに、本発明は、ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、急性腎障害の予防または抑制方法に関する。
〔１１〕本発明は、急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、前記〔１０〕に記載の、方法に関する。
〔１２〕本発明は、急性腎障害の予防又は抑制に使用するための、ＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩に関する。
〔１３〕本発明は、急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、前記〔１２〕に記載のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩に関する。
〔１４〕本発明は、急性腎障害の予防又は抑制用医薬製造のためのＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用に関する。
〔１５〕本発明は、急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、前記〔１４〕に記載の使用に関する。
〔１６〕本発明は、急性腎障害を予防又は抑制するためのＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用に関する。
〔１７〕本発明は、急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、前記〔１６〕に記載の使用に関する。
　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（特にシスプラチン）の使用により急性腎障害が発現すると投薬量の減量や抗腫瘍剤の変更等を行わなければならず、臨床においては抗腫瘍効果と副作用および安全性のバランスを考慮した治療を余儀なくされているのが現状である。
　本発明の医薬ならびに予防又は抑制方法等は、急性腎障害、なかでも抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤及びそれらの代謝産物により誘発される急性腎障害を効果的に予防又は抑制できるという優れた効果を有する。特に、本発明の医薬、及び予防又は抑制方法等は、ＡＴ２受容体アゴニスト作用によって、急性腎障害を効果的に予防又は抑制できるものである。
　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与前に本発明の医薬を投与することにより、大量の輸液等を使用することなく急性腎障害を軽減することが期待でき、同時に、投薬量を減量することなく治療効果の高い抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の継続投与を行うことができる。
　したがって、本発明の医薬ならびに予防又は抑制方法等を使用することにより、急性腎障害のリスクを回避しながら、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の効果を最大限に発揮させる癌治療を行うことが可能となる。
図１は、シスプラチン（CDDP）誘発急性腎障害抑制試験において、CDDPの注入及び／又は化合物Ａ～Ｃの経口摂取を行った場合のCDDP投与後７２時間後の尿中アルブミン／クレアチニン比を表すグラフである。 図２は、シスプラチン（CDDP）誘発急性腎障害抑制試験において、CDDPの注入及び／又は化合物Ａ～Ｃの経口摂取を行った場合のCDDP投与後７２時間後の血中の尿素窒素（BUN）を表すグラフである。 図３は、ＡＴ２受容体欠損マウスにおけるシスプラチン（CDDP）誘発急性腎障害抑制試験において、CDDPの注入及び／又は化合物Ｃの経口摂取を行った場合のCDDP投与後７２時間後の尿中アルブミン／クレアチニン比を表すグラフである。 図４は、ＡＴ２受容体欠損マウスにおけるシスプラチン（CDDP）誘発急性腎障害抑制試験において、CDDPの注入及び／又は化合物Ｃの経口摂取を行った場合のCDDP投与後７２時間後の血中の尿素窒素（BUN）を表すグラフである。
　本発明におけるＡＴ２受容体アゴニストとしては、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／０９６８８３号パンフレット等に記載の化合物があげられ、好ましくは国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の下記化合物（Ｉ）があげられる。
　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1－6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)を示す。}、-(CH2)2-R 16’（式中、R16’はシアノ、またはC１－６アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2 (式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 を形成してもよく；
R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表される、マロン酸スルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
　ここで、上記一般式（Ｉ）における各置換基について詳述する。
　C1-6アルキルとは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　C2-6アルケニルとは、炭素数2ないし6であって、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、2-ブテニル、1,3-ブタジエニル、2-メチル-2-プロペニル、プレニル、イソペンテニル、2-ヘキセニル等が挙げられる。
　C2-6アルキニルとは、炭素数2ないし6であって、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-ペンチニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
　C1-6アルコキシとは、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　C3-10シクロアルキルとは、炭素数3ないし10の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。また該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン(例えば、インダン-1-イル、インダン-2-イル等)、テトラヒドロナフタレン(例えば、テトラヒドロナフタレン-5-イル、テトラヒドロナフタレン-6-イル等)等を形成してもよい。
　C3-10シクロアルキルC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「C3-10シクロアルキル」が置換した基を意味する。、該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし3のアルキルであることが好ましく、例えばシクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、3-シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
　アリールとは、好ましくは炭素数6ないし14の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。尚、該基には、オルト融合した二環式の基で8ないし10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの(例えばインデニル等)等が含まれる。
　アリールC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えばベンジル、ベンゾヒドリル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル、2-(2-ナフチル)エチル、3-(2-ナフチル)プロピル、4-(2-ナフチル)ブチル等が挙げられる。
　アリールC2-6アルケニルとは、上記「C2-6アルケニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルケニル」は炭素数2ないし4のアルケニルであることが好ましく、例えばトランス-β-スチリル、シンナミル、3-(1-ナフチル)-2-プロペニル、3-(2-ナフチル)-2-プロペニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールとは、炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子又は／及び窒素原子から選ばれる1個以上（好ましくは1ないし4個）のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。該基には、5又は6員の単環式基、又はそれから誘導される8ないし10個の環原子を有するオルト融合した二環式基（特にベンゾ誘導体）、及び、プロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンをそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なN-オキシド等が含まれる。該基としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、プテリジニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「ヘテロアリール」が置換した基を意味する。該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし5のアルキルであることが好ましく、例えば2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、2-(2-チエニル)エチル、3-(2-チエニル)プロピル、4-ピラゾリルメチル、2-(4-ピラゾリル)エチル、3-(4-ピラゾリル)プロピル、2-チアゾリルメチル、4-チアゾリルメチル、5-チアゾリルメチル、2-(2-チアゾリル)エチル、3-(2-チアゾリル)プロピル、2-(4-チアゾリル)エチル、3-(4-チアゾリル)プロピル、2-(5-チアゾリル)エチル、3-(5-チアゾリル)プロピル、2-オキサゾリルメチル、4-オキサゾリルメチル、5-オキサゾリルメチル、2-(2-オキサゾリル)エチル、3-(2-オキサゾリル)プロピル、2-(4-オキサゾリル)エチル、3-(4-オキサゾリル)プロピル、2-(5-オキサゾリル)エチル、3-(5-オキサゾリル)プロピル、4-(1,2,3-トリアゾリル)メチル、5-テトラゾリルメチル、2-(5-テトラゾリル)エチル、1-イミダゾリルメチル、2-(1-イミダゾリル)エチル、6-ベンゾオキサゾリルメチル、1-ベンゾイミダゾリルメチル等が挙げられる。
　ヘテロサイクルとは、窒素原子、酸素原子または／および硫黄原子等から選択される１～３個のヘテロ原子を有する環状炭化水素基を意味する。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、4ないし7員の単環基又は10又は11員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロペンタンスピロ‐4’-ピペリジニル等が挙げられる。
　さらに、上記ヘテロサイクルには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。
　環状アミノとは、少なくとも１個の窒素原子を含有する環状炭化水素基であって、該窒素原子が基の結合手である基を意味する。該環は、前記窒素原子の他に、例えば、さらなる窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１～３個含有していてもよい。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、4ないし7員の単環基又は10又は11員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジノ、テトラヒドロイミダゾリノ、シクロペンタンスピロ‐4’-ピペリジノ等が挙げられる。
　さらに、上記環状アミノには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリノ、イソインドリノ、1,2,3,4-テトラヒドロキノリノ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリノ、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。
　ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよい環状アミノ」における置換基としては、以下に示す置換基群Aから選択される１～３個の置換基等が挙げられる。複数の置換基の場合は、それらは同一又は異なっていてもよい。
　置換基群A：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、アリールC2-6アルケニル（前記と同義）、アリールC2-6アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRhSO2T3、-NHC(=NH)NH2、-COT2、-SO2T3、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
　なお、上記置換基はさらに、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。複数の置換基の場合は、それらは同一又は異なっていてもよい。
　置換基群Ｂ：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、アリールC2-6アルケニル（前記と同義）、アリールC2-6アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRhSO2T3、-NHC(=NH)NH2、-COT2、-SO2T3、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
　ここで、C1-6アルコキシの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　C1-6アルキルチオの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
　C1-6アルキルスルフィニルの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　アリールオキシのアリール部は上記「アリール」と同義であり、例えばフェノキシ、1-ナフトキシ、2-ナフトキシ等が挙げられる。
　アリールC2-6アルキニルとは、上記「C2-6アルキニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルキニル」は炭素数2ないし4のアルキニルであることが好ましく、例えばフェニルエチニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールオキシの「ヘテロアリール」部は上記「へテロアリール」と同義であり、例えば2-ピリジルオキシ、2-ベンゾチアゾリルオキシ等が挙げられる。
　また、Ra～Rjは、それぞれ水素原子、C1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、またはヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。
　なお、-NRbRc、-NReRf、-NRiRjにおけるRbとRc、ReとRf、RiとRjは、それらが結合する窒素原子とともに、環状アミノ（前記と同義）を形成してもよく、この環状アミノはさらに、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。また-NReRfが形成する環状アミノは、オキソを有する環状アミノ(例えば2-ピロリジノン-1-イル、1-オキソイソインドリン-2-イル、スクシンイミド、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、2-ベンゾオキサゾリノン-3-イル、フタルイミド、4-キナゾリノン-3-イル等)を含む。
　T1～T3は、それぞれC1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、環状アミノ（前記と同義）、又はヘテロサイクル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を置換可能な位置に有していてもよく、例えば、置換基群Aから選択される１～３個の置換基を有するアリール又はヘテロアリールとしては、2-アミノフェニル、2-アミノ-5-フルオロフェニル、2-アミノ-6-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、5-クロロ-2-ピリジル等が挙げられる。
　本発明の有効成分におけるＡＴ２受容体アゴニストとしては、特に、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の以下の実施例化合物１～５８８が好ましい。
　下記において、ＭｅＯはメトキシ基を、ｐｈはフェニル基を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
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 　本発明の有効成分におけるＡＴ２受容体アゴニストとしては、とりわけ、以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、または
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。
　本発明のＡＴ２受容体アゴニストにおける薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩)、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩)、無機塩基付加塩(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との塩)、アミノ酸との塩(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジン等との塩)等が挙げられる。
　本発明で使用されるＡＴ２受容体アゴニストまたはその薬理学的に許容される塩は、多形(polymorphism)を示すこともあり、分子内に不斉炭素を含む場合には光学異性体、立体異性体が存在しうる。また、本発明は水和物、溶媒和物を包含する。更に、不飽和結合の存在や、置換基の種類、pHなどに依存して一より多くの互変異性体として存在することができる。従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等をも含有するものである。
　本発明で使用されるＡＴ２受容体アゴニストまたはその薬理的に許容される塩は、公知の方法により製造することができ、例えば、一般式（I）またはその薬理的に許容される塩は国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載された方法により製造することができる。
　本発明の医薬は、上述したＡＴ２受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含むものであればよいが、有効成分以外に公知の薬理学的に許容し得る不活性担体、賦形剤、希釈剤などを含んでもよい。急性腎障害の予防若しくは抑制方法においては、上記ＡＴ２受容体アゴニストを含む医薬を患者に投与することが好ましい。
　本発明の医薬の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢等によっても異なり、また投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合の用量は、ＡＴ２受容体アゴニストとして、０．０１～１０００mg/kg体重/日、より好ましくは、０．０５～５００mg/kg体重/日であり、適宜設定した用量を一日1回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
　本発明の医薬又は予防若しくは抑制方法等は、急性腎障害を発症しうる薬剤、例えば、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の少なくとも一つ（なかでもシスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）の投与前または投与中（好ましくは、投与前）の患者に投与することにより、より効率的に悪性腫瘍の治療に伴う急性腎障害の予防または抑制を行うことができる。
　本発明の医薬は、上記抗癌剤／抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）の少なくとも一つと別々に投与することができ、本発明の医薬の剤形及び投与経路は特に限定されず、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができる。また、本発明の医薬は、投与方法に応じた投与期間を適用して、本発明の医薬を使用することができる。
　本発明の医薬又は治療若しくは予防方法等は、他の通常用いられる抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の少なくとも一つと組み合わせて用いることにより、急性腎障害のリスクを回避して、より効率的に悪性腫瘍の治療を行うことができ、本発明にはこのような抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤との併用療法も包含される。かかる併用療法の形態としては、例えば、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与前または投与中（好ましくは、投与前）の患者に対し、本発明の医薬を投与する形態が挙げられる。本発明の医薬は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による治療前または治療中に併せて適宜投与することで、当該抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による治療の効率を上げること、及び治療予後を改善することができる。
　本発明の医薬は、通常用いられる抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の少なくとも一つとともに使用することにより、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の治療を効果的に行うことができる。
　本発明は、前記医薬ならびに抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤も包含する。
　本発明は、前記医薬を含有する、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤との併用による悪性腫瘍の治療剤も包含する。また、本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を含有する、前記医薬との併用による悪性腫瘍の治療剤も包含する。
　本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における前記医薬の使用も包含する。
　本発明は、前記医薬を患者に投与することを含む、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍を治療する方法も包含する。
　本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに（組み合わせて又は併用して）用いる場合、抗癌剤及び抗腫瘍剤の投与量は特に限定されず、薬剤の種類、疾患（悪性腫瘍）の種類、個体（患者）の年齢、体重、症状の程度及び投与経路など応じて設定すればよく、通常使用される用量で使用することができる。
　本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに（組み合わせて又は併用して）用いる場合、本発明の医薬の投与量は、疾患（悪性腫瘍）の種類、個体（患者）の年齢、体重、症状の程度及び投与経路などによっても異なり、適宜選択すればよい。ＡＴ２受容体アゴニストは、例えば、１日あたり、約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５～５００ｍｇ／ｋｇで、適宜設定した投与量（又は用量）を１日１回ないし数回に分けて投与（例えば、経口投与）することが好ましい。
　本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いる場合、当該医薬は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前（又は投与に先立って）に投与するのが好ましい。なお、本発明の医薬は、少なくとも抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前に投与していればよく、その後、治療に必要な期間継続して投与することができる。
　通常、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の約１日以上前（例えば、３日以上前）、好ましくは１週間以上前、さらに好ましくは約１０日以上前から、本発明の医薬を投与（又は医薬の投与を開始）してもよい。また、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与の終了後、約１日以上（例えば、３日以上）、好ましくは１週間以上、好ましくは約１０日以上、本発明の医薬の投与を継続するのが好ましい。
　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）を投与する場合、本発明の医薬として、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができ、経口剤および非経口剤の２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）を投与する場合、本発明の医薬を同時または別々に投与することができる。
　かかる組み合わせにおける本発明の医薬は、通常、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の約１週間以上前、好ましくは約１０日以上前から、本発明の医薬の投与を開始し、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与の終了後、約１週間以上後、好ましくは約１０日以上後迄、投与を継続するのが好ましい。
　かかる組み合わせにおける本発明の医薬の剤形及び投与経路は特に限定されず、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができ、経口剤および非経口剤の２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　本発明の医薬と共に用いられる抗癌剤及び抗腫瘍剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、白金系抗腫瘍剤、その他の抗癌剤及び抗腫瘍剤等が挙げられる。なかでも、本発明の医薬と共に用いられる抗癌剤及び抗腫瘍剤としては、白金系抗腫瘍剤が好ましい。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ － オキシド若しくはクロラムブチル等のアルキル化剤；カルボコン若しくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤；ディブロモマンニトール若しくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシン若しくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤；ブスルファン、トシル酸インプロスルファン又はダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン若しくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤；フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤；メトトレキサート若しくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４’－エピドキソルビシン若しくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤；クロモマイシンＡ３又はアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類；パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類；又はエトポシド若しくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子又はインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン又はメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ又はビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　白金系抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。なかでも、シスプラチンが好ましい。
　その他の抗癌剤又は抗腫瘍剤としては、例えば、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス又はクレスチン等が挙げられる。
　本発明の医薬を抗癌剤又は／及び抗腫瘍剤と組み合わせて投与する場合、当該医薬及び抗癌剤又は／及び抗腫瘍剤は、単一製剤中に含有されていてもよく、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有されていてもよい。
　本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いる場合、当該医薬と抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の組み合わせは特に限定されない。本発明の医薬と組み合わされる白金系抗腫瘍剤は、好ましくはシスプラチンである。
　本発明において、複数の有効成分又は薬剤が「組み合わせて投与される」とは、ある一定期間において、被投与対象が、組み合わせられる全ての有効成分又は薬剤をその体内に取り込むことを意味する。全ての有効成分が単一製剤中に含まれた製剤（いわゆる、配合剤）として投与されてもよく、またそれぞれの有効成分が別々に製剤化され、別々にそれらの全てが投与（いわゆる、併用投与）されても良い。別々に製剤化される場合、その投与の時期は特に限定されず、同時に投与されてもよく、時間を置いて異なる時間に、又は、異なる日に、投与されても良い。複数の有効成分が、それぞれ異なる時間又は日に投与される場合、有効成分の投与の順番は特に限定されない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。また、それぞれの有効成分が別々に製剤化される場合、各製剤の投与方法（投与経路）は同じであってもよく、異なる投与方法（投与経路）で投与されてもよい。また、全ての有効成分が同時に体内に存在する必要は無く、ある一定期間（例えば一ヶ月間、好ましくは１週間、さらに好ましくは数日間、さらにより好ましくは１日間）の間に、全ての有効成分が体内に取り込まれていればよく、一つの有効成分の投与時に別の有効成分が体内から消失していてもよい。
　以下、実施例を用いて、本発明を具体的に説明する。実施例に示されたものは、本発明の実施形態の一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。
　以下の実施例において使用される実験材料の入手方法及び調製方法は次の通りである。
　シスプラチン(CDDP)はシス-ジアミン白金(II) ジクロリド（シグマ社）又はシスプラチン点滴静注剤（日医工ファーマ）を使用した。尿素窒素の測定キットは、ドライケム（富士ドライケムスライドBUN-PIII、富士フィルム）を使用した。血中クレアチニンの測定キットは、ドライケム（富士ドライケムスライドCRE-PIII、富士フィルム）を使用した。尿中クレアチニンの測定キットは、化学反応分析キット（The Creatinine Companion、Exocell社）を使用した。尿中アルブミンの測定キットは、ELISAキット（Albuwell M、Exocell社）を使用した。
　ＡＴ２受容体アゴニストとしては、以下の化合物を使用した。
　化合物Ａ：N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
　化合物Ｂ：(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
　化合物Ｃ：（２Ｓ）－２－［４－（ベンゾイルアミノ）ベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｎ’－（２－ナフチルスルホニル）マロンアミド
＜実施例１＞ＣＤＤＰ誘発急性腎障害モデルにおける急性腎障害抑制作用
　８～９週齢の雄性C57BL/6マウス（ｎ＝７～１４）にシスプラチン（CDDP） 15 mg/kg（病態群）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS、コントロール群）を15 mL/kgの容量で腹腔内投与した。化合物Ａ又は化合物Ｃは30mg/kg/日の用量となるように、また化合物Ｂは45mg/kg/日の用量となるように、それぞれ調整された0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液（0.2mg/mL）を実験開始３日前から経口摂取させ、実験を行い、化合物Ａ～Ｃの対照群には同容量の0.5% CMC水溶液を投与した。CDDP投与72時間後、セボフルラン麻酔下で腹部を切開し、シリンジを用いて腹部大静脈より全採血を行った。血液は遠心分離し、上清（血清）を採取した。血漿は-20～-80℃で保存した。なお、解剖直前にマウスより随時尿を採取した。
　測定キットを使用して、血清尿素窒素（BUN）、血清クレアチニン（Cr），尿中アルブミン（Alb）および尿中Crを測定し、尿中Alb／Cr比を算出した。その結果を図１および図２に示す。
　図１および図２から、シスプラチン（CDDP）投与により急性腎障害が発症したが、化合物Ａ～Ｃは、CDDPによる急性腎障害を有意に抑制したことがわかる。
＜実施例２＞ＡＴ２受容体欠損マウスにおけるＣＤＤＰ誘発急性腎障害抑制作用
　8～12週齢の雄性ＡＴ２受容体欠損マウス（ｎ＝３又は５～７）にシスプラチン（CDDP） 15 mg/kg（病態群）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS、コントロール群）を30 mL/kgの容量で腹腔内投与した。
　化合物Ｃを30mg/kg/日の用量となるように調整された0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液（0.2mg/mL）を実験開始３日前から経口摂取させ、実験を行った。コントロール群には同容量の0.5% CMC水溶液を投与した。
　CDDP投与72時間後、セボフルラン麻酔下で腹部を切開し、シリンジを用いて腹部大静脈より全採血を行った。血液は遠心分離し、上清（血清）を採取した。血清は-20～-80℃で保存した。なお、解剖直前にマウスより随時尿を採取した。
　測定キットを使用して、尿中アルブミン（Alb）および尿中Crを測定し、これより尿中Alb／Cr比を算出すると共に、血清尿素窒素（BUN）を測定した。その結果を図３（尿中Alb／Cr比）および図４（BUN）に示す。
　図３および図４から、ＡＴ２受容体欠損マウスでは、シスプラチン（CDDP）投与により急性腎障害が発症し、化合物Ｃを投与しても、CDDPによる急性腎障害を抑制することはできなかった。
　実験例１及び実験例２の結果から、ＡＴ２受容体アゴニストである化合物ＣがＡＴ２受容体自体に作用することにより、急性腎障害を抑制していると考えられることから、ＡＴ２受容体アゴニストをＡＴ２受容体に作用させることよって、急性腎障害を予防、治療することができると考えられる。
　本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤に伴う急性腎障害を予防又は抑制することができる優れた医薬であり、医療分野等において有用である。

Claims (17)

  1. 　アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、急性腎障害の予防又は抑制するための医薬。
  2. 　急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である請求項１に記載の医薬。
  3. 　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤が、白金系抗腫瘍剤である請求項２に記載の医薬。
  4. 　アンジオテンシン２型受容体アゴニストが、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
    R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)を示す。}、-(CH2)2-R 16’（式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を形成してもよく；
    R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
  5. 　アンジオテンシン２型受容体アゴニストが、
    N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
    N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
    (2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
    2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、および
    2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
    から選択されるいずれかであるマロン酸スルホンアミド誘導体またはその薬理的に許容される塩である請求項４に記載の医薬。
  6. 　アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩ならびに抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤との組み合わせ医薬。
  7. 　アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩ならびに抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を有効成分とする急性腎障害の予防または抑制するための医薬組成物。
  8. 　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤と組み合わせて使用する、急性腎障害を予防または抑制するための、アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  9. 　抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤と組み合わせて、アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、急性腎障害の予防または抑制方法。
  10. 　アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、急性腎障害の予防または抑制方法。
  11. 　急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、請求項１０に記載の、方法。
  12. 　急性腎障害の予防又は抑制に使用するための、アンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩。
  13. 　急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、請求項１２に記載のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩。
  14. 　急性腎障害の予防又は抑制用医薬製造のためのアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用。
  15. 　急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、請求項１４に記載の使用。
  16. 　急性腎障害を予防又は抑制するためのアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又はその薬理的に許容される塩の使用。
  17. 　急性腎障害が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤誘発急性腎障害である、請求項１６に記載の使用。
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