CN105693805A - 一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 - Google Patents
一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105693805A CN105693805A CN201610150637.8A CN201610150637A CN105693805A CN 105693805 A CN105693805 A CN 105693805A CN 201610150637 A CN201610150637 A CN 201610150637A CN 105693805 A CN105693805 A CN 105693805A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- formula
- water
- ethanol
- berberine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCC[C@@](C)[C@@](CC[C@@]1[C@@]2[C@](C3)[C@@](C)(CCC(*)C4)C4CC2O)[C@@]1(C)C3O Chemical compound CCC[C@@](C)[C@@](CC[C@@]1[C@@]2[C@](C3)[C@@](C)(CCC(*)C4)C4CC2O)[C@@]1(C)C3O 0.000 description 4
- KNYUOXNGMJUREJ-MZETXJJCSA-N CCC[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2C(C)(CC[C@H](C3)O)C3C3)[C@@H]1C2[C@H]3O Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2C(C)(CC[C@H](C3)O)C3C3)[C@@H]1C2[C@H]3O KNYUOXNGMJUREJ-MZETXJJCSA-N 0.000 description 1
- ROONZDSEHSCVQG-FFFIEFPASA-N CCC[C@@H](C)[C@@H](CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CCC(C3)=O)[C@@H]3C3)C3=O)[C@@]1(C)C2=O Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CCC(C3)=O)[C@@H]3C3)C3=O)[C@@]1(C)C2=O ROONZDSEHSCVQG-FFFIEFPASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)的偶合物制备方法和其作为预防或治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖、肝纤维化的药物中的应用。通过药理学方面实验发现,该类偶合物具有多种价值的药物活性。具体地该类偶合物在动物实验中显示出降低血糖、低密度脂蛋白、转氨酶水平作用。另外,本发明还提供了涉及该药物的制剂及制备方法和应用等。
Description
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域,具体涉及一种胆酸类小檗碱偶合物在治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖、肝纤维化压产品中的应用。
背景技术
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分,黄连中BBR含量最高,占5.2-7.69%。黄连味苦,具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收,对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效,临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入,近年来陆续发现其具有显著的抑菌作用,包括对多种病原细菌(如,痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等)都有抑制作用,其中对痢疾杆菌作用最强,临床常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病,抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。
据统计:在我们国家,由于种种原因病毒性肝炎广泛传播,其中有很大一部分患者转变成肝硬化(约为3%的发病率)。这是慢性肝病的后期阶段,是长期肝细胞坏死须发肝纤维化的结果。有其引发多脏器损害,主要是肝功受损和门静脉高压,消化道出血,肝性脑病,并发感染等严重的并发症。如不及时得到救治,死亡率相当高。胆酸类药品主要作用体现在治疗肝病和胆汁淤积疾病主要是通过亲水性、有细胞保护作用和无毒性的胆酸类来相对地替代疏水性、去污剂样的毒性胆汁酸,促进肝细胞的分泌和免疫调节作用来完成的。
然而由于胆酸类的水溶性较差,口服生物利用度低,限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小,脂溶性更小,胃肠道吸收不良,导致其口服生物利用度低,影响了它的全身治疗作用。尽管,胆酸类药物,小檗碱具有许多相似的药理活性,但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用,因此寻找一种提高胆酸类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容:
本发明提供式(I)的偶合物制备方法和其作为治疗高血压、调节血压的药物中应用。通过药理学方面实验发现,该类偶合物具有多种价值的药物活性,特别是其容易吸收的性能是普利类药物所不具备的,具体地该类偶合物在动物实验中显示出优异调节高血压大鼠血压作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素Ⅱ与其特殊受体结合,从而减弱或阻断其升压作用。
本发明提供式(I)的偶合物,结构如下:
其特征在于式(I)中,R为
R1=HC1~C18支链或支链烷烃
1.所述的式(I)化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01~5mol/L无机碱溶液中;
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液,在60-70℃加热搅拌1-5h;
(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
2.所述的步骤(1)中的无机碱溶液:其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1~1:3,优选1:1~1.1;其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、中的一种或两种以上;溶液为0-100%(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液,优选70%乙醇溶液。
3.所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液,是指相应酸化合物溶于0-100%(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液,优选70%乙醇溶液。
4.所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型,包括注射剂、口服剂,优选口服制剂。
本发明提供式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型,临床上用于预防和治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖、肝纤维化。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入100ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.1g胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得胆酸小檗碱偶合物6.0g,收率81%。
实施例2
胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入100ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钾调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.3g胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得胆酸小檗碱偶合物6.6g,收率89%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.16;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H39O5408.28found408.30。
实施例3
猪去氧胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入100ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.1g猪去氧胆酸,保持此温度搅拌1-3h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得猪去氧胆酸小檗碱偶合物6.3g,收率87%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.17;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H39O4392.29found392.30。
实施例4
鹅去氧胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入150ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.1g鹅去氧胆酸,保持此温度搅拌1-4h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得鹅去氧胆酸小檗碱偶合物6.4g,收率88%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.22;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H39O4392.29found392.31。
实施例5
熊去氧胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入150ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.1g熊去氧胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得熊去氧胆酸小檗碱偶合物6.3g,收率86%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.15;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H39O4392.29found392.29。
实施例6
去氢胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入150ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.2g去氢胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得去氢胆酸小檗碱偶合物6.5g,收率88%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.15;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC24H33O5402.23found402.25。
实施例7
甘氨胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入150ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.9g甘氨胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得甘氨胆酸小檗碱偶合物7.0g,收率87%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.18;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC26H42NO6465.30found465.33。
实施例8
甘氨脱氧胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入150ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.7g甘氨脱氧胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得甘氨脱氧胆酸小檗碱偶合物6.7g,收率86%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.14;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC26H42NO5449.31found449.35。
实施例9
奥贝胆酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g,加入500ml三口烧瓶中,加入150ml乙醇,用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8,升温至60-70℃,搅拌溶解,再加入4.4g奥贝胆酸,保持此温度搅拌1-5h,降温至室温,析晶、过滤、干燥,即得奥贝胆酸小檗碱偶合物6.7g,收率89%。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H18NO4 +337.12found337.15;ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC26H43O4420.32found420.33。
实施例10胆酸类小檗碱偶合物的肝硬化作用
肝硬化模型大鼠的药效实验:取清洁级SD大鼠(体重180-220g)随机分为假手术组与造模组,大鼠给予10%水合氯醛溶液(300mg/kg)腹腔注射麻醉后,沿腹正中线开腹,找到并暴露胆总管,假手术组仅分离胆总管后关腹,造模组在肝门部胆管周围的近端结扎胆总管后,常规关腹,术后连续3d注射青霉素40万单位/只,正常喂养,将造模成功的肝硬化模型大鼠随机分为模型组(仅给药1%甲基纤维素)、小檗碱组(给药BBR,100mg.kg-1.d-1)、胆酸类组(给药OCA,10mg.kg-1.d-1),胆酸类+小檗碱组(给药OCA+BBR,10mg.kg-1.d-1+100mg.kg-1.d-1),并于第8天开始各组大鼠按10mL/kg的体积灌胃相应药物,1次/天,连续给药7天。假手术组及模型组按等体积1%甲基纤维素灌胃。于最后1次灌胃后24h,大鼠尾静脉取血,分离血清,随后处死各组大鼠并测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及碱性磷酸酶(ALP)等肝功能指标。
表1各组大鼠治疗后肝功能指标
结果如表1所示,模型组的肝功能指标相对于假手术组的大幅升高,表明造模成功;单独给药小檗碱和胆酸类,均能降低大鼠的肝功能指标;但胆酸类小檗碱偶合物,能进一步降低大鼠的肝功能指标,效果优于单独给药。
Claims (6)
1.本发明提供式(I)的偶合物,结构如下:
其特征在于式(I)中,R为
R1=HC1~C18支链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01~5mol/L无机碱溶液中;
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液,在60-70℃加热搅拌1-5h;
(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液:其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1~1:3,优选1:1~1.1;其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、中的一种或两种以上;溶液为0-100%(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液,优选70%乙醇溶液。
4.权利要求2所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液,是指相应酸化合物溶于0-100%(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液,优选70%乙醇溶液。
5.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型,包括注射剂、口服剂,优选口服制剂。
6.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型,临床上用于预防和治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖、肝纤维化。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610150637.8A CN105693805A (zh) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | 一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610150637.8A CN105693805A (zh) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | 一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105693805A true CN105693805A (zh) | 2016-06-22 |
Family
ID=56220648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610150637.8A Pending CN105693805A (zh) | 2016-03-15 | 2016-03-15 | 一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105693805A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180105533A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-19 | City Of Hope | Bile acid receptor modulators and methods of use thereof |
WO2018205987A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103319479A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 王从品 | 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用 |
CN104771400A (zh) * | 2015-03-17 | 2015-07-15 | 朱孝云 | 一种双乙酰大黄酸和小檗碱的口服药物组合物及其应用 |
WO2016015634A1 (en) * | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Berberine salts, ursodeoxycholic salts and combinations, methods of preparation and application thereof |
-
2016
- 2016-03-15 CN CN201610150637.8A patent/CN105693805A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103319479A (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | 王从品 | 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用 |
WO2016015634A1 (en) * | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Berberine salts, ursodeoxycholic salts and combinations, methods of preparation and application thereof |
CN104771400A (zh) * | 2015-03-17 | 2015-07-15 | 朱孝云 | 一种双乙酰大黄酸和小檗碱的口服药物组合物及其应用 |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180105533A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-19 | City Of Hope | Bile acid receptor modulators and methods of use thereof |
US10703761B2 (en) * | 2016-10-18 | 2020-07-07 | City Of Hope | Bile acid receptor modulators and methods of use thereof |
WO2018205987A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof |
CN108864077A (zh) * | 2017-05-12 | 2018-11-23 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法 |
CN108864077B (zh) * | 2017-05-12 | 2020-05-22 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法 |
JP2020519654A (ja) * | 2017-05-12 | 2020-07-02 | シェンツェン ハイタイド バイオファーマシューティカル エルティーディー. | ベルベリンウルソデオキシコール酸の固体形態ならびにその組成物および方法 |
EP3625229A4 (en) * | 2017-05-12 | 2021-03-03 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. | SOLID FORMS OF BERBERINE URSODESOXYCHOLATE, ASSOCIATED COMPOSITIONS AND PROCESSES |
US10959999B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-03-30 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof |
US20210251981A1 (en) * | 2017-05-12 | 2021-08-19 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof |
AU2018264384B2 (en) * | 2017-05-12 | 2022-05-19 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof |
EP4234568A3 (en) * | 2017-05-12 | 2024-01-03 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2041068T3 (en) | POSITIVELY CHARGED, WATER SOLUBLE PRODRUGS OF IBUPROFEN WITH VERY FAST SKIN PENETRATION SPEED | |
CN102112134B (zh) | 高脂血症,脂肪肝或肥胖的预防或治疗用组合物 | |
WO2007012254A1 (fr) | Conjugues de rhein, leur procede de preparation et leurs utilisations pour preparer des medicaments permettant de traiter la nephropathie diabetique, les adherences intestinales et l'osteoarthrite | |
TW200831465A (en) | 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide monohydrate | |
CN107789628B (zh) | 一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛中的应用 | |
JP2023109937A (ja) | 3-置換1,2,4-オキサジアゾールの結晶形態 | |
WO2005113492A1 (fr) | Sels d'ambroxol analogues de cysteine, procedes d'elaboration et utilisations | |
KR101632369B1 (ko) | 센텔라 아시아티카로부터 고순도 아시아티코사이드 조성물의 제조 방법 및 그 사용 방법 | |
CN105732609A (zh) | 一种烟酸小檗碱偶合物制备方法及其医药用途 | |
TW201105336A (en) | Combined medicine of pyrazole derivative and biguanide drug | |
JPH04159223A (ja) | 止瀉剤組成物 | |
CN105693805A (zh) | 一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 | |
CN101289438B (zh) | 3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯及其制法和用途 | |
US7662364B2 (en) | Drug for hyperphospheremia and its preparative method | |
CN105693715A (zh) | 一种二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的制备及医药用途 | |
CN105693813A (zh) | 一种甘草酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途 | |
CN101991540A (zh) | 一种布洛芬注射剂及其制备方法 | |
JP2008511625A (ja) | スルピリド誘導体医薬組成物 | |
CN106083842B (zh) | 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 | |
CN105622602A (zh) | 一种沙坦类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途 | |
CN105712989A (zh) | 一种苯丙烯酸类小檗碱偶合物的制备方法及医药用途 | |
CN105646512A (zh) | 一种列奈类小檗碱偶合物的制备及医药用途 | |
TWI335815B (en) | Derivatives of asimadoline with covalently bonded acids | |
CN105732610A (zh) | 一种苯氧酸衍生物的医药用途 | |
CN105732608A (zh) | 一种沙星类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160622 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |