USO NOVEDOSO DE MODULADORES DEL RECEPTOR CANABINOIDE CB* COMO MODULADORES DE LOS CANALES DE POTASIO La presente invención se refiere a un nuevo uso de moduladores CBX como moduladores de canal KATP- La presente invención también se refiere a un método para tratar, prevenir, retardar el progreso o la iniciación y/o inhibir obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroproteccion, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación de apetito, neurodegeneracion, dolor - incluyendo dolor neuropatico y dolor crónico - e impotencia en mamíferos y seres humanos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un modulador de CBX como modulador de canal KATP- La obesidad de acuerdo con la presente invención se entiende que comprende cualquier aumento en grasa corporal que resulta en aumento de peso, preferentemente comprendiendo pero sin limitación a la definición médica de la obesidad. Por lo tanto, de conformidad con la invención, la obesidad también comprende el sobrepeso no médico, por ejemplo sobrepeso cosmético.
La invención por lo tanto, también se relaciona con la pérdida de peso no médica, como la pérdida de peso cosmética e incluye mejorar la apariencia corporal en general. En un sentido más reducido, se entiende que la obesidad define un peso del cuerpo más de 20 % encima del peso del cuerpo ideal. Incluso en este sentido más reducido, la obesidad es una preocupación sanitaria muy importante en sociedades occidentales. Se calcula que aproximadamente 97 millones de adultos en los Estados Unidos de América tienen sobrepeso o son obesos. La obesidad es en gran parte el resultado de un balance de energía positivo como consecuencia de la proporción incrementada del consumo calórico con relación al gasto de energía. Los factores moleculares que regulan el consumo de comida y el peso del cuerpo son comprendidos en forma incompleta, pero algunos factores genéticos han sido identificados. Estudios epidemiológicos han mostrado que mayores grados de sobrepeso y obesidad son los indicadores importantes de la esperanza de vida reducida. La obesidad causa o exacerba muchos problemas de salud, tanto en forma independiente como en asociación con otras enfermedades. Los problemas médicos relacionados con la obesidad, que pueden ser serios y con peligro de muerte, incluyen la hipertensión en general; diabetes mellitus de tipo II; concentraciones de insulina en plasma elevadas; resistencia a la insulina; dislipidemias; hiperlipidemia; cáncer endometrial, de pecho, próstata y de colon; osteoartritis; complicaciones respiratorias, como apnea de sueño obstructiva; collitiasis; cálculos biliares; arterioesclerosis; enfermedades cardíacas; ritmos cardíacos anormales; y arritmias cardíacas. La obesidad es relacionada también con la muerte prematura y con un aumento importante en mortalidad y morbilidad por aplopejía, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía coronaria, y la muerte súbita. La obesidad es tratada a menudo animando a pacientes a perder peso reduciendo su consumo de comida o incrementando su nivel de ejercicio y así incrementar su disipación de energía. Una pérdida de peso sostenida de 5 % a 10 % de peso corporal ha demostrado mejorar las como habilidades relacionadas con la obesidad, como la diabetes y la hipertensión, y puede resultar en la mejora de las condiciones relacionadas con la obesidad, como osteoartritis, apnea del sueño y disfunción pulmonar y cardiaca. Las drogas de pérdida de peso que son usadas actualmente en monoterapia para el tratamiento de la obesidad tienen eficacia limitada y efectos secundarios importantes. Durante los períodos de tratamiento crónicos mayores de seis meses, la eficacia de la mayoría de los agentes disminuye produciendo una pérdida de peso corporal no mayor que 10 % comparado con el control. Los seres humanos obesos pueden acumular fácilmente más de 150 kg y necesitarían perder más de 50 % de su masa corporal para regresar a una masa corporal normal. El termino "síndrome metabólico" se utiliza para abarcar un complejo de cuadros clínicos que - además de la obesidad central- comprende la hipertensión, principalmente hipertensión arterial; resistencia a la insulina, en particular diabetes de type II; intoirancia a la glucosa; dislipoproteinemia, en particular como hipertrigliceridemia, acompañada de dislipoproteinemia concurrente con HDL -colsterol bajo, y también hiperuricemia, , que puede resultar en gota. De acuerdo a la información de la American Heart Association, el síndrome metabólico está estrechamente vinculado a la resistencia a la insulina. Algunas personas están genéticamente predispuestas a la resistencia a la insulina. Algunos factores requeridos tales como exceso de grasa corporal e inactividad física, pueden producir resistencia a la insulina y el síndrome metabólico en estas personas. La mayor parte de las personas con resistencia a la insulina tienen obesidad central. Los mecanismos biológicos a nivel molecular entre resistencia a la insulina y factores de riesgo metabólico no se entienden totalmente y parecen ser complejos. Un grupo . de personas con riesgo de desarrollo de síndrome metabólico es aquel que padece de diabetes, que tiene un defecto en la acción insulínica y no puede mantener un nivel adecuado de glucosa en su sangre. Otro grupo son personas, particularmente aquellas con alta presión sanguínea que no son diabéticas ni resistentes a la insulina, pero que compensan segregando grandes cantidades de insulina. Esta condición se conoce como hiperinsulinemia. Un tercer grupo es el de los sobrevivientes a ataques cardíacos que a diferencia de los hipertensos tienen hiperinsulinemia sin tener niveles anormales de glucosa. El síndrome metabólico se ha vuelto cada vez más común en países altamente desarrollados como los Estados Unidos de América, donde se estima que aproximadamente 20-25% de los adultos americanos lo padecen. No existen criterios bien aceptados para diagnosticar el síndrome metabólico. Los criterios propuestos por el tercer informe del Programa Educativo Nacional de Colesterol (NCEP) Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento de Alto Colesterol en Sangre en Adultos (Panel de Tratamiento del Adulto III, ATPIII) son los que se utilizan actualmente y en forma más difundida. De acuerdo a los criterios ATPIII, el síndrome metabólico se identifica por la presencia de tres o más de los siguientes componentes: a. Obesidad central medida por la circunferencia de la cintura
(Hombres - mayor de 1 metro; Mujeres - mayor de 87 cm.) b. Triglicéridos en sangre en ayunas mayor o igual a 150 mg/dl. c. Colesterol HDL en sangre (Hombre - menos de 40 mg/dl; Mujer -menos de 50 mg/dl). d. Tensión sanguínea mayor o igual a 130/85 mmHg. e. Glucosa en ayunas mayor o igual a 110mg/dl. El término "síndrome X" está estrechamente relacionado con el término "síndrome metabólico" y usualmente se supone que denomina una condición o enfermedad idéntica. De acuerdo a la información de la American Heart Association, el término "síndrome X" se refiere adicionalmente a una condición cardiaca en donde existen el dolor de pecho y los cambios en el electrocardiograma que sugieren una enfermedad cardiaca isquémica, pero donde no hay hallazgos angiográficos de enfermedad coronaria. Los pacientes con síndrome X cardíaco a veces también tienen anormalidades en los lípidos. Por lo tanto una finalidad de la presente invención era la de proveer una terapia más eficaz y/o más selectiva para obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico y/o síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperrreactividad de detrusor, asma, neuroproteccion, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, dolor- incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia. La modulación del canal de potasio sensible a ATP (canal KATP) ha sido vinculada a varios usos clínicos potenciales, incluyendo diabetes, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperrreactividad de detrusor, asma, neuroproteccion, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito y dolor- incluyendo dolor neuropático y dolor crónico - e impotencia (ver Jajangir et al. J. Mol. Cell. Cardiology, 2005, 39, 99-112 y las referencias citadas allí). Los abridores de canal KATP y su uso potencial en la inhibición de la secreción de insulina y/o el tratamiento de los desordenes metabolicos, se conocen por ejemplo a partir de los documentos US 6.492.130; WO 02/00223; WO 02/00665 o de R.D. Carr et al, Diabetes 52 (2003) 2513-2518 o J.B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry H (2004) 1595-1614. El rol benéfico del abridor especifico del canal KATP diazoxida en el tratamiento, entre otros, del síndrome metabolico se conoce por ejemplo de los documentos US 5.284.845 o US 6.197.765 o de R. Alemzadeh et al., Endocrinology 133 (2)(1993) 705-712 o R. Alemzadeh et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 (6) (1998) 1911-1915. El canal KATP acopla el metabolismo de glucosa a la secreción de insulina. La regulación defectuosa de la actividad del canal KATP ha sido descrita como una contribución a la etiología de la diabetes tipo II (ver Ashcroft, J. Clin. Investig. 2005, 115 (8), 2047-2057 y las referencias allí citadas). El canal KATp es un complejo octamérico de 4 sub- unidades Kir6.x (x=1 o 2) y 4 sub-unidades reguladoras SURy (Y=1 , 2A o 2B). Las sub-unidad reguladora SUR1 se encuentra particularmente en páncreas y cerebro (ver Aguilar-Bryan et al., Science 1995, 268, 423-426). La combinación KATP Kir6.2/SUR1 existe en el páncreas. Su estructura ha sido determinada recientemente (ver Mikhailov, EMBO Journal, 2005, 24 (23), 4166-4175). Los recientes progresos en el descubrimiento de los abridores de canal de potasio sensibles a ATP han sido revisados (Pirotte et al., EXP. Opin. Ther. Patents 2005, 15 (5), 497-504); Hansen, Curr. Med. Chem. 2006, 361-376). La insulina es la hormona principal involucrada en la homeostasis sanguínea de la glucosa. La insulina está involucrada en la regulación de la glucemia y en consecuencia relacionada a las diabetes tipo I y tipo II. Adicionalmente, la insulina está involucrada en la lipogénesis y ganancia de peso provocando una acción anorexígena porque provoca saciedad cuando actúa en el cerebro (ver Juan-Pico et al., Cell Calcium 2006, 39, 155-163 y las referencias allí citadas). Por lo tanto, la regulación de la secreción de la insulina será útil en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad, síndrome metabólico y síndrome X. El sistema endocanabinoide (ver (a) De Petrocellis, L et al., Br. J Farmacol. 2004 141 , 765-774; (b) Di Marzo, V. et al., Nature Rev. Drug Discov. 2004, 3, 771-784; (c) Lambert, D.M. and Powler, C.J. J. Med. Chem. 2005, 48, 5059-5087) ha sido descrito como que juega un papel en la regulación fisiológica de la ingesta de alimentos, balance de energía y metabolismo de glucosa y lípidos. La existencia de ambos receptores canabinoides CBi y CB2, ha sido demostrada en el páncreas endocrino. Se ha descrito que el agonista endógeno del receptor CB1 2 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) (figura 2) regula señales [Ca2+]¡ en células ß en el páncreas endocrino a través de receptores CB2 y en consecuencia (como fue deducido por Juan-Pico y colaboradores) disminuye la secreción de insulina (ver Juan-Pico et al., Cell Calcium 2006, 39, 155-163). Los últimos progresos en el campo de los ligandos de los receptores de CB2 han sido revisados por Raitio et al. (Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-1237). Se ha verificado ahora en forma imprevisible que los efectos cuantitativos observados con el usso de moduladores de CBx en las indicaciones aquí mencionadas son mayores que los esperados y que puedan explicarse por un mecanismo sencillo de modulación CBX. Mediante una investigación más a fondo, se ha probado y demostrado que los moduladores CBX, actúan como moduladores de canal KATP- En consecuencia, los moduladores CBX pueden ser utilizados para y contra todas las enfermedades y desordenes que requieren la apertura de canales KATP- Más específicamente, los moduladores CBx pueden utilizarse para tratar, prevenir, retardar el progreso, retardar la iniciación y/o inhibir obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperrreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor -incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos. En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un modulador de CBX, en donde el modulador CBX está elegido del grupo que comprende agonistas CB-i, agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2, y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CBi como agonistas CB2, y mezcla de los mismos como modulador de canal KATP para la profilaxis, el tratamiento, retardo de su progreso, retardo de su iniciación y/o inhibición de una variedad de condiciones patológicas incluyendo obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioproteccion, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor -incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos. En un segundo aspecto la invención también se refiere a un método para tratar, prevenir, retardar el progreso, retardar la iniciación y/o inhibir obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulínica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor -incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de al menos un modulador de CBX, en donde el modulador de CBx está elegido del grupo que comprende agonistas CB-i, agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2,y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CBi como agonistas CB2, y mezcla de los mismos, y en donde el modulador CBX tiene propiedades moduladoras de canal KATP- En una modalidad de realización de la presente invención, los moduladores CBX se utilizan como moduladores de canal KATP para la profilaxis, el tratamiento, retardo de su progreso, retardo de su iniciación y/o inhibición de obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulémica familiar, patrón de calvicie masculina, hiperreactividad de detrusor, asma, neuroprotección, epilepsia, analgesia, cardioprotección, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronario, hipertensión, enfermedad vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulación del apetito, neurodegeneración, dolor -incluyendo dolor neuropático y dolor crónico- e impotencia en mamíferos y seres humanos. Más específicamente, si se utilizan los moduladores CBx para la profilaxis, el tratamiento, retardo de la progresión, retardo de la iniciación y/o del síndrome metabólico o síndrome X, se entiende que el síndrome metabólico y/o síndrome X comprende desordenes o enfermedades elegidas del grupo que comprende hipertensión, particularmente hipertensión arterial, resistencia a la insulina, en particular diabetes mellitus tipo II, intolerancia a la glucosa, dislipoproteinemia, particularmente como hipertrigliceridemia acompañada por dislipoproteinemia que ocurre con colesterol HDL disminuido e hiperuricemia. Los moduladores de canal KATP preferiblemente son compuestos que tienen efectos como abridores parciales o totales en el canal KATP Kir6.2/SUR1 y/o el canal KATP Kir6.2/SUR2. Son eficaces aquellos compuestos que tienen un valor IC50 [µ????] menor de 50 en un ensayo de afinidad de los compuestos en la ligadura a sulfonilurea (=SUR) y un sitio abridor de canales de potasio (=KCO) en isoformas de rata y/o humanas de SUR1 y/o SUR2, por ejemplo el modelo de ensayo provisto más abajo. Se prefieren compuestos con un efecto como abridores parciales o totales en el canal KATP Kir6.2/SUR1 , en particular como abridores selectivos en el canal KATP Kir6.2/SUR1. Se entiende que un compuesto con un efecto como abridor parcial o total en el canal KATP Kir6.2/SUR1 , es selectivo si su valor IC5o en el canal KATP Kir6.2/SUR1 , medido en el ensayo de ligadura arriba mencionado es menor de la mitad y preferiblemente solamente un cuarto del valor IC50 del mismo compuesto en el canal Kir6.2/SUR2 KATP. el canal Kir6.1/SUR2B KATP. y/o el canal KATP K¡r6.2/SUR2. Se ha verificado en forma imprevisible que los moduladores CBX de distintas clases estructurales actúan como moduladores potentes y selectivos para SUR1/SUR2 del.canal KATP Kir6.2. Los moduladores CBY en esta invención son agonistas CB-i , agonistas CB2l agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2l y compuestos de acción dual que son tanto agonistas CB-i como agonistas CB2) y mezcla de los mismos. Los moduladores de canal KATP son preferiblemente moduladores de canal SUR1/KATP Kir6.2, particularmente moduladores de canal SUR1/KATP Kir6.2 o moduladores parciales de canal SUR1/KATP Kir6.2. Los moduladores CBx preferidos son compuestos que tienen efecto como moduladores en el canal KATP Kir6.2/SUR1 , en el canal KATP Kir6.2/SUR2, el canal KATP Kir6.1/SUR2B y lo el canal KATP Kir6.2/SUR2A. En una realización preferida de la siguiente invención, el modulador de canal KATP es un abridor de canal KATP- Los moduladores CBX adecuados para ser utilizados como moduladores de canal KATP en el sentido de la presente invención están elegidos en forma no limitativa del grupo que comprende: 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno;N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida;N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1-[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1 ,1-Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1 ,1-Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-enzo[c]cromen-1-ol; éster de ácido icosa-5,8,11 ,14-tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo; 1-Aziridin-1-il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Noladin-eter; éster de ácido 4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfinico y 3-(2-hidroximetil-indan-4-iloxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8-pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico; N-(1-{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzenosulfonil)-benzenosulfonil]-fenil}- etil)-metanosulfonamida; [6-lodo-2-metil- 1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; (2-Metil-1-propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1-il-metanona; 5-(1 ,1-Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol; (2-Metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1-il)-naftalen-1-il-metanona; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 1 -[Bis-(4-cloro-fenil)-met¡l]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanesulfonil-metileno]-azetidine; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-benzenosulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metileno}-4-cloro-benzenosulfonamida; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen trifluorometil-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metoxiamino-metileno}-benzenosulfonamida;[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfolin-4-sulfonico;N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5- dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metileno}-N,N-dimetil-sulfonamida¡ [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido azepan-1-sulfónico; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenosulfonamida; 1-(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamidina; N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metileno}-4-trifluorometil-benzeno-sulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilenamida de ácido piperidin-1 -sulfónico; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(2- dimetilamino-etilamino)-metilenoamida de ácido piperidin-1 -sulfónico; [3-(4-cloro- fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilsulfanil-metilenoamida de ácido N,N- dietilamino-1 -sulfónico; 2-Amino-1 -[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- 3- (3,4-dicloro-fenil)-propan-1 -ona; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- metilamino-metilenoamida de ácido morfolin-4-sulfónico ; [3-(4-cloro-fenil)-4-fenil- 4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metilenoamida de ácido N,N- dimetilamino-1 -sulfonic; [3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]- metilamino-metilenoamida de ácido piperidin-1 -sulfónico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H- pirazol-3- carboxilico; [1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido piperidin-1 -sulfónico; [1-(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfoli-4-sulfónico; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-fluoro-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metileno}-4-cloro-benzenosulfonamida;
4- Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-carbonil]-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-etilamino-etilamino)-metileno]-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-butilamino)-metileno]-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenosulfonamida; 1 -[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-3-(1 H- indol-2-il)-2-metilamino-propan-1-ona; 2-[3-(4-Cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro- pirazol-1-il]-5-et¡l-4,5-d¡hidro-oxazol; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propilamino)-metileno]- benzenosulfonamida; [3-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilenoamida de ácido N,N-dietilamino-1-sulfonico; 5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; piper¡din-1 -¡lamida de ácido 8-Cloro-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 ,38,4,5,6, 10b-hexahidro-1 , 2-diaza-benzo[e]azuleno-3-carboxilico;5-(4-Bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metanesulfonil-vinil]-4-metil-1 H-pirazol; [5-(4-cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-amida de ácido piperidin-1-carboxílico; piperidin-1-ilamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 - ¡lamida de ácido 2-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-1-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-1 H-¡midazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5-et¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-¡m¡dazol-4-carbox¡-ciclohex¡lamida; 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)- 1-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(5-Cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 4-hidroxi- ciclo-amida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4- carboxilico;azepan-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-5- metiM H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-Dicloro-fenil)- 5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 2-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil- 1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fen¡l)-5-et¡l-2-(3-met¡l-piridin-2-¡l)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5-et¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Bromo-fenil)-5-cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-1 H-imidazol-2-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(5-Cloro-pirid¡n-2-¡l)-2-(2,4-dicloro- fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico¡ 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxi-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-amida; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxi-azepan-1 -¡lamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-Dicloro-fenil)-5-etil-1-fen¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; 2-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirrol-2-il)-5-etil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3-met¡l-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Cloro-fenil)-5-etil-2-(3-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxi-(4-trifluorometil-fenil)-amida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-5-metil-1-piridin-2-il-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- fluorometil-1 H-imidazol-4-carboxilico; p¡per¡d¡n-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-hidroximetil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5-metanesulfonil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fen¡l)-5-metanesulfin¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-4-(2,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2- Cloro-fenil)-1-(5-cloro-p¡ridin-2-il)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fen¡l)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-1 H-imidazol-4-carboxilico; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-¡m¡dazol-4-il]-benzam¡da; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-¡lmetil-1 H-imidazol-4-carbox¡l¡co; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fenil)-5-met¡l-1 H-¡midazol-4-il]-hexan-2-ol; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-5-metil-4-pentil-1 H-im¡dazol; adamantan-2-ilamida de ácido 2,5-Dimetil-1-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfan¡l-1 H-¡m¡dazol-4-carboxil¡co; piperidin-1 -¡lamida de ácido 2-(2-Cloro-fenil)-1-(4-trifluoromet¡l-fenil)-1 H-¡midazol- 4- carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxilico;pirrolidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)- 5- (2,4-dicloro-fen¡l)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carbox¡l¡co; 5-Pentil-4-fenil-tiazol-2-carboxi-(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida; 4-Pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxi-(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida; 1-{(4-Cloro-benzeno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidine-4-carboxi-ami 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- etilam¡no]-metileno}-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5- dihidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida; 4-Cloro-N- [[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-¡l]-(metox¡-metil-am¡no)-m benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fen¡l-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fen¡l)-4-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-p¡razol-1-¡l]-(piperid¡n-4-ilamino)-met¡leno]-benzenosulfonamida; y [3-(4-cloro-fen¡l)-4-fen¡l-4,5-dih¡dro-pirazol-1 -il]-(ciclopropilmetil-amino)-metilenoamida de ácido morfolin-4-sulfónico. En otra realización de la invención, los moduladores CBx adecuados para ser usados como moduladores de canal KATP en el sentido de la presente invención están seleccionados del grupo que comprende: 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno; N-Adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; N-{1 ,3,3-Trimetil-endo-(1 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-1 -[1-(4-metil)-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida; (2-lodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona; {4-[4-(1 ,1-Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol; 3-(1 ,1-Dimetil-heptil)-9-hidroximetil-6,6-dimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-enzo[c]cromen-1-ol; éster de ácido icosa-5,8,1 1 ,14-tetraenoico y 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo; 1 -Aziridin-1 -il-henicosa-6,9,12,15-tetraen-2-ona; Noladin-eter; éster de ácido 4,4,4-trifluoro-butane-1 -sulfinico y 3-(2-hidroximetil-indan-4-¡loxi)-fenilo, compuesto con forma aldehido; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 7-metoxi-2-oxo-8-pentiloxi-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico; N-(1 -{4-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzenosulfonil)-benzenosulfonil]-fenil}-etil)-metanosulfonamida; [6-lodo-2-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4- carboxilico; (2-Metil-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-naftalen-1 -il-metanona; 5- (1 ,1 -Dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol; (2-Metil-3- morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-azacenaftilen-1 -il)-naftalen-1 -il-m piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H- pirazol-3-carboxilico; piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-Bromo-fenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxilico; 1 -[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil-metileno]-azetidina. En otra realización de la presente invención, los moduladores de CBX adecuados para ser usados como moduladores de canal KATP en el sentido de la presente invención, están seleccionados del grupo que comprende: 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metileno}-benzenosulfonamida; N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5- dihidro-pirazol-1 -il]-metileno}-4-cloro-benzenosulfonamida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilam¡no-metileno}-benzenosulfonamida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-p¡razol-1 -il]-metoxiamino-metileno}-benzenosulfonamida;N-{[3-(4-Cloro-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metileno}-N,N-dimetil-sulfonam¡da;piperidin-1 -¡lamida de ácido 5-(4-cloro-fen¡l)-1 -(2,4-d¡cloro-fenil)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-3-carboxilico;[1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metilamino-metilenoamida de ácido morfolin-4-sulfónico;N-{Amino-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metileno}-4-cloro-benzeno-sulfonamida;4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-(2-etilamino-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida;4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(1 -metii-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[(p¡rid¡n-3-ilmetil)-amino]-metileno}-benzenosulfonamida;
piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etilsulfanil-1 H- imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(4- trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4- Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin- 1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro- fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4- carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5- etil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-bromo-fenil)-5- cloro-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-carboxi-pentilam¡da; azepan-1 -ilamida de ácido 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-fluorometil-1 H-imidazol-4-carboxilico; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxi-ciclohexilamida; N-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H- ¡midazol-4-il]-benzamida; 2-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-hexan-2-ol; 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-4-pentil-1 H-imidazol; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5-metilsulfanil-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 2-(2-Cloro-fenil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-carboxilico; piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxilico; 1-{(4-Cloro-benzeno-sulfonilimino)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metil}-piperidine-4-carboxi-amida; 4-Cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etilamino]-metileno}- benzenosulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-(2-ciano-etilamino)-metileno]-benzeno-sulfonamida; 4-Cloro-N-[[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro- pirazol-1 -il]-(metox¡-met¡l-amino)-met¡leno]-benzenosulfonam¡da; [3-(4-cloro-fenil)- 4-fen¡l-4,5-dih¡dro-pirazol-1 -il]-(c¡cloprop¡lmet¡l-amino)-metilenoamida de ácido morfolin-4-sulfónico. Los agonistas CB-i o agonistas CB2 adecuados para ser usados como moduladores de canal KATP en el sentido de la presente invención, están elegidos en forma no limitativa del grupo que comprende: L759633; L759656; {4- [4-(1 ,1-dimetil-heptil)-2,6-dimetox^ metanol (= HU308); JWH015; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1 -(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)- 1 H-indol-3-il]-metanona (= AM-1241 ); 3-(1 ,1-dimetil-butil)-6,6,9-trimetil- 6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]-cromeno (JWH133); N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; e.e^-trimetil-S-pentil-eaJ.e.lOa-tetrahidro-eiH- benzo[c]cromen-1 -ol¡ (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-(5-pentil-4-fenil-tiazol-2-il)- metano; 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (= CP-55,940); (2-metil-3-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-aza-acenaftilen-1 -il)-naftalen-1-il-metanona (= WIN-55,212-2); ACEA; ACPA; N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; metanandamida; anandamida; 2-araquidonoil glicerol; 2-icosa-5,8,1 1 ,14-tetraeniloxi-propane-1 ,3-diol (= noladin éter); BAI 38-7271 ; SAB-378; BAI 59-3074; O-1057; GW-1000; PRS-21 1375; PRS-21 1359; PRS-211355; PRS-21 1096; PXS-2076; AM-577; GW-842166X; y mezclas de los mismos. En una realización preferida de la presente invención, el agonista CB2 es un agonista selectivo CB2 y está seleccionado del grupo que comprende: S-íl .l-dimetil-buti -e.e.g-trimetil-ea .l O.I Oa-tetrahidro-eH-benzotcIcromeno (= JWH133); L759633; L759656; {4-[4-(1 ,1-dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il}-metanol(=HU308); JWH015;(2-iodo-5-nitro- fenil)-[1-(1-metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-metanona (= AM-1241 ); y mezclas de los mismos. Los antagonistas CB2 o agonistas inversos CB2 adecuados para su uso como moduladores de canal KATP en el sentido de la presente invención están seleccionados del grupo que comprende: (1 ) compuestos descritos en los documentos WO01/0588869, PCT/EP2006/060009, WO2004/014825; EP1142877; US2002/0072529; WO02/062750; US 6,509,352; y (2) compuestos elegidos del grupo que comprende: 1-[1-benzil-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 H-pirazol-3-¡l]-etanonil-1 ,3,3-trimetil-bi-ciclo[2.2.1]hept-2-ilamina (= SR-144528), JTE-907, AM630, y mezclas de los mismos; y (3) mezclas de compuestos elegidos de (1 ) y (2). Los compuestos de acción dual que son tanto agonistas CBi como agonistas CB2 y que son útiles como moduladores de canal KATP en el sentido de la presente invención están elegidos del grupo que comprende: 2-icosa-5,8,1 1 ,14-tetraeniloxi-propano-1 ,3-diol (= noladin éter); y mezclas de los mismos. En una realización preferida de la invención el modulador CBX está elegido del grupo que comprende: 6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol; (biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-(5-pentil-4-fenil-tiazol-2-il)-metano; 3-(1 ,1 -dimetil-butil)-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromeno; N-adamantil-4-pentil-5-fenil-tiazol-2-carboxamida; SR144528; (2-iodo-5-nitro-fenil)-[1-(1 -metil-piperidin-2-ilmetil)-1 H-¡ndol-3-il]-metanona; {4-[4-(1 ,1 -Dimetil-heptil)-2,6-dimetoxi-fenil]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-i metanol; y mezclas de los mismos. En la Tabla 1 se indica un conjunto de moduladores CBX representativos con sus afinidades a las sub-unidades reguladoras de canal KATP SUR1 y SUR2 (hámster) respectivamente. La (2-cloro-4-metil-7,7-dioxo-4,7-dihidro- 1 ,7larnbda*6*-ditia-4,6-diaza-inden-5-il)-(1-metil-ciclo-propil)-amina y 7-cloro-3- metil-2H-benzo [1 ,2,4]tiadiazin 1 ,1-dioxido sirven como compuestos activos de referencia KATP/SUR1 , conocidos a expertos en estas artes. A título comparativo, la Tabla 1 también indica las actividades CB1 y/o CB2 de diversos compuestos para probar que su actividad como agonistas CBL agonistas CB2, agonistas parciales CB2, antagonistas CB2, agonistas inversos CB2, y compuestos de acción dual, son tanto agonistas CBi como agonistas CB2. DESCRIPCION DE LOS MÉTODOS DE ENSAYO FARMACOLÓGICOS 1. Afinidad de ligadura in Vitro de los compuestos de ensayo a canales KATP de roedores Se llevaron a cabo experimentos de ligadura competitivos para caracterizar la afinidad a los compuestos de ensayo a los sitios de ligadura para sulfonilureas y abridores de canales KATP (=KCOS) sobre hámster SUR1. Para verificar la afinidad del sitio de sulfonilurea se incubaron membranas de células COS que expresaban transitoriamente SUR1 en presencia de [3H] glibenclamida con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. La afinidad de ligadura del sitio KCO fue verificada por incubaciones en la presencia adicional de 100 µ???? MgATP (ver Schwanstecher M., et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Farmacol. 343 (191 ) 83-89 y Schwanstecher M., et al., EMBO J. 17 (1998) 5529-5535 (=Schwanstecher M., et al., 1998)). Para cada compuesto de ensayo se midieron cuatro curvas de desplazamiento (+/- MgATP de la isoforma humana y de hámster). Para la curva 9-15 se ensayaron concentraciones distintas cubriendo el rango relativo. Todas las mediciones fueron repetidas al menos cinco veces en experimentos independientes.
Similarmente a SUR1 (ver más arriba), se llevaron a cabo experimentos de ligadura competitiva para caracterizar la afinidad de los compuesto de ensayo de los sitios de ligadura de sulfonilureas y KCO sobre ratas SUR2A. La afinidad para el sitio KCO sobre SUR2A fue verificada por desplazamiento de [3H] P1075 (ver Schwanstecher et al., 1998: Dorschner H. et al. MOI Farmacol. 55 (1999) 1060-1066 (=D6rschner et al., 1999)). La afinidad de [3H] glibenclamida para las isoformas humanas SUR2, sin embargo, son demasiado débiles para permitir una detección directa de los ensayos de la ligadura usando ensayo de filtración. Por lo tanto, pueden usarse dos estrategias para detectar al sitio de sulfonilureas sobre SUR2A. En primer lugar, la ligadura puede detectarse indirectamente a través del desplazamiento aloestérico de [3H] P1075 (Dorschner et al., 1999). En segundo lugar, puede usarse un SUR2A mutado (SUR2Ay 1205s), ver más arriba) con mayor afinidad para [3H] glibenclamida, permitiendo el desplazamiento directo de este trazador. Esta segunda alternativa fue elegida para permitir la discriminación entre interacción alostérica y competitiva con el sitio KCO y asegurar que la ligadura de los ligandos que no inducen desplazamiento aloestérico, no pasara desapercibida. Se incubaron membranas de células COS que expresaban transitoriamente SUR2A de rata en presencia de los radioligandos con concentraciones crecientes de compuesto de ensayo como se describe más arriba. La afinidad de ligadura al sitio KCO fue verificada por incubaciones en presencia adicional de 100 µ? MgATp (Schwanstecher et al., 1991 y 1998). Para cada compuesto de ensayo se midieron cuatro curvas de desplazamiento (desplazamiento de [3H] P1075 de la isoforma de rata del receptor tipo silvestre y desplazamiento de [3H] glibenclamida de la isoforma de rata para SUR2Ay i2oss)- Para la curva 9-15, se ensayaron concentraciones distintas cubriendo el rango relevante. Todas las mediciones fueron repetidas al menos cinco veces en experimentos independientes. [3H]P1075 (actividad específica 116 Ci mmol"1) fue adquirida de Amersham Buchler (Braunschweig, Alemania). [3H] glibenclamida (actividad específica 51 Ci mmol"1) fue obtenida de NEN (Dreieich, Alemania). En caso adecuado, se prepararon soluciones de reserva en dimetiisulfóxido con una concentración final de solvente en el medio inferior a 1 %. Isoformas SUR o Kir6.x fueron ya sea sub-clonadas en el vector pcDNA (hámster SUR1 , ratón Kir6.2) o el vector pCMV (rata SUR2A, SUR2B). Las isoformas SUR de roedores y los canales KATP fueron transitoriamente expresados en células COS-1 en la forma descripta (ver Schwanstecher et al., 1998); Dórschner et al., 1999); Uhde I. et al. J. Biol. Chem. 274 (1999) 28079-28082; Gross I. et al., Mol. Farmacol. 56 (1999) 1370-1373; Markworth E., Diabetes 49 (2000) 1413-1418). Una forma mutada de las isoformas SUR2 con el residuo fenilalanina en la posición 1205 sustituida con una serina (SUR2Ay 1205s) fue utilizada para permitir la detección de la ligadura al sitio de sulfonilurea de estas isoformas por el desplazamiento de [3H] glibenclamida (Uhde I., Tesis 2001 ). Brevemente, células COS-1 cultivadas en DMEM HG (10mM glucosa), suplementada con 10% de suero fetal de ternera (FCS) fueron plaqueados con una densidad de 5 x 105 células por placa (94mm) y se permitió la ligadura durante la noche. Para la transfección las células fueron incubadas durante 4 horas en una solución salina tamponada con Tris que contenía DNA (5-10 µ?t?/?t??) más DEAE-dextrano (1 mg/ml), 2 minutos en solución salina tamponada con HEPES más dimetiisulfóxido (10%) y 4 horas en DMEM-HG más cloroquina (100 µ??). Las células fueron devueltas luego al DMEM-HG mas 10 % FCS. Se prepararon membranas a las 60-72 hs después de la transfección, como lo describe Schwanstecher et al., Br. J. Farmacol. 1?6 (1992) 295-301 (Schwanstecher et al., 1992). Para ver las ligaduras, las membranas re-suspendidas (concentración final 5-50 µg/ml) fueron incubadas en "buffer Tris" (50mM, f 7,4) que contenía ya sea [3H]glibenclamida (concentración final 0,3 nM o 3nM y ligadura no especifica definida por 100 nM o 1 µg de glibenclamida para las isoformas SUR1 o SUR2Ay 1205s > respectivamente) o [3H] 075 (concentración final 3 nM, ligadura no especifica definida por 100 µ?? de pinacidil) y concentraciones crecientes de compuestos de ensayo. La concentración de Mg2+ libre fue mantenida cercana a 0,7 mM. Se agregó ARP (0,1 mM) al medio de incubación para activar KCO (por ejemplo, diazoxido, ligadura [3H]1075 (ver Schwanstecher et al., 1998). Las incubaciones se llevaron a cabo durante una hora a temperatura ambiente y fueron terminadas por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B. La constante de inhibición (valor Ki) de las sustancias de ensayo fue calculada a partir del respectivo valor IC50, y fue indicada como el valor negativo logaritmizado (pKi). 2. Afinidad de ligadura in Vitro de los compuestos de ensayo a receptores CB1 La afinidad de los compuestos de la invención a los receptores canabinoides CBi puede ser determinada utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en donde el receptor de canabinoide humano CBi es trasnfectado en forma estable en conjunto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de células de membrana recientemente preparada con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la invención, se lleva a cabo la separación de ligando combinado y libre por filtración sobre filtro de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide por recuento de escintilación en fase líquida. 3. Afinidad de ligadura in Vitro de los compuestos de ensayo a receptores CB2 La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores canabinoides CB2 puede determinarse utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en donde el receptor de canabinoide humano CB2 es transfectado en forma estable en conjunto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de células de membrana celular recientemente preparada con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando combinado y libre por filtración sobre filtro de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide por recuento de escintilación en fase líquida. Tabla 1 Moduladores CBx con sus afinidades para los receptores CB1 y/o CB2 (cannabinoides humanos clonados (CB1 y CB2 respectivamente) expresados en células CHO de acuerdo a los procedimientos arriba descriptos), expresados como valores pKi. ("nía" significa "no disponible"
SUR
Los datos en la tabla 1 demuestran que los moduladores CBX ensayados actúan selectivamente sobre la subunidad SUR1 y/o la subunidad SUR 2. 4.- Determinación de efectos abridores de KATP de compuestos a través de secreción de insulina en islotes pancreáticos de ratas perfundidas. Animales: Ratas Wistar macho con un peso de 175-200 g fueron alojadas por grupos en jaulas normalizadas para animales a una temperatura de 21 ±2 °C y humedad de 55±10%. Los animales fueron mantenidos bajo un ciclo de 12 horas luz-oscuridad (encendido de luces durante el período 06.00 - 18.00 horas) con libre acceso a una dieta normalizada para roedores (Dieta standard para ratas y ratones de B&K Universal Ltd. (BK 001 P), Beekay Feeds, B&K Universal Ltd., Hull, East Riding of Yorkshire) y agua corriente. Las ratas fueron acostumbradas a estas condiciones durante al menos una semana antes de los experimentos. Procedimientos experimentales: Después de sacrificar las ratas se pinzó la rama del conducto biliar que lleva al hígado y el extremo duodenal del conducto en el páncreas y se distendió el páncreas por inyección de solución helada de colagenasa 0.9 mg/ml en el conducto biliar. Luego se extrajo el páncreas y se lo incubó estáticamente durante 10-12 minutos a 37°C. Después de la incubación se agregaron 10 mi de buffer frío y la suspensión fue agitada vigorosamente a mano durante 1 minuto. Se dejaron sedimentar los islotes durante 5 minutos sobre hielo y se lavaron tres veces usando buffer helado. Se seleccionaron a mano (bajo microscopio de bajo aumento) islotes bien formados y de buen tamaño de 3 ratas, que se acumularon, y una selección final de islotes fue transferida al aparato de perfusión. Durante todo el experimento y salvo indicación al contrario se usó buffer Gey & Gey oxigenado (95% O2/ 5% CO2) conteniendo 1 mg/ml de albúmina de suero bovino y 4 mM glucosa (ver Dickinson et al. Eur. J. Farmacol. 1997; 339: 69-76 para más detalles). Los compuestos fueron ensayados ya sea en una concentración señalada o la solubilidad fue determinada en las condiciones experimentales y se usó máxima concentración de droga soluble para los experimentos (se usará DMSO o etanol como solventes con un máximo de 1% en el buffer de ensayo). Se llevaron a cabo dos experimentos en paralelo en dos juegos idénticos, independientes de aparatos de perfusión, cada uno de los cuales tenía una cantidad suficiente de cámaras. Cada cámara fue cargada con 20 islotes elegidos a mano. Los islotes fueron perfundidos durante un período inicial de 30 minutos en medios que contenían glucosa 4 mM. El perfundido fue recogido a intervalos de 2 minutos durante el resto del experimento. Después de los primeros 10 minutos del experimento (para recoger valores de línea base de insulina) se cambiaron los medios en cada cámara a uno que contenía glucosa 11 mM y la correspondiente concentración de droga/vehículo/diazóxido y se recogió el perfundido durante otros 62 minutos para poducir un total de 36 fracciones para cada cámara. Las muestras de perfundido se acumularon para crear tres muestras por cámara, en la siguiente forma: Línea base (4 mM): Muestras 1-5 (primeros 10 minutos); 0-30 minutos (glucosa 11 mM): Muestras 6-21 ; 30-60 minutos (glucosa 11 mM): Muestras 22-36. Las fracciones de perfundido fueron almacenadas a -75°C hasta ser requeridas para la titulación de glucosa. El contenido de glucosa de las fracciones fue titulado usando un ensayo ELISA de 96 huecos (Mercodia). Las titulaciones iniciales de glucosa se realizaron por triplicado sobre las tres muestras conjuntas de cada cámara. Drogas: Todos los productos químicos fueron obtenidos de Sigma (u otro proveedor comercial adecuado). Resultados: Las tres preparaciones de islotes mostraron un grado uniforme de secreción de insulina dependiente de glucosa. La secreción promedio de insulina para glucosa 11 mM era 98.3 ± 12.6 pg/islote/min y 130.4 ± 22.0 pg/islote/min para 0-30 y 30-60 minutos respectivamente. En presencia de glucosa 4 mM esto era significativamemnte menor, a saber, 3.8 ± 0.6 pg/islote/min y 3.4 ± 0.1 pg/islote/min respectivamente. Por lo tanto la secreción de insulina fue incrementada 26 y 30 veces por glucosa 11 mM a los 0-30 y 30-60 minutos, respectivamente. Los datos fueron expresados inicialmente como un simple promedio de los tres experimentos para secreción de insulina (pg/islote/min) y se usaron t-ensayos múltiples (contra el correspondiente período de tiempo del vehículo) para determinar efectos potenciales significativos de los tratamientos. Como alternativa se calcularon también datos como porcentaje de efecto de vehículo para cada día experimental. Esta última técnica se consideró el análisis más poderoso porque corregía la variación diaria de secreción de insulina de los islotes. La diazoxida inhibió siginificativamente la secreción de insulina en un promedio de 55.3 % (0-30 min) y 58.9 % (30-60 min). Tabla 2 - Los abridores de canal KATP de acuerdo al procedimiento arriba descrito, expresados como % inhibición.
Com puesto/nom bre Denominación química % Inhibición 0-30 / 30-60
Piperidin-1 -¡lamida de ácido 1-(4- Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-5- 56 / 36 metilsulfanil- 1 H-im idazol-4-carboxilico a Este ensayo demuestra que los compuestos candidatos seleccionados en base a su afinidad para el canal KATP no inhiben la secreción de insulina estimulada por glucosa, de lo cual se deduce que los compuestos candidatos funcionan como abridores de canal KATP bajo las condiciones arriba descritas. Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitud de patente y patentes citadas en la misma se incorporan a la presente a titulo de referencia como si cada una de ellas estuviera específicamente indicada para ser incorporada como referencia y estuviera totalmente descripta en la misma. El uso de los términos "uno" y "una" y "el" o "la" y referencias similares en el contexto de esta descripción, (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes), debe entenderse que cubre tanto el singular como el plural, salvo que indicación en contrario o claramente en contradicción con el contexto. Todos los métodos descriptos aquí descriptos pueden ser llevados a cabo en cualquier orden adecuado, salvo indicación en contrario o claramente en contradicción con el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos o el lenguaje de los ejemplos (por ejemplo como preferido, preferiblemente) provistos en la misma, simplemente tienen la intención de ilustrar el contenido de la memoria y no cosntituyen una limitación del alcance de las reivindicaciones. Ninguna mención en la descripción debe entenderse como una indicación de un elemento no reivindicado como esencial en la práctica de la invención.
Se describen en la presente, varias modalidades de realización alternativas de la invención reivindicada incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención reivindicada. De éstos, las variaciones de las realizaciones descriptas serán evidentes a los expertos en estas artes a partir de la lectura de la descripción precedente. Los inventores entienden que los artesanos expertos utilizarán estas variaciones en forma adecuada y que la invención puede ser puesta en práctica en forma distinta que la que se describe específicamente en esta memoria. En consecuencia, la invención incluye todas las modificaciones equivalentes del material descripto en las reivindicaciones dentro de lo permitido por las leyes aplicables. Además, cualquier combinación de los elementos arriba descriptos en todas sus variaciones está comprendida por la invención salvo expresa indicación al contrario o claramente en contradicción con el contexto. El uso de valores numéricos individuales, indicados como aproximaciones como si estos valores fueran precedidos por la palabra "aproximadamente". Similarmente, los valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta memoria descriptiva, salvo cuando está expresamente indicado lo contrario, se mencionan como aproximaciones como si los valores mínimos y máximo dentro de los intervalos descriptos estuvieran precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, las variaciones por encima y por debajo de los intervalos indicados pueden ser utilizadas para lograr sustancialemte el mismo resultado con valores dentro de los intervalos. Como se utiliza en la presente, los términos "aproximadamente" al hacer referencia a los valores numéricos, tienen su significado común para una persona experta en estas artes, para la cual el material descripto está más próximamente relacionado o el arte relativo al intervalo o elemento en cuestión. El valor de ampliación de los límites numéricos estrictos depende de muchos factores. Por ejemplo, alguno de los factores que pueden ser considerados se incluye la criticalidad del elemento y/o el efecto de una cantidad dada de variación, pueda tener el desepeño de la materia descripta, así como otras consideraciones conocidas por peritos en estas artes. Tal como se utiliza en la presente, el uso de cantidades diferentes de dígitos significativos para valores numéricos distintos no significa una limitación del uso de la palabra "aproximadamente" y servirá para ampliar un valor numérico en particular. En consecuencia, en forma general, la palabra "aproximadamente" amplía el valor numérico. También la descripción de los intervalos tiene la intención de cubrir un intervalo continuo incluyendo cualesquiera valores entre el máximo y el mínimo, más la ampliación del intervalo conferida por el uso del término "aproximadamente". Por lo tanto, la indicación de los intervalos de valores utilizados en la presente simplemente está destinada a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor individual separado dentro del intervalo, salvo indicación en contrario, cada valor separado se incorporará en la memoria como si estuviera individualmente especificado en la misma. Queda entendido que cualquier intervalo, relaciones e intervalos de relaciones que puedan formarse o derivar de cualquiera de los datos descriptos en la presente, representan otras realizaciones de la presente descripción y se incluyen como si estuvieran expresamente descriptos. Esto incluye intervalos que pueden ser formados y que incluyan o no un límite finito superior y/o inferior. En consecuencia, una persona perita en estas artes y más estrechamente relacionada a un intervalo, relación o intervalo de relaciones en particular, apreciará que los valores estrechamente relacionados a un intervalo, relación o intervalo de relaciones particulares, están en forma no ambigua, derivable de los datos presentados en la memoria. Descripta que ha sido la naturaleza de la presente invención y la manera de llevarla a la práctica, se declara que lo que se reivindica como de invención y propiedad exclusiva es: