CN105622602A - 一种沙坦类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种沙坦类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途，属于生物医药领域，将沙坦类衍生物与小檗碱通过化学合成成盐，解决了沙坦类衍生物药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。以及盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高血压大鼠血压作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素Ⅱ与其特殊受体结合，从而减弱或阻断其升压作用。

Description

一种沙坦类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途
技术领域：
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及一种沙坦类小檗碱偶合物在治疗高血压、调节血压产品中的应用。
背景技术：
根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8％，估计目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压(占90％)，轻度高血压占60％以上。然而，我国人群正常血压(<120/80mmHg)所占比例不到1/2。血压正常高值水平人群占总成年人群的比例不断增长，尤其是中青年，已经从1991年的29％增加到2002年的34％，是我国高血压患病率持续升高和患病人数剧增的主要来源。估计我国每年新增高血压患者1000万人。2007年全球沙坦类药物的销售额达到了194亿美元，占据了全球药品市场的2.72％。沙坦类药品主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素Ⅱ与其特殊受体结合，从而减弱或阻断其升压作用，可以长期服用调节血压。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、降血压、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。
然而由于沙坦类的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，沙坦类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高沙坦类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容：
本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗高血压、调节血压的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是沙坦类药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高血压大鼠血压作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素Ⅱ与其特殊受体结合，从而减弱或阻断其升压作用。
本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
式(I)中，R为
R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。
式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物；
步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；
步骤(2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；
本发明提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗高血压、调节血压。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
依普沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.2g依普沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得依普沙坦小檗碱偶合物6.3g，收率83％。
实施例2
依普沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入5.0g依普沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得依普沙坦小檗碱偶合物6.6g，收率87％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC23H26N2O4S426.16found426.34。
实施例3
缬沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.3g缬沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得缬沙坦小檗碱偶合物6.2g，收率81％。
实施例4
缬沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.8g缬沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得缬沙坦小檗碱偶合物6.7g，收率87％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H29N5O3436.23found436.38。
实施例5
坎地沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.4g坎地沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得坎地沙坦小檗碱偶合物6.2g，收率80％。
实施例6
坎地沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.8g坎地沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得坎地沙坦小檗碱偶合物6.6g，收率85％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H20N6O3441.16found441.27。
实施例7
替米沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入5.1g替米沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得替米沙坦小檗碱偶合物6.8g，收率80％。
实施例8
替米沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入5.5g替米沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得替米沙坦小檗碱偶合物7.3g，收率86％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC33H30N4O2515.24found515.35。
实施例9
阿齐沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.5g阿齐沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得阿齐沙坦小檗碱偶合物6.4g，收率81％。
实施例10
阿齐沙坦小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入5.0g阿齐沙坦，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得阿齐沙坦小檗碱偶合物7.1g，收率90％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.26；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC25H20N4O5457.14found457.36。
实施例11沙坦类小檗碱偶合物的降血糖作用
降血压实验：选取自发性高血压大鼠300只，适应性养1周，单次灌胃给药，用Softron智能无创血压计检测大鼠血压和心率。选取血压值为125-190mmHg的大鼠为造模成功大鼠，然后将造模成功的大鼠分为12组(每组10只)。一组为高血压模型(对照组)；二组组分别为依普沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、阿齐沙坦、小檗碱组，灌喂试验药物(8mg/Kg)；三组为依普沙坦小檗碱偶合物、缬沙坦小檗碱偶合物、坎地沙坦小檗碱偶合物、替米沙坦小檗碱偶合物、阿齐沙坦小檗碱偶合物，灌喂试验药物(8mg/Kg)；连续灌喂15天后，测定血液中血压含量。
降血压实验结果
实验结果显示，沙坦类小檗碱偶合物降血压效果明显优于沙坦类和小檗碱单体组。

Claims (6)

1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，R为以下官能团，可以为沙坦类含有羧基，但不限于此，
R1＝HC1～C18支链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液。
4.权利要求2所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液。
5.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。
6.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于预防和治疗高血压、调节血压。
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