TW200936134A - Pharmaceutical combinations - Google Patents

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TW200936134A
TW200936134A TW098102750A TW98102750A TW200936134A TW 200936134 A TW200936134 A TW 200936134A TW 098102750 A TW098102750 A TW 098102750A TW 98102750 A TW98102750 A TW 98102750A TW 200936134 A TW200936134 A TW 200936134A
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pyridinium
carbonyl
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TW098102750A
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Chaitanya Dutt
Deepa Joshi
Ram Gupta
Kumarprafull Chandra
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Torrent Pharmaceuticals Ltd
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Description

200936134 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種組合物，如複配方或醫藥組合物， 其包含：（a)如說明書所定義之式（I)、及/或式（II)之化合物 5 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由：抗高血壓 劑、抗糖尿病劑、降血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、 抗血栓藥劑、糖尿病血管併發症藥劑、以及心臟衰竭治療 劑所組成之群組之治療劑；或其醫藥上可接受之鹽類，並 選擇性的包含一醫藥上可接受之載體，以用於分離療法、 10 同步療法、或序貫療法上。本發明亦關於一種上述組合物 之用途，以製造用於治療包含人類之哺乳動物的藥劑。 【先前技術】 體内累積之後期糖化終產物（Advanced Glycation 15 Endproduct, AGE)增加是導致糖尿病併發症之主要因素之 一。AGE是由還原糖類（如葡萄糖）與蛋白質間之複合鏈結反 應所形成，其會生成多聚複合物，而引發數種疾病（Aronson D & Rayfield EJ. Cardiovasc Diabetol 2002; 1: 1-10)。 由於AGE生成對於臨床而言非常重要，目前已有數種 20 嘗試在體内干擾AGE累積之治療方法發展出來。其中一種 方法是透過服用治療劑以抑制AGE前趨物生成AGE。另一 種控制組織内AGE含量之方法，係投予一可進行AGE交聯 逆反應或裂解AGE交聯結構之治療劑，特別是對於已累積 200936134 疋3里之age父聯結構之組織進行投藥，其中，此一定 含里之AGE父聯結構與無臨床症狀或臨床症狀有關。 WO/01/25208及WO/02/85897係揭露數種新穎化合 物’其可做為AGE抑制劑及AGE阻斷劑。 5 糖尿病是全世界重要的成人疾病之一，而造成糖尿病 的病因很多，主要是因血漿葡萄糖含量累積或血糖過高症 所引起。全世界超過171百萬人口罹患有糖尿病，而預估在 2030年糖尿病的罹患率會增至兩倍（Padwal R et al， Diabetes Care，2005; 28:736-44.)。不斷增加且提早發病之發 10病率與死亡率，係與持續性或未控制之血糖過高症有關。 一般不正常的血糖衡定變化係與脂質、脂蛋白及載脂蛋白 (aP〇liP〇protein)代謝與其他代謝，以及其他心血管疾病直接 • 或間接相關。因此，第二型糖尿病患者格外面臨血管及微 企笞併發症等風險，包括冠心病（coronary heart disease)、 15 中風（stroke)、周圍血管疾病（peripheral vascular disease)、 尚血壓、腎病、神經病、以及視網膜病變。所以，血糖衡 © 疋、知質代謝以及高血壓之治療控制，對於臨床管理、糖 尿病治療以及並存疾病（c〇m〇rbidity)預防特別重要。 糖尿病併發症是造成因糖尿病死亡之主要因素，而糖 20尿病併發症的起因係為在罹患糖尿病10_20年後體内大部 T的器官組織受到損害。即使妥善的控制糖尿病以使血糖 濃度恢復成正常值，仍可能併發糖尿病併發症。糖尿病與 向血壓通常會同時發生，此會造成生命受心血管疾病威脅 之風險增加。目前已知高血壓會促使與糖尿病相關之微血 5 200936134 管及血管併發症發生，且高血壓通常與第二型糖尿病相 關，反之亦然（Schutta MH, J Cardiometab. Syndr.，2007; 2(2): 124-30)。高血壓主要影響40-60°/。之40-75歲第二型糖尿病患 者。即使若高血壓受到控制而可減少與糖尿病相關之死 5 亡、中風、血管疾病、微血管疾病、及心臟衰竭，但仍常 面臨高血壓無法判定、治療無效、及治療不足的問題。 糖尿病患者面臨心臟衰竭的風險較高，且面臨每單位 增加10-15%之糖化血紅素之相對風險。反之，心臟衰竭係 發生在25-40%之糖尿病成人患者。此外，具心臟衰竭患者 10 若患有糖尿病，則病症會更加嚴重；且即使病患無明顯的 糖尿病症狀，血糖過高程度仍與住院增加率相關（Eurich DT et al.，BMJ, 2007; 335: 497 (8 September)。糖尿病為 CHF 獨立風險因子，反之亦然。無論是CHD及高血壓’血糖過 高症及抗胰島素性係直接與心臟舒張功能不全及CHF相關 15 (Fijchtenbusch M. et al., MMW Fortschr Med., 2007; 149(37): 41-4)。 具心臟衰竭徵兆及症狀與左心室（LV)收縮功能異常之 病患，可能會產生舒張功能明顯異常的症狀。此症狀即所 謂的舒張性心臟衰竭（DHF) ’且約40%之鬱血性心臟衰竭 2〇 (CHF)患者均具有此症狀。糖尿病是DHF主要危險因素之 一。40%之糖尿病患者具有心臟舒張功能不全之症狀，且此 症狀與血糖控制不當相關。血糖控制不當係與糖'尿病患之 心臟衰竭高風險相關（Tsujino Τ et a1.，Am J Cardiovasc
Drugs. 2006;6(4):219-30)。 200936134 目前發現一般治療心臟衰竭的方法均相似，或是對於 糖尿病患者的功效不佳，且常常發生病患抱怨治療不適的 情形。此外，糖尿病治療與心臟衰竭的相容性通常不佳（二 曱雙胍、格列酮類（glitazones)) (Cohen-Solal A & Logeart 5 D.’Arch Mai Coeur Vaiss. 2007;100(6·7): 535-46)。 第二型糖尿病患者具有如心臟病、中風、腎臟病、眼 疾、及可能造成截肢之足部問題等健康問題，遠高於一般 人。在美國，每五個糖尿病患者約三人（57.9%)罹患一種或 ® 以上與糖尿病相關之併發症。心血管疾病係造成糖尿病患 10 者約50%至80%之死亡率。研究顯示，50%糖尿病患者係受 到某些程度之糖尿病性精神病所影響。糖尿病性視網膜病 變係為導致眼盲及視覺障礙的因素之一。研究結果顯示， - 罹患15年糖尿病後，大約2%患者會遭受眼盲，而大約10% . 患者會產生嚴重的視覺障礙（Global Burden of Diabetes, 15 WHO)。 雖然造成血糖過高症的因素很多，而與血糖過高相關 〇 最常見之徵兆為血管及發炎等併發症，而這些併發症會嚴 重影響患者之生活品質並造成壽命縮短（Schmidt AM & Stern DM, Trends Endocrinol Metab.2000 Nov;l 1(9): 20 368-75)。糖尿病患者之心企管疾病病症係包括，血糖控制 不良、脂蛋白異常、高血壓、氧化壓力（oxidative stress)、 發炎症狀、以及高濃度之後期糖化終產物（AGE)。AGE累積 係造成血管壁之動脈硬化、腎臟之腎絲球硬化症 (glomerulosclerosis)、以及視網膜之血管通透性增高 (vascular hyperpermeability)。透過與 AGE 相關之受體 7 25 200936134
(putative receptor)結合，即所謂之 AGE 受體（RAGE)’ AGE 會激發内皮細胞及巨D||細胞，而產生活性氧分子（R〇S)，並 導致血管内皮細胞生長因子（VEGF)及血管細胞黏著分子 -l(VCAM-l)過表達’以及抑制一氧化氮（N〇) 5 (S〇r〇-paavonen A & Forbes JM, Curr Med Chem. 2006;13(15):1777-88)。 目前用於控制糖尿病及其前趨症狀之藥物係如抗胰島 素，而這類藥物一般可分為五類化合物：雙胍類、噻唑烷 二酮類、硫醯基尿素類、美格替耐類、以及α_葡萄糖苷酶 10 抑制劑^ 如糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、糖尿 病性精神病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、足部 潰爛、心肌梗塞、或糖尿病性心肌病變等糖尿病併發症的 治療，一般係使透過減緩糖尿病性腎病發展之治療法、或 15使用各種方式治療糖尿病併發纟，包括適當控制血糖（透過 減肥及/或騰島素療法）以及高血壓控制。這類治療法已顯示 可產生不同程度的功效。 例如，用於減緩尚血壓之血管收縮素轉化酶（ace)抑制 劑以及血管收縮素受體阻斷劑（ARB)，可減緩腎病及巨量白 20蛋白尿（macroalbiuninuria)之惡化或發展。再者，血糖及血 龍制療法’藉由延緩病情發展，而可明顯降低與糖尿病 相關毛病率及死亡率，而這類的傳統療法並不能完全阻止 疾病發展故#法達到完全治療的效果。此外，ΜΕ抑制 劑fARB之投藥（即目前之標準護理方式），並非全面性有效 25之/σ療方式’僅可將腎病發展的情形減缓到最低。 200936134 由於目前治療法對於發展性併發症之治療效果有限， 因此’目前亟需發展較佳之治療藥物及/或組合物。 高血壓是一種影響世界大部分之人口的症狀，目前預 估於2025年’全世界罹患高血壓之人口將會增加至29.2%之 5 ❹ 10 15 Ο 成人-總數約 1.54至 1.58 百萬人（Kearney PM et al.，Lancet 2005; 365(9455): 217-23)。此外，罹患率在已開發國家可能 會增加24°/。，而在開發中國家可能會增加，故於2〇年 後’全世界患有高血壓症狀之人口，約四分之三會集中在 開發中國家（Karen TM et al. CMAJ，178(11); 1429-35)。 現今€用之治療法包括：利尿劑，如氫氣n塞喚 (hydrochlorothiazide)、西氣他寧屬（cicletanine)、希帕胺 (xipamide)、吲達帕胺（indapamide)、氣帕胺（clopamide)、 阿米洛利（amiloride)、螺内S旨（spironolactone)、以及刊利酿I (canrenone);万-阻斷劑，如普萘洛爾（propranol〇1)、醋丁洛 爾（acebutolol)、如阿替洛爾（atenolol)、納多洛爾（nad〇1〇1)、 比索洛爾（bisoprolol)、美托洛爾（metoprolol)、0弓丨"朵洛爾 (pindolol)、氧稀洛爾（OXpren〇i〇i)、以及倍他洛爾 (betaxololor)，ACE抑制劑’如卡托普利（captopril)、依拉普 利（enalapril)、笨那普利（benazepril)、賴諾普利（lisinopril)、 喹那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、以及咪達普利 (imidapril);血管收縮素π受體拮抗劑（ARBs)，如氣沙坦 (losartan)、坎地沙坦（candesartan)、西來替（cilexetil)、厄貝 沙坦治（irbesartan)、替米沙坦（telmisartan)、以及丙戊沙 (valsartan);鈣通道拮抗劑，如硝笨地平、氨氣地平、非洛 20 200936134 地平、伊拉地平、地爾硫卓、苄普地爾（bepridil)、拉西地 平、尼群地平、尼卡地平、以及維拉帕米（verapamil);核心 抗高血壓劑，如可樂定（clonidine)、脈法辛（guanfacine)、 monoxidine、利美尼定（rilmenidine)、以及α -曱基多巴 5 (α-methyl-dopa) ; <2 -阻斷劑，如派嗤 °秦（prasozin)、烏拉地 爾（urapidil)、多沙°坐°秦（doxazosine)、以及特拉0坐嗪 (terazosine);血管擴張劑（Vasodilator)，如肼苯酞嘻 (hydralazine)、二肼苯酜0秦（dihydralazine)、以及米諾地爾 (minoxidil);血管胜狀酶抑制劑（vasopeptidase inhibitor); 10 内皮素括抗劑（Endothelin antagonist);以及腎素抑制劑 (rennin inhibitor)，如阿利克奋（aliskiren)。 一般發現具有上述任一藥物之長效單一藥物治療劑， 並無法完全控制高血壓症狀，且病患最後仍會患有多種高 血壓併發症。造成這樣的情形，是由於疾病發展較複雜且 15 造成高血壓之病因諸多不同。然而，經由血壓提升而導致 心血管疾病之正確病理生理機制，目前尚未釐清。基本的 數據顯示，血壓的增加程度可能會造成促發炎反應，且内 皮細胞發炎反應亦可為象徵高血壓之動脈血管壁變化之徵 兆（Blake GJ et al. Circulation, 2003;108:2993-2999.)。心血 20 管疾病患者其發炎標誌物及介質之表達及血漿濃度較多， 其中發炎標諸物及介質係包括C反應蛋白（C-reactive protein, CRP)以及黏著分子，如選擇素（P-選擇素、E-選擇 素以及L-選擇素）、細胞間黏著分子（Intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1)、以及血管細胞黏著分子（vascular cell 200936134 adhesion molecule-1，VC AM-1)。此外，主要發炎細胞介質 TNF- α (腫瘤壞死因子 <2 (Tumour necrosis factor-alpha))、 以及第二發炎細胞介質IL9(第六介白素（interieukin_6))，與 ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、VWF(溫韋伯氏因子（von 5 WilIebrand factor))及CRP，其於血漿中之濃度增加，均發 生在南血壓病患。特別是IL-6、IC AM-1及CRP等發炎介質 之尚濃度，可能是造成高血壓之獨立危險因子。且亦與糖 尿病之罹患風險增加有關（Savoia c & Schiffrin EL，CHnicai Science (2007); 1 12: 375-84)。臨床上一般係使用不同醫藥 10組合物處理這類病症。透過組合物治療可增加減緩高血壓 之機率，甚至是可減緩高血壓併發症，且透過組合物治療 亦可減少各個藥物可能產生之副作用的比例及強度。再 者，添加某種藥物可中和其他藥物所產生之有毒反應。同 犄，對於某些病人而言，一種或以上之市售單一治療藥劑 15可忐热法發揮其藥效。然而，即使長時間混合使用可控制 症狀或預防併發症之不同藥物，效果仍然有限。 在西方，心臟衰竭是主要健康疾病之一。由於發生率 (至v在男性中）數年來並無太大變化，故心臟衰竭的普遍率 係與人口年齡增加有關。心臟衰竭住院率的增加也相當明 20 Λ且夕次住院診療之病患比率也明顯增加。心臟衰竭是 種致°Ρ的疾病，儘管不斷的治療，但在第一次診斷治療 5年存活率仍僅有35%。因此，對於高危險病患之心臟 农竭發展之預防是非常重要的〇 et al European
Hem J〇urnal，20〇4; 25: 1614_1619)。至於引起幻歲以上患 200936134 者發病之主要血性心臟衰竭（chf)是為造成健康問 題之主因。CHF問題好發於具糖尿病之患者，其發病率為 -般民眾之二至五倍。然而’近年來心臟衰竭被稱之為“糖 尿病之經常、易忽略、且常見之致命性併發症，，，其起因在 5於’在=種程度上認為糖尿病與chf間具相關性且研究 也e證實it尿㈣於—般人而言是為—種潛在危險因子 (Nichols G et al· Diabetes Care，2_，27: i879 i884)。因
此’仍需不斷尋求新型且更有效之治療方法，以使心臟疾 病的治療效果可大幅提升且使壽命可延長數年。 G 10 雖然現今所使用的治療法可減緩C H F症狀並矮正疾病 歷程中所導致之病理生理異常，但哪仍面臨死亡率相對 較南之厫重惡化情形。事實上’進行藥物治療可相對減低 發病率及死亡率約職25%。❹如血管㈣劑、血#收縮 素II受體拮抗劑、ACE抑制劑、利尿劑、抗血栓藥劑、召腎 15上腺素受體拮抗劑、α腎上腺素受體拮抗劑、鈣離子阻斷 劑、及其相似物等活性成份進行藥物治療，可有效治療心 臟衰竭及相關疾病。 現有的證據顯示，發炎介質係為引起鬱血性心臟衰竭 (CHF)發病之主要因素，且伴隨著心室重塑㈣他心 20 remodeHng)以及周圍血管病變等症狀。多數研究顯示，於 具CHF病患之血漿及血液循環白血球中，以及其受損的心 肌中’如腫瘤壞死因子-α (TNF-alpha)、介白素ql)_ 1点、 以及IL-6等發炎細胞因子，其濃度較高。更重要的是，這些 增加之發炎介質似乎不會伴隨有如1L-1〇及轉化生長因子沒 12 200936134 等抗發义細胞生長因子的增加，故導致細胞生長因子網路 之炎症失衡（Gullestad L & Aukrust P, Am J Cardiol. 2005 Jun 6; 95(11A):17C-23C; discussion 3 8C-40C)。既然心臟衰
竭是由許多不同因素所造成之臨床症狀，且伴隨有除了心 5臟以外之其他臟器生理功能劣化，故為了改善心血管疾病 發病率並提升各種程度欣血管疾病之存活率，通常需適當 的選擇治療劑並與數種不同種類之治療劑共同服藥，如 ❹ ACE抑制劑 '血官收縮素受體拮抗劑、冷-阻斷劑、c〇A 還原酶抑制劑（施德丁）、以及醛固酮拮抗劑。 1〇 ^廷類疾病具有多種不同的病因，因而使用單一藥劑之 藥放並不顯著，故以單一藥劑進行治療之方法逐漸式微。 混合療法之主要優點： 1.可針對一種以上的病因，因而可治療併發症。 • 2.透過混合物之協同作用，故相較於使用單一藥劑，可 15 減少各個藥物的服用劑量。 3.因各個藥物劑量較低，故引發較少的副作用。 Ο 4.減少併發症之併發可能性。 W0 2006/002983揭露一種醫藥組合物，其包含a们受 體阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽類，特別是包含織沙二 20 (valsartan)及一可促進後期糖化最終產物（AGE)阻斷活性之 化合物（亦稱為AGE阻斷劑）或其醫藥上可接受之鹽類。 然而，儘官目前臨床上已採用各種不同的治療方式， 目前仍需要發展較佳的治療法’以有效控制這些疾病症狀 並減少發病可能性或延緩併發症。 13 25 200936134 【發明内容】 本發明之發明人意外的發現，式（I)及（II)之化合物可有 效治療如心臟衰竭之心如管併發症，特別是治療糖尿病所 引發之心臟衰竭。此外’本發明之發明人更發現，當將具 AGE抑制、AGE阻斷及自由基清除效果之式⑴及^式⑴ 之化合物與現今使用之治療法共同使用時，可更有效 制症狀並提升生活品質。 ^
χ COR,
ιό U) 義
式⑴之R,、R2、R3、X及m係如後述所—
X、Y、A及B係如後述
式(II)之 Rl、R2、R3、R4、R 所定義。 14 200936134 本發明之一實施例係關於一種醫藥組合物或組成物， 包含：（a)如上述定義之式（I)及/或式（II)之化合物或其醫藥 上可接受之鹽類；（b)至少一選自由：抗高血壓劑、抗糖尿 病劑、降jk脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、抗血栓藥劑、 5 糖尿病血管併發症藥劑、以及心臟衰竭治療劑所組成之群 組之治療劑；或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含 一醫藥上可接受之載體。 於本發明之一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合物 ^ 或組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合 10 物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一抗高血壓劑或其醫 藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載 體。 - 於本發明之再一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 . 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 15 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) —種或以上之抗高血壓劑； 其中該抗高血壓劑係包含，但不限於血管收縮素轉化酶 © (angiotensin converting enzyme, ACE)抑制劑、腎激素抑制 劑（rennin inhibitor)、/3腎上腺素受體阻斷劑（beta adrenergic receptor blocker)、α 腎上腺素受體阻斷劑（alpha 20 adrenergic receptor blocker)、！丐離子阻斷劑（calcium channel blocker)、鉀通道激活劑（potassium channel activator)、路固 酮合成酶抑制劑（aldosterone synthase inhibitor)、中性肽鏈 内切酶（neutral endopeptidase，NEP)抑制劑、血管收縮素轉 化酶/中性肽鏈内切酶（ACE/NEP)雙重抑制劑、内皮素受體 200936134 结抗劑（endothelin receptor antagonist)、血管收縮素及内皮 素受體雙重拮抗劑（dual angiotensin and endothelin receptor antagonist, DARA)、利尿劑（diuretic)或其醫藥上可接受之 鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 5 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式（I)及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)血管收縮素轉化酶（ACE)抑 制劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上 可接受之載體。 10 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)腎激素抑制劑或其醫藥上可 接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 15組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)万腎上腺素受體阻斷劑或其 醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 20 .且成物包3 .⑷如上述式⑴及/或式⑴)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) α腎上腺素阻斷劑⑷咖 adrenergic blocker)或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的 包含一醫藥上可接受之載體。 200936134 於本發明之更一實施例中’係關於一種醫藥组合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)約離子阻斷劑或其醫藥上可 接受之鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 5 10 15 Ο 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：⑷如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)鉀通道激活劑或其醫藥上可 接受之鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或/、j藥上可接受之鹽類，（b)血管收縮素及内皮素受體雙 重拮抗劑（DARA)或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包 含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)醛固酮合成酶抑制劑或其醫 藥上了接觉之鹽類，並選擇性的包^ —醫藥上可接受之載 體。 ' 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或^醫藥上可接文之鹽類；（b)中性肽鏈内切酶（NEp)抑制 劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可 接受之載體。 Μ 20 200936134 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)内皮素受體拮抗劑或其醫藥 上可接欠之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 5 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其4藥上可接受之鹽類；（b)利尿劑或其醫藥上可接受之 鹽類，並選擇性的包含—醫藥上可接受之載體。 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 10物或組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由降血脂劑 所組成之群組之治療劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇 性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之再一實施例中’係關於一種醫藥組合物或 15組成物’包含：（a)如上述式（I)及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) 一種或以上之降血脂劑；其 中忒降血脂劑係包含，但不限於Μτρ抑制劑、hmg c〇A還 原8#抑制劑、角農稀合成酶抑製劑（squalene Synthetase inhibitor)、纖維酸（fibric acid)衍生物、acat抑制劑、脂質 20 加氧酶抑製劑（lipoxygenase inhibitor)、膽固醇吸收抑制 劑、迴腸Na+/膽汁酸轉運體抑制劑（neai Na +/bUe acid cotransporter inhibitor)、LDL受體活性之正調節劑 (upregulator)、膽固醇醋轉運蛋白（ch〇lesteryl ester transfer protein，CETP)抑制劑、膽汁酸隔離劑（bHe acid 200936134 sequestrant)、及/或菸鹼酸（nicotinic acid)及其衍生物、戋其 醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 載體。 5 Ο 10 15 ❹ 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) MTP抑制劑或其醫藥上可接 受之鹽類’並選擇性的包^ —醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：⑷如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) HMG CoA還原酶抑制劑或 其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受 之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（H)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)角鯊烯合成酶抑製劑或其醫 藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載 體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)纖維酸衍生物或其醫藥上可 接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 20 200936134 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) ACAT抑製劑或其醫藥上可 接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化合物 5或其醫藥上可接受之鹽類；（b)膽固醇吸收抑製劑或其醫藥 上可接叉之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 ⑬ 或其醫藥上可接受之鹽類；迴腸Na+/膽汁酸轉運體抑 1〇制劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上 可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含··（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 - 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)膽固醇酯轉運蛋白（CETp) . 15抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥 上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 ◎ 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)膽汁酸劑或其醫藥上可接受 20 之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本餐明之更一貫施例中’係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)菸鹼酸及其衍生物或其醫藥 了接义之鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 20 200936134 5 ❹ 10 15 ❹ 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由抗糖尿病 劑所組成之群組或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包 含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之再一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) —種或以上之抗糖尿病劑； 其中該抗糖尿病劑係包含，但不限於如二曱雙胍 (metformin)、苯乙雙胍（phenformin)、如格列齊特（gliclazide) 之硫醯基尿素類（sulfonylurea)、α -葡萄糖普酶抑製劑 (alpha glucosidase inhibitor)、如 °塞 °坐烧二 W (thiazolidinedione)之 PPARy激動劑（agonist)、如纖維酸衍生 物之PPARa激動劑、a -殿粉酶抑制劑（alpha-amylase inhibitor)、脂肪酸氧化抑制劑（fatty acid oxidation inhibitor)、A2拮抗劑、ΡΡΑΙΙδ激動劑或拮抗劑、PPARa/γ 雙重激動劑、aP2抑制劑、二肽醢肽酶（dipeptidyl peptidase)IV (DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶 抑制劑（glycogen phosphorylase inhibitor)、胰高血糖素樣肽 -1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)、葡萄糖激酶 (glucokinase activator)、VPAC2受體激動劑、PTP-1B (蛋白 酷·氨酸填酸酶，protein tyrosine phosphatase-IB)抑制劑、 Ιΐβ-HSD 1 (11β-羥化類固醇脫氫酶 1，Ιΐβ-hydroxy-steroid dehydrogenase 1)抑制劑或美格替而ί類（megl it in ide)、以及胰 20 200936134 島素（insulin)、或其醫藥上可接受之鹽類並選擇性 一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更—實施例中，係關於—種醫藥組合物或 組成物二包含··⑷如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 5或其醫藥上可接受之鹽類；（b)雙脈類或其醫藥上可接受之 鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。
於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物二包含：⑷如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)硫醯基尿素 Q Π)接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受上了 ◎ 於本發明之更一實施例中’係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) 葡萄糖苷酶抑製劑或其 _ 醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 15 載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 〇 或其醫藥上可接受之鹽類：（b) ΡΡΑΙΙγ激動劑或其醫藥上可 接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 20 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) PPARa激動劑或拮抗劑或其 醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 載體。 22 200936134 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) PPARS激動劑或拮抗劑或其 醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 5 載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥组合物或 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 ❹ 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) ΡΡ ΑΙΙα/γ雙重激動劑或其醫 藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載 10 體。 於本發明之更一實施例中’係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) aP2抑制劑或其醫藥上可接 ' 受之鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 15 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 © 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)二肽醯肽酶IV(Dp4)抑制劑 或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接 受之載體。 方；本發明之更一貫施例中’係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)SGLT2抑制劑或其醫藥上可 接又之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 23 200936134 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)糖原磷酸化酶抑制劑或其醫 藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載 5 體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式（I)及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)胰高血糖素樣肽·1(GLP_1：) 或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接 10 受之載體。 於本發明之更一實施例中’係關於一種醫藥組合物或 組成物’包含：（a)如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) PTP_1B (蛋白酪氨酸磷酸） 抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥 15 上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) np_HSD丨（ηβ_羥化類固醇 脫氫酶丨）抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包 20 含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 =成物，包含.（a)如上述式⑴及/或式（Π)所定義之化合物 醫藥上可接梵之鹽類，（b)美格替耐類或其醫藥上可接 受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 200936134 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由抗肥胖藥 物所組成之群組之治療劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選 5 擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之再一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b) —種或以上之抗肥胖藥 ® 物；其中該抗肥胖藥物係包含，但不限於5HT (羥色胺 10 (serotonin))轉運體抑制劑、NE (正腎上腺素（norepinephrine)) 轉運抑制劑、CB-1 (大麻-1 受體（cannabinoind-1 receptor)) 拮抗劑/反向激動劑、腦腸肽抗體（ghrelin antibody)、腦腸 肽括抗劑（ghrelin antagonist)、組織胺 H3 (histamine H3)括 抗劑/反向激動劑、NPY1 (神經肽（neuropeptide) Y Y1)括抗 15 劑、NPY2 (神經肽Y Y2)激動劑、NPY5 (神經肽Y Y5)拮抗 劑、瘦體素（leptin)或其衍生物、鴻片（opioid)括抗劑、食慾 Q 素拮抗劑（orexin antagonist)、BRS3 (娃皮素受體亞型3 (bombesin receptor subtype 3))激動劑、CCK-A (縮膽囊素-A (cholecystokinin-A))激動劑、CNTF (睫狀神經營養因子 20 (ciliary neurotrophic factor))、CNTF衍生物、GHS (生長激 素促泌素受體（growth hormone secretagogue receptor))激動 劑、5HT2c (羥色胺受體2c)激動劑、Mc3r (黑皮質素 (melanocortin)3受體）激動劑、Mc4r•(黑皮質素4受體）激動 劑、單胺再攝取抑制劑（monoamine reuptake inhibitor)、β3 25 200936134 (腎上腺素受體 3(beta adrenergic receptor 3))激動劑、DGATI (一酿基甘油醯·基轉移酶 1 (diacylglycerol acyltransferase 1)) 抑制劑、DGAT2 (二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制劑、FAS (脂肪酸合成酶（fatty acid synthase))抑制劑、PDE (填酸二酯 5 酶（Phosphodiesterase))抑制劑、曱狀腺素（thyr〇id hormone)p 激動劑、1UCP-1 (解偶聯蛋白 1 (uncoupling protein 1))、2、 或3激活劑、醯激-雌激素（acyl-estrogen)、糖皮質激素抬抗 劑（glucocorticoid antagonist)、SCD-1 (基因硬脂酿基-輔酶 A 去飽和酶- l(stearoyl-CoA desaturase-1))抑制劑、脂肪酶 10 (lipase)抑制劑、脂肪酸轉運體抑制劑、二緩酸（dicarboxylate) 轉運體抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包 含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化合物 15 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) CB-1拮抗劑/反向激動劑或 其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受 之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化合物 20 或其醫藥上可接受之鹽類；（b)神經肽（NP Y1 /NP Y5)拮抗劑 或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接 受之載體。 於本發明之更一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式（I)及/或式（II)所定義之化合物 200936134 或其醫藥上可接受之鹽類；⑻P3腎上腺素受體_激動劑 或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接 受之載體。 於本發明之更_實施例中，係關於—種醫藥組合物或 5 、、且成物’包含：⑷如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物 或^ ^藥上可接文之鹽類；⑻甲狀腺素p激動劑或其醫藥 上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 參 於本發明之另一較佳實施例t，係關於一種醫藥組合 物或組成物’包含：⑷如上述式⑴及/或式所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由抗血小板 Μ及抗血拴藥劑所組成之群組之治療劑或其醫藥上可接受 之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 • 物或組成物，包含丫 a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化 15 口物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由糖尿病血 官併發症藥劑所組成之群組之治療劑或其醫藥上可接受之 鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之再一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（11)所定義之化合物 2〇 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) —種或以上糖尿病血管併發 症藥劑；其中該糖尿病血管併發症藥劑係包含但不限於 糖還原酶抑制劑（ald〇se reductase inhibitor)、AGE抑制劑 或AGE裂解劑（breaker)或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性 的包含一醫藥上可接受之載體。 2Ί 200936134 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)至少一選自由心臟衰竭 ⑺療劑所組成之群組之治療劑或其醫藥上可接受之鹽類， 5 並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之再一實施例中，係關於一種醫藥組合物或 組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類；（b) 一種或以上心臟衰竭治療 劑，其中戎心臟衰竭治療劑係包含，但不限於毛地黃糖苷 〇 ('g.talis glycoside)、鱗酸 一 S旨酶（phosphodiesterase)抑制劑 或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接 受之載體。 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物，包含：（a)如上述式⑴及/或式（Η)所定義之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類；（b)⑴抗高血壓劑、以及 . (11)種或以上選自由利尿劑、抗糖尿病劑、降血脂劑、 抗血小板劑、以及抗血栓藥劑所組成之群組之藥劑；或其 ❹ 醫藥上可接文之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 載體。 〇 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物，包含：如上述式⑴及/或式（H)所定義之化 0物或其西藥上可接受之鹽類；（b) (i)抗糖尿病劑以及 (·)種或以上選自由利尿劑、抗高血壓劑、降血脂劑、 抗血小板劑、以及抗血栓藥劑所組成之群組之藥劑；或其 28 200936134 醫藥上可接受之鹽類’並選擇性的包含一醫藥上可接受之 載體。 於本發明之另-較佳實施例中，係關於—種醫藥組合 物或組成物’包含··⑷如上述式⑴及/或式（II)所定義之化 :物或/、醤藥上可接叉之鹽類；（b)抗糖尿病劑；（C)利尿 劑；（d) —種或以上選自由抗高血壓劑、降血脂劑、抗血小 板劑、抗肥胖藥物、以及抗血栓藥劑所組成之群組之藥劑，· 〇 《其醬藥上可接文之鹽類，並選擇性的包含-醫藥上可接 受之載體。 10 於本發明中，如（a)、（b)、（C)及（d)之每-藥物可以混合 單位藥劑形式或分離單位藥劑形式一同投藥、依序投藥、 — 或分開投藥。且單位藥劑形式亦可為一定量組合藥劑。 於本發明之另-實施例中，係關於一種治療心臟衰竭 之方法’其包括投予一治療上有效劑量之式（I)及/或式（Π) 15 之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種治療糖尿 © '病併發之心臟衰竭之方法，其包括投予-治療上有效劑量 之式（I)及/或式（II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 於本發明之另一實施例中，係提供式⑴及/或式（11)之 20化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，以治療心臟衰竭。 於本發明之另一實施例中，係提供式⑴及/或式（Η)之 化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，以治療糖尿病併 發之心臟衰竭。 29 200936134 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物之投藥方法，其中醫藥組合物或組成物包括： (a)如上述式⑴及/或式（π)所定義之化合物或其醫藥上可 接文之鹽類；（b)抗糖尿病劑；（c)利尿劑；（d) —種或以 5上選自由抗高血壓劑、降血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥 物、以及抗血栓藥劑所組成之群組之藥劑；或其醫藥上可 接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體，以 治療或預防與糖尿病或與老化相關之血管併發症相關病 症，較佳係治療或預防鬱金性心臟衰竭，且更佳係治療咬 10 預防糖尿病併發之鬱血性心臟衰竭。 於本發明之另一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合 物或組成物之用途，其中醫藥組合物或組成物包括：（a)如 上述式（I)及/或式（Π)所定義之化合物或其醫藥上可接受之 鹽類；（b)抗糖尿病劑；（c)利尿劑；（d) 一種或以上選自 15由抗高血壓劑、降血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、以 及抗血栓藥劑所組成之群組之藥劑；或其醫藥上可接受之 鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體，以治=或 預防與糖尿病或與老化相關之血管併發症相關病症，較^ 係治療或預防鬱血性心臟衰竭，且更佳係治療或預防糖尿 20 病併發之鬱血性心臟衰竭。 於本發明之另一實施例中，係關於一種與糖尿病或與 老化相關之血管併發症相關病症之治療或預防方法而全 類病症係如神經病（neuropathy)(糖尿病及非糖尿病）、腎病 (nephropathy)(糖尿病及非糖尿病）、糖尿病性視網膜2變 200936134 5 ❹ 10 15 ❹ (diabetic retinopathy)、糖尿病性心肌病變（diabetic cardiomyopathy)、高血壓（hypertension)、高血壓性心肌病 變（hypertensive cardiomyopathy)、以及擴張型心肌病變 (dilated cardiomyopathy);其中此治療或預防方法係透過投 予一所需哺乳動物一治療上有效劑量之本發明任一醫藥組 合物或組成物’而此醫藥組合物或組成物係包括：（a)如上 述式（I)及/或式（II)所疋義之化合物或其醫藥上可接受之鹽 類；（b)至少一選自由：抗高血壓劑、抗糖尿病劑 '降血脂 劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、抗血栓藥劑、糖尿病血管 併發症藥劑、以及心臟衰竭治療劑所組成之群組之治療 劑’並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之另一實施例中，係提供一種本發明之醫藥 組合物或組成物之用途，此醫藥組合物或組成物包括：（a) 如上述式（I)及/或式（π)所定義之化合物或其醫藥上可接受 之鹽類’（b)至少一選自由：抗高企壓劑、抗糖尿病劑、降 血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、抗血栓藥劑、糖尿病 血管併發症藥劑、以及心臟衰竭治療劑所組成之群組之治 療劑’並選擇性的包含一醫藥上可接^之載體；其中，該 用途係用以治療或預防所需哺乳動物之糖尿病及與老化相 關之血管併發症’如神經病（糖尿病及非糖尿病）、腎病（糖 展病及非糖尿病）、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心肌病 變、高血壓、高血壓性錢病變、以及擴張型錢病變。 於本發明之另—實施例令，係提供一種疾病之治療或 預防方法，該疾病係選自由高血壓 '如左心室功能不全（心 20 200936134 臟收縮及擴張）病變之鬱血性心臟衰竭、缺血性心肌病變、 肥厚型心肌病變、糖尿病性心肌病變、高血壓性心肌病變、 擴張型心肌病變及代謝型（metabolic)心臟病變（與曱狀腺、 類癌（carcinoid)、嗜絡細胞瘤（pheochromocytoma)或末端肥 5 大症（acromegaly)相關）、心肌梗塞（myocardial infarction)及 其後遺症、動脈硬化（atherosclerosis)(及其併發症）、心絞 痛（angina)(無論持續與否）、腎功能不全（renal insufficiency) (糖尿病性或非糖尿病性）、腎衰竭病症（如糖尿病性腎病、 高血壓性腎病）、以及神經病（糖尿病性及非糖尿病性）所組 10 成之群組；其中，此治療或預防方法係透過投予一所需哺 乳動物一治療上有效劑量之本發明任一醫藥組合物或組成 物，而此醫藥組合物或組成物係包括：（a)如上述式⑴及/ 或式（II)所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽類；以及（b) 至少一選自由：抗高血壓劑、抗糖尿病劑、降血脂劑、抗 15血小板劑、抗肥胖藥物、抗血栓藥劑、糖尿病血管併發症 藥劑、以及心臟衰竭治療劑所組成之群組之治療劑，並選 擇性的包含一醫藥上可接受之載體。 於本發明之另一實施例中，係提供一種本發明之醫藥 組合物或組成物之用途，此醫藥組合物或組成物包括：（a) 20如上述式⑴及/或式（II)所定義之化合物或其醫藥上可接受 之孤類，以及（b)至少一選自由：抗高血壓劑' 抗糖尿病劑、 降血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、抗血拴藥劑、糖尿 病血管併發症藥劑、以及心臟衰竭治療劑所組成之群組之 治療劑，並選擇性的包含一醫藥上可接受之載體；其中， 200936134 5 10 15 ❹ 20 該用途係用以治療或預防所需哺乳動物其選自由高血壓、 如左心室功能不全（心臟收縮及擴張）病變之鬱血性心臟衰 竭、缺血性心肌病變、肥厚型心肌病變、糖尿病性心肌病 變、高血壓性心肌病變 '擴張型心肌病變及代謝型心臟病 變（與曱狀腺、類癌、嗜鉻細胞瘤或末端肥大症相關）、心肌 梗塞及其後遺症、動脈硬化（及其併發症）、心絞痛（無論持 續與否）、腎功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）' 腎衰竭病 症（如糖尿病性腎病、高血壓性腎病）、以及神經病（糖尿病 性及非糖尿病性）所組成之群組之病症。 本發明亦提供一種套組’於分離容器中係包含單一包 農藥物組成物，其中，單一包裝藥物組成物係包含：一包 含如上述式（I)及/或式（π)所定義之化合物之藥物組成物， 並谷置於一谷器中，以及一藥物組成物，其包含至少一選 自由：抗高血壓劑、抗糖尿病劑、降血脂劑、抗血小板劑、 抗肥胖藥物、抗血拴藥劑、糖尿病血管併發症藥劑、以及 心臟衰竭治療劑所組成之群組之治療劑或其醫藥上可接受 ^鹽類，並容置於第二容器中。而套組形式特別適用於當 每一成分需要以分開給藥形式及/或不同給藥間隔投藥之 It形下。且依照需求可有多個上述容器。 詳細說明 盆本發明係關於—種組合物，如複配方或藥物組成物， 、 （）々上述又義之式（I)及/或式（II)化合物或其醫藥 疒：接又之？類’(b)至少一選自由：抗高血壓劑、抗糖尿 沩、降血脂齊,卜抗血小板劑、抗肥胖藥物、抗血拴藥劑、 33 200936134 糖尿病血管併發症藥劑、以及心臟衰竭治療劑所組成之群 組之治療劑；或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含 一醫藥上可接受之載體，以用於分離療法、同步療法、或 序貫療法上。
5 其中；
Ri 係為-R4-R5 或-N(R7)N(R7)R9 ; R4 係選自由-N(R7)R60-、-N(R7)R6N(R7)-、〇R6〇、及 -〇R6N(R7)-所組成之群組，其中R6係為（32至（^之烷基； 10 Rs係選自由烷基、含雜芳基之芳基、-COR7、S02R7、 -c(s)nhr7、-C(NH)NHR7、-COR10、-c(o)nhr7、及
r7
I -N(R7) n=c
15 I
Rio 所組成之群組， 其中，R7係選自由H、烷基、及含雜芳基之芳基，以使於 同一化合物之及R3中，R?可相同或相異； 20 R2係選自由F、C卜Br、I、〇R7、N02、烷基、含雜芳基之 芳基、甲醯基（formyl)、醯基（acyl)、c(O)NR7R10、C(0)0R7、 nr7r,0、n=c(R7)(Ri〇) 、SR7、so2nh2、so2 烷基、及 S02 34 200936134 芳基所組成之群組， 且m係為〇、1或2 ; «3 係選自由 R7、〇R7、N(R7)(R10)、N=c(R7)(Rl0)、 n(r7)n(r7)(r1{))、n(R7)N=C(R7)(R1())、及 ch(r7)c(o)r8 5 所組成之群組； 其中’ R8係選自由R7、or7、及NR7RI0所組成之群組； R9係選自由氫、烷基、含雜芳基之芳基、c(0)Rl()、_s〇2R|()、 ❹ -C(S)NHR1()、-C(NH)NH(R丨〇)、及-C(0)NHRl()所組成之群組，
Rio係選自由Η、烷基、或含雜芳基之芳基所組成之群組， 且於母一 Rio可與取代基R·7相同或相異，以使於同一化合 物之K及R3中，R1〇可相同或相異； X係選自由鹵素離子、乙酸根離子、過氣酸根（perchl〇rate) ' 離子、硫酸根（sulfonate)離子、草酸根（oxalate)離子、檸檬 - 酸根（citrate)離子、曱苯磺酸根（tosyiate)離子、馬來酸根 15 (maleate)離子、甲績酸根（mesylate)離子、碳酸根離子、亞 硫酸根（sulfite)離子、鱗酸氫（phosphoric hydrogen)離子 '膦 〇 酸根（Phosphonate)離子、磷酸根（phosphate)離子、BF4-及 PF6_所組成之群組，或X不存在； 但是， 20 (i)當同一碳或氮上具有兩個烷基，則該兩個烷基可相互鍵 結而形成一環狀結構； (ii) 當R1G之雜芳環上為氮，則該氮原子可被季胺化 (quaternized)； (iii) 當I為OR?且R,為-NHNH2，則R7不為烷基；以及 35 200936134 (1V)當尺3為 OR7 ’ R丨為 N(R7)(NR7)R9，且 R^C(0)R丨〇，其 中Rio為烷基’則汉7不為氫。
其中， R1為烧基或芳基； 5 γ係選自由硫、氧、氮、或亞烷基所組成之群組； A及B係各自獨立選自為氮、nh、NR6、硫、氧、或碳， 以形成一雜芳環結構； R2、R3及R4係各自獨立選自由F、c卜Br、I、OR7、N02、 烧基、含雜芳基之芳基、曱醯基、醯基、c(〇)NR6R7、 10 C(0)OR6、NR6R7、N=C(R6)(R7)、SR6、S02NH2、S〇2 烷 基、S〇2芳基所組成之群組；R2、R3及R4可選擇性的鍵結 在一起而形成一環狀結構； R5係獨立選自由烷基、芳基及不存在所組成之群組； R6係獨立選自由Η、烷基、及含雜芳基之芳基所組成之群 15 組，以使同一化合物之R2、R3及R4中，R6可相異； R7係獨立選自由Η、烷基、含雜芳基之芳基所組成之群組， 且於每一 R7係選擇性地與取代基R6相異，以使於同一化 合物之R2、R3及R4中，R7可相異； X係選自由素離子、乙酸根離子、過氣酸根離子、硫酸 200936134 根離子、草酸根離子、檸檬酸根離子、曱苯磺酸根離子、 馬來酸根離子、曱磺酸根離子、碳酸根離子、亞硫酸根離 子、磷酸氫離子、膦酸根離子、磷酸根離子、BF4、PF6& 不存在所組成之群組； 5但是當同一碳或氮上具有兩個烷基，則該兩個烷基可相互 鍵結而形成一環狀結構。 在此，"烷基”一詞係指一經選擇性取代之由碳_碳單鍵 φ 結合而成之碳氫基團，且由1至8個碳原子所結合而成。此 烧基碳氫基團可為直鏈、支鏈或環狀之飽和或不飽和碳氫 10 基團。而取代基可選自由F、c卜81-1、：^、5、0以及芳基。 較佳為，取代基數目不超過三。 在此，"芳基"一詞係指一經選擇性取代之芳香基團， ' 其具有至少一具共軛π電子系統之環，且最多包含兩個共 • 概或稠環（fused ring)系統。芳基係包含碳環形芳基、雜環 15 形芳基以及聯芳基，且上述均可選擇性的經取代基取代。 而取代基係選自由F、CM、Br、I、N、S、Ο及直鏈或支鏈 ® CVC6碳氫基團。 式I及II之化合物可參考WO/01/25208及WO/02/85897 所揭露之製程所製備。 20 下列之化合物’係為通式（I)及（II)之代表性化合物： 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-4-(苯基續酿基肼基|ί炭基）。比。定漠化 物. (l-(2-ethoxy -2- oxoethyl) -4-(phenylsulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 1)、 25 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-4-(笨基磺醯基肼基羰基）。比啶氣 37 200936134 化物 (1-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-4- (phenylsulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 2)、 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(苯基磺醯基肼基羰基）。比啶溴化 5 物 (l-(2-ethoxy -2- oxoethyl) -3-(phenylsulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 3)、 l-(2-(2’，4’-二氣苯基）-2-氧乙基）-3-(2(甲氧基）乙基氧基羰基） °比咬漠化物 〇
10 (1 - (2-(2',4'-dichlorophenyl)-2-oxoethyl)-3-(2(methoxy)ethyI oxycarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 4)、 1-(2-笨基胺基-2-氧乙基）-3-((笨甲醯氧基）乙基胺基羰基） α比咬氣化物 (1 -(2-phenyl ami no-2-oxoethy 1)-3-((benzoyl oxy)ethy lam inoc 15 arbonyl) pyridinium chloride)(化合物 5)、 1-(2-α塞吩-21-基-2-氧乙基）-3-(苯基胺基幾_基朋·基艘基）°比。定 溴化物 〇 (l-(2-thien-2'-yl- 2-oxoethyl)-3-(phenylaminocarbonyl hydrazinocarbonyl)pyridinium bromide)(化合物 6)、 20 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(2-(乙醯氧基）乙基胺基羰基比啶溴 化物 (1-(2-phenyl-2-oxoethyl )-3-(2-(acetoxy)ethy lam inocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 7)、 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-3-(笨基磺醯基肼基羰基）吼啶氣 25 化物 38 200936134 (l-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-3-(phenyl sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 8)、 1-(2 -本基胺基-2 -氧乙基）-3-((4-甲基本基）績酿基耕基幾基） 。比咬氣化物 5 (1 -(2-phenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylphenyl) sulfonyl hydrazino carbonyl)pyridinium chloride)(化合物 9)、 1-(2 -苯基-2-氧乙基）-3-(2-(苯甲酿氧基）乙氧基幾基）°比咬>臭 化物 〇 (1 - (2-phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxy 10 carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 10)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(笨基羰基肼基羰基比啶溴化 物 (1 -(2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-(phenylcarbonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 11)、 15 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-((笨基曱基）磺醯基肼基羰基）。比 啶溴化物 (l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-((phenylmethyl)sulfonyl hydrazino carbonyl)pyridinium bromide)(化合物 12)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-((苯基甲基）磺醯基肼基羰基）》比啶 20 溴化物 (1 -(2-phenyl-2-oxoethy 1)-3-((phenyl methyl )sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 13)、 Ν,Ν1-雙[3-羰基-1-(2-呋喃-2'-基-2-氧乙基）。比啶]肼二溴化 物 25 (Ν, Ν' - bis [3-carbonyl-1-(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl) 39 200936134 pyridinium] hydrazine dibromide)(化合物 14)、 N,N'-雙[3-羰基-1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）吡啶]肼二氣化 物 (N, Ν'-bis [3-carbonyl-1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethy 1) 5 pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 15)、 1 - (2-嘆吩- 2' -基-2-氧乙基）-3-((2-(1-氧-3- ί哀己基）-丙基）· 肼基羰基）-吡啶溴化物 (l-(2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-((2-( 1-0X0-3-cyclohexyl)-pro pyl)-hydrazino carbonyl)-pyridinium bromide)(化合物 16)、 10 1-(2-本基胺基-2-氧乙基）-3-({2-(l-氧-3 -壞己基）-苯基}-耕 基·羰基）-吡啶溴化物 (1 -(2-phenyl amino-2-0X0 ethy 1)-3-({2-( 1 -oxo-3-cyclohexyl )-propyl}-hydrazino-carbon yl)-pyridinium bromide)(化合物 17)、 15 1 - (2 -嗟吩-2匕基-2-氧乙基）-3-[2-(苯甲酿氧基）乙基祿基]-°比 咬溴化物 (1 -(2-thien-2'-y 1-2-ox。ethy 1)-3-[2-(benzoyl oxy)ethyl amino carbonyl]-pyridinium bromide)(化合物 18)、 1-(4-乙氧基-2,4-二氧丁基）-3-(2-(苯曱醯氧基）乙基胺基羰 20 基）-吼啶氣化物 (1 -(4-ethoxy-2, 4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylamino carbonyl)-pyridinium chloride)(化合物 19)、 1-(2’，41-二氣-笨基-2-氧乙基）-3-(2-曱氧基乙基胺基羰基）-°比。定演化物 25 (1-(2', 4'-dichloro-phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-methoxyethyl 200936134 aminocarbonyl)-pyridinium bromide)(化合物 20)、 N，N'-雙[3-幾基-1-(2-¾丙基胺基-2-氧乙基）α比咬]耕二氣化 物 (N,N'-bis-[3-carbonyl - l-(2-cyclopropylamino-2-oxoethyl) 5 pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 21)、 1-(2-¾丙基胺基-2-氧乙基）-3-(2 -曱氧基乙基胺基幾基）-n比 咬氣化物 (1 -(2-eye lopropylami no-2-oxoethy 1)-3-(2-methoxy ethyl ami η ❹ ocarbonyl)-pyridinium chloride)(化合物 22)、 10 Ν，Ν·-雙[3-羰基-1-(2-異丙基胺基-2-氧乙基）吡啶]肼二氣化 物 (N-N'-bis [3-carbonyl -l-(2-isopropylamino-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 23)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(2-(2-氣-3-吡啶甲酰基肼基羰 15 基）-吡啶氣化物 (1 -(2-thien-2'yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chloro-3-pyridoylhydra zinocarbonyl) -pyridinium chloride)(化合物 24)、 1-(2 -異丙基胺基-2-氧乙基）-3-(2 -曱基續8¾基耕基幾基）-0比 啶氯化物 20 (1 - (2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydra zinocarbonyl) -pyridinium chloride)(化合物 25)、 1-(2-(1-°比咯烷基）-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基肼基羰基）-。比 啶氣化物 (1-(2-( 1 - pyrrol idinyl)-2-oxoethy 1)-3-( methanesulfonyl 25 hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 26)、 200936134 1-(2-噻吩-2^基-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）-吡啶 氯化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 27)、 5 N,Ν'-雙[3-羰基-1-(2-羥基-2-氧乙基）吡啶]肼二氣化物 (N,Ν'-bis [3-carbonyl -1 -(2-hydroxy-2-oxoethyl)pyridi nium]hydrazine dichloride)(化合物 28)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-((2-曱氧基乙基）胺基羰基）-5-漠0比咬氣化物 © 10 (l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxy ethyl) amino carbonyl)-5-bromo pyridinium chloride)(化合物 29)、 l-(2’-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[l-氧-1-(2-曱氧基羰基）。比啶 基]肼基吡啶氣化物 (l-(2'-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[l -oxo-1 -(2-methoxy 15 carbonyl)pyridyl] hydrazino pyridinium chloride)(化合物 ' 30)、 l-[l-(2 -售吩-21 -基-2-氧乙基）-6-甲基-3-毅基0比咬]-2-[1-(2· 〇 噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-羰基]吡啶]肼二氣化物 (1-[ 1 - (l-thien-l^yl-2-oxoethyl)-6-methy 1-3-carbonyl 20 pyridinium]-2-[ 1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl )-3-carbonyl pyridinium ] hydrazine dichloride)(化合物 31)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-(異丙基磺醯基肼基羰基）吡啶 溴化物 (1 -(2-thien-2’-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonyl hydrazino 25 carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 32)、 42 200936134 1-(2-(4-苯曱基哌啶-1-基）-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基肼基羰 基）吡啶氣化物 (1 -(2-(4-benzyl pi per id in-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino 5 carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 33)、 1-(2-(2 -乙氧基幾基α比咯烧-1-基）-2 -氧乙基）-3-(曱烧績酿基 肼基羰基）-吡啶氣化物 (1-(2-(2-ethoxy carbonyl pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino 10 carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 34)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基肼基羰基）-5-吡啶 漠·化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl )-5-bromo pyridinium bromide)(化合物 35)、 • 15 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-(乙氧基肼基羰基）-。比啶溴化 物 (1 -(2-thien-2'-y 1-2-oxoethyl)-3-(ethoxycarbonyl hydrazino i carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 36)、 1-(2-(5 -乳-嘆吩-2-基）-2-氧乙基）-3-(甲烧績酿基耕·基叛基）· 20 吡啶溴化物 (1 -(2-(5-chloro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 37)、 N,Ν’-雙[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基）-2-氧乙基）°比啶]肼 二氣化物 25 (N, Ν'-bis [3-carbonyl -1 -(2-(4-nitro-thien-2-y l)-2-oxoethyl)py 43 200936134 ridinium] hydrazine dichloride)(化合物 38)、 1 -(2-e塞吩-21 -基-2-氧乙基）-3-(甲烧續S盘基朋基域基）-6-甲基 0比咬溴化物 (1 -(2-thien-2,-yl-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino 5 carbonyl ) -6-methyl pyridinium bromide)(化合物 39)、 N，N’-雙[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2·基）-2-氧乙基）吡啶]肼 二氯化物
(Ν,Ν'-bis [3-carbonyl -1 - (2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 40)、 10 N,NL雙[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吼啶烷-1-基）-2-氧乙基） °比咬]肼二氣化物 (N,Ν'-bis [3-carbonyl -1 - (2-(2-ethoxy carbonyl pyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 41)、 15 l-[l-(2 -嘆®^-21 -基-2-氧乙基）-5-胺基》炭基-3-幾基-0比
咬]-2-[1-(2-售吩- 2’ -基-2-氧乙基）-3 -叛基-α比咬]朋二氣化物 (1-[ 1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-5-aminocarbony 1-3-carbonyl pyridinium]-2-[ 1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl )-3-carbonyl pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 42)、 20 1-(2-(4-乙氧羰基-噻唑烷-3-基）-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基 肼基幾基）°比。定氣化物 (1 -(2-(4-c arbe thoxy-th iazol id in-3-yl)-2oxoethy 1)-3-( methane sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 43)、 25 Ν,Ν1-雙[3-羰基-1-(2-(5-氣-噻吩-2-基）-2-氧乙基）吡啶]肼二 44 200936134 氣化物 (Ν,Ν'-bis [3-carbonyl -1 -(2-(5-chloro-thien-2-yl)-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 44)、 1-(2-(5-氣-噻吩-2-基）-2-氧乙基）-3-(曱基磺醯基肼基羰基） 5 。比咬氣化物 (1 - (2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 45)、 1 -(2-(4-硝基-噻吩-2-基）-2-氧乙基）-3-(曱基磺醯基肼基羰 ❹ 基）°比°定溴化物 10 (l-(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 46)、 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-3-(笨基肼基羰基比啶氣化物 (1 - (2-phenyl ami no-2-oxoethyl)-3-(phenyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 47)、 •15 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-4-P-(苯曱醯氧基）乙基胺基羰基] 0比。定氣化物 (1 - (2-phenyl amino-2-oxoethyl )-4 -[2-(benzoyloxy) ethylamino carbonyl ] pyridinium chloride)(化合物 48)、 1_ 2 - (5 -石肖基-n塞吩-2-基）-2-乳乙基）-3-(曱烧績酿基拼基幾基） 20 11比11定氣化物 (1 - 2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium chloride)(化合物 49)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(三氟曱烷磺醯基肼基羰基）吡 咬溴化物 25 (1 -(2-th i en-2'-y 1-2-oxoethyl)-3-(tr ifluoro methane sulfonyl 45 200936134 hydrazino carbonyl) - pyridinium bromide)(化合物 50)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(笨基肼基羰基）吡啶溴化物 (l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(phenyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 51)、 5 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-(對甲氧基苯基磺醯基肼基羰 基）°比咬溴化物 (1-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxy phenyl sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 52)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(笨基胺基羰基肼基羰基）吼啶溴 10 化物 (1 - (2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(phenyl aminocarbonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 53)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(對甲苯磺醯基肼基羰基）°比啶溴 化*物 15 (l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(p-toluene sulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 54)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(苯基胺基羰基肼基羰基）°比啶溴化 物 (l-(2-phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenylamino carbonyl 20 hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 55)、 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-3-(苯基磺醯基肼基羰基）°比啶氯 化物 (l-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzyl sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridiniumchloride)(化合物 56)、 25 1-(2-苯基-2-氧乙基）-5-(甲烷磺醯基肼基羰基）吡啶溴化物 200936134 (1 - (2-phenyl-2-oxoethyl)-4-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 57)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(苯基肼基羰基）吼啶溴化物 (1-(2-phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 58)、 1-(2 -乙氧基-2-乳乙基）-4-[2-(笨曱酿氧基）乙基胺基幾基]°比 咬漠化物 (1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-[2-(benzoyloxy) ethyl amino ❹ carbonyl ] pyridinium bromide)(化合物 59)、 10 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(苯基肼基羰基）-比啶溴化物 (1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(phenyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 60)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(對甲氧基笨基磺醯基肼基羰基）吼 咬漠化物 15
(1 -(2-phenyl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxyphenyl sulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 61)、 1-(2-本基-2-乳乙基）-4-[2-(苯曱酿乳基）乙基胺基域基]σ比 咬溴化物 (1-(2-phenyl-2-oxoethyl)- 4-[2-(benzoyloxy) ethyl amino 20 carbonyl ] pyridinium bromide)(化合物 62)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-4-(對甲烷磺醯基肼基羰基户比啶溴 化物 (1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)- 4-(p-methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 63)、 25 N，：NT-雙[3-羰基-1-(2-笨基-2-氧乙基）吡啶]肼二溴化物 47 200936134 (N, Ν'-Bis [3-carbonyl-l- (2-phenyl-2-oxoethyl)-pyridinium] hydrazine dibromide)(化合物 64)、 N,Ν'-雙[3-羰基-1-(2-乙氧基-2-氧乙基）D比啶]肼二漠化物 (N, N-Bis [3-carbonyl-1-(2-eth〇xy_2-〇x〇ethyl) pyridinium] 5 hydrazine dibromide)(化合物 65)、 N，N’-雙[3-羰基-1-(2-(2,4-二氯笨基）_2_氧乙基）吼啶]肼二溴 化•物 (N, Ν'-Bis [3-carbonyl-l- (2- (2, 4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine 10 dibromide)(化合物 66)、 1 -(2-乙氧基-2-氣乙基）-3-(2-(2-e比唆基）肼基叛基）《»比咬溴化 物 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3- (2- (2-pyridyl) hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 67)、 15 1 -(2-D塞吩- 2' -基-2-氧乙基）-3-(甲烧績酷基骄基域基）α比咬〉臭 化物 (1- (2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- (methanesulfonyl hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 68)、 N,N'-雙[3-羰基-1-(2·噻吩-2'-氧乙基）吡啶]肼二溴化物 20 (N, Ν'-Bis [3-carbonyl-l- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dibromide)(化合物 69)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(2-(苯甲醯氧基）乙基胺基羰基）°比 。定漠化物 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3- (2- (benzoyloxy) 25 ethylaminocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 70)、 200936134 1-(2-(2,4-二氣笨基）-2-氧乙基）-3-(2-(苯甲醯氧基）乙基胺基 -羰基）吡啶溴化物 (1- (2- (2,4-Dichlo rophenyl)-2-oxoethyl)-3- (2-(benzoyloxy) ethylamino- carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 71)、 5 1 -(2-噻吩-2^基-2-氧乙基）-3-(2-(2-吡啶）肼基羰基）吼啶溴 化•物 (1- (2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- (2- (2-pyridyl) hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 72)、 〇 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(2-(2-吡啶）肼基羰基）n比啶溴化物 10 (1- (2-Phenyl-2-oxoethyl)-3- (2- (2-pyridyl) hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 73)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(肼基羰基）吡啶溴化物 (1- (2-Phenyl-2-oxoethyl)-3- (hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 74)、 15 1-(2 -苯基-2 -氧乙基）-3-(甲院績酿基朋·基截基）D比咬》臭化物 (1- (2- Phenyl-2-oxoethyl)-3- (methanesulfonyl hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 75)、 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(曱烧項S篮基拼基幾基）D比。定》臭化 物 20 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3- (methanesulfonyl hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 76)、 1-(2 -苯基-2-氧乙基）-3-(苯基績S盘基耕基幾基）°比咬邊化物 (1 - (2-Phenyl-2-oxoethyl)-3- (phenylsulfonylhydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 77)、 25 1-(2 -苯基-2 -乳乙基）-2-氣-3-(苯基績酿基拼基幾基）°比σ定 >臭 49 200936134 化•物 (1 - (2-Phenyl-2-oxoethyl)-2-chloro-3- (phenylsulfonylhydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化 合物78)、 5 1-(2-笨基-2-氧乙基）-3-(2-(曱氧基）羰基乙氧基羰基）吼啶溴 化物 (1- (2- Phenyl-2-oxoethyl)-3- (2- (methoxy) carbonyl) ethyloxy carbonyl pyridinium bromide)(化合物 79)、 〇 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(2-(苯曱醯氧基）乙氧基羰基）吼啶 10 溴化物 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3- (2- (benzoyloxy) ethyloxy carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 80)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-4-(2-(笨曱醯氧基）乙基胺基羰 基）-°比σ定溴化物 15 (1 - (2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy) ethylaminocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 81)、
1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(3-苯基曱基）吡唑-5-基]吼啶 溴化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [ (3-phenyl 20 methyl)pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 82)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[(3-苯基甲基）噁唑-5-基]吡啶 溴化物 (1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethy 1)-3-[(3-phenyl methyl) oxazol-5-yl pyridinium bromide](化合物 83)、 25 1 -(2-°塞吩- 2’ -基-2-氧乙基）-3-[3-{ 1-(2 -°塞吩- 2’ -基）-2-氧乙基 50 200936134 吡啶-4硫}甲基-吡唑-5-基]吡啶二溴化物 (1-(2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-[3-{1 -(2-thien-2'-yl)-2-oxoet hyl pyridinium-4 thio} methyl-pyrazol-5-yl] pyridinium dibromide)(化合物 84)、 5 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[3矸1-(3,5-二甲基。比唑-1-基） 甲基]°比唾-5-基]0比咬溴化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [3- f 1- (3, 5-dimethylpyrazol-1-yl) methyl] pyrazol-5-yl) pyridinium bromide)(化合物 85)、 10 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[3-苯基曱基-1-{2-α比啶基}-吼 °圭-5-基]-11比咬漠化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [3-phenylmethyl]-l-{2-pyridyl}-pyrazol-5-yl)- pyridinium bromide)(化合物 86)、 15 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[3(3,5-二甲基》比唑-1-基）曱基_ °比σ定基]-°比。坐-5-基]α比咬溴化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [3 (3, 5-dimethylpyrazol-1-yl) methyl-l-pyridyl] pyrazol-5-yl) pyridinium bromide)(化合物 87)、 20 l-[2-(環丙基胺基）-2-氧乙基]-3-[3-(3,5-二甲基。比唑-1-基） 曱基]-。比嗤-5 -基]α比咬漠化物 (1- [2- (cyclopropylamino)- 2-oxoethyl] 3- [3- (3， 5-dimethylpyrazol -1 -yl) methyl]-pyrazol-5-yl)-pyridinium bromide)(化合物 88)、 25 l-{2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基}-3-[3{(3,5-二甲基吡唑 200936134 -1-基）曱基}吡唑-5-基]吡啶溴化物 (1 - {2-(4-nitro-2-thienyl)-2-oxoethyl}-3-[3 {(3,5-dimethylpyr azol-1 -yl) methyl} pyrazol-5-yl]-pyridinium bromide) (4匕合 物 89)、 5 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3[(3-苯基甲基）。比唑-5-基]。比啶 氣化物 (1- (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl)-3 [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 90)、 3,5-雙-[1-(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-吡唑-3-基]-吡唑二溴化 〇 10 物 (3,5-bis-[l - (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-3-yI]-pyra zole dibromide)(化合物 91)、 1-(2-噻吩-2^基-2-氧乙基）-3-1 (1-苯基-3-苯基甲基）吡唑-5-基]°比°定氣化物 15 (l-(2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-1 (1-phenyl-3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride)(化合物 92)、 l-(2-(5'-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3-苯基甲基）。比唑-5- 〇 基]吡啶氯化物 (1 - (2-( 5'-methyl-2-th ienyl)-2-oxoethy 1)-3-[(3-phenylmethyl) 20 pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 93)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[l-苯基，3-{(3,5-二曱基吡唑 -1 -基）曱基}。比。坐-5 -基]-。比咬氣化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl) 3- [1-phenyl, 3- { (3, 5-dimethyl pyrazol-1-yl) methyl}] pyrazol-5-yl)-pyridinium 25 chloride)(化合物 94)、 52 200936134 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-[(3-苯基甲基）。比唑-5- 化 物 (1- (2-phenyl-2-oxoethyl)-3- [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl]-pyridinium bromide) (4匕合物 95)、
5 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯基甲基>比I 基]-°比咬氣化物 (1- (2-cyclopropylamino- 2-oxoethyl) 3- [(l-phenyl-3-phenylmethyl) pyrazol-5 yl]-pyridiniUrn ❹ chloride)(化合物 96)、 10 1-(2-(4-苯甲基-1-哌啶基）-2-氧乙基）-3-[(3-笨氧基甲義）匕 °坐-5-基]比咬溴化物 (1- (2- (4-benzyl-l-piperidinyl)-2-oxoethyl) 3- [(3_phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide) (4匕 合物97)、 15 1-(2 -苯基-2-氧乙基）-3-[(3-(3,5-二曱基。比。坐-1-基）甲基）π比 嗤-5-基]-β比咬氣化物 (1 (2-phenyl-2-oxoethyl)-3-[(3-(3, 5-dimethylpyrazol-l-yl) ❹ methyl) pyrazol-5 yl]-pyridinium chloride)(化合物 98)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3，-(3,5-二甲基吡唑 20 -1-基）曱基）吡唑-5-基]-吡啶氣化物 (1-(2-(5-methyl-2-thienyl )-2-oxoethy 1)-3-[(3,-(3, 5-dimethylpyrazol-l-yl) methyl), pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 99)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯基甲基）°比唑-5-基]-°比 25 啶氣化物 53 200936134 (1- (2-phenyl-2-oxoethyl)-3- [ (1-phenyl-3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 100)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3(2-氯己基乙基）。比 唑-5-基）-吡啶氣化物 5 (1- (2- (5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3- [ (3 (2-cyclohexyl ethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride)(化 合物101)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(3-(2-環己基乙基）吼唑-5-基）-α比咬氣化物 10 (1- (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl)-3- [ (3- (2-cyclohexylethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合 物 102)、 1-(2 -苯基-2-乳乙基）-3-[(3-(2-環己基乙基）β比0坐-5-基）°比咬 氣化物 15 (1- (2-phenyl-2-oxoethyl)-3- [ (3- (2-cyclohexylethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合物 103)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-笨基曱基户比唑 -5-基]-吡啶氣化物 (1 - (2-cyclopropyl ami no-2-oxoethy 1)-3-20 [ (l-cyclohexyl-3-phenylmethyl) pyrazol 5-yl] pyridinium chloride)(化合物 104)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基曱基）吡唑-5-基]吼 啶氣化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [ (3-phenoxymethyl) 25 pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 1 05)、 200936134 1·金剛烷基胺基）-2-氧乙基]-3-[(3-笨基曱基）。比唑-5-基]吡啶氣化物 (1- [2- (l-adamantylamino)-2-oxoethyl]-3- [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 106)、 5 1-(2 -苯基-2-氧乙基）-3-[{3-(3,5-二曱基坐-1-基）甲基}1_ 苯基-°比°坐-5-基]α比咬氣化物 (1- (2-phenyl-2-oxoethyl)-3- [ {3- (3, 5-dimethylpyrazol-1-yl) methyl}] 1-phenyl- pyrazol-5-yl) pyridinium bromide) (4匕合 ❹ 物107)、 10 1-(2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-(3,5-二 甲基吡唑-1-基）-曱基）吡唑-5-基]吼啶氣化物 (1 -(2-(4-ni tor-2-thienyl)-2-oxoethy 1)-3-[(1 - cyclohexyl-3-(3, 5-dimethylpyrazol-1 yl)-methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 108)、 • 15 1-(2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3-(2-環己基乙基）吡 °坐-5-基）°比咬漠化物 (1- (2- (4-nitro-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3 [ (3-(2-cyclohexylethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium bromide](化合 物 109)、 20 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯氧基曱基）。比唑 -5-基]吡啶氣化物 (1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[( 1 -phenyl-3-phenoxy methyl) pyrazol-5-yi] pyridinium chloride)(化合物 110)、 1-(2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-笨基曱基） 25 。比°坐-5基]°比。定溴化物 55 200936134 (1- (2- (4-nitro-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3-[(l-phenyl-3-phenylmethyl) pyrazol-5 yl] pyridinium bromide)(化合物 111)、 °比唑1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基曱基）比唑_5_ 5 基]°比咬氣化物 (pyrazole 1 - (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl)-3-[(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride) (匕 合物112)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-(3,5-二曱基吡 ❹ 10 0坐）-1-基）-5-基]。比咬氯化物 (1- (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl)-3- [ (l-cyclohexyl-3-(3, 5-dimethyl pyrazole) - l-yl)-5-yl] pyridinium chloride) (化合物113)、 1-(2-(5-氣-2-噻吩）-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基甲基）〇比唑-5-基] — 15 。比咬漠化物 - (1- (2- (5-chloro-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3-[(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化 合物114)、 Ο 卜(2苯基-2-氧乙基）-3-[(1-笨基-3-苯氧基曱基）。比唑-5-基] 20 吡啶氯化物 (1 - (2-phenyl-2-oxoethy 1)-3-[(1 - phenyl-3-phenoxy methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 115)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-(3, 5-二曱基吡 。坐-1 -基甲基）°比唾-5-基）°比咬氣化物 25 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [ (1-cyclohexyl-3- (3, 56 200936134 5-dimethylpyrazol-1-yl- methyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合物 116)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯氧基曱基）°比唑 -5 -基]°比°定澳化物 5 (1- (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl)-3- [(1-phenyl-3-phenoxymethyl) pyrazol-5 yl] pyridinium bromide)(化合物 117)、 1-(2-噻吩-2、基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-(2-環己基乙基）吼 〇 唾-5-基）°比咬溴化物 10 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [ (l-phenyl-3- (2-cyclohexylethyl)pyrazol-5-yl) pyridinium bromide](化合 物 118)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-笨氧基曱基比 σ坐-5-基]°比唆氣化物 15 (1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[( 1 -cyclohexyl-3-phenoxy me thyl)pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 119)、 3-[(3-苯基甲基）吡唑-5-基]吡啶氫氣化物 響 (3- [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridine hydrochloride) (化合物120)、 20 3-[(3-笨氧基甲基）。比唑-5-基]»比啶氫氣化物 (3-[(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridine hydrochloride) (化合物121)、 3-[(3,5-二曱基吡唑-1-基-曱基）°比唑-5-基]吡啶 (3-[(3, 5-dimethylpyrazol-l-yl-methyl)pyrazol-5-yl] pyridine) 25 (化合物122)、 57 200936134 3-[3-(2-環己基-乙基）。比唑-5-基]。比啶 (3- [3- (2-cyclohexyl-ethyl)-pyrazol-5-yl] pyridine)(化合物 123)、 1-(2-萘基-2-氧乙基）-3-[(3-笨氧基甲基）》比唑-5-基]吼啶溴 5 化物 (1- (2-napthyl-2-oxo ethyl)-3 [ (3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 124)、 1-(笨基曱基）-3-[(3-笨基曱基）。比唑-5-基]吼啶氣化物 (1- (phenylmethyl)-3 [ (3-phenyl methyl)pyrazol-5-yI] 10 pyridinium chloride)(化合物 125)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(3(-l-萘基）吼唑-5-基）。比啶氣 化•物 (1-(2-thien-2,-yl-2-oxo ethyl)-3[ (3 (-1-naphthyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合物 126)、 15 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-[3(噻吩-2-基-甲基）吡唑-5-基]吡啶 氣化物 (1- (2-phenyl-2oxoethyl)-3 [3 (thienyl-2-yl-methyl)pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化 合物127)、 20 1-(2-(5-甲基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[3(2-苯基乙基）。比唑 -5-基]α比咬氣化物 (1- (2- (5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3- [3 (2-phenyl ethyl) pyrazol-5 yl] pyridinium chloride)(化合物 128)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[3-(3-苯氧基丙基）吼 25 唑-5-基]吡啶氣化物 200936134 (1- (2- (5-methyl 2-thienyl)-2-oxo ethyl)-3- [3- (3-phenoxy propyl) pyrazol-5 yl] pyridinium chloride)(化合物 129)、 1-(異丙基）-3-[(3-苯基曱基）。比唑-5-基]°比啶溴化物 (1- (isopropyl)-3 [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] 5 pyridinium bromide)(化合物 130)、 1-(2-(5-甲基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3-硫苯基曱基）处唑 -5-基]吡啶氣化物 (1- (2- (5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3-〇 [(3-thiophenylmethyl) pyrazol-5 yl] pyridinium chloride) 10 (化合物131)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(3-(N-曱基-吲哚-3-基曱基比 唆-5-基）°比咬氣化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3 [ (3- (N-methyl-indole-3-yl methyl) pyrazol-5 yl) pyridinium chloride](化合物 132)、 '15 1-(2-备基-2-氧乙基）-3-[(3-曱基）°比。坐-5-基]D比咬漠化物 (1- (2-napthyl-2-oxo-ethyl)-3 [ (3-methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 133)、 1-(2-(1，4-苯並二°惡院-6-基-胺基-2-氧乙基）-3-[(3-笨基曱基） 吡唑-5-基]。比咬氣化物 20 (1- (2- (1, 4 benzodioxane-6-yl-amino-2-oxoethyl)-3 [(3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合 物 134)、 1-(2-。塞吩- 2'-基-2-氧乙基）-3-[(3 -笨基）η比。坐-5-基]-5-漢°比°定 氣化物 25 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxo. ethyl)-3[ (3-phenyl) pyrazol-5-y 1]-5 59 200936134 bromo pyridinium chloride)(化合物 135)、 1-(2-噻吩-2'-基）-2-氧乙基）-3-[(3-苯基）吡唑-5_基]喹啉氣化 物 (1- (2-thien-2'-yl)-2-oxoethyl)-3 [ (3-phenyl) pyrazol-5-yl] 5 quinolinium chloride)(化合物 136)、以及 3-[(3 -苯基）°比唾-5-基]喧琳 (3- [ (3-phenyl) pyrazol-5-yl]) quinoline)(化合物 137)。 於本發明之一較佳實施例中，係關於一種醫藥組合物 或組成物’其包括化合物27及/或化合物28或其醫藥上可接 10 受之鹽類；以及至少一選自由：抗高血壓劑、抗糖尿病劑、 降血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物、抗血栓藥劑、糖尿 病血管併發症藥劑 '以及心臟衰竭治療劑所組成之群組之 治療劑；或其醫藥上可接受之鹽類。更佳地，組合物或組 成物係包含化合物27或其醫藥上可接受之鹽類，以及至少 15 一選自由二曱雙胍（metformin)、瑪爾胰旋（glimepiride)、吡 格列酮（pioglitazone)、西他列汀（Sitagliptin)、維格列汀 (vildagliptin)、氨氣地平（amlodipine)、非洛地平 (felodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、樂卡地平 (lercanidipine)、雷米普利（raniipril)、依那普利（enalaprii)、 20 賴諾普利（Hsinopril)、培叫丨普利拉（perindopril)、阿伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他；丁（simvastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)、普伐他；:丁（pravastatin)、敗伐他；;丁 (fluvastatin)、阿利克奋（aiiskiren)、尼可地爾（nicorandil)、 吲達帕胺（indapamide)、氯吡多（clopidogrel)、普拉格雷 25 (prasugrel)、 阿斯匹靈（aspirin)、 氫氣噻嗪 200936134 (hydrochlorothiazide)、利伐沙班（rivaroxaban)、°引達帕胺 (indapamide)、以及吱塞米（fur〇semide)所組成之群組之治療 劑或其醫藥上可接受之鹽類。 在此所述之抗高血壓劑係包括，但不限於血管收縮素 5 轉化酶（ACE)抑制劑、腎激素抑制劑、万腎上腺素受體阻斷 劑、α腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子阻斷劑、鉀通道激活 劑、酸固酮J合成酶抑制劑、中性肽鏈内切酶（ΝΕρ)抑制劑、 ©血官收縮素轉化酶/中性肽鏈内切酶（ACE/ΝΕΡ)雙重抑制 劑、内皮素受體结抗劑、血管收縮素及内皮素受體雙重拮 10 抗劑（DARA)、利尿劑（diuretic)或其醫藥上可接受之鹽類。 血管收縮素I及血管收縮素Π之酶降解阻斷劑，即所謂 之ACE抑制劑，係為一血壓調控之有效藥劑，且亦為治療 繫企性心臟衰竭之治療方法。 • 目刚已有各種ACE抑制劑合成出來。多數的這類化合 15 物可伊兆其化學結構分成三種形式：（1)含氫硫基 (sulfhydryl)-(亦可稱疏基（mercapt〇_))之ace抑制劑，包含 Ο 卡托普利（captopril)以及與卡托普利結構上相關之藥劑，如 芬替普利（fentiapril)、匹伏普利（pival〇pril)、佐芬普利 (zofenopril)以及阿拉普利（alacepril) ; (2)含二羧基 20 (dicarboxyl)之ACE抑制劑，包含依拉普利（enaiapril)以及與 依拉普利結構上相關之藥劑，如賴諾普利（lisin〇pril)、苯那 普利（benazepril)、喹那普利（quinapril)、莫西普利 (moexipril)、雷米普利（ramipril)、螺普利（spirapril)、培哚 普利（perindopril)、吲哚普利（ind〇lapril)、噴托普利 61 200936134 (pentopril)、地拉普利（indalapril)、以及西拉普利 (cilazapril);以及（3)含磷（phosphorus)之ACE抑制劑，其係 與福辛普利（fosinopril)結構上相關。 代表性之ACE抑制劑係為卡托普利（capt0prii)、西拉普 5 利（cilazapril)、地拉普利（Delapril)、依那普利（enalapril)、 依那普利拉（enalaprilat)、芬替普利（fentiaprii)、福辛普利 (fosinopril)、吲哚普利（indolapril)、賴苯普利（libenzapril)、 倫唑普利（rentiapril)、扎普利（zabicipril)、莫維普利 (moveltipril)、螺普利拉（spirapruat)、賴諾普利（lisin〇pril)、 10 培吲普利拉（perindopril)、匹伏普利（piv〇pril)、喹那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipHi)、螺普利（spirapril)、泉多普 利（trandolapril)、以及佐芬普利（zofenoprU);且特別較佳為 卡托普利、依那普利、培°弓丨普利拉、福辛普利、賴諾普利、 喹那普利、雷米普利、以及泉多普利；或每一藥物其醫藥 15 上可接受之鹽類。較佳之ACE抑制劑係為目前已上市之藥 劑’且更佳為笨那普利（benazepril)、雷米普利、培。引普利 拉、賴諾普利、依那普利或其醫藥上可接受之鹽類。 腎臟所釋放之腎激素可在循環系統中裂解血管收縮 素，已形成十肽（decapeptide)血管收縮素〖。而後，於肺臟、 20 腎臟及其他臟器内’經血管收縮素轉化酶裂解後，可形成 八肽（octapeptide)血管收縮素Π，而血管收縮素π係透過動 脈收縮直接增加血壓，並透過從腎上腺體釋出之鈉離子維 持激素醛固酮（sodium-丨〇n-retaining hormone a丨d〇ster〇ne)間 接增加血壓，而使細胞外液體積增加。腎激素酵素活性抑 200936134 制劑在血官收縮素I形成過程中會進行還原反應。因此，僅 製造出少量之血管收縮素II。而活性肽類激素之濃度降低， 係直接造成腎激素抑制劑之降高金壓功效。因此，腎激素 抑制劑及其鹽類可應用在降高血壓或用於治療鬱血_性心臟 5 10 15 20 衷竭。 腎激素抑制劑之種類，係包含具有不同結構特徵之化 合物。例如，可由選自由阿利克崙（Aliskiren)、地替吉崙 (ditekiren)、特拉吉备（teriaHren)、佔吉备（zankiren)、r〇 66·1132、RO-66-1168所組成之群組之化合物，或其醫藥上 可接欠之鹽類所製成。且特別較佳為阿利克崙或其醫藥上 可接受之鹽類，更特別是阿利克崙半富馬酸鹽 (hemi-fumarate)。 於上述組合物中之/5腎上腺素受體阻斷劑，係包含選 擇性或非選擇性^阻斷劑’較佳例子係選自由：選擇性点 -1阻斷劑’如阿替洛爾（aten〇丨〇1)、比索洛爾（bis〇pr〇1〇1)、 美托洛爾（metoprolol)、艾司洛爾（esm〇i〇i)、塞利洛爾 (cehprolol)、倍他洛爾（betaxololor)、特利洛爾（taliprolol); 或非選擇性冷阻斷劑’如氧烯洛爾（〇xpren〇l〇U、吲哚洛爾 (pmdolol)、普萘洛爾（propran〇i〇i)、噻嗎洛爾（tim〇丨〇丨）、布 拉洛爾（bupranolol)、噴佈洛爾（penbutolol)、甲吲洛爾 (mepindolol)、卡替洛爾（carteolol)、或納多洛爾（nad〇i〇i); 或同時具有α阻斷功能之召阻斷劑，如卡維地洛（carvedil〇1) 或拉貝洛爾（labetalol)所組成之群組，或其醫藥上可接受之 鹽類。 63 200936134 於上述組合物中之α -1腎上腺素受體阻斷劑，較佳例 子係選自由多沙嗤唤（doxazosin) ' °底°坐°秦（prazosin)、特拉 唑嗪（terazosin)所組成之群組，或其醫藥上可接受之鹽類。 鈣離子阻斷劑之種類基本上包含二氫吡咬 5 (dihydropyridines，DHPs)及非 DHP，如地爾硫卓（diltiazem) 形式及維拉帕米（verapamil)形式之CCB。適用於上述組合物 之CCB較佳為一代表性選自由氨氣地平（aml〇dipine)、樂卡 地平（lercanidipine)、非洛地平（felodipine)、伊拉地平 (isradipme)、拉西地平（lacidipine)、尼卡地平（nicardipine)、 10 硝苯地平（nifedipine)、尼古地平（nigUidipine)、尼魯地平 (niludipine) 尼莫地平（nimodipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)、及尼伐地平 (nivaldipine)所組成之群組之dhp，亦可為一代表性選自由 氟桂利嗪（flunarizine)、普尼拉明（prenylamine)、地爾硫卓 15 地爾硫卓（diltiazem)、芬地林（fendiline)、戈洛帕米 (gallopamil)、米貝拉地爾（mjbefradil)、阿尼帕米 (anipamil)、噻帕米（tiapamU)以及維拉帕米（幫叩細⑴所組 成之群組之非DHP，或其醫藥上可接受之鹽類。 較佳之CCB係包含氨氯地平、樂卡地平、地爾硫卓、 20伊拉地平、尼卡地平、確笨地平、尼莫地平、尼索地平、 尼群地平、以及維拉帕米，或其醫藥上可接受之鹽類。而 特殊較佳之DHP為氨氣地平或其醫藥上可接受之鹽類，且 特別是其笨確酸鹽（besy丨ate)。特殊較佳代表性之非腑為 200936134 i也爾石爪卓或維拉帕米或其醫藥上可接受之鹽類，且特別是 其氫氣化物。 較佳之钟通道激活劑係包括，但不限於尼可地爾 (nicorandil)，並包含其醫藥上可接受之鹽類。 5 酸固酮合成酶是一種可將人皮質酮（corticosterone)轉 換成酸固酮之酵素，其係藉由將人皮質酮進行經基化而形 成18-0H-人皮質酮，再將ι8_〇Η_人皮質酮轉換成醛固酮。 而"酸固酮合成酶抑制劑，，係指一種化合物，其可直接或間 接還原或停止醛固酿j生成或醛固酮活性。而醛固酮合成酶 10抑制劑已知可應用在治療高血壓及原發性醛固酮增多症 (Primary Ald〇Steronism)，且醛固酮合成酶抑制劑之種類係 非為類固醇類及非類固醇類之醛固酮合成酶抑制劑，較佳 ' 係使用非類固醇類之醛固酮合成酶抑制劑。 - 較佳係使用市面上可購得之醛固酮合成酶抑制劑，或 15 已受傾生組織5忍證之搭固綱合成酶抑制劑。 "醛固酮拮抗劑"與"醛固酮受體拮抗劑"係指一可與醛 〇 固酮受體結合之化合物，以做為醛固酮動作之受體部位之 競爭性抑制劑，如此，可調節醛固_之受體介導 (receptor-mediated)活性。而這類之化合物亦併入本發明中。 20 某些特定之化合物’可同時做為醛固酮合成酶抑制劑 及醛固酮受體拮抗劑，如11 β_羥基雄性_4_酯_3_酮螺内 醋（11 P-Hydr〇xyandrost-4-en-3-〇ne 17-spirolact〇ne)。而這 類之化合物亦併入本發明中。 65 200936134 利鈉肽（natriuretic peptide)係組成一胜肽家族，其包括 心房（atrial, ANP)、腦衍生（brain-derived, BNP)、以及C型 利納（C-type natriuretic, CNP)肽。其中，利鈉肽會影響血管 舒張、尿納排泄（natriuresis)、尿多（diuresis)、經固酮釋放 5 降低、細胞生長遲緩、以及抑制交感神經系統與腎激素-血 管收縮素-醛固酮系統，其係和血壓調節及鈉與水平衡調節 有關。中性肽鏈内切酶24.ll(NEP)抑制劑係阻礙利鈉肽之 劣解，並誘發可有益於數種心血管疾病治療之藥物反應。 適用於上述混合物之NEP抑制劑可為一選自由坎沙曲 10 (candoxatril)、斯諾凡（sinorphan)、SCH 34826 以及 SCH 42495所組成之群組之藥劑，或其醫藥上可接受之鹽類。 對於血管收縮素轉化酶與中性肽鏈内切酶均具有抑制 效果之化合物，即所謂之ACE/NEP雙重抑制劑，可用於治 療心血管病變。較佳之血管收縮素轉化酶/中性肽鏈内切酶 15 雙重抑制劑之例子’係為奥馬曲拉（omapatrilat)、法西多曲 (fasidotril)、法西多曲拉（fasidotrilat)、Z13752A，或其醫藥 上可接受之鹽類。 具血管收縮素及内皮素受體雙重拮抗劑（DARA)功效 之化合物，可用於治療心血管病變。較佳化合物係為 20 PS433540，以及國際公開第WO/2007/100295號中所揭露之 化合物。 内皮素（Endothelin, ET)是一種高度有效之血管收縮胜 肽，其係經血管内皮（vascular endothelium)所合成並釋放出 來。其中，内皮素（ET)具有三種異構體（ET-1、ET-2以及 200936134 ΕΤ-3)。ET應指任何一種或所有之ET異構體。目前已發現在 原發性高血壓患者之血漿中，具有高濃度之ΕΤ。因此，内 皮素受體拮抗劑可用於抑制由ΕΤ所引發之血管收縮反應。 較佳之内皮素拮抗劑可舉例如波生坦（bosentan)、恩拉 5 生坦（enrasentan)、阿曲生坦（atrasentan)、特別是阿曲生坦 氫氣化物、達盧生坦（darusentan)、BMS 193884、西他生坦 (sitaxsentan)、特別是西他生坦鈉鹽、YM 598、S 0139、J 104132，更可為特佐生坦（tezosentan)、或其醫藥上可接受 ❷ 之鹽類。 10 上述組合物中之利尿劑係選自由氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide)、0夫塞米（furosemide)、阿爾0塞口秦 (altizide)、三氣甲基疊氣（trichlormethazide)、三氣曱基疊 氮（triflumethazide)、貝美0塞唤（bemetizide)、環嚷唤 (cyclothiazide)、曱氣售。秦（methylchlothiazide)、阿佐塞米 15 (azosemide)、氣嘆0秦（chlorothiazide)、布嗟0秦（butizide)、苄 氟0塞°秦(^611(11'(^11111161；11321(16)、環戊嘴°秦（。7(：丨0卩6111；11132丨(16)、 ❹ 笨氣三嘻（benzclortriazide)、多0塞0秦（polythiazide)、氫氣0塞 °秦（hydroflumethiazide)、苄0塞唤（benzthiazide)、乙嗟0秦 (ethiazide)、penflutazide、氣 °塞酮（chlorthalidone)、 20 butazoUmide 、螺内 S旨（spironolactone)、阿米洛到 (amiloride)、吲達帕胺（indapamide)、以及三氨蝶啶 (triamterene)所組成之群組。而本發明較佳可使用之利尿劑 為氫氣α塞嗪、吲達帕胺、三氣甲基疊氮（trichlormethazide)、 67 200936134 呋塞米、氣噻酮、以及阿爾噻嗪，特別是氫氣噻嗪，或其 醫藥上可接受之鹽類。 可與式（I)及/或式（II)化合物一起使用之降血脂劑或降 脂劑（lipid-lowering agent)係包括，但不限於^^^抑制劑、 5 HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑製劑、纖維酸衍 生物、AC AT抑制劑、月曰貝加氧酶抑製劑、膽固醇吸收抑制 劑、迴腸Na+/膽汁酸轉運體抑制劑、LDL受體活性之正調 節劑、膽固醇酯轉運蛋白（CETP)抑制劑、膽汁酸隔離劑、 及/或菸鹼酸及其衍生物，或其醫藥上可接受之鹽類。 10 本發明所使用之HMG CoA還原酶抑制劑可為任何一種 可抑制3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶a還原酶（3-^^(^(^丫-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, HMG-CoA還原酶）之 藥物’其中HMG-CoA還原酶係為一種膽固醇生物合成速率 決定步驟酵素，其包含’但不限於阿伐他汀（atorvastatin)、 15 普伐他 丁（pravastatin)、薛利伐史達丁（cerivastatin)、辛伐 他 丁（simvastatin)、洛伐他汀（Lovastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、美伐他丁（mevastatin)、伊伐他汀 (itavastatin)、瑞舒伐他（rosuvastatin)、匹伐他汀（pitavastatin) 及ZD4522，或其醫藥上可接受之鹽類；且較佳為阿伐他汀 20 (atorvastatin)、普伐他汀、It伐他〉'丁、以及辛伐他丁。 本發明可使用之角鯊烯合成酶抑製劑係包括，但不限 於 ER-2785 6、ER-28448、RPR 1073 93，或其醫藥上可接受 之鹽類，亦可為其他已知之角鯊烯合成酶抑製劑。 200936134 適用於本發明之其他降血脂劑包括，但不限於：纖維 酸衍生物，如非諾貝特（fenofibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、氣貝特（clofibrate)、苯扎貝特（bezafibrate)、 環丙貝特（ciprofibrate) '克利貝特（clinofibrate)、普羅布考 5 (probucol)，或其其醫藥上可接受之鹽類，以及相關化合 物，較佳為普羅布考及吉非貝齊；膽汁酸隔離劑，如考來 稀胺（cholestyramine)、考來替泊（colestipol)、以及 DEAE-Sephadex，亦可為峨脂膽驗（lipostabil)、Eisai ® E-5050 、 伊馬昔爾（imanixil)、 四氫利普他丁 10 (tetrahydro lip statin, THL) 、 istigmastanyiphos-phorylcholine、氨基酸包絡物（aminocyclodextrin)、AJ-8 14 (奥苦菊環（azulene)衍生物）、甲亞油醢胺（melinamide)、 - Sandoz58-035、CL-277,082 以及 CL-283,546 (未經取代之尿 素衍生物）、於驗酸、阿西莫司（acipimox)、阿西弗蘭 15 (acifran)、新黴素（neomycin)、對氨基水楊酸 (p-aminosalicylicacid)、阿斯匹靈、聚（二稀丙基甲胺）衍生 ⑩ 物（poly(diallylmethylamine) derivatives)、四級胺聚（二稀丙 基甲胺 氣化物）（quaternary amine poly (diallyldimethylammonium chloride))以及陽離子聚合體 20 (ionenes)。此外，降血脂劑亦可為迴腸Na+/膽汁酸轉運體 抑制劑，如S - 8 9 2 1。 適用於本發明之醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶（acyl coenzyme A-cholesterol acyl transferase, ACAT)抑制劑包 69 200936134 括，但不限於阿伐麥布（avasimibe)、eHucimibe、KY505、 SMP 797、或其醫藥上可接受之鹽類。 適用於本發明之膽固醇吸收抑制劑係包括，但不限於 植物 S旨（stanol ester)、冷-食西旨（beta-sitosterol);如替奎安 5 (tiqueside)之糖基類黃酮（sterol glycoside);以及如依折麥布 (ezetimibe)之氮雜環丁 _ (azetidinone) ’或其醫藥上可接受 之鹽類。而較佳之膽固醇吸收抑制劑係為依折麥布或其醫 藥上可接受之鹽類。
適用於本發明之CETP抑制劑係包括，但不限於JTT 10 705、托徹普（torcetrapib)、CP 532,632、BAY63-2149、SC 591、SC 795或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明中之抗糖尿病劑係包含，但不限於ΡΡΑΙΙγ激動 劑、雙胍類、蛋白酪氨酸磷酸酶-1 Β(ΡΤΡ-1Β)抑制劑、硫醯 基尿素類、美格替耐類、α-葡萄糖水解酶抑製劑、PPARct 15 激動劑、ΡΡΑίΙδ激動劑或拮抗劑、α -澱粉酶抑制劑、脂肪 酸氧化抑制劑、Α2拮抗劑、二肽醯肽酶IV (DP4)抑制劑、 aP2抑制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血 糖素樣肽-l(GLP-l)、胰島素或類胰島素、PPARa/γ雙重激 動劑、Ιΐβ-HSD 1 (11β-羥化類固醇脫氫酶1)抑制劑、其他 20 胰島素增敏劑（insulin sensitizing drug)、葡萄糖激酶、 VPAC2受體激動劑、或其醫藥上可接受之鹽類。 抗糖尿病劑可為任何口服抗高血糖藥劑 (antihyperglycemic agent)，較佳為如二曱雙胍（metformin)、 200936134 苯乙雙胍（phenformin)之雙胍類或其鹽類，且更佳為二甲雙 胍 HC1。 其他抗糖尿病劑可為如格列本脲（glybudde，亦即 glibenclamide)、格列美脲（giimepiride)、格列比嗪 5 (glipizide)、格列齊特（gnclazide)、或氣磺丙腺 (chlorpropamide)之硫醯基尿素類或其醫藥上可接受之鹽 類，或其他已知之硫醯基尿素類，或其他作用在p細胞之 ΑΤΡ-敏感性通道（ATP-dependent channel)之抗高血糖藥 ^ 劑；且較佳為格列本脲及格列比唤。 10 口服抗糖尿病劑亦可為α-葡萄糖水解酶抑製劑，如阿 卡波糖（acarbose)、脂解素（adip0Sine)、卡格列波糖 (camighbose)、乙格列 g旨（emigntate)、米格列醇（migHt〇1)、 伏格列波糖（voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin_Q)、沙波 - 塔定（salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945、 15 MOR-14或其醫藥上可接受之鹽類。 ΡΡΑΙΙγ激動劑可選自由噻唑烷二酮口服抗糖尿病劑或 ❹ 其他騰島素增敏劑’如羅格列酿I、《>比格列酮、MCC-555、 GL-262570、恩格列酮、達格列酮、isagijtaz〇ne、jtt_5〇 1、 L-895645、R-1 19702、NN-2344、巴格列酮（balaglitazone)、 20或YM_440，或其醫藥上可接受之鹽類，且較佳為羅格列酮 及吡格列酮。 式（I)及/或式（II)之化合物亦可與抗高血糖藥劑混合使 用’如胰島素或類胰島素等’例如生物素（bi〇ta)、LP_i〇〇、 d和瑞（novarapid)、地特胰島素（insuHn detemir)、賴脯胰島 200936134 素（insulin丨ispro)、甘精胰島素（insulin glargine)、騰島素鋅 懸浮液（insulin zinc suspension)(慢性（lente)及長效 (ultralente)胰島素）、離胺酸·脯胺酸騰島素（Lys-Pro insulin);或胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)，如GLP-l(l-36)醯 5 胺、GLP-l(7-36) 醢胺、GLP-l(7-37)(如美國專利第 5,614,492號所揭露之内容，其亦並入本發明中以供參酌）； 以及AC2993與LY-315902，其可透過注射、鼻内、吸入等 方式給藥，或以皮膚渗透或口腔吸收裝置等方式給藥。 其他抗糖尿病劑亦可為PPAR α/γ雙重激動劑，如 10 CLX-0940 ' GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、 L-796449、LR-90、ΜΚ-0767、SB 219994、莫格他唑 (muraglitazar)、AZ-242/ 替赛格列他（tesaglitazar)、 GW-409544，或其醫藥上可接受之鹽類。 抗糖尿病劑可為SGLT2抑制劑，如舍格列淨 15 (Sergliflozin)、達帕格列淨（Dapagliflozin)或其醫藥上可接 受之鹽類。較佳為舍格列淨。抗糖尿病劑亦可為aP2抑制 劑。而PTP1-B抑制劑可選自由國際公開第WO/2007/32028 號所揭露之化合物。 抗糖尿病劑可為DPP4 (二肽醯肽酶IV)抑制劑，如維 20 格列 >T (vildagliptin)、西他列 '汀（sitagliptin)、薩格列汀 (saxagliptin)、阿格列汀（alogliptin)或其醫藥上可接受之鹽 類。較佳為維格列汀。 200936134 可與本發明式（i)一同使用之美格替耐類係包含，但不 限於瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈（nateglinide)或 KAD1229或其醫藥上可接受之鹽類，且較佳為瑞格列奈。 可與本發明一起使用之α_澱粉酶抑制劑係包括，但不 5 限於澱粉酶抑肽（tendamistat)、萃他丁（trestatin)、Α1-3688 ' 及其相似物。A2拮抗劑可選自由咪格列唑（midagHz〇le)、伊 格列°木（isaglidole) '德輅列哚（derigiid〇le)、_。坐克生 (idazoxan)、earoxan、以及氟洛克生（fluparoxan)。而可依同 使用之脂肪酸氧化抑制劑係為氣莫克舍（d〇m〇xir)、乙莫克 10 舍（etomoxir)、及其相似物。 本發明中所述之抗肥胖藥物係包含’但不限於5Ητ (羥 色胺（serotonin))轉運體抑制劑、νε (正腎上腺素 • (norePinePhrine))轉運抑制劑、CB-1 (大麻素-1受體 (cannabinoind-l recePtor))拮抗劑/反向激動劑、組織胺H3 15 (histamine H3)拮抗劑/反向激動劑、Νργι (神經肽 (neuropeptide) Y Y1)拮抗劑、NPY2 (神經肽Y Y2)激動劑、 Ο NPY5 (神經肽Y Y5)拮抗劑、瘦體素（ieptin)或其衍生物、稿 片（opioid)拮抗劑、食您素拮抗劑（orexin antagonist)、BRS3 (虫圭皮素受體亞型3 (bombesin receptor subtype 3))激動劑、 20 CCK-A (縮膽囊素-A (cholecystokinin-A))激動劑、CNTF (捷 狀神經營養因子（ciliary neurotrophic factor))、CNTF衍生 物、GHS (生長激素促泌素受體（growth hormone secretagogue receptor))激動劑、5HT2c (經色胺受體 2c)激動 劑、Mc3r (黑皮質素（melanocortin)3受體）激動劑、Mc4r (黑 73 200936134 皮質素4受體）激動劑、單胺再攝取抑制劑（monoamine reuptake inhibitor) 、β3 (β-腎上腺素受體 3(beta adrenergic receptor 3))激動劑、DGAT1 (二酿基甘油醯基轉移酶 l(diacylglycerol acyltransferase 1))抑制劑、DGAT2 (二醯基 5 甘油酿基轉移酶2)抑制劑、FAS (脂肪酸合成酶（fatty acid synthase))抑制劑、PDE (峨酸二酯酶（phosphodiesterase))抑 制劑、曱狀腺素（thyroid hormone)P激動劑、UCP-1 (解偶聯 蛋白1 (uncoupling protein 1 ))、2、或3激活劑、酿激-雖激素 (acyl-estrogen)、糖皮質激素拮抗劑（glucocorticoid 10 antagonist)、SCD-1 (基因硬脂醯基-輔酶A去飽和酶 -l(stearoyl-CoA desaturase-Ι))抑制劑、脂肪酶（lipase)抑制 劑、脂肪酸轉運體抑制劑、二叛酸（dicarboxylate)轉運體抑 制劑、或其醫藥上可接受之鹽類。 適用於本發明之羥色胺（5HT)轉運體抑制劑係包括，但 15 不限於帕羅西 ί丁（paroxetine)、IL 西汀（fluoxetine)、芬 I 拉 明（fenfluramine)、II 伏沙明（fluvoxamine)、舍曲林 (sertraline)、丙味°秦（imipramine)，或其醫藥上可接受之鹽 類。 適用於本發明之正腎上腺素（NE)轉運抑制劑係包括， 20 但不限於 GW 320659、despiramine、他舒普奋（talsupram)、 諾米芬辛（nomifensine)，或其醫藥上可接受之鹽類。 適用於本發明之大麻素受體1 (CB-1)拮抗劑/反向激動 劑係包括，但不限於利莫那班（rimonabant) '泰倫那班 200936134 (taranabant)、rosonabant、CP-945598、SR-147778、BAY 65-2520、SLV 319，或其醫藥上可接受之鹽類。 適用於本發明之神經肽Yl(NPYl)拮抗劑係包括，但不 限於 BIBP3226、J-1 15814、BIBO 3304、LY-357897、 5 CP-671906、GI-264879A，或其醫藥上可接受之鹽類。 適用於本發明之神經肽Y2(NPY2)激動劑係包括，但不 限於胜肽YY (PYY)、及PYY3-36、胜肽YY類似物、PYY激 動劑。 ❹ 適用於本發明之神經肽Y5(NPY5)拮抗劑係包括，但不 1〇 限於 GW-569180A 、GW-594884A、GW-587081X、 GW-5481 1 8X ； FR 235,208 ； FR226928、FR 240662、 FR252384 ; 1229U91 、GI-264879A、CGP71683A、 LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、 SR-120819A、JCF-104、H409/22，或其醫藥上可接受之鹽 15 類。 適用於本發明之β3腎上腺素受體（β3)激動劑係包括，但 φ 不限於 AD9677/TAK677、CL-316,243、SB 418790、 BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、 CGP12177A、BTA-243、GW 427353、曲卡君（Trecadrine)、 20 Zeneca D7 114、SR 59119A，或其醫藥上可接受之鹽類。 適用於本發明之曱狀腺素β激動劑係包括，但不限於 ΜΒ0781 1、ΚΒ-2611，或其醫藥上可接受之鹽類。 可與本發明式（I)及/或式（II)化合物一同使用之抗血小 板劑係包括，但不限於阿斯匹靈、氣σ比多（clopidogrel)、°塞 75 200936134 氣匹定（ticlopidine)、雙嘧達莫（dipyridamole)、普拉格雷 (prasugrel)、阿昔單抗（abciximab)、替羅非班（tirofiban)、 埃替非巴肽（eptifibatide)、阿那格雷（anagrelide)、伊非曲班 (ifetroban)，或其醫藥上可接受之鹽類；且較佳為氣α比多、 5 普拉格雷、及阿斯匹靈。 可與本發明式（I)及/或式（II) 一起使用之抗血栓藥劑係 包括，但不限於美拉加群（melagatran)及希美加群 (ximelagatran) (Exanta® Astra Zeneca) ' 華法林（warfarin)、 及如利伐沙班（rivaroxaban)之Xa因子抑制劑（Factor Xa 1〇 inhibitors)、雷扎沙班（razaxaban)，或其醫藥上可接受之鹽 類。 本發明中適用於治療糖尿病血管併發症之藥劑包括， 但不限於醛糖還原酶抑制劑、AGE抑制劑及AGE裂解劑。 適用於治療糖尿病併發症之醛糖還原酶抑制劑，係透過抑 15 制醛糖還原酶以降低細胞内山梨糖醇；其中，隨著組織發 展糖尿病併發症之持續性血糖過高症所引發之多元醇代謝 增加，造成山梨糖醇大量累積。而治療糖尿病血管併發症 之藥劑包括，如依帕司他（epalrestat)、托瑞司他（tolrestat)、 法地司他（fidarestat)、zenerestat，或其醫藥上可接受之鹽 20 類。可用於治療糖尿病併發症之後期糖化終產物（Advanced glycation end products, AGE)抑制劑，係透過抑制後期糖化 終產物而減緩細胞病變；其中，後期糖化終產物會隨著糖 尿病之持續性血糖過高症而增加。而AGE抑制劑之例子係 為NNC-39-0028及OPB-9195。適用於治療糖尿病併發症之 200936134 AGE裂解劑，可使因老化及糖尿病所併發之後期糖化終交 聯產物進行逆反應。而AGE裂解劑之非限定例子係為 八13呂61)1411111(4,5-二曱基-3-(2-氧代-2-笨基乙基）°塞。坐鑌）。 可適用於本發明之毛地黃糖苦（digitalis glycoside)係 5 包括，但不限於芰高林（digitoxin)、芰毒甙（gitoxin)、芰他 林（gitalin)、地高辛（digoxin)、F -菱息戒（F-gitonin)、毛地黃 急普（digitonin)。而碟酸二醋酶抑制劑之例子係為氨利_ (amrinone)、米利 _ (milrinone)、依諾昔酮（enoximone)、布 ❾ 拉地新（bucladesine)，或其醫藥上可接受之鹽類。 10 一同使用之化合物可為鹼性或是最穩定且有效或臨床 上證實為醫藥上可接受之鹽類。例如，這些化合物具有至 少一個鹼性中心，故可形成酸加成鹽。若需要，對應之酸 - 加成鹽亦可以具有附加驗性中心的方式形成。具有至少一 酸基（如COOH)之化合物亦可與鹼形成鹽類。若化合物具 15 有，如同時具有羧基及胺基，則更可形成對應的鹽類。 對應的活性成分或其醫藥上可接受之鹽類，以可為結 〇 晶型態、非晶型態、水合或包含其他溶劑。 於式I及/或II化合物之初步研究（第一階段，Phase-I) 中，當這類化合物與氨氣地平、多沙σ坐辛（doxasozin)、二 20 曱雙胍、阿斯匹靈、辛伐他汀、依折麥布及拉坦前列素 (latanoprost) —同投藥#，可發現這類藥物具安全性且不會 導致任何不良症狀。這也就表示這類化合物與多種化合物 一同投藥具有其安全性。 77 200936134 同時，亦發現當將式⑴及/或式（II)化合物，與至少一 選自由：抗高血壓劑、抗糖尿病劑、降血脂劑、抗血小板 劑、抗肥胖藥物、抗血检藥劑、糖尿病企管併發症藥劑、 以及心臟衰竭治療劑所組成之群組之治療劑或其醫藥上可 5接文之鹽類混合，可達到優異的治療效果。 定義： 除非文中有特別指明或與内文相互矛盾，否則在描述 發明的内文中（尤指以下申請專利範圍之内文中”「一」（、，， 及“⑽”)及「該」（“the”）及類似指定用語的字詞使用，應解 © 10 釋為涵蓋單數及複數兩者。 除非文中有特別指明，「包含」"c〇mprising”、「且有」 paving» > r j，including„ . r j „c〇ntainmg„ 等字詞’應解釋為開放性用語，即解釋為「包含，但不限 於」"including，but not limited to”。 15 「治療」（，,treatment”，”⑽at，，，1咖_，，）係指預防性或 — 防止性治療，以及治療性或疾病修飾治療，且包括對於具 罹患疾病或可能會罹患疾病風險之病患、以及生病或診冑 患有疾病或藥物症狀之病患進行治療。 〇 「治療上有效劑量」係指當對於所需哺乳動物進行投 20 f時，足以達成治療效果（如上述定義）之本發明化合物用 罝。治療上有效劑量係根據接受者及所治療之病症、接受 者體重及年齡、患病程度、投藥方式及相似條件而有所不 同，可經由本發明所屬技術領域者來決定。 78 200936134 二至少一治療劑」應指，除了本發明式⑴及/ :二物種或以上外’可混合本發明所具體指出之例如 兩種’甚至三種之活性添加物。 本發明之活性藥劑可以相同藥物組成物或以分離之藥 物組成物方式。因此’活性成分可在同時間（即同步）投藥， 或不同時間（即貫序）以及經過不同時間投藥，而可將不㈣
ίο 15 物分開或部分重疊。單位藥劑形式亦可為一預定活性二 之固定混合物。 ' 刀 本發明之醫藥組合物可藉由噴霧吸入、鼻腔、陰道、 直腸、舌下或局部投藥路徑’以口服、非口服（即肌内、 腹腔内、靜脈、ICV、腦膜内（i咖eistemal)注射或擴散皮 下注射、或移植）方式投藥；且可將本發明之醫藥組合物單 獨製備，或與適合之習知醫藥上可接受之載體、賦形劑、 及每一投藥路徑所適用之媒介（vehicle)一同製備。較佳係採 用口服方式。 一般之口服劑型係包括藥片、膠囊、糖漿、酏劑 〇 (elixi〇、及懸浮液。一般之注射藥劑形式係包含溶液及释 浮液。 用於口服之醫藥組合物可以熟知本技術領域者，依任 20 何適當之習知配製方法，製備醫藥組合物。例如，藥片可 包含活性成分’其係與適用於製作藥片之醫藥上可接受之 賦形劑混合。這類賦形劑係包括，但不限於稀釋液，如碳 酸好' 破酸納、乳糖、填酸妈或填酸納；粉碎或崩解劑， 如玉米殿粉、父聯聚維酮（crosspovidone)、或藻酸（alginic 79 200936134 acid);黏結劑，如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑， 如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。藥片可為未包覆式，或依需 求為以習知方法製成包覆式以延遲其於腸道之崩解及吸 收，而能長時間延遲或維持藥物活性。口服之醫藥組合物 5 亦可使用本技術領域已知之適當醫藥上可接受之賦形劑， 製成硬質明膠膠囊或軟質明膠膠囊形式。 水性懸浮液之製備，可將活性成分混合在適用於製作 水性懸浮液之賦形劑中。這類之賦形劑係包括，但並不限 於懸浮劑，如緩基曱基纖維素鈉（sodium 10 carboxymethylcellulose)、曱基纖維素（methylcellulose)、羥 基-丙基曱基纖維素（hydroxy-propyl methyl cellulose)、蕩酸 鈉 （sodium alginate)、 聚乙烯。比 °各烧酮 (polyvinyl-pyrrolidone)、黃蓍勝（gum tragacanth)及阿拉伯 樹膠（gum acacia);分散或潤濕劑，其可為天然生成之磷脂 15 (phosphatide)，如印填脂（lecithin) ’ 或環氧烧（alkylene oxide) 與脂肪酸之縮合產物，如聚乙二醇硬脂酸酯 (polyoxyethylene stearate)，或環氧乙燒（ethylene oxide)與長 鏈脂族醇（aliphatic alcohol)之縮合產物，如十七乙稀氧十六 醇（heptadecaethyleneoxycetanol)，或環氧乙院與由脂肪酸及 20 已酷酵（hexitol)所衍生之部分S旨的縮合產物，如聚氧乙稀山 梨糖醇單油酸酷（polyoxyethylene sorbitol monooleate)，或 環氧乙院與由脂肪酸及已醣醇針（hexitol anhydride)所衍生 之部分酯的縮合產物，如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯 (polyethylene sorbitan monooleate)。若需要亦可在水性懸浮 200936134 液中添加一種或 — 一 π用 π u签、驭η_内&、對羥笨 甲酸_ ；_種或以上著色劑；—種或以 上香料；以及-種或以上甘味劑，如蔗糖或糖精。 5 ❹ 油性懸浮液可採用習知方法，以可接受之職形劑梦 備’其中可接受之賦形劑係如：植物油之懸浮劑，如撖欖 油、揶子油，或礦物油，如液態石虫鼠；增稠劑’如蜜蝶， 硬質石=棕櫚醇（cetyl alc〇h〇1);甘味劑；以及香料。並 可添加k氧化劑’如抗壞血酸(asc〇rbic狀⑷’以保存此組 合物。 ， 1〇 I心月之醫藥組合物亦可製備成水包油乳劑之形式。 其中，油相可為植物油、礦物油、或其混合物。而可適用 之乳化劑係例如’阿拉伯樹膠或黃蓍膠，天然生成之磷脂， _卵❺鈿，以及由脂肪酸及已醣醇酐所衍生之酯類 . " 曰 如去水山梨糖醇單油酸酯（sorbitan 15 y〇n〇〇leate)以及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物，如聚 氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。 ❹ #口服劑型可以靜脈、肌内、腹腔内、鼻腔、皮内或 皮下等方式投藥。且可透過本技術領域已知之方法，採用 西藥賦形劑製備適用之非口服劑型。 20 本發月之化合物亦可為栓劑形式，以根據其適用性而 以直腸彳又藥方式給藥。這類之組合物可使用適當之無刺激 ^賦形劑來製備’其巾此無刺激性賦形财常溫下為固 〜而在直腸溫度下為液態，因此會於直腸中溶解而釋放 81 200936134 藥物。無刺激性賦形劑之例子係為可可油及聚乙二醇 (polyethylene glycol)。 局部投藥（如皮膚及眼睛）所適用之藥劑形式，係包括水 5 10 15 溶液、懸浮液、軟膏、§膏、凝膠或噴霧劑形例如：透 過噴霧劑或其相似物投藥。
^用以服用本發明化合物之組合物，較合宜可採用適當 藥劑單位劑型’且可以根據如物理化學性質、藥物其藥藥 物動力學特性等不同因素，採用本技術領域已知之ς二種 方法製備。所有的方法均包含將活性成分與載體結合之步 驟，其中載體係由一種或以上附加成分所組成。例如，口 服劑型可使用直接壓錠法、研磨法、造粒等方法。 活性化合物之劑型可依照各種不同因素作選擇，如投 藥方式、年齡及/或病患身體狀況。本發明知醫藥組合物之 活性成分，其較佳之劑型係為治療上有效之劑型，特別是 臨床上已使用之劑型。 【實施方式】 © 下述實施例係以固定劑量之本發明醫藥組合物加以說 明；然而，以下實施例並非用以限制本發明之範圍。 20 實施例： 實施例1藥片 式I之有效成分 治療上有效劑量 二甲雙胍HCL 500mg 乳糖 100mg 82 200936134 微晶纖維素 51mg 澱粉 60mg 聚乙稀°比〇各烧酮（Κ-30) 2mg 硬脂酸鎂 lmg 純水 ~~-- ----- Q.S. 1 ·取式（I)之活性化合物、二甲雙胍HCL、澱粉、乳糖 及微晶纖維素，並混合均勻。
5 2.將PVP K3〇溶於純水中，並使用黏結劑溶液研磨步 驟1之昆合物。 3. 乾燥研磨顆粒並利用適當的篩子磨成粉末。 4. 取硬脂酸鎮’並與乾燥粉末混合。 5. 將步驟4之上潤滑劑之粉末進行壓 而製成筚只 實施例2藥片 片
83 200936134 1. 取式（i)之活性化合物、笨磺酸氨氣地平、磷酸氣鈣 及微晶纖維素’並混合均勻。 2. 將叛曱殺粉鈉與步驟丨之混合物混合。 3 ·將硬脂酸鎂與步驟2之混合物混合。 5 4 ·取硬脂酸鎂，並與乾燥粉末混合。 5.將步驟3之上潤滑劑之混合物進行壓錢，而製成藥 實施例3薄膜包覆藥片 式I之有效成分 —--- /台療上有效劑量 阿伐他汀 10mg~~ ' -- 碳酸鈣 33mg ' - 微晶纖維素 60mg - 乳糖 3 3 mg ~~ -- 交聯羥甲纖維素鈉 9.75“、' —-~— 聚山梨酯80 0.5 mg ----- 羥丙基纖維素 3mg ^~~-- 硬脂酸鎂 〇· 75nig — 薄膜包覆 ^_一 白色膜衣配料（Opadry white) 6mg ----- 西曱石夕油乳劑 0.1 ' ---- (Simeticone emulsion)
❹
84 200936134 純水 Q.S. 1.取式（I)之活性化合物、阿伐他汀、碳酸鈣、微晶纖 維素、乳糖、以及部分量之交聯羥甲纖維素鈉，並混合均 勻。 5 2.將聚山梨酯80溶於純水中。於介面活性劑溶液中添 加羥丙基纖維素。接著，將此混合溶液添加至步驟丨之混合 ❺ 物中，並製成粉末。 3. 將粉末乾燥並過篩混合之。 4. 取剩餘量之交聯羥甲纖維素鈉，並與乾燥粉末混 10 合。 此 5. 取硬脂酸鎂’並與步驟4之混合物混合。 ^ 6.將步驟5之上潤滑劑之混合物進行壓錠，而製成藥 .將白色獏衣配料（0padry® white)分散於吨水 製備包膜懸浮液，並添加西曱矽油乳劑。而後， 而 臈懸浮液，包覆藥片。 之用此包 實施例4膠囊 式1之有效成分 --— ----~~~-_____ 治療上有效劑量 二曱雙胍HCL 500mg ' —- 吲達帕胺 2.5 mg ~~~--- 微晶纖維素 — 5 lmg '--------- 乳糖 ^-----~~~一 --------- 10 0 m g ~~~-- ------.i ----- 85 200936134 澱粉 60mg 聚乙烯吡咯烷酮（K-30) 2mg 硬脂酸鎂 lmg 純水 Q.S. 依照實施例1之相同製程製備。 生理試驗： 以動物模擬測試化合物27對於糖尿病性心肌病變以及腎病 5 之功效 試驗例1 : 目的：本測試之目的係在研究化合物27對於肥胖Zucker自 發性高血壓肥胖大鼠（obese Zucker spontaneously hypertensive fatty rats, Ob-ZSFl)，其做為具進行性心臟病 10 及腎功能不全之糖尿病動物模擬，治療糖尿病性心肌病變 及腎病之功效。 方法：公Ob-ZSFl鼠係使用遙測發射器（telemetry transmitters)移殖。於3個月大時，將老鼠分為兩個用藥群 組，其係投予9mg/kg ip bid以及27mg/kg ip bid之化合物 15 27;以及一個對照組，其係投予載體直至試驗於34週結束。 於治療第29週開始係添加0.5%於飲水中，並持續6星期，以 加速血管病變。在試驗過程中，於固定的預定時間週期測 量血壓、尿蛋白（urine albumin)以及肌酸酐（Oeadnine)。使 用Millar心室壓力體積（P-V)測量系統，對於同一老鼠進行 心臟功能之最終量測。紀錄PV曲線以建立心臟功能參數’ 20 200936134 以及於不同心臟前負荷下終末收縮壓血量關係（ESPVR)與 終末舒張壓血量關係（EDPVR)之差值。於試驗最終收集同 組老鼠之心臟與腎臟，以進行肉眼及顯微組織病理檢驗、 以及基因表達研究。 5 結果：心臟功能評估結果顯示，進行化合物27治療之群組， 其心輸出量明顯提升，心臟收縮功能較佳、心臟舒張較有 效率、且改善心室順應性（ventricular compliance)。此外， 亦發現進行化合物27治療之動物，其後負荷較低，如顯著 ^ 下降之週邊血管阻力（peripheral resistance)所示，而有助於 10 降低BP以及提升心臟功能。同時，心臟衰竭研究紀錄發現， 相較於對照組動物，以化合物27治療之群組其腦利鈉肽 (BNP)釋放較少。在以化合物27治療之群組中，發炎細胞生 - 長因子介白素- 6(Interleukin-6, IL-6)亦顯著降低。相較於對 照組，以27mg/kg劑量投予化合物27治療之群組，其相對心 15 臟組織濕重明顯較小，且顯微組織病理檢驗發現，其可減 少對心肌細胞造成嚴重損害。 Q 相較於對照組，以較高劑量化合物27治療之群組，其 腎臟功能有顯著提升。經長時間測試，相較於對照組，以 化合物27治療之群組其尿蛋白排泄量、連續肌酸酐排泄 20 量、以及尿蛋白對肌酸酐之比例所增加之百分比（相對於基 準線）顯著降低，而這樣的結果係與以顯微鏡觀察所得之較 輕微腎臟病變之結果相符合。 結論：於此研究中，化合物27，即AGE阻斷劑，顯然能夠 維持Ob-ZSF 1之心臟功能並減緩腎臟衰竭之嚴重性，其中， 87 200936134
Ob ZSF1可做為具持續嚴重血糖過高症而導致糖尿病性心 肌病變及腎病之動物模擬。 試驗例2 : 化合物27於做為添加治療之HF之功效 5研究目的：評估以化合物27治療與HbA1Q 6 5%或第二贺 糖尿病相關之穩定性心臟衰竭之安全性及功效，其係使用 口服血糖過高症療法（添加或未添加胰島素）做為傳統治療 心臟衰竭之添加療法。
研究係在印度及歐洲不同機構進行。募集足夠人數的病 10人，評估約300個病患以確保研究之完整性。各個受試者之 研究持續約54週，其包含治療之48週。 目的：
»平估以化合物27做為添加療法進行藥物治療時，化合 物27對於與血糖值異常相關之穩定性心臟衰竭⑽）病^ 15安全性及功效，並定義往後研究之建議服藥劑量；豆^， 藥物治療所使用之藥物特別是一種或以上選自由抗高企壓 劑、抗糖尿病劑、降脂劑、抗血栓藥劑、抗肥胖藥物、抗 血小板劑、糖尿病企管併發症治療劑、或HF治療劑所組成 之群組之藥物， ’ 20 方法： 、安慰劑 且每組有 ’而另為 可採用隨機法、雙盲法、跨國試驗、多中心試驗 控制法、平行組試驗。受試者係分為五個群組， 6〇位受試者，其中3組係服用不同劑量之化合物a 兩組則全程持續服用安慰劑。 88 200936134 本試驗主要件. • 任何性別且年齡大於45歲之受試者。 • 具慢性心臟衰竭（NYHA第II-III級）之受試者，其係由過 去三個月穩定服用藥物之標準所定義。 5 · 第二型糖尿病之受試者（即，服用具有或未具有胰島素之 口服治療劑），或葡萄糖耐受異常之受試者（篩選時， HbAlc 2 6.5% -10·0%)。 • NT-pro BNP 2 600 pg/mL之受試者（心房顫動 NT-pro ® BNP 2 1200 pg/mL之受試者）。 10 •服用治療HF之至少一髓袢類或噻嗪類利尿劑之受試者。 • 可進行心肺運動測試之受試者。 測試終點： - 主要功效終點 • 明尼蘇達生活質量量表（Minnesota Living with Heart 15 Failure Questionnaire，ML WHFQ)之物理參數 •攝氧效率斜率（Oxygen uptake efficiency slope, OUES) Q 次要功效終點 • NT-pro BNP(N-端前腦利鈉肽）程度 • 於治療期間任何時刻，利尿劑劑量明顯且持續變化 20 持續時間：2週 劑量變化：髓袢利尿藥2 40 mg°夫塞米且^ 1 mg布美他尼 (bumetanide) 或由11塞。秦類利尿劑轉換成趙袢類利尿劑 或於髓袢類利尿劑中添加噻嗪或添加呋塞米 25 •阻抗心電圖（Impedance cadiography, ICG)參數 89 200936134 •組織多普勒超音波檢查（於靜止狀態）•耗氧圖表（OCD) 主要安全性變因 *心臟疾病之病變/住院治療 5 •死亡率 •腎絲球過濾率（Glomerular filtration rate, eGFR) 次要安全性變因 • 曰增重 •安全性實驗參數 10 *反效果及附加藥物治療 統計法： ❹ 15 僅取隨機治療26週及50週之結果，進行治療法間之統計比 較’以取得主要功效終點。 各治療法間之MLWHFQ物理參數及〇UESi改變以及基準 線係使用統計分析進行比較，且亦評估其他參數。 本發明之最佳實施例如下： 禋醫樂組合物，包括 20 (Π)所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類；以石 種或以上選自由a)抗高血壓劑、b)降血脂劑、幻 糖尿病劑、d)抗血小板劑、e)抗血栓藥劑和 病血管併發症藥劑之化合物’或其醫藥上可接、 類，且選擇性的包含—醫藥上可接受之賦形劑Γ 一種套組’於分離容器中係包含單— 物，其中，單一包裝藥物組成物係包含：二^人、i 巴ΰ如
90 200936134 述所定義之式（I)及/或式（II)化合物、或其醫藥上可接 夂之鹽類之藥物組成物，並容置於一容器中；以及一 樂物組成物，其包含一種或以上選自由a)抗高血壓 劑、b)降血脂劑' c)抗糖尿病劑、d)抗血小板劑、 5 幻抗血栓藥劑、f)糖尿病血管併發症藥劑之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽類，並容置於第二容器中。 / 一種包裝’其包含如上述所定義之式⑴及/或式（π)化 9 合物、或其醫藥上可接受之鹽類，並包含用藥指示， 且此包裝係用以與一種或以上選自由a)抗高企壓 1〇 齊卜b)降血脂劑、c)抗糖尿病劑、d)抗血小板劑、 e)抗血栓藥劑、f)糖尿病血管併發症藥劑之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽類混合服用。 • 種醫藥組合物混組成物，其包含：⑷如上述所定 義之式⑴及/或式（11)化合物 '或其醫藥上可接受之鹽 15 類；⑻抗糖尿病劑；(c)利尿劑：⑷—種以上選自 由：抗高血壓劑、降脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物' α及抗血拴㈣所組成之群組之藥劑，或其醫藥上可 接受之鹽類；且選擇性的包含一醫藥上可接受之載 體。此組合物亦可為套組的形式。 20 丨述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明 主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限 於上述實施例。 Γ 【圖式簡單說明】 91 200936134 無0 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 200936134 七、申請專利範圍： +1 一種醫藥組合物，包括一如式⑴所示之化合物或其 醫藥上可接受之鹽類，及/或一如式（π)所示之化合物或其醫 藥上可接受之鹽類，以及至少一治療劑或其醫藥上可接受 之鹽類： &
    _ 其中； - Ri 係為-R4-R5 或-n(r7)n(r7)r9 ; R4 係選自由-N(R7)R6〇-、-N(R7)R6N(R7)-、〇R6〇、及 ίο -〇R6N(R7)-所組成之群組’其中r0係為（^至（^之烧基； R5係選自由烧基、含雜芳基之芳基、_c〇r7、s〇2R7、 o _C(S)NHR7、-C(NH)NHR7、-CORl0、-C(0)NHR7、及 r7 I 15 -N(R7) N=C I Rio 所組成之群組， 其中，R7係選自由H、烷基、及含雜芳基之芳基，以使於 20 同一化合物之Ri及R·3中，R·7可相同或相異； R2係選自由F、c卜Br、I、OR7、N〇2、烷基、含雜芳基之 芳基、甲醯基（formyl)、醯基（aCyl)、c(〇)NR7Rl0、C(0)0R7、 93 200936134 nr7r丨0、N=C(R7)(R丨〇)、sr7、so2nh2、so2 烷基、及 so2 芳基所組成之群組， 且m係為〇、1或2 ; R3 係選自由 R7、〇R7 ' N(R7)(RI0)、N=C(R7)(R10)、 5 N(R7)n(R7)(R1())、N(R7)N=C(R7)(R1Q)、及 CH(R7)C(0)R8 所組成之群組； 其中，R8係選自由R7、OR7、及NR7R1〇m組成之群組； 尺9係選自由氫、烷基、含雜芳基之芳基、C(〇)R|〇、·δ〇2ΪΙ|()、 -C(S)NHR1()、-C(NH)NH(RI(})、及-C(0)NHR丨〇 所組成之群組， 10 R1G係選自由Η、烧基、或含雜芳基之芳基所組成之群組， 且於每一情形中，Rio可與取代基R7相同或相異，以使於 同一化合物之1^及R3中，Rl〇可相同或相異； X係選自由鹵素離子、乙酸根離子、過氣酸根（ρπΑίοπα) 離子、硫酸根（sulfonate)離子、草酸根（oxaiate)離子、檸檬 15 酸根（citrate)離子、曱苯磺酸根（tosylate)離子、馬來酸根 (maleate)離子、甲磺酸根（mesylate)離子、碳酸根離子、亞 硫酉夂根（sulfite)離子、鱗酸氫（phosphoric hydrogen)離子、膦 酸根（phosphorate)離子、磷酸根（ph〇sphate)離子、bf4-及 PFe_所組成之群組，或X不存在； 20 但是， (0當同一碳或氮上具有兩個烷基，則該兩個烷基可相互鍵 結而形成一環狀結構； (n) s R1G之雜芳環上為氮’則該氮原子可被季胺化 (quaternized)； 200936134 (ill)當R·3為OR7且R丨為_NHNH2，則r7不為烷基；以及 (1V)當 R3 為0R7，R1 為 N(R7)(NR7)R9，且 R9 為 C(〇)R|〇， 其中Rl0為烷基，則r7不為氫，
    5 R1為烷基或芳基； Y係選自由硫、氧、氮、或亞烷基所組成之群組； A及B係各自獨立選自氮、nh、NR6、硫、氧、或碳，以 • 形成一雜芳環結構； r2、R及R係各自獨立選自由F、C卜Br、I、OR7、N〇2、 10 烷基、含雜芳基之芳基、甲醯基、醯基、c(o)nr6r7、 C(0)0R6、NR6R7、N=C(R6)(R7)、SR6、so2nh2、so2 烷 O 基、芳基所組成之群組；R2、R3及R4可選擇性的鍵結 在一起而形成一環狀結構； R5係獨立選自由烷基、芳基及不存在所組成之群組； 15 R6係獨立選自由Η、烷基、及含雜芳基之芳基所組成之群 組，以使同一化合物之R2、R3及R4中，R6可相異； R7係獨立選自由H、烷基、含雜芳基之芳基所組成之群組， 且於每一 R7係選擇性地與取代基R6相異，以使於同一化 合物之R2、R3及R4中，R7可相異； 95 200936134 χ係選自由鹵素離子、乙酸根離子、過氣酸根離子、硫酸 根離子、草酸根離子、檸檬酸根離子、甲苯磺酸根離子、 馬來酸根離子、甲磺酸根離子、碳酸根離子、亞硫酸根離 子、磷酸氫離子、膦酸根離子、磷酸根離子、BF4、PF6及 5 不存在所組成之群組； 但是當同一碳或氮上具有兩個烷基，則該兩個烷基可相互 鍵結而形成一環狀結構；以及 該至少一治療劑’係選自由：a)抗高血壓劑；b)降血脂 劑；c)抗糖尿病劑；d)抗血小板劑；e)抗血栓藥劑；f)抗 10 肥胖藥物；g)心臟衰竭治療劑；以及h)糖尿病血管併發 症藥劑所組成之群組。 2· —種醫藥組合物’包含一如式（I)及/或（Π)所示之化 合物或其醫藥上可接受之鹽類、以及至少一選自由：a)抗 高血壓劑；b)降血脂劑；c)抗糖尿病劑；d)抗血小板劑； 15 e)抗血栓藥劑；f)抗肥胖藥物；g)心臟衰竭治療劑；以 及h)糖尿病血管併發症藥劑所組成之群組之治療劑或其 醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上可接受之 賦形劑。 3.如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 20 式⑴或（II)之化合物係選自由： 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-4-(笨基磺醯基肼基羰基）α比啶溴化 物 (l-(2-ethoxy -2- oxoethyl) -4-(phenylsulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 i)、 25 1_(2_笨基胺基-2_氧乙基）-4-(笨基磺醯基肼基羰基）。比。定氣 200936134 化*物 (1-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-4- (phenylsulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 2)、 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(苯基續酿基朋·基幾基）°比咬 >臭化 5 物 (1 -(2-ethoxy -2- oxoethyl) -3-(phenylsulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 3) ' 1-(2-(2·，4’-二氣苯基）-2-氧乙基）-3-(2(甲氧基）乙基氧基羰基) ❹ 。比咬溴化物 10 (l-(2-(2',4'-dichlorophenyl)-2-oxoethyl)-3-(2(methoxy)ethyl oxycarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 4)、 1-(2-笨基胺基-2-氧乙基）-3-((苯甲醯氧基）乙基胺基羰基） °比咬氣化物 (1 - (2-phenyl amino-2-oxoethyl)-3-((benzoyloxy)ethylaminoc '15 arbonyl) pyridinium chloride)(化合物 5)、 1-(2 -α塞吩-2^基-2-乳乙基）-3-(苯基胺基幾基耕基幾基）11比。定 漠化物 (1 -(2-thien-2'-yl- 2-oxoethyl)-3-(phenylaminocarbonyl hydrazinocarbonyl)pyridinium bromide)(化合物 6)、 20 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(2-(乙醯氧基）乙基胺基羰基）。比啶溴 化物 (1 - (2-phenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy)ethylaminocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 7)、 1 -(2-笨基胺基-2-氧乙基）-3-(苯基磺醢基肼基羰基比啶氣 25 化物 97 200936134 (1-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-3-(phenyl sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 8)、 1-(2-笨基胺基-2-氧乙基）-3-((4-甲基苯基）磺醯基肼基羰基） 0比咬氣化物 5 (1 -(2-phenylamino-2-oxoethyl)-3-((4-methylphenyl) sulfonyl hydrazino carbonyl)pyridinium chloride)(化合物 9)、 1-(2-笨基-2-氧乙基）-3-(2-(笨曱醯氧基）乙氧基羰基）。比啶溴 4匕物 (1 - (2-phenyl-2-oxoethy 1)-3-( 2-(benzoyloxy)ethyloxy 10 carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 10)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-(苯基羰基肼基羰基）吼啶溴化 物 (1 -(2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-(phenyl carbonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 11)、 15 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-((苯基曱基）磺醯基肼基羰基比 咬溴化物 (1-(2-ethoxy-2-oxoethy l)-3-((phenylmethyl)sulfonyl hydrazino carbonyl)pyridinium bromide)(化合物 12)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-((苯基甲基）磺醯基肼基羰基）°比啶 20 溴化物 (1 -(2-phenyl-2-oxoethyl)-3-((phenylmethyl)sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 13)、 Ν,Ν·-雙[3-羰基-1-(2-呋喃-2'-基-2-氧乙基）吡啶]肼二溴化 物 25 (Ν, Ν' - bis [3-carbonyl -1 -(2-furan-2'-yl-2-oxoethyl) 200936134 pyridinium] hydrazine dibromide)(化合物 14) ' Ν,Ν1-雙[3-羰基-1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）吡啶]肼二氣化 物 (N, Ν'-bis [3-carbonyl-1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethy 1) 5 pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 15)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-((2-(1-氧-3-環己基）-丙基）- 肼基羰基）-°比啶溴化物 (1 - (2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-((2-( 1 -0X0-3-cyclohexyl)-pro ❹ pyl)-hydrazino carbonyl)-pyridinium bromide)(化合物 16)、 10 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-3-({2·(1-氧-3-環己基）-苯基}-肼 基-羰基）-吡啶溴化物 (1 -(2-phenyl ami no-2-0X0 ethyl)-3-( {2-( 1 -oxo-3-cyclohexyl)-propyl}-hydrazino-carbon yl)-pyridinium bromide)(化合物 17)、 15 1-(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-3-[2-(苯甲醯氧基）乙基羰基]比 咬漠化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[2-(benzoyloxy)ethylamino 擊 carbonyl]-pyridinium bromide)(化合物 18)、 1 -(4-乙氧基-2,4-二氧丁基）-3-(2-(苯曱醯氧基）乙基胺基羰 20 基）-吡啶氣化物 (1 -(4-ethoxy-2, 4-dioxobutyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylamino carbonyl)-pyridinium chloride)(化合物 19)、 l-(2\ 二氣-苯基-2-氧乙基）-3-(2-曱氧基乙基胺基羰基）-0比咬漠化物 25 (1 -(2', 4'-d i chloro-phenyl-2-oxoe thy 1)-3-(2-me thoxy ethyl 99 200936134 aminocarbonyl)-pyridinium bromide)(化合物 20)、 N,N’-雙[3-羰基-1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）吼啶]肼二氣化 物 (N,N'-bis-[3-carbonyl -1 - (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl) 5 pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 21)、 1 -(2-ί哀丙基胺基-2-氧乙基）-3-(2-曱乳基乙基胺基数基）α比 咬氯化物 (1 -(2-cyclopropyl amino-2-oxoethy 1)-3-(2-methoxy ethyl am in ocarbonyl)-pyridinium chloride)(化合物 22)、 10 N，N'-雙[3-羰基-1-(2-異丙基胺基-2-氧乙基）吡啶]肼二氣化 物 (N-N'-bis [3-carbony 1-1 -(2-isopropyl amino-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 23)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(2-(2-氣-3-吡啶曱酰基肼基羰 15 基）-吡啶氣化物 (1 -(2-thien-2'yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-chloro-3-pyridoylhydra zinocarbonyl) -pyridinium chloride)(化合物 24)、 1-(2-異丙基胺基-2-氧乙基）-3-(2-甲基磺醯基肼基羰基）-°比 咬氣化物 20 (l-(2-isopropylamino-2-oxoethyl)-3-(2-methylsulfonylhydra zinocarbonyl) -pyridinium chloride)(化合物 25)、 l-(2-(l-。比咯烷基）-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）-°比 °定氣化物 (1-(2-( 1-pyrrol idinyl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 26)、 25 200936134 1-(2-噻吩-2’-基-2-氡乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）-"比啶 氣化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 27)、 5 N,Ν’-雙[3-羰基-1-(2-羥基-2-氧乙基）吡啶]肼二氣化物 (Ν,Ν'-bis [3-carbonyl-l-(2-hydroxy-2-oxoethyl)pyridi nium]hydrazine dichloride)(化合物 28)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-((2-曱氧基乙基）胺基羰基）-5-〇 溴吡啶氣化物 10 (l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-((2-methoxy ethyl) amino carbonyl)-5-bromo pyridinium chloride)(化合物 29)、 l-(2’-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[l-氧-1-(2-甲氧基羰基）》比啶 基]肼基吡啶氣化物 (1 - (2'-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[l-oxo- l-(2-methoxy '15 carbonyl)pyridyl] hydrazino pyridinium chloride)(化合物 30)、 l-[l-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-6-甲基-3-羰基吡啶]-2-[l-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-羰基]吡啶]肼二氯化物 (1 - [ 1 - (2-thien-2'-y 1-2-oxoethyl)-6-methy 1-3-carbonyl 20 pyridinium]-2-[l - (2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl )-3-carbonyl pyridinium ] hydrazine dichloride)(化合物 31)、 1 - ( 2 - °塞吩-21 -基-2 -乳乙基）-3 -(異丙基石黃S盘基朋基幾基）°比°定 溴化物 (l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(isopropylsulfonyl hydrazino 25 carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 32)、 200936134 i-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基）-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰 基）°比咬氯化物 (l-(2-(4-benzyl piperidin-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino 5 carbonyl) pyridini.um chloride)(化合物 33)、 1-(2-(2-乙氧基羰基"比咯烷-1-基）-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基 肼基羰基）-11比啶氣化物 (l-(2-(2-ethoxy carbonyl pyrrol id in-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino 10 carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 34)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）-5-。比啶 溴化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl )-5-bromo pyridinium bromide)(化合物 35)、 15 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(乙氧基肼基羰基）-吡啶溴化 物 (1 - (2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-(ethoxy carbonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 36)、 1-(2-(5-氣-噻吩-2-基）-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）-20 吡啶溴化物 (1 - (2-(5-chloro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 37)、 N,N1-雙[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基）-2-氧乙基）吡啶]肼 二氣化物 25 (N,N'-bis [3- carbonyl -1 - (2-(4-nitro-thien-2-y 1)-2-oxoethy l)py 200936134 〆 ridinium] hydrazine dichloride)(化合物 38)、 1 - ( 2 -α塞吩- 2· -基-2-氧乙基）-3 -(甲院績酿基耕基幾基）-6-曱基 °比咬溴化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino 5 carbonyl ) -6-methyl pyridinium bromide)(化合物 39)、 N，N’-雙[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基）-2-氧乙基）吡啶]肼 二氣化物 (N, N'-bis[3-carbonyl -1 -(2-( 5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethyl) ❹ pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 40)、 10 Ν，Ν·-雙[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基°比啶烷-1-基）-2-氧乙基） 吡啶]肼二氣化物 (N,N'-bis [3-carbonyl -1 -(2-(2-ethoxy carbonyl pyrrol idin-1 -yl)-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 41)、 15 1-[ 1-(2- °塞吩-2'-基-2-氧乙基）-5-胺基幾基-3-幾基-°比 °定]-2-[1-(2-α塞吩- 2' -基-2-乳乙基）-3 -幾基比咬]朋^二氣化物 (1 - [ 1 -(2-thien-2'-y 1-2-oxoethyl)-5-aminocarbony 1-3-carbonyl ^ pyridinium]-2-[ 1 -(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl )-3-carbonyl pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 42)、 20 1-(2-(4-乙氧羰基-噻唑烷-3-基）-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基 肼基羰基）吡啶氣化物 (1 -(2-(4-carbethoxy-thiazolidin-3-yl)-2oxoethy 1)-3-( methane sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 43)、 25 N，N^雙[3-羰基-1-(2-(5-氣-噻吩-2-基）-2-氧乙基）吡啶]肼二 103 V 200936134 氣化物 (Ν,Ν'-bis [3-carbonyl -1 -(2-(5-chloro-thien-2-y l)-2-oxoethy 1) pyridinium] hydrazine dichloride)(化合物 44)、 1-(2-(5 -氣-喧吩-2-基）-2-氧乙基）-3-(曱基續酿基耕基幾基） 5 °比°定氣化物 (1 - (2-(5-methyl-thien-2-yl)-2-oxoethy 1)-3-(methane sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 45)、 1-(2-(4 -破基-°塞吩-2 -基）-2-乳乙基）-3-(曱基續S篮基耕基幾 基）吡啶溴化物 〇 10 (1 -(2-(4-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 46)、 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-3-(苯基肼基羰基比啶氣化物 (1 - (2-phenyl amino-2-oxoethyl)-3-(phenyl hydrazino carbonyl) pyridinium chloride)(化合物 47)、 15 1-(2-苯基胺基-2-氧乙基）-4-[2-(苯甲醯氧基）乙基胺基羰基] 。比。定氯化物 (1 - (2-phenylamino-2-oxoethyl)-4 -[2-(benzoyloxy) Ο ethylamino carbonyl ] pyridinium chloride)(化合物 48)、 ^ 1-2-(5-硝基-噻吩-2-基）-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基肼基羰基） 20 吡啶氯化物 (1 -2-(5-nitro-thien-2-yl)-2-oxoethyl)-3-(methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium chloride)(化合物 49)、 1-(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-3-(三氟曱烷磺醯基肼基羰基）。比 啶溴化物 25 (l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethanesulfonyl 104 200936134 hydrazino carbonyl) - pyridinium bromide)(化合物 50)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(苯基肼基羰基）吡啶溴化物 (1 -(2-thien-2'-y 1-2-0X0ethyl)-3-(phenyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 51)、 5 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-(對曱氧基苯基磺醯基肼基羰 基）°比咬溴化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(p-methoxy phenyl sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 52)、 〇 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(苯基胺基羰基肼基羰基）。比啶溴 10 化物 (1 -(2-ethoxy-2-OXO ethyl )-3-(phenyl amino carbonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 53)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(對曱苯磺醯基肼基羰基）吼啶溴 化物 .15 (1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(p-toluene sulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 54)、 1 -(2-苯基-2-氧乙基）-3-(笨基胺基羰基肼基羰基）°比啶溴化 物 (1 - (2-phenyl-2-oxoethyl)-3-(phenylamino carbonyl 20 hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 55)、 1 -(2-苯基胺基-2-氧乙基）-3-(苯基磺醯基肼基羰基）。比啶氣 化物 (1-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-3-(benzyl sulfonyl hydrazino carbonyl) pyridiniumchloride)(化合物 56)、 25 1-(2-苯基-2-氧乙基）-5-(甲烷磺醯基肼基羰基）。比啶溴化物 105 200936134 (1 -(2-phenyl-2-oxoethy 1)-4-( methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 57)、 1 -(2-笨基-2-氧乙基）-3-(苯基肼基羰基）》比啶溴化物 (1-(2-phenyl-2-oxoethy 1)-3-(phenyl hydrazino carbonyl ) 5 pyridinium bromide)(化合物 58)、 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-442-(苯甲醯氧基）乙基胺基羰基]n匕 咬溴化物 (1 - (2-ethoxy-2-oxoethy 1)-4-[2-(benzoyloxy) ethyl amino carbonyl ] pyridinium bromide)(化合物 59) ' 10 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(苯基肼基羰基比啶溴化物 (1 -(2-ethoxy-2-oxoethy 1)-3-(phenyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 60)、 1-(2-笨基-2-氧乙基）-3-(對甲氧基苯基磺醯基肼基羰基）吼 啶溴化物 15 (1 -(2-phenyl-2-oxoethy l)-3-(p-methoxy phenyl sulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 61)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-4-[2-(笨甲醯氧基）乙基胺基羰基]吼 咬溴化物 (l-(2-pheny 1-2-oxoethy 1)- 4-[2-(benzoyloxy) ethyl amino 20 carbonyl ] pyridinium bromide)(化合物 62)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-4-(對曱烷磺醯基肼基羰基）吡啶溴 化物 (1 -(2-ethoxy-2-oxoethy 1)- 4-(p-methanesulfonyl hydrazino carbonyl ) pyridinium bromide)(化合物 63)、 25 Ν,Ν1-雙[3-羰基-1-(2-笨基-2-氧乙基）吡啶]肼二溴化物 200936134 j (N, Ν'-Bis [3-carbonyl-l- (2-phenyl-2-oxoethyl)-pyridinium] hydrazine dibromide)(化合物 64)、 N, Ν'-雙[3-幾基-1-(2 -乙氧基-2-氧乙基）〇比n定]肼二演化物 (N, Ν'-Bis [3-carbonyl-l-(2-ethoxy-2-oxoethyl) pyridinium] 5 hydrazine dibromide)(化合物 65)、 N, Ν'-雙[3-幾基-1-(2-(2,4-二氣苯基）-2-氧乙基）d比定]骄二漠· 化•物 (Ν, Ν'-Bis [3-carbonyl-l- (2- (2, ❹ 4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl) pyridinium] hydrazine 10 dibromide)(化合物 66)、 1 -(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(2-(2-°比咬基）耕基幾基）<»比咬漠化 物 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethy 1)-3- (2- (2-pyridyl) hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 67)、 15 1-(2-°塞吩-21-基-2 -氧乙基）-3-(曱烧石夤酿基耕基幾基）D比α定>臭 化物 (1· (2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- (methanesulfonyl ❹ hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 68)、 Ν,Ν1-雙[3-羰基-1-(2-噻吩-2’-氧乙基）吡啶]肼二溴化物 20 (N, Ν'-Bis [3-carbonyl-l- (2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1) pyridinium] hydrazine dibromide)(化合物 69)、 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(2-(苯甲醯氧基）乙基胺基羰基）。比 啶溴化物 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethy 1)-3- (2- (benzoyloxy) 25 ethylaminocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 70)、 107 V 200936134 1-(2-(2,4-二氣笨基）-2-氧乙基）-3-(2-(苯甲醯氧基）乙基胺基 -羰基）°比啶溴化物 (1- (2- (2,4-Dichlo rophenyl)-2-oxoethyl)-3- (2-(benzoyloxy) ethylamino- carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 71)、 5 1-(2-0¾吩-21-基-2-氧乙基）-3-(2-(2 -n比咬）耕基幾基）《»比咬漠 化物 (1- (2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- (2- (2-pyridyl) hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 72)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(2-(2-吡啶）肼基羰基）吡啶溴化物 © 10 (1- (2-Phenyl-2-oxoethyl)-3- (2- (2-pyridyl) hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 73)、 1 -(2-苯基-2-氧乙基）-3-(肼基羰基）°比啶溴化物 (1- (2-Phenyl-2-oxoethy 1)-3- (hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 74)、 15 1 -(2-苯基-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基肼基羰基）吼啶溴化物 (1- (2- Pheny 1-2-oxoethy 1)-3- (methanesulfonyl hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 75)、 〇 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）吡啶溴化 v 物 20 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethy 1)-3- (methanesulfonyl hydrazinocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 76)、 1 -(2-苯基-2-氧乙基）-3-(苯基磺醯基肼基羰基）。比啶溴化物 (1- (2-Phenyl-2-oxoethy 1)-3- (pheny lsulfonylhydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 77)、 25 1-(2-笨基-2-氧乙基）-2-氣-3-(笨基磺醯基肼基羰基）°比啶溴 108 200936134 j 化物 (1- (2-Phenyl-2-oxoethyl)-2-chloro-3- (phenylsulfonylhydrazino carbonyl) pyridinium bromide)(化 合物78)、 5 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-(2-(甲氧基）羰基乙氧基羰基）。比啶溴 化物 (1- (2- Phenyl-2-oxoethy 1)-3- (2- (methoxy) carbonyl) ethyloxy carbonyl pyridinium bromide)(化合物 79)、 〇 1-(2-乙氧基-2-氧乙基）-3-(2-(苯甲醯氧基）乙氡基羰基）吼啶 10 溴化物 (1- (2-Ethoxy-2-oxoethy 1)-3- (2- (benzoyloxy) ethyloxy carbonyl) pyridinium bromide)(化合物 80)、 1-(2 -n塞吩-2' -基-2-氧乙基）-4-(2-(苯甲酿氧基）乙基胺基幾 基）-。比啶溴化物 15 (1 -(2-Thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-4-(2-(benzoyloxy) ethylaminocarbonyl) pyridinium bromide)(化合物 81)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[(3-笨基甲基）吡唑-5-基]吡啶 〇 漠化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [ (3-phenyl 20 methyl)pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 82)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(3-苯基曱基）噁唑-5-基]吡啶 溴化物 (1 - (2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-[(3-phenyl methyl) oxazol-5-yl pyridinium bromide](化合物 83)、 25 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[3-{ 1-(2-噻吩-2’-基）-2-氧乙基 109 200936134 0比咬-4硫}甲基-。比唾-5-基]°比咬二溴化物 (l-(2-thien-2'-yl-2-ox〇ethyl)-3-[3-{ l-(2-thien-2'-yl)-2-oxoet hyl pyridinium-4 thio} methyl-pyrazol-5-yl] pyridinium dibromide)(化合物 84)、 5 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[3矸1-(3,5-二曱基吡唑-1-基） 曱基]。比唑-5-基]。比啶溴化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [3- f 1- (3, 5-dimethylpyrazol -1 -yl) methyl] pyrazol-5-yl) pyridinium bromide)(化合物 85)、 10 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[3-苯基甲基-l-{2-°比啶基}-°比 °坐-5 -基]-°比咬溴化物 (1- (2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3- [3-phenylmethyl]-1 - {2-pyridyl}-pyrazol-5-yl)- pyridinium bromide)(化合物 86)、 15 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[3(3,5-二曱基吡唑-1-基）曱基- 。比咬基]-°比嗤-5 -基]°比。定溴化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethy 1)-3- [3 (3, 5-dimethylpyrazol -1 -yl) methyl-1 -pyridyl] pyrazol-5-yl) pyridinium bromide)(化合物 87)、 20 l-[2-(環丙基胺基）-2-氧乙基]-3-[3-(3,5-二甲基。比唑-1-基） 甲基]-吡唑-5-基]吡啶溴化物 (1 ~ [2- (cyclopropylamino)- 2-oxoethyl] 3- [3- (3, 5-dimethylpyrazol - 1-yl) methyl]-pyrazol-5-y l)-pyridinium bromide)(化合物 88)、 25 l-{2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基}-3-[3{(3,5-二甲基吡唑 200936134 -1 -基）甲基} 0比。坐-5-基]°比咬溴化物 (1 - {2-(4-nitro-2-thienyl)-2-oxoethyl }-3-[3 {(3,5-dimethylpyr azoNl-yl) methyl} pyrazol-5-yl]-pyridinium bromide) (4匕合 物 89)、 5 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3[(3-苯基曱基）吡唑-5-基]。比啶 氣化物 (1- (2-cyclopropyl ami no-2-oxoethyl)-3 [ (3-phenyl methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 90)、 〇 3,5-雙-[1-(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-吡唑-3-基]-吡唑二溴化 10 物 (3,5-bis-[l -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-pyridinium-3-yl]-pyra zole dibromide)(化合物 91)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-1 (1-笨基-3-苯基甲基比唑-5- 基]°比咬氣化物 15 (1 - (2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-1 (1-phenyl-3-phenyl methyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride)(化合物 92)、 1-(2-(5·-甲基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3-苯基甲基）》比唑-5-V 基]吡咬氣化物 (1-(2-(5'-methyl-2-thienyl )-2-oxoethy 1)-3-[(3-phenyl methyl) 20 pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 93)、 1-(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-3-[l-苯基，3-{(3,5-二曱基咄唑 -1-基）甲基}吡唑-5-基]-吡啶氣化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl) 3- [ 1 -phenyl, 3- { (3, 5-dimethyl pyrazol-1 -yl) methyl}] pyrazol-5-yl)-pyridinium 25 chloride)(化合物 94)、 200936134 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-[(3-笨基曱基）吼唑-5-基]-°比啶溴化 物 (1- (2-phenyl-2-oxoethyl)-3- [ (3-phenyl methyl) pyrazol-5-yl]-pyridinium bromide)(化合物 95)、 5 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯基曱基）。比唑-5- 基]-D比α定氣化物 (1- (2-cyclopropylamino- 2-oxoethyl) 3- [ (1 -phenyl-3-phenylmethyl) pyrazol-5 yl]-pyridinium chloride)(化合物 96)、 10 1-(2-(4-笨曱基-1-哌啶基）-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基甲基）°比 °坐-5-基]-°tb咬漠化物 (1- (2- (4-benzyl-l-piperidinyl)-2-oxoethyl) 3- [(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide) (4匕 合物97)、 15 1·(2-苯基-2-氧乙基）-3-[(3-(3,5-二曱基吡唑-1-基）甲基）吡 σ坐-5 -基]-°比咬氣化物 (1 (2-phenyl-2-oxoethyl )-3-[(3-(3, 5-dimethylpyrazol-1 -yl) methyl) pyrazol-5 yl]-pyridinium chloride) (4匕合物 98)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3,-(3,5-二曱基吡唑 20 -1·基）曱基）。比唑-5-基]-。比啶氣化物 (1 - (2-( 5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethy 1)-3-[(3,-(3, 5-dimethylpyrazol-1-yl) methyl), pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 99)、 1-(2-笨基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯基曱基）吼唑-5-基]-°比 25 啶氣化物 200936134 (1- (2-phenyl-2-oxoethy 1)-3- [ (1 -phenyl-3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 100)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3(2-氣己基乙基）。比 唑-5-基）-吡啶氣化物 5 (1- (2- (5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3- [ (3 (2-cyclohexyl ethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride) (4匕 合物101)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(3-(2-環己基乙基）°比唑-5-❹ 基）-°比咬氣化物 10 (1- (2-cyclopropylamino-2-oxoethy 1)-3- [ (3- (2-cyclohexylethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合 物 102)、 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-[(3-(2-環己基乙基）。比唑-5-基）。比啶 氣化物 15 (1- (2-pheny 1-2-oxoethy 1)-3- [ (3- (2-cyclohexylethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合物 103)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3·苯基曱基）吼唑 ® -5-基]-吡啶氣化物 (1 - (2-eye lopropy lam i no-2-oxoethy 1)-3- 20 [ (1-cyclohexyl-3-phenylmethyl) pyrazol 5-yl] pyridinium chloride)(化合物 104)、 1-(2-噻吩-21-基-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基曱基）°比唑-5-基]吼 咬氣化物 (1- (2-thien-2'-y l-2-oxoethyl)-3- [ (3-phenoxy methyl) 25 pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 105)、 13 200936134 ^[2-(1-金剛烷基胺基）-2-氧乙基]-3-[(3-苯基曱基）。比唑-5-基]°比咬氣化物 (1- [2- (l-adamantylamino)-2-ox〇ethyl]-3- [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 106)、 5 1-(2-苯基-2-氧乙基）-3-[{3-(3,5-二曱基《»比<»坐-1-基）甲基}1_ 苯基-吡唑-5-基]吡啶氣化物 (1- (2-phenyl-2-oxoethyl)-3- [ {3- (3, 5-dimethylpyrazol-1-yl) methyl}] 1-phenyl- pyrazol-5-yl) pyridinium bromide)(化合 物 107)、 10 1-(2-(4 -硝基-2-嗟吩基）-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-(3,5 -二 曱基0比0坐-1-基）-甲基）。比°坐-5-基]〇比咬氣化物 (1-(2-(4-nitor-2-thienyl)-2-oxoethy 1)-3-[(1-cyclohexyl-3-(3, 5-dimethylpyrazol-l yl)-methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 108)、 15 1-(2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3-(2-環己基乙基）吼 0坐-5-基）°比咬溴化物 (1- (2- (4-nitro-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3 [ (3- (2-cyclohexylethyl) pyrazol-5-yl) pyridinium bromide] (4匕合 物 109)、 20 1 -(2-e塞吩-2^ -基-2-氧乙基）-3-[(l -笨基-3-苯氣基曱基）°比。坐 -5-基]吡啶氣化物 (l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-[( 1 -pheny 1-3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 110)、 1-(2-(4-硝基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯基曱基） 25 °比。坐-5基]。比咬漠化物 200936134 (1 - (2- (4-nitro-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3- [ (1 -phenyl-3-phenyl methyl) pyrazol-5 yl] pyridinium bromide)(化合物 111)、 5 ❹ 10 -15 。比唑1 -(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基曱基比唑-5-基]吡啶氯化物 (pyrazolel - (2-cy clopropy lam ino-2-oxoethy 1)-3- [(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride) (4匕 合物112)、 卜(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-(3,5-二曱基咕 〇坐）_ 1 _基）_5-基]。比π定氣化物 (1 - (2-cyclopropylamino-2-oxoethy 1)-3- [ (l-cyclohexyl-3-(3, 5-dimethyl pyrazole) - l-yl)-5-yl] pyridinium chloride) (化合物113)、 1-(2-(5-氯-2-噻吩）-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧基甲基）吼唑-5-基] 0比咬 臭化物 (1- (2- (5-chloro-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3- [(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide) (4匕 O 合物114)、 1-(2本基-2-乳乙基）-3-[(1-本基-3-苯氧基甲基）π比0坐-5 -基] 20 吡啶氯化物 (1-(2-phenyl-2-oxoethy 1)-3-[(1 -phenyl-3-phenoxy methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 115)、 卜(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-(3, 5-二曱基吡 唑-1-基曱基）吡唑-5-基）吡啶氣化物 (1 - (2-thien-2'-yl-2-oxoethy 1)-3- [ (1 -cyclohexyl-3- (3, 25 115 200936134 5-dimethylpyrazol- l-yl- methyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合物 116)、 1-(2-環丙基胺基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基-3-苯氧基甲基户比唑 -5-基]吡啶溴化物 5 (1- (2-cyclopropylamino-2-oxoethyl)-3- [(1-phenyl-3-phenoxy methyl) pyrazol-5 yl] pyridinium bromide)(化合物 117)、 1-(2-°塞吩-2^基-2-氧乙基）-3-[(l-苯基- 3-(2-環己基乙基）<»比 峻-5-基）°比咬漠化物 10 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3- [ (1 -phenyl-3- (2-cyclohexylethyl)pyrazol-5-yl) pyridinium bromide](化合 物 118)、 1-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[(l-環己基-3-笨氧基甲基）》比 唑-5-基]吡啶氣化物 15 (1-(2-thien-2'-y 1-2-oxoethy 1)-3-[(1-cyclohexyl-3-phenoxy me thyl)pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化合物 119)、 3-[(3-苯基曱基）。比唑-5-基]吼啶氫氣化物 (3- [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridine hydrochloride) (化合物120)、 20 3-[(3-笨氧基曱基）吡唑-5-基]吡啶氫氣化物 (3-[(3-phenoxymethyl) pyrazol-5-yl] pyridine hydrochloride) (化合物121)、 3-[(3,5-二曱基吡唑-1-基-曱基）吡唑-5-基]吡啶 (3-[(3, 5-dimethylpyrazol-1-yl-methyl)pyrazol-5-yl] pyridine) (化合物122)、 25 200936134 3-[3-(2-環己基-乙基）吡唑-5-基]吡啶 (3- [3- (2-cyclohexyl-ethyl)-pyrazol-5-yl] pyridine)(化合物 123)、 1-(2-秦基-2-氧乙基）-3-[(3-苯氧1基曱基）〇比〇坐-5-基]0比咬漠 5 化物 (1- (2-napthyl-2-oxo ethyl)-3 [ (3-phenoxy methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 124)、 1-(苯基曱基）-3-[(3-苯基甲基）°比唑-5-基]〇比啶氣化物 (1- (phenylmethyl)-3 [ (3-phenyl methyl)pyrazol-5-yl] 10 pyridinium chloride)(化合物 125)、 1-(2-°塞吩- 2· -基-2-氧乙基）-3-[(3(-l -奈基）α比n坐-5-基）°比咬氣 化物 (1 -(2-thien-2'-yl-2-oxo ethyl)-3[ (3 (-1 -naphthyl) pyrazol-5-yl) pyridinium chloride](化合物 126)、 15 1-(2 -苯基-2-氧乙基）-3-[3(°塞吩-2-基-曱基）0比嗤-5-基]。比咬 氣化物 (1- (2-phenyl-2oxoethyl)-3 [3 ❹ (thienyl-2-yl-methyl)pyrazol-5-yl] pyridinium chloride)(化 合物127)、 20 1-(2-(5-甲基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[3(2-笨基乙基）〇比唑 -5 -基]°比°定氣化物 (1- (2- (5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethy 1)-3- [3 (2-phenyl ethyl) pyrazol-5 yl] pyridinium chloride)(化合物 128)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[3-(3-苯氧基丙基）〇比 25 唑-5-基]呲啶氣化物 200936134 (1- (2- (5-methyl 2-thienyl)-2-oxo ethyl)-3- [3- (3-phenoxy propyl) pyrazol-5 yl] pyridinium chloride)(化合物 129)、 1-(異丙基）-3-[(3-苯基曱基）》比唑-5-基]吼啶溴化物 (1- (isopropyl)-3 [ (3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] 5 pyridinium bromide)(化合物 130)、 1-(2-(5-曱基-2-噻吩基）-2-氧乙基）-3-[(3-硫苯基甲基）吼唑 -5-基]吡啶氣化物 (1- (2- (5-methyl-2-thienyl)-2-oxoethyl)-3- [(3-thiophenylmethyl) pyrazol-5 yl] pyridinium chloride) 10 (化合物131)、 1-(2-噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-[(3-(N-曱基-吲哚-3-基曱基比 唑-5-基）吡啶氣化物 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3 [ (3- (N-methyl-indole-3-yl methyl) pyrazol-5 yl) pyridinium chloride](化合物 132)、 15 1-(2-萘基-2-氧乙基）-3-[(3-甲基）。比唑-5-基]吡啶溴化物 (1- (2-napthyl-2-oxo-ethyl)-3 [ (3-methyl) pyrazol-5-yl] pyridinium bromide)(化合物 133)、 1-(2-(1,4 -苯並二e惡烧-6 -基-胺基-2-氧乙基）-3-[(3-苯基曱基） °比唑-5-基]°比啶氣化物 2〇 (1- (2- (1, 4 benzodioxane-6-yl-amino-2-oxoethyl)-3 [(3-phenylmethyl) pyrazol-5-yl] pyridinium chloride) (4匕合 物 134)、 ]-(2-噻吩-2'-基-2-氧乙基）-3-[(3-苯基）吼唑-5-基]-5-溴。比啶 氣化物 25 (1- (2-thien-2'-yl-2-oxo. ethyl)-3[ (3-phenyl) pyrazol-5-yl]-5 200936134 bromo pyridinium chloride)(化合物 135)、 1-(2-°塞吩-2'-基）-2-氧乙基）-3-[(3 -笨基）n比峻_5_基]啥琳氣化 物 (1- (2-thien-2'-yl)-2-oxoethyl)-3 [ (3-phenyl) pyrazol-5-yl] 5 quinolinium chloride)(化合物 136)、以及 3-[(3 -苯基）0比°坐-5-基]0奎琳 (3- [ (3-phenyl) pyrazol-5-yl]) quinoline)(化合物 137)。 4. 該醫藥組合物，包含： ® 1-(2-噻吩-2·-基-2-氧乙基）-3-(曱烷磺醯基肼基羰基）- 10 β比啶氯化物或其醫藥上可接受之鹽類、以及至少一選自 由：a)抗高血壓劑；b)降血脂劑；c)抗糖尿病劑；d)抗 血小板劑：e)抗血栓藥劑；f)抗肥胖藥物；g)心臟衰竭 - 治療劑；以及h)糖尿病企管併發症藥劑所組成之群組之治 療劑或其醫藥上可接受之鹽類，並選擇性的包含一醫藥上 15 可接受之賦形劑。 5. 該醫藥組合物，包含： 〇 噻吩-2’-基-2-氧乙基）-3-(甲烷磺醯基肼基羰基）_ 吡啶氣化物或其醫藥上可接受之鹽類、以及至少一選自由 一曱雙脈（metformin)、瑪爾騰錢（glimepiride)、0比格列酮 20 (pioglitazone)、西他列汀（sitagliptin)、維格列 ΐ丁 (vildagliptin)、氨氣地平（amlodipine)、非洛地平 (felodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、樂卡地平 (lercanidipine)、雷米普利（ramipril)、依那普利（enalaprii)、 賴諾普利（lisinopril)、培吲普利拉（perindopril)、阿伐他；丁 25 (atorvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、瑞舒伐他》、丁 200936134 (rosuvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他灯 (fluvastatin)、阿利克备（aliskiren)、尼可地爾（nicorandil)、 0引達帕胺（indapamide)、氣0比多（clopidogrel)、普拉格雷 (prasugrel)、 阿斯匹靈（aspirin)、 氫氣 °塞嗪 5 (hydrochlorothiazide)、利伐沙班（rivaroxaban)、°引達帕胺 (indapamide)、以及吱塞米（furosemide)之治療劑或其醫藥上 可接受之鹽類。 6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中抗 高血廢劑係選自由：血管收縮素轉化酶（angiotensin 10 converting enzyme, ACE)抑制劑；腎激素抑制劑（rennin inhibitor);点腎上腺素受體阻斷劑（beta adrenergic receptor blocker) ; α:腎上腺素受體阻斷劑（alpha adrenergic receptor blocker);妈離子阻斷劑（calcium channel blocker);鉀通道 激活劑（potassium channel activator);酸固酮合成酶抑制劑 15 (aldosterone synthase inhibitor);中性肽鏈内切酶（neutral endopeptidase，NEP)抑制劑；血管收縮素轉化酶/中性肽鏈 内切酶（ACE/NEP)雙重抑制劑；内皮素受體拮抗劑 (endothel in receptor antagonist);血管收縮素及内皮素受體 雙重结抗劑（dual angiotensin and endothelin receptor 20 antagonist，DARA);以及利尿劑（diuretic)所組成之群組； 或其醫藥上可接受之鹽類。 7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中血 管收縮素轉化酶抑制劑係為卡托普利（captopril)、依拉普利 (enalapril)、苯那普利（benazepril)、賴諾普利（lisinopril)、 200936134 喹那普利（quinapril)、雷米普利（ramiprU)、福辛普利 (fosinopril)、培朵普利（parindoprU)、或其藥物上可接受之 鹽類。 又 8. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其十腎 5激素抑制劑係為阿利克崙（aliskiren)其藥物上可接受之鹽 類。 9. 如申凊專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中卸 通道激活劑係為尼可地爾（nicorandil)或其藥物上可接受之 ❹ 鹽類。 又 10 10·如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中句 離子阻斷劑係為氨氣地平（am丨odipine)、尼卡地平 (nicardipine)、石肖笨地平（nifedipine)、樂卡地平 (lercanidiPine)、費洛迪平（feldipine)或其藥物上可接受之鹽 類。 1 15 1 1.如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中利 尿劑係為如氫乳σ塞嘻（hydrochlorothiazide)、叫丨達帕胺 〇 (indaPamide)、三氣甲基 4 氮（tdchlomethazide)、吱塞米 (furosemide)、氣喧酮（chi〇rthalidone)、阿爾》塞嗪（aitizide) 等°塞唤類（thiazide)利尿藥，或其藥物上可接受之鹽類。 12.如申凊專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中降 血脂劑係選自由：HMG c〇A還原酶抑制劑；纖維酸（fibric acid)衍生物；膽固醇吸收抑制劑；迴腸Na+/膽汁酸轉運體 抑制片'1 (ileal Na +/bile acid cotransporter inhibitor) ; LDL受 體活性之正調節劑（upregulat〇r);膽固醇酯轉運蛋白 200936134 (cholesteryl ester transfer protein, CETP)抑制劑；膽汁酸隔 離劑（bile acid sequestrant);以及於鹼酸（nicotinic acid)衍生 物所組成之群組；或其醫藥上可接受之鹽類。 13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物，其中 5 HMG CoA還原酶抑制劑係為辛伐他汀（simvastatin)、阿伐他 汀（atorvastatin)、瑞舒伐他（rosuvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、薛利伐史達丁（cerivastatin)、氟伐他 丁 (fluvastatin)、或其醫藥上可接受之鹽類。 14. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物，其中纖 10 維酸衍生物係為非諾貝特（fenofibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、氣貝特（clofibrate)、笨扎貝特（bezafibrate)、 環丙貝特（ciprofibrate)、克利貝特（clinofibrate)、普羅布考 (probuco丨）、或其醫藥上可接受之鹽類。 15. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物，其中膽 15 固醇吸收抑制劑係為依折麥布（ezetimibe)或其醫藥上可接 受之鹽類。 1 6.如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中抗 糖尿病劑係選自由：雙胍類（biguanide);硫醯基尿素類 (sulfonylurea) ; α -葡萄糖苷酶抑製劑（alpha glucosidase 20 inhibitor) ; ΡΡΑΙΙγ激動劑（agonist) ; PPARa激動劑；a -殿 粉酶抑製劑（alpha-amylase inhibitor);脂肪酸氧化抑制劑 (fatty acid oxidation inhibitor); PPAR5激動劑或结抗劑； PPARa/γ雙重激動劑；二肽醯肽酶（dipeptidyl peptidase)IV (DP4)抑制劑；SGLT2抑制劑；糖原磷酸化酶抑制劑 200936134 (glycogen phosphorylase inhibitor);胰高血糖素樣肽 -l(glucagon-like peptide-1, GLP-1);以及美格替耐類 (meglitinide)所組成之群組；或其醫藥上可接受之鹽類，及 騰島素（insulin)。 5 ❹ 10 15 Ο 20 Π·如申請專利範圍第1 6項所述之醫藥組合物，其中雙 胍類係為一曱雙脈（metformin)或苯乙雙脈（phenformin)或 其醫藥上可接受之鹽類。 18. 如申請專利範圍第丨6項所述之醫藥組合物，其中硫 酸基尿素類係為格列本脲（glyburide)、格列美脲 (glimepiride)、格列比嗪（glipizide)、格列齊特（gliclazide)、 氣績丙腺（chlorpropamide)或其醫藥上可接受之鹽類。 19. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組合物，其中α -葡萄糖水解酶抑製劑（alpha glucoside hydrolase inhibitor) 係為阿卡波糖（acarb〇se)、脂解素（adip0sine)、卡格列波糖 (camiglibose)、乙格列酯（emiglitate)、米格列醇（migHtol)、 伏格列波糖（voglibose)、或其醫藥上可接受之鹽類。 20. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組合物，其中 PPARy激動劑係為羅格列酮（r〇sigHtaz〇ne)、。比格列酮 (pioglitazone)、MCC-555 、GL-262570、恩格列酮 (englitazone)、達格列酮（darglitazone)、isaglitazone、或其 醫藥上可接受之鹽類。 21. 如申請專利範圍第ι6項所述之醫藥組合物，其中 SGLT2抑制劑係為舍格列淨（Sergliflozin)、達帕格列淨 (Dapaglifl〇zin)或其醫藥上可接受之鹽類。 123 200936134 22.如申請專利範圍第ι6項所述之醫藥組合物，其中 DPP-IV抑制劑係為維格列丨丁（viidagHptin)、西他列〉、丁 (sitagHptin)、薩格列丨丁（saxagliptin)、阿格列汀（alogliptin) 或其醫藥上可接受之鹽類。 5 23 ·如申凊專利範圍第16項所述之醫藥組合物，其中美 格替财類係為瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈（nategHnjde) 或KADI 229或其醫藥上可接受之鹽類，。 24.如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中抗 血小板劑係為阿斯匹靈（aSpirin)、噻氣匹定（ticl〇pidine)、氣 10 吡多（cl〇pidogrel)、普拉格雷（prasugrei)或其醫藥上可接受 之鹽類。 2 5.如申睛專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中抗 血栓藥劑係為利伐沙班（rivaroxban)或其醫藥上可接受之鹽 類。 15 2 6.如申凊專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中抗 肥胖藥物係選自由：5HT (羥色胺（ser〇t〇nin))轉運體抑制 劑，NE (正腎上腺素（norepinephrine))轉運抑制劑：CB1 (大 麻體（cannabinoind-1 receptor))拮抗劑/反向激動劑； 組織胺H3 (histamine H3)括抗劑/反向激動劑；NPY1 (神經 20 肽（neur〇Peptide) Y Y1)拮抗劑；NPY2 (神經肽 γ Y2)激動 劑；NPY5 (神經肽γ Y5)拮抗劑；瘦體素（leptin)或其衍生 物；鴆片（opioid)拮抗劑；5HT2c (羥色胺受體2(：)激動劑； Mc3r (黑皮質素（meian〇c〇rt〖n)3受體）激動劑；Mc4r (黑皮質 素4文體）激動劑；單胺再攝取抑制劑（m〇n〇amine化叩匕“ 200936134 inhibitor); β3 (β -腎上腺素受體 3 (beta adrenergic receptor 3)) 激動劑；甲狀腺素（thyroid hormone)P激動劑；脂肪酶（lipase) 抑制劑；脂肪酸轉運體抑制劑；以及二缓酸（dicarboxylate) 轉運體抑制劑所組成之群組；或其醫藥上可接受之鹽類。 5 27.如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中心 臟衰竭治療劑係選自由毛地黃糖皆（digitalis glycoside)、以 及填酸二S旨酶（phosphodiesterase)抑制劑，並包含其醫藥上 可接受之鹽類。 〇 28.如申請專利範圍第27項所述之醫藥組合物，其中毛 10 地黃糖苷係為地芰高林（digitoxin)、芰毒甙（gitoxin)、芰他 林（gitalin)、地高辛（digoxin)、F-芄皂武（F-gitonin)、毛地黃 皂苷（digitonin)、或其醫藥上可接受之鹽類。 . 29.如申請專利範圍第27項所述之醫藥組合物，其中磷 酸二S旨酶抑制劑係為氨利酮（amrinone)、米利酮 * 15 (milrinone.)、依諾昔酮（enoximone)、布拉地新（bucladesine) 或其醫藥上可接受之鹽類。 φ 30.如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中糖 尿病血管併發症藥劑係選自由搭糖還原酶抑制劑（aldose reductase inhibitor)、AGE抑制劑及 AGE裂解劑（breaker)或 20 其醫藥上可接受之鹽類。 3 1.如申請專利範圍第30項所述之醫藥組合物，其中 AGE裂解劑係為alagabrium或其醫藥上可接受之鹽類。 32. —種治療心臟衰竭之方法，以治療所需之哺乳動 物，該方法包括：連同醫藥上可接受之載體，投予一治療 125 200936134 上有效劑量之式（I)及/或（II)之化合物或其醫藥上可接受之 鹽類。 3 3. —種治療糖尿病併發之心臟衰竭之方法，以治療所 需之哺乳動物，該方法包括：連同醫藥上可接受之載體， 5 投予一治療上有效劑量之式（I)及/或（II)之化合物或其醫藥 上可接受之鹽類。 34. —種式（I)及/或（II)之化合物或其醫藥上可接受之 鹽類之用途，係將式（I)及/或（II)之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類連同醫藥上可接受之載體，以治療所需哺乳動物 10 之心臟衰竭。 3 5. —種式（I)及/或（II)之化合物或其醫藥上可接受之 鹽類之用途，係將式（I)及/或（II)之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類連同醫藥上可接受之載體，以治療所需哺乳動物 之糖尿病併發之心臟衰竭。 15 36. —種與糖尿病或與老化相關之血管併發症相關病 症之治療或預防方法，係將如申請專利範圍第1所述之醫藥 組合物投予一所需哺乳動物，其中該病症係選自神經病 (neuropathy)(糖尿病及非糖尿病）、腎病（nephropathy)(糖尿 病及非糖尿病）、糖尿病性視網膜病變（diabetic 20 retinopathy)、糖尿病性心肌病變 （diabetic cardiomyopathy)、高血壓（hypertension)、高血壓性心肌病 變（hypertensive cardiomyopathy)、以及擴張型心肌病變 (dilated cardiomyopathy) 〇 200936134 37.種與糖尿病或與老化相關之血管併發症相關病 症之治療或預防方法’係將如申請專利範圍第】所述之醫藥 組合物投予—一所需哺乳動物，其中該病症係選自由高血 壓、如左心至功能不全（心臟收縮及擴張）病變之鬱血性心臟 5哀竭、缺血性心肌病變、肥厚型心肌病變、糖尿病性心肌 病變、高血壓性心肌病變、擴張型心肌病變及代謝型 (metabolic)心臟病變（與甲狀腺、類癌（carcin〇id)、嗜鉻細胞 瘤（phe〇chr〇m〇Cytoma)或末端肥大症（acromegaly)相關）、心 肌梗塞（myocardial infarction)及其後遺症、動脈硬化 10 (atherosclerosis)(及其併發症）、心絞痛（angina)(無論持續 與否）、腎功能不全（renal insufficiency)(糖尿病性或非糖尿 病性）、腎衰竭病症（如糖尿病性腎病、高血壓性腎病）、以 • 及神經病（糖尿病性及非糖尿病性）所組成之群組。 . 38. 一種如申請專利範圍第1所述之醫藥組合物之用 15 返，係用於所需之哺乳動物以治療或預防糖尿病及老化相 關之血管併發症，其中糖尿病及老化相關之血管併發症選 〇 自神經病（糖尿病及非糖尿病）、腎病（糖尿病及非糖尿病）、 糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心肌病變、高血壓、高血 壓性心肌病變、以及擴張型心肌病變。 20 39· 一種如申請專利範圍第1所述之醫藥組合物之用 途’係用於所需之哺乳動物以治療或預防選自由：高血壓、 如左心室功能不全（心臟收縮及擴張）病變之鬱血性心臟衰 竭、缺血性心肌病變、肥厚型心肌病變、糖尿病性心肌病 變、高血壓性心肌病變、擴張型心肌病變及代謝型心臟病 127 200936134 變（與曱狀腺、類癌、嗜鉻細胞瘤或末端肥大症相關）、心肌 梗塞及其後遺症、動脈硬化（及其併發症）、心絞痛（無論持 續與否）、腎功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）、腎衰竭病 症（如糖尿病性腎病、高血壓性腎病）、以及神經病（糖尿病 5 性及非糖尿病性）所組成之群組之病症。 4〇· —種醫藥組合物或組成物之投藥方法，係包括：（a) 如上述定義之式⑴及/或（II)化合物或其醫藥上可接受之鹽 類；（b)抗糖尿病劑；（c)利尿劑；（d) 一種以上選自由： 抗同血壓劑、降血脂劑、抗血小板劑、抗肥胖藥物 '及抗 10血栓藥劑、或其醫藥上可接受之鹽類所組成之群組之藥 物，並選擇性的使用一醫藥上可接受之載體，以治療或預 防與糖尿病或與老化相關之血管併發症相關病症，較佳為 營血性心臟衰竭，且更佳為與鬱血性心臟衰竭相關之糖尿 病。 15 20
    — 41. 一種醫藥組合物或組成物之用途係包括、幻如 述定義之式（I)及/或（11)化合物或其醫藥上可接受之鹽類； 抗糖尿病劑；⑷利尿劑；⑷—種以上選自由：抗息高血 劑、降血脂齊卜抗血小板劑、抗肥胖藥物、及抗血检藥劑 或其醫藥上可接受之鹽類所組成之群組之藥物並選擇 =用-醫藥上可接受之載體’以治療或預防與糖尿病 。老化相關之血管併發症相關病症，較佳為鬱血性心臟 竭’且更佳為與鬱血性心、臟衰竭相關之糖尿病。 A如申請專利範圍第41項所述醫藥組合物或植成, 之用途’係用以治療或預防與糖尿病或與老化相關〜 128 200936134 «L 併發症相闕病症，較佳為鬱血性心臟衰竭，而φ 广職衰竭相闕之糖尿病，其中該式⑴之 (2·塞为-2-基_2·氧乙基)-3-(甲烷磺醯基肼基羰基三 氯化物。 & 5 Q
    129 200936134 κ 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (II) 其中，R,、R2、R3、Ri、R2、R3、R4、R5、X、γ、A 及 B及m係如說明書中所定義。
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