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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Statin-Arzneimittels
zur Verbesserung von diabetischer Neuropathie, insbesondere zur
Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit und der Nervenperfusion
bei Patienten, die an Diabetes leiden, insbesondere pharmazeutische
Kombinationen des Statin-Arzneimittels
mit anderen bekannten Mitteln zur Verbesserung von diabetischer
Neuropathie, wie einem Aldosereduktaseinhibitor (ARI), einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor
(ACE) oder einem Angiotensin-II-Antagonisten (AII), wobei die Kombinationen
bei der Prävention
und Behandlung von diabetischen Komplikationen nützlich sind.
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3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktaseinhibitoren
(HMG Co A) hemmen die Cholesterolsynthese in der Leber wirksam durch
Stimulation der Rezeptoren für
Lipoprotein niedriger Dichte (LDL). Diese Arzneimittel gehören derzeit
zu den Wichtigsten bei der Behandlung aller Formen von Hypercholesterolämie, mit
Ausnahme der verhältnismäßig selten
auftretenden homozygoten familiären
Hypercholesterolämie.
Eine Therapie mit HMG Co A-Reduktaseinhibitoren kann zu einer Rückbildung
der atherosklerotischen Gefäßläsionen führen und
mehrere HMG Co A-Reduktaseinhibitoren senken nachweislich die Sterblichkeit.
Verschiedene HMG Co A-Reduktaseinhibitoren
sind in den Verkehr gebracht und werden kollektiv als "Statine" bezeichnet.
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EP 482498 betrifft ein Verfahren
zur Verhinderung von Diabetes und diabetischen Komplikationen durch
die Verabreichung eines den Cholesterolgehalt senkenden Arzneimittels
alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor. Es wird die
Theorie aufgestellt, dass Lipoproteine niedriger Dichte für Nephrotoxizität verantwortlich
sein können.
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Wir
haben festgestellt, dass Statin-Arzneimittel, insbesondere (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (das MITTEL), wobei das
Calciumsalz davon nachstehend in 1 dargestellt ist,
und Atorvastatin in einem Tiermodell der diabetischen Neuropathie
eine Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit (NCV) und der
Nervenperfusion bewirken. Aus diesem Grund können Statin-Arzneimittel zur Verbesserung
von diabetischer Neuropathie verwendet werden, ungeachtet dessen,
ob es sich um einen Diabetes vom Typ I oder Typ II handelt.
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Somit
stellen wir als erstes Merkmal der Erfindung die Verwendung eines
Statin-Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von diabetischer Neuropathie vor.
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Als
ein weiteres Merkmal der Erfindung stellen wir die Verwendung eines
Statin-Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung
der Nervenleitungsgeschwindigkeit oder der Nervenperfusion bei einem
Patienten mit diabetischer Neuropathie vor.
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Weitere
Merkmale der Erfindung umfassen die Verwendung eines Statin-Arzneimittels
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines beliebigen
der vorstehend genannten Zustände.
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Zu
Beispielen für
Statin-Arzneimittel gehören
beispielsweise Pravastatin (PRAVACHOLTM),
Lovastatin (MEVACORTM), Simvastatin (ZOCORTM), Cerivastatin (LIPOBAYTM),
Fluvastatin (LESCOLTM), Atorvastatin (LIPITORTM) und das MITTEL, deren Strukturen in 1 dargestellt sind. Das Statin-Arzneimittel
ist vorzugsweise Atorvastatin oder das MITTEL. Das MITTEL wird vorzugsweise
in einer Dosis von 5 bis 80 mg pro Tag verwendet.
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Das
MITTEL ist in der
Europäischen Patentanmel-
dung Nr. 0521471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry,
(1997), 5(2), 437-444 als ein Inhibitor von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) offenbart.
Vorzugsweise wird das in
1 dargestellte
Calciumsalz verwendet.
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Atorvastatin
ist in
US 5,273,995 offenbart;
Lovastatin ist in
US 4,231,938 offenbart;
Simvastatin ist in
US 4,450,171 und
US 4,346,227 offenbart;
Pravastatin ist in
US 4,346,227 offenbart;
Fluvastatin ist in
US 4,739,073 offenbart;
Cerivastatin ist in
US 5,177,080 und
US 5,006,530 offenbart.
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Andere
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung gegenüber HMG-CoA-Reduktase können unter
Verwendung von im Fachgebiet gut bekannten Assays ohne weiteres
identifiziert werden. Beispiele für derartige Assays sind in
US 4,231,938 , Spalte 6,
und
WO 84/02131 , Seite
30-33, offenbart.
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Es
ist offensichtlich, dass das Statin-Arzneimittel erfindungsgemäß in Kombination
mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden kann, die zur Behandlung
von Diabetes oder diabetischen Komplikationen verwenden werden,
wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie und Katarakten. Zu Beispielen
für derartige
Behandlungen gehören
die Insulinempfindlichkeit verbessernde Mittel, Insulin und orale
Hypoglykämika
(diese sind in vier Arzneimittelklassen eingeteilt – Sulfonylharnstoffe,
Biguanide, prandiale Glucoseregulatoren und alpha-Glucosidaseinhibitoren).
Zu Beispielen für
die Insulinempfindlichkeit verbessernde Mittel gehören beispielsweise
Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, MCC-555, (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure und
3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure. Beispiele
für Sulfonylharnstoffe
sind Glimepirid, Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidon und Tolazamid.
Ein Beispiel für
ein Biguanid ist Metformin. Ein Beispiel für einen alpha-Glucosidaseinhibitor
ist Acarbose. Ein Beispiel für
einen prandialen Glucoseregulator ist Repaglinid.
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Auch
andere Behandlungen zur Verbesserung von NCV bei diabetischer Neuropathie
sind bekannt und als solche stellen sie bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen
dar. Zu Beispielen für
solche Behandlungen gehören
Aldosereduktaseinhibitoren, ACE-Inhibitoren und AII-Antagonisten.
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Die
Verwendung von Aldosereduktaseinhibitoren und ACE-Inhibitoren zur
Verbesserung von NCV und zur Behandlung von diabetischer Neuropathie
ist in PCT/GB98/01959 offenbart. Die Verwendung von AII-Antagonisten
zur Verbesserung von NCV und zur Behandlung von diabetischer Neuropathie
ist in
WO 93/20816 offenbart.
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Zu
geeigneten Aldosereduktaseinhibitoren gehören beispielsweise Epalrestat,
Tolrestat, Ponolrestat, Zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138,
AS-3201, Zenarestat,
Sorbinil, Methosorbinil, Imirestat und Minalrestat (WAY-121509).
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Zu
geeigneten ACE-Inhibitoren gehören
beispielsweise Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Delapril, Fentiapril,
Fosinopril, Imidopril, Libenzapril, Moexipril, Pentopril, Perindopril,
Pivopril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril, Spiraprilat,
Trandolapril, Zofenopril, Ceronapril, Enalapril, Indolapril, Lisinopril,
Alacepril und Cilazapril. Ein bevorzugter ACE-Inhibitor ist beispielsweise
Lisinopril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Zu
geeigneten AII-Antagonisten gehören
bei spielsweise Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan.
Ein bevorzugter AII-Antagonist ist Candesartan.
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Gemäß den Verwendungen
der vorliegenden Erfindung kann eine pharmazeutische Kombination,
umfassend ein beliebiges der vorstehend genannten Statin-Arzneimittel,
vorzugsweise das MITTEL oder Atorvastatin, und einen beliebigen
der vorstehend genannten ACE-Inhibitoren
oder einen beliebigen der vorstehend genannten Aldosereduktaseinhibitoren
oder einen beliebigen der vorstehend genannten AII-Antagonisten,
zur Herstellung des Medikaments verwendet werden. Zu derartigen
pharmazeutischen Kombinationen gehören die Folgenden:
- (1) eine pharmazeutische Kombination, umfassend das MITTEL und
Lisinopril;
- (2) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Atorvastatin
und Lisinopril;
- (3) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Fluvastatin
und Lisinopril;
- (4) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Pravastatin
und Lisinopril;
- (5) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Cerivastatin
und Lisinopril;
- (6) eine pharmazeutische Kombination, umfassend das MITTEL und
Candesartan;
- (7) eine pharmazeutische Kombination, umfassend das MITTEL und
(S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder
3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure.
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Die "pharmazeutische Kombination" kann durch getrennte
Gabe jedes Arzneimittelbestandteils der Kombination an den Patienten
in individuellen Darreichungsformen, die gemeinsam oder nacheinander
verabreicht werden, erreicht werden. Alternativ kann die "pharmazeutische Kombination" in derselben Darrei chungsform
vorliegen.
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Eine
bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung umfasst das MITTEL, oder Atorvastatin, und einen
ACE-Inhibitor (einschließlich
jedes der vorstehend ausdrücklich
Erwähnten,
insbesondere Lisinopril) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
und/oder Verdünnungsmittel.
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Eine
bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung umfasst das MITTEL, oder Atorvastatin, und einen
Aldosereduktaseinhibitor (einschließlich jedes der vorstehend
ausdrücklich
Erwähnten)
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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Eine
bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung umfasst das MITTEL, oder Atorvastatin, und einen
AII-Antagonisten (einschließlich
jedes der vorstehend ausdrücklich
Erwähnten)
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
auf übliche
Weise, beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe, unter Verwendung
herkömmlicher
systemischer Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen,
Pulver, wässriger
oder öliger
Lösungen
oder Suspensionen, Emulsionen, steriler wässriger oder öliger Lösungen oder
Suspensionen zur Injektion, verabreicht werden. Diese Darreichungsformen
enthalten die erforderlichen Trägermaterialien,
Hilfsstoffe, Gleitmittel, Puffermittel, Füllstoffe, Antioxidationsmittel,
Dispergiermittel oder dergleichen. Insbesondere sind Zusammensetzungen
für die
orale Verabreichung bevorzugt.
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Die
Dosis eines Statin-Arzneimittels, eines Aldosereduktaseinhibitors,
eines AII-Antagonisten oder eines ACE-Inhibitors, die erfindungsgemäß verabreicht
werden kann, ist von verschiedenen Faktoren abhängig, beispielsweise vom Alter,
Gewicht und der Schwere des zu behandelnden Zustands, sowie vom
Verabreichungsweg, der Darreichungsform und dem Dosierschema sowie
dem gewünschten
Ergebnis und darüber
hinaus von der Stärke
des Statin-Arzneimittels, des Aldosereduktaseinhibitors, des AII-Antagonisten
und des ACE-Inhibitors, die in der Zusammensetzung verwendet werden.
Ferner sollte die empfohlene tägliche
Höchstdosis
von ACE-Inhibitoren berücksichtigt
werden.
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Die
längere
Verabreichung eines ACE-Inhibitors in einer therapeutisch wirksamen
Dosis kann bei bestimmten Patienten gesundheitsschädlich sein
oder zu unerwünschten
Wirkungen führen,
so kann dies beispielsweise zu einer wesentlichen Verschlechterung
der Nierenfunktion führen,
Hyperkaliämie,
Neutropenie, Angioödem,
Ekzem oder Durchfall verursachen oder trockenen Husten hervorrufen.
Die Verabreichung eines ARI kann bei der Dosis, die zum Hemmen des
Enzyms Aldosereduktase in einem Ausmaß erforderlich ist, das zum
Erzielen einer wesentlichen nützlichen
therapeutischen Wirkung ausreicht, ebenfalls zu gesundheitsschädlichen
Wirkungen oder unerwünschten
Wirkungen führen.
Die vorliegende Erfindung verringert die Probleme, die mit der Verabreichung
eines ARI oder eines ACE-Inhibitors alleine verbunden sind und/oder
stellt eine Möglichkeit
bereit, eine therapeutische Wirkung zu erzielen, die wesentlicher
höher ist
als ansonsten mit einem Einzelwirkstoff, der alleine verabreicht
wird. Ferner beinhaltet die diabetische Neuropathie einen komplexen
Mechanismus oder mehrere Mechanismen, die eine Kaskade biochemischer
Veränderungen
einleiten, welche wiederum zu strukturellen Veränderungen führen. Dies kann zu einer höchst unterschiedlichen
Patientenpopulation führen.
Die vorliegende Erfindung bietet somit den zusätzlichen Vorteil, dass sie
eine Anpassung der Behandlung an die Bedürfnisse einer bestimmten Patientenpopulation
ermöglicht.
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Die
Kombination aus einem Statin, vorzugsweise Atorvastatin oder dem
MITTEL, und einem ACE-Inhibitor, vorzugsweise Lisinopril, zeigt
bei der Behandlung der Neuropathie, insbesondere NCV oder Nervenperfusion,
bei Diabetespatienten entweder eine additive oder eine synergistische
Wirkung.
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Die
Kombination aus einem Statin, vorzugsweise Atorvastatin oder dem
MITTEL, und einem AII-Antagonisten, vorzugsweise Candesartan, zeigt
bei der Behandlung der Neuropathie, insbesondere NCV oder Nervenperfusion,
bei Diabetespatienten entweder eine additive oder eine synergistische
Wirkung.
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Eine
Darreichungsform, wie eine Tablette oder eine Kapsel, enthält in der
Regel beispielsweise von 1 mg bis 100 mg des Statin-Arzneimittels
oder/und von 0,1 mg bis 500 mg eines Aldosereduktaseinhibitors oder/und
von 0,1 mg bis 500 mg eines ACE-Inhibitors. vorzugsweise enthält eine
Darreichungsform 5 bis 80 mg des Statin-Arzneimittels oder/und von
0,1 mg bis 100 mg eines Aldosereduktaseinhibitors oder/und von 0,1 mg
bis 100 mg eines AII-Antagonisten oder/und von 0,1 mg bis 100 mg
eines ACE-Inhibitors.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst die pharmazeutische Kombination des
Statins und eines Aldosereduktaseinhibitors, eines AII-Antagonisten
oder eines ACE-Inhibitors zur gleichzeitigen, getrennten oder nacheinander
erfolgenden Verwendung zur Behandlung von diabetischer Neuropathie.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung liegen das ARZNEIMITTEL
und der Aldosereduktaseinhibitor oder der AII-Antagonist oder der
ACE-Inhibitor als Gemisch in einer pharmazeutischen Darreichungsform
vor. In einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung die
Verabreichung getrennter Darreichungsformen des MITTELS und des
Aldose reduktaseinhibitors oder des AII-Antagonisten oder des ACE-Inhibitors,
um die gewünschte
therapeutische Wirkung zu erzielen. Derartige getrennte Darreichungsformen
können
gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, wie vom Arzt
bestimmt.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung
eines Statin-Arzneimittels und eines Aldosereduktaseinhibitors oder
eines AII-Antagonisten oder eines ACE-Inhibitors zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung
von diabetischer Neuropathie.
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Eine
therapeutisch wirksame Menge eines Statin-Arzneimittels in Kombination mit einem
Aldosereduktaseinhibitor oder einem AII-Antagonisten oder einem
ACE-Inhibitor wird systemisch, wie oral oder parenteral, verabreicht.
Ist der zu behandelnde Patient normoton, wird der ACE-Inhibitor
oder der AII-Antagonist vorzugsweise in Mengen verabreicht, die
niedriger sind als zur Senkung des Blutdrucks gemeinhin erforderlich. Leidet
der zu behandelnde Patient an Hypertonie, wird der ACE-Inhibitor
oder der AII-Antagonist vorzugsweise in Mengen verabreicht, die
zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden.
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Die
Wirkung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung kann unter Verwendung eines oder mehrerer der im
Fachgebiet gut bekannten veröffentlichen
Modelle über
diabetische Neuropathie untersucht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen sind besonders bei der Prävention, der Verlangsamung
der Entwicklung oder der Umkehrung von Defiziten der Nervenfunktionen
bei Diabetes-Patienten
nützlich
und somit besonders zur Behandlung von diabetischer Neuropathie
nützlich.
Dies kann beispielsweise durch Bestimmung von Markern, wie Nervenleitungsgeschwindigkeit,
Nervenperfusion, durch Nervensignale evozierte Potenzialamplitude,
quantitative sensorische Prüfung,
Prüfung
der autonomen Funktionen und morphometrische Veränderungen, nachgewiesen werden.
Auf Versuchsbasis können
Studien analog zu denjenigen durchgeführt werden, die in Diabetologia,
1992, Band 35, Seite 12-18 und 1994, Band 37, Seite 651-663 beschrieben
sind.
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Die
Dosis des MITTELS kann entsprechend der gewünschten Wirkung auf die Cholesterolspiegelsenkung
in einem Bereich von 5-80 mg pro Tag in einer beliebigen Anzahl
Einzeldosen verabreicht werden.
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Die
geeigneten Dosen für
die hier genannten Statine, ACE-Inhibitoren, Aldosereduktaseinhibitoren oder
AII-Antagonisten sind diejenigen, die im Handel erhältlich sind
und die wie hier vorgeschlagen oder wie in Veröffentlichungen, wie Monthly
Index of Medical Specialities (P. O. BOX 43, Ruislip, Middlesex,
Großbritannien),
empfohlen weiter gesenkt werden können.
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Die
folgenden nicht begrenzenden Beispiele dienen zur Beschreibung der
vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1
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Zu
geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen eines Aldosereduktaseinhibitors
(ARI) gehören
die Folgenden: Tablette
1
| mg/Tablette |
ARI | 100 |
Lactose,
Ph. Eur. | 182,75 |
Croscarmellose-Natrium | 12,0 |
Maisstärkepaste
(Paste mit 5 % Gew./Vol.) | 2,25 |
Magnesiumstearat | 3,0 |
Tablette
2
ARI | 50 |
Lactose,
Ph. Eur. | 223,75 |
Croscarmellose-Natrium | 6,0 |
Maisstärke | 15,0 |
Polyvinylpyrrolidon
(Paste mit 5 % Gew./Vol.) | 2,25 |
Magnesiumstearat | 3,0 |
Tablette
3
ARI | 1,0 |
Lactose,
Ph. Eur. | 93,25 |
Croscarmellose-Natrium | 4,0 |
Maisstärkepaste
(Paste mit 5 % Gew./Vol.) | 0,75 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Kapsel
1
ARI | 10 |
Lactose,
Ph. Eur. | 488,5 |
Magnesiumstearat | 1,5 |
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Beispiel 2
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Zu
geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen eines ACE-Inhibitors
gehören
die Folgenden: Tablette
1
ACE-Inhibitor | 100 |
Maisstärke | 50 |
Gelatine | 7,5 |
Mikrokristalline
Cellulose | 25 |
Magnesiumstearat | 2,5 |
Tablette
2
ACE-Inhibitor | 20 |
Vorgelatinierte
Stärke | 82 |
Mikrokristalline
Cellulose | 82 |
Magnesiumstearat | 1 |
Beispiel
3
Kapsel | mg |
Das
MITTEL | 5,0 |
Lactose | 42.5 |
Maisstärke | 20,0 |
Mikrokristalline
Cellulose | 32,0 |
Vorgelatinierte
Stärke | 3,3 |
Hydrotalcit | 1,1 |
Magnesiumstearat | 1,1 |
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Kapseln
mit 1, 2,5 oder 10 mg des Mittels können auf ähnliche Weise unter Verwendung
von mehr oder weniger Lactose, je nachdem, was zum Erreichen eines
Füllgewichts
von 105 mg erforderlich ist, erhalten werden.
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Beispiel 4
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Zu
geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen des MITTELS mit einem
ACE-Inhibitor in einer einzeldosierten Darreichungsform gehören die
Folgenden:
Kapsel | mg |
Das
MITTEL | 5,0 |
Lisinopril | 10,0 |
Lactose | 42,5 |
Maisstärke | 20,0 |
Mikrokristalline
Cellulose | 32,0 |
Vorgelatinierte
Stärke | 3,3 |
Hydrotalcit | 1,1 |
Magnesiumstearat | 1,1 |
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Beispiel 5
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Ein
Patient mit behandlungsbedürftiger
diabetischer Neuropathie wird mit dem MITTEL (10 mg) und Lisinopril
(10 mg) behandelt. Lisinopril wird zweimal täglich, das MITTEL einmal täglich verabreicht.
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Beispiel 6
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten, zu Beginn der Studie 19 Wochen alt, wurden
in nicht diabetische Tiere (normale Kontrollgruppe) und Tiere, die
mittels intraperitonealer Verabreichung von Streptozotocin, (40-45 mg/kg, frisch
in steriler Kochsalzlösung
gelöst)
diabetisch gemacht wurden, aufgeteilt. Der Diabetes wurde nach 24
Stunden durch Abschätzung
von Hyperglykämie
und Glukosurie (Visidex II und Diastix; Ames, Slough, Großbritannien)
bestätigt.
Diabetische Ratten wurden wöchentlich
geprüft
und täglich
gewogen. Tiere wurden nicht verwendet, wenn der Glucosespiegel im
Blut <20 mM betrug
oder das Körpergewicht
konsequent über
3 Tage zunahm. Die Probennahme erfolgte über die Schwanzvene oder die
Karotis nach den letzten Versuchen zur Bestimmung des Glucosespiegels
im Blut (GOD-Perid-Methode;
Boehringer Mannheim, Mannheim, Deutschland). Nach 6 Wochen unbehandeltem
Diabetes wurden die Rattengruppen weitere 2 Wochen lang mit dem
im Trinkwasser gelösten
MITTEL behandelt.
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Am
Ende des Behandlungszeitraums wurden die Ratten mittels intraperitonealer
Injektion mit Thiobutabarbiton (50-100 mg/kg) anästhesiert. In die Luftröhre wurde
zur künstlichen
Beatmung eine Luftkanüle
gelegt und zur Überwachung
des durchschnittlichen systemischen Blutdrucks wurde eine Aortenkanüle gelegt.
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Die
Nervenleitungsgeschwindigkeit von motorischen Nerven wurde (wie
bereits bei Cameron et al., Diabetologia, 1993, Band 36, Seite 299-304,
beschrieben) zwischen der Incisura ischiadica und dem Knie im Nervenzweig
zum Musculus tibialis anterior bestimmt, was für den gesamten Ischiasnerv
hinsichtlich Empfindlichkeit gegenüber Diabetes und Auswirkungen
der Be handlung repräsentativ
ist.
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Die
Nervenleitungsgeschwindigkeit von sensorischen Nerven wurde (wie
von Cameron et al., Quarterly Journal of Experimental Physiology,
1989, Band 74, Seite 917-926, beschrieben) am Nervus saphenus zwischen
der Leiste und dem Knöchel
bestimmt.
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Die
Perfusion des Ischiasnervs wurde mittels Wasserstoff-Clearance bei
der Mikroelektroden-Polarografie (wie von Cameron et al., Diabetologia,
1994, Band 37, Seite 651-663, beschrieben) bestimmt. Der Nerv wurde
zwischen der Incisura ischiadica und dem Knie freigelegt und die
Haut um den Schnitt herum an einen Metallring genäht, um ein
Reservoir zu bilden, das mit Paraffinöl gefüllt wurde, welches mit Strahlungswärme auf
35-37 °C
gehalten wurde. In den mittleren Abschnitt des Ischiasnervs wurde
eine mit Glas isolierte Platinmikroelektrode eingesetzt und mit
250 mV im Verhältnis
zur subkutanen Bezugsmikroelektrode polarisiert. Dem inspirierten
Gas wurden 10 % Wasserstoff zugesetzt, wobei der Stickstoff- und
Sauerstoffanteil auf 70 bzw. 20 eingestellt wurde. Sobald der von
der Elektrode erfasste Wasserstoffstrom stabil war, was ein Gleichgewicht
mit arteriellem Blut anzeigt, wurde die Wasserstoffversorgung abgeschaltet
und die Stickstoffversorgung entsprechend erhöht. Die Wasserstoff-Clearance-Kurve wurde
bis zum Erreichen einer Grundlinie, die als nicht systematischer
Abfall des Elektrodenstroms über
5 Minuten festgelegt war, erfasst. Zur Abschätzung der Perfusion wurden
die Clearance-Kurven digitalisiert und anhand der Daten mittels
nicht linearer Regression computergestützt Exponentialkurven erstellt.
Die Kurve mit der besten Übereinstimmung
ergab ein Maß für die Nervenperfusion.
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Daten:
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Alle
Daten sind als Durchschnittswerte der Gruppe ± Standardabweichung (Anzahl
verwendeter Ratten in Klammern) angegeben.
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Nervenleitungsgeschwindigkeit
von motorischen Nerven anhand des Ischiasnervs
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Kontrollwerte |
|
Nicht
diabetische Kontrolle |
64,04
m/s ± 0,46
(10) |
8 Wochen
Diabetes + Vehikel |
50,35
m/s ± 0,93
(6) |
Atorvastatin |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
61,53
m/s ± 0,76
(6) |
mit
20 mg/kg |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
63,59
m/s ± 0,69
(6) |
mit
50 mg/kg |
|
Das
MITTEL |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
63,34
m/s ± 0,61
(8) |
mit
20 mg/kg |
|
-
Bestimmung
der Dosis-Wirkungs-Beziehung mit 5 Gruppen zu 8 Ratten – Dosis
im Bereich von 0,3-20 mg/kg – ED50 = 2,3 mg/kg
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Nervenleitungsgeschwindigkeit
von sensorischen Nerven anhand des Nervus saphenus
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Kontrollwerte |
|
Nicht
diabetische Kontrolle |
61,09
m/s ± 0,67
(10) |
8 Wochen
Diabetes + Vehikel |
52,77
m/s ± 0,79
(6) |
Atorvastatin |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
59,77
m/s ± 0,93
(6) |
mit
20 mg/kg |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
60,72
m/s ± 0,94
(6) |
-
mit
50 mg/kg |
|
Das
MITTEL |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
60,57
m/s ± 0,83
(8) |
mit
20 mg/kg |
|
-
Bestimmung
der Dosis-Wirkungs-Beziehung mit 5 Gruppen zu 8 Ratten – Dosis
im Bereich von 0,3-20 mg/kg – ED50 = 0,9 mg/kg
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Nervenperfusion anhand des
Ischiasnervs
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Kontrollwerte |
|
Nicht
diabetische Kontrolle |
17,89
ml/min/100 g |
|
(Nervengewebe) ± 0,65 |
|
(10) |
8 Wochen
Diabetes + Vehikel |
8,82
ml/min/100 g ± |
|
0,56
(10) |
Atorvastatin |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
16,96 ± |
mit
50 mg/kg |
1,39
ml/min/100 g (6) |
Das
MITTEL |
|
Diabetes
+ 2 Wochen Dosierung |
16,19 ± |
mit
20 mg/kg |
0,51
ml/min/100 g (8) |
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