JP2004520268A - アンギオテンシンii拮抗剤とアンギオテンシンi変換酵素阻害剤とを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、又は
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法、
前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ANG II拮抗剤とACE阻害剤とを含有する医薬組成物、及び
対応する医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤及びACE阻害剤の使用に関する。
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法、
前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ANG II拮抗剤とACE阻害剤とを含有する医薬組成物、及び
対応する医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤及びACE阻害剤の使用に関する。
Description
【0001】
発明の技術分野
本発明は、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、
例えば、発作、急性心筋梗塞又は心血管死(cardiovascular death)の発生、特に、心血管での発生(events)又は発作の危険性の高い人におけるこれらの発生を減少させること、又は
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法に関する。
【0002】
本発明はまた、前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ANG II拮抗剤とACE阻害剤とを含有する医薬組成物、及びACE阻害剤と併用する、前記適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用に関する。
本発明の方法の有利な効力は、併用治療の臓器保護(organoprotective)効果、組織保護(tissue−protective)効果及び管保護(vasculoprotective)効果に主に基づくと思われる。
【0003】
発明の背景
ANG IIは、病態生理学において、特にヒトにおける最もよく効く血圧上昇剤として主要な役割を果たす。それ故、ANG II拮抗剤は、哺乳類の高血圧及びうっ血性心不全を治療するのに適当である。ANG II拮抗剤の例は、EP−A−0 502 314、EP−A−0 253 310、EP−A−0 323 841、EP−A−0 324 377、US−A−4,355,040及びUS−A−4,880,804に記載されている。特定のANG II拮抗剤としては、カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン(valsartan)、さらにオルメサルタン(olmesartan)及びタソサルタン(tasosartan)等のサルタン類があげられる。
【0004】
一連のアンギオテンシンI変換酵素(ACE)阻害剤はまた、抗高血圧剤として知られており、うっ血性心不全を治療するものとして知られている。例えば、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、セロナプリル(ceronapril)、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル(imidapril)、リシノプリル、モエキシプリル(moexipril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、トランドラプリル(trandolapril)、ペリンドプリル(perindopril)があげられる。例えば、EP−A−0 079 022、US−A−4,046,889及び4,374,829に記載されている。
ANG IIは、血圧上昇作用に加えて、左心室肥大、管肥厚、アテローム性動脈硬化症、腎不全及び発作に寄与する成長促進作用を特徴とすることが知られている。他方、ブラジキニンは、以下の刊行物に開示されているように、血管拡張作用及び組織保護作用を示す:
【0005】
W Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd. Int. Symposium on angiotensin II Antagonism, February 15−18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50,
J Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin Exp Hypertens 1998, 20: 205−221, 及び
M Bohm. et al.: angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin−angiotensin system gene expression and cardiovascular functions, J Hypertens 1995, 13 8: 891−899.
【0006】
ロサルタン及びイルベサルタンは、以下の刊行物に記載されているように腎臓保護効果を示すことが最初の試験で分かった:
S Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int 57 (2), 601−606 (2000),
LM Ruilope: Renoprotection and renin−angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am J Hypertens 10(12 PT 2) Suppl), 325S−331S (1997),
JFE Mann: Valsartan and the kidney: Present and future,
J Cardiovasc Pharmacol 33 Suppl 1, S37−S40 (1999),
EL Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation 101(14), 1653−1659 (2000),
RM Touyz et al.: angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal−regulated kinases, J Hypertens 17(7), 907−916 (1999),
EL Schiffrin: Vascular remodeling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand Cardiovasc J 32 Suppl 47, 15−21 (1998)及び
A Prasad: Acute and chronic angiotensin1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circula−tion 2000; 101: 2349 cont.
【0007】
さらに、エラナプリルの抗蛋白尿作用が、15th Sci Mtg of the American Society of Hypertension, 16−20 May 2000を引用するAm J Hypertens 13 (4, Part 2), 117A Abstr A017 (2000)に発表されているように、正常血圧の糖尿病性腎症の患者においてロサルタンにより増すことが分かっている。
心臓結果予防評価(Heart Outcomes Prevention Evaluation,HOPE)研究(New Engl J Med 432/3, January 20, 2000, p 145−153)の結果から、ACE阻害剤ラミプリルで治療することにより、複合一次心血管結果の危険性を22%、並びに総死亡率を含む結果の二次終点の危険性を有意に減少することが示唆される。心血管の利益は、ラミプリルが独立して管保護効果及び臓器保護効果を奏することを示す血圧低下作用とは全く別であることが示された。
【0008】
しかしながら、ACE阻害剤を使用して長期にわたって治療すると、ANG IIの連続したAT1レセプタ媒介作用により、悪影響、特に進行性末端器官損傷を与え得る他のANG II−生産酵素(例えば、ヒトチマーゼ、カテプシンG)の補償的な活性化により、ANG IIレベルを効果的には抑制しないことが分かっている(メカニズムは、例えば、Willenheimer, Eur. Heart J. 1999; 20, 997−1008の総説に記載されている)。
ANG II拮抗剤は、AT1レセプタを選択的に封鎖し、成長阻害及び組織再生作用において役割を果たす、AT2レセプタを残す。これまでに行われてきたANG II拮抗剤による臨床試験によれば、ACE阻害剤と同様の血圧降下作用及び組織保護作用を示すことが分かっている。これは、以下の刊行物に開示されている:
DHG Smith et al.: Once−daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension, Adv. Ther 1998, 15: 229−240,
BE Karlberg et al.: Efficacy and safety of telmisartan, a se−lective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension, J Hypertens 1999, 17: 293−302,及び
JM Neutel et al.: Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild−to−moderate hypertension, Am J Ther 1999, 6, 161−166.
【0009】
ここ最近、理論的解釈の根拠に基づくうっ血性心不全の治療に両薬剤の原理を組み合わせて、ACE阻害及びブラジキニン増強の利益を、AT1レセプタ遮断を介するレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系のより有効な阻害と共に組み合わせること、及びAT1からAT2レセプタへと残りのANG IIの作用が移っていることに、注意が注がれている(M Burnier, IDrugs 3 (3): 304−309, (2000))。薬理学的に、これは非常に魅力的なアプローチであり、この仮説を証明するため、うっ血性心不全について大きな研究が現在進行している(VAL−HeFT, Cardiology 1999, 91 (Suppl I), 19−22; CHARM, J Cardiac Failure 1999, 5: 276−282)。
【0010】
EP−A−0 527 879に、レニン阻害剤、ACE阻害剤及びANG II拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の治療剤を、哺乳類の血圧降下及びうっ血性心不全治療に相乗的な治療効果を得るのに十分な量で含有する組成物及び対応する併用療法が開示されている。カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリルが好ましいACE阻害剤であると教示されている。ロサルタンは、好ましいANG II拮抗剤として開示されている。ACE阻害剤の投与量範囲は、経口投与の場合、40mg/day〜450mg/day、非経口投与の場合20mg/dayを含むと開示されている。ANG II拮抗剤の投与量範囲は、0.5〜500 mg/kg p.o.、好ましくは2〜80mg/kg p.o.及び3 mg/kg i.v.を含むと開示されている。
EP−A−1 013 273には、表皮下領域におけるAT1レセプタの増加又は上皮におけるAT2レセプタの増加と関連する疾病、特に肺疾病の幾つかを治療するためのAT1レセプタ拮抗剤又はAT2レセプタモジュレータの使用が開示されている。
【0011】
発明の概要
ANG II拮抗剤又はACE阻害剤を単独で投与するのと比較して、これらの薬剤の公知の活性である血圧降下活性とは別に、ANG II拮抗剤をACE阻害剤と共に同時投与することにより、高い効力で、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、又は表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法に予想できない利点が得られることが分かった。
これらの適応症は、ACE阻害剤と共にANG II拮抗剤を使用する併用療法により得られる、優れた臓器保護効果、組織保護効果及び管保護効果により正に影響され得る適応症を含む。例えば、適応症(A)として、発作、急性心筋梗塞又は心血管死の減少、特に心血管での発生又は発作の危険が高い人の発作、急性心筋梗塞又は心血管死の発生の減少;腎臓保護、例えば、腎不全又は糖尿病性腎症における腎臓保護;左心室肥大、管肥厚、例えば、管手術後の血管壁の肥厚の予防、血管形成後の動脈性再狭窄の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性血管障害の予防、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(アンギナ)及び心筋梗塞後の心機能不全の進行の予防をあげることができる。
【0012】
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)としては、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、肺癌、肺管疾患、及び強制的に呼吸させている間の気道への抵抗の増大、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺癌及び乳癌における上皮の増殖能の減少、敗血症症候群の治療、胃内容物の肺炎吸引等の肺外傷形成、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓、心肺バイパス、O2毒性、出血性膵臓炎、間質性及び気管支肺胞炎症、上皮及び間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積及び繊維症があげられる。
【0013】
既述の予想できない利点は、ACE阻害剤によるブラジキニン媒介作用の増加と共に、ANG II拮抗剤により影響されない、ANG IIによるAT1媒介作用のより効率的な妨害、及びANG IIによるAT2レセプタ媒介作用によるものと思われる。
したがって、本発明の第一の観点により、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、又は
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法を提供する。
【0014】
本発明の方法を使用して治療できる適応症の詳細は、上に記載した。
ANG II拮抗剤又はACE阻害剤を単独で投与する場合に比べて、ANG II拮抗剤をACE阻害剤と同時に投与することにより、特に発作や急性心筋梗塞の発生に関して心血管死及びあらゆる原因の死亡率を有意に予防することが分かった。
それ故、本発明の好ましい方法により、ANG II拮抗剤をACE阻害剤と共に同時に投与することにより、ヒト又はヒト以外の哺乳類、特に心血管での発生又は発作の危険性が高いヒトの発作及び急性心筋梗塞の発生を減らす。
【0015】
さらに、特にある量のANG II拮抗剤テルミサルタンと共にある量のACE阻害剤ラミプリルの量を含有する組成物及び対応する併用療法によれば、哺乳類の血圧を下げ、うっ血性心不全を治療するのに非常に効果的であることが分かった。この特定の組み合わせにより得られる相乗作用は、驚くべきことに、当業界で知られている対応する組み合わせより優れていると予想される。高血圧を下げ、うっ血性心不全を治療する本発明の相乗効果は、ある量のラミプリルとある量のテルミサルタンとを含有することを意味する。個々の薬剤単独の量では、前記薬剤の組み合わせを投与することにより得られる治療効果を達成するには不十分であり、これらの治療剤の量の相加効果は、個々の治療剤の量により達成できる治療効果を合わせた効果よりも大きい。
【0016】
別の観点から、本発明はまた、ヒト又はヒト以外の哺乳類の既述の適応症を治療するための医薬組成物であって、前記適応症の治療において同時に使用するか、別途使用するか又は連続的に使用するための併用製剤として、ANG II拮抗剤及びACE阻害剤を含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有していてもよい。
さらに別の観点から、本発明は、ACE阻害剤と併用する、既述の適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用に関する。
【0017】
発明の詳細な説明
本発明の全態様に関して、他に特に記載がなければあらゆるANG II拮抗剤が適当であるが、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタン等の既述のサルタン類、好ましくはロサルタン又はテルミサルタン、最も好ましくはテルミサルタン{4’[2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−1−イルメチル]ビフェニル−2−カルボン酸}が適当である。
【0018】
さらに、既述の本発明の全態様に関して、他に特に記載がなければあらゆるACE阻害剤を使用することができるが、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリル、好ましくはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリル、最も好ましくはラミプリルを使用することができる。
【0019】
治療方法の観点の好ましい態様において、ラミプリルを、任意のANG II拮抗剤と同時投与する。
治療方法の観点の第二の好ましい態様において、任意のACE阻害剤を、テルミサルタンと同時投与する。
治療方法の観点の第三の好ましい態様において、ラミプリルを、テルミサルタンと同時投与する。
【0020】
ANG II拮抗剤とACE阻害剤の同時投与は、時間的に連続した投与又は同時投与を含むと解するが、同時投与が好ましい。連続的に投与する場合、ANG II拮抗剤は、ACE阻害剤を投与する前でも後でも投与することができる。
有効成分は、経口的、頬側(bucally)、非経口的、吸入スプレー、直腸的又は局所的に投与することができるが、経口的に投与するのが好ましい。非経口投与としては、皮下的、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射及び点滴法があげられる。
【0021】
有効成分は、広範な異なる投与形態で経口的に投与することができる。すなわち、有効成分を、種々の医薬的に許容できる不活性担体と一緒に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、飴玉、散剤、スプレー、水性懸濁液、エリクシル、シロップ等の形態で処方することができる。このようにして用いられる担体としては、固形状希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶剤等があげられる。さらに、既述の医薬組成物は、通常甘みや香味を付けるのに使用されている種々の剤により、適宜甘み及び/又は香味を付けることができる。経口投与形態の場合、一般的に、本発明の有効成分を、全組成物を基準として約0.5重量%〜約90重量%の範囲の濃度レベルで含有する。この量は、所望のユニット投与量を提供するのに充分な量である。本発明の有効成分の他の適当な投与形態としては、当業者に周知の放出制御形態及び装置があげられる。
【0022】
経口投与目的のため、スターチ、好ましくはポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸及びある種のケイ酸塩複合体等の種々の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スルロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤を使用することができる。さらに、マグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク又は同等のタイプの組成物等の滑剤を、ラクトース即ち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含有する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる;経口投与をする場合に水性懸濁液及び/又はエリクシルが望ましいとき、必須有効成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色料又は顔料と併用することができる。所望により、乳化剤及び/又は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせ等と併用することもできる。
【0023】
非経口投与目的のため、該有効成分のゴマ油又は落花生油溶液、又はプロピレングリコール水溶液を使用することができる。対応する医薬的に許容できる塩の滅菌水溶液もまた使用することができる。そのような水溶液は必要により適当に緩衝剤で処理するべきであり、液体希釈剤により、充分な塩水又はグルコースにより等張にすべきである。これらの特定の水溶液は特に、静脈内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。この点に関し、使用する滅菌水性媒体は、当業者に周知の標準的な方法により容易に入手される。例えば、通常液体希釈剤として蒸留水を使用し、最終製品を、焼結ガラスフィルター又は珪藻土フィルター又は素焼きの陶器フィルター等の適当な細菌フィルターに通すことにより得られる。このタイプの好ましいフィルターは、吸引ポンプにより液体が滅菌容器内に吸引される、バークフェルド(Berkefeld)、チャンバーランド(Chamberland)及びアスベストディスク−メタルザイタ(Asbestos Disk−Metal Seitz)フィルターである。最終製品が確実に滅菌状態で得られるよう、これらの注射可能溶液を製造する間は必要な措置を講ずるべきである。経皮投与目的のための、特定の化合物の投与形態としては、例えば、溶液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座剤、速度限定(rate−limiting)徐放性製剤及びデバイスがあげられる。そのような投与形態は、特定の化合物を含有し、エタノール、水、浸透増強剤及びゲル形成物質、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等の不活性担体を含有することができる。
【0024】
既に市販されているANG II阻害剤もあり、投与用に使用することもできる。例えば、ミカルディス(登録商標)、ロルザー(Lorzaar)(登録商標)、コザー(Cozaar)(登録商標)、ロルターン(Lortaan)(登録商標)、ロサプレックス(Losaprex)(登録商標)、ネオ−ロタン(Neo−Lotan)(登録商標)又はオスカー(Oscaar)(登録商標)、アプローベル(Approvel)(登録商標)、カルベア(Karvea)(登録商標)、ディオバン(Diovan)(登録商標)、アタカンド(Atacand)(登録商標)、ブロプレス(Blopress)(登録商標)及びテベテン(Teveten)(登録商標)があげられる。
【0025】
既に市販されているACE阻害剤もまた存在し、投与用に使用することもできる。例えば、ブリエム(Briem)(登録商標)、シバセン(Cibacen)(登録商標)、シバック(Cibacne)(登録商標)、ロテンシン(Lotensin)(登録商標)、ダイナシル(Dynacil)(登録商標)、エリダイア(Elidiur)(登録商標)、フシノルン(Fosinorm)(登録商標)、フォシテン(Fositen)(登録商標)、フォジテック(Fozitec)(登録商標)、モノプリル(Monopril)(登録商標)、スターリル(Staril)(登録商標)、テンソザイド(Tensozide)(登録商標)、ノバロック(Novaloc)(登録商標)、タナプリル(Tanapril)(登録商標)、フェムプレス(Fempress)(登録商標)、ペルディクス(Perdix)(登録商標)、ユニバスク(Univasc)(登録商標)、アキュプリル(Accupril)(登録商標)、アキュプリン(Accuprin)(登録商標)、アキュプロ(Accupro)(登録商標)、アセキン(Acequin)(登録商標)、アキュイテル(Acuitel)(登録商標)、コーレック(Korec)(登録商標)、キナジル(Quinazil)(登録商標)、キサネフ(Xanef)(登録商標)、プレス(Pres)(登録商標)、アセルボン(Acerbon)(登録商標)、ロピリン(Lopirin)(登録商標)、テンソボン(Tensobon)(登録商標)、デリッスク(Delix)(登録商標)又はベスジル(Vesdil)(登録商標)があげられる。
【0026】
ACE阻害剤は、経口投与の場合、1日当たり、1.25mg(又は0.018mg/kg、体重70kgの人を基準とする)〜450mg(0.571mg/kg)、非経口投与の場合、約20mg(0.286mg/kg)の投与量で投与することができる。経口投与で5mg(0.071mg/kg)〜100mg(1.429mg/kg)の量を投与するのが好ましい。特に、経口投与で、1日当たり、5(0.071mg/kg)〜30mg(0.429mg/kg)、具体的には約10mg(0.143mg/kg)の量で投与するのが好ましい。
【0027】
ANG II拮抗剤は、経口投与の場合、1日当たり、10mg(又は0.143mg/kg、体重70kgの人を基準とする)〜500mg(7.143mg/kg)、非経口投与の場合、約20mg(0.286mg/kg)の投与量で投与することができる。経口投与で20mg(0.286mg/kg)〜100mg(1.429mg/kg)の量を投与するのが好ましい。特に、経口投与で、1日当たり、40mg(0.571mg/kg)〜80mg(1.143mg/kg)、具体的には約80mg(1.143mg/kg)の量で投与するのが好ましい。
【0028】
既述の全ての投与形態及び投与量において、好ましいACE阻害剤はラミプリルであり、好ましいANG II拮抗剤はテルミサルタンである。最も好ましい態様において、ラミプリルをテルミサルタンと同時に経口投与し、1日当たりの投与量がラミプリルについて約10mgであり、テルミサルタンについて約80mgである。
本発明の医薬組成物は、単一投与ユニット中に、一種のACE阻害剤と一種のANG II拮抗剤とを含有し、ACE阻害剤を1.25mg〜450mgの量、ANG II拮抗剤を10mg〜500mgの量で含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0029】
例えば、本発明の医薬組成物は、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれる一種のACE阻害剤、及びカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタンから選ばれる一種のANG II拮抗剤を含有し、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する。但し、カプトプリルとロサルタンとの組み合わせを除く。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0030】
本発明の医薬組成物の好ましいサブグループは、ACE阻害剤としてラミプリル及び、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタ及びバルサルタンから選ばれる一種のANG II拮抗剤を、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0031】
本発明の医薬組成物の第二の好ましいサブグループは、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選ばれる一種のACE阻害剤とANG II拮抗剤テルミサルタンとを含有し、単一投与ユニット中、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg、ANG II拮抗剤テルミサルタンを20mg〜100mg中含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0032】
本発明の医薬組成物の第三の好ましいサブグループは、単回投与ユニット中、エナプリル、リシノプリル及びラミプリルから選ばれる一以上のACE阻害剤を1.25mg〜100mgの量で含有し、ロサルタン及びテルミサルタンから選ばれるANG II拮抗剤を20mg〜100mgの量で含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0033】
本発明の最も好ましい医薬組成物は、単回投与ユニット中、ACE阻害剤としてラミプリルを1.25mg〜100mgの量含有し、ANG II拮抗剤としてテルミサルタンを20mg〜100mgの量含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
本発明の特に好ましい医薬組成物は、単回投与ユニット中、ACE阻害剤としてラミプリルを約10mg含有し、ANG II拮抗剤としてテルミサルタンを約80mg含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0034】
これまで記載してきたように、本発明はまた、ACE阻害剤と併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の既述の適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用を提供する。この使用の態様は、本発明に関して本明細書に記載した医薬組成物全ての製造を含むものとする。
発明の技術分野
本発明は、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、
例えば、発作、急性心筋梗塞又は心血管死(cardiovascular death)の発生、特に、心血管での発生(events)又は発作の危険性の高い人におけるこれらの発生を減少させること、又は
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法に関する。
【0002】
本発明はまた、前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ANG II拮抗剤とACE阻害剤とを含有する医薬組成物、及びACE阻害剤と併用する、前記適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用に関する。
本発明の方法の有利な効力は、併用治療の臓器保護(organoprotective)効果、組織保護(tissue−protective)効果及び管保護(vasculoprotective)効果に主に基づくと思われる。
【0003】
発明の背景
ANG IIは、病態生理学において、特にヒトにおける最もよく効く血圧上昇剤として主要な役割を果たす。それ故、ANG II拮抗剤は、哺乳類の高血圧及びうっ血性心不全を治療するのに適当である。ANG II拮抗剤の例は、EP−A−0 502 314、EP−A−0 253 310、EP−A−0 323 841、EP−A−0 324 377、US−A−4,355,040及びUS−A−4,880,804に記載されている。特定のANG II拮抗剤としては、カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン(valsartan)、さらにオルメサルタン(olmesartan)及びタソサルタン(tasosartan)等のサルタン類があげられる。
【0004】
一連のアンギオテンシンI変換酵素(ACE)阻害剤はまた、抗高血圧剤として知られており、うっ血性心不全を治療するものとして知られている。例えば、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、セロナプリル(ceronapril)、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル(imidapril)、リシノプリル、モエキシプリル(moexipril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、トランドラプリル(trandolapril)、ペリンドプリル(perindopril)があげられる。例えば、EP−A−0 079 022、US−A−4,046,889及び4,374,829に記載されている。
ANG IIは、血圧上昇作用に加えて、左心室肥大、管肥厚、アテローム性動脈硬化症、腎不全及び発作に寄与する成長促進作用を特徴とすることが知られている。他方、ブラジキニンは、以下の刊行物に開示されているように、血管拡張作用及び組織保護作用を示す:
【0005】
W Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd. Int. Symposium on angiotensin II Antagonism, February 15−18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50,
J Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin Exp Hypertens 1998, 20: 205−221, 及び
M Bohm. et al.: angiotensin II receptor blockade in TGR(mREN2)27: effects of renin−angiotensin system gene expression and cardiovascular functions, J Hypertens 1995, 13 8: 891−899.
【0006】
ロサルタン及びイルベサルタンは、以下の刊行物に記載されているように腎臓保護効果を示すことが最初の試験で分かった:
S Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int 57 (2), 601−606 (2000),
LM Ruilope: Renoprotection and renin−angiotensin system blockade in diabetes mellitus, Am J Hypertens 10(12 PT 2) Suppl), 325S−331S (1997),
JFE Mann: Valsartan and the kidney: Present and future,
J Cardiovasc Pharmacol 33 Suppl 1, S37−S40 (1999),
EL Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan, Circulation 101(14), 1653−1659 (2000),
RM Touyz et al.: angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smooth muscle cells from human arteries: role of extracellular signal−regulated kinases, J Hypertens 17(7), 907−916 (1999),
EL Schiffrin: Vascular remodeling and endothelial function in hypertensive patients: Effects of antihypertensive therapy, Scand Cardiovasc J 32 Suppl 47, 15−21 (1998)及び
A Prasad: Acute and chronic angiotensin1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis, Circula−tion 2000; 101: 2349 cont.
【0007】
さらに、エラナプリルの抗蛋白尿作用が、15th Sci Mtg of the American Society of Hypertension, 16−20 May 2000を引用するAm J Hypertens 13 (4, Part 2), 117A Abstr A017 (2000)に発表されているように、正常血圧の糖尿病性腎症の患者においてロサルタンにより増すことが分かっている。
心臓結果予防評価(Heart Outcomes Prevention Evaluation,HOPE)研究(New Engl J Med 432/3, January 20, 2000, p 145−153)の結果から、ACE阻害剤ラミプリルで治療することにより、複合一次心血管結果の危険性を22%、並びに総死亡率を含む結果の二次終点の危険性を有意に減少することが示唆される。心血管の利益は、ラミプリルが独立して管保護効果及び臓器保護効果を奏することを示す血圧低下作用とは全く別であることが示された。
【0008】
しかしながら、ACE阻害剤を使用して長期にわたって治療すると、ANG IIの連続したAT1レセプタ媒介作用により、悪影響、特に進行性末端器官損傷を与え得る他のANG II−生産酵素(例えば、ヒトチマーゼ、カテプシンG)の補償的な活性化により、ANG IIレベルを効果的には抑制しないことが分かっている(メカニズムは、例えば、Willenheimer, Eur. Heart J. 1999; 20, 997−1008の総説に記載されている)。
ANG II拮抗剤は、AT1レセプタを選択的に封鎖し、成長阻害及び組織再生作用において役割を果たす、AT2レセプタを残す。これまでに行われてきたANG II拮抗剤による臨床試験によれば、ACE阻害剤と同様の血圧降下作用及び組織保護作用を示すことが分かっている。これは、以下の刊行物に開示されている:
DHG Smith et al.: Once−daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension, Adv. Ther 1998, 15: 229−240,
BE Karlberg et al.: Efficacy and safety of telmisartan, a se−lective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension, J Hypertens 1999, 17: 293−302,及び
JM Neutel et al.: Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild−to−moderate hypertension, Am J Ther 1999, 6, 161−166.
【0009】
ここ最近、理論的解釈の根拠に基づくうっ血性心不全の治療に両薬剤の原理を組み合わせて、ACE阻害及びブラジキニン増強の利益を、AT1レセプタ遮断を介するレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系のより有効な阻害と共に組み合わせること、及びAT1からAT2レセプタへと残りのANG IIの作用が移っていることに、注意が注がれている(M Burnier, IDrugs 3 (3): 304−309, (2000))。薬理学的に、これは非常に魅力的なアプローチであり、この仮説を証明するため、うっ血性心不全について大きな研究が現在進行している(VAL−HeFT, Cardiology 1999, 91 (Suppl I), 19−22; CHARM, J Cardiac Failure 1999, 5: 276−282)。
【0010】
EP−A−0 527 879に、レニン阻害剤、ACE阻害剤及びANG II拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも2種の治療剤を、哺乳類の血圧降下及びうっ血性心不全治療に相乗的な治療効果を得るのに十分な量で含有する組成物及び対応する併用療法が開示されている。カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリルが好ましいACE阻害剤であると教示されている。ロサルタンは、好ましいANG II拮抗剤として開示されている。ACE阻害剤の投与量範囲は、経口投与の場合、40mg/day〜450mg/day、非経口投与の場合20mg/dayを含むと開示されている。ANG II拮抗剤の投与量範囲は、0.5〜500 mg/kg p.o.、好ましくは2〜80mg/kg p.o.及び3 mg/kg i.v.を含むと開示されている。
EP−A−1 013 273には、表皮下領域におけるAT1レセプタの増加又は上皮におけるAT2レセプタの増加と関連する疾病、特に肺疾病の幾つかを治療するためのAT1レセプタ拮抗剤又はAT2レセプタモジュレータの使用が開示されている。
【0011】
発明の概要
ANG II拮抗剤又はACE阻害剤を単独で投与するのと比較して、これらの薬剤の公知の活性である血圧降下活性とは別に、ANG II拮抗剤をACE阻害剤と共に同時投与することにより、高い効力で、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、又は表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法に予想できない利点が得られることが分かった。
これらの適応症は、ACE阻害剤と共にANG II拮抗剤を使用する併用療法により得られる、優れた臓器保護効果、組織保護効果及び管保護効果により正に影響され得る適応症を含む。例えば、適応症(A)として、発作、急性心筋梗塞又は心血管死の減少、特に心血管での発生又は発作の危険が高い人の発作、急性心筋梗塞又は心血管死の発生の減少;腎臓保護、例えば、腎不全又は糖尿病性腎症における腎臓保護;左心室肥大、管肥厚、例えば、管手術後の血管壁の肥厚の予防、血管形成後の動脈性再狭窄の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性血管障害の予防、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(アンギナ)及び心筋梗塞後の心機能不全の進行の予防をあげることができる。
【0012】
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)としては、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、肺癌、肺管疾患、及び強制的に呼吸させている間の気道への抵抗の増大、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺癌及び乳癌における上皮の増殖能の減少、敗血症症候群の治療、胃内容物の肺炎吸引等の肺外傷形成、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓、心肺バイパス、O2毒性、出血性膵臓炎、間質性及び気管支肺胞炎症、上皮及び間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積及び繊維症があげられる。
【0013】
既述の予想できない利点は、ACE阻害剤によるブラジキニン媒介作用の増加と共に、ANG II拮抗剤により影響されない、ANG IIによるAT1媒介作用のより効率的な妨害、及びANG IIによるAT2レセプタ媒介作用によるものと思われる。
したがって、本発明の第一の観点により、アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、又は
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法を提供する。
【0014】
本発明の方法を使用して治療できる適応症の詳細は、上に記載した。
ANG II拮抗剤又はACE阻害剤を単独で投与する場合に比べて、ANG II拮抗剤をACE阻害剤と同時に投与することにより、特に発作や急性心筋梗塞の発生に関して心血管死及びあらゆる原因の死亡率を有意に予防することが分かった。
それ故、本発明の好ましい方法により、ANG II拮抗剤をACE阻害剤と共に同時に投与することにより、ヒト又はヒト以外の哺乳類、特に心血管での発生又は発作の危険性が高いヒトの発作及び急性心筋梗塞の発生を減らす。
【0015】
さらに、特にある量のANG II拮抗剤テルミサルタンと共にある量のACE阻害剤ラミプリルの量を含有する組成物及び対応する併用療法によれば、哺乳類の血圧を下げ、うっ血性心不全を治療するのに非常に効果的であることが分かった。この特定の組み合わせにより得られる相乗作用は、驚くべきことに、当業界で知られている対応する組み合わせより優れていると予想される。高血圧を下げ、うっ血性心不全を治療する本発明の相乗効果は、ある量のラミプリルとある量のテルミサルタンとを含有することを意味する。個々の薬剤単独の量では、前記薬剤の組み合わせを投与することにより得られる治療効果を達成するには不十分であり、これらの治療剤の量の相加効果は、個々の治療剤の量により達成できる治療効果を合わせた効果よりも大きい。
【0016】
別の観点から、本発明はまた、ヒト又はヒト以外の哺乳類の既述の適応症を治療するための医薬組成物であって、前記適応症の治療において同時に使用するか、別途使用するか又は連続的に使用するための併用製剤として、ANG II拮抗剤及びACE阻害剤を含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有していてもよい。
さらに別の観点から、本発明は、ACE阻害剤と併用する、既述の適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用に関する。
【0017】
発明の詳細な説明
本発明の全態様に関して、他に特に記載がなければあらゆるANG II拮抗剤が適当であるが、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタン等の既述のサルタン類、好ましくはロサルタン又はテルミサルタン、最も好ましくはテルミサルタン{4’[2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−1−イルメチル]ビフェニル−2−カルボン酸}が適当である。
【0018】
さらに、既述の本発明の全態様に関して、他に特に記載がなければあらゆるACE阻害剤を使用することができるが、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリル、好ましくはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリル、最も好ましくはラミプリルを使用することができる。
【0019】
治療方法の観点の好ましい態様において、ラミプリルを、任意のANG II拮抗剤と同時投与する。
治療方法の観点の第二の好ましい態様において、任意のACE阻害剤を、テルミサルタンと同時投与する。
治療方法の観点の第三の好ましい態様において、ラミプリルを、テルミサルタンと同時投与する。
【0020】
ANG II拮抗剤とACE阻害剤の同時投与は、時間的に連続した投与又は同時投与を含むと解するが、同時投与が好ましい。連続的に投与する場合、ANG II拮抗剤は、ACE阻害剤を投与する前でも後でも投与することができる。
有効成分は、経口的、頬側(bucally)、非経口的、吸入スプレー、直腸的又は局所的に投与することができるが、経口的に投与するのが好ましい。非経口投与としては、皮下的、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射及び点滴法があげられる。
【0021】
有効成分は、広範な異なる投与形態で経口的に投与することができる。すなわち、有効成分を、種々の医薬的に許容できる不活性担体と一緒に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、飴玉、散剤、スプレー、水性懸濁液、エリクシル、シロップ等の形態で処方することができる。このようにして用いられる担体としては、固形状希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶剤等があげられる。さらに、既述の医薬組成物は、通常甘みや香味を付けるのに使用されている種々の剤により、適宜甘み及び/又は香味を付けることができる。経口投与形態の場合、一般的に、本発明の有効成分を、全組成物を基準として約0.5重量%〜約90重量%の範囲の濃度レベルで含有する。この量は、所望のユニット投与量を提供するのに充分な量である。本発明の有効成分の他の適当な投与形態としては、当業者に周知の放出制御形態及び装置があげられる。
【0022】
経口投与目的のため、スターチ、好ましくはポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸及びある種のケイ酸塩複合体等の種々の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スルロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤を使用することができる。さらに、マグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク又は同等のタイプの組成物等の滑剤を、ラクトース即ち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含有する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる;経口投与をする場合に水性懸濁液及び/又はエリクシルが望ましいとき、必須有効成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色料又は顔料と併用することができる。所望により、乳化剤及び/又は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせ等と併用することもできる。
【0023】
非経口投与目的のため、該有効成分のゴマ油又は落花生油溶液、又はプロピレングリコール水溶液を使用することができる。対応する医薬的に許容できる塩の滅菌水溶液もまた使用することができる。そのような水溶液は必要により適当に緩衝剤で処理するべきであり、液体希釈剤により、充分な塩水又はグルコースにより等張にすべきである。これらの特定の水溶液は特に、静脈内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。この点に関し、使用する滅菌水性媒体は、当業者に周知の標準的な方法により容易に入手される。例えば、通常液体希釈剤として蒸留水を使用し、最終製品を、焼結ガラスフィルター又は珪藻土フィルター又は素焼きの陶器フィルター等の適当な細菌フィルターに通すことにより得られる。このタイプの好ましいフィルターは、吸引ポンプにより液体が滅菌容器内に吸引される、バークフェルド(Berkefeld)、チャンバーランド(Chamberland)及びアスベストディスク−メタルザイタ(Asbestos Disk−Metal Seitz)フィルターである。最終製品が確実に滅菌状態で得られるよう、これらの注射可能溶液を製造する間は必要な措置を講ずるべきである。経皮投与目的のための、特定の化合物の投与形態としては、例えば、溶液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座剤、速度限定(rate−limiting)徐放性製剤及びデバイスがあげられる。そのような投与形態は、特定の化合物を含有し、エタノール、水、浸透増強剤及びゲル形成物質、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等の不活性担体を含有することができる。
【0024】
既に市販されているANG II阻害剤もあり、投与用に使用することもできる。例えば、ミカルディス(登録商標)、ロルザー(Lorzaar)(登録商標)、コザー(Cozaar)(登録商標)、ロルターン(Lortaan)(登録商標)、ロサプレックス(Losaprex)(登録商標)、ネオ−ロタン(Neo−Lotan)(登録商標)又はオスカー(Oscaar)(登録商標)、アプローベル(Approvel)(登録商標)、カルベア(Karvea)(登録商標)、ディオバン(Diovan)(登録商標)、アタカンド(Atacand)(登録商標)、ブロプレス(Blopress)(登録商標)及びテベテン(Teveten)(登録商標)があげられる。
【0025】
既に市販されているACE阻害剤もまた存在し、投与用に使用することもできる。例えば、ブリエム(Briem)(登録商標)、シバセン(Cibacen)(登録商標)、シバック(Cibacne)(登録商標)、ロテンシン(Lotensin)(登録商標)、ダイナシル(Dynacil)(登録商標)、エリダイア(Elidiur)(登録商標)、フシノルン(Fosinorm)(登録商標)、フォシテン(Fositen)(登録商標)、フォジテック(Fozitec)(登録商標)、モノプリル(Monopril)(登録商標)、スターリル(Staril)(登録商標)、テンソザイド(Tensozide)(登録商標)、ノバロック(Novaloc)(登録商標)、タナプリル(Tanapril)(登録商標)、フェムプレス(Fempress)(登録商標)、ペルディクス(Perdix)(登録商標)、ユニバスク(Univasc)(登録商標)、アキュプリル(Accupril)(登録商標)、アキュプリン(Accuprin)(登録商標)、アキュプロ(Accupro)(登録商標)、アセキン(Acequin)(登録商標)、アキュイテル(Acuitel)(登録商標)、コーレック(Korec)(登録商標)、キナジル(Quinazil)(登録商標)、キサネフ(Xanef)(登録商標)、プレス(Pres)(登録商標)、アセルボン(Acerbon)(登録商標)、ロピリン(Lopirin)(登録商標)、テンソボン(Tensobon)(登録商標)、デリッスク(Delix)(登録商標)又はベスジル(Vesdil)(登録商標)があげられる。
【0026】
ACE阻害剤は、経口投与の場合、1日当たり、1.25mg(又は0.018mg/kg、体重70kgの人を基準とする)〜450mg(0.571mg/kg)、非経口投与の場合、約20mg(0.286mg/kg)の投与量で投与することができる。経口投与で5mg(0.071mg/kg)〜100mg(1.429mg/kg)の量を投与するのが好ましい。特に、経口投与で、1日当たり、5(0.071mg/kg)〜30mg(0.429mg/kg)、具体的には約10mg(0.143mg/kg)の量で投与するのが好ましい。
【0027】
ANG II拮抗剤は、経口投与の場合、1日当たり、10mg(又は0.143mg/kg、体重70kgの人を基準とする)〜500mg(7.143mg/kg)、非経口投与の場合、約20mg(0.286mg/kg)の投与量で投与することができる。経口投与で20mg(0.286mg/kg)〜100mg(1.429mg/kg)の量を投与するのが好ましい。特に、経口投与で、1日当たり、40mg(0.571mg/kg)〜80mg(1.143mg/kg)、具体的には約80mg(1.143mg/kg)の量で投与するのが好ましい。
【0028】
既述の全ての投与形態及び投与量において、好ましいACE阻害剤はラミプリルであり、好ましいANG II拮抗剤はテルミサルタンである。最も好ましい態様において、ラミプリルをテルミサルタンと同時に経口投与し、1日当たりの投与量がラミプリルについて約10mgであり、テルミサルタンについて約80mgである。
本発明の医薬組成物は、単一投与ユニット中に、一種のACE阻害剤と一種のANG II拮抗剤とを含有し、ACE阻害剤を1.25mg〜450mgの量、ANG II拮抗剤を10mg〜500mgの量で含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0029】
例えば、本発明の医薬組成物は、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれる一種のACE阻害剤、及びカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタンから選ばれる一種のANG II拮抗剤を含有し、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する。但し、カプトプリルとロサルタンとの組み合わせを除く。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0030】
本発明の医薬組成物の好ましいサブグループは、ACE阻害剤としてラミプリル及び、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタ及びバルサルタンから選ばれる一種のANG II拮抗剤を、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0031】
本発明の医薬組成物の第二の好ましいサブグループは、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選ばれる一種のACE阻害剤とANG II拮抗剤テルミサルタンとを含有し、単一投与ユニット中、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg、ANG II拮抗剤テルミサルタンを20mg〜100mg中含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0032】
本発明の医薬組成物の第三の好ましいサブグループは、単回投与ユニット中、エナプリル、リシノプリル及びラミプリルから選ばれる一以上のACE阻害剤を1.25mg〜100mgの量で含有し、ロサルタン及びテルミサルタンから選ばれるANG II拮抗剤を20mg〜100mgの量で含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0033】
本発明の最も好ましい医薬組成物は、単回投与ユニット中、ACE阻害剤としてラミプリルを1.25mg〜100mgの量含有し、ANG II拮抗剤としてテルミサルタンを20mg〜100mgの量含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
本発明の特に好ましい医薬組成物は、単回投与ユニット中、ACE阻害剤としてラミプリルを約10mg含有し、ANG II拮抗剤としてテルミサルタンを約80mg含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含んでも良い。
【0034】
これまで記載してきたように、本発明はまた、ACE阻害剤と併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の既述の適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用を提供する。この使用の態様は、本発明に関して本明細書に記載した医薬組成物全ての製造を含むものとする。
Claims (17)
- アンギオテンシンII(ANG II)によりAT2レセプタ媒介作用を維持しつつAT1媒介作用を阻害し、及びACEを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症(A)の治療方法、又は
表皮下領域におけるAT1レセプタの増大又は上皮におけるAT2レセプタの増大と関連する適応症(B)の治療方法であって、
有効量のANG II拮抗剤とACE阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法。 - 適応症(A)が、発作、急性心筋梗塞又は心血管死の減少、特に心血管での発生又は発作の危険が高い人の発作、急性心筋梗塞又は心血管死の発生の減少;腎臓保護、例えば、腎不全又は糖尿病性腎症における腎臓保護;左心室肥大、管肥厚、例えば、管手術後の血管壁の肥厚の予防、血管形成後の動脈性再狭窄の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性血管障害の予防、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(アンギナ)及び心筋梗塞後の心機能不全の進行の予防から選ばれる請求項1記載の方法。
- 適応症(B)が、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、肺癌、肺管疾患、及び強制的に呼吸させている間の気道への抵抗の増大、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺癌及び乳癌における上皮の増殖能の減少、敗血症症候群の治療、胃内容物の肺炎吸引等の肺外傷形成、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓、心肺バイパス、O2毒性、出血性膵臓炎、間質性及び気管支肺胞炎症、上皮及び間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積及び繊維症から選ばれる請求項1記載の方法。
- ACE阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれる請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- ANG II拮抗剤がサルタン類から選ばれる請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 有効量のACE阻害剤ラミプリルと有効量のANG II拮抗剤テルミサルタンとを同時投与することを含む、哺乳類における高血圧又はうっ血性心不全の治療方法。
- ACE阻害剤を、1日当たり、経口投与の場合0.018mg/kg〜0.571mg/kg、非経口投与の場合約0.286mg/kg投与し、ANG II拮抗剤を、1日当たり、経口投与の場合0.143mg/kg〜7.143mg/kg、非経口投与の場合約0.286mg/kg投与することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- ACE阻害剤がラミプリルであり、ANG II拮抗剤がテルミサルタンである請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- ヒト又はヒト以外の哺乳類の請求項1〜3のいずれか1項記載の適応症を治療するための医薬組成物であって、前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ANG II拮抗剤とACE阻害剤とを含有し、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有していてもよい、前記医薬組成物。
- ACE阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれ、ANG II拮抗剤が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン、オルメサルタン、タソサルタンから選ばれ、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する、請求項9記載の医薬組成物。
- ACE阻害剤がラミプリルであり、ANG II拮抗剤がカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンから選ばれ、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する、請求項9記載の医薬組成物。
- ACE阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選ばれ、ANG II拮抗剤がテルミサルタンであり、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mg量、ANG II拮抗剤を20〜100mg量含有する、請求項9記載の医薬組成物。
- ACE阻害剤が、エナラプル、リシノプリル及びラミプリルから選ばれ、ANG II拮抗剤が、ロサルタン及びテルミサルタンから選ばれ、単回投与ユニット当たり、ACE阻害剤を1.25mg〜100mgの量、ANG II拮抗剤を20mg〜100mgの量含有する、請求項9記載の医薬組成物。
- ACE阻害剤がラミプリルであり、ANG II拮抗剤がテルミサルタンである請求項9又は10記載の医薬組成物。
- 有効量のACE阻害剤ラミプリルを、有効量のANG II拮抗剤テルミサルタンと共に含有する、哺乳類の高血圧又はうっ血性心不全を治療するための医薬組成物。
- ACE阻害剤と併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の請求項1〜3に記載の適応症を治療するための請求項9〜14のいずれか1項記載の医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤の使用。
- ACE阻害剤ラミプリルと併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の高血圧又はうっ血性心不全を治療するための請求項15記載の医薬組成物を製造するためのANG II拮抗剤テルミサルタンの使用。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2007523112A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多層錠剤 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0629408A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-21 | LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists |
US5663188A (en) * | 1990-05-11 | 1997-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions of angiotensin I converting enzyme inhibitors and angiotensin II antagonists and methods |
WO1999037616A1 (en) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Aenggaard Erik Emil | Piperidine and pyrrolidine derivatives comprising a nitric oxide donor for treating stress |
WO2000015222A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | FUSED PYRIDINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE |
EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
WO2000036918A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Marine Polymers Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9801593A2 (hu) * | 1995-04-07 | 1999-01-28 | Novartis Ag. | Benazeprilt vagy benazeprilátot és valzartánt tartalmazó kombinált gyógyszerkészítmények és azok alkalmazása |
CA2224451A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Merck & Co., Inc. | Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an aii antagonist |
ATE216881T1 (de) * | 1996-06-24 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | Zusammensetzung auf basis von enalapril und losartan |
US20040009952A1 (en) * | 1998-10-19 | 2004-01-15 | Giovanni Gambaro | TGF-beta gene overexpression preventing substances for the treatment of disorders connected with pathological overexpression of TGF-beta |
US6465502B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
HUP0203326A3 (en) * | 1999-08-30 | 2003-04-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5663188A (en) * | 1990-05-11 | 1997-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions of angiotensin I converting enzyme inhibitors and angiotensin II antagonists and methods |
EP0629408A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-21 | LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists |
WO1999037616A1 (en) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Aenggaard Erik Emil | Piperidine and pyrrolidine derivatives comprising a nitric oxide donor for treating stress |
WO2000015222A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | FUSED PYRIDINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE |
WO2000036918A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Marine Polymers Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007523112A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多層錠剤 |
Also Published As
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