PL198098B1 - Zastosowanie leku statyny - kwasu (E) -7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA - Google Patents
Zastosowanie leku statyny - kwasu (E) -7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoAInfo
- Publication number
- PL198098B1 PL198098B1 PL350312A PL35031200A PL198098B1 PL 198098 B1 PL198098 B1 PL 198098B1 PL 350312 A PL350312 A PL 350312A PL 35031200 A PL35031200 A PL 35031200A PL 198098 B1 PL198098 B1 PL 198098B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- ene
- isopropyl
- amino
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 title claims description 16
- -1 3-hydroxy-3-methylglutaryl Chemical group 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 17
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 14
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 12
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 12
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N (3S,5R)-hept-1-ene-3,5-diol Chemical compound O[C@H](CC)C[C@@H](C=C)O ORXQCSFBMXUINI-RNFRBKRXSA-N 0.000 claims description 7
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims description 4
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims description 3
- HIWRJGKAMHCOAX-SFHVURJKSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)C[C@H](C)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)C[C@H](C)OCC HIWRJGKAMHCOAX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 108700025451 WAY 121-509 Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 claims description 3
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 3
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 3
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 3
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 3
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 3
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 3
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 3
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 claims description 3
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HMLWNNMYODLLJO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CSC1=O HMLWNNMYODLLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 claims description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 claims description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 claims description 2
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 2
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 2
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N (2r,4s)-6-fluoro-2-methylspiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C)[C@@]21NC(=O)NC2=O SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N n-[5-[(e,3s,5r)-3,5-dihydroxyhept-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC[C@@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FVPOOSCUAVMUII-LLSOJIOMSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4- -fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)ami- no]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu neuropatii cukrzycowej. 7. Kombinacja farmaceutyczna obejmuj aca inhibitor reduktazy HMG CoA i drug a substancj e aktywn a, zna- mienna tym, ze jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo- sulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6- -enowy albo jego sól dopuszczaln a farmaceutycznie, a jako drug a substancj e aktywn a zawiera antagonist e AlI, którym jest kandesartan. 10. Kombinacja farmaceutyczna obejmuj aca inhibitor reduktazy HMG CoA i drug a substancj e aktywn a, zna- mienna tym, ze jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(me- tylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydro- ksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczaln a farmaceu- tycznie, a jako drug a substancj e aktywn a zawiera inhibitor ACE, którym jest lizynopryl. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA.
Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) skutecznie hamują syntezę cholesterolu w wątrobie przez pobudzanie receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Leki te są obecnie podstawowym czynnikiem w leczeniu wszystkich hipercholesterolemii, za wyjątkiem stosunkowo rzadko występującej homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. Leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA może spowodować regresję zmian miażdżycowych w naczyniach, zaś niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA powodują zmniejszenie śmiertelności. Na rynku dostępne są różne inhibitory reduktazy HMG-CoA określane wspólnie jako „statyny”.
Twórcy wynalazku stwierdzili, że statyny, w szczególności kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie (Czynnik), którego sól wapniową pokazano na Fig. 1, i atorwastatyna wywołują poprawę prędkości przewodnictwa nerwowego (NCV) i przepływ krwi przez nerwy w modelu zwierzęcym neuropatii cukrzycowej. Zatem, statyny można zastosować do poprawy neuropatii cukrzycowej, w cukrzycy typu I albo II.
Przykłady statyn obejmują, przykładowo, prawastatynę (Pravachol™), lowastatynę (Mevacor™), simwastatynę (Zocor™), ceriwastatynę (Lipobay™), fluwastatynę (Lescol™), atorwastatynę (Lipitor™) oraz Czynnik, którego strukturę pokazano na Figurze 1.
Czynnik został ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 0521471 oraz w Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997) 5 (2): 437-444, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA. Korzystna sól wapniowa pokazana jest na Fig. 1.
Atorwastatyna została ujawniona w US 5,273,995, lowastatyna w US 4,231,938, simwastatyna w US 4,450,171 i US 4,346,227, prawastatyna jest ujawniona w US 4,346,227, fluvastatyna jest ujawniona w US 4,739,073, ceriwastatyna w US 5,177,080 i US 5,006,530.
Inne związki, które wykazują aktywność hamującą wobec reduktazy HMG-CoA, można łatwo zidentyfikować stosując znane w dziedzinie testy. Przykłady takich testów ujawniono w US 4,231,938 w kolumnie 6 i WO84/02131 na str. 30-33.
Zastosowanie inhibitorów reduktazy aldozy albo inhibitorów ACE w polepszaniu NCV i leczeniu neuropatii cukrzycowej ujawniono w PCT/GB98/01959. Zastosowanie antagonistów AlI do poprawy NCV i leczenia neuropatii cukrzycowej ujawniono w WO93/20816.
Odpowiednie inhibitory reduktazy aldozy obejmują, przykładowo, epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467 (kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy), SNK-860 ((2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(chromano-4,4'-imidazoliyno)-2-karboksamid)), ADN-138 (8'-chloro-2',3'-dihydrospiro(pirolidyno-3,6'(5'H)-pirolo(1,2,3-d)(1,4)benzooksazyno)-2,5,5'-trion), AS-3201 ((R)-(-)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5'-tetron), zenarestat, sorbinyl, metosorbinyl, imirestat i minalrestat (WAY-121509).
Odpowiednie inhibitory ACE obejmują, np. benazepyl, benazeprilat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozynopryl, imidapryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprilat, trandolapryl, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, ilzynopryl, alacepryl i cilazapryl. Korzystny inhibitor ACE obejmuje np. lizynopryl albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Odpowiedni antagoniści AlI obejmują, np. losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan. Korzystnym antagonistą AlI jest kandesartan.
W EP 482498 opisane są metody zapobiegania cukrzycy i komplikacjom cukrzycowym polegające na podawaniu leku obniżającego poziom cholesterolu w połączeniu z inhibitorem ACE. W publikacji tej przedstawiona jest teoria, że za neurotoksyczność odpowiedzialne są lipoproteiny o niskiej gęstości.
W EP 482498 nie wskazano ani nie sugerowano zastosowania inhibitora reduktazy HMG CoA (statyny) do leczenia neuropatii cukrzycowej lub poprawy prędkości przewodnictwa nerwowego i przepływu krwi przez nerw u pacjentów cierpiących na neuropatię cukrzycową. W EP 482498 nie wskazano ani nie sugerowano specyficznych kombinacja takiego inhibitora reduktazy HMG CoA jak kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R.5S)-3.5-dihydroksyhept-6-enowy lub jego
PL 198 098 B1 farmaceutycznie dopuszczalne sole z antagonistą AlI lub inhibitorem ACE lub kombinacji, które wykazywałyby większy efekt niż tylko addytywny.
Wynalazek dotyczy zastosowania leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu neuropatii cukrzycowej.
Korzystnie statynę stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy (AD-5467), (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(chromano-4,4'-imidazolidyno)-2-karboksamid, 8'-chloro-2',3'-dihydrospiro(pirolidyno-3,6'(5'H)-pirolo(1,2,3-d)(1,4)benzooksazyno)-2,5,5'-trion (ADN-138), (R)-(-)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5'-tetron (AS-3201), zenarestat, sorbinil, metylosorbinil, imirestat, minalrestat (WAY-121509), benazepryl, benazeprilat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozinopryl, imidopryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprylat, trandolapryl, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, lizynopryl, alacepryl, cilazapryl, losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan.
Korzystnie też statynę stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej insulinę, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, 5-[[6-(2-fluorofenylo)metoksy]-2-naftalenylo]metylo-2,4-tiazolidynodion (MCC-555), kwas (S)-2-etoksy-3[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy, kwas 3-{4-[2(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)etoksy]fenylo}-(S)-2-etoksypropanowy, glimepiryd, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon i tolazamid, metforminę, akarbozę i repaglinid.
Korzystnie statynę - kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pitymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z lizynoprylem.
Korzystnie statynę - kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z kandesartanem.
Korzystnie statyną jest sól wapniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowego.
Wynalazek ponadto dotyczy kombinacji farmaceutycznej inhibitora reduktazy HMG CoA i antagonisty AlI, w której inhibitorem reduktazy HMG CoA jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie, korzystnie sól wapniową a antagonistą AlI jest kandesartan.
Korzystna kombinacja farmaceutyczna obejmuje kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, korzystnie sól wapniową i kandesartan, w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Wynalazek również dotyczy kombinacji farmaceutycznej inhibitora reduktazy HMG CoA i inhibitora ACE, w której inhibitorem reduktazy HMG CoA jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie, korzystnie sól wapniowa, a inhibitorem ACE jest lizynopryl.
W korzystnej kombinacji farmaceutycznej kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie, korzystnie sól wapniowa i lizynopryl są w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Jak widać z powyższego statyny mają nowe zastosowanie do leczenia neuropatii cukrzycowej, szczególnie do poprawy prędkości przewodnictwa nerwowego i przepływu krwi przez nerw u pacjentów cierpiących na cukrzycę.
Rozwiązania według wynalazku mogą zostać wykorzystane w leczeniu neuropatii u pacjentów cierpiących na cukrzycę.
Podawanie statyny pacjentowi cierpiącemu na neuropatię cukrzycową wpływa na poprawę prędkości przewodnictwa nerwowego i/lub przepływu krwi przez nerw u pacjenta.
Statyny można podawać w kombinacji z innymi lekami stosowanymi do leczenia cukrzycy albo powikłań cukrzycowych, takich jak neuropatia, nefropatia, retinopatia i zaćma. Przykłady takiego leczenia obejmują czynniki uwrażliwiające na insulinę, insulinę oraz doustne środki hipoglikemiczne (które podzielono na cztery klasy leków: pochodne sulfonylomocznika, biguanidy, prandialowe regulatory glukozy i inhibitory alfa-glukozydazy). Przykłady czynników uwrażliwiających na insulinę obejmują np. troglitazon, roziglitazon, pioglitazon, (5-[[6-(2-fluorofenyto)metok:3y]-:^-rn^ftt^l^rn^lo]rm^t\^l(^-;^.'^--i;^,^(^llc^,ynodion
PL 198 098 B1 (MCC-555), kwas (S)-2-etoksy-3[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy i kwas 3-{4-[2(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)etoksy]fenylo}-(S)-2-etoksy propanowy. Przykłady sulfonylomoczników obejmują glimepiryd, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon i tolazamid. Przykładem biguanidów jest metformina. Przykładem inhibitora alfa-glukozydazy jest akarboza. Przykładem prandialowych regulatorów glukozy jest repaglinid.
Kombinację farmaceutyczną można podawać przez dawkowanie każdego ze składników kombinacji pacjentowi w oddzielnych pojedynczych postaciach dawkowania, razem albo kolejno. Alternatywnie, kombinacja farmaceutyczna może być podana w jednej postaci dawkowania.
Stąd, dalszy aspekt wynalazku obejmuje kompozycję farmaceutyczną obejmującą kombinację farmaceutyczną, jak opisana, wraz z nośnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie i/lub rozcieńczalnikiem.
Kombinacja farmaceutyczna według wynalazku może być podawana w sposób standardowy np. doustnie albo pozajelitowo, w takich postaciach użytkowych, jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, zawiesiny albo roztwory wodne lub olejowe, emulsje, zawiesiny albo roztwory wodne lub olejowe do wstrzyknięć. Postacie takie muszą obejmować substancję nośnikową, zaróbkę, substancję zwilżającą, bufor, czynnik wypełniający, przeciwutleniacz, środek dyspergujący itp. W szczególności, korzystne są kombinacje do podawania doustnego.
Dawka statyny, inhibitora reduktazy aldozy, antagonisty AlI albo inhibitora ACE przeznaczona do podawania zależy od kilku czynników, np. wieku, ciężaru ciała i zaawansowania leczonego stanu, jak również drogi podania, postaci i schematu dawkowania, żądanego rezultatu. Długotrwałe podawanie inhibitora ACE w dawkach skutecznych terapeutycznie może być szkodliwe albo dawać niepożądane efekty uboczne, np. może prowadzić do istotnego pogorszenia funkcji nerek, w tym hiperkaliemii, neutropenii, obrzęku nerwowonaczyniowego, zaczerwienienia albo biegunki czy suchego kaszlu. Podawanie ARI w dawkach koniecznych do zahamowania reduktazy aldozy wystarczającego do wywołania istotnego korzystnego działania terapeutycznego może również spowodować szkodliwe działania albo efekty uboczne. Rozwiązania według niniejszego wynalazku zmniejszają problemy wynikające z podawania ARI albo inhibitora ACE samych, a ponadto zapewniają uzyskanie większego działania terapeutycznego niż możliwe do uzyskania przy użyciu pojedynczego czynnika podawanego osobno. Neuropatia cukrzycowa obejmuje złożony mechanizm albo wiele mechanizmów, które zapoczątkowują kaskadę zmian biochemicznych, które z kolei prowadzą do zmian strukturalnych. Mogą one powodować powstawanie różnorodnych populacji pacjentów. Kolejną zaletą wynalazku jest możliwość dostosowania leczenia do potrzeb konkretnej populacji.
Kombinacja Czynnika z inhibitorem ACE, korzystnie lizynoprylem, oraz kombinacja Czynnika z antagonistą AlI, korzystnie kandesartanem działa addytywnie albo synergistycznie w leczeniu neuropatii, w szczególności wpływa na NCV albo przepływ krwi przez nerw u pacjentów z cukrzycą.
Jednostki dawkowania, takie jak tabletki albo kapsułki zwykle zawierają, przykładowo, od 1 do 100 mg statyny, i/lub od 0,1 do 500 mg inhibitora reduktazy aldozy i/lub od 0,1 do 500 mg inhibitora ACE. Korzystnie jednostki dawkowania zawierają przykładowo, od 5 do 80 mg statyny, i/lub od 0,1 do 100 mg inhibitora reduktazy aldozy i/lub od 0,1 do 100 mg antagonisty AlI i/lub od 0,1 do 100 mg inhibitora ACE.
Rozwiązania według wynalazku umożliwiają prowadzenie sposobu leczenia neuropatii cukrzycowej, w którym skuteczną terapeutycznie ilość statyny i inhibitora reduktazy aldozy albo antagonisty AlI albo inhibitora ACE podaje się do organizmu np. doustnie albo pozajelitowo. Jeśli leczony pacjent ma ciśnienie krwi normalne, inhibitor ACE albo antagonista AlI podawane są w ilościach niższych niż konieczne do wywołania spadku ciśnienia. Jeżeli leczony pacjent ma podwyższone ciśnienie krwi, inhibitor ACE albo antagonista AlI podawane są w ilościach zwykle stosowanych do wywołania spadku ciśnienia.
Działanie kombinacji farmaceutycznej według wynalazku można badać wykorzystując jeden albo wiele znanych z publikacji modeli neuropatii cukrzycowej. Rozwiązania według wynalazku można wykorzystać w zapobieganiu, zwolnieniu rozwoju, albo do poprawy przewodnictwa nerwów u pacjentów cierpiących na cukrzycę, stąd są szczególnie korzystne w leczeniu neuropatii cukrzycowej. Działanie lecznicze można wykazać, przykładowo, przez pomiar znaczników, takich jak prędkość przewodnictwa nerwowego, przepływ krwi przez nerw, pomiar amplitudy potencjałów wywołanych w nerwie, jakościowe badanie czucia, badanie funkcji autonomicznych i zmian morfometrycznych. Doświadczalnie, można przeprowadzić badania analogiczne do opisanych w Diabetologia 1992, tom 35: 12-18 i 1994, tom 37: 651-663.
Rozwiązania według wynalazku można wykorzystać w leczeniu albo zapobieganiu rozwoju choroby związanej z upośledzeniem prędkości przewodnictwa nerwowego u zwierzęcia ciepłokrwistego
PL 198 098 B1 (w tym człowieka), wymagającego takiego leczenia, które obejmuje podawanie zwierzęciu ilości skutecznej terapeutycznie kombinacji farmaceutycznej albo kompozycji opisanej wyżej.
Rozwiązania według wynalazku można wykorzystać w odwracaniu zaburzonej prędkości przewodnictwa nerwowego u zwierzęcia ciepłokrwistego (w tym człowieka), wymagającego takiego leczenia, obejmujący podawanie zwierzęciu ilości skutecznej terapeutycznie kombinacji farmaceutycznej albo kompozycji opisanej wyżej.
Dawki Czynnika można podawać w zależności od pożądanego działania obniżającego cholesterol w zakresie 5-80 mg dziennie w dowolnej liczbie dawek jednostkowych.
Odpowiednie dawki statyn, inhibitorów ACE, inhibitorów reduktazy aldozy albo antagonistów AlI są takie jak handlowo dostępne i można je dalej zmniejszać według przedstawionych tutaj zaleceń lub według zaleceń podanych w publikacjach takich jak Monthly Index of Medical Specialities (P.O.BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK).
Poniżej przedstawione nieograniczające przykłady służą jedynie ilustracji wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Do odpowiednich kompozycji farmaceutycznych inhibitora reduktazy aldozy (ARI) należą:
Tabletka 1 mg/tabletkę
ARI 100,00
Laktoza Ph. Eur. 182,75
Sól sodowa kroskarmelozy 12,00
Pasta skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00
Tabletka 2 mg/tabletkę
ARI 50,00
Laktoza Ph. Eur. 223,75
Sól sodowa kroskarmelozy 6,00
Skrobia kukurydziana 15,00
Poliwinylopirolidon (5% wag./obj. pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00
Tabletka 3 mg/tabletkę
ARI 1,00
Laktoza Ph. Eur. 93,25
Sól sodowa kroskarmelozy 4,00
Skrobia kukurydziana (5% wag./obj. pasty) 0,75
Stearynian magnezu 1,00
Kapsułka 1 mg/kapsułkę
ARI 10,00
Laktoza Ph. Eur. 448,50
Stearynian magnezu 1,50
P r z y k ł a d 2
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne inhibitora ACE obejmują: Tabletka 1 mg/tabletkę
Inhibitor ACE 100,00
Skrobia kukurydziana 50,00
Żelatyna 7,50
Celuloza mikrokrystaliczna 25,00
Stearynian magnezu 2,50
Tabletka 2
Inhibitor ACE 20,00
Skrobia preżelowana 82,00
Celuloza mikrokrystaliczna 82,00
Stearynian magnezu 1,00
P r z y k ł a d 3
Kapsułka mg
Czynnik 5,00
Laktoza 42,50
Skrobia kukurydziana 20,00
PL 198 098 B1
Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia preżelowana Hydrotalcyt Stearynian magnezu
32,00
3,30
1,10
1,10
Kapsułki zawierające 1,2, 5 albo 10 mg Czynnika można uzyskać w podobny sposób stosując mniej albo więcej laktozy, utrzymując ciężar wypełnienia równy 105 mg.
P r z y k ł a d 4
Kapsułka
Czynnik
Lizynopryl
Laktoza
Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia preżelowana Hydrotalcyt
Stearynian magnezu mg
5,00
10,00
42,50
20,00
32,00
3,30
1,10
1,10
P r z y k ł a d 5
Pacjenta wymagającego leczenia neuropatii cukrzycowej leczy się Czynnikiem (10 mg) i lizynoprylem (10 mg). Lizynopryl podaje się dwa razy dziennie, zaś Czynnik raz dziennie.
P r z y k ł a d 6
Męskie szczury Sprague-Dawley, w wieku 19 tygodni na początku badania, podzielono na dwie grupy, grupę kontrolną bez cukrzycy i grupę u której wywołano cukrzycę przez podanie dootrzewnowe streptozotocyny (40-45 mg/kg; świeży roztwór w soli fizjologicznej). Cukrzycę potwierdzono w 24 godziny później przez oznaczenie hiperglikemii i glukozurii (Visidex II i Diastix, Ames, Slough, UK). Szczury z cukrzycą badano co tydzień i codziennie ważono. Zwierzęta były odrzucane z badania, jeśli stężenie glukozy we krwi spadło poniżej 20 mM, zaś ciężar ciała rósł w ciągu 3 dni. Próbki pobierano z żyły ogonowej albo tętnicy szyjnej po końcowym doświadczeniu w celu oznaczenia stężenia glukozy (metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Niemcy). Po 6 tygodniach nieleczonej cukrzycy grupy szczurów leczono Czynnikiem przez dalsze 2 tygodnie rozpuszczonym w wodzie do picia. Na zakończenie okresu leczenia, szczury znieczulono tiobutabarbitonem przez wstrzyknięcie dootrzewnowe (50-100 mg/kg). Tchawicę cewnikowano w celu sztucznej wentylacji i stosowano cewnik do tętnicy szyjnej w celu badania ciśnienia krwi.
Prędkość przewodnictwa motorycznego badano (jak to uprzednio opisano; Cameron i in., Diabetologia 1993, tom 36: 299-304) pomiędzy guzem kulszowym i kolanem, na rozgałęzieniach nerwów do mięśnia przedniego podudzia, które jest reprezentatywne dla całego nerwu kulszowego pod względem podatności na cukrzycę i skutki leczenia.
Prędkość przewodnictwa czuciowego w nerwie odpiszczelowym badano pomiędzy pachwiną a kostką (jak to uprzednio opisano; Cameron i in., Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, tom 74:917-926).
Przepływ krwi przez nerw kulszowy badano polarografii mikroelektrodowej klirensu wodoru (jak opisano przez Cameron i in., Diabetologia, 1994, 37:651-663). Nerw eksponowano pomiędzy guzem kulszowym i kolanem po czym skórę wokół nacięcia przyszyto do metalowego pierścienia tworząc rodzaj basenu wypełnionego olejem parafinowym, którego temperaturę utrzymywano w zakresie 35-37°C za pomocą podgrzewania promieniowaniem. Mikroelektrodę platynową izolowaną szkłem wprowadzono w środkowej części nerwu i spolaryzowano na 250 mV względem skórnej elektrody odniesienia. Do gazów oddechowych dodano 10% wodoru, zmniejszając odpowiednio stężenie azotu do 70% i tlenu do 20%. Kiedy przepływ wodoru rejestrowany przez elektrodę ustabilizował się uzyskując stan równowagi w krwi tętniczej, dopływ wodoru zamknięto, zwiększając równocześnie zawartość azotu. Krzywą klirensu wodoru rejestrowano do uzyskania poziomu podstawowego, określanego jako nie obniżanie się prądu elektrody przez 5 minut. W celu oceny przepływu krwi, krzywe digitalizowano i dopasowano krzywą wykładniczą do danych stosując oprogramowanie komputerowe z nieliniową regresją. Najlepiej dopasowany wykładnik stanowił miarę przepływu krwi.
PL 198 098 B1
64,04±0,46(10)
50,35±0,93(6)
61,53±0,76(6)
63,59±0,69(6)
63,34±0,61(8)
61,0 m/s 9±0,67(10) 52,77 m/s±0,79(6)
59,77±0,67(6)
60,72±0,79(6)
60,57m/s±0,83(8)
Dane
Wszystkie dane wyrażono jako średnią ± SEM (liczba szczurów w nawiasie). Prędkość przewodnictwa motorycznego nerwu kulszowego Wartości kontrolne kontrola bez cukrzycy 8 tygodniowa cukrzyca + nośnik Atorwastatyna
9cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 20 mg/kg cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 50 mg/kg Czynnik cukrzyca + 2 tygodnie dawki 20 mg/kg oznaczenie reakcji na dawkę 5 grup po 8 szczurów - dawka w zakresie 0,3-20 mg/kg EDso = 2,3 mg/kg
Prędkość przewodzenia czuciowego nerwu piszczelowego Wartości kontrolne kontrola bez cukrzycy 8 tygodniowa cukrzyca + nośnik Atorwastatyna cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 20 mg/kg cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 50 mg/kg Czynnik cukrzyca + 2 tygodnie dawkowania 20 mg/kg
Oznaczenie reakcji na dawkę 5 grup po 8 szczurów - dawka od 0,3-20 mg/kg EDso = 0,9 mg/kg
Przepływ krwi przez nerw kulszowy Wartości kontrolne kontrola bez cukrzycy 8 tygodni cukrzyca + nośnik Atorwastatyna cukrzyca + 2 tygodnie dawki 50 mg/kg Czynnik cukrzyca + 2 tygodnie dawki 20 mg/kg
17,89 ml/min/100 g (tkanki nerwu)±0,65(10) 8,82 ml/min/100 g±0,56(6)
16,96±1,39 ml/min/100 g(6)
16,19±0,51 ml/min/100 g(8)
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie leku statyny - kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu neuropatii cukrzycowej.
- 2. Zastosowańieweeługzastrz. 1, snamiennntym, że I ekstatynęstosuje się; w kombinacji z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, kwas 3,4-dihydro-2,8-diizopropylo-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazyno-4-octowy (AD-5467), (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(chromano-4,4'-imidazolidyno)-2-karboksamid (SNK 860), 8'-chloro-2',3'-dihydrospiro(pirolidyno-3,6'(5'H)-pirolo(1,2,3-d)(1,4)benzooksazyno)-2,5,5'-trion (ADN-138), (R)-(-)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5tetron (AS-3201), zenarestat, sorbinyl, metylosorbinyl, imirestat, minalrestat (WAY-121509), benazepryl, benazeprilat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozynopryl, imidapryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprylat, trandolapryl, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, lizynopryl, alacepryl, cilazapryl, losartan, irbesartan, walsartan i kandesartan.
- 3. Zastosowanieweeługzastrz. 1, snamiennntym, że I ekstatynę;stosuje ιϊξ? w ΚθΓη^η3<^ϊ z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy obejmującej insulinę, troglitazon, roziglitazon, pioglitazon 5-[[6-(2-fluorofenylo)metoksy]-2-naftalenylo]metylo-2,4-tiazolidynodion (MCC-555), kwas (S)-2-etoksy-3[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy, kwas 3-{4-[2(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)etoksy]fenylo}-(S)-2-etoksypropanowy, glimepiryd, glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon i tolazamid, metforminę, akarbozę i repaglinid.PL 198 098 B1
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne t^im, że lek statynę - kwas (E^)-7-[[^-((^-fli^c^r(^f^nylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z lizynoprylem.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek statynę - kwas (E)-7--4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy stosuje się w kombinacji z kandesartanem.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, znamienne tym, że lekiem statyną jest sól wapniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowego.
- 7. Kombinacja farmaceuuyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA i drugą substancję aktywną, znamienna tym, że jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, a jako drugą substancję aktywną zawiera antagonistę AlI, którym jest kandesartan.
- 8. Kombinacca uyczna według zasSz. 7, zn^r^i^nn^ tym, że ot^^jj^L^j<^ kwas (E))7--4-E4-fuorofenylo)-6-izopropylo-2-[me-ylo(me-ylosslfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]E3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie i kandesartan, w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
- 9. Kombinacja-armaceujyczna według zass-z. 7 albo8, znamienna tym, że obejmuje sól wapniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego i kandesartan.
- 10. Kombinacca farmaceutyczna obejm^ąca inhibitor reduktazy HMG CoA i drugą substanecę aktywną, znamienna tym, że jako inhibitor reduktazy HMG CoA zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, a jako drugą substancję aktywną zawiera inhibitor ACE, którym jest lizynopryl.
- 11. Kombinacja farmaceuuyczna według 10, znamienna tym, że obejmie kwas (EE-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie i lizynopryl w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
- 12. Kombinacja farmaceuuyczna według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że obejmie sól wapniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego i lizynopryl.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9902591.8A GB9902591D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Pharmaceutical compositions |
| GBGB9902594.2A GB9902594D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/GB2000/000280 WO2000045818A1 (en) | 1999-02-06 | 2000-02-01 | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350312A1 PL350312A1 (en) | 2002-12-02 |
| PL198098B1 true PL198098B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=26315085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350312A PL198098B1 (pl) | 1999-02-06 | 2000-02-01 | Zastosowanie leku statyny - kwasu (E) -7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6894058B1 (pl) |
| EP (2) | EP1150678B1 (pl) |
| JP (3) | JP2002536332A (pl) |
| KR (1) | KR100699757B1 (pl) |
| CN (1) | CN1196488C (pl) |
| AR (1) | AR025512A1 (pl) |
| AT (2) | ATE485823T1 (pl) |
| AU (1) | AU763970B2 (pl) |
| BR (1) | BR0007996A (pl) |
| CA (1) | CA2368186C (pl) |
| CY (2) | CY1106879T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ302881B6 (pl) |
| DE (2) | DE60035575T2 (pl) |
| DK (2) | DK1897546T3 (pl) |
| EE (2) | EE05556B1 (pl) |
| ES (2) | ES2286995T3 (pl) |
| GB (1) | GB0001662D0 (pl) |
| HK (2) | HK1041223A1 (pl) |
| HU (1) | HU227642B1 (pl) |
| IL (3) | IL144730A0 (pl) |
| IS (2) | IS2793B (pl) |
| MX (1) | MXPA01007821A (pl) |
| MY (1) | MY138289A (pl) |
| NO (1) | NO330400B1 (pl) |
| NZ (3) | NZ536433A (pl) |
| PL (1) | PL198098B1 (pl) |
| PT (2) | PT1150678E (pl) |
| RU (1) | RU2239456C2 (pl) |
| SI (2) | SI1150678T1 (pl) |
| SK (2) | SK286854B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102229T2 (pl) |
| TW (1) | TWI230067B (pl) |
| WO (1) | WO2000045818A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200105885B (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6555540B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-04-29 | Pfizer Inc | Combinations of aldose reductase inhibitors and selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2001058491A1 (fr) * | 2000-02-10 | 2001-08-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicament comprenant une combinaison |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| DE10025308A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Bayer Ag | Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
| AR033390A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| PE20020323A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-06-13 | Novartis Ag | COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN POTENCIADOR DE LA SECRESION DE INSULINA E INHIBIDORES DE HMG-Co-A-REDUCTASA O INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ACE) |
| ATE401886T1 (de) * | 2000-10-12 | 2008-08-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von komplikationen im zusammenhang mit diabetes |
| HUP0303497A3 (en) * | 2000-10-18 | 2006-02-28 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions containing combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| AU2002215160A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
| US20030171407A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Composition for reducing blood glucose and cholesterol |
| AU2003209851A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-29 | The University Of Queensland | Method of treatment and/or prophylaxis |
| AR039090A1 (es) * | 2002-03-22 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
| JP4395633B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2010-01-13 | 学校法人鈴鹿医療科学大学 | 非神経細胞の神経細胞への分化成熟法、該組成物と該組成物探索法 |
| US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10302452B4 (de) * | 2003-01-23 | 2005-02-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| JP2005232151A (ja) * | 2003-04-28 | 2005-09-02 | Iichiro Shimomura | 糖取り込み能増強剤 |
| US7772272B2 (en) | 2003-04-28 | 2010-08-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal adipocytes |
| EP1621210B1 (en) * | 2003-04-28 | 2013-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Adiponectin production enhancer |
| PL1643999T3 (pl) * | 2003-06-20 | 2012-02-29 | Nephrogenex Inc | Pirydoksamina do zastosowania w leczeniu nefropatii cukrzycowej w cukrzycy typu II |
| US20090082407A1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-03-26 | Biostratum, Inc. | Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease |
| EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| US20050054731A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Franco Folli | Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity |
| WO2005023766A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Salt of atorvastatin with metformin |
| GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| WO2005033067A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-14 | Biocon Limited | SALT OF 1,2,6,7,8,8A-HEXAHYDRO-β,δ,6-TRIHYDROXY-2-METHYL-8-[(2S)-2-METHYL-1-OXOBUTOXY]-, (βR,δ R,1S,2S,6S,8S,8AR)- 1-NAPHTHALENEHEPTANOIC ACID WITH N,N-DIMETHYL-IMIDODICARBONIMIDIC DIAMIDE |
| KR100715114B1 (ko) * | 2005-02-19 | 2007-05-10 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 |
| CN101632673B (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途 |
| GB2476202B (en) | 2008-09-06 | 2012-04-11 | Bionevia Pharmaceuticals Inc | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| WO2015053589A1 (ko) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민 및 스타틴의 복합제를 이용한 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101579656B1 (ko) * | 2013-12-12 | 2015-12-22 | 가천대학교 산학협력단 | 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물 |
| CN110747206B (zh) * | 2019-11-05 | 2021-11-23 | 昆明理工大学 | 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶基因rkhmgr及其应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
| US5140012A (en) | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
| US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5190970A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| US5130333A (en) | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
| CA2052014A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| DK0636027T3 (da) | 1992-04-13 | 2000-01-31 | Zeneca Ltd | Angiotensin-II-antogonister mod sygdomme forbundet med forringet neuronal ledningshastighed, især diabetisk neuropati |
| GB9208116D0 (en) * | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| WO1995013063A1 (en) | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
| JP3883205B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2007-02-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 |
| TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| PT914158E (pt) | 1996-04-05 | 2002-11-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Combinacao farmaceutica que incorpora um composto que possui actividade antagonista da angiotensina ii e um composto que aumenta a sensibilidade a insulina |
| GB9714274D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical composition |
| GT199800126A (es) | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6262076B1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-07-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetic neuropathy |
| GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
-
2000
- 2000-01-26 GB GBGB0001662.6A patent/GB0001662D0/en not_active Ceased
- 2000-01-31 AR ARP000100409A patent/AR025512A1/es unknown
- 2000-02-01 TR TR2001/02229T patent/TR200102229T2/xx unknown
- 2000-02-01 KR KR1020017009907A patent/KR100699757B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 EE EEP200100405A patent/EE05556B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 US US09/889,409 patent/US6894058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 DK DK07008956.0T patent/DK1897546T3/da active
- 2000-02-01 AT AT07008956T patent/ATE485823T1/de active
- 2000-02-01 PT PT00901744T patent/PT1150678E/pt unknown
- 2000-02-01 MX MXPA01007821A patent/MXPA01007821A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 DE DE60035575T patent/DE60035575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 CZ CZ20012806A patent/CZ302881B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 IL IL14473000A patent/IL144730A0/xx unknown
- 2000-02-01 SI SI200030962T patent/SI1150678T1/sl unknown
- 2000-02-01 RU RU2001124665/15A patent/RU2239456C2/ru active
- 2000-02-01 NZ NZ536433A patent/NZ536433A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 SK SK1110-2001A patent/SK286854B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 PT PT07008956T patent/PT1897546E/pt unknown
- 2000-02-01 CA CA002368186A patent/CA2368186C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-01 BR BR0007996-0A patent/BR0007996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 EE EEP201200015A patent/EE05621B1/xx unknown
- 2000-02-01 CZ CZ20110341A patent/CZ302893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 NZ NZ52541900A patent/NZ525419A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CN CNB008034974A patent/CN1196488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 AU AU23047/00A patent/AU763970B2/en not_active Ceased
- 2000-02-01 NZ NZ513061A patent/NZ513061A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 ES ES00901744T patent/ES2286995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 DK DK00901744T patent/DK1150678T3/da active
- 2000-02-01 SI SI200031063T patent/SI1897546T1/sl unknown
- 2000-02-01 JP JP2000596938A patent/JP2002536332A/ja active Pending
- 2000-02-01 PL PL350312A patent/PL198098B1/pl unknown
- 2000-02-01 ES ES07008956T patent/ES2352803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 EP EP00901744A patent/EP1150678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 SK SK5109-2008A patent/SK287792B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 WO PCT/GB2000/000280 patent/WO2000045818A1/en active Application Filing
- 2000-02-01 DE DE60045168T patent/DE60045168D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 AT AT00901744T patent/ATE367162T1/de active
- 2000-02-01 EP EP07008956A patent/EP1897546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 HU HU0105138A patent/HU227642B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 TW TW089101895A patent/TWI230067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-04 MY MYPI20000412A patent/MY138289A/en unknown
-
2001
- 2001-07-17 ZA ZA200105885A patent/ZA200105885B/en unknown
- 2001-07-20 IS IS6016A patent/IS2793B/is unknown
- 2001-08-03 NO NO20013812A patent/NO330400B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-05 IL IL144730A patent/IL144730A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-22 HK HK02103012A patent/HK1041223A1/xx unknown
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,747 patent/US20050209128A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-19 CY CY20071101207T patent/CY1106879T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-11 US US12/222,534 patent/US20090186908A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-21 HK HK08109378.5A patent/HK1118209A1/xx unknown
-
2010
- 2010-09-21 IL IL208330A patent/IL208330A0/en unknown
- 2010-12-16 CY CY20101101157T patent/CY1110992T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-15 US US13/048,377 patent/US20120041010A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-23 IS IS8978A patent/IS2820B/is unknown
- 2011-09-29 JP JP2011213694A patent/JP2012051898A/ja active Pending
-
2013
- 2013-11-20 JP JP2013239770A patent/JP2014065718A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198098B1 (pl) | Zastosowanie leku statyny - kwasu (E) -7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMG CoA | |
| JP2002536332A5 (pl) | ||
| US20110048980A1 (en) | Fatty Acid Oxidation Inhibitors Treating Hyperglycemia and Related Disorders | |
| RU2357731C2 (ru) | Применение производного пиразола для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и лечения дислипидемий и заболеваний, связанных с дислипидемиями и/или с ожирением | |
| IL133004A (en) | Pharmaceutical preparations consisting of a fermenting agent, Aldous and an ACE inhibitor | |
| AU2007200367B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| AU2003255176B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| CN101616665B (zh) | 可用于治疗2型糖尿病的组合物 |