JP2014525433A - 心血管疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
多くの個体は梗塞(心臓発作)、心臓停止、鬱血性心不全、卒中、末梢血管疾患及び/又はは行を含む、重大から生命に脅威の心血管イベントを患うリスクが高い。リスク因子は多く、世界の人口にわたって広がっている。それらとして、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症(高血清コレステロール)、高血圧、アンギーナ、全身性エリテマトーデス、前心臓発作又は卒中、血液透析、高ホモシステインレベル、肥満、定住性生活、臓器移植を受けること、動脈硬化等が挙げられる。これらのリスク因子を有する個体で心血管イベントを誘発するリスクを有効に軽減する安全かつ好都合の医薬製剤についての要望がある。
ベータ−遮断薬、例えば、メトプロロールは心臓のアドレナリン作用刺激を遮断することにより作用し、こうして心臓組織の酸素要求を低減する。明らかに、これは狭心症におけるそれらの有益な効果及び心筋梗塞における心臓保護作用を説明する。加えて、ベータ−遮断薬は動脈高血圧の患者の大部分で血圧を正常化し、これはおそらく血流に対する末梢の抵抗の制御についての付加的な作用のためである。
メトプロロール(式I)はベータ1−選択的(心臓選択的)アドレナリン受容体遮断薬である。それは2種の塩形態で商業上入手でき、それらの一つはロプレッサー(登録商標)錠剤として入手し得る酒石酸塩であり、他方はトプロール(登録商標)−XL錠剤として入手し得るコハク酸塩である。トプロール(登録商標)−XL錠剤はメトプロロール酒石酸塩(USP)25mg、50mg、100mg及び200mgに夫々相当するメトプロロールコハク酸塩23.75mg、47.5mg、95mg及び190mgを含む。メトプロロールは高血圧、心不全及び狭心症の治療に指示される。
カルシウムチャンネル遮断薬は特別なイオンチャンネルにより心筋及び血管平滑筋の細胞への細胞外のカルシウムイオンの移動を調節することによりこれらの収縮プロセスに重要な役割を果たす。カルシウムチャンネル遮断薬は心筋及び血管中で電圧ゲートカルシウムチャンネル(VGCC)を遮断することにより働く。これは細胞内のカルシウムを減少して筋肉収縮の低減をもたらす。心臓中で、夫々の拍動に利用できるカルシウムの減少が心臓収縮の減少をもたらす。血管中で、カルシウムの減少が血管平滑筋の少ない収縮をもたらし、ひいては血管拡張と称される現象である動脈の直径の増大をもたらす(CCBは静脈平滑筋には働かない)。
アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)(またアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、AT1−受容体アンタゴニスト又は“サルタン”として知られている)は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を変調する薬物のグループである。それらの主たる使用は高血圧、糖尿病性ネフロパシー(糖尿病による腎臓損傷)及び鬱血性心不全の治療にある。アンギオテンシンII受容体遮断薬は、アンギオテンシンII AT1受容体の活性化を遮断する。AT1受容体の遮断は血管拡張を直接生じ、バソプレシンの分泌を低減し、その他の作用の中でも、アルドステロンの生成及び分泌を低減する。組み合わされた作用が血圧を下げる。
ACE阻害薬即ちアンギオテンシン転化酵素阻害薬は主として高血圧及び鬱血性心不全の治療に使用される薬物のグループであるが、それらはまた心不全、糖尿病性ネフロパシー、腎臓疾患、全身性硬化症、左心室肥大及びその他の疾患に処方されてもよい。マムシの毒に見られる化合物から初期に合成された、それらは血圧調節レニン−アンギオテンシン系の成分である、アンギオテンシン転化酵素(ACE)を抑制する。
アンギオテンシン転化酵素阻害薬(ACE阻害薬)はアンギオテンシンIIへのアンギオテンシンIの転化を遮断する。それ故、それらは細動脈抵抗を低下し、静脈能力を増大し、心拍出量、心指数、一回仕事量、及び一回拍出量を増大し、腎血管抵抗を低下し、増大されたナトリウム排泄増加(尿中のナトリウムの排泄)をもたらす。
症状及び診断に基づいて、医師は患者に2種以上の坑高血圧薬の組み合わせを処方する傾向がある。このような組み合わせは種々の心血管疾患について一層良好なコントロールを与えると予想される。前記組み合わせは同時に、又は異なるタイミングで別々に投与される2種の別々の薬物として与えられる。坑高血圧薬の幾つかの多剤混合薬が市場で入手し得る。可能な場合にはいつでも、多剤混合薬が投薬養生法を簡素化するために医師により使用される。市販の心血管多剤混合薬の幾つかとして、ロプレッサーHCT(登録商標)(メトプロロール及びヒドロクロロチアジド)、バルツルナ(登録商標)(アリスキレンヘミフマレート及びバルサルタン)、エクスフォーグHCT(登録商標)(アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジド)、エクスフォーグ(登録商標)(アムロジピンベシレート及びバルサルタン)、ジオバンHCT(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びバルサルタン)、ツワインスタ(登録商標)(アムロジピンベシレート及びテルミサルタン)、ミカルジスHCT(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタン)、ハイザールHCT(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びロサルタンカリウム)、アバリド(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びイルベサルタン)、アタカンドHCT(カンデサルタンシレキセチル及びヒドロクロロチアジド)、トリベンゾール(登録商標)(アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジド及びオルメサルタンメドキソミル)、アゾール(登録商標)(アムロジピンベシレート及びオルメサルタンメドキソミル)、ベニカールHCT(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びオルメサルタンメドキソミル)、バセレチック(登録商標)(エナラプリルマレエート及びヒドロクロロチアジド)、キナレチック(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びキナプリル塩酸塩)、アクレチック(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びキナプリル塩酸塩)、ゼストレチック(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びリシノプリル)、プリンジド(登録商標)(ヒドロクロロチアジド及びリシノプリル)、ロトレル(アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩)、ロテンシンHCT(登録商標)(ベナゼプリル塩酸塩及びヒドロクロロチアジド)、カポジド(登録商標)(カプトプリル及びヒドロクロロチアジド)、及びタルカ(登録商標)(トランドラプリル及びベラパミル塩酸塩)が挙げられる。しかしながら、これらの多剤混合薬は患者の要求に従ってこれらの多剤混合薬内の薬物の用量を変更する選択肢を医師に与えない。
米国特許第4,572,909号はアムロジピンを開示し、米国特許第4,446,325号はアラニジピンを開示し、米国特許第4,772,596号はアゼルニジピンを開示し、米国特許第4,220,649号はバルニジピンを開示し、米国特許第4,448,964号はベニジピンを開示し、米国特許第5,856,346号はクレビジピンを開示し、米国特許第4,466,972号はイスラジピンを開示し、米国特許第4,885,284号はエフォニジピンを開示し、また米国特許第4,264,611号はフェロジピンを開示している。
米国特許第4,374,829号はエナラプリルを開示し、米国特許第4,587,258号はラミプリルを開示し、米国特許第4,344,949号はキナプリルを開示し、米国特許第4,508,729号はペリンドプリルを開示し、米国特許第4,374,829号はリシノプリルを開示し、米国特許第4,410,520号はベナゼプリルを開示し、米国特許第4,508,727号はイミダプリルを開示し、米国特許第4,316,906号はゾフェノプリルを開示し、米国特許第4,046,889号及び同第4,105,776号はカプトプリルを開示し、また米国特許第4,337,201号はフォシノプリルを開示している。
中国特許出願第101249083号はアムロジピン及びメトプロロールを含む1日2回の徐放性マトリックス製剤を開示しており、その薬物の25〜45%が最初の1時間で放出され、4時間目に45〜75%が放出され、8時間目に75%より多くが放出される。
PCT特許出願第1999018957号はアムロジピンベシレートとのアテノロールの医薬組み合わせを開示している。
米国特許第4,942,040号はジヒドロピリジン、例えば、フェロジピンとβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、即ち、メトプロロールの両方の制御され、かつ延長された放出を与える医薬製剤を開示している。
Kumaravelrajan著Lipids in Health and Disease(2011),10−51は12時間までニフェジピン(NP)及びメトプロロール(MP)を制御された様式で送出するための調節多孔性浸透圧ポンプ錠剤(CPOP)系を開示している。開発された浸透圧系は高血圧の多剤治療に有効であった。
Trenkwalderら著Journal of human hypertension、(1995),9(2),S37−42はフェロジピン、5mg、及びメトプロロール、50mgを合わせる、延長放出(ER)製剤を開示している。
CTRI/2008/091/000190はメトプロロールXL+アムロジピンの多剤混合薬の効力及び安全性を混合薬の個々の成分と比較するランダム化、オープンラベル、平行グループ、多施設研究を開示している。
CTRI/2009/091/000269は本態性高血圧におけるメトプロロール及びアムロジピンの多剤混合薬の効力及び寛容性を分析する単一アーム試験を開示している。
PCT特許出願第201128016号はベータ−アドレナリン作用遮断薬ネビボロールを含む即時放出区画及びアンギオテンシンII受容体遮断薬ロサルタンを含む延長放出区画を含む製剤を開示している。
インド特許出願第2205/MUM/2007号はβ1受容体アンタゴニストネビボロール及びアンギオテンシンII受容体遮断薬テルミサルタンを含む医薬組み合わせを開示している。
インド特許出願第1324/MUM/2008号はモノリスマトリックス技術におけるアンギオテンシンII受容体遮断薬、例えば、ロサルタンカリウム及びベータ−選択的アオレナリン受容体遮断薬メトプロロールコハク酸塩の医薬組み合わせを開示している。
CTRI/2010/091/001438号は心血管疾患を有する高血圧患者におけるオルメサルタン及びメトプロロールコハク酸塩ERの多剤混合薬の安全性及び効力を評価するための単一アーム試験を開示している。
PCT特許出願第2007010501号(‘501)はベータ遮断薬及びACE阻害薬を含む1日1回の医薬組成物を開示しており、そのベータ遮断薬は延長放出形態で存在し、またACE阻害薬は即時放出形態で存在する。その組成物は12−13時間の期間にわたってメトプロロールの放出を示し得る。
米国特許出願第20050032879号(‘879)は高血圧の治療のためのベータ遮断薬及びACE阻害薬の組み合わせての使用を開示している。剤形からの薬物の放出は12−15時間の期間にわたって与えられてもよく、それ故、その組み合わせは適当な相乗効果を与えないかもしれない。
メトプロロールはBiopharmaceutics分類スキーム(BCS)に従ってクラスI物質として分類されており、それが高度に可溶性かつ高度に透過性であることを意味する。その薬物は全腸道により直ぐに、かつ完全に吸収されるが、広範な第一通過代謝を受けて不完全な生物利用能(約50%)をもたらす。カルシウムチャンネル遮断薬のクラスにおける代表例である、アムロジピンベシレートは水にわずかに可溶性であり、エタノールに難溶性である。アムロジピンはまた徹底的な第一通過代謝を受ける。こうして、延長放出メトプロロール及びカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬及びACE阻害薬に属する高度に水溶性の活性物質を含む多剤混合薬中の高度に水溶性のメトプロロールの1日1回の剤形を製剤化することは薬剤師にとって挑戦的な仕事である。
上記従来技術のいずれもが延長放出メトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬又はACE阻害薬を含む1日1回の多剤混合製剤(これは安全であり、しかも既存の個々の薬物治療よりも高められた治療効果を有する)を提供していない。一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬又はACE阻害薬と組み合わせてメトプロロールを含む医薬組成物を開示している従来技術は所望の相乗的治療効果を有する1日1回の剤形を提供していない。従来技術に開示された組み合わせはまた1日1回の剤形に製剤化された場合にメトプロロール、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬又はACE阻害薬のいずれかの一様な放出特徴及び生物利用能関連特徴に取り組んでいない。本発明者らはカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬又はACE阻害薬と組み合わせてβ1遮断薬の組み合わせを含むマトリックス剤形を開発した。マトリックス錠剤から得られた放出プロフィールは一定せず、バッチ間で変化した。メトプロロールの高度に可溶性かつ高度に透過性の性質のために、延長放出の1日1回の製剤をマトリックス剤形で製剤化し、得ることが困難であることがわかった。更に、単一単位剤形に合わされた場合にその組み合わせの所望の治療放出を得ることが困難であったので、延長放出メトプロロールを含む多剤混合薬を調製することはまた重大な挑戦であった。
別の局面において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬との多剤混合薬を含む1日1回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形を提供する。
別の局面において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のACE阻害薬との多剤混合薬を含む1日1回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形を提供する。
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための1日1回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロール約25mg〜200mg及びアンギオテンシンII受容体遮断薬約20mg〜約800mgの多剤混合薬を含む。
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための1日1回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロール約25mg〜200mg及びACE阻害薬約1mg〜約100mgの多剤混合薬を含む。
別の局面において、心血管疾患の治療のための1日1回の医薬剤形はカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬及びACE阻害薬の即時放出を示す。
別の局面において、その剤形の延長放出メトプロロール成分は一種以上の律速賦形剤で被覆された水膨潤性又は水不溶性の不活性コアーを含む。
別の局面において、その水膨潤性コアーは微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉又はこれらの混合物を含む。
別の局面において、その水不溶性不活性コアーは二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子又はこれらの混合物を含む。
別の局面において、その律速賦形剤は一種以上のポリマー律速賦形剤、非ポリマー律速賦形剤、又はこれらの混合物を含む。
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための1日1回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬及び一種以上のACE阻害薬から選ばれた薬剤との多剤混合薬を含み、前記組成物は放出速度が溶解媒体として37℃±0.5℃のpH6.8のリン酸塩緩衝液500mlを使用してUSP型2溶解装置2(パドル、50rpm)中で測定される場合にメトプロロール又はその塩の6%未満が1時間以内に放出され、またメトプロロール又はその塩の25%−50%が6時間以内に放出され、またメトプロロールの少なくとも90%が20時間後に放出されるような溶解プロフィールを示すことを特徴とする。
別の局面において、医薬組成物は一種以上の希釈剤、バインダー、滑剤、可溶化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、懸濁剤、増粘剤又は味マスキング剤から選ばれた医薬上許される賦形剤を含む。
別の局面において、医薬剤形は錠剤、カプセル、顆粒、錠剤中錠剤、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒、経口崩壊剤、2層錠剤、3層錠剤、インレー錠剤、又は懸濁液の形態である。
別の局面において、本発明は高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、及び慢性心不全から選ばれた一種以上の疾患の治療方法を提供し、その方法は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬及び一種以上のACE阻害薬から選ばれた薬剤との多剤混合薬を含む1日1回の医薬剤形を前記治療を要する患者に投与することを含む。
医薬組成物の実施態様は下記の特徴の一つ以上を含んでもよい。例えば、医薬上許される賦形剤は当業界で使用されていることが知られている希釈剤、崩壊剤、バインダー、増量剤、接着防止剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、風味料、被覆剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、潤滑剤、滑剤、キレート剤等を単独で、又はこれらを組み合わせて含んでもよい。
本発明は延長放出メトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬、及びACE阻害薬から選ばれた活性薬剤との1日1回の多剤混合医薬組成物を提供する。その組み合わせは心血管疾患の治療のための安全かつ有効な薬物であるだけでなく、高められた効力で相乗的であることがわかる。この増大された効力が心血管疾患の管理を簡素化する。
今、本発明者らは延長放出形態のメトプロロールと一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬、及び一種以上のACE阻害薬から選ばれた薬剤とを含む安全かつ有効な1日1回の治療相乗的医薬組成物を開発した。予備の研究から、本発明者らはその組み合わせ治療が単一治療と較べた場合に個体の応答の少なくとも10%の改善をもたらすことを驚くことに見い出した。
実施態様において、多剤混合剤形は夫々、メトプロロール酒石酸塩25mg、50mg、100mg及び200mg又はメトプロロール塩基9.75mg、19.5mg、39mg及び78mgに均等のメトプロロールコハク酸塩23.75mg、47.5mg、95mg及び190mgを含む。
本明細書に使用される、“カルシウムチャンネル遮断薬”という用語は、カルシウムチャンネル遮断薬塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す。
本明細書に使用される、“アンギオテンシンII受容体遮断薬”という用語は、アンギオテンシンII受容体遮断薬塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す。
本明細書に使用される、“アンギオテンシン転化酵素阻害薬”又は“ACE阻害薬”という用語は、アンギオテンシン転化酵素阻害薬塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す。
本明細書に使用される、“塩”という用語は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩(例えば、酸塩又は塩基塩)を表し、これは対象への投与後に、本発明の化合物又はその活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる。当業者に知られているように、本発明の化合物の“塩”は無機又は有機の酸及び塩基から誘導し得る。酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体で医薬上許される許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。塩基の例として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、及び式NW4+(式中、WはC1-4アルキルである)の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の目的のために、“1日1回”は本発明の組成物が24時間の期間にわたって1回だけ投与され、それにより活性薬剤の治療上有益な血液レベルを与えることを意味する。
本明細書に使用される、“多剤混合薬”という用語は、特定用量で、単一単位剤形中に合わされた、2種以上の別々の活性薬剤の組み合わせを表す。
“コンプライアンス”という用語は患者が治療の処方過程に正確に従う意志又は程度を記載する。
本明細書に使用される、“治療相乗的”という用語は、組み合わせ中に使用される同じ薬物と関連する単一治療により得られる最適効果を超える多剤混合薬治療により得られる治療効果を表す。例えば、Xが“A”薬物により得られる治療効果であり、Yが投与時に“B”薬物により得られる治療効果であり、こうして“A”薬物及び“B”薬物が一緒に与えられる場合に、予想される治療効果は“X+Y”であるが、多剤混合薬中の両方の薬物の同時投与により得られる治療効果は“X+Y”を超え、即ち、“(X+Y)*Z”(式中、Zは1より大きい)であり、その組み合わせは治療相乗的であると言われる。
本明細書に使用される、“不溶性”という表現は、水に溶解しない不活性コアーを表す。
本明細書に使用される、“非膨潤性”という表現は、24時間後に20%以下の膨潤を有する不活性コアーを表す。
本明細書に使用される“インレー化錠剤”又は“インレー錠剤”という用語は被覆物により完全に囲まれているコアー錠剤の代わりに、その上表面が完全に暴露されている層状錠剤の型を表す。
“前記層中にインレーされる”という用語はメトプロロールの錠剤が前記層中のあらゆる位置に存在してもよいことを意味するために本明細書に使用される。
本明細書に使用される“生物利用可能”という用語は、一種以上の活性薬剤が投与後に作用の部位に利用できるようになる速度及び程度を含むが、これらに限定されない。
“Tmax”という用語は活性薬剤の血漿濃度が投薬間隔内で最高血漿濃度に達する、剤形の投与後に経過する時間期間である。
本明細書に使用される“AUC0-t”という用語は、薬物投与から時間tで最後に観察された濃度までの血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。
本明細書に使用される“AUC0-α”という用語は無限時間まで外挿された血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。
“平均”という用語は、薬物動態学的値に先行する場合(例えば、平均Tmax)に、患者又は健康なボランティアの集団から採取された薬物動態学的値の平均値を表す。
本発明は心血管疾患の治療のための1日1回の治療相乗的医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出メトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬及び一種以上のアンギオテンシン転化酵素阻害薬から選ばれた薬剤との多剤混合薬を含む。
カルシウムチャンネル遮断薬はアムロジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ペルヘキシリン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エフォニジピン、フェロジピン、プラニジピン、及びベラパミルの一種以上から選ばれてもよいが、これらに限定されない。
カルシウムチャンネル遮断薬の好ましい塩として、アムロジピンベシレート、ベプリジル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩、及びベラパミル塩酸塩が挙げられる。
アンギオテンシンII受容体遮断薬はバルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンの一種以上から選ばれてもよいが、これらに限定されない。
実施態様において、アンギオテンシンII受容体遮断薬はバルサルタンもしくはオルメサルタンメドキソミル又はこれらの両方である。
アンギオテンシンII受容体遮断薬の好ましい塩又はエステルとして、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル及びエプロサルタンメシレートが挙げられる。
ACE阻害薬はベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、レンチアプリル、ザビシプリル、スピラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリラット、トランドラプリル、ゾフェノプリル、及びキナプリルの一種以上から選ばれてもよいが、これらに限定されない。
実施態様において、ACE阻害薬がリシノプリルもしくはエナラプリル又はこれらの両方である。
ACE阻害薬の好ましい塩又はエステルとして、ベナゼプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル二水和物、ペリンドプリルエルブミン、及びキナプリル塩酸塩が挙げられる。
実施態様において、本発明の1日1回の治療相乗的医薬剤形が延長放出形態のメトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬を含む場合、その剤形中のメトプロロール及びカルシウムチャンネル遮断薬の量は夫々約25mg〜約200mg及び約2.5mg〜約800mgの範囲である。
更なる実施態様において、1日1回の治療相乗的医薬剤形が下記の組み合わせで延長放出メトプロロール及びカルシウムチャンネル遮断薬を含む。
別の実施態様において、本発明の1日1回の治療相乗的医薬剤形が延長放出形態のメトプロロールとアンギオテンシンII受容体遮断薬を含む場合、その剤形中のメトプロロール及びアンギオテンシンII受容体遮断薬の量は夫々約25mg〜約200mg及び約4mg〜約800mgの範囲である。
更なる実施態様において、1日1回の治療相乗的医薬剤形は下記の組み合わせで延長放出メトプロロール及びアンギオテンシンII受容体遮断薬を含む。
別の実施態様において、本発明の1日1回の治療相乗的医薬剤形が延長放出形態のメトプロロールとACE阻害薬を含む場合、その剤形中のメトプロロール及びACE阻害薬の量は夫々約25mg〜約200mg及び約1mg〜約100mgの範囲である。
更なる実施態様において、1日1回の治療相乗的医薬剤形は下記の組み合わせで延長放出メトプロロール及びACE阻害薬を含む。
本発明の更なる実施態様において、1日1回の治療相乗的単位剤形が延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬、及び一種以上のACE阻害薬から選ばれた活性薬剤との多剤混合薬を含み、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬又はACE阻害薬が単位剤形からの即時放出を示す。
更なる実施態様において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬、及び一種以上のACE阻害薬から選ばれた活性薬剤との多剤混合薬を含む心血管疾患の治療のための1日1回の治療相乗的医薬剤形を提供する。その組成物は一種以上の律速賦形剤で被覆された不活性コアーを含む。このような不活性コアー組成物がPCT特許出願第2007110753Aに開示されており、参考のために本明細書に含まれる。
本発明の幾つかの実施態様で記載されたように、律速賦形剤はポリマー律速賦形剤もしくは非ポリマー律速賦形剤、又はこれらの組み合わせである。
好適なポリマー律速賦形剤はセルロース誘導体;多価アルコール;サッカリド、ガム及びこれらの誘導体;ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物;マレイン酸コポリマー;ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマー;アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体の一種以上;又はこれらのあらゆる組み合わせから選ばれるが、これらに限定されない。
多価アルコールとして、ポリエチレングリコール(PEG)もしくはポリプロピレングリコール、又はこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
サッカリド、ガム及びそれらの誘導体として、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、アミロース及びアミロペクチン、CMC寒天;グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカント、カラゲナン、アカシアガム、アラビアガム又はゲランガム等;又はこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物として、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル(8重量部)とポリビニルピロリドン(2重量部)の混合物(コリドンSR)、ビニルピロリドンのコポリマー、酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP)、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマーとして、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマー(ポロキサマー)又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
アクリル酸ポリマーとして、あらゆる好適なポリアクリル酸ポリマー又はカルボキシビニルポリマー、例えば、銘柄名カルボポールとして入手し得るものが挙げられる。医薬上許されるアクリルポリマーとして、一種以上のアクリル酸コポリマー及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(酸無水物)、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(無水メタクリル酸)、及びグリシジルメタクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な非ポリマー律速賦形剤として、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール又はそれらのエステル或いはこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ワックスはまた約10個〜約22個の炭素原子を有する脂肪酸及びグリセロールから生成されたモノグリセリルエステル、ジグリセリルエステル、又はグリセリルエステル(グリセリド)並びにこれらの誘導体及び混合物であり、グリセロールのヒドロキシル基の1個以上が脂肪酸により置換されている。本発明に使用されるグリセリドとして、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルジパルミテート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジドコサノエート、グリセリルトリドコサノエート、グリセリルモノドコサノエート、グリセリルモノカプロエート、グリセリルジカプロエート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルモノミリステート、グリセリルジミリステート、グリセリルトリミリステート、グリセリルモノデセノエート、グリセリルジデセノエート、グリセリルトリデセノエト、グリセリルベヘネート(コンプリトール)、ポリグリセリルジイソステアレート、ラウロイルマクロゴールグリセリド(ゲルシル)、オレイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、オレイン酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物(ペセオール)、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
長鎖一価アルコールとして、セチルアルコール、もしくはステアリルアルコール又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
水膨潤性不活性コアーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、澱粉又はこれらの混合物を含み得る。
水不溶性不活性コアーは二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子又はこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の医薬剤形は更に希釈剤、バインダー、滑剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、崩壊剤、クッション剤、懸濁剤、増粘剤、甘味料、風味料、又は可塑剤からなる群から選ばれたその他の医薬上許される賦形剤を含む。
好適な希釈剤の例として、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、蔗糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、澱粉、リン酸カルシウム、又は金属炭酸塩の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なバインダーの例として、澱粉、ガム、前ゼラチン化澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びカルボキシメチルセルロース(CMC)及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は滑剤、例えば、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、又はこれらの組み合わせ(これらに限定されない)を含んでもよい。
好適な崩壊剤として、澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びナトリウム澱粉グリコレートの一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤として、一種以上の表面活性剤、pH調節剤、錯生成剤、又はヒドロトロピー剤が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な表面活性剤は当業者に知られているものであり、両性、ノニオン性、カチオン性又はアニオン性の表面活性剤の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。好適な表面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、モノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート又はポリオキシエチレンソルビタンのその他のエステル、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート(DOSS)、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、クレモフォーRH40等の一種以上を含む。
好適なpH調節剤として、緩衝剤、アミノ酸又はアミノ酸糖が挙げられるが、これらに限定されない。
錯生成剤は分子のシクロデキストリンクラス、例えば、6個から12個までのグルコース単位を含むシクロデキストリン、特に、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、又はそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、又はこれらの混合物を含む。錯生成剤はまた環状アミド、ヒドロキシ安息香酸誘導体だけでなく、ゲンチジン酸を含んでもよい。
好適な可塑剤として、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルフタレート、トリアセチン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールの一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なクッション剤として、PEG、及びコロイド二酸化ケイ素の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な増粘剤又は粘度調節剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、カラゲナン、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、ルーカストビーンガム、グアーガム、カルボキシポリメチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、マグネシウムアルミニウムシリケート(ビーガム)、ベントナイト、ヘクトライト、ポビドン、マルチトール、キトサンの一種以上又はこれらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
防腐剤として、安息香酸ナトリウム、ソルベート、例えば、カリウムソルベート、エデト酸の塩(また、エチレンジアミンテトラ酢酸即ちEDTAの塩、例えば、エデト酸二ナトリウムとして知られている)、塩化ベンザルジオニウム、パラベン等の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な懸濁剤として、セルロース誘導体、クレー、天然ガム、合成ガム、又は当業界で知られているその他の薬剤からの一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。特別な懸濁剤として、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、粉末セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト、シリカゲル、ヒュームド二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素、アカシア、寒天、カラゲナン、グアーガム、ルーカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギネート、タマリンドガム、キサンタンガム、カルボマー、ポビドン、ナトリウム澱粉グリコレート、澱粉、トラガカント、マグネシウムアルミニウムシリケート、アルミニウムシリケート、マグネシウムシリケート、ゼラチン、グリシリジン等が挙げられる。これらの懸濁剤は更に異なる流動性を懸濁液に付与し得る。懸濁液の流動性はニュートニアン、可塑性、偽可塑性、チキソトロピー性又はこれらの組み合わせである。懸濁剤の混合物がまた流動性及び粘度を最適化するのに使用されてもよい。
好適な緩衝剤として、IA族金属の重炭酸塩、アルカリ土類金属緩衝剤、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩の一種以上、及び以上のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の剤形は錠剤、カプセル、顆粒、錠剤中錠剤、経口崩壊錠剤、ペレット、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒/ペレット、2層錠剤、3層錠剤、インレー錠剤又は懸濁液の形態であってもよい。
本発明の錠剤中錠剤剤形はメトプロロールを一種以上の律速賦形剤とともに圧縮してコアー錠剤を形成し、必要により一種以上の医薬上許される賦形剤とともに一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬又は一種以上のアンギオテンシン受容体遮断薬又は一種以上のACE阻害薬を前記コアー錠剤の上で圧縮して圧縮外部錠剤を形成することにより調製されてもよい。
実施態様において、錠剤中錠剤剤形がメトプロロールを律速賦形剤及びその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製される。調製されたブレンドが圧縮されてコアー錠剤を形成した。別途、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、又はACE阻害薬が一種以上の医薬上許される賦形剤とブレンドされる。上記ブレンドの一部がダイに入れられ、コアー錠剤がそのブレンドの中央に入れられ、残りのブレンドがダイに充填され、メトプロロール錠剤が内部錠剤を形成し、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はACE阻害薬が外部錠剤を形成するように圧縮される。
別の実施態様において、1日1回の剤形がメトプロロールを律速賦形剤及び一種以上のその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製される。調製されたブレンドが圧縮されて錠剤を形成する。次いで形成された錠剤が一種以上の医薬上許される賦形剤とともに好適な溶媒系に溶解又は分散された、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬及びACE阻害薬から選ばれた薬剤を含む分散液で被覆される。外部被覆剤がメトプロロール錠剤を完全に、又は部分的に包囲してもよい。
別の実施態様において、1日1回の剤形が二つの部分を一種以上の医薬上許される賦形剤とブレンドし、続いて圧縮することにより調製されてもよい。第一の部分は不活性コアーを溶媒中のメトプロロールの溶液又は懸濁液で被覆することにより調製されてもよい。そのメトプロロール薬物層が更に一つ以上の律速層で被覆される。第二の部分は一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はACE阻害薬を、必要により一つ以上の律速層とともに、不活性コアーに被覆することにより調製されてもよい。
別の実施態様において、1日1回の剤形が二つの部分を一種以上の医薬上許される賦形剤とブレンドし、続いて圧縮することにより調製されてもよい。第一の部分は不活性コアーを溶媒中のメトプロロール、一種以上の律速賦形剤を含む分散液で被覆することにより調製された。その被覆された内部コアーが更に一つ以上の律速層又はシールコートで被覆し得る。第二の部分は不活性コアーを溶媒中にカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はACE阻害薬を含む分散液で被覆することにより調製された。
更なる実施態様において、インレー剤形はメトプロロールを律速賦形剤及びその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製し得る。調製されたブレンドが圧縮されてコアー錠剤を形成した。カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬及びACE阻害薬から選ばれた一種以上の薬剤が一種以上の医薬上許される賦形剤と別々にブレンドされる。上記ブレンドの一部がダイに入れられ、コアー錠剤はメトプロロール錠剤の上表面が圧縮後に完全に露出されるような方法で置かれた。
更なる実施態様において、1日1回の剤形が一種以上の律速賦形剤とともに延長放出メトプロロールを含む第一の層及び一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はACE阻害薬、一種以上の医薬上許される賦形剤そして、必要により、律速賦形剤を含む第二の層を2層錠剤に圧縮することにより調製されてもよい。
更なる実施態様において、2層剤形がメトプロロールを律速賦形剤及びその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製される。調製されたブレンドが圧縮されて第一の層を形成した。この第一の層の上に、一種以上の医薬上許される賦形剤とともにカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はACE阻害薬を含むブレンドが圧縮されて2層錠剤を形成する。
更に、本発明は高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、及び慢性心不全から選ばれた一種以上の疾患の治療方法を提供し、その方法は本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
実施態様において、鬱血性心不全の治療方法が本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
別の実施態様において、心筋梗塞の治療方法が本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
下記の実施例は本発明の実施態様を説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明の範囲を限定することを意図していない。
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のPEGを被覆した。これらのPEG被覆ペレットをプロソルブ、アムロジピンベシレート、クロスカルメロースナトリウム、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライコートをコアー錠剤に施した。
実施例1から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表2に提示する。
表2:溶解プロフィール
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いてアムロジピンベシレートの薬物層を形成し、好適な溶媒系中のPEGを被覆した。これらのPEG被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライコートをコアー錠剤に施した。
実施例2から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表4に提示する。
表4:溶解プロフィール
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のPEGを被覆した。これらのPEG被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライをバインダーとして使用して調製されたメトプロロールコハク酸塩コアー錠剤をアムロジピンベシレートで被覆した。オパドライコートを調製された被覆錠剤に施した。
実施例3から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表6に提示する。
表6:溶解プロフィール
方法は錠剤中錠剤技術を伴ない、この場合、微結晶性セルロース球体を使用することによりコアー錠剤を調製し、エチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のPEGを被覆した。これらのPEG被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドしてコアー錠剤を得た。錠剤中錠剤の外部をバルサルタンを微結晶性セルロース、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素及び潤滑剤、ステアリン酸マグネシウムとブレンドすることにより調製した。両方のブレンドを使用して錠剤中錠剤製剤を調製した。調製されたメトプロロールコハク酸塩/バルサルタン錠剤をオパドライで被覆した。
実施例4から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表8に提示する。
表8:溶解プロフィール
方法はインレー錠剤を伴ない、この場合、微結晶性セルロースをコアー(これに好適な溶媒系を使用してシールコートIを施す)として使用することによりコアー錠剤を調製した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを好適な溶媒系中で使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のPEGを被覆した。これらのPEG被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドしてコアー錠剤を得た。インレー錠剤の外部をバルサルタンを微結晶性セルロース、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素とともに造粒し、続いて潤滑剤、ステアリン酸マグネシウムの添加により調製した。両方のブレンドを使用してインレー錠剤を調製した。
実施例5から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表10に提示する。
表10:溶解プロフィール
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いてシール被覆物IIを得られたメトプロロールコハク酸塩ERペレットに施した。バルサルタン顆粒を、バインダーとしてポビドンを使用するバルサルタン、微結晶性セルロース及びクロスポビドンの湿式造粒続いて乾燥及びステアリン酸マグネシウムによる潤滑により調製した。
実施例6から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表12に提示する。
表12:溶解プロフィール
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物を施した。シールコート−IIを延長放出被覆−IIペレットに施し、続いてシールコートIIを得られたメトプロロールコハク酸塩ERペレットに施し、タルクで潤滑した。
得られたリシノプリルペレットに、微結晶性セルロース球体をバインダーとしてのオパドライとともにリシノプリルで直接被覆した。これらの薬物層ペレットをタルクで潤滑し、空の硬質ゼラチンカプセルにメトプロロールコハク酸塩ERペレットを充填した。
実施例7から得られたカプセルを溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表14に提示する。
表14:溶解研究
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のPEGを被覆した。別途、エナラプリルマレイン酸塩をラクトースと混合し、重炭酸ナトリウムで処理した。次いで澱粉ペーストを使用して重炭酸ナトリウム処理ブレンドを造粒した。メトプロロールコハク酸塩PEG被覆ペレーーとをエナラプリルマレイン酸塩顆粒、プロソルブ、前ゼラチン化澱粉、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライコートをそのコアー錠剤に施した。
実施例8から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表16に提示する。
表16:溶解研究
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートIを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Iを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−IIを施した。シールコート−IIを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のPEGを被覆した。これらのPEG被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、PEG及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドして層Iブレンドを得た。層II顆粒を重炭酸ナトリウムで処理されたエナラプリルマレイン酸塩及びラクトースにより調製した。これらの処理された顆粒を澱粉で造粒し、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムで潤滑した。両方のブレンドを使用して2層錠剤の二つの層を調製した。調製されたメトプロロールコハク酸塩/エナラプリルマレイン酸塩2層錠剤をオパドライコートで被覆した。
実施例9から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表18に提示する。
表18:溶解研究
研究方法は血圧を下げるための多施設、ランダム化、偽薬対照、非平衡要因研究を伴なった。II期高血圧の確かな診断を受けた、患者が研究に参加するのに値した。患者を多くの治療グループの一つにランダム化した。
研究1:グループIに延長放出(ER)メトプロロールコハク酸塩(Eq25mg 酒石酸塩、Eq50mg 酒石酸塩、Eq100mg酒石酸塩)を投与し、グループIIにアムロジピンベシレート(2.5mg、5mg、10mg)を投与し、グループIIIにメトプロロールコハク酸塩ER/アムロジピンベシレートIR(本発明の薬剤)を投与した。
研究2:グループIに延長放出メトプロロールコハク酸塩(Eq25mg 酒石酸塩、Eq50mg 酒石酸塩、Eq100mg酒石酸塩)を投与し、グループIIにバルサルタン(40mg、80mg、160mg、320mg)を投与し、グループIIIにメトプロロールコハク酸塩ER/バルサルタンIR(本発明の薬剤)を投与した。
研究3:グループIに延長放出メトプロロールコハク酸塩(Eq25mg 酒石酸塩、Eq50mg 酒石酸塩、Eq100mg 酒石酸塩)を投与し、グループIIにリシノプリル(10mg、20mg、40mg)を投与し、グループIIIに延長放出メトプロロールコハク酸塩/即時放出リシノプリル(本発明の薬剤)を投与した。
治療の1ヶ月後に、非応答患者を用量−滴定又は救済薬物で管理した。
全ての三つの研究における治療グループは基準線で良くバランスされ、1週時に血圧において基準線からの絶対的変化を得た。血圧(収縮期血圧及び拡張期血圧)の少なくとも10%の改善が本発明の医薬剤形を使用する3ヶ月の治療後に得られた。
Claims (20)
- 延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬との多剤混合薬を含むことを特徴とする1日1回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形。
- カルシウムチャンネル遮断薬がアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、クレンチアゼム、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、及びベラパミルの一種以上を含む、請求項1記載の医薬剤形。
- 剤形がメトプロロール約25mg〜約200mg及びカルシウムチャンネル遮断薬約2.5mg〜約800mgを含む、請求項1記載の医薬剤形。
- 剤形がカルシウムチャンネル遮断薬の即時放出を示す、請求項1記載の医薬剤形。
- 延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のアンギオテンシンII受容体遮断薬との多剤混合薬を含むことを特徴とする1日1回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形。
- アンギオテンシンII受容体遮断薬がバルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンの一種以上を含む、請求項5記載の医薬剤形。
- 剤形がメトプロロール約25mg〜約200mg及びアンギオテンシンII受容体遮断薬約20mg〜約800mgを含む、請求項5記載の医薬剤形。
- 剤形がアンギオテンシンII受容体遮断薬の即時放出を示す、請求項5記載の医薬剤形。
- 延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のACE阻害薬との多剤混合薬を含むことを特徴とする1日1回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形。
- ACE阻害薬がベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、レンチアプリル、ザビシプリル、スピラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリラット、トランドラプリル、ゾフェノプリル、イミダプリル、及びキナプリルの一種以上を含む、請求項9記載の医薬剤形。
- 剤形がメトプロロール約25mg〜約200mg及びACE阻害薬約1mg〜約100mgを含む、請求項9記載の医薬剤形。
- 剤形がACE阻害薬の即時放出を示す、請求項9記載の医薬剤形。
- 剤形が一種以上の水膨潤性又は水不溶性の不活性コアーを含み、一種以上の律速賦形剤で被覆されている、請求項1、5又は9記載の医薬剤形。
- 水膨潤性コアーが微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、又はこれらの混合物を含む、請求項13記載の医薬剤形。
- 水不溶性不活性コアーが二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含む、請求項13記載の医薬剤形。
- 律速賦形剤がポリマー律速賦形剤、非ポリマー律速賦形剤、又はこれらの混合物を含む、請求項1、5、9又は13記載の医薬剤形。
- ポリマー律速賦形剤及び非ポリマー律速賦形剤がセルロース誘導体;多価アルコール;サッカリド、ガム及びこれらの誘導体;ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物;マレイン酸コポリマー;ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマー;アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体;脂肪;ワックス;脂肪酸;脂肪酸エステル;長鎖一価アルコール又はそれらのエステルの一種以上;或いはこれらの混合物を含む、請求項16記載の医薬剤形。
- 剤形は放出速度が溶解媒体として37±0.5℃のpH6.8のリン酸塩緩衝液500mlを使用してUSP型2溶解装置(パドル、50rpm)中で測定される場合にメトプロロールの約6%未満が1時間以内に放出され、メトプロロールの約25%〜約50%が6時間以内に放出され、またメトプロロールの少なくとも90%が20時間後に放出されるような溶解プロフィールを示す、請求項1、5又は9記載の医薬剤形。
- 剤形が錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、錠剤中錠剤、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒又はペレット、2層錠剤、3層錠剤、及びインレー錠剤の形態である、請求項1、5又は9記載の医薬剤形。
- 高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、慢性心不全の一種以上から選ばれた疾患の治療方法であって、その方法が請求項1、5又は9記載の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを特徴とする前記治療方法。
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