JP2011510067A - 組合せ医薬品 - Google Patents

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Abstract

本発明は、（ａ）式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬、糖尿病性血管合併症用薬剤、及び心不全治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩とからなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するもの、を含む組合せ製剤又は医薬品組成物のような組合せ品であって、分離使用、同時使用、又は逐次使用する、組合せ品に関する。

また、本発明は、そのような組合せ品をヒトを含む哺乳動物の治療のために使用することに関する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢ並びにｍは本明細書中に規定されている通りである。

Description

本発明は、医薬組合せ製剤又は医薬品組成物のような組合せに関し、（ａ）後述で定義される式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全の治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合によっては分離使用、同時使用又は逐次使用のために薬学的に許容されるキャリアとを含む。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の治療薬用にそのような組合せ品を使用することに関する。
最終糖化産物（ＡＧＥ）を糖尿病合併症の主原因と見なす証拠が増加している。ＡＧＥはグルコースのような還元糖と蛋白質との間の複雑な反応連鎖によって形成され、結果としていくつかの病的異変を引き起こすマルティマーの複合体形成をもたらす（非特許文献１）。
ＡＧＥ形成の臨床的有意性によって、生体内におけるＡＧＥ蓄積の調整に基づいた治療法の試みがいくつか成功している。その手法の一つは治療薬の投与によって前駆体からのＡＧＥ形成を阻害することである。組織内ＡＧＥレベルをコントロールするための別の手法では、特にＡＧＥ架橋が既に亜臨床的又は臨床的異変の原因となるレベルに蓄積したそれらの組織に、ＡＧＥ架橋を逆転又は分解することができる治療薬が投与される。
特許文献１及び特許文献２には、ＡＧＥ阻害剤及びＡＧＥ分解剤に有用な新規の化合物が幾つか開示されている。
糖尿病は全世界で重要な成人病の一つであり、多数の因子によって引き起こされる疾患プロセスと見なされ、血漿グルコースのレベル上昇又は高血糖症によって特徴付けられる。全世界では１億７１００万人が糖尿病を患い、２０３０年までにその患者数は２倍になると予想されている（非特許文献２）。持続的又は非コントロールの高血糖症は、罹患率及び死亡率の増加及び早期化を伴う。多くの場合、異常なグルコース恒常性は、直接的にも間接的にも脂質、リポタンパク質及びアポリポ蛋白質の代謝異常並びにその他の代謝疾患及び血液動態疾患を伴う。それ故、２型糖尿病の患者は、冠状心疾患、脳梗塞、末梢血管疾患、高血圧症、腎臓障害、神経障害、及び網膜症を含む、大血管障害並びに微小血管の合併症のリスクが特別に高い。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療管理が、糖尿病の臨床管理及び治療並びに合併症の予防において非常に重要である。
糖尿病合併症は、糖尿病による死亡の主原因であり、糖尿病発症以後１０〜２０年で体内の殆ど全ての臓器の損傷によって生じる。これらの糖尿病合併症は、正常な血中グルコース濃度になるように適切にコントロールされている場合でさえも進行する可能性がある。糖尿病と高血圧症は共存することが多く、生死にかかわる心血管系疾患のリスクの更なる増加をもたらす。高血圧症は糖尿病の微小血管及び大血管の合併症の進行を加速し、かつ高血圧症は２型糖尿病に先行することが多く並びにその逆も多くあることが周知である（非特許文献３）。高血圧症は、４０〜７５歳の間の２型糖尿病患者の４０〜６０％に発症する。高血圧がコントロールされていれば、それにより糖尿病関連の死亡、脳梗塞、大血管の疾患、微小血管の疾患及び心不全が軽減されるという事実にもかかわらず、高血圧症は気付かれないことが多く、治療に対する抵抗性があり、きちんと治療されていないことが多い。
糖尿病の人は、糖化されたヘモグロビンの単位が１増加するごとに１０〜１５％増加する相対リスクで心不全を発症するリスクが高くなる。逆に、心不全は糖尿病の全ての成人の２５〜４０％で現れる。更に、心不全の人は糖尿病にも罹っている場合には予後不良であり、あらゆるレベルの高血糖症の人は、たとえ顕性の糖尿病がない患者であっても入院の割合が高くなる（非特許文献４）。糖尿病は、ＣＨＦ（慢性心不全）の独立した危険因子であり、その逆も同じである。ＣＨＤ（冠動脈性心疾患）及び高血圧症は別として、高血糖症及びインスリン抵抗性は、拡張機能障害の発症及びＣＨＦと直接関係している（非特許文献５）。
心不全の徴候及び症状があり左心室（ＬＶ）収縮機能が維持されている患者は拡張機能に重大な異常性を有する可能性がある。この症状は拡張期心不全（ＤＨＦ）と呼ばれ、慢性心不全（ＣＨＦ）患者の約４０％に症状が見られる。糖尿病はＤＨＦの主要な危険因子である。拡張機能障害は糖尿病患者の約４０％に症状が見られ、血糖コントロールの不良と関連がある。血糖コントロールの不良は、糖尿病患者において高発生率の心不全を伴う（非特許文献６）。
糖尿病患者における心不全の通常治療は同程度又はより劣る有効度であり、治療不耐性であることが多い。糖尿病に用いられる治療法は、心不全の場合では症状を悪化させることが多い（メトホルミン、グリタゾン）（非特許文献７）。
心臓病、脳梗塞、腎臓病、眼損傷、及び切断に至る可能性がある足の障害等のような健康問題は、一般人集団におけるよりも２型糖尿病の人にはるかに多い。米国では、糖尿病の人の５人うちの３人（５７．９％）が、糖尿病に関連する１つ又は複数の合併症に罹っていると推定される。心臓血管疾患は、糖尿病の人の死因の５０〜８０％にあたる。研究によれば、糖尿病の人の５０％までがある程度の糖尿病性神経障害を罹患すると示している。糖尿病性網膜症は失明及び視覚障害の主要原因である。研究結果によれば、糖尿病のまま１５年経過した人の約２％が失明し、一方、約１０％が重度の視覚障害を発病すると示している（糖尿病の世界的負荷、ＷＨＯ）。
高血糖症の根本原因は多様であるが、高レベルの血糖に伴う共通の要素は、発症者の生活の質及び寿命を重度に制限するかも知れない、さまざまな血管及び炎症による合併症の進行である（非特許文献８）。 糖尿病の血管損傷仲介因子には血糖コントロールの不良、リポタンパク異常、高血圧、酸化性ストレス、炎症及び最終糖化産物（ＡＧＥ）が挙げられる。ＡＧＥ蓄積は、動脈血管壁の硬化、腎臓における糸球体硬化症、及び網膜血管の高透過性をもたらす。それらの推定受容体、いわゆるＡＧＥ受容体（ＲＡＧＥ）との相互作用によって、ＡＧＥは内皮細胞及びマクロファージを活性化し、活性酸素種（ＲＯＳ）を発生し、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）及び血管細胞接着分子−１（ＶＡＣＭ−１）の過剰発現を誘発し、一酸化窒素（ＮＯ）を消失させる（非特許文献９）。
糖尿病及び、インスリン耐性のようなその前兆症候群に対して使用される現状の医薬は、一般的に５種の化合物：ビグアニド類、チアゾリジンジオン類、スルホニル尿素類、メグリチニド類、及び糖分解酵素阻害剤の範疇にある。
糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎臓障害、糖尿病性網膜症、足底潰瘍、心筋梗塞、又は糖尿病性心筋症等のような糖尿病合併症の治療は、糖尿病性腎臓障害又はその他の糖尿病合併症の進行を遅らせることを目的にした、血糖コントロール（食事改善及び／又はインスリン治療によって）並びに高血圧コントロールの最適化を含む、現状の治療戦略によって一般的に治療される。これらの治療戦略は様々な成功度合いを示している。
例えば、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の両方を高血圧低下のために投与することは、腎臓障害及び大量アルブミン尿の進行又は発症を遅らせることが分かっている。更に、血糖値及び血圧をコントロールする治療は、関連する病態の進行を遅らせることによって糖尿病性腎臓障害に関連する罹病率及び死亡率を有意に減少させるが、そのような従来型治療法は、病気の進行を適切に停止させることなく、従って完全な治療効果を提供できない。加えて、現状の標準的治療薬である、ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢの投与は広範囲に有効でなく、腎臓障害の進行をほんの僅か遅らせるだけである。
従って、現状の治療薬は合併症の進行に対して限定された効果しか有しない恐れがあるので、より良好な医薬及び／又は方法の組み合わせが緊急に必要である。
高血圧症には世界人口の多くが罹病しており、２０２５年までに地球全体の有症率は全成人の２９．２％−１５億４０００万〜１５億８０００万人に上昇する可能性があると推定されている（非特許文献１０）。有症率は先進国で２４％まで、発展途上国で８０％まで増加する可能性があり、その結果２０年の期間で、高血圧症にかかった世界人口の３／４が、発展途上国に生活することになるであろう（非特許文献１１）。
現在用いられている治療法には、ヒドロクロロチアジド、シクレタニン、キシパミド、インダパミド、クロパミド、アミロライド、スピロノラクトン、及びカンレノンのような利尿剤；プロプラノロール、アセブトロール、アテノロール、ナドロール、ビソプロロール、メトプロロール、ピンドロール、オクスプレノロール、及びベタキソロールのようなベータ遮断薬；カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、及びイミダプリルのようなＡＣＥ阻害剤；ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、イルベサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンのようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）；ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、ラシジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン、及びベラパミルのようなカルシウムチャネル拮抗薬；クロニジン、グァンファシン、モノキシジン、リルメニジン、及びα−メチルドパのような中枢性抗高血圧薬；プラゾジン、ウラピジル、ドキサゾシン、及びテラゾシンのようなα−拮抗薬；ヒドララジン、ジヒドララジン、及びミノキシジルのような血管拡張薬；バソペプチダーゼ阻害剤；エンドセリン拮抗薬、及びアリスキレンのようなレニン阻害剤等が挙げられる。
上記医薬のいずれかを用いた長期の単剤療法では、高血圧症状を適切にコントロールできず、結局のところは、患者は種々の高血圧合併症に進行することが一般的に認められている。このことは高血圧症を引き起こす発病過程の複雑さ及び異なった因子の関与に起因して発生する。しかし、上昇した血圧が結果として心血管疾患を引き起こす正確な病態生理学的機序は、不明確なままである。基礎的データによれば、血圧の上昇レベルは炎症誘発性反応を促進し、内皮の炎症もまた高血圧状態を特徴付ける動脈壁の変化の先駆けとなる可能性があることが示されている（非特許文献１２）。心血管疾患を有する患者は、炎症マーカー及び仲介物の発現及び血漿濃度の増強を呈し、仲介物にはＣＲＰ（Ｃ−反応性タンパク質）、並びにセレクチン（Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチン、及びＬ−セレクチン）、ＩＣＡＭ−１（細胞内接着分子−１）、及びＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）のような接着分子が含まれる。更に、血漿中の一次炎症性サイトカインＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）、及び二次炎症性サイトカインＩＬ（インターロイキン）−６、並びにＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン、ｖＷＦ（フォンウィルブランド因子）及びＣＲＰの値の増加が高血圧症患者で証明された。高レベルの炎症仲介物、特にＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、及びＣＲＰは、高血圧症発症の独立した危険因子であり得る。それらはまた、糖尿病リスクの増大とも関連している（非特許文献１３）。通常、臨床医は異なった医薬の組合せを用いてこの課題に取り組む。併用療法により、上昇した血圧、先々の合併症を低減することが潜在的に可能である機序の数が増加し、各医薬によって生じる有害事象の比率及び強度が低減する。更に、ある薬剤の添加により他の物の有害作用のいくつかが打ち消される可能性がある。加えて、多数の患者が利用可能な１つ又は複数の単剤療法に対して非反応性である。しかし、異なった医薬を組合せてからでも、症状コントロールを維持し、より長期間での合併症を防止することは依然として困難であると報告されている。
心不全は西洋社会における公衆衛生負荷の主要な構成要素である。発病率は数年間にわたり、少なくとも男性においては安定しているように見えるので、心不全の推定有病率は、人口の高齢化に伴い増加することは必至である。心不全による入院率は、大幅に増加した。複数入院している患者の割合は上昇中である。心不全は、治療法の進歩にもかかわらず、初回の診断後の５年生存率はわずか３５％であり、致死性の疾患であり続けている。高リスク患者における心不全の発症防止は、従って必須事項である（非特許文献１４）。６５歳以上の個人が入院する主要原因は、慢性心不全（ＣＨＦ）であるので、それは公衆衛生の主要問題として持ち上がっている。ＣＨＦ問題は糖尿病を有する個人にとってはより重く、発病率は一般集団の人の２〜５倍も大である。それでもなお、心不全は近年「糖尿病の、高頻度で、忘れられがちな、しかし、しばしば死に至る合併症」と称される。これは一つには糖尿病とＣＨＦとの間の関連性の推定が、主として糖尿病を一般集団における潜在的危険因子として盛り込まれた調査の中で行われたからである（非特許文献１５）。従って、心不全の治療法は大幅に改善され、推定寿命はここ数年にわたって伸びた一方で、新規で良好な治療法が依然として求められている。
現在使用されている治療薬は、ＣＨＦの症状を軽減し、発症過程によってもたらされる特定の病態生理学的異常を是正することができるが、ＣＨＦはどんどん進行する状態に留まり、比較的高い死亡率のままである。実際、現存する医薬によってもたらされる罹病及び死亡の相対的低減は、約１０〜２５％程度である。血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、抗血栓溶解薬（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、β−アドレナリン受容体拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬等のような公知の活性成分を使用する薬物療法は、心不全及び関連疾患の治療に有効である。
蓄積証拠により、炎症仲介物は慢性心不全（ＣＨＦ）の病態形成に重要であり、心血管リモデリング及び末梢血管血行障害の一因となっていることが示されている。幾つかの研究により、ＣＨＦを有する患者は、血漿及び循環白血球並びに不全心筋そのものにおいて腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン（ＩＬ）−１β、及びＩＬ−６のような炎症性サイトカインのレベルを増加することが分かった。重要なことは、この炎症仲介物の増加は、ＩＬ−１０及び形質転換成長因子−βのような抗炎症性サイトカインの対応する増加を伴っているように見えないことであり、結果としてサイトカインネットワークに炎症性バランス異常をもたらす（非特許文献１６）。心不全は広範囲の諸原因から生じる臨床症状であり、心臓以外の器官の生理機能における有害変化を伴うので、心血管罹病率及び心血管疾患の種々の段階における生存率の改善をもたらすための治療薬の適切な選択は、例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗薬、β−遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類）、及びアルドステロン拮抗薬のような数種の治療薬による並行投与医薬を必要とすることが多い。
これらの疾病は多様な疫学病理学がかかわる多因子性であり、従って大抵の単剤療法に対する時間応答は十分ではなく、かつ次第に減少する。
併用療法の主要利点は
１．複数の作用動機をターゲットにでき、従って相補的作用が達成できる。
２．組合せの相乗効果により、各医薬の投薬量を単剤療法と比較して低い投与量にできる。
３．個々の投薬量が低いことにより副作用が殆ど無い。
４．合併症の可能性を低減する。
である。
特許文献３には、ＡＴ１受容体遮断薬又はそれらの塩、詳細にはバルサルタンと、最終糖化産物（ＡＧＥ）の遮断活性を示す化合物（ＡＧＥ分解剤とも称される）又は薬学的に有効なそれらの塩、とを含む医薬品組合せが開示されている。
しかしながら、利用可能な治療法のさまざまな様式にもかかわらず、良好な治療手段に対するニーズがあり、これら疾患の症状を効果的にコントロールし、並びに合併症の可能性を減少させる又は発症を遅らせる手段が求められる。
意外なことに、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物が、心不全、具体的には糖尿病誘発の心不全等の心血管合併症の治療に有効であることが見いだされた。更に本発明の発明者は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物はＡＧＥ阻害効果、ＡＧＥ分解効果、及びフリーラジカル捕捉効果を有し、それを現在利用可能な治療薬と併用すると、良好な症状コントロールが達成でき、かつ生活の質が改善できることを見いだした。
式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは以下に定義される。
式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは以下に定義される。
国際公開第２００１／２５２０８号パンフレット 国際公開第２００２／８５８９７号パンフレット 国際公開第２００６／２９８３号パンフレット
Ａｒｏｎｓｏｎ Ｄ ＆ Ｒａｙｆｉｅｌｄ ＥＪ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉａｂｅｔｏｌ ２００２；１：１−１０ Ｐａｄｗａｌ Ｒ ｅｔ ａｌ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ， ２００５； ２８：７３６−４４ Ｓｃｈｕｔｔａ ＭＨ， Ｊ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂ． Ｓｙｎｄｒ．， ２００７；２（２）：１２４−３０ Ｅｕｒｉｃｈ ＤＴ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＪ，２００７２００７；３３５：４９７（８ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ） Ｆｉｊｃｈｔｅｎｂｕｓｃｈ Ｍ． ｅｔ ａｌ．，ＭＭＷ Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｍｅｄ．， ２００７；１４９（３７）：４１−４ Ｔｓｕｊｉｎｏ Ｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ． ２００６；６（４）：２１９−３０ Ｃｏｈｅｎ−Ｓｏｌａｌ Ａ ＆ Ｌｏｇｅａｒｔ Ｄ．，Ａｒｃｈ Ｍａｌ Ｃｏｅｕｒ Ｖａｉｓｓ． ２００７；１００（６−７）：５３５−４６ Ｓｃｈｍｉｄｔ ＡＭ ＆ Ｓｔｅｒｎ ＤＭ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０００ Ｎｏｖ；１１（９）：３６８−７５ Ｓｏｒｏ−ｐａａｖｏｎｅｎ Ａ．＆ Ｆｏｒｂｅｓ ＪＭ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６；１３（１５）：１７７７−８８ Ｋｅａｒｎｅｙ ＰＭ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２００５；３６５（９４５５）：２１７−２３ Ｋａｒｅｎ ＴＭ ｅｔ ａｌ．，ＣＭＡＪ，１７８（１１）；１４２９−３５ Ｂｌａｋｅ ＧＪ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３；１０８：２９９３−２９９９ Ｓａｖｏｉａ Ｃ ＆ Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ ＥＬ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００７）；１１２：３７５−８４ Ｂｌｅｕｍｉｎｋ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４；２５：１６１４−１６１９ Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００４；２７：１８７９−１８８４ Ｇｕｌｌｅｓｔａｄ Ｌ ＆ Ａｕｋｒｕｓｔ Ｐ， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．２００５ Ｊｕｎ ６；９５（１１Ａ）：１７Ｃ−２３Ｃ；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ３８Ｃ−４０Ｃ
１つの実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）少なくとも１つの抗高血圧薬又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１つ又は複数の抗高血圧薬であって、前記抗高血圧薬には、それらに限定されないが、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、βアドレナリン受容体遮断薬、αアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、アルドステロン生成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）の二重阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン及びエンドセリン受容体の二重拮抗薬（ＤＡＲＡ）、利尿剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）レニン阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）βアドレナリン受容体遮断薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）αアドレナリン受容体遮断薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）カルシウムチャネル拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）カリウムチャネル活性化剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）アンジオテンシン及びエンドセリン受容体の二重拮抗薬（ＤＡＲＡ）又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）アルドステロン生成酵素阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）エンドセリン受容体拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）利尿剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別のより好ましい実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）脂質低下薬又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１つ又は複数の脂質低下薬であって、前記脂質低下薬には、それらに限定されないが、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン生成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸封鎖剤、及び／又はニコチン酸とその誘導体、又は薬学的に許容されるその塩が含まれ、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＭＴＰ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）スクアレン生成酵素阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）フィブリン酸誘導体又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＡＣＡＴ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）コレステロール吸収阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）胆汁酸封鎖剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ニコチン酸及びその誘導体又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗糖尿病薬又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１つ又は複数の抗糖尿病薬であって、前記抗糖尿病薬には、それらに限定されないが、メトホルミン、フェンホルミンのようなビグアニド、グリクラジドのようなスルホニル尿素、α‐グルコキシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンのようなＰＰＡＲγ作動薬、フィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲα作動薬、α‐アミラーゼ阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ＰＰＡＲδ作動薬又は拮抗薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、Ｐ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルコキナーゼ活性化剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ（プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ）阻害剤、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１）阻害剤、又はメグリチニド、並びにインスリン、又は薬学的に許容されるその塩が含まれ、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ビグアニド又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）スルホニル尿素又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）α−グルコシダーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＰＰＡＲγ作動薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＰＰＡＲα作動薬若しくは拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＰＰＡＲδ作動薬若しくは拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ａＰ２阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＰＴＰ−１Ｂ（プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ）阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１）阻害剤又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）メグリチニド又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗肥満薬又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１つ又は複数の抗肥満薬であって、前記抗肥満薬には、それらに限定されないが、５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）拮抗薬／逆作動薬、グレリン抗体、グレリン拮抗薬、Ｈ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作動薬、ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ Ｙ２）作動薬、ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、レプチン又はその誘導体、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ＢＲＳ３（ボベシン受容体サブタイプ３）作動薬、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）作動薬、５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作動薬、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作動薬、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、β３（βアドレナリン受容体３）作動薬、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤、ＦＡＳ（脂肪酸生成酵素）阻害剤、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、甲状腺ホルモンβ作動薬、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）活性化剤、ＵＣＰ−２又は３活性化剤、アシルエストロゲン、グルココルチコイド拮抗薬、ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボキシレート輸送体阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれ、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ＣＢ−１拮抗薬／逆作動薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）神経ペプチド（ＮＰＹ１／ＮＰＹ５）拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）β３アドレナリン受容体（β３）作動薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
更なる実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）甲状腺ホルモンβ作動薬又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗血小板薬及び抗血栓薬又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）糖尿病性血管合併症治療薬又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１つ又は複数の糖尿病性合併症治療薬であって、前記薬剤には、それらに限定されないが、アルドース還元酵素阻害剤、ＡＧＥ阻害剤又はＡＧＥ分解剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれ、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）心不全の治療に使用される薬剤又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬であって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）１つ又は複数の心不全の治療に使用される薬剤であって、そのような薬剤には、それらに限定されないが、ジギタリス配糖体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれ、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
１つの別のより好ましい実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）（ｉ）抗高血圧薬と、（ｉｉ）利尿剤、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
１つの別のより好ましい実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）（ｉ）抗糖尿病薬と、（ｉｉ）利尿剤、抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
１つの別のより好ましい実施形態では、本発明は医薬品の組合せ又は医薬品組成物であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗糖尿病薬と、（ｃ）利尿剤と、（ｄ）抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物に関する。
本発明において、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のような各構成成分は、単位用量を１つに組み合わせた形態で又は単位用量を個別にした形態で同時に、次々と若しくは個別に投与できる。単位用量形態は固定した組合せであってもよい。
別の実施形態では、本発明は心不全を治療する方法であって、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療上有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
別のより好ましい実施形態では、本発明は糖尿病に関連する心不全を治療する方法であって、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療上有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は心不全の治療のために、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は糖尿病に関連する心不全の治療のために、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
１つの別のより好ましい実施形態では、本発明は医薬組合せ品又は組成物を投与する方法であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗糖尿病薬と、（ｃ）利尿剤と、（ｄ）抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬品、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物を、糖尿病又は老化に関連した血管合併症、好ましくは鬱血性心不全、及びより好ましくは糖尿病合併症の鬱血性心不全に関連した病態の治療又は予防のために投与する方法に関する。
１つの別のより好ましい実施形態では、本発明は医薬組合せ品又は組成物の使用であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗糖尿病薬と、（ｃ）利尿剤と、（ｄ）抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬品、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む医薬品の組合せ又は医薬品組成物を、糖尿病又は老化に関連した血管合併症、好ましくは鬱血性心不全、及びより好ましくは糖尿病合併症の鬱血性心不全に関連した病態の治療又は予防のための使用に関する。
別の実施形態では、本発明は病態を治療又は予防する方法であって、神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、腎臓障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、高血圧症、高血圧性心筋症、及び拡張型心筋症のような糖尿病又は老化関連の血管合併症に関連する病態を、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む本発明による任意の医薬品の組合せ又は医薬品組成物を、それらを必要とする哺乳動物に対して治療上有効量で投与することによって治療又は予防する方法に関する。
別の実施形態では、本発明は本発明の医薬品組合せ又は医薬品組成物の使用を提供し、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む本発明の医薬品の組合せ又は医薬品組成物を、神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、腎臓障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、高血圧症、高血圧性心筋症、及び拡張型心筋症のような糖尿病及び老化関連の血管合併症を治療又は予防するためにそれらを必要とする哺乳動物に使用することを提供する。
別の実施形態では、本発明は病態を治療又は予防する方法であって、高血圧症、左室（収縮及び拡張の）機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、高血圧性心筋症、拡張型心筋症、及び代謝性心筋症（甲状腺、カルチノイド、褐色細胞腫、又は肢端肥大症関連の）のような鬱血性心不全の多様な発症、心筋梗塞症及びその後遺症、アテローム性動脈硬化症（及びその合併症）、狭心症（不安定性又は安定性に関係なく）、腎機能障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、糖尿病性腎不全、高血圧性腎臓障害、及び神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）のような腎不全症状からなる群から選択される病態を、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩をプラスしたものであって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む本発明による任意の医薬品の組合せ又は医薬品組成物を、それらを必要とする哺乳動物に対して治療上有効量で投与することによって治療又は予防する方法に関する。
別の実施形態では、本発明は本発明の医薬品組合せ又は医薬品組成物の使用を提供し、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩をプラスしたものであって、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものと、を含む本発明の医薬品の組合せ又は医薬品組成物を、高血圧症、左室（収縮及び拡張の）機能障害、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、高血圧性心筋症、拡張型心筋症、及び代謝性心筋症（甲状腺、カルチノイド、褐色細胞腫、又は肢端肥大症関連の）のような鬱血性心不全の多様な発症、心筋梗塞症及びその後遺症、アテローム性動脈硬化症（及びその合併症）、狭心症（不安定性又は安定性に関係なく）、腎機能障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、糖尿病性腎不全、高血圧性腎臓障害、及び神経症（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）のような腎不全症状からなる群から選択される病態を治療又は予防するためにそれらを必要とする哺乳動物に使用することを提供する。
本発明はまた、別個の容器の中に単一パッケージの医薬品組成物を含むキットを提供し、１つの容器の中には上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬品組成物を有し、２番目の容器の中には、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩を有する。キット形式は、各構成成分が異なる用量形態で及び／又は異なる投与間隔で投与される必要がある場合に特に有用である。要求に応じてそのような容器がより多くあってもよい。
本発明は、組合せ製剤又は医薬品組成物のような組合せ品であって、（ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩とを含み、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものであって、別個に、同時に、又は連続的に使用される組合せ品に関する。
（式中、Ｒ１は、−Ｒ４−Ｒ５又は−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９であり、
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｎ（Ｒ７）−、ＯＲ６Ｏ、及び−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され、ここで、Ｒ６はＣ２〜Ｃ８の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ７、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ７、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、及び下記式で表される基からなる群から選択され、
ここで、Ｒ７は、水素、アルキル及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、同一化合物においてＲ１及びＲ３と同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＮＯ２、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、ホルミル、アシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ１０、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２アルキル及びＳＯ２アリールからなる群から選択され、
かつｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、Ｒ７、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、及びＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
ここでＲ８は、Ｒ７、ＯＲ７及びＮＲ７Ｒ１０からなる群から選択され、Ｒ９は、水素、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１０）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群から選択され、Ｒ１０は、水素、アルキル、又はヘテロアリールを含むアリールからなる群から選択され、かつ各場合においてＲ７と同じであってよいし異なっていてもよく、ただし、Ｒ１０は、同一化合物においてＲ１及びＲ３と同じであってよいし異なっていてもよく、
Ｘは、ハロゲンイオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシレートイオン、マレイン酸イオン、メシレートイオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、ホスホリックハイドロジェンイオン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｉｏｎ）、ホスホン酸イオン、リン酸イオン、ＢＦ4 −、ＰＦ6 −及び空値からなる群から選択され、
ただし、
（ｉ）同一の炭素又は窒素に２つのアルキル基がある場合、それらは互いに連結して環構造を形成し、
（ｉｉ）Ｒ１０のヘテロアリール環の窒素は、存在する場合４級化されていてよく、
（ｉｉｉ）Ｒ３がＯＲ７であり、かつＲ１が−ＮＨＮＨ２である場合、Ｒ７はアルキルではなく、
（ｉｖ）Ｒ３がＯＲ７である場合、Ｒ１はＮ（Ｒ７）（ＮＲ７）Ｒ９であり、かつＲ９はＣ（Ｏ）Ｒ１０であり、式中Ｒ１０がアルキルであれば、Ｒ７は水素ではない。）
（式中Ｒ１は、アルキル又はアリール基であり、
Ｙは、硫黄、酸素、窒素、又はアルキレンからなる群から選択され、
Ａ及びＢは、窒素、ＮＨ、ＮＲ６、硫黄、酸素又は炭素から独立して選択され、ヘテロ芳香環構造を形成し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＮＯ２、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、ホルミル、アシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＳＲ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリールからなる群から独立して選択され、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は場合により連結して環構造を形成してもよく、
Ｒ５は、アルキル、アリール、及び空値からなる群から独立して選択され，
Ｒ６は、水素、アルキル、及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から独立して選択され、ただし、同一化合物においてはＲ６は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４とは異なってもよく、Ｒ７は水素、アルキル、及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から独立して選択され、かつ各場合において置換基Ｒ６とは異なり、ただし、同一化合物においてはＲ７はＲ２、Ｒ３及びＲ４とは異なってもよく、
Ｘは、ハロゲンイオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシレートイオン、マレイン酸イオン、メシレートイオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、ホスホリックハイドロジェンイオン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｉｏｎ）、ホスホン酸イオン、リン酸イオン、ＢＦ4 −、ＰＦ6 −及び空値からなる群から選択され、
ただし、同一の炭素又は窒素に２つのアルキル基がある場合、それらは場合により互いに連結して環構造を形成する。）
本明細書で使用する時、「アルキル」は、炭素−炭素の一重結合によって連結された炭化水素基を指し、場合により置換されており、連結された１〜８個の炭素原子を有する。そのアルキル炭化水素基は直鎖状、分岐鎖状又は環状であってもよく、飽和型、不飽和型であってもよい。その置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｏ及びアリールから選択される。存在する置換基は３個以下が好ましい。
本明細書で使用するとき、「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、場合により置換されており、２個までの共役した又は縮環した環構造を含む。アリールには炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基が含まれ、それらの全ては場合により置換されていてよい。その置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６炭化水素から選択される。
式Ｉ及びＩＩによる化合物は国際公開第２００１／２５２０８号パンフレット及び国際公開第２００２／８５８９７号パンフレットに記載される方法により調製できる。
以下の化合物列記は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の代表的化合物を与える；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−４−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号２）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３）；
１−（２−（２’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２（メトキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号４）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号５）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（アセトキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号８）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（（４−メチルフェニル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号９）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１０）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１１）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（（フェニルメチル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１２）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（（フェニルメチル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１３）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−フラン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号１４）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号１５）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（（２−（１−オキソ−３−シクロヘキシル）−プロピル）−ヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムブロミド（化合物番号１６）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（｛２−（１−オキソ−３−シクロヘキシル）−プロピル｝−ヒドラジノ−カルボニル｝−ピリジニウムブロミド（化合物番号１７）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１８）；
１−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号１９）；
１−（２’，４’−ジクロロ−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピリジニウムブロミド（化合物番号２０）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号２１）；
１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号２２）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−イソプロピルアミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号２３）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−クロロ−３−ピリドイルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号２４）；
１−（２−イソプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−（２−メチルスルホニルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号２５）；
１−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号２６）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号２７）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号２８）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−５−ブロモピリジニウムクロリド（化合物番号２９）；
１−（２’−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［１−オキソ−１−（２−メトキシカルボニル）ピリジル］ヒドラジノピリジニウムクロリド（化合物番号３０）；
１−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−６−メチル−３−カルボニルピリジニウム］−２−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−カルボニルピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号３１）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（イソプロピルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３２）；
１−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物３３）；
１−（２−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号３４）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−５−ブロモピリジニウムブロミド（化合物番号３５）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（エトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３６）；
１−（２−（５−クロロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３７）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（４−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号３８）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−６−メチルピリジニウムブロミド（化合物番号３９）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（５−メチル−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４０）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４１）；
１−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−５−アミノカルボニル−３−カルボニルピリジニウム］−２−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−カルボニルピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４２）；
１−（２−（４−カルボエトキシ−チアゾリジン−３−イル）−２オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４３）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（５−クロロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４４）；
１−（２−（５−メチル−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４５）；
１−（２−（４−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号４６）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４７）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ） エチルアミノカルボニル］ピリジニウムクロリド（化合物番号４８）；
１−（２−（５−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４９）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムブロミド（化合物番号５０）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５１）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５２）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５３）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５４）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５５）；
１−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（ベンジルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号５６）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５７）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５８）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウムブロミド（化合物番号５９）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６０）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６１）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウムブロミド（化合物番号６２）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ｐ−メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６３）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６４）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６５）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６６）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−（２−ピリジル）ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６７）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６８）；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６９）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７０）；
１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノ−カルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７１）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−ピリジル）ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７２）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−ピリジル）ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７３）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７４）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７５）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７６）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７７）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−２−クロロ−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７８）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（メトキシ）カルボニル）エチルオキシカルボニルピリジニウムブロミド（化合物番号７９）；
１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号８０）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号８１）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８２）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）オキサゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８３）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３−｛１−（２−チエン−２’−イル）−２−オキソエチルピリジニウム−４チオ｝メチル−ピラゾール−５−イル］ピリジニウムジブロミド（化合物番号８４）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３−｛１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル｝ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８５）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３−フェニルメチル｝−１−｛２−ピリジル｝−ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号８６）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル−１−ピリジル｝ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８７）；
１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−３−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル｝−ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号８８）；
１−｛２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル｝−３−［３−｛（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル｝ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号８９）；
１−（２−（シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９０）；
３，５−ビス−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−ピリジニウム−３−イル］−ピラゾールジブロミド（化合物番号９１）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−１（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９２）；
１−（２−（５’−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９３）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［１−フェニル，３−｛（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）｝ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９４）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号９５）；
１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムクロリド（化合物番号９６）；
１−（２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号９７）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムクロリド（化合物番号９８）；
１−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムクロリド（化合物番号９９）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル）］ピリジニウムクロリド（化合物番号１００）；
１−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０１）；
１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（３（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０２）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０３）；
１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０４）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０５）；
１−［２−（１−アダマンチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０６）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［｛３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）｝１−フェニル−ピラゾ−ル−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１０７）；
１−（２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１０８）；
１−（２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１０９）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１０）；
１−（２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１１）；
ピラゾール１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１２）；
１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルピラゾール）−１−イル）−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１３）；
１−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１４）；
１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１５）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１６）；
１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１７）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１８）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１９）；
３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジンヒドロクロリド（化合物番号１２０）；
３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジンヒドロクロリド（化合物番号１２１）；
３−［（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジン（化合物番号１２２）；
３−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピラゾール−５−イル］ピリジン（化合物番号１２３）；
１−（２−ナフチル−２−オキソエチル）−３［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１２４）；
１−（フェニルメチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２５）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３［（３（−１−ナフチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２６）；
１−（２−フェニル−２オキソエチル）−３［３−（チエニル−２−イル−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２７）；
１−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［３（２−フェニルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２８）；
１−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［３−（３−フェノキシプロピル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２９）；
１−（イソプロピル）−３［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１３０）；
１−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３［（３−チオフェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１３１）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３［（３−（Ｎ−メチル−インドール−３−イルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１３２）；
１−（２−ナフチル−２−オキソエチル）−３［（３−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１３３）；
１−（２−（１，４ベンゾジオキサン−６−イル−アミノ−２−オキソエチル）−３［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１３４）；
１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３［（３−フェニル）ピラゾール−５−イル］−５ブロモピリジニウムクロリド（化合物番号１３５）；
１−（２−チエン−２’−イル）−２−オキソエチル）−３［（３−フェニル）ピラゾール−５−イル］キノリニウムクロリド（化合物番号１３６）及び
３−［（３−フェニル）ピラゾール−５−イル）］キノリン（化合物番号１３７）。
好ましい実施形態では、本発明は医薬品組合せ又は医薬品組成物であって、化合物番号２７及び／又は６８又は薬学的に許容されるそれらの塩と、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症治療薬、及び心不全治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬と、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、を含む医薬品組合せ又は医薬品組成物に関する。より好ましい組合せ又は組成物は、化合物番号２７又は薬学的に許容されるその塩と、メトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、レルカニジピン、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アトルバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスチン、フラバスタチン、アリスキレン、ニコランジル、インダパミド、クロピドグレル、プラスグレル、アスピリン、ヒドロクロロチアジド、リバロキサバン、インダパミド、フロセミド、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬とを組み合わせて含む。
本明細書で言及したように、抗高血圧薬には、それらに限定されないが、アンジオテンシン変換酵素（ＡＧＥ）阻害剤、レニン阻害剤、βアドレナリン受容体遮断薬、αアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、アルドステロン生成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）の二重阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン受容体及びエンドセリン受容体の二重拮抗薬（ＤＡＲＡ）、利尿剤、又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
いわゆるＡＣＥ阻害剤を用いたアンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの酵素的分解の妨害は、血圧調整の効果的な変形であり、鬱血性心不全の処置の治療法でもある。
多数のＡＣＥ阻害剤が合成されてきた。これらの化合物のほとんどはそれらの化学構造に基づいて３つの群に分類できる。即ち、（１）スルフヒドリル−（メルカプト−とも言われる）含有のＡＣＥ阻害剤であって、カプトプリル及びカプトプリルに関連した構造の薬剤、例えば、フェンチアプリル、ピバロプリル、ゾフェノプリル、及びアラセプリルが挙げられる；（２）ジカルボキシル−含有のＡＣＥ阻害剤であって、エナラプリル及びエナラプリルに関連した構造の薬剤、例えば、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、モエキシプリル、ラミプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、インドラプリル、ペントプリル、インダラプリル及びシラザプリルが挙げられる；そして（３）燐−含有のＡＣＥ阻害剤であってホシノプリルに関連した構造のものである。
代表的なＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フェンチアプリル、ホシノプリル、インドラプリル、リベンザプリル、レンチアプリル、ザビシプリル、モベルチプリル、スピラプリラト、リシノプリル、ペリンドプリル、ピボプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリルであり、特に好ましくはカプトプリル、エナラプリル、ペリンドプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリルであり、また各場合において薬学的に許容されるその塩を含める。好適なＡＣＥ阻害剤は市販されてきたものであり、最も好適なものは、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、エナラプリル又は薬学的に許容されるその塩である。
腎臓から放出されたレニンは血液循環中のアンジオテンシノーゲンを切断し、デカペプチドアンジオテンシンＩを形成する。これは、次いで、肺、腎臓、及び他の器官で、アンジオテンシン変換酵素により切断され、オクタペプチドアンジオテンシンＩＩを形成する。そのオクタペプチドアンジオテンシンＩＩは、直接的に動脈血管収縮と、間接的に副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンの放出、付随して起こる細胞外液容積の増加との両方によって、血圧を増加させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成の減少を生じる。結果として少量のアンジオテンシンＩＩが産生される。その活性ペプチドホルモンの濃度の減少は、例えば、レニン阻害剤の高血圧抑制効果の直接的原因である。従って、レニン阻害剤又はその塩は、例えば抗高血圧薬として、又は鬱血性心不全の治療に使用できる。
レニン阻害剤群には異なった構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えばアリスキレン、ジテキレン、テルラキレン、ザンキレン、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８、又は各場合で薬学的に許容されるその塩、からなる群から選択される化合物が挙げられる。特に好適なものは、アリスキレン又は薬学的に許容されるその塩、特にアリスキレンヘミフマル酸塩である。
前記組合せ中のβアドレナリン受容体遮断薬には、選択的又は非選択的β遮断薬が含まれ、好ましくは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、ベタキソロロール、若しくはタリプロロールのような選択的β−１遮断薬、又はオクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、又はナドロールのような非選択的β遮断薬、又はカルベジロール若しくはラベタロールのようなα−遮断活性をも有するβ遮断薬、又は各場合で薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるものが代表例である。
前記組合せ中のα−１アドレナリン受容体遮断薬は、好ましくは、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、又は各場合で薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるものが代表例である。
カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）の群には、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）類と、ジルチアゼム型及びベラパミル型のＣＣＢのような非ＤＨＰ類とが含まれる。前記組合せ中の有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、レルカニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンからなる群から選択されるものがＤＨＰの代表例であり、そして非ＤＨＰの代表例は、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、及びベラパミル、又は各場合で薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
好適なＣＣＢには、アムロジピン、レルカニジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。特に好適なＤＨＰは、アムロジピン又は薬学的に許容されるその塩、特にそのベシレートである。非ＤＨＰの特別に好適な代表例は、ジルチアゼム又はベラパミル、又は薬学的に許容されるその塩、特にヒドロクロリドである。
好適なカリウムチャネル活性化剤には、限定されるものではないが、薬学的に許容されるその塩を含むニコランジルが挙げられる。
アルドステロン生成酵素は、コルチコステロンをヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンに変換することによりアルドステロンに変換する酵素である。用語「アルドステロン生成酵素阻害剤」は、アルドステロンの合成又は活性を直接的又は間接的に低減又は停止させる化合物を表す。アルドステロン生成酵素阻害剤群は高血圧症及び原発生アルドステロン症の治療に適用されることが知られており、原発生アルドステロン症はステロイド性及び非−ステロイド性アルドステロン生成酵素阻害剤を含み、後者が最も好適である。
市販で入手可能なアルドステロン生成酵素阻害剤又は保健機関により承認されたアルドステロン生成酵素阻害剤が優先使用される。
用語「アルドロステロン拮抗薬」及び「アルドステロン受容体拮抗薬」は、受容体部位におけるアルドステロン自体の作用の競合的阻害剤としてアルドステロン受容体と結合し、アルドステロンの受容体により媒介される活性を変調することができる化合物を示す。そのような化合物をも本発明では検討する。
特定の化合物、例えば１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン１７−スピロラクトンは、アルドステロン生成酵素阻害剤及びアルドステロン受容体拮抗薬の両方の作用を有する。本発明ではそのような化合物についても検討する。
ナトリウム利尿ペプチドは、心房性（ＡＮＰ）、脳由来（ＢＮＰ）及びＣ−型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）を含むペプチドファミリーを構成する。利尿ペプチドは、血管拡張、ナトリウム利尿、排尿増加、アルドステロン放出の減少、細胞生育の減少、及び交感神経系並びにレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の阻害の働きをし、血圧及びナトリウムと水分バランスの調整に利尿ペプチドがかかわっていることを示す。中性エンドペプチダーゼ２４．１１（ＮＥＰ）阻害剤は、ナトリウム利尿ペプチドの分解を阻害し、幾つかの心血管障害の管理において有益となる可能性がある薬理作用を発現する。前記組合せにおいて有用なＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、シノルファン、ＳＣＨ３４２８６及びＳＣＨ４２４９５、又は各場合で薬学的に許容されるその塩によって代表される群から選択される薬剤である。
アンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの両方に対する阻害効果がある化合物、いわゆる（ＡＣＥ／ＮＥＰ）二重阻害剤は心血管疾患の治療に使用できる。好適なアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）二重阻害剤は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、ファシドトリラート、Ｚ１３７５２Ａ、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
アンジオテンシン及びエンドセリン受容体の二重拮抗薬（ＤＡＲＡ）の機能を有する化合物は、心血管疾患の治療に使用できる。好適な化合物はＰＳ４３３５４０及び国際公開第２００７／１００２９５号パンフレットに開示された化合物である。
エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮によって合成され放出される非常に強力な血管収縮剤ペプチドである。エンドセリン（ＥＴ）は３つのアイソフォーム（ＥＴ−１、ＥＴ−２、及びＥＴ−３）で存在する（ＥＴはＥＴアイソフォームのいずれか又は全てを指すものとする）。本態性高血圧症患者の血漿中のＥＴレベルの上昇が報告された。エンドセリン受容体拮抗薬はＥＴによって誘発される血管収縮作用を阻害するために使用できる。
好適なエンドセリン拮抗薬は、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、特にアトラセンタンヒドロクロリド、ダルセンタン、ＢＭＳ１９３８８４、シタクスセンタン、特にシタクスセンタンナトリウム、ＹＭ５９８、Ｓ０１３９、Ｊ１０４１３２、更にテゾセンタン、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、である。
本発明の組成物における利尿剤は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、フロセミド、アルチジド、トリクロルメタジド、トリフルメタジド（ｔｒｉｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、ベメチジド、シクロチアジド、メチルクロチアジド、アゾセミド、クロロチアジド、ブチジド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、シクロペンチアジド、ベンゾクロルトリアジド（ｂｅｎｚｃｌｏｒｔｒｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド、エチアジド、ペンフルタジド（ｐｅｎｆｌｕｔａｚｉｄｅ）、クロルタリドン、ブタゾリミド（ｂｕｔａｚｏｌｉｍｉｄｅ）、スピロノラクトン、アミロリド、インダパミド、及びトリアムテレンからなる群から選択される。本発明中で好適に使用される利尿剤は、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、トリクロルメタジド、フロセミド、クロルタリドン、及びアルチジド、特にヒドロクロロチアジド、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩である。
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物との組合せに利用できる脂質低下薬又は脂質低下剤としては、限定されるものではないが、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン生成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸封鎖剤、及び／又はニコチン酸及びその誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
本発明に使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コレステロール生合成の律速段階にある酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）を阻害する任意の医薬品を指し、そのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤には、限定されるものではないが、アトルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、及びＺＤ４５２２、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられ、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、及びシムバスタチンが好適である。
本明細書での使用に好適なスクアレン生成酵素阻害剤としては、それらに限定されないが、ＥＲ−２７８５６、ＥＲ−２８４４８、ＲＰＲ１０７３９３、又は各場合で薬学的に許容されるその塩、並びにその他の既知のスクアレン生成酵素阻害剤が挙げられる。
本明細書での使用に好適なその他の脂質低下薬には、それらに限定されないが、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、プロブコールのようなフィブリン酸誘導体又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩及び関連化合物、プロブコール及びゲムフィブロジルが好適であり、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックスのような胆汁酸封鎖剤、並びにリポスタビル、エーザイＥ−５０５０、イマニキシル、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン、アミノシクロデキストリン、ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド、サンドズ５８−０３５、ＣＬ−２７７，０８２、及びＣＬ−２８３，５４６（流通している尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、第４級アミンであるポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネンが挙げられる。脂質低下薬はまた、Ｓ−８９２１のような回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
本発明に有用なアシルＣｏＡ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤としては、限定されるものではないが、アバシミブ、エフルシミブ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用なコレステロール吸収阻害剤としては、限定されるものではないが、スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド、及びエゼチミブのようなアゼチジノン、又は薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。好適なコレステロール吸収阻害剤はエゼチミブ又は薬学的に許容されるその塩である。
本発明に有用なＣＥＴＰ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
本明細書で言及したように、抗糖尿病薬としては、限定されるものではないが、ＰＰＡＲγ作動薬、ビグアニド、タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、スルホニル尿素、メグリチニド、αグルコシド加水分解酵素阻害剤、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬又は拮抗薬、α−アミラーゼ阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ａＰ２阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン又はインスリン模倣薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、１１β−ＨＳＤ１（１１βヒドロキシ−ステロイド脱水素酵素１）阻害剤、その他インスリン感作薬、グルコキナーゼ活性化剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬又は薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
抗糖尿病薬は、経口用抗高血糖症薬、好ましくはメトホルミン又はフェンホルミンのようなビグアニド又はその塩、好ましくはメトホルミン塩酸塩、であってもよい。
その他の抗糖尿病薬は、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド、グリピジド、グルクラジド又はクロルプロパミドのようなスルホニル尿素、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、その他の既知のスルホニル尿素、又はその他のβ−細胞のＡＴＰ−感受性チャネルに作用する抗高血糖症剤（グリブリド及びグリピジドが好ましい）であってもよい。
経口用抗糖尿病薬はまた、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ−１４、又は薬学的に許容されるそれらの塩、のようなαグルコキシド加水分解酵素阻害剤であってもよい。
ＰＰＡＲγ作動薬は、チアゾリジンジオン経口用抗糖尿病薬、又はロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｌ−８９５６４５、Ｒ−１１９７０２、ＮＮ−２３４４、バラグリタゾン、又はＹＭ−４４０、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩のようなその他のインスリン増感剤から選択してよく、好ましくは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンである。
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物はまた、インスリン又はビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）のようなインスリン模倣薬、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、又はＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）アミド（米国特許第５，６１４，４９２号明細書に開示されるようなもの、該特許は本明細書に参照として組み込まれる）のようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、並びにＡＣ２９９３及びＬＹ−３１５９０２等、のような抗高血糖症剤と組合せて使用でき、それらは注射、鼻腔内、吸入、又は経皮又は舌下用具を介して投与できる。
その他の抗糖尿病薬はまた、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ２１９９９４、ムラグリタザル、ＡＺ−２４２／テサグリタザル、ＧＷ−４０９５４４、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩のようなＰＰＡＲα／γ二重作動薬であってよい。
抗糖尿病薬はまた、セルグリフロジン、ダパグリフロジン、又は薬学的に許容されるそれらの塩、のようなＳＧＬＴ２阻害剤であってよい。好ましくはセルグリフロジであろう。抗糖尿病薬はまた、ａＰ２阻害剤であってよい。ＰＴＰ１−Ｂ阻害剤は国際公開第２００７／３２０２８号パンフレットに開示される化合物から選択できる。
抗糖尿病薬は、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、のようなＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤であってよい。最も好適なものはビルダグリプチンである。
式（Ｉ）の化合物と組合せて使用できるメグリチニドとしては、限定されるものではないが、レパグリニド、ナテグリニド又はＫＡＤ１２２９、又は薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられ、好ましくはレパグリニドである。
組合せて使用できるα−アミラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、テンダミスタット、トレスタチン、Ａ１−３６８８等が挙げられる。Ａ２拮抗薬はミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン、及びフルパロキサンから選択できる。組合せで使用できる脂肪酸酸化阻害剤は、クロモキシル、エトモキシル等である。
本明細書で述べたような抗肥満薬には、限定されるものではないが、５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）拮抗薬／逆作動薬、グレリン抗体、グレリン拮抗薬、Ｈ３（ヒスタミンＨ３） 拮抗薬／逆作動薬、ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ Ｙ２）作動薬、ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、レプチン又はその誘導体、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体亜型３）作動薬、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）作動薬、５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作動薬、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作動薬、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬、モノアミン再取込阻害剤、β３（βアドレナリン受容体３）作動薬、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤、ＦＡＳ（脂肪酸生成酵素）阻害剤、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、甲状腺ホルモンβ作動薬、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、−２、又は−３の活性化剤、アシル−エストロゲン、グルココルチコイド拮抗薬、ＳＣＤ−１（ステアロイルＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボン酸輸送体阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩、が挙げられる。
本発明に有用なセロトニン（５ＨＴ）輸送体阻害剤としては、限定されるものではないが、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、イミプラミン、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用なノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤としては、限定されるものではないが、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タリスプラム、ノミフェンシン、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用なカンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作動薬としては、限定されるものではないが、リモナバント、タラナバント、ロソナバント、ＣＰ−９４５５９８、ＳＲ−１４７７７８、ＢＡＹ６５−２５２０、ＳＬＶ３１９、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用な神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）拮抗薬としては、限定されるものではないが、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用な神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）作動薬としては、限定されるものではないが、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、及びＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、ＰＹＹ作動薬が挙げられる
本発明に有用な神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）拮抗薬としては、限定されるものではないが、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用なβ３アドレナリン受容体（β３）作動薬としては、限定されるものではないが、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明に有用な甲状腺ホルモンβ作動薬としては、限定されるものではないが、ＭＢ０７８１１、ＫＢ−２６１１、又は薬学的に許容されるその塩、が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物と組合せて使用できる抗血小板薬としては、限定されるものではないが、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、プラスグレル、アブシキマシブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、イフェトロバン、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられ、クロピドグレル、プラスグレル、及びアスピリンが好適である。
本発明の式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物と組合せて使用できる抗血栓薬としては、限定されるものではないが、メラガトラン及びキシメラガトラン（エグザンタ（Ｒ）アストラゼネカ）、ワーファリン及び、リバロキサバン、ラザキサバンのようなＸａ因子阻害剤、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。
本発明において糖尿病性血管合併症に有用な薬剤としては、限定されるものではないが、アルドース還元酵素阻害剤、ＡＧＥ阻害剤又はＡＧＥ分解剤が挙げられる。糖尿病合併症の治療に好適なものの中で、アルドース還元酵素阻害剤は、アルドース還元酵素を阻害することによって細胞内ソルビトールを減少させる代表的なものであり、前記ソルビトールは、糖尿病合併症を患う組織内に見られる持続性高血糖症によって誘発されるポリオール代謝経路の亢進によって過剰に蓄積される。アルドース還元酵素阻害剤としては、例えば、エスパルレスタット、トルレスタット、フィダレスタット、ゼネレスタット、又は薬学的に許容されるそれらの塩、が挙げられる。糖尿病合併症の治療に好適なものの中で、進行性糖化最終産物受容体（ＡＧＥ）阻害剤は、糖尿病状態における持続的高血糖症によって増加される進行性糖化最終産物受容体の産生を阻害することによって細胞障害を軽減する代表的なものである。ＮＮＣ−３９−００２８及びＯＰＢ−９１９５がそれらの例である。糖尿病合併症の治療に好適なＡＧＥ分解剤は、老化及び糖尿病の合併症の原因である進行性グリコシル化最終産物の架橋結合形成を逆行させることができる代表的なものである。アラゲブリウムは、ＡＧＥ分解剤の非限定的例である。
本発明に使用できるジキタリスグリコシドには、限定されるものではないが、ジギトキシン、ギトキシン、ギタリン、ジゴキシン、Ｆ−ギトニン、ジギトニンが挙げられる。ホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン及びブクラデシン、又は各場合で薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
組合わせる化合物は、塩基として、又は最も安定でかつ効能があるか又は臨床的に実績がある薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば少なくとも１つの塩基性中心部を有する場合、その化合物は酸付加塩を形成できる。好ましくは更なる塩基性中心部がある場合はまた、対応する酸付加塩を形成できる。少なくとも１つの酸基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物も、塩基と塩を形成できる。化合物が例えばカルボキシ及びアミノ基の両方を有する場合は更に、対応する分子内塩を形成する可能性がある。
対応する活性成分又は薬学的に許容されるその塩はまた、結晶形、非晶形、水和物又は他の溶媒和物を含んだ形状で使用してよい。
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物を使用する予備試験（フェーズ１）において、化合物をアムロジピン、ドクサソジン、メトホルミン、アスピリン、シムバスタチン、エゼチミブ、及びラタノプロストと組合せて投与すると安全であることが見いだされ、結果として何ら有害な事象が生じなかった。このことは、その化合物が複数種類の化合物と共投与しても安全であることを示す。
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物と、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、抗血栓薬、糖尿病性血管合併症用薬剤、及び心不全治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩、からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬との組合せにより、より大きい治療効果が得られることが見いだされた。
＜用語の説明＞
本発明を記述する文脈における「ａ」及び「ａｎ」並びに「ｔｈｅ」の用語及び同様な指示対象（特に下記の請求項の文脈において）は、特段に本明細書に指摘がないか又は文脈による明確な矛盾がない限り、単数及び複数の両方に適用されると解釈されるものとする。
「含む」、「有する」、「含んでいる」及び「含有する」の用語は、特に断りのない限り、開放型用語（即ち、「を含めるが、限定するものではない」）と解釈されるものとする。
「治療」、「治療する」、「治療中の」の用語は、予防の又は予防的治療手段の、及び治療用の又は疾病過程を調節するの両方を指し、病気に感染する危険性がある又は病気に感染していると疑われる患者、及び病気になっている又は病気若しくは医学的症状を患っていると診断された患者の治療を含める。
「治療上有効量」の用語は、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与した場合、上記のような治療効果をもたらすに十分な本発明の化合物のその量を指す。治療上有効量は、対象物、治療すべき病気の状態、対象物の体重及び年齢、病状の重篤度、投与の方式などによって変化し、当業者によって容易に決定できる。
「少なくとも１つの治療薬」の用語は、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物に加えて、本発明によって規定されているように、１つ又は複数の、例えば２つ、更には３つの活性成分を組合せできることを意味する。
本発明の活性化剤は、同一の薬学的組成物又は別個の薬学的組成物中に存在してもよい。したがって、活性成分は、同一時間に（例えば同時に）又は異なる時間に（例えば逐次的に）及び相互に分離し又は重なっていてもよい異なる期間に渡って、投与してもよい。単位用量形態はまた、所望の活性成分の固定的組合せであってよい。
本発明の薬学的組合せ品は、経口、非経口によって（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内投与又は注入、皮下注射、又は刺入）、吸入スプレーによって、経鼻、膣経路、経肛門、舌下、又は局所的投与によって投与でき、かつ単独で製剤化又は、適切な通常の薬学的に許容されるキャリア、補助剤、並びに各投与経路に適合した媒体と共に製剤化できる。好適な経路は経口である。
典型的な経口製剤としては、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液が挙げられる。代表的な注射液剤には溶液及び懸濁液が挙げられる。
経口使用を意図した医薬組成物は、医薬品組成物製造の当業者に既知である任意の適切な方法によって調製できる。例えば錠剤は、錠剤の製造に好適である、活性成分を薬学的に許容される賦形剤と混合して含有できる。これらの賦形剤としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような増量剤、コーンスターチ、クロスポビドン、又はアルギニン酸のような造粒剤及び崩壊剤、例えば澱粉、ゼラチン、又はアカシアのような結合剤、及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑剤が挙げられる。錠剤は未コートでもよいし、又は必要に応じて既知の方法でコーティングされもよく、コーティングによって胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより一定期間の遅延性又は持続性の作用を提供することができる。経口使用の医薬品組成物はまた、適切な薬学的に許容される賦形剤を使用し、当業界で既知の任意の方法によって硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセルとして調製できる。
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物中に含有して調製できる。そのような賦形剤としては、限定されるものではないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムのような懸濁剤、天然産のホスファチド、例えばレシチンであるか、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートであるか、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであるか、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤又は湿潤剤が挙げられる。１つ又は複数の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドキシベンゾエート、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又は複数の甘味剤、が必要とする場合に水性懸濁液に添加してよい。
油性懸濁液は薬学的に許容される賦形剤を使用する既知の方法によって製剤でき、賦形剤は、オリーブ油、ココナツ油のような植物性油、又は液体パラフィンのような鉱物油のような懸濁剤；蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤；甘味剤；及び着香剤である。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存できる。
本発明の医薬組成物は、また、水中油型エマルションの形態であってよい。油性相は植物性油、鉱物油又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤が使用でき、例えば、アラビアゴム又はトラガガントゴム、天然産ホスファチド例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。
非経口製剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内、又は皮下の投与ができ、好適な非経口製剤は薬学的賦形剤を使用する当業界で既知の方法によって調製できる。
本発明の化合物はまた、適合性に基づいて薬剤の直腸投与のための座薬の形態で提供できる。これらの組成物は好適な非刺激性賦形剤を使用して調製でき、その賦形剤は常温で固体であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解しその医薬を放出することになる。そのような実例はココアバター及びポリエチレングリコールである。
例えば、皮膚及び眼球への局所的利用のための好適な製剤としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は例えばエアゾールなどによる送出のためのスプレー可能な製剤が挙げられる。
本発明の化合物を投与するための前記組成物は、便宜上好適な投与量単位形態で提供でき、薬剤の生理化学的性質、薬物動態プロファイル等のような各種の因子に応じて当業界で既知の任意の方法によって調製できる。全ての方法には活性成分と、１つ又は複数の補助成分を構成しているキャリアとを混合する工程が含まれる。例えば、経口調薬には、直接打錠、造粒、球状成形などである。
活性化合物の投与量は、投与の様式、年齢及び／又は患者の容態のような種々の因子に基づいて選択できる。本発明による活性成分の薬学的組合せの好適な投与量は、特に臨床使用される場合の治療上有効な投与量である。
以下の実施例は固定された投与量組成を例示しているが、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
（実施例１）
−錠剤−
１．式（Ｉ）の化合物、メトホルミン塩酸塩、澱粉、ラクトース及び微結晶性セルロースを篩に掛け、かつ完全に混合する。
２．ＰＶＰ Ｋ３０を純水に溶解し、かつ工程−１の混合物を結合剤溶液で造粒する。
粒剤を乾燥し、かつ乾燥物を適切な篩を通過させてミル粉砕する。
３．ステアリン酸マグネシウムを篩いかけ、かつ乾燥した粒剤と混合する。
４．工程−４の滑剤入り粒剤を錠剤に圧縮する。
（実施例２）
−錠剤−
１．式（Ｉ）の化合物、アムロジピンベシル酸塩、リン酸水素カルシウム及び微結晶性セルロースを篩に掛け、かつ完全に混合する。
２．グリコール酸ナトリウム澱粉を篩にかけ、かつ工程−１の混合物と混合する。
３．ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、かつ工程−２の混合物と混合する。
４．ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、かつ乾燥粒剤と混合する。
５．工程−３の滑剤入り混合物を錠剤に圧縮する。
（実施例３）
−フィルムコーティング錠−
１．式（Ｉ）の化合物、アトルバスタチン、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムの部分量を篩にかけ、かつ完全に混合する。
２．純水にポリソルベート８０を溶解する。ヒドロキシプロピルセルロースを界面活性剤溶液に添加する。この結合剤溶液を工程−１の混合物に添加し、かつ造粒する。
３．その粒剤を乾燥し、かつその粒剤を篩を通過させて混合する。
４．クロスカルメロースナトリウムの残量を篩にかけ、かつ乾燥粒剤と混合する。
５．ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、かつ工程−４の混合物と混合する。
６．工程−５の滑剤入り混合物を錠剤に圧縮する。
７．オパドライ（Ｒ）ホワイトを純水中に分散させることによりコーティング懸濁液を調製し、かつシメチコンエマルションを添加する。錠剤をこのコ−ティング懸濁液でコーティングする。
（実施例４）
−カプセル−
実施例１と同じ手順に従う。
生物学的実施例
化合物２７の動物モデルにおける糖尿病性心筋症及び腎臓障害に及ぼす効果の研究
（実施例１）
目的：本研究の目的は、化合物２７の肥満Ｚｕｃｋｅｒ自然発症高血圧肥満ラット（Ｏｂ−ＺＳＦ１）における糖尿病性心筋症及び腎臓障害に及ぼす効果、進行性心機能異常及び腎臓障害の動物モデルの研究である。
方法：オスのＯｂ−ＺＳＦ１ラットに遠隔測定用送信機を埋めこんだ。３ヶ月年齢のラットを、化合物２７の９ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ｂｉｄと２７ｍｇ／ｋｇ ｉｐ ｂｉｄの２つの治療群及び対照群に別け、３４週の研究終了まで賦形薬を投与した。血管症を促進させるため治療２９週目から６週の間０．５％食塩を飲料水に添加した。固定した所定時間の間隔で血圧、尿中アルブミン及びクレアチニンを研究の間モニタリングした。心機能の端子測定は、ミラー（Ｍｉｌｌａｒ）の圧・体積（Ｐ−Ｖ）装置を使用して同一動物で行った。ＰＶループを記録し、心機能パラメーター並びに収縮終期圧体積関係（ＥＳＰＶＲ）における差異及び異なる事前負荷における拡張終期圧体積関係（ＥＤＰＶＲ）を確定した。肉眼及び顕微鏡による組織病理学検査並びに遺伝子発現の研究のために、終了時に同一群の動物から心臓及び腎臓を採取した。
結果：心機能の評価により、化合物２７で治療した群において心拍出量に顕著な改善、良好な収縮期機能、より効果的な拡張期弛緩、及び改善された心室コンプライアンスが明らかになった。同様に治療により、ＢＰの低減に貢献するであろう顕著な末梢抵抗の低減によって示されたように後負荷の軽減が観察され、化合物２７で治療された動物において心機能の改善が観察された。心不全マーカーによる検査により、化合物２７治療群において、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の発現が対照動物と比較して低減したことが明らかになった。炎症性サイトカインインターロイキン−６（ＩＬ−６）が同様に、化合物２７治療群で顕著に低減した。化合物２７の２７ｍｇ／ｋｇ群において、相対的な心臓湿重量は顕著に小さくなり、顕微鏡検査により、対照群と比較して心筋収縮細胞の損傷がより重度でないことが明らかになった。
腎機能もまた、化合物２７のより高い投与量の治療群において対照と比較して明確な改善が見られた。尿アルブミン排泄量、一連のクレアチニン排泄量、及びびアルブミン対クレアチニン比に対するベースラインからの％増加は、試験期間経過後も（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｌｙ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ）、化合物２７治療群では対照と比較して顕著に低減し、このことはまた、顕微鏡観察による腎臓病変があまり重度でないこととよく相関した。
結論：この研究では、化合物２７のＡＧＥ分解剤は、持続性の重度の高血糖を有し糖尿病性心筋症及び腎臓障害をもたらすＯｂ−ＺＳＦ１の動物モデルにおいて、明らかに腎機能を維持し、腎機能障害の重症度を低減した。
（実施例２）
化合物２７のＨＦ（心不全）に対する追加療法としての効果
研究表題：ＨｂＡ１ｃが６．５％以上である、又は経口血糖低下療法（追加のインスリンあり及び無しの）を受けている２型糖尿病に関連した安定心不全の治療を、従来の心不全治療に対する追加療法として化合物２７を用いた場合の効能及び安全性の評価。
研究はインド及び欧州の異なったセンターで行った。十分な数の患者が参加し、研究の完了時には約３００人の患者で評価されることが確実になるだろう。個々の対象者に対する研究継続期間は、４８週の治療を含めて約５４週であろう。
目的：血糖値異常を伴った安定心不全（ＨＦ）患者において、化合物２７の既存薬に対する追加療法としての安全性及び効能を評価すること。既存薬は特に、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗血栓薬、抗肥満薬、抗血小板薬、糖尿病性血管合併症治療薬、又はＨＦ治療薬からなる群から選択された１つ又は複数の薬剤を使用し、更なるピボット試験（ｐｉｖｏｔａｌ ｓｔｕｄｙ）のための推奨投与量レベルを規定すること。
研究方法：研究方法は、無作為化、二重盲検、多国籍、多センター、プラセボ対照、並行群の試験が予定されている。対象者は、各６０対象者を５群に分割する、即ち、全研究継続期間に３群は３つの異なる投与量レベルで化合物２７を与えられ、２群はプラセボを与えられる。
主な対象患者基準：
・男女いずれでも４５歳以上の対象者。
・慢性心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＩＩ）を有し、過去３ヶ月間現時点の処方内容で安定と規定される基準が確定した対象者。
・２型真性糖尿病を有する（即ち、インスリンあり又は無しの治療を受けている）或いはグルコース耐性に障害がある（ＨｂＡ１ｃが選別時に６．５％〜１０．０％以上である）対象者。
・ＮＴ−プロＢＮＰが６００ｐｇ／ｍＬ以上である対象者（心房細動ＮＴ−プロＢＮＰが１２００ｐｇ／ｍＬ以上の対象者）。
・ＨＦ治療のために少なくとも１つのループ利尿剤又はチアジド利尿剤を服用している対象者。
・心肺運動負荷試験を受けることができる対象者。
評価項目：
一次的効能評価項目
・ミネソタ心不全ＱＯＬ質問票（ＭＬＷＨＦＱ）の身体的特徴
・酸素摂取効率勾配（ＯＵＥＳ）
二次的効能評価項目
・ＮＴ−プロＢＮＰ（Ｎ−末端プロ脳型ナトリウム利尿ペプチド）レベル
治療期間のいずれの時点における利尿剤投与量における顕著で持続的な変更。
持続性：２週間
投与量変化：ループ利尿剤≧４０ｍｇフロセミド及び≧１ｍｇブメタミド トラセミド≧１０ｍｇ又はチアジドからループ利尿剤への変更又はチアゾールの添加又はループ利尿剤へのフロセミドの添加
・インピーダンスカルジオグラフィー（ＩＣＧ）パラメーター
・組織ドップラーエコーカルジオグラフィー（安静時）
・酸素消費量ダイアグラム（ＯＣＤ）
一次的安全変数
・心臓病理由による罹病率／入院期間
・死亡率
・（推定）糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）
二次的安全変数
・毎日の体重
・安全性研究所パラメーター
・有害事象と併用治療薬
統計的方法：
治療群間の正式な統計的比較は、無作為化した治療の２６週及び５０週の後に得られた結果だけに関して一次的効能評価項目について実行されるであろう。
ＭＬＷＨＦＱの身体的特徴のベースラインに対する変化及びＯＵＥＳは、統計的解析による治療群間で比較され、他の全てのパラメーターは記述的評価が行われるであろう。
本発明の最も好適な実施形態を以下に記述する：
・上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ａ）抗高血圧薬、ｂ）脂質低下薬、ｃ）抗糖尿病薬、ｄ）抗血小板薬、ｅ）抗血栓薬、ｆ）糖尿病性血管合併症治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物とであって、場合により薬学的に許容される賦形剤が存在するもの、を含む医薬の組合せ品。
・別個の容器の中に単一パッケージの医薬品組成物を含み、１つの容器の中には上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、２番目の容器の中には、ａ）抗高血圧薬、ｂ）脂質低下薬、ｃ）抗糖尿病薬、ｄ）抗血小板薬、ｅ）抗血栓薬、ｆ）糖尿病性血管合併症治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩、から選択された１つ又は複数の化合物を含む、医薬品組成物を有するキット。
・上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ａ）抗高血圧薬、ｂ）脂質低下薬、ｃ）抗糖尿病薬、ｄ）抗血小板薬、ｅ）抗血栓薬、ｆ）糖尿病性血管合併症治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩、から選択された１つ又は複数の化合物とを、それらを組合せて使用するための使用説明書と一緒に有するパッケージ。
・ａ）上記に定義した式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）抗糖尿病薬と、ｃ）利尿剤と、ｄ）抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬とであって、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものとを含む医薬の組合せ品又は医薬品組成物。その組成物はまたキットの形態であってよい。

Claims (42)

  1. 医薬組合せ品であって、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、
    （式中、Ｒ１は、−Ｒ４−Ｒ５又は−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９であり、
    Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｎ（Ｒ７）−、ＯＲ６Ｏ、及び−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ８の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ７、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ７、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、及び下記式で表される基からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ７は、水素、アルキル及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から選択され、ただし、Ｒ７は、同一化合物においてＲ１及びＲ３と同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＮＯ２、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、ホルミル、アシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ１０、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２アルキル及びＳＯ２アリールからなる群から選択され、
    かつｍは、０、１、又は２であり、
    Ｒ３は、Ｒ７、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、及びＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
    ここでＲ８は、Ｒ７、ＯＲ７及びＮＲ７Ｒ１０からなる群から選択され、Ｒ９は、水素、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１０）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群から選択され、Ｒ１０は、水素、アルキル、又はヘテロアリールを含むアリールからなる群から選択され、かつ各場合においてＲ７と同じであってよいし異なっていてもよく、ただし、Ｒ１０は、同一化合物においてＲ１及びＲ３と同じであってよいし異なっていてもよく、
    Ｘは、ハロゲンイオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシレートイオン、マレイン酸イオン、メシレートイオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、ホスホリックハイドロジェンイオン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｉｏｎ）、ホスホン酸イオン、リン酸イオン、ＢＦ4 −、ＰＦ6 −及び空値からなる群から選択され、
    ただし、（ｉ）同一の炭素又は窒素に２つのアルキル基がある場合、それらは互いに連結して環構造を形成し、
    （ｉｉ）Ｒ１０のヘテロアリール環の窒素は、存在する場合４級化されていてよく、
    （ｉｉｉ）Ｒ３がＯＲ７であり、かつＲ１が−ＮＨＮＨ２である場合、Ｒ７はアルキルではなく、
    （ｉｖ）Ｒ３がＯＲ７である場合、Ｒ１はＮ（Ｒ７）（ＮＲ７）Ｒ９であり、かつＲ９はＣ（Ｏ）Ｒ１０であり、式中Ｒ１０がアルキルであれば、Ｒ７は水素ではない。）
    及び／又は、式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、
    （式中Ｒ１は、アルキル又はアリール基であり、
    Ｙは、硫黄、酸素、窒素、又はアルキレンからなる群から選択され、
    Ａ及びＢは、窒素、ＮＨ、ＮＲ６、硫黄、酸素又は炭素から独立して選択され、ヘテロ芳香環構造を形成し、
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＮＯ２、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、ホルミル、アシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＳＲ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリールからなる群から独立して選択され、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、場合により連結して環構造を形成してもよく、
    Ｒ５は、アルキル、アリール、及び空値からなる群から独立して選択され、Ｒ６は、水素、アルキル、及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から独立して選択され、ただし、同一化合物においてはＲ６は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４とは異なってもよく、Ｒ７は、水素、アルキル、及びヘテロアリールを含むアリールからなる群から独立して選択され、かつ各場合において置換基Ｒ６とは異なり、ただし、同一化合物においてはＲ７は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４とは異なってもよく、
    Ｘは、ハロゲンイオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシレートイオン、マレイン酸イオン、メシレートイオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、ホスホリックハイドロジェンイオン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｉｏｎ）、ホスホン酸イオン、リン酸イオン、ＢＦ4 −、ＰＦ6 −及び空値からなる群から選択され、ただし、同一の炭素又は窒素に２つのアルキル基がある場合、それらは場合により互いに連結して環構造を形成する。）
    ａ）抗高血圧薬、ｂ）脂質低下薬、ｃ）抗糖尿病薬、ｄ）抗血小板薬、ｅ）抗血栓薬、ｆ）抗肥満薬、ｇ）心不全治療薬、及びｈ）糖尿病性血管合併症治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬と、
    を含むことを特徴とする医薬組合せ品。
  2. 医薬品組成物あって、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、ａ）抗高血圧薬、ｂ）脂質低下薬、ｃ）抗糖尿病薬、ｄ）抗血小板薬、ｅ）抗血栓薬、ｆ）抗肥満薬、ｇ）心不全治療薬、及びｈ）糖尿病性血管合併症治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬とであって、場合により薬学的に許容される賦形剤が存在するものを含む医薬品組成物。
  3. 前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−４−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号２）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３）；
    １−（２−（２’，４’−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２（メトキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号４）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号５）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（アセトキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号８）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（（４−メチルフェニル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号９）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１０）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１１）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（（フェニルメチル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１２）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（（フェニルメチル）スルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号１３）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−フラン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号１４）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号１５）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（（２−（１−オキソ−３−シクロヘキシル）−プロピル）−ヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムブロミド（化合物番号１６）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（｛２−（１−オキソ−３−シクロヘキシル）−プロピル｝−ヒドラジノ−カルボニル｝−ピリジニウムブロミド（化合物番号１７）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１８）；
    １−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号１９）；
    １−（２’，４’−ジクロロ−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピリジニウムブロミド（化合物番号２０）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号２１）；
    １−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号２２）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−イソプロピルアミノ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号２３）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−クロロ−３−ピリドイルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号２４）；
    １−（２−イソプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−（２−メチルスルホニルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムクロリド（化合物番号２５）；
    １−（２−（１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号２６）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号２７）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号２８）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノカルボニル）−５−ブロモピリジニウムクロリド（化合物番号２９）；
    １−（２’−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［１−オキソ−１−（２−メトキシカルボニル）ピリジル］ヒドラジノピリジニウムクロリド（化合物番号３０）；
    １−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−６−メチル−３−カルボニルピリジニウム］−２−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−カルボニルピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号３１）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（イソプロピルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３２）；
    １−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物３３）；
    １−（２−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号３４）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−５−ブロモピリジニウムブロミド（化合物番号３５）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（エトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３６）；
    １−（２−（５−クロロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号３７）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（４−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号３８）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−６−メチルピリジニウムブロミド（化合物番号３９）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（５−メチル−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４０）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（２−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４１）；
    １−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−５−アミノカルボニル−３−カルボニルピリジニウム］−２−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−カルボニルピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４２）；
    １−（２−（４−カルボエトキシ−チアゾリジン−３−イル）−２オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４３）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（５−クロロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジクロリド（化合物番号４４）；
    １−（２−（５−メチル−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４５）；
    １−（２−（４−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号４６）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４７）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ） エチルアミノカルボニル］ピリジニウムクロリド（化合物番号４８）；
    １−（２−（５−ニトロ−チエン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号４９）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメタンスルホニルヒドラジノカルボニル）−ピリジニウムブロミド（化合物番号５０）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５１）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５２）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５３）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５４）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５５）；
    １−（２−フェニルアミノ−２−オキソエチル）−３−（ベンジルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド（化合物番号５６）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５７）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号５８）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウムブロミド（化合物番号５９）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（フェニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６０）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６１）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−４−［２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル］ピリジニウムブロミド（化合物番号６２）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ｐ−メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６３）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−フェニル−２−オキソエチル）−ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６４）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６５）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６６）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−（２−ピリジル）ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６７）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号６８）；
    Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルボニル−１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）ピリジニウム］ヒドラジンジブロミド（化合物番号６９）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７０）；
    １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノ−カルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７１）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−ピリジル）ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７２）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（２−ピリジル）ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７３）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（ヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７４）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７５）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７６）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７７）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−２−クロロ−３−（フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号７８）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−（２−（メトキシ）カルボニル）エチルオキシカルボニルピリジニウムブロミド（化合物番号７９）；
    １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルオキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号８０）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチルアミノカルボニル）ピリジニウムブロミド（化合物番号８１）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８２）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）オキサゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８３）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３−｛１−（２−チエン−２’−イル）−２−オキソエチルピリジニウム−４チオ｝メチル−ピラゾール−５−イル］ピリジニウムジブロミド（化合物番号８４）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３−｛１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル｝ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８５）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３−フェニルメチル｝−１−｛２−ピリジル｝−ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号８６）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［３（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル−１−ピリジル｝ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号８７）；
    １−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−３−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル｝−ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号８８）；
    １−｛２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル｝−３−［３−｛（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル｝ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号８９）；
    １−（２−（シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９０）；
    ３，５−ビス−［１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−ピリジニウム−３−イル］−ピラゾールジブロミド（化合物番号９１）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−１（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９２）；
    １−（２−（５’−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９３）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［１−フェニル，３−｛（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）｝ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号９４）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムブロミド（化合物番号９５）；
    １−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムクロリド（化合物番号９６）；
    １−（２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号９７）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムクロリド（化合物番号９８）；
    １−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）ピラゾール−５−イル］−ピリジニウムクロリド（化合物番号９９）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル）］ピリジニウムクロリド（化合物番号１００）；
    １−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０１）；
    １−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（３（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０２）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０３）；
    １−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０４）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０５）；
    １−［２−（１−アダマンチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１０６）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［｛３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）｝１−フェニル−ピラゾ−ル−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１０７）；
    １−（２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１０８）；
    １−（２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１０９）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１０）；
    １−（２−（４−ニトロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１１）；
    ピラゾール１−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１２）；
    １−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルピラゾール）−１−イル）−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１３）；
    １−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１４）；
    １−（２−フェニル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１５）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１６）；
    １−（２−シクロプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１７）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−フェニル−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１１８）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−［（１−シクロヘキシル−３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１１９）；
    ３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジンヒドロクロリド（化合物番号１２０）；
    ３−［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジンヒドロクロリド（化合物番号１２１）；
    ３−［（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジン（化合物番号１２２）；
    ３−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピラゾール−５−イル］ピリジン（化合物番号１２３）；
    １−（２−ナフチル−２−オキソエチル）−３［（３−フェノキシメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１２４）；
    １−（フェニルメチル）−３−［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２５）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３［（３（−１−ナフチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２６）；
    １−（２−フェニル−２オキソエチル）−３［３−（チエニル−２−イル−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２７）；
    １−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［３（２−フェニルエチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２８）；
    １−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３−［３−（３−フェノキシプロピル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１２９）；
    １−（イソプロピル）−３［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１３０）；
    １−（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル）−３［（３−チオフェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１３１）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３［（３−（Ｎ−メチル−インドール−３−イルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１３２）；
    １−（２−ナフチル−２−オキソエチル）−３［（３−メチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムブロミド（化合物番号１３３）；
    １−（２−（１，４ベンゾジオキサン−６−イル−アミノ−２−オキソエチル）−３［（３−フェニルメチル）ピラゾール−５−イル］ピリジニウムクロリド（化合物番号１３４）；
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３［（３−フェニル）ピラゾール−５−イル］−５ブロモピリジニウムクロリド（化合物番号１３５）；
    １−（２−チエン−２’−イル）−２−オキソエチル）−３［（３−フェニル）ピラゾール−５−イル］キノリニウムクロリド（化合物番号１３６）、及び
    ３−［（３−フェニル）ピラゾール−５−イル）］キノリン（化合物番号１３７）から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  4. 医薬組合せ品であって、
    １−（チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド又はその薬学的に許容される塩と、
    ａ）抗高血圧薬、ｂ）脂質低下薬、ｃ）抗糖尿病薬、ｄ）抗血小板薬、ｅ）抗血栓薬、ｆ）抗肥満薬、ｇ）心不全治療薬、及びｈ）糖尿病性血管合併症治療薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬とであって、場合により薬学的に許容される賦形剤が存在するものを含む医薬組合せ品。
  5. 医薬組合せ品であって、
    １−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリド又はその薬学的に許容される塩と、
    メトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、レルカニジピン、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アトルバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アリスキレン、ニコランジル、インダパミド、クロピドグレル、プラスグレル、アスピリン、ヒドロクロロチアジド、リバロキサバン、インダパミド、及びフロセミド、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される少なくとも１つの治療薬と、を含む医薬組合せ品。
  6. 抗高血圧薬が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、βアドレナリン受容体遮断薬、αアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、アルドステロン生成酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）二重阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン及びエンドセリン受容体の二重拮抗薬（ＤＡＲＡ）、並びに利尿剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  7. アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ホシノプリル、パリンドプリル、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項６に記載の医薬組合せ品。
  8. レニン阻害剤がアリスキレン又は薬学的に許容されるその塩である請求項６に記載の医薬組合せ品。
  9. カリウムチャネル活性化剤がニコランジル又は薬学的に許容されるその塩である請求項６に記載の医薬組合せ品。
  10. カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、レルカニジピン、フェルジピン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項６に記載の医薬組合せ品。
  11. 利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、トリクロルメチアジド、フロセミド、クロルサリドン、アルチジド、又は薬学的に許容されるそれらの塩のようなチアジド系利尿剤である請求項６に記載の医薬組合せ品。
  12. 脂質低下薬が、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、コレステロール吸収阻害剤、回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸封鎖剤、及びニコチン酸誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  13. ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１２に記載の医薬組合せ品。
  14. フィブリン酸誘導体が、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、プロブコール、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１２に記載の医薬組合せ品。
  15. コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブ又は薬学的に許容されるその塩である請求項１２に記載の医薬組合せ品。
  16. 抗糖尿病薬が、ビグアニド、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、α−アミラーゼ阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、ＰＰＡＲδ作動薬又は拮抗薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホラーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、及びメグリチニド、又は薬学的に許容されるそれらの塩、並びにインスリン、からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  17. ビグアニドが、メトホルミン又はフェンホルミン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  18. スルホニル尿素が、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  19. αグルコシド加水分解酵素阻害剤が、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  20. ＰＰＡＲγ作動薬が、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  21. ＳＧＬＴ２阻害剤が、セルグリフロジン、ダパグリフロジン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  22. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  23. メグリチニドが、レパグリニド、ナテグリニド、又はＫＡＤ１２２９、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１６に記載の医薬組合せ品。
  24. 抗血小板薬が、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１に記載の医薬組合せ品。
  25. 抗血栓薬が、リバロキサバン、又は薬学的に許容されるその塩である請求項１に記載の医薬組合せ品。
  26. 抗肥満薬が、５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）拮抗薬／逆作動薬、Ｈ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作動薬、ＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹＹ２）作動薬、ＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、レプチン又はその誘導体、オピオイド拮抗薬、５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作動薬、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作動薬、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、β３（βアドレナリン受容体３）作動薬、甲状腺ホルモンβ作動薬、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、及びジカルボン酸輸送体阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  27. 心不全治療薬が、薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ジギタリスグリコキシド及びホスホジエステラーゼ阻害剤から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  28. ジギタリスグリコキシドが、ジギトキシン、ギトキシン、ギタリン、ジゴキシン、Ｆ−ギトニン、ジギトニン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項２７に記載の医薬組合せ品。
  29. ホスホジエステラーゼ阻害剤が、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ブクラデシン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項２７に記載の医薬組合せ品。
  30. 糖尿病性血管合併症治療薬が、アルドース還元酵素阻害剤、ＡＧＥ阻害剤及びＡＧＥ分解剤又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１に記載の医薬組合せ品。
  31. ＡＧＥ分解剤がアラゲブリウム又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項３０に記載の医薬組合せ品。
  32. 治療を必要とする哺乳動物の心不全の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を薬学的に許容されるキャリアと併せて投与することを含む治療方法。
  33. 治療を必要とする哺乳動物の糖尿病合併心不全の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるキャリアと併せて投与することを含む治療方法。
  34. 治療を必要とする哺乳動物の心不全の治療のための、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と、薬学的に許容されるキャリアとの併用。
  35. 治療を必要とする哺乳動物の糖尿病合併心不全の治療のための、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と、薬学的に許容されるキャリアとの併用。
  36. 治療を必要とする哺乳動物への請求項１の医薬組合せ品投与による、糖尿病又は老化に関連した血管合併症病状の治療又は予防の方法であって、前記病状が、神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、腎臓障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、高血圧症、高血圧性心筋症、及び拡張型心筋症から選択されることを特徴とする治療又は予防の方法。
  37. 治療を必要とする哺乳動物への請求項１の医薬組合せ品投与による、糖尿病又は老化に関連した血管合併症病状の治療又は予防の方法であって、前記病状が、高血圧症、左室機能障害（収縮期及び拡張期）のような多様な病因の鬱血性心不全、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、高血圧性心筋症、拡張型心筋症及び代謝性心筋症（甲状腺、カルチノイド、褐色細胞腫又は肢端巨大症に関連する）、心筋梗塞及びその後遺症、アテローム性動脈硬化症（及びその合併症）、アンギナ（不安定性又は安定性）、腎不全（糖尿病性及び非糖尿病性）、糖尿病性腎臓障害のような腎不全状態、高血圧性腎臓障害、及び神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）からなる群から選択されることを特徴とする治療又は予防の方法。
  38. 治療を必要とする哺乳動物への、神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、腎臓障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、高血圧症、高血圧性心筋症、及び拡張型心筋症から選択される糖尿病又は老化に関連した血管合併症病状の治療又は予防のための請求項１に記載の医薬組合せ品の使用。
  39. 治療を必要とする哺乳動物への、高血圧症、左室機能障害（収縮期及び拡張期）のような多様な病因の鬱血性心不全、虚血性心筋症、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、高血圧性心筋症、拡張型心筋症及び代謝性心筋症（甲状腺、カルチノイド、褐色細胞腫又は肢端巨大症に関連する）、心筋梗塞及びその後遺症、アテローム性動脈硬化症（及びその合併症）、アンギナ（不安定性又は安定性）、腎不全（糖尿病性及び非糖尿病性）、糖尿病性腎臓障害、高血圧性腎臓障害のような腎不全状態、及び神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方の）からなる群から選択される病状の治療又は予防のための請求項１に記載の医薬組合せ品の使用。
  40. 糖尿病又は老化に関連した血管合併症、好ましくは鬱血性心不全、より好ましくは糖尿病に関連する鬱血性心不全の病状の治療又は予防のため、（ａ）請求項４１のような、上記で規定された式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗糖尿病薬と、（ｃ）利尿剤と、（ｄ）抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬とであって、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものを含む、医薬組合せ品又は医薬組成物を投与する方法。
  41. 糖尿病又は老化に関連した血管合併症、好ましくは鬱血性心不全、より好ましくは糖尿病に関連する鬱血性心不全の病状の治療又は予防のため、（ａ）上記で規定された式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）抗糖尿病薬と、（ｃ）利尿剤と、（ｄ）抗高血圧薬、脂質低下薬、抗血小板薬、抗肥満薬、及び抗血栓薬からなる群から選択される１つ又は複数の医薬とであって、又は薬学的に許容されるそれらの塩と、場合により薬学的に許容されるキャリアが存在するものを含む、医薬組合せ品又は医薬組成物の使用。
  42. 請求項４１に記載したような、糖尿病又は老化に関連した血管合併症、好ましくは鬱血性心不全、より好ましくは糖尿病に関連する鬱血性心不全の病状の治療又は予防のための医薬組合せ品又は医薬組成物の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物が、１−（２−チエン−２’−イル−２−オキソエチル）−３−（メタンスルホニルヒドラジノカルボニル）ピリジニウムクロリドであることを特徴とする使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014525433A (ja) * 2011-08-26 2014-09-29 ウォックハート リミテッド 心血管疾患の治療方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100072266A (ko) * 2007-10-24 2010-06-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 헤테로사이클 페닐 아미드 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
US9480755B2 (en) * 2011-06-03 2016-11-01 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
EP2529742B1 (en) * 2011-06-03 2013-11-20 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
PT3280447T (pt) * 2015-04-08 2019-05-14 Torrent Pharmaceuticals Ltd Formulações farmacêuticas
WO2016191294A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sk and ik channel agonists for treatment of heart failure
MX2017014956A (es) 2015-06-03 2018-04-13 Squibb Bristol Myers Co Agonistas de receptor de apelina (apj) de 4-hidroxi-3-(heteroaril) piridin-2-ona como para uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
FR3040303B1 (fr) * 2015-08-27 2019-04-05 Les Laboratoires Servier Suivi Par Sabine Goudeau-Wenger Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la hmg-coa reductase et un inhibiteur eca
CA3059210C (en) 2016-05-19 2022-07-19 The Regents Of The University Of California Triple drug combination (metformin, simvastatin, digoxin) for targeted treatment of pancreatic cancer
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002275158A (ja) * 2001-03-21 2002-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用
WO2002085897A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-31 Alangudi Sankaranarayanan Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
WO2006002983A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Novartis Ag Combination of organic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US20010018524A1 (en) * 1999-10-06 2001-08-30 Alangudi Sankaranarayanan Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof
HU227523B1 (en) * 1999-10-06 2011-07-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridinium derivatives for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof
TW200745066A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel PTP1B inhibitors
JP2009529005A (ja) 2006-03-03 2009-08-13 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド アンジオテンシン１受容体（ａｔ１）とエンドセリンａ（ｅｔａ）受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬（ｄａｒａ）

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002275158A (ja) * 2001-03-21 2002-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用
WO2002085897A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-31 Alangudi Sankaranarayanan Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
WO2006002983A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Novartis Ag Combination of organic compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5012010936; Ｇｉａｎｎｏｕｋａｋｉｓ　Ｎ: 'Ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅ　（ＢｉｏＳｔｒａｔｕｍ）' Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇｓ Ｖｏｌ．　６，　Ｎｏ．　４, 200504, ｐ．　４１０-４１８ *
JPN6012067320; Ｈａｒｔｏｇ　ＪＷ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　ｅｎｄ-ｐｒｏｄｕｃｔｓ　（ＡＧＥｓ）　ａｎｄ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ：　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ' Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅａｒｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ Ｖｏｌ．　９，　Ｎｏ．　１２, 200712, ｐ．　１１４６-１１５５ *
JPN6012067322; 多賀須幸男・尾形悦郎監修: 今日の治療指針２００２年版［ポケット判］ , 20020101, 株式会社医学書院 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014525433A (ja) * 2011-08-26 2014-09-29 ウォックハート リミテッド 心血管疾患の治療方法

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