HRP20030124A2 - Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors - Google Patents

Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030124A2
HRP20030124A2 HR20030124A HRP20030124A HRP20030124A2 HR P20030124 A2 HRP20030124 A2 HR P20030124A2 HR 20030124 A HR20030124 A HR 20030124A HR P20030124 A HRP20030124 A HR P20030124A HR P20030124 A2 HRP20030124 A2 HR P20030124A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ang
antagonist
ace inhibitor
ramipril
treatment
Prior art date
Application number
HR20030124A
Other languages
English (en)
Inventor
B�hm Peter
Wolf
Riedel Axel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0020691.2A external-priority patent/GB0020691D0/en
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Publication of HRP20030124A2 publication Critical patent/HRP20030124A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak za liječenje indikacija (A) na koje se može pozitivno djelovati inhibicijom učinaka posredovanih s AT1 uz održavanje učinaka angiotenzina II (ANG II) posredovanih s AT2 receptorom i
s ACE inhibicijom, i time također povišenjem učinaka posredovanih s bradikininom,
npr. na smanjenje slučajeva udara, akutnog miokardijalnog infarkta ili kardiovaskularne smrti, posebno kod osoba s povišenom opasnošću od kardiovaskularnog slučaja ili udara,
ili indikacija (B) povezanih s porastom AT1 receptora u sup-epitelnom području ili porastom AT2 receptora u epitelu,
koji postupak uključuje istovremeno davanje učinkovite količine ANG II antagonista i ACE inhibitora osobi kojoj je potrebno takovo liječenje,
na prikladne farmaceutske formulacije koja sadrži ANG II antagonist i ACE inhibitor kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu kod liječenja spomenutih indikacija i
na upotrebu ANG II antagonista za proizvodnju farmaceutske formulacije za liječenje spomenutih indikacija, pri čemu se on upotrebljava u kombinaciji s ACE inhibitorom.
Izgleda da se korisni učinci postupka prema izumu temelje uglavnom na zaštitnim učincima kombiniranog liječenja prema organima, tkivu i krvnim žilama.
Pozadina izuma
ANG II ima glavnu ulogu u patofiziologiji, posebno kao najjače sredstvo za povišenje krvnog tlaka u ljudima.
Zbog toga su ANG II antagonisti prikladni za liječenje povišenog krvnog tlaka i kongestivnog otkazivanja srca kod ljudi.
Primjeri ANG II antagonista su opisani u EP-AO 502 314, EP-A-0 253 310, EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4,355,040 i US-A-4,880, 804. Specifični ANG II antagonisti su sartani kao kaiidesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan ili valsartan, a također i olmesartan i tasosartan.
Nizovi inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin I (e. angiotensin I converting enzyme (ACE)) također su poznati kao antihipertenzivi i sredstva za liječenje kongestivnog otkazivanja srca, npr. benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moeksipril, kvinapril, ramipril, trandolapril, perindopril. Njihovi primjeri su opisani u EP-A-0 079 022, US-A-4,046,889 i 4,374,829.
Poznato je da, osim djelovanja na povišenje krvnog tlaka, ANG II dodatno pokazuje učinke koji potiču rast, a koji doprinse lijekoj ventrikularnoj hipertrofiji, vaskularnom zadebljanju, aterosklerozi, otkazivanju bubrega i udaru. Bradikinin, s druge strane, djeluje na širenje krvnih žila i ima zaštitno djelovanje prema tkivu, kako je opisano u slijedećim publikacijama:
W Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats (Antihipertenzivni i reno-protektivni učinci telmisartana nakon dugotrajnog liječenja hipertenzivnih dijabetičnih (D) štakora), 2. Int. Symposium on Angiotenzin II Antagonism, 15.-18. veljače, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, sažetak br. 50,
J Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of stroke prone strain (Učinci blokiranja AT1 receptora na krvni tlak i sistem renin angiotenzina u spontano hipertenzivnim štakorima vrste sklone udaru), Clin Exp Hypertens 1998, 20: 205-221, i
M Böhm. et al.: Angiotensin II receptor blockade in TGR (mREN2) 27: effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions (Blokiranje angiotenzin II receptora u TGR (mREN2) 27: učinci na ekspresiju sistema renin-angiotenzina i na kardiovaskularne funkcije), J Hypertens 1995,13 8: 891-899.
Losartan i irbesartan osiguravaju renoprotektivan učinak koji je prvi pronađen u kliničkim pokusima, kako je opisano i slijedećim publikacijama:
S Andersen et al.: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy (Renoprotektivni učinci blokiranja angiotenzin II receptora kod dijabetičnih pacijenata tipa 1 s dijabetskom nefropatijom), Kidney Int 57 (2), 601-606 (2000),
LM Ruilope: Renoprotection and renin-angiotenzin system blockade in diabetes mellitus (Zaštita bubrega i blokiranje sistema renin-angiotenzin kod šećerne bolesti), Am J Hypertens 10 (12 PT 2) Suppl), 325S-331S (1997),
JFE Mann: Valsartan and kidney: Present and future (Valsartan i bubrezi: Sadašnjost i budućnost), J Cardiovasc Pharmacol 33 Suppl l, str. 37-40 (1999),
EL Schiffrin et al.: Correction of arterial structure and endotelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan (Korekcija arterijske strukture i endotelne disfunkcije kod humane esencijalne hipertenzije s angiotenzin receptor antagonistom losartanom), Circulation 101 (14), 1653-1659 (2000),
RM Touiz et al. : Angiotensin II stimulates DNA and protein synthesis in vascular smoot muscle cells from human arteries: role of extracellular signal-regulated kinases (Angiotenzin II stimulira sintezu DNA i proteina u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama ljudskih arterija: uloga kinaze koju reguliraju ekstracelularni signali), J Hipertens 17 (7), 907-916 (1999),
EL Schiffrin: Vascular remodeling and endotelial function in hypertensive patients: Effects of anti-hypertensive therapy (Oporavak krvnih žila i funckije endotela kod hipertenzivnih pacijenata: Učinci anti-hipertenzivne terapije), Scand Cardiovasc J 32 Suppl 47,15-21 (1998) i
A Prasad: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endotelial dysfunction in athero-sclerosis (Akutni i kronični antagonizam angiotenzin-1 receptora djeluje suprotno endotelnoj disfunkciji kod ateroskleroze), Circulation 2000; 101: 2349 cont.
Osim toga, pronađeno je da se kod normotenzivnih pacijenata s dijabetskom nefropatijom antiproteinski učinak enalaprila pojačava s losartanom, kako je opisano u Am J Hypertens 13 (4, Dio 2), 117A Sažetak A017 (2000), što je izneseno na 15.-tom znanstvenom sastanku Američkog udruženja za hipertenziju (American Society of Hypertension), 16-20. svibnja 2000.
Rezultati proučavanja ispitivanja prevencije srčanih posljedica (e. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)) (New Engl J Med 432/3, 20. januar, 2000, str. 145-153) pokazuju da liječenje s ACE inhibitorom ramiprilom značajno smanjuje opasnost od kombiniranog primarnog kardiovaskularnog ishoda za 22% i dosljedno tome smanjuje opasnost od sekundarnih završetaka ishoda, uključivo ukupnu smrtnost. Pokazano je da kardiovaskularna korist u velikoj mjeri ovisi o učinku sniženja krvnog tlaka, što navodi na zaključak da ramipril pokazuje neovisno vaskuloprotektivne i organoprotektivne učinke.
Međutim, također postoje dokazi da kronično liječenje s ACE inhibitorima ne potiskuje učinkovito količinu ANG II zbog kompenzacijskog aktiviranja drugih enzima koji proizvode ANG II (npr. humana himaza, katepsin G) koji mogu imati štetne učinke, posebno u pojavama krajnjeg oštećenja organa zbog stalnog djelovanja ANG II posredovanog s AT1 receptorom (mehanizam opisan npr. u članku Willenheimera, Eur. Heart J. 1999; 20, 997-1008).
Ang II antagonisti selektivno blokiraju AT1 receptor, ostavljajući AT 2 receptor, koji ima nesmetanu ulogu u sprečavanju rasta i regeneraciji tkiva. Čini se da završeni klinički pokusi s Ang II antagonistima pokazuju slično smanjenje krvnog tlaka i zaštitne učinke prema tkivu kao i ACE inhibitori, kako je opisano u slijedećim publikacijama:
DHG Smit et al.: Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension (Jednodnevni telmisartan u usporedbi s enalaprilom u liječenju hipertenzije), Adv.„ Ther 1998, 15: 229-240,
BE Karlberg et al.: Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension (Učinkovitost i pouzdanost telmisartana, selektivnog ATI receptor antagonista, u usporedbi s enalaprilom kod starijih pacijenata s primarnom hipertenzijom, J Hypertens 1999, 17: 293-302, i
JM Neutel et al. : Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension (Usporedba telmisartana s lisinoprilom kod pacijenata s blagom do umjerenom hipertenzijom), Am J Ther 1999, 6, 161-166.
U novije vrijeme pažnja je bila usmjerena na kombinaciju obaju načela liječenja kongestivnog otkazivanja srca na osnovi promišljene kombinacije koristi od ACE inhibicije i pojačavanja bradikinina zajedno s još učinkovitijom inhibicijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron pomoću blokade AT1 receptora i pomicanja djelovanja zaostalog ANG II od AT1 na AT2 receptor (M Burnier, IDrugs 3 (3) : 304-309, (2000)) , Farmakološki, to je vrlo privlačan pristup i sada su u tijeku obimne studije kongestivnog otkazivanja srca (VAL-HeFT, Cardiology 1999, 91 (Suppl I), 19-22; CHARM, J Cardiac Failure 1999, 5: 276-282) za provjeru te hipoteze.
Kombinirano liječenje i odgovarajuće formulacije koje uključuju količine od najmanje dva terapeutska sredstva odabrana između inhibitora renina, ACE inhibitora i ANG II antagonista, koje su dovoljne da uzrokuju sinergističke terapeutske učinke u smanjenu krvnog tlaka i liječenju kongestivnog otkazivanja srca kod sisavaca, opisane su u EP-A 0 527 879. Misli se, da su povoljni ACE inhibitori kaptopril, enalapril, lisinopril i ramipril. Losartan je opisan kao povoljan ANG II antagonist. Objavljeno je da rasponi doziranja za ACE inhibitore uključuju 40 mg/dnevno do 450 mg/dnevno oralno i 20 mg/dnevno parenteralno. Objavljeno je da rasponi doziranja ANG II antagonista uključuju od 0,5 do 500 mg/kg p.o., ponajprije 2 do 80 mg/kg p.o. i 3 mg/kg i.v.
EP-A-1 013 273 opisuje upotrebu AT1 receptor antagonista ili AT2 receptor modulatora za liječenje bolesti povezanih s porastom AT1 receptora u supepitelnom području ili porastom AT2 receptora u epitelu, posebno za liječenje nekih plućnih bolesti.
Kratki opis izuma
Pronađeno je da istovremena aplikacija ANG II antagonista i ACE inhibitora daje neočekivane prednosti u liječenju indikacija (A) na koje se može pozitivno utjecati s inhibicijom učinaka AT1 posredovanih s AT1 uz održavanje učinaka ANG II posredovanih s AT2 receptorom i
a ACE inhibicijom, i time također povećanjem učinaka posredovanih s bradikininom,
nadalje, u liječenju indikacija (B) koje su povezane s povećanjem AT1 receptora u sup-epitelnom području ili s povećanjem AT2 receptora u epitelu,
s visokom učinkovitošću, neovisno o poznatom djelovanju tog sredstva u smislu smanjenja krvnog tlaka, u usporedbi s davanjem samog ANG II antagonista ili samog ACE inhibitora.
Smatra se da ove indikacije obuhvaćaju one indikacije na koje se može pozitivno utjecati s nadmoćnim zaštitnim učincima prema organima, tkivu i krvnim žilama koji se dobiju s kombiniranim liječenjem upotrebom ANG II antagonista zajedno s ACE inhibitorom, npr. indikacije (A) mogu uključiti
- smanjenje slučajeva udara, akutnog miokardijalnog infarkta ili kardiovaskularne smrti, posebno kod ljudi s povišenom opasnošću od kardiovaskularnog slučaja ili udara,
- zaštitu bubrega, npr. kod otkazivanja bubrega ili dijabetske nefropatije,
- lijevu ventrikularnu hipertrofiju, vaskularna zadebljanja, npr. prevenciju zadebljanja stijenki krvnih žila nakon vaskularnih operacija, prevenciju arterijske restenoze nakon angioplastije, prevenciju ili liječenje ateroskleroze, prevenciju diabetske angiopatije,
- ishemijske periferne poremećaje cirkulacije, miokardijalnu ishemiju (anginu), prevenciju napredovanja kardijalne insuficijencije nakon miokardijalnog infarkta,
- indikacije (B) koje su povezane s povećanjem AT1 receptora u sup-epitelnom području ili s povećanjem AT2 receptora u epitelu mogu uključiti
- opstrukcijske bolesti dišnih puteva, kroničnu opstrukcijsku bolest pluća, npr. bronhitis ili kronični bronhitis, emfizem, kao astmu, cističnu fibrozu, intersticijalnu bolest pluća, rak pluća, plućnu vaskularnu bolest, i povećani otpor protoku zraka tijekom pojačanog disanja,
- sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS), smanjen proliferativni kapacitet epitela u plućima i rak dojke, liječenje sindroma sepse, oblike ozljeda pluća, kao što je upala pluća zbog udisanje sadržaja iz želuca, trauma prsnog koša, šok, opekline, masna embolija, kardioplućno premoštenje, otrovanje s kisikom, hemoragičan pankreatitis, intersticijalna i bronhoalveolarna upala, proliferacija epitelnih i intersticijalnih stanica, akumulacija kolagena i fibroza.
Gore spomenuta neočekivane prednosti mogu biti posljedica djelotvornije blokade učinaka ANG II posredovanih s AT1 II i zbog djelovanja ANG II koje je posredovano s AT2 receptorom, a kojem ne smetaju ANG II antagonisti, zajedno s povećanjem učinaka posredovanih s bradikininom uzrokovanih s ACE inhibitorima.
U skladu s prvim aspektom predloženog izuma dat je postupak za liječenje indikacija (A) na koje se može pozitivno utjecati s inhibicijom učinaka posredovanih s AT1 uz održavanje učinaka ANG II posredovanih s AT2 receptorom i
inhibicijom ACE, čime se također povisuju učinci posredovani s bradikininom,
ili indikacija (B) koje su povezane s porastom AT1 receptora u sup-epitelnom području ili porastom AT2 receptora u epitelu,
koji postupak uključuje istovremeno davanje učinkovite količine ANG II antagonista i ACE inhibitora tijelu humanog ili ne-humanog sisavca kojem je potrebno takovo liječenje.
U nastavku se daju pojedinosti o indikacijama koje se mogu liječiti primjenom postupka prema izumu.
Pronađeno je da se zajedničkom aplikacijom ANG II antagonista s ACE inhibitorima postiže značajnu prevenciju kardiovaskularne smrti i svih uzroka smrti, posebno što se tiče slučajeva udara i akutnog miokardijalnog infarkta, u usporedbi s davanjem samo ANG II antagonista ili ACE inhibitora.
Zbog toga se prednosni postupak prema predloženom izumu odnosi na smanjenje slučajeva udara i akutnog miokardijalnog infarkta u tijelu humanog ili ne-humanog sisavca, kojem je to potrebno, posebno kod osoba kod kojih postoji povišena opasnost od kardiovaskularnog slučaja ili udara, zajedničkom aplikacijom ANG II antagonista s ACE inhibitorom.
Osim toga, pronađeno je da kombinirano liječenje i odgovarajuće formulacije, koje specifično uključuju količinu ACE inhibitora ramiprila zajedno s količinom ANG II antagonista telmisartana, su visoko djelotvorne u snižavanju krvnog tlaka i liječenju kongestivnog otkazivanja srca kod sisavaca. Očekuje se da je sinergistički učinak dobiven s ovom specifičnom kombinacijom iznenađujuće bolji od odgovarajućih kombinacija poznatih iz stanja tehnike. Smatra se da sinergistička kombinacija prema izumu za sniženje povišenog krvnog tlaka ili za liječenje kongestivnog otkazivanje srca uključuje količinu ramiprila i količinu telmisartana, pri čemu količina pojedinačnog sredstva samog nije dovoljna za postizanje terapeutskog učinka koji se postiže davanjem kombinacije spomenutih sredstava i pri čemu kombinirani učinci količina terapeutskih sredstava su veća od zbroja terapeutskih učinaka koji se mogu postići s količinama pojedinačnih terapeutskih sredstava.
Gledajući s drugačijeg aspekta, predloženi izum također se odnosi na farmaceutske formulacije za liječenje tijela humanog ili ne-humanog sisavca za liječenje gore spomenutih indikacija, koje formulacije sadrže ANG II antagonist i ACE inhibitor, prema potrebi zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvima za razrjeđivanje i/ili nosačima, kao kombinirani pripravak za istovremeno, odvojenu ili uzastopnu upotrebi pri liječenju spomenutih indikacija.
Gledajući s daljnjeg aspekta, predloženi izum predviđa upotrebu ANG II antagonista za proizvodnju farmaceutske formulacije za liječenje gore spomenutih indikacija, pri čemu se on upotrebljava u kombinaciji s ACE inhibitorom.
Opis izuma u pojedinostima
Što se tiče svih aspekata izuma, svaki ANG II antagonist može biti prikladan, ako nije specificirano drugačije, npr. sartani kao kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, ol-mesartan i tasosartan koji su gore spomenuti, ponajprije losartan ili telmisartan, ponajbolje telmisartan {4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-karboksilna kiselina},
nadalje, što se tiče svih gore spomenutih aspekata izuma, svaki ACE inhibitor može se upotrijebiti ako nije određeno drugačije, npr. benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moeksipril, kvinapril, ramipril, trandolapril i perindopril, ponajprije kaptopril, enalapril, lisinopril i ramipril, ponajbolje ramipril.
U prednosnoj izvedbi postupka liječenja daje se ramipril zajedno s bilo kojim ANG II antagonistom.
U drugoj prednosnoj izvedbi postupka liječenja daje se bilo koji ACE inhibitor zajedno s telmisartanom.
U trećoj prednosnoj izvedbi postupka liječenja daje se ramipril zajedno s telmisartanom.
Smatra se da zajednička aplikacija ANG II antagonista i ACE inhibitora uključuje uzastopno davanje ili istovremeno davanje, pri čemu se prednost daje istovremenom davanju. Pri uzastopnom davanju, ANG II antagonist se može dati prije ili nakon davanja ACE inhibitora.
Aktivni spojevi se mogu dati oralno, bukalno, parenteralno, inhalacijom spreja, rektalno ili površinski, pri čemu se prednost daje oralnom davanju. Parenteralno davanje može uključiti supkutane, intravenske, intra-muskularne i intrasternalne injekcije i tehniku infuzije.
Aktivni spojevi se mogu dati oralno u vrlo različitim oblicima doziranja, tj. oni se mogu formulirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, romboidnih bombona, kuglastih bombona, tvrdih bombona, praha, spreja, vodenih suspenzija, eliksira, sirupa, i slično. Takovi nosači uključuju kruta sredstva za razrjeđivanje ili punila, sterilna vodena sredstva i razna netoksična organska otapala itd.
Osim toga, takove oralne farmaceutske formulacije mogu se prikladno zasladiti i/ili začiniti s raznim vrstama sredstava koja se općenito upotrebljavaju u tu svrhu. Općenito, spojevi ovog izuma su prisutni u takovim oralnim oblicima doziranja koncentracijom u rasponu od pribl. 0,5% do pribl. 90 mas. % od ukupne formulacije, količinama koje su dovoljne da se dobije željeno doziranje. Drugi prikladni oblici doziranja za spojeve ovog izuma uključuju formulacije za kontrolirano oslobađanje i uređaje koji su stručnjacima poznati.
Za svrhu oralnog davanja, u tabletama, koje sadrže razna pomoćna sredstva kao što je natrijev citrat, kalcijev karbonat i kalcijev fosfat, mogu se upotrijebiti razna sredstva za dezintegraciju kao škrob, ponajprije krumpirov ili tapiokin škrob, alginska kiselina i određeni kompleksni silikati, zajedno s veznim sredstvima kao što su polivinil-pirolidon, saharoza, želatina i akacija. K tome, mogu se upotrijebiti i klizna sredstva kao magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk, ili se formulacije sličnog tipa mogu također puniti u meke i tvrde želatinske kapsule;
uključiv laktozu ili mliječni šećer kao i polietilen glikole visoke molekularne mase. Ako se za oralno davanje žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, glavni aktivni sastojak u njima može se kombinirati s raznim zaslađivačima ili začinskim sredstvima, bojilima ili bojama, po želji, s emulgatorima i/ili s vodom, etanolom, propilen glikolom, glicerinom i s njihovim raznim sličnim kombinacijama.
U svrhu parenteralnog davanja, mogu se upotrijebiti otopine spojeva u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom propilen glikolu, kao i u obliku sterilnih vodenih otopina odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli. Takove vodene otopine se moraju prema potrebi prikladno puferirati, i tekuće sredstvo za razrjeđivanje mora se učiniti izotoničnim s dovoljno otopine soli ili glikoze. Te posebne vodene otopine su posebno prikladne za intravenske, intramuskularne i supkutane injekcije. S tim u svezi, upotrijebljena sterilna vodena sredstva se lako dobiju standardnim tehnikama koje su stručnjacima dobro poznate. Na primjer, destilirana voda se najčešće upotrebljava kao sredstvo za razrjeđivanje i krajnji pripravak prolazi kroz prikladan bakterijski filter, kao što je sinterovani stakleni filter ili dijatomejska zemlja ili neostakljeni porculanski filter. Prednosni filteri ovog tipa jesu Berkefeld, Chamberland i Asbestos Disk Metal Seitz filteri, pri čemu se tekućinu usisava u sterilni spremnik pomoću pumpe. Tijekom priprave ovih injekcijskih otopina moraju poduzimati koraci koji su potrebni da bi se osiguralo dobivanje krajnjih proizvoda pod sterilnim uvjetima. U svrhu transdermalnog davanja, oblik doziranja pojedinačnog spoja ili spojeva može uključiti, na primjer, otopine, losione, pomasti, kreme, gelove, čepiće, formulacije za usporeno trajno oslobađanje i naprave za tu svrhu. Takovi oblici doziranja uključuju posebno spoj ili spojeve i mogu sadržavati etanol, vodu, sredstvo za pojačavanje prodiranja i inertne nosače, kao što su materijali koji tvore gelove, mineralno ulje, emulgatore, benzilni alkohol i slično.
Neki ANG II inhibitori se već nalaze na tržištu i oni se mogu upotrijebiti za aplikaciju, npr. Micardis®, Lorzaar®, Cozaar®, Lortaan®, Losaprex®, Neo-Lotan ili Oscaar®, Approvel®, Karvea®, Diovan®, Atacand®, Blopress® i Teveten®.
Na tržištu se također nalazi i nekoliko ACE-inhibitora i oni se mogu upotrijebiti za aplikaciju, npr. Briem®, Cibacen®, Cibacne®, Lotenzin®, Dvnacil®, Elidiur®, Fosinorm®, Fositen®, Fozitec®, Monopril®, Staril®, Tensozide®, Novaloc®, Tanapril , Fempress®, Perdixe®, Univasc®, Accupril®, Accuprin®, Accupro®, Acequin®, Acuitel®, Korec®, Quinazil®, Xanef , Pres , Acerbon®, Lopirin®, Tensobon®, Delix® ili Vesdil®.
ACE inhibitor se može dati u dnevnom doziranju od 1,25 mg (ili 0,018 mg/kg, računato za osobu težine 70 kg) do 450 mg (0,571 mg/kg) oralno i od pribl. 20 mg (0,286 mg/kg) parenteralno, ponajprije od 5 mg (0,071 mg/kg) do 100 mg (1,429 mg/kg) oralno. Posebno povoljno je oralno dnevno doziranje od 5 (0,071 mg/kg) do 30 mg (0,429 mg/kg), ili specifično od pribl. 10 mg (0,143 mg/kg).
ANG II antagonist može se dati u dnevnom doziranju od 10 mg (ili 0,143 mg/kg, računato za osobu tešku 70 kg) do 500 mg (7,143 mg/kg) oralno i od pribl. 20 mg (0,286 mg/kg) parenteralno, ponajprije od 20 mg (0,286 mg/kg) do 100 mg (1,429 mg/kg) oralno. Posebno povoljna oralna dnevna doza je od 40 mg (0,571 mg/kg) do 80 mg (1,143 mg/kg) ili specifično od pribl. 80 mg (1,143 mg/kg).
U svim gore spomenutim oblicima aplikacije i doziranja prednosni ACE inhibitor je ramipril, a prednosni ANG II antagonist je telmisartan. U izvedbi kojoj se daje najveću prednost ramipril se daje istovremeno u dnevnom doziranju od pribl. 10 mg zajedno s telmisartanom u dnevnom doziranju od pribl. 80 mg oralnim putem.
Farmaceutske formulacije ovog izuma sadrže jedan ACE inhibitor količinom od 1,25 mg do 450 mg i jedan ANG II antagonist količinom od 10 mg do 500 mg u jednostrukim jedinicama doziranja, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača, na primjer farmaceutske formulacije ovog izuma sadrže jedan ACE inhibitor odabran iz skupine koju čine benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moeksipril, kvinapril, ramipril, trandolapril i perindopril količinom od 1,25 mg do 100 mg i jedan ANG II antagonist odabran iz skupine koju čine kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan i valsartan, olmesartan i tasosartan količinom od 20 do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja, s izuzetkom kombinacije kaptoprila s losartanom, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača.
Prednosna podskupina farmaceutskih formulacija ovog izuma sadrži kao ACE inhibitor ramipril količinom od 1,25 mg do 100 mg i jedan ANG II antagonist odabran iz skupine koju čine kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan i valsartan količinom od 20 mg do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača.
Druga prednosna podskupina farmaceutskih formulacija ovog izuma sadrži jedan ACE inhibitor odabran iz skupine koju čine benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moeksipril, kvinapril, ramipril i trandolapril količinom od 1,25 mg do 100 mg i kao ANG II antagonist telmisartan količinom od 20 mg do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača.
U trećoj prednosnoj podskupini farmaceutske formulacije ovog izuma sadrže jedan ACE inhibitor odabran iz skupine koju čine enalapril, lisinopril i ramipril količinom od 1,25 mg do 100 mg i jedan ANG II antagonist odabran između losartana i telmisartana količinom od 20 mg do 100 mg, u jednostrukim jedinicama doziranja, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača.
Farmaceutske formulacije ovog izuma kojima se daje najveću prednost sadrže kao ACE inhibitor ramipril količinom od 1,25 mg do 100 mg i kao ANG II antagonist telmisartan količinom od 20 mg do 100 mg, u jednostrukim jedinicama doziranja, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razređivanje i/ili nosača.
Posebno prednosne farmaceutske formulacije ovog izuma sadrže kao ACE inhibitor ramipril količinom od pribl. 10 mg i kao ANG II antagonist telmisartan količinom od pribl. 80 mg u jednostrukim jedinicama doziranja, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača.
Kao što je već gore spomenuto, predloženi izum također predviđa upotrebu ANG II antagonista za proizvodnju farmaceutske formulacije za liječenje tijela humanog ili ne-humanog sisavca od indikacijama koje su gore spomenute, pri čemu se on upotrebljava u kombinaciji s ACE inhibitorom. Smatra se da ovaj oblik izuma uključuje proizvodnju svih farmaceutskih formulacija koje su gore ranije spomenute u skladu s ovim s izumom.

Claims (17)

1. Postupak za liječenje indikacija (A) na koje se može pozitivno utjecati inhibicijom učinaka posredovanih s AT i uz održavanje učinaka angiotenzina II (ANG II) posredovanih s AT2 receptorom i inhibicijom AGE, čime se također povisuju učinci posredovani s bradikininom, ili indikacija (B) koje su povezane s porastom ATi receptora u sup-epitelnom području ili porastom AT2 receptora u epitelu, naznačen time, da se osobi kojoj je potrebno takovo liječenje daju istovremeno učinkovite količine ANG II antagonista i AGE inhibitora.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da su indikacije (A) odabrane između slijedećih smanjenje slučajeva udara, akutni miokardijalni infarkt ili kardiovaskularna smrt, posebno kod ljudi s povišenom opasnošću od kardiovaskularnog slučaja ili udara, renoprotekcija, npr. kod otkazivanja bubrega ili diabetske nefropatije, lijeva ventrikularna hipertrofija, vaskularno odebljanje, npr. prevencija zadebljanja stijenki krvnih žila nakon vaskularnih operacija, prevencija arterijske restenoze nakon angioplastije, prevencija ili liječenje ateroskleroze, prevencije diabetske angiopatije, ishemijski periferni cirkulacijski poremećaji, miokardijalna ishemija (angina) i prevencija napredovanja kardijalne insuficijencije nakon miokardijalnog infarkta.
3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da su indikacije (B) odabrane iz skupine koju čine opstrukcijske bolesti dišnih puteva, kronična opstrukcijska plućna bolest, npr. bronhitis ili kronični bronhitis, emfizem, kao astma, cistična fibroza, intersticijalna bolest pluća, rak pluća, plućna vaskularna bolest, i povećani otpor protoku zraka tijekom pojačanog disanja, sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS), smanjenje proliferativnog kapaciteta epitela u plućima i rak dojke, liječenje sindroma sepse, oblici ozljeda pluća, kao što je upala pluća zbog udisanje sadržaja želuca, trauma prsnog koša, šok, opekotine, masna embolija, kardioplućno premoštenje, otrovanje s kisikom, hemoragičan pankreatitis, intersticijalna i bronhoalveolarna upala, proliferacija epitelnih i intersticijalnih stanica, akumulacija kolagena i fibroza.
4. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da je ACE inhibitor odabran iz skupine koju čine benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moekspril, kvinapril, ramipril, trandolapril i perindopril.
5. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačen time, da je ANG II antagonist odabran između sartana.
6. Postupak za liječenje povišenog krvnog tlaka ili kongestivnog otkazivanja srca sisavaca, naznačen time, da uključuje istovremeno davanje učinkovite količine ACE inhibitora ramiprila zajedno s učinkovitom količinom ANG II antagonista telmisartana.
7. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 6, naznačen time, da se ACE inhibitor daje u dnevnom doziranju od 0,018 mg/kg do 0,571 mg/kg oralno ili pribl. 0,286 mg/kg parenteralno, a ANG II antagonist se daje u dnevnom doziranju od 0,143 mg/kg do 7,143 mg/kg oralno ili pribl. 0,286 mg/kg parenteralno.
8. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da ACE inhibitor je ramipril i ANG II antagonist je telmisartan.
9. Farmaceutska formulacija za liječenje tijela humanog ili ne-humanog sisavca od indikacija spomenutih u zahtjevima 1 do 3, naznačena time, da sadrži ANG II antagonist i ACE inhibitor kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u liječenju spomenutih indikacija, prema potrebi zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i/ili nosača.
10. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 9, naznačena time, da je ACE inhibitor je odabran iz skupine koju čine benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, mo-eksipril, kvinapril, ramipril, trandolapril i perindopril količinom od 1,25 mg do 100 mg, a ANG II antagonist je odabran iz skupine koju čine kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan i valsartan, olmesartan, tasosartan količinom od 20 do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja.
11. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 9, naznačena time, da ACE inhibitor je ramipril količinom od 1,25 mg do 100 mg, a ANG II antagonist je odabran iz skupine koju čine kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan i valsartan količinom od 20 mg do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja.
12. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 9, naznačena time, da je ACE inhibitor odabran iz skupine koju čine benazepril, kaptopril, keronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moeksipril, kvinapril, ramipril i trandolapril količinom od 1,25 mg do 100 mg, a ANG II antagonist je telmisartan količinom od 20 mg do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja.
13. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 9, naznačena time, da je ACE inhibitor odabran između enalaprila, lisinoprila i ramiprila količinom od 1,25 mg do 100 mg, a ANG II antagonist je odabran između losartana i telmisartana količinom od 20 mg do 100 mg u jednostrukim jedinicama doziranja.
14. Farmaceutska formulacija prema zahtjevu 9 ili 10, naznačena time, da ACE inhibitor je ramipril, a ANG II antagonist je telmisartan.
15. Farmaceutska formulacija za liječenje povišenog krvnog tlaka ili kongestivnog otkazivanja srca sisavaca, naznačena time, da sadrži učinkovitu količinu ACE inhibitora ramiprila zajedno s učinkovitom količinom ANG II antagonista telmisartana.
16. Upotreba ANG II antagonista, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutske formulacije prema bilo kojem zahtjevu 9 do 14 za liječenje tijela humanog ili ne-humanog sisavca s indikacijama spomenutim u zahtjevima 1 do 3, pri čemu se on upotrebljava u kombinaciji s ACE inhibitorom.
17. Upotreba ANG II antagonista telmisartana, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutske formulacije prema zahtjevu 15 za liječenje tijela humanog ili ne-humanog sisavca za liječenje povišenog krvnog tlaka ili kongestivnog otkazivanja srca, pri čemu se on upotrebljava u kombinaciji s ACE inhibitorom ramiprilom.
HR20030124A 2000-08-22 2003-02-20 Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors HRP20030124A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0020691.2A GB0020691D0 (en) 2000-08-22 2000-08-22 Pharmaceutical combination
DE10108215A DE10108215A1 (de) 2000-08-22 2001-02-20 Pharmazeutische Kombination von Antagonisten von Angiotensin II und Hemmern von Angiotensin II konvertierendem Enzym
PCT/EP2001/009428 WO2002015891A2 (en) 2000-08-22 2001-08-16 Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and ace inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030124A2 true HRP20030124A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=32327460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030124A HRP20030124A2 (en) 2000-08-22 2003-02-20 Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20060154976A1 (hr)
EP (1) EP1671632A1 (hr)
JP (1) JP2004520268A (hr)
KR (1) KR20030064383A (hr)
AR (1) AR030468A1 (hr)
EA (1) EA200300224A1 (hr)
EE (1) EE200300075A (hr)
HR (1) HRP20030124A2 (hr)
HU (1) HUP0303836A2 (hr)
MX (1) MXPA03001509A (hr)
NZ (1) NZ546884A (hr)
PL (1) PL366419A1 (hr)
SG (1) SG148838A1 (hr)
TW (1) TWI281858B (hr)
UY (1) UY26893A1 (hr)
YU (1) YU12703A (hr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
CN116120280A (zh) * 2021-11-12 2023-05-16 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
MX9707683A (es) * 1995-04-07 1997-12-31 Novartis Ag Composiciones de combinacion que contienen benazepril o benazeprilat y valsartan.
JPH11508894A (ja) * 1995-06-30 1999-08-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ａｃｅ阻害剤とａｉｉ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法
CA2257946A1 (en) * 1996-06-24 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A composition of enalapril and losartan
GB9801398D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US20040009952A1 (en) * 1998-10-19 2004-01-15 Giovanni Gambaro TGF-beta gene overexpression preventing substances for the treatment of disorders connected with pathological overexpression of TGF-beta
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6465502B1 (en) * 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303836A2 (hu) 2004-04-28
US20060154976A1 (en) 2006-07-13
NZ546884A (en) 2008-05-30
PL366419A1 (en) 2005-01-24
EE200300075A (et) 2004-12-15
JP2004520268A (ja) 2004-07-08
KR20030064383A (ko) 2003-07-31
YU12703A (sh) 2006-05-25
SG148838A1 (en) 2009-01-29
EP1671632A1 (en) 2006-06-21
UY26893A1 (es) 2002-03-22
TWI281858B (en) 2007-06-01
MXPA03001509A (es) 2003-06-09
EA200300224A1 (ru) 2003-08-28
AR030468A1 (es) 2003-08-20
US20080146639A1 (en) 2008-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001295465B2 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and ace inhibitors
AU2001295465A1 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and ace inhibitors
TWI539950B (zh) 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
AU716519B2 (en) Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
US6329384B1 (en) Endothelin antagonist and renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
HRP20030124A2 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors
ZA200106022B (en) Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction.
Rivoli et al. Pharmacological effects of RAAS blockade in ischemic nephropathy
Weir Angiotensin-II receptor antagonists: a new class of antihypertensive agents.
US20030158223A1 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and angiotensin I converting enzyme inhibitors
US20070093541A1 (en) Pharmaceutical Combination of Angiotensin II Antagonists and Angiotensin I Converting Enzyme Inhibitors
ZA200300556B (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and ace inhibitors.
WO2004098611A1 (ja) 増強剤
AU2007237280A1 (en) Pharmaceutical combination of Angiotensin II antagonists and Angiotensin I converting enzyme inhibitors
Hage et al. Rationale for the use of multiple blockers of the renin-angiotensin-aldosterone system in specific patient populations
Veglio et al. Combinations of renin-angiotensin-aldosterone system antagonists: true advantages?
EP1478397A1 (en) Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors
Hart et al. COMBINATION THERAPY FOR HYPERTENSION AND RENAL DISEASE IN DIABETES
Miller What is the role of angiotensin II receptor blockers?
KR20030069693A (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항제 및 안지오텐신 ⅰ 전환효소억제제의 약제학적 배합물

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070813

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn