TW200812576A - Novel use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators - Google Patents

Description

200812576 九、發明說明： 【發明所屬之技術領織】 發明領域 本發明涉及CBx調節劑作爲Katp通道調節劑的新用途。本 5發明還涉及治療疾病、預防疾病、延緩疾病的進展、延缓疾病 的發作和/或抑制錢的方法，所述疾病是魏動物和人的肥胖 症、糖尿病、代謝綜合症、χ綜合症、胰島瘤、家族性高胰島 素低血、雜型紐、逼尿麟動如、哮喘、神經保護、 癲癇症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、心麻癖、心律不齊、 10冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變 性、疼痛包括神經離疼痛和慢性“χ及陽瘻，該方法包 括給予有其需要的受治療者纽量的至少__^ΑΤΡ通道 調節劑的CBX調節劑。

L· Tltr U 15發明背景

本發明的肥胖症意指包括任何導致體重增加的身體脂肪的 增加，優選包括但不限於肥胖症的醫學定義。因而，根據本發明， 肥胖症還包括非醫學的，例如，美容性超重。因而本發明還涉及 非醫學的體重減少，例如，美容性體重減少，且總的來說包括改 2〇進身體外型。更在更狹窄的意義上，通常將肥胖症理解爲是指體 重超過理·重多於20 〇/。。即使在該更狹窄的意義上，肥胖症也 疋西方社會的主要健康擔憂。據估計，在美國大約97,〇〇〇，⑻〇成 年人超重或肥胖。肥胖症在很大程度上是正能量平衡的結果，其 原因是卡路里攝入與能量支出的比率增大。調節食物攝入和體重 6 200812576 的分:因素尚麵衫轉，但嫩紐遺傳因素。 減少===：獅罐_度是估計壽命 致或加重多輪又输蝴合，導 嚴重和威脅生〜、―、肥胖結_醫學_(其可以是 騰島素濃度^島^^包括高血壓；11型糖尿病；升高的血裝 子宮⑽ 旨灰異常(dysiipidemias);高脂血症； μ、前列腺和結腸癌；骨關節炎；呼吸靜症， 例如阻塞魏眠呼吸暫停；膽石症；膽結石；動脈硬化臟 病，。律異吊，和心律不齊。肥胖症更與過早死亡和中風後、 充血!·生心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率和發 顯著提高有關。 通早通過鼓勵患者通過減少他們的食物攝人或通過增加 他們的锻煉水平並因此增加他們的能量輸出而減輕體重，來治 療肥胖症。已顯示，持續體重減少5%至10%改善了血肥胖病右 15關的共生疾病，例如糖尿病和高血壓，並且能導奴善與肥胖 症相關的狀況，例如骨關節炎、睡眠呼吸暫停和心臟機能障礙。 目鈉在/口療肥胖症的單療法中使用的體重減輕藥功效有 限且田Η乍用顯著。在超過6個月的慢性治療期中，大部分藥劑 的功效下降，相比於對照産生不超過1〇%的體重減輕。肥胖^ 2〇人體重可能很容易超過15〇千克，因此需要減去他們體重的 50%以恢復至正常體重。 術浯代谢综合症”意指覆蓋臨床像的複合體_除了中心肥 胖外，其主要包括高血壓，特別是動脈高壓；胰島素抵抗，特 別是II型糖尿病；葡萄糖不耐受；異常脂蛋白血症，特別是高 7 200812576 甘/由一 I曰金症，其伴隨著異常脂蛋白血症，同時發生高密度脂 蛋白膽固醇降低，以及射可導致痛風的高尿血酸症。 根據來自美國心臟聯合會(American Heart Association)的 貧汛，代謝綜合症與胰島素抵抗緊密相聯。一些人在遺傳上易 5患胰島素抵抗。後天獲得的因素，如過多的身體脂肪和鍛練不 活動，在這些人中可引發胰島素抵抗和代謝綜合症。大多數具 有胰島素抵抗的人患有中心肥胖。胰島素抵抗和代謝風險因素 之間的分子水平上的生物學機理並未被完全瞭解且似乎是複 雜的。一類具有發展代謝綜合症的人是患有糖尿病的人，他們 10在胰島素作用方面具有缺陷並且不能在他們的血液中維持適 當的葡萄糖水平。另一類主要是患有高血壓的那些人，他們沒 有糖尿病和胰島素抵抗，但通過分泌大量的胰島素進行抵消。 這種情況被稱爲高胰島素血症。第三類是心臟病發作存活者， 他們不同於高血壓的人，患有高胰島素血症，沒有異常的葡萄 15糖水平。在高度發達的國家例如美國，代謝綜合症正日益變得 常見，在美國據估計約20-25%的美國成年人患有代謝綜合症。 對於診斷代謝綜合症，尚無被充分接受的標準。由負責檢測、 评價和治療成年人南血膽固醇的國家膽固醇教育專案(NCEP) 專家組（成年人治療組 III)(National Cholesterol Education 20 Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and

Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III))的第三份報告提出的標準是目前最新的且被廣泛使 用。根據ATP III標準，通過下述這些要素中的三種或更多種的 存在來鑑定代謝綜合症： 8 200812576 a.中心肥胖，根據腰圍測量（男人-超過4〇英寸；女人_ 超過35英寸）。 b·禁食狀態下血液甘油三酯大於或等K15〇mg/dL。 c·血液高密度脂蛋白膽固醇（男人-小於4〇 mg/dL ;女 5 人-小於50 mg/dL) d.血壓大於或等於130/85 mmHg。 e·禁食狀態下葡萄糖大於或等於i1〇mg/dL。 術語“X綜合症”與術語“代謝綜合症，，密切相關，並且通常 被涊爲指稱同樣的疾病或狀況。然而，根據來自美國心臟聯合 10會的資訊，術語“X綜合症，，另外指的是心臟狀況，其中存在胸 痛和〜黾圖改變(其提示有缺血性心臟病），但是沒有冠狀疾病 的血管造影發現。患心臟X綜合症的患者有時也具有脂質異常。 因此，本發明的目的是提供一種更爲有效的和/或更有選 擇性的治療，用於肥胖症、糖尿病、代謝綜合症、χ綜合症、 is胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌活動 宄進、哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺缺失、心臟保護、心絞 痛、心麻:廣、心律不齊、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管 痙攣、食慾調f、神經變性、疼痛包括神經病性疼痛和慢性 疼痛-以及陽痿。 2〇 術_敏紐鉀通道(KATpit道)調節與幾紐在的臨床應用 相聯繫，包括糖尿病、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、男 性型禿發、逼尿肌活動宄進、哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺 缺失二臟保護、心絞痛、心麻療、心律不齊、冠狀動脈座擎、 同血壓、外周血管病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼 9 200812576 痛-包括神經病性疼痛和慢性疼痛_以及陽痿(參考Jahangir等人 J· Mo/· Ce//· Cim/io/ogy，2005，39，99-112 和其中引用的參考 文獻）。 KATP通道開放劑及其潛在的在抑制胰島素分泌和/或治療 - 5代謝紊亂中的用途例如從文件US 6,492，130 ; WO 02/00223 ; 一 W0 02/00665或從R.D· Carr等人，Diabetes ^2(2003)2513-2518 或 J.B.Hansen 等人，Current Medicinal Chemistry ϋ(2〇〇4) 1595-1615中是已知的。 特定的KATP通道開放劑二氮嗪在治療i.a.代謝綜合症中的 10 有益作用例如從文件US 5,284,845或US 6,197,765或從R. Alemzadeh 等人，endocrinology m(2)(l993)705-712 或 R· Alemzadeh 等人，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 (6) (1998) 1911-1915 中是已知的。 KATP通道使葡萄糖代謝與胰島素分泌耦合。已報導 - 15 KATP通道活性的缺陷性調節作用促成了 2型糖尿病的病因 學（參考Ashcroft，J· CVk./wv以"g. 2005, 115(8)，2047-2057 和其中引用的參考文獻）。KATP通道是4 Kir6.x(x = 1或2)和4 個調控SURy亞基(Y= 1、2A或2B)的八聚體複合物。尤其在 胰腺和腦中發現了 SUR1調控亞基（參考Aguilar-Bryan等 20 人，1995，268，423-426)。KATP Kir6.2/SUR1 組合 存在於胰腺中。最近已測定了其結構(參考Mikhailov，五 /〇狀仙/，2005，24，（23)，4166-4175)。在發現ATP-敏感性 鉀通道開放劑中的最新進展已有綜述（Pirotte等人，五xp TT^r.尸2005，15(5) ’ 497-504)。 10 200812576 胰島素是參與血液葡萄糖體内穩態的主要激素。胰島 素參與調節糖血，並因此與I型和II型糖尿病相關。此外， 胰島素參與脂肪生成和體重增加，當在腦中起作用時其激 發食愁下降作用’如同它激發飽滿感（參考Juan_pic〇等人， 5 CW/ Ca/chm 2006，39，155-163和其中引用的參考文獻）。 因此，調節胰島素分泌在治療疾病例如；[型糖尿病、π 型糖尿病、肥胖症、代謝綜合症和X綜合症中將是有用的。 已報導内源性大麻素系統(參考(a)De Petrocellis，L·等 人，5r·/· P/mrmaM/· 2004 14卜 765-774 ; (b)Di Marzo，V. 10 專人，Nature Rev· Drug Discov· 2QQ4 , 3从·， (c)Lambert，D.M·和Fowler，C.J.，M^/· CTzm. 2005，48， 5059-5087)在生理調節食物攝入、能量平衡和葡萄糖與脂類 代谢中發揮作用。已證實在内分泌胰中存在大麻素CB!和 cb2受體。已報導内源性CBl/2受體激動劑2_花生四烯醯基丙 15三醇(2_AG)(圖2)通過CB2受體調節内分泌胰中β-細胞内的 [Ca2+]i信號並因此（如同Juan_Pic〇等人得到的結論）其減少 了騰島素分泌（參考juan_Pie。等人，Ce// c咖_ 2〇〇6， 39，155-163)。在CB2受體配體領域中的最近進展已由以咖 等人進行 了综述（C阶r. MW. C心所.2〇〇5, 12, 1217_1237)。 2〇 現在令人意外地發現，在取調節劑在本文所述適應症中 使用中所觀察到的定量效果大於麵的和單— Cl調節機制可 解釋的效果。經過更徹底的研究，已證明並證實既調節劑起 KATP通道調節㈣作用。因此，CBX·射騎和對抗所有 需要開放κΑΤΡ通道的病和疾病。更具體地說，cBx調節劑可用 11 200812576 於治療疾病、預防疾病、延緩疾病的進程、延緩疾病的發作和 /或抑制疾病，該疾病是哺乳動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝 綜合症、X综合症、月夷島瘤'家族性高騰島素低血糖症、男性 型禿發、逼尿肌活動充進、哮喘、神經保護、痛痛症、痛覺缺 5失、心臟保護、心絞痛、心麻療、心律不齊、冠狀動脈座擎、 外周血管病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛-包括 神經病性疼痛和慢性疼痛-以及陽痿。

L發明内容：J 發明概要 道調節劑用於預防疾病、治療疾病、延緩疾病的進程、延緩疾 病的發作和/或抑制疾病的用途，其中所述CBx調節劑選自CB1 激動劑；CB^_ ; eh部分激動劑；CB2拮抗劑；cB2逆激 動背丨，和既疋CB!激動劑又是CB2激動劑的具有雙重作用的化 15合物；及其混合物，所述疾病是哺乳動物和人的肥胖症、糖尿 病、代謝綜合症、X綜合症、膜島瘤、家族性高胰島素低血糖 症:男性型先發、逼尿肌活動宄進、哮喘、神經保護、瘤痛症、 j缺失、心臟保護、心絞痛、心祕、心律不S、冠狀動脈 痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛 20包括神經病性疼痛和慢性疼痛-以及陽痿。 在第_方面，本發明還涉及治療疾病、預防疾病、延緩疾 。、進長延緩疾病的發作和/或抑制疾病的方法，所述疾病是 ，動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝綜合症、X綜合症、姨 瘤家族性高胰島素低血糖症、男性型充發、逼尿肌活動宄 12 200812576 進、哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、 心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管瘦擎、 食慾調節、神經變性、疼痛_包括神經病性疼痛和慢性疼痛-以 及陽疼，該方法包括給予有其需要的受試者有效量的至少一種 5 CBX調節劑，其中該CBx調節劑選自既激動劑；cB2激動劑； cb2部分激動劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動劑；和既是既激動 劑又是CB2激動劑的具有雙重作用的化合物，並且其中該CBx 調節劑有調節κΑΤΡ通道的性質。 【資施方式3 10較佳實施例之詳細說明 —在本發明的一個具體實施方式中，％調節齊!用攸通道 調節劑，用於預防疾病、治療疾病、延緩疾病的進程、延緩疾病 的發作和/或抑制疾病，該疾病是哺乳動物和人的肥胖症、糖尿 病、代謝綜合症、X綜合症、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、 15男性型充發、逼尿肌活動宄進、哮喘、神經保護、痛痛症、痛覺 缺失、心臟賴”讀痛、心麟、^律不齊、冠狀動脈癌擎、 外周血管病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛·包括神經 病性疼痛和慢性疼痛-以及陽疼。更特別地，如果CBx調節劑用於 預防代謝綜合症和/或X綜合/症、治療代謝綜合症和/或又綜合症、 π延緩代謝綜合症和/紅綜合症的進程、延緩代謝综合症和/或乂綜 合症的發作和/或抑制代謝綜合症和/或χ綜合症，應理解代謝綜合 症和/或X綜合症包括選自下組的障礙或疾病：高血壓，特別是是 =脈高壓；胰島素抵抗，特別是π型糖尿病；葡萄糖不耐受3 常脂蛋白血症，特別是高甘油三酯血症，其伴有異常脂蛋白血 13 200812576 症，同時具有高密度脂蛋白-膽固醇降低以及高尿血酸症。 適宜的ΚΑΤΡ通道調節劑優選是具有作爲Kir6 2/SUR1 KATP通道、和/或Kir6.2/ SUR2 KATP通道的完全或部分開放 劑的化合物。有效的是那些化合物，其所述化合物在與大 5 鼠和/或人SUR1和/或SUR2同工型的磺醯脲(=SUR)和鉀通 道開放劑位點(=KCO)的親和力試驗一例如在下文提供的試 驗模型中表現出少於50的ICso值[μηιοί]。優選具有作爲 Kir6.2/SUR1 Κατρ通道的完全或部分開放劑，特另ij是作爲 Kir6.2/SUR1 KATP通道的選擇性開放劑的作用的化合物。將 10 具有作爲Kir6.2/SUR1 Κατρ通道的完全或部分開放劑的作 用的化合物被認爲是選擇性的，如果根據在前述結合試驗 中測定的，其對Kir6.2/SUR1 ΚΑΤΡ通道的IC5〇值小於該相同 化合物對Kir6.2/SUR2 KATP通道的IC%值的一半，更優選僅 爲四分之一。 15 現令人意外地發現，不同結構類型的CBX調節劑均可作 爲有效的和SUR1 /SUR2選擇性的KATP Kir6 ·2通道調節劑起 作用。本發明中的CBy調節劑是動劑；CB2激動劑； CB2部分激動劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動劑；和既是cBi 激動劑又是CB2激動劑的具有雙重作用的化合物；及其混合 2〇 物。KATP通道調節劑優選是sURl/KATPKir6.2通道調節劑， 特別是SUR1/KATP Kir6.2通道調節劑或部分SURl/Km

A1 P

Kir6.2通道調節劑。優選的CBX調節劑是具有作爲

Kir6.2/SUR1 KATP通道、Kir6.2/SUR2B KATP通道、Kir6.1/ SUR2B KATP通道、和/或Kir6.2/SUR2A KATP通道的調節劑的 14 200812576 作用的化合物。 在本發明的優選具體實施方式中，κΑΤΡ通道調節劑是 κΑΤΡ通道開放劑。 適用作本發明意義上的κΑΤΡ通道調節劑的CBx調節劑 5 k自’但不限於由下列物質組成的組：3-(1，1-二甲基-丁 基)_6,6,9_三甲基-6a，7，10，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯；N-金剛 烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺；n_{1，3,3-三甲基-橋 •GS)-雙環[2.2.1]庚 _2-基}-1-[1-(4•甲基)_ 苄基 _5_(4-氯-3-甲 基-苯基)-1Η-吼唑-3-甲醯胺；（2-碘·5-硝基-苯基)_[ι·(卜甲基 10 -呱啶基甲基)_1H-吲哚基]·甲酮；{4-[4-(1，1-二甲基_ 庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]_6,6_二甲基·雙環[311]庚_2_烯 _2-基}-甲醇；3-(1，1_二甲基_庚基)_9_羥基甲基-6,6_二甲基 _6&，7，1〇，1〇心四氫-611-苯並(^112〇)[(：]色烯小醇；二十碳 _5,8，11，14-四烯酸2-羥基-1_羥基甲基_乙酯；1_氮丙啶_1_基_ 15 —十石反·6,9，12，15-四稀-2-_ ; Noladine鍵；4,4,4-三氟-丁 烧小亞磺酸3-(2-經基曱基-茚滿_4-基氧基)_苯基酯，形成醛 的化合物；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2_二氫-喹啉-3-鲮 酸（苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-醯胺；N-(l-{4-[4-氯 -2-(2-氟-苯磺醯基)_苯磺醯基]_苯基卜乙基>甲磺醯胺；[6-20峨·2_甲基-1-(2-嗎啉-4_基-乙基）-2,3-二氫-1H-吲哚一3_ 基]-(4-曱氧基-苯基)-甲酮；1_(4_氣_苯基)-2_(2_氯-苯基)_5_ 乙基_1H-咪唑-4-羧酸呱啶小基醯胺；（2-甲基_1_丙基_2,3-二氫-1H-吲哚-3-基）-萘_1_基-甲酮；5-(l，l-二甲基-庚 基)-2-[5_經基-2-(3-羥基_丙基>環己基]-苯酚；（2-甲基-3-嗎 15 200812576 啉-4-基甲基-3,4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-1-基)-萘-1-基_ 甲嗣；5-(4·氣-本基)-1_(2,4-二氣，苯基)-4·甲基_1Η-σΛσ坐-3·» 魏酸0瓜咬-1-基酿胺，5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-乙 基-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-[二-(4-氯-苯基）-曱 5 基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-甲烷磺醯基_亞甲基]-氮雜環丁烷； 4-氯-N-{[3-(4-氯-本基)-4_苯基-4,5-二氫-σ比唾-l-基]-甲氨基 -亞甲基卜苯磺醯胺；Ν-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4_苯基-4,5-二 氫·吼唑-1-基]-亞甲基}-4_氣-苯磺醯胺；ν·{[3-(4-氣-苯 基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氫比唑-1-基]-甲氨基-亞甲基}_4_三 1〇 氟甲基苯磺醯胺；4-氯-Ν-{[3-(4-氯苯基)-4·吼啶-3·基-4,5- 二氫·吼唑-1-基]-甲氨基·亞甲基}•苯磺醯胺；4-氯-Ν-{[3·(4-氣-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二氫-吼唾-1-基]-曱氧基氨基_ 亞甲基卜苯磺醯胺；嗎啉_4_磺酸[3-(4-氯-苯基)-4_苯基-4,5-二氫·π比唑_ι_基]-甲氨基-亞甲基醯胺；ν-{[3-(4-氯-苯 15 基）-4-(3-氟-苯基）·4,5-二氫·。比唑小基]-甲氨基-亞甲 基}-队沁二甲基-績醯胺；氮雜環庚烷小磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑小基]•甲氨基-亞甲基醯胺；4-氯 -N-{[3-(4-氣-苯基)-4苯基·4,5-二氫-口比唾-1-基]-[(1-甲基· 吼咯烷·3_基甲基）-氨基]-亞曱基}-苯磺醯胺；丨-㈠-氯-苯 20 基)-5·苯基·4,5-二氫-1H·吡唑-3-甲脒；N-{[3_(4-氣-苯基)-4- 苯基-4,5-二氫·。比唑-1-基]-曱氨基-亞甲基}_4_三氟甲基-苯-磺醯胺；呱啶-1-磺酸0(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-σ比唑 _1_基]-甲氨基-亞甲基醯胺；呱啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2-二甲氨基-乙氨基)_亞甲基醯 16 200812576 胺；N，N-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲基硫烷基-亞甲基醯胺；2-氨基-l-[3-(4-氯-笨 基)-4-苯基-4,5-二氫-σ比11坐-1-基]-3-(3,4-二氯_苯基)-丙烧_1_ 酉同；嗎琳-4-績酸[3-(4-氣-苯基)_4_苯基-4,5-二氯比唾-1-基]_ 5 甲氨基-亞甲基醯胺；Ν，Ν-二甲氨基-1-磺酸[3_(4_氯-笨 基)-4-苯基-4,5-二氫-°比°坐-1-基]-(2-氟-乙氨基)-亞甲基酿 胺，°瓜唆-1-績酸[3-(4-氣-苯基)-4-(3-氣-苯基)-4,5-二氯比嗅 -1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺；5-(4-氣-苯基)-1-(2,4·二氣-笨 基）-4,5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4·氣-笨 10 基)_5_苯基-4,5·二氫-1Η-°比嗤-3-魏酸狐咬-1-基酿胺；定 -1-石黃酸[1_(4-氯-苯基)-5_苯基-4,5_二氫-111_°比峻-3-基]-甲 氨基-亞甲基醯胺；嗎啉-4_磺酸[1-(2,4-二氣-苯基)-5-苯基 -4,5-二氫-1H- °比σ坐-3-基]-甲氨基-亞甲基醯胺；4-氯 -Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基_4,5_二氫』比唑-1-基]-(2-氣乙氨 15基)·亞甲基]苯磺醯胺；4-氯-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2-氟-乙氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺；N_{氨基 -[3-(4-氯·苯基)-4-苯基·4,5·二氫-吼唾-l-基]-亞甲基}_4_氣. 本石頁醯胺，4-氯_Ν_[3-(4-氣-苯基)-4•苯基-4,5-二氫·吼唾-ΐ_ Ik基]-本石黃醯胺，4-氯-Ν-[[3·(4-氣-苯基)-4-苯基_4,5_二氫_ 20吼唑·1·基]-(2_乙氨基-乙氨基）-亞甲基]-苯磺醯胺；4-氯 -Ν-{[3·(4-氯-苯基)-4-苯基·4,5-二氫吼唑-1-基]-[(1·甲基_ σ比洛烧_2_基甲基)-氨基]•亞甲基}_苯石黃醯胺；4_氣_Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5·二氫·。比唑-1-基]_(4_吼咯烷-ΐ·基-丁氨 基)-亞甲基]•苯磺醯胺；4-氯·Ν·{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5- 17 200812576 二氫-σ比峻-1-基]-[卜比咬-3·基甲基)-氨基]-亞甲基}_苯績酿 胺；1-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑·1·基]-3-(1Η_吲 。朵-2-基)-2-甲氨基-丙烧-1-酮；2-[3-(4-氣-苯基)-4•苯基-4,5-二氫比唑·1_基]-5·乙基-4,5-二氫-噁唑；4-氣-Ν-[[3-(4-氯-5 苯基）-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-(3-羥基-2,2-二甲基-丙 氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺；N，N-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-羥基-4-苯基-4,5-二氫吨唑-1_基]-甲氨基亞甲基醯 胺；5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1Η-吼唑-3-腈；8-氯 -1-(2,4-二氯苯基)-1，3&，4,5,6，101>六氫-1，2-二氮雜-苯並问 10 甘菊環-3_羧酸呱啶-1-基醯胺；5-(4-溴-苯基)-1·(2,4·二氣-苯基)-3-[2-(3,5-二氟-苯基)-2-曱烷磺醯基-乙烯基]-4_甲基 -lH-u比唑；孤啶-1-羧酸[5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-甲基-1Η^比唑-3-基]-醯胺；1-(4-氯·苯基）-2-(2,4-二氯-苯 基>5-乙基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶_1-基醯胺；2_(2,4-15 二氯-苯基)_1·(4-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基 醯胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)·5-甲基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶_1_基醯胺；1-(4-氯-苯基)-2_(2,4-—氣-苯基)-5-乙基-1 H-味嗤-4-竣酸孤ϋ定-1 -基酿胺，1-(4->臭_ 20 苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1Η-咪唑-4·羧酸呱啶-1-基 酉监胺，1-(4->臭-苯基)-5-氣-2-(2,4-二氣-苯基)-111-1：1米。坐-4-魏 酸呱啶-1-基醯胺；1-(4_溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基 -1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2,4_二氯-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑_4_羧酸戊基醯胺；4-(4-氯-苯基)-5-(2,4- 18 200812576 二氣-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺；4-(4-氣-苯 基）-5-(2,4-二氣-苯基）-3-曱基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯 胺；1-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-5 曱基-1H-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環己基）-醯胺；1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氯·苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷 -1-基醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基_1_苯基-1H-咪唑-4-魏 酸呱啶-1-基醯胺；2-(1，5_二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-氯-苯基）-5-乙基 10 -2-(3-曱基-吡啶-2-基)-1Η-咪唑-4-羧酸略咬-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5_乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-溴-苯基)-2·(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1_(4_溴-苯基)-5-氣-2-(2,4-二氯-苯 基）_1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1_(4_溴-苯基）-2-(2,4-15 二氯-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-溴-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5 -乙基-1H_味β坐-4-魏酸戊基酿胺； 4-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環 己基醯胺；4-(4-氣-苯基)-5-(2,4-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑 -2-竣@夂己基S迪胺，1 -(5-氯-°比。定_2_基）-2-(2,4-二氣-苯 20 基）-5-乙基咪唑_4_羧酸略唆-1-基醯胺；1-(4-氯_苯 基)_2_(2,4_二氣-苯基)-5-曱基-1H-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環己 基)-醯胺；1-(4-氯_苯基)_2_(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-咪唑 魏酸氮雜環庚烷_1_基醯胺；2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1-苯基-1H-味唾_4_綾酸呱啶小基醯胺；2_(i，5-二甲基-1H-吡 19 200812576 咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-氯-苯基）·5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2_基)-111-咪唑-4-羧酸呱 啶-1-基醯胺；1-(4-氯-苯基）_5-乙基-2-(3-甲基_吼啶-2-基)-1Η-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯 5 -苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4·羧酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺； 2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1·吡啶-2-基-1H-咪唑-4_羧酸呱啶 -1-基醯胺；1-(4-氣·笨基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-氟甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣_苯基)-2-(2,4·二氣-苯 基)-5-羥基甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氯-苯 10 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5 -甲基硫烧基-1H-17米°坐_4_叛酸環己 基醢胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲烧績醯基·1Η_ 咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯_苯 基)-5-甲烧亞績酿基-1H-咪唾-4-魏酸狐。定-1-基酿胺；5-(4-氯-苯基)-4·(2,5_二氣-苯基)小曱基-1H-咪唑-2-羧酸呱啶小 15 基fe，2-(2-氣-本基)-1-(5-氣比咬-2-基)_5-乙基-1 Η_ϋ米σ坐 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基）-2-(2,4-二氯-苯 基）-5-(2,2,2-三氟-乙基）-lH-味唾_4-魏酸11瓜°定小基醯胺； N-[l-(4-氣-苯基)-2-(2,4_二氯-苯基)-5 甲基-1H_ 味。坐-4-基]_ 苯甲醯胺；1-(4-氯·苯基)_2_(2,4_二氯-苯基)_5_吼咯烷-1-基 2〇甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶·ΐ_基醯胺；2-[1-(4-氣-苯 基)-2-(2,4-二氣-苯基）-5-曱基_1Η-口米口坐-4-基]-己烧-2-醇； 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-4·戊基-lfi-咪唑； 2,5-二甲基-1-苯基-1H·咪唑-4-羧酸金剛烷-2-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2-氣-苯基)-5-甲基硫烧基-1H-啼哇-4-魏酸孤。定 20 200812576 -1-基醯胺；2-(2-氣-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑-4-魏酸狐咬-1-基酿胺；5-(4-氯-苯基)_4-(2,4-二氣-苯基)-π塞σ坐 -2-魏酸孤°定-1-基酿胺，5-(4-氣-本基）-1-(2,4-二氣-苯 基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸吡咯烷-1-基醯胺；1-(4-氯苯 5 基）-5-(2,4-二氯苯基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸呱啶小基-醯 胺；5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸(六氫-2,5-橋亞甲基-並環戊 二烯-3a-基)-醯胺；4-戊基-5-苯基_噻唑-2-羧酸(六氫-2,5_橋 亞甲基-並〗哀戊二細- 3 a-基）-酿胺，1-{(4 -氣-苯-續酿亞氨 基)--氣-苯基)-4 -苯基-4,5-二鼠基]-曱基}-狐咬 10 -4-羧酸醯胺；4-氯_义{[3-(4_氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑 •1-基]-[2·(2_氧代比咯烷-1-基）-乙氨基]-亞曱基}_苯磺醯 月女，4-氣-Ν-[[3-(4-氣苯基)·4-苯基-4,5·二氮_σ比唾-1-基]-(2_ 氰_乙氨基)-亞甲基]-苯-磺醯胺；4-氣-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5_二氫唑-1-基]-(甲氧基·甲基·氨基)-亞甲基]-苯 15磺醯胺；4-氯_义{[3-(4氯-苯基)-4-苯基_4,5_二氫-吼唑-1-基]-[(狐咬-4-基曱基）_氨基]_亞甲基卜苯磺醯胺；4-氯 _义[[3_(4-氯_笨基)_4_苯基4,5-二氫-吼唑-1-基](呱啶-4-基 氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺；和嗎啉_4_磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑_1_基]_(環丙基甲基-氨基)-亞甲基醯胺。 20 在本發明的另一個具體實施方式中，本發明意義上適 用作KATP通道的CBx調節劑選自由下列物質組成的組： 3-(1，1-二甲基丁基>6 6 9·三甲基 _6a7，1〇1〇a 四氫 _6H 苯 並[c]色烯；N-金剛烷基_4_戊基-5-苯基-嗟唑-2-甲醯胺； N-{1，3,3-三甲基 _橋-(13)-雙環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1-(4-甲 21 200812576 基)-苄基-5-(4-氯-3-甲基-苯基)·1 Η-。比唾-3-甲醯胺；（2-峨-5_ 硝基-苯基）-[l-(l -甲基-狐σ定-2-基甲基)_ΐΗ-σ弓卜朵-3-基]-甲 酮；{4-[4-(1，1-二甲基·庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]_6,6_二甲 基-雙環[3.1.1]庚-2_烯-2-基}-甲醇；3_(1，1_二甲基-庚基)_9_ 5羥基甲基-6,6-二甲基_6&，7，10，10&-四氫-611-苯並[(：]色烯-1-醇；二十碳-5,8，11，14-四烯酸2-經基-1-經基甲基-乙酯；^ 氮丙淀-1·基-二十一碳-6,9，12，15-四-2-酮；Noladine 醚； 4,4,4-三氟_丁烷-1-亞磺酸3-(2-羥基甲基_茚滿_4_基氧基)_苯 基酯，形成酸的化合物；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二 1〇氫-喹啉-3-羧酸（苯並[1，3]二氧雜環戊烯_5_基甲基)_醯胺； Ν-(1-{4·[4_氣-2-(2-氟-苯磺醯基)_苯磺醯基]苯基卜乙基)_ 甲磺醯胺；[6-碘-2·甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2,3-二氫-1H-吲哚基甲氧基-苯基)_甲酮；1-(4-氯_苯基)-2-(2-氣· 苯基)-5-乙基-1H-味唑-4-羧酸呱啶小基醯胺；（2_甲基小丙 15基_2,3-二氫_1H_吲哚-3-基)-萘-1-基甲酮；5_(1，1_二甲基_ 庚基)-2·[5-羥基-2-(3_羥基-丙基)_環己基]_苯酚；（2_甲基-3_ 嗎啉_4_基甲基_3,4_二氫氧雜_2心氮雜苊烯基)_萘_丨_基 -甲酮，5-(4-氯-苯基二氣-苯基)_4_甲基_in_吼唑-3-魏酉文瓜咬-1-基醯胺；5-(4-溴-苯基)_ι_(2,4-二氯-苯基)_4_乙 20基_1H-吡唑羧酸呱啶-1-基醯胺；1-[二-(4·氣-苯基）_甲 基]-3-[(3,5-二氟_苯基)_甲烷磺醯基_亞甲基]_氮雜環丁烷。 在本發明的另一個具體實施方式中，適用作本發明意 義上的κΑΤΡ通道調節劑的CBx調節劑選自由下列物質組成 的、、且· 4-氯-Ν-{[3·(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-u比唑-1-基]_ 22 200812576 甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺；N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4·苯基 -4,5-二氫-吼唾·ι_基]-亞甲基卜4_氣-苯石黃醯胺；4_氣 七-{[3_(4-氣-苯基)-4-咐^定-3-基-4,5-二氫-吼吐-1-基]-甲氨 基_亞甲基}-苯磺醯胺；4-氯_1^-{[3-(4-氣-苯基)-4-(3-氟-苯 5 基)_4,5-二氫比唑_1_基]-甲氧基氨基亞甲基}-苯磺醯胺； N-{[3-(4氣本基)-4-(3 -氣·苯基)-4,5-二氫-°比°坐-1_基]-甲氨 基-亞甲基}-N，N-二甲基石黃醯胺；5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氯 -苯基)-4,5_二氫_1H_吡唑-3-羧酸呱啶-1-基醯胺；嗎啉-4-磺 酸[1-(2,4-二氣·苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H』比唑-3-基]-甲氨 10 基-亞甲基醯胺；N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-°比唑小基]亞甲基}-4-氯-苯磺醯胺；4-氣·Ν-[[3-(4·氯·苯 基）·4-苯基-4,5 -二氫-ϋ比唾-1 -基]-(2-乙氨基-乙氨基)-亞甲 基]•苯磺醯胺；4-氣-Ν-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼 唑-1-基]_[(1_甲基·吼咯烷-2-基甲基)-氨基]-亞甲基}-苯磺醯 15 胺；4-氯-Ν-{[3-(4-氯苯基）-4-苯基-4,5_二氫吼唑-1-基Η(吼啶-3-基甲基)-氨基]-亞甲基}•苯磺醯胺；1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基>5-乙基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶 -1-基醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-三氟曱基-苯基)-1Η-咪唑 叛酸孤淀-1-基酿胺，1-(4-氣-笨基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5_ 20 甲基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1_基醯胺；1-(4-氣-苯 基)-2-(2，4-二氣-苯基)-5-乙基-1H-11 米唾-4-竣酸孤σ定-1-基酿 胺；1-(4-漠-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-lH-17米σ坐-4-叛 酸口瓜σ定-1-基酿胺；1-(4- >臭-苯基）-5-氣-2-(2,4-二氣-苯 基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-溴苯基)-2-(2,4- 23 200812576 二氯-苯基)-5-乙基-1H_咪唑-4-羧酸戊基醯胺；1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷 -1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-氟甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1_(4_氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 5 基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；N-[l-(4-氣- 苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-曱基-1H-咪唑-4·基]-苯甲醯胺； 2-[1-(4 -氣-本基)-2-(2,4_二氯-苯基)-5甲基-1H-口米 °坐-4 -基]_ 己烷-2-醇；1_(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-4-戊基 -1H-味ϋ坐，1·(4-氯-苯基)-2-(2_氣·苯基)-5-甲基硫烧基·1Η_ 10 咪唑-4_羧酸呱啶_1_基醯胺；2_(2_氯-苯基)-1-(4_三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑_4_羧酸呱啶-1-基醯胺；5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯-苯基）-噻唑-2-羧酸呱啶小基醯胺；1-(4-氯-苯 基)-5-(2,4-一氣-苯基）_1H-[1，2,4]二唾-3-魏酸孤淀-1-基-酿 胺；1-{(4_氣·苯-磺醯亞氨基)_[3-(4-氣苯基)-4•苯基-4,5-二 15 氫比唑-1-基l·曱基}-呱啶-4-羧酸醯胺；4_氯-义{[3_(4-氣-苯基）-4-苯基_4,5-二氫比唑小基]-[2-(2_氧代-吼咯烷小 基)_乙氨基]-亞甲基}-苯磺醯胺；4-氯-Ν-[[3_(4-氯-苯基)-4-苯基_4,5-二氫比唑小基]#·氰基-乙氨基)_亞甲基]_苯-確 酿胺；4_氯-队[[3_(4•氣苯基）_4_苯基-4,5_二氫·吼唑+ 2〇基](甲氧基-甲基-氨基)-亞甲基]-苯石黃醯胺；嗎琳_4_石黃酸 [3-(4-氣-本基)-4-苯基-4,5-二氫比唾-1_基]-(環丙基甲基_氧 基)-亞甲基醯胺。 適用作本發明意義上的Κατρ通道調節劑的CBi激動劑 或CB2激動劑選自，但不限於由下列物質組成的組： 24 200812576 L759633 ; L759656 ; {4-[4-(l，l-二曱基-庚基)-2,6-二曱氧基 -苯基]-6,6-二甲基-雙環-[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇（= HU308) ; JWH015 ; (2_碘-5-硝基-苯基)_[1-(1甲基-呱啶-2-基甲基)-1Η_吲哚-3-基]-甲酮（=ΑΜ·1241) ; 3-(1,1-二甲基-5 丁基）-6,6,9·三甲基-6a，7，10，10a-四氫 _6Η·苯並[c]-色烯 (JWH133) ; Ν-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺； 6,6,9 -二甲基-3 -戍基-6a，7,8，10a-四鼠-6Η-苯並[c]色稀-1 _ 醇；（雙環[2.2.1]庚-2-基氨基)_(5-戊基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲烷；5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環己 10 基]-苯酚(=CP_55,940) ; (2-曱基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4-二氫 -5-氧雜-2a-氮雜-苊烯-1-基）-萘-1-基-甲酮 (=WIN-55,212-2) ; ACEA ; ACPA ; N-金剛烷基-4-戊基-5· 苯基·嗟°坐-2-曱醯胺；methanandamide ; anandamide ; 2-花 生四烯醯丙三醇；2_二十碳-5,8，11,14-四烯氧基丙烷-1，3-15 二醇(=noladin醚）；BAY 38-7271 ; SAB-378 ; BAY 59-3074 ; 0-1057； GW-1000； PRS-211375 ； PRS-211359 ； PRS-211355 ； PRS-211096 ; PXS-2076 ; AM-577 ; GW-842166X ;及其混 合物。 本發明的優選具體實施方式中，cb2激動劑是選擇性 20 CB2激動劑，並選自：3-(1,1-二甲基-丁基）-6,6,9-三甲基 -6&，7，10，1(^-四氫-611-苯並[(：]色烯（=】胥11133);1^759633; L759656 ; {4·[4-(1，1·二甲基-庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]·6,6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-烯-2-基}-甲醇（=HU308); JWH015 ; (2-碘-5-硝基-苯基）-[l-(l-甲基-呱啶-2-基甲 25 200812576 基)-1Η·吲哚-3-基]甲酮(=AM-1241);及其混合物。 適於用作本發明意義上KATP通道調節劑的CB2拮抗劑 或CB2逆激動劑選自：（1)文獻WO01/0588869、 PCT/EP2006/060009、W02004/014825 ； EP1142877 ； 5 US2002/0072529 ; W002/062750 ; US 6,509,352中描述的化 合物，和（2)選自1-[1-卞基-5-(4-氣-3-甲基-苯基 基]·乙酮基(ethanonyl)-l，3,3-三甲基-雙-環[2.2.1]庚-2-基胺 (=SR-144528) ' JTE-907、AM630的化合物及其混合物；和 (3)選自（1)和(2)的化合物的混合物。 10 適用作本發明意義上KATP通道調節劑的既是〇81激動 劑又是CB2激動劑的具有雙重作用的化合物選自：2-二十碳 -5,8，11，14-四豨基氧基-丙烧-1，3-二醇(=!1〇13(1丨11鱗）；及其混 合物。 在本發明的優選具體實施方式中，CBX調節劑選自： 15 6,6,9-三甲基·3_戊基_6a，7,8，10a-四氫·6Η_苯並[c]色烯-1- 醇；（雙環[2.2.1]庚-2-基氨基)-(5-戊基-4-苯基-噻唑-2-基)_ 甲烧；3-(1，1·二甲基-丁基）-6,6,9-三甲基-6a，7，10，l〇a-四氫 -6H-苯並[c]色烯；N-金剛烷基-4-戊基-5-苯基_噻唑_2-甲醯 胺；SR144528 ; (2-碘-5-硝基苯基)_[1-(1-甲基-呱啶-2-基甲 20 基)-1Η_, °朵-3-基]·甲酮；{4-[4-(1，1-二甲基庚基)-2,6-二甲 氧基-苯基]_6,6_二甲基-雙環[3·1·1]庚-2-烯-2-基卜甲醇；及 其混合物。 表1中描述了一組有代表性的CBX調節劑及其對 KAtpSUR1和SUR2調節亞基（倉鼠）的親和力。（2-氣-4-甲基 26 200812576 -7,7-二氧代-4,7-二鼠-1，7λ*6*-二石荒雜-4,6-二氮雜-節-5-基)-(1-甲基-環丙基)-胺和7-氯-3-甲基-2H-苯並[1，2,4]噻二 嗪1，1-二氧化物用作KATP/SUR1活性參照化合物，它們對本 領域技術人員是公知的。爲了比較的原因，表1還列出不同 5 化合物的CB1和/或CB2活性以證明它們作爲動劑、 CB2激動劑、CB2部分激動劑、CB2拮抗劑、CB2逆激動劑和 既是CBi激動劑又是CB2激動劑的具有雙重作用的化合物。 藥理學測試方法的說明 1 ·試驗化合物與齧齿類動物κΛΤΡ通道的體外親和力 10 進行競爭性結合試驗以表徵試驗化合物對倉鼠SUR1 上石黃酸脲和KATP通道開放劑(=KCOs)結合位點的親和力。爲 了評估對磺醯脲位點的親和力，在[3H]格列本脲存在下，與 提高濃度的試驗化合物一起培養暫時性表達倉鼠SUR1的 來自COS細胞的膜。通過在另外存在1〇〇 μΜ MgATP下的培 15 養來評估KC0位點的結合親和力（參見schwanstecher Μ·， 等人 Naunyn-Schmiedeberg’s Arch· Pharmacol· 343(1991) 83-89 和 Schwanstecher M.等人，EMBO J· 17(1998) 5529-5535(=Schwanstecher等人，1998))。對於每個試驗化 合物，測量了 4條置換曲線（來自人類和倉鼠同工型+/_ 20 Μ§ΑΤΡ)。每條曲線測試了涵蓋相關範圍的9-15個不同的濃 度。在單獨實驗中所有的測量均重複至少5次。 與SUR1(如上所述)類似，進行競爭性結合實驗以表徵 試驗化合物對大鼠SUR2A上磺醯脲和kc〇s結合位點的親 和力。通過置換[3H]P1075評估了 SUR2A上KCO位點的親 27 200812576 和力（參見 Schwanstecher等人，1998 ; D0rschner Η·等人 Mol. Pharmacol·公(1999)1060-1066(= D0rschner等人，1999)) 〇 然而，[3H]格列本脲對人類SUR2同工型的親和力太弱，以 至於不能使用過濾試驗直接檢測。因此，可以使用兩種策 5 略來檢測對SUR2A上確醯脲位點的結合。首先，可以通過 [3H]P1075別構置換間接檢測結合(Ddrschner等人，1999)。 其次，可以使用具有允許直接置換該示蹤劑的[3H]格列本脲 增加親和力的突變SUR2A(SUR2AY12〇5S，如上）。選擇該第 二種方法使得能夠辨別與KCO位點的變構和競爭性相互作 10 用，並確保不漏掉不誘導變構置換的配體結合。 如上所述，在放射性配體存在下，將來自暫時性表達 大鼠SUR2A的COS細胞的膜與提高濃度的試驗化合物一起 進行培養。通過在另外存在1〇〇 pMMgATP下的培養，評估 對KCO位點結合的親和力（Schwanstecher等人，1991和 15 1998)。對於每個試驗化合物，測量了 4條置換曲線(從野生 型受體的大鼠同工型置換[3H]P1075和從SUR2AY12〇5S的大 鼠同工型置換[3H]格列本脲。每條曲線測試了涵蓋相關範圍 的9-15個不同的濃度。在每個獨立的實驗中，所有測試均 重複至少5次。 20 從Amersham Buchler(德國不倫瑞克(Braunschweig))購 買了 [3H]P1075(比活性 116 Ci mmol-1)。從NEN(德國 Dreieich) 獲得了 [3H]格列本腺（比活性51 Ci mmor1)。如果合適，在 一甲亞石風中製備儲備溶液，媒介中的最終溶劑濃度小於1 % 〇 28 200812576 SUR-或Kif6.x同工型用於亞克隆到pcDNA(倉鼠 SUIU，小鼠Kir6.2)或pCMV載體(大鼠SUR2A，SUR2B)中。 如所述，齧齒類動物SUR-同工型和KATP通道在COS-1 細胞中暫時性表達（參見Schwanstecher等人，1998); 5 D6rschner 等人，1999) ; Uhde I.等人，J Biol Chem 274(1999)28079-28082 ; Gross I.等人 Mol. Pharmacol· 56(1999)1370-1373 ； Markworth E. 5 Diabetes 49(2000) 1413-1418)。使用在1205位上的苯丙氨酸殘基被絲氨酸置換 的SUR2同工型的變異形式（SUR2Y12G5S)，以允許通過置換 10 [3H]格列本脲檢測對這些同工型的磺醯脲位點的結合(Uhde I.，論文2001)。簡而言之，將在補充了 10 %胎牛血清(FCS) 的DMEM HG(10 mM葡萄糖）中培養的COS-1細胞以每培養 皿(94 mm)5 X 105細胞的密度接種，並讓其依附過夜。爲了 轉染，將細胞在加了 DEAE-葡聚糖（1 mg/ml)的含有DNA(5 15 _ 10 pg/ml)的Tris-緩衝鹽溶液中培養4小時，在加了二甲亞 颯（10 %)的HEPES-緩衝鹽溶液中培養2分鐘，並在加了氣喹 (100 μΜ)的DMEM-HG中培養4小時。然後將細胞返回到加 了 10 % FCS的DMEM-HG中。如所述，在轉染60-72小時後 製備膜(Schwanstecher Μ.等人，Br· J· Pharmacol. 106(1992) 20 295_301(=Schwanstecher等人，1992))。爲了結合實驗，在 含有[3H]格列本脲(最終濃度爲0.3 nM或3nM，並分別由對 SUR1或SUR2Y1205S同工型的1〇〇 nM或1 μΜ的格列本脲定 義非特異結合)或[3Η]Ρ1075(最終濃度爲3 nM，由100μΜ吡 那地爾定義非特異結合）的“Tris-緩衝液”(50 mM，pH 7.4) 29 200812576 和增長/辰度的試驗化合物中培養再懸浮的膜（最終蛋白質 濃度爲5 - 50 Kg/ml)。將游離的Mg2+濃度保持接近〇·7 mM。 在培養基中加入ΑΤΡ(0·1 mM)以使得KCO(例如二氮嗪， [H]P1075)能夠結合（參見|gchwanstecher等人，1998)。在室 5 /JDL下進行培養1小時，並通過Whatman GF/B濾紙快速過濾 來終止培養。 試驗物質的抑制常數(Ki值）從各自的IC50值進行計 算，並表述爲其負對數值(pK〇。 艚的艚外期釦六 1〇 使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製備物，可以測定 本發明化合物對大麻素CBi受體的親和力，其中人類大麻素 CB1受體與作爲放射配體的[3H]CP-55，940 —起被穩定地轉 染。在加入或不加入本發明化合物的條件下，與[3h]-配體 Ik養新鮮製備的細胞膜製備物後，通過用玻璃纖維淚 、我過濾來進行結合和游離配體的分離。利用液體閃燦計數 測里慮紙上的放射性。 受it的艚外結合親和力 使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製備物，可以測定 本發明化合物對大麻素Cb2受體的親和力，其中人類大麻素 20 =2觉體與作爲放射配體的[3H]Cp_55，科卜起被穩定地轉 染。在加入或不加入本發明化合物的條件下，與[3H]_配體 -起培養新鮮製備的細胞㈣備物後，通制麵纖維據 紙過渡來進行結合和游離配體的分離。利用液體閃爍計數 測里渡紙上的放射性。 30 200812576 表1 - CBX調節劑及其對CB^/或cB2受體親和力的親和力，（根 據上述方法在CHO細胞中表達的克隆的人類大麻素(分別爲CB1 和CB2)受體），用pKi值表示該親和力。 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 U^Cj° 3-(1,1-二甲基-丁基)·6,6,9-三 曱基-6&，7，10，1(^-四氫-611-苯 並Μ色烯(=JW133) 6.7 7.8 5.9 3.6 Ν-金剛烷基-4-戊基-5-苯基-噻唑-2-甲醯胺 7.8 8.1 4.0 4.0 说性 wP Q ~ :---------- 义{1,3,3-三甲基-橋-(13)-雙 環[2.2.1]庚-2-基}-1-[1-(4-曱 基)-苄基-5-(4-氣-3-曱基-苯 基)-1Η-σ比唾_3_曱醯胺 (=SR 144528) 6.2 7.7 6.9 4.8 αί； _Nb 〇 ------- (2-碘-5-硝基-苯基甲 基-呱啶-2-基曱基)-1Η-。引哚 -3·基]-甲嗣 (=AM-1241) 6.6 7.8 5.4 4.7 Λ {4-[4-(l，l-二曱基-庚基)_2,6_ 二甲氧基-苯基]-6,6·二甲基· 雙環[3·1·1]庚-2-烯-2-基}•甲 醇 (=HU308) 6.0 7.8 6.4 3.6 二曱基-庚基)-9-經曱 基-6,6-二曱基-6a，7，10，10aw IL-6H-苯並[c]色晞-1-醇 (HU-210) 7.3 n/a 6.1 5.1 31 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 〆0 二十碳_5,8，11，14-四稀酸2-經 基-1-羥基甲基-乙酯（2-AG) 6.0 5.4 5.6 5.5 ^3 〇 Α^ύ I-亂丙。定-1_基-二十一碳 -6,9,12，15-四烯-2-酮（八0?八) 7.7 7.1 3.9 4.7 r° /=\^=\/\^〇人s/O Noladine 醚 6,9 6,6 5,4 4,4 。、“.U手性 ν 4,4,4-三氟-丁烷-1-亞磺酸 3-(2-¾基曱基-印滿-4-基乳 基)-苯基酯；形成醛的化合物 (BAY-38-7271) 8,0 7,3 6,0 5,2 〇^χο 7-曱乳基-2-乳代-8-戊氧基 -1，2-二鼠-啥琳-3-魏酸(苯並 [1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲 基)-酿胺 (JTE-907) 6,0 6,9 6,1 5,9 (J °°° ° N-(l-{4-[4-氯-2-(2-氟-苯磺 醯基)-苯磺醯基]-苯基}-乙 基)-曱石黃醋胺 (Schering) 6,0 9,3 5,9 4,7 ,χχΛλ〇 0 [6-埃-2-甲基-1 -(2-嗎琳-4-基-乙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基]-(4-曱氧基-苯基)-甲酮 (AM-630) 6,7 7,6 5,9 5,0 32 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 1-(4-氯-苯基）-2-(2-氣-苯 基)-5-乙基·1Η-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺 (Bayer) 7,9 6,0 n/a 4,8 αχ〇 ό〇 (2-甲基-1-丙基-2,3-二氮-1H-吲哚-3-基）-萘-1-基-曱酮 (JWH-015) 6,3 6,9 6,1 5,8 0 5-(1,1-二曱基-庚基)-2-[5-羥 基-2-(3-羥基-丙基)-環己基]- 苯酚 (CP55940) 9,0 9,3 5,3 5,2 °"r^) 手性 5-(1，1-二曱基-庚基)-2-[5-羥 基-2-(3-經基-丙基)-¾己基]- 苯紛 (CP55940-對映體） 7,2 7,0 5,3 5,3 (2-曱基-3-嗎啉-4-基曱基 -3,4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜苊 婦-1-基)-奈-1-基-曱酉同 (R(+)-WIN55212-2) 7,1 8,1 4,4 5,4 0 5-(4-氯-苯基)-1-(2,4-二氣-苯 基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸 狐0定-1-基醯胺 (利莫那班） 8,2 6,0 5,3 5,4 33 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 φτ〇1 Cl 5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氯-苯 基)-4-乙基-1 Η-ϋ比°坐-3 -竣_酸 呱啶-1-基醯胺 (SR-147778) 7,9 5,9 5,5 5,6 I-[雙_(4_氯-苯基）-曱 基]-3-[(3,5-二氟-苯基)-曱烷 磺醯基-亞曱基]-氮雜環丁烷 (Aventis) 8,2 n/a 5,3 5,1 N-N >N、/ "xx Cl 4-氯-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氮^比峻]-基]-曱氨基-亞甲基}-苯磺醯胺 8,4 n/a 6,3 5,4 N-N >N、s々〇 Cl 4-氣-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨 基-亞甲基}-苯磺醯胺 6,3 5,7 6,0 6,1 N-N >N、/ Cl N-{氣基-[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-亞曱 基}-4-氣-苯確酿胺 8,4 6,8 6,1 5,4 。喊 N-N N-{[3-(4-氯-苯基)-4-吼啶-3-基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-曱氨 基-亞甲基卜4-三氟曱基-苯 石黃醯胺 8,2 - 6,3 4,9 34 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 ό 4-氣-Ν-{ [3-(4-氣-本基)-4-0比 °定-3-基-4,5-二氮-0比°坐-1 -基]-曱氨基-亞甲基}-苯磺醯胺 7,1 n/a 5,6 5,4 Ν-Ν >v〇 -。/'々 Cl 4-氯-N-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯基)-4,5-二氫-η比唑-1-基]-曱氧基氨基-亞曱基}-苯 磺醯胺 7,7 n/a 5,6 6,1 Ν-Ν >ΧΛ ο 嗎琳-4-續酸[3-(4-鼠-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺 8,3 n/a 6,3 4,0 。喊 Ν-Ν 少X- I N-{ [3-(4-氯-苯基)-4-(3 ·氟-苯 基)-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲 氨基-亞甲基}-N,N-二曱基-石黃醯胺 8,5 n/a 7,0 5,3 Ν-Ν 0 氮雜環庚烷-1-磺酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑 -1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺 7,3 n/a 4,6 4,9 35 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 〇ji"N^〇NN φ Cl 4-氯-N- {[3 -(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二鼠-10 比唾-1-基]-[(1_ 曱基比咯烷-3-基曱基)-氨 基]-亞曱基}-苯磺醯胺 9,0 6,0 6,0 4,8 >Ν 1 _(4_ 氮苯基)-5 -苯基-4,5-二 氮唾-3-曱脉 6,2 6,3 4,0 4,0 令: 〜Ν 乂 ’、'◦ N-{[3-(4-氣-苯基）-4-苯基 -4,5-二氮-。比^坐-1-基]-曱氣基 -亞曱基}-4-三氟曱基-苯磺 醯胺 8,4 n/a 6,3 4,2 α 手性 o=s=o 0 呱啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺 8,1 n/a 5,8 4,3 Hi3 ϊ o=s=o 0 口瓜°定-1-續酸[3-(4-氣-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2-二曱氣基-乙氣基)-亞 甲基醯胺 8,6 n/a 4,0 4,0 \ N 0=S=0 N，N-二乙氣基-1 -石黃酸[3-(4_ 氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氮-σ比 ϋ坐-1 -基]-曱基硫烧基-亞曱基 醯胺 7,1 n/a 4,0 4,7 36 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 axr^° ci’ 2-氣基-1 -[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氮-11 比 σ坐-1 -基]-3_ (3,4-二氣-苯基)-丙烧-1 -酉同 6,0 6,2 5,4 4,8 、N人N o^Q 嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-苯基-4,5-二氮比°坐-1 _ 基]-曱氨基-亞曱基醯胺 7,7 n/a 4,0 5,5 ^ n^n^no N，N-二曱氨基-1-磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二鼠比 唑-1-基]-(2-氟-乙氨基)-亞曱 基醢胺 7,5 n/a 4,3 4,0 〇%. _ NW、b F 呱啶-1-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-(3 -氟-苯基)-4,5-二虱-吼唑-1-基]-曱氨基-亞甲基醯 胺 7,5 6,1 4,5 6,3 ♦ Cl 5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氣-苯 基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-羧 酸呱啶-1-基醯胺 7,4 6,1 5,4 5,6 1 -(4-氣-苯基)-5 -苯基-4,5-二 氫-1H-吡唑-3-羧酸呱啶-1-基 醯胺 7,2 n/a 4,0 5,1 37 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 n>N ο,^Υ 呱啶小磺酸[1-(4-氯-苯 基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吼 唑-3·基]-曱氨基-亞曱基醯胺 7,3 n/a 6,1 4,5 Νν 3=0 。对 嗎啉-4-磺酸[1-(2,4-二氯-苯 基)-5-苯基-4,5-二氫-lH-α比 唑-3-基]-曱氨基-亞曱基醯胺 6,9 n/a 5,3 5,0 o=s=o φ α 4-氯-Ν-[[3-(4-氯-苯基)_4_ 苯 基-4,5-二氫』比唑-1-基]-(2-氟 -乙氨基)-亞曱基]-苯磺醯胺 7,7 n/a 4,6 4,6 V 人 ρ o=s=o φ α 4-氯-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫』比唑-1-基]-(2-氟 -乙氣基)-亞曱基]-苯石黃酿胺 6,9 n/a 4,6 5,0 C'H_P V11 Ν人Ν 〇^cl N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-亞曱 基}-4-氯-苯績酿胺 7,4 6,4 6,0 5,1 38 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 CI 4-氯-Ν-[3-(4·氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氮-。比11坐-1 -魏基]-苯 石黃醯胺 6,5 n/a 5,5 4,8 ¥ n 入 5° Cl 4-氯-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氮-°比〇坐-1 -基]-(2-乙 氨基-乙氨基)-亞甲基]-苯石黃 醯胺 8,1 n/a 5,1 5,3 ¥ N 〇丄。、 Φ Cl 4-氣-N-{ [3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-[(1_ 曱基-ϋ比洛烧-2-基甲基)-氣 基]-亞甲基}-苯磺醯胺 8,3 n/a n/a 5,1 Λη 0 人 ^Uc 4-氯-Ν-[[3-(4-氣·苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-。比°坐-1 -基]-(4-σ比 洛烧-1-基-丁氣基)-亞甲基]- 苯磺醮胺 7,4 n/a 4,3 5,4 \ ?l 5XN N，X 4-氣-Ν- {[3 -(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-·—鼠-ϋ比°坐-1 -基]-[(0比 咬-3 -基曱基）-氣基]-亞曱 基}-苯續醢胺 6,4 6,3 5,9 5,7 39 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 ChrcJ l-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吡唑-1-基]-3-(1Η_吲哚 -2-基)-2-甲氨基-丙烧-1-嗣 8,0 6,9 6,6 4,6 X 2-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二 氮_°比0坐_1_基]-5- 乙基-4,5-二氫-噁唑 6,2 n/a 5,5 4,4 N-N n>N:C 0 4-氣-N-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-吼唑-1-基H3-羥 基-2,2-二曱基-丙氨基)-亞曱 基]-苯磺醯胺 6,7 6,1 4,5 5,4 o=s=o w N，N-二乙氨基-1-磺酸[3-(4-氣-苯基)-4-經基-4-苯基-4,5_ 二氫-η比唑-1-基]-曱氨基-亞 曱基醯胺 7,4 n/a 4,0 5,9 φ/C Cl 5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氣-苯 基)-1Η-吼唑-3-腈 6,3 n/a 4,0 5,4 备。 8-氯-1-(2,4-二氯-苯 基）-l，3a，4,5,6，10b-六氫-1，2-二氮雜·苯並[e]甘菊環-3-羧 酸狐淀-1-基醢胺 6,9 6,9 5,5 4,0 40 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 sjy^ 5-(4->臭-苯基)-1-(2,4-二氯-苯 基)-3-[2-(3,5-二氟-苯基)-2-曱烷磺醯基-乙烯基]-4-曱基 -1Η-α比吐 7,3 5,9 4,0 4,0 y^Nr〇 fN c.^ A-ci Cl 呱啶-1-羧酸[5-(4-氯-苯 基)-1-(2,4-二氣-苯基)-4-曱基 -1H-吡唑-3-基]-醯胺 6,9 n/a 4,7 4,7 Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-乙基硫烧基-1H- 0米σ坐 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,4 n/a 5,1 5,3 C，^ 〇 N - Nj P^0 F 2-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-二氟 曱基-苯基)-1Η-咪唑斗羧酸 呱啶-1-基醯胺 7,6 n/a 5,6 5,3 C. Ν-η^Ν-Ο 考 Cl 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺 8,0 6,0 5,1 5,6 Φ 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1- 基醯胺 8,1 6,2 4,5 5,3 41 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺 8,7 6,3 5,3 5,5 Φ Br 1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺 7,5 n/a 5,4 5,3 e^：，N Br 1-(4->臭-苯基)-5-氯-2-(2,4-二 氯-苯基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱 咬-1-基醯胺 8,6 n/a 5,4 5,5 1 Φ Br 1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸 環己基醯胺 7,0 6,7 4,0 5,1 Br 1-(4->臭-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸 戊基醯胺 7,5 n/a 6,1 5,6 CL Cl —N^N ° n^O 4-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氯-苯 基)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸 環己基醯胺 7,2 n/a 4,0 4,7 42 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 CL Cl 〇 4-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氯-苯 基)-3-曱基-1H-咪唑-2-羧酸 環己基醯胺 7,1 n/a 4,0 4,9 vP Cl μ_Λ~Ν φ Cl 1-(5-氯』比啶-2-基)-2-(2,4-二 氯-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4- 羧酸呱啶-1-基醯胺 7,6 n/a 4,0 4,4 1—I tBns XTN^Va 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸 (4-經基-環己基)-酿胺 6,6 n/a 4,0 5,0 Clt^ 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸 氮雜環庚烷-1-基醯胺 7,2 7,6 5,2 5,7 Cl N—— 2-(2,4-二氣-苯基)-5-乙基-1 -苯基-lH-咪唑-4-羧酸呱啶-l- 基醯胺 7,0 7,6 4,0 5,3 1 6 2-(1，5-二曱基-111-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑 -4-羧酸環己基醯胺 n/a 6,8 4,0 4,0 % 。心 fro 1-(4-氣-苯基)-5-乙基-2-(3-甲 基-吡啶-2-基)-1Η-咪唑-4- 羧酸呱啶-1-基醯胺 n/a 6,6 4,0 4,8 43 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 1 -(4-鼠-苯基)-5-乙基-2-(3-曱 基_。比啶_2_基)-1Η-咪唑-4-羧 酸環己基醯胺 n/a 6,1 4,0 5,5 0 Cl N-'v 考、 Cl 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸 (4-三氟曱基-苯基)-醯胺 6,7 n/a 4,5 5,3 2-(2,4-二氮-苯基)-5-曱基-1_ °比°定-2-基-1Η-σ米峻-4-魏酸口瓜 啶-1-基醯胺 7,3 6,2 4,0 4,1 ¥ Cl 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-氟甲基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,2 6,1 5,2 5,5 t ¢) jyi° CI^N^ X Φ Cl 1-(4-氮-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-羥基曱基-1H-咪唑-4- 羧酸呱啶-1-基醯胺 7,6 6,2 4,0 4,7 义 JOC^N 。力V 1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑 -4-羧酸環己基醯胺 7,2 6,6 6,3 5,8 44 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 Cl N—— 。碍 Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-曱烷磺醯基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,8 n/a 4,0 5,0 i.O x iXN Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-曱烷亞磺醯基-1H-咪 唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,4 n/a 4,0 4,9 5-(4-氣-苯基)-4-(2,5-二氯-苯 基)-1-曱基-1H-咪唑-2-羧酸 呱啶-1-基醯胺 6,7 6,4 4,6 5,0 ςν Cl 2-(2-氣-苯基)-1 -(5-氣-0比咬 -2-基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧 酸狐11定-1-基醯胺 7,9 n/a 4,0 4,8 \_Q Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-(2,2,2-三氟-乙基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 7,5 n/a 4,8 5,7 Φ Cl N-[ 1 -(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯 -苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯甲醯胺 7,0 6,3 5,7 5,2 45 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 0, N>P φο Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5·吡咯烷-1-基曱基-1H -咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺 6,3 n/a 4,0 4,6 φ Cl 2-[ 1-(4-氮-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-曱基-lH-咪唑-4-基]-己烷-2-醇 6,6 n/a 5,8 5,3 aJ- ειΛ^φ Cl 1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-曱基-4-戊基-1H-咪唑 7,0 n/a 5,8 5,3 6 2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑 -4_羧酸金剛烷-2-基醯胺 n/a 9,0 6,0 4,6 α 1-(4-氯-苯基）-2-(2-氯-苯 基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑 -4-羧酸呱啶-1-基醯胺 n/a 5,2 8,2 n/a 祕P $ 2-(2-氯-苯基)-1-(4-三氟曱基 -苯基)-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶 -1 -基酿胺 7,0 n/a 6,0 5,7 46 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 XO 5-(4·氯-苯基)-4-(2,4-二氯-苯 基)-噻唑-2-羧酸呱啶-1-基醯 胺 6,7 n/a 5,7 5,5 Cl 5-(4-氣-苯基)-1-(2,4-二氯-苯 基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸吡 咯烷-1-基醯胺 6,6 n/a 4,0 4,4 c, 5f〇 Φ Cl 1-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氯-苯 基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸呱 啶-1-基-醯胺 6,5 n/a 5,0 5,0 5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸 (六氫-2,5-橋亞曱基-並環戊 二稀-3 a-基)-酿胺 6,4 7,0 4,0 4,0 4-戍基-5 -苯基-σ塞哇-2-竣酸 (六氫-2,5-橋亞曱基-並環戊 二稀-3 a-基)-酿胺 7,8 8,1 4,0 4,0 0. χί^α 货\。 cr h2n 1-{(4-氯-苯石黃酿亞氣 基氣_苯基)_4_苯基 -4,5-二氫-吡唑-1-基]-曱基}-呱啶-4-羧酸醯胺 8,2 n/a 5,5 5,2 O^X价 α’ 4-氯-N- {[3 -(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-σ比唾-1-基]-[2-(2-氧代-吼咯烷-1-基)- 乙氨基]-亞曱基}-苯石黃酿胺 8,2 n/a 6,3 5,9 47 200812576 化合物/名稱 化學名稱 對以下的親和力 CB1 CB2 SUR1 SUR2 α’ 4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-。比11 坐-1-基]-(2-氰 基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺醯 胺 7,9 n/a 6,7 5,9 Q/ 4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氮比σ坐-1-基]-(曱 氧基-甲基-氨基)-亞甲基]·苯 磺醯胺 6,7 n/a 5,9 5,9 αχ 4-氯-Ν-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氮坐-1-基]-[( 呱啶-4-基甲基)-氨基]-亞甲 基}-苯磺醯胺 8,6 n/a 6,2 4,9 cv^ci 4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-η比峻-1 -基]-(^瓜°定-4-基氨基)-亞曱基]-苯 磺醯胺 8,2 n/a 4,5 4,6 〇L· n A-O cr 嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-°比唾-1-基]-(環丙基曱基-氨基)-亞甲 基醯胺 8,5 n/a 6,0 5,7 表1的資料證明了所測試的CBX調節劑選擇性作用於 SUR1亞基和/或SUR2亞基。 4 ·通過大鼠罐流的胰島中腩島素分泌測定κλτρ開放效應 5 動物：將體重範圍爲175-200 g的雄性Wistar大鼠在 48 200812576 21 士2°C的溫度和55±1〇%的濕度下分組圈養在標準動物籠 中。以12小時明-暗周期（明06.00-18.00點）維持動物，其任 意獲得齧齒動物標準食物(B&K Universal Ltd標準大鼠和 小鼠食物（BK 00IP)，Beekay Feeds，B&K Universal Ltd， 5 HuU，East Riding of Yorkshire)和自來水。實驗前使大鼠習 慣於這些條件至少一周時間。 實驗步驟：處死大鼠後，夾緊通向肝的膽管分支和胰 腺管的十二指腸末端，並通過向膽管中注射冰冷0.9 mg/ml 膠原酶溶液來擴張胰腺。然後取出胰腺，將其在37°C下靜 ίο 態培養10-12分鐘。培養後，加入1〇 mi冷的緩衝液，並用手 劇烈搖勻懸浮液1分鐘。讓胰島置於冰上5分鐘，並用冰冷 的緩衝液沖洗三次。手選(在低倍顯微鏡下）併合並三隻大鼠 的充分成型、尺寸合適的胰島，將最終選擇的胰島放入灌 流設備中。除非另有說明，整個實驗期間使用含有lmg/ml 15的牛血清蛋白和4mM葡萄糖的氧合(95% 〇2/5% C02)Gey & Gey緩衝液（關於更詳細介紹，參見Dickinson等人Eur. J. Pharmacol_1997 ; 339: 69-76)。 以建議的濃度檢測化合物並在所述實驗條件和用於實 驗的最大可溶藥物濃度(DMSO或酒精以在測定緩衝液中最 20 大0.1%用作溶劑)確定溶解度。 以相同、獨立設置的灌流設備平行進行兩個實驗，所 述灌流設備各自由足夠數量的腔室組成。每個腔室中裝有 20個手選的胰島。在含有4mM葡萄糖的培養基中將騰島進 行灌流最初30分鐘。然後以兩分鐘間隔收集灌流液用於剩 49 200812576 餘的實驗。在實驗的最初10分鐘後（爲收集基線胰島素值）， 將每個腔室内的培養基轉換爲含有llmM葡萄糖和相關藥 物濃度/媒介/二氮嗪濃度的培養基，並另外收集灌流液62 分鐘中，從而使每個腔室產生總共36個級分。然後將灌流 5液樣品彙在一起，以使每個腔室産生如下三個樣品：基線 (4mM):樣品1-5(首先1〇分鐘）；〇_3〇分鐘（nmM葡萄糖）··

樣品6-21 ; 30-60分鐘（llmM葡萄糖）：樣品22-36。在_75°C 下儲存灌流液級分直到胰島素測定所需。使用961EliSA 測定法(Mercodia)來測定級分的胰島素含量。對來自每個腔 1〇室的三個混合的級分一式三份進行最初胰島素測定。 藥品·所有的化學品從Sigma(或其他適宜的供應商)獲 得。 ’ 結果：三種胰島素製備物顯示一致程度的葡萄糖依賴 性胰島分泌。在0-30和30-60分鐘中，llmM葡萄糖時的平 15均胰島素分泌分別爲98.3 ± 12.6 Pg/胰島/分鐘和130.4 土 22·〇 pg/胰島/分鐘。在4 mM葡萄糖存在下，該數值顯著降 低，並在0-30和30-60分鐘分別爲3·8 士 〇·6 pg/胰島/分鐘和 3-4 ± 0.1 pg/胰島/分鐘。因此，在〇_3〇和3〇 6〇分鐘， 葡萄糖分別提高了胰自素分泌26倍和38倍。最初將資料表 下爲胰島素分泌（pg/胰島/分鐘）的三個實驗的簡單平均 值’並使用多重t-檢驗(對相應的媒介時間周期）來測定治療 的潛在顯著效果。可替代地，也可以將資料計算爲每個實 驗日的媒介效果的百分比。該後一種方法被認爲 比更有力 的刀析，因爲它校正了從胰島中分泌騰島素的日與日之間 50 200812576 的變異。二氮嗪以平均55·3%(0·30分鐘)和58·9%(30-60分鐘） 的程度顯著地抑制了胰島素分泌。 表2 -根據上文所述的方法的所述ΚΑΤΡ通道開放劑，以％抑制表 示0 化合物/名稱 化學名稱 %抑制 0-30 / 30-60 〇ί° (2-碘-5-硝基-苯基甲基-狐^定-2-基甲基)-111-0弓丨1：1朵-3-基]-甲酮 (=AM-1241) 97/74 1-(4-氣-苯基)-2-(2-氣-苯基)-5· 乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基 醯胺 (Bayer) 59/45 0 5-(l，l-二曱基-庚基)-2-[5-經基 -2-(3-經基-丙基)-¾^己基]-本盼 (CP55940) 91/56 。人Cr (2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4-二 鼠-5-氧雜-2a-氣雜危稀"-1-基)-秦-1-基-甲嗣 (R(+)-WIN55212-2) 80/35 说手性 M一 C。 (2-曱基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4-二 鼠_5_氧雜-2a-亂雜厄細-1-基)-萘小基-曱酮 (R(+)-WIN55212-2) 69/40 51 200812576 化合物/名稱 化學名稱 %抑制 0-30/30-60 。冬 〇 (2-峨-5-硝基-苯基)-[l-(l-曱基_ 呱啶-2-基甲基)-1Η-吲哚-3-基]-甲®I (=AM-1241) 97/74 Μ Ν-Ν >Νν〇 Cl 1-(4-氣-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5_ 乙基-ΙΗ-13米。坐-4-竣酸°瓜咬-1-基 醯胺 (Bayer) 59/45 N-N >NV° Cl 5-(l，l-二甲基-庚基)-2-[5-沒基 -2-(3-經基-丙基)-¾己基]-苯盼 (CP55940) 91/56 N-N >Nv0 F F (2-甲基-3-嗎琳-4-基曱基-3,4-二 氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-1-基) 奈-1 -基-甲嗣 (R(+)-WIN55212-2) 80/35 N-N -/°¾ Cl (2-甲基-3-嗎啉-4-基曱基-3,4-二 氮-5-氧雜-2a-Jt雜危細-1-基)-萘-1-基-甲酮 (R(+)-WIN55212-2) 69 / 40 52 200812576 化合物/名稱 化學名稱 %抑制 0-30/30-60 N-N 〇 嗎琳-4-石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4·~ 苯基-4,5-二氫吼唑-1-基]-甲 氨基-亞甲基醯胺 83/91 。必 Ν-Ν 少X- 1 Ν-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟-苯 基)-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨 基-亞甲基}-N，N-二甲基-磺醯 胺 72/77 V I 严〜N— o=s=o ό °瓜咬-1-續酸[3-(4-氣-苯基)-4_ 苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲 氨基-亞曱基醯胺 49/40 at^3 ¥ 1 尸〜 o=s=o ό 狐咬-1 -石黃酸[3-(4-氣-苯基)-4_ 本基_4,5_二鼠-°比嗤-1 -基]-(2-二甲氨基-乙氨基)-亞甲基醯胺 71/64 n^QsP n=>n c^Y °瓜。定-1-績酸[1-(4-氣-苯基)-5_ 苯基·4,5-二氫-1H-吼唑-3-基]-甲氨基亞甲基醯胺 84/47 4報 Or? 1-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二 氮_〇比 σ坐_ι_基]0引 ϋ朵-2-基)-2-甲氮基-丙烧-1-酉同 64/53 53 200812576

昼㈣如 56/36 桃驗提供了證據證明了，依據它們對κΑΤΡ通道的親 和力選出的候選化合物確實抑制了㈣糖刺激的胰島素分 泌。可以認爲，在上述條件下該候選化合物發揮^通道 開放劑的作用。 通過參考將本文中引用的所有參考文獻，包括出版 、專利中#專利併人本文，其程度如同個別地和特別 地顯不通過參考將它們並林文且在其全文中以起整體進 行闡述。 10 15 除非本文中另有指示或明顯與上下文相抵觸，本公開 ^ Τ X t ^an^0 .the„#〇 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ :(尤其是下述權利要求的上下文中）應解釋爲既包括單數 ^包括複數。除非文中另有指示或明顯與上下文相抵觸， 本文中所述的方法可按照任意適當的順序進行。本文 供的任意和所有實施例，或舉例性語言(例如，比如， 優選地)的使用，僅打算用於進—步舉例說明公開的内 :，而不射請專利的範圍施加限制。說明書中的任何芦 ，不應被_爲表祕何沒有要求鱗的要素對 的實施來說是必需的。 ^ 本文中描述了所要求賴的發明的可替代的具體實施 方式，包括發明人已知實施所要求保護的發明的最佳方 54 20 200812576 5 15 20 式。其中，在閱讀前述公開内容後，對本領域普通技術人 員來說所公開的具體實施方式的各種變化形式是顯而易見 的。發明人預期技術人員需要時利用這類變化形式，且發 明人計劃本發明可按照本文中所具體描述的以外的其他方 式來實施。 因此，本發明包括適用法律允許的本文所附申請專利 範圍中列舉出的主題的所有修飾和等同方案。此外，除非 本文另有指出或明顯與上下文相抵觸，上述要素以其所有 可能的變化的任意組合也都在本發明的範圍内。 以近似方式描述個體數值的使用，就像這些數值前冠 有“大約”或“近似”字樣。類似地，本申請中所指定的不同 粑圍中的數值，除非另有明轉地指示也以近似方式描述， 就像所述範_最大值和最小值之前均冠有“大約，，或“近 似子I。以攻種方式，可以使用在所述範圍之上和之下的 變化形式，以獲得與該範圍内數值相同的結果。如本文中 所使用的’當術語“大約，，和“近似地，，指的是數值時，對於 所披露的續最密__或所討論的範圍或要素相關的 領域中的普通技術來說它們應該有常見和普通的含 義。從嚴格數值邊界擴寬的量取決於很多因素。例如，可 被考慮的一些因辛句虹-主， μ 兀素的關鍵性和/或給定量的變化 =要求保護的主題的實施的影響，以及本領域的技術人 Q的其他考慮料。如在本文巾所使用的，對於不同 =2制π量的有意義魄位料意味著關如何使 用早巧大約，，或“近似”會擴寬特別的數值。因此，總體上， 55 200812576 “大約”或“近似”擴寬了數值。另外，範圍的公開旨在作爲 包括最小值和最大值之間每個數值的連續範圍以及通過使 用術語“大約”或“近似”提供的該範圍的擴大。因此，除非 另有說明，引用本文的數值範圍僅旨在作爲一種個別指落 5 入該範圍内每個單獨值的速記方法，並且每個單獨值如同 本文中單獨引用它一樣而並入本說明書中。 應該理解，任何可以由本發明公開的任何資料形成的 或從其中派生的範圍、比率和比率的範圍均代表對本發明 公開内容的進一步實施方案，並如同它們已被明確闡述一 10 樣，作爲該公開内容的一部分被包括在内。這包括可以形 成的範圍，其包括或不包括限定的上邊界和/或下邊界。因 此，最密切涉及特定的範圍、比率或比率的範圍的領域的 普通技術人員將理解，這類數值可從本發明所提供的資料 中毫無岐義地推導出來。 15 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 56

Claims (1)

1. 200812576 十、申請專利範圍： L 種使用至少一 CBx調節劑作爲KATP通道調節劑以預 防疾病、治療疾病、延緩疾病的進展、延緩疾病的發作 或抑制疾病的用途，該疾病爲咕乳動物和人的肥胖 5 症、糖尿病、代謝綜合症、X綜合症、胰島瘤、家族性 咼胰島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌活動亢進、哮 喘、神經保護、癲癇症 '痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、 心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血 管痙擎、食慾調節、神經變性、疼痛_包括神經病性疼 10 痛和丨叉性疼痛-以及陽痿’其中所述CBx調節劑選自CB1 激動劑；CB2激動劑；CB2部分激動劑；CB2拮抗劑； CB2逆激動劑；和既是CB1激動劑又是CB2激動劑的具 有雙重作用的化合物；及其混合物。 2· —種使用至少一 CBx調節劑作爲KATP通道調節劑以製 15 備藥物的用途，其中所述CBx調節劑選自CB1激動劑； CB2激動劑；CB2部分激動劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動 劑；和既是CB1激動劑又是CB2激動劑的具有雙重作用 的化合物；及其混合物，所述藥物用於預防疾病、治療 疾病、延緩疾病的進展、延緩疾病的發作和/或抑制疾 20 病，該疾病爲哺乳動物和人的肥胖症、糖尿病、代謝綜 合症、X綜合症、胰島瘤、家族性高胰島素低血糖症、 男性型禿發、逼尿肌活動亢進、哮喘、神經保護、癲癎 症、痛覺缺失、心臟保護、心絞痛、心麻痹、心律不赢、 冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食慾調節、 57 200812576 神經變性、疼痛-包括神經病 痿0 性疼痛和慢性疼痛-以及陽 5 症八伴有異；^脂蛋白血症並同時存在高密度脂蛋白- 膽固醇降低和向尿血酸症。 根據申請專利範圍第_項中任一項的用途，其中_ 綜合症和/或X綜合症包括選自以下的障礙或疾病：高血 壓，特別是動脈高壓；胰島素抵抗，特別奸型糖尿病； 葡萄糖不耐受；異常脂W症，_是高甘油三醋血 4. -種治療疾病、預防疾病、延緩疾病的進展、延緩疾病 1〇的發作和/或抑制疾病的方法，其中該疾病爲哺乳動物 和人的肥胖症、糖尿病、代謝綜合症、X綜合症、胰島 瘤、家族性高胰島素低血糖症、男性型禿發、逼尿肌活 動亢進、哮喘、神經保護、癲癇症、痛覺缺失、心臟保 護、心絞痛、心麻痹、心律不齊、冠狀動脈痙攣、外周 15 血管病、腦血管痙攣、食慾調節、神經變性、疼痛-包 括神經病性疼痛和慢性疼痛_以及陽痿，該方法包括給 予有其需要的受試者有效量的至少一種CBx調節劑，其 中該CBx調節劑選自CB1激動劑；CB2激動劑；CB2部分 激動劑；CB2拮抗劑；CB2逆激動劑；和既是CB1激動 劑又是CB2激動劑的具有雙重作用的化合物，其中所述 CBx調節劑具有調節KATP通道的性質。 5.根據申請專利範圍第1至3項中任一項的用途，或根據申 請專利範圍第4項的方法，其中KATP通道調節劑是選 自：Kir6.2/SUR1 KATP通道、Kir6.2/SUR2B KATP通道、 58 200812576 Kir6.1/SUR2B KATP通道和Kir6.2/SUR2A KATP通道的 至少一種通道的調節劑。 6·根據申請專利範圍第項中任一項的用途，或根 據申明專利|巳圍第4和5項的方法，其中ΚΑΤρ通道調節 劑是ΚΑΤΡ通道開放劑。 7·根據申請專利範圍第β3、5和6項中任一項的用途，或 根據申請專利範圍4至6項的方法，其中至少一種服調 節劑選自：3-(U•二甲基_ 丁基）-6,6,9_三甲基 如了儿他书氫视-苯並⑷色烯：义金剛烷基冬戊基 -5-苯基嗟唾-2-甲醯胺；N_{1，3,3_三甲基-橋_(is)_雙環 [2.2.1]庚-2-基}_1-[1-(4_甲基)_节基_5_(4_氣冬甲基-苯 基)-1Η-吡唑-3_曱醯胺；（2秦5_確基-苯基H1_〇_甲基_ 呱咬-2-基甲基)-1Η-口引口朵-3-基]_甲_ ;…[斗七山二甲基 -庚基)-2,6-二甲氧基-苯基二甲基-雙卵L1n 稀-2-基}甲醇；3_(1，1-二甲基庚基)冬經甲基·6,6二甲 基♦7，10，10心四氫韻-苯並问色烯-1-醇；二十碳 -5,8，11，14-四稀酸2-經基-1_經甲基_乙酉旨；1_氮丙唆小基 -二十一礙-6,9，12，15-四烯；編㈤狀醚；4,4,4_三氟 -丁烧小亞績酸3-(2-羥甲基，滿|基氧基)_苯酯，形成 酸的化合物；7-甲氧基-2-氧代|戊氧基'2.二氫_喧琳 -3-羧酸（苯並[1，3]二氧雜環戊烯_5_基甲基）_醯胺； N-(l-{4-[4-氯_2_(2_氣-苯磺醯基)_苯磺醯基]-苯基卜乙 基)-甲石黃酸胺；[6-峨-2_甲基小(2_嗎啉冰基_乙基)_2,3_ 二氫-1H-十朵·3·基H4-甲氧基.苯基)_甲嗣；叫氣-苯 59 200812576 基)-2-(2-氯-苯基)-5-乙基-1 Η-味唾-4-魏酸孤唆-1-基酸 胺；（2-甲基-1-丙基_2,3-二氫-1Η，哚-3·基)萘-1-基-甲 酮；5-(1，1_二曱基-庚基)_2-[5_經基-2-(3-羥基丙基)-環 己基]-苯酚；（2_甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4-二氫-5_氧雜 5 -2a-氮雜危烯-1-基)-萘-1·基·甲酮；5-(4-氯苯基)小(2,4- 二氯-苯基)-4-甲基·1Η-吡唑_3-羧酸呱啶小基醯胺；5_(4_ 漠苯基）-1-(2,4-二氣-苯基）_4·乙基-1Η-Π比唾-3-魏酸〇瓜 啶-1-基醯胺；1-[二-(4-氯-苯基)_甲基]_3_[(3,5-二氟-苯 基)-甲烷磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷；4-氯-Ν-{[3-(4-氯 10 -苯基Η-苯基-4,5-二氫』比唑小基]-曱氨基-亞甲基卜笨 石黃醯胺；N-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5·二氫-坐 -1-基]-亞甲基M-氯-苯磺醯胺；N-{[3-(4-氯-苯基)_4_。比 咬-3-基·4,5-二氫比嗤-1-基]-甲氨基-亞甲基卜4-三氟甲 基-笨績醢胺，4-氯-Ν_{[3-(4·氣-苯基)-4-°比°定-3-基-4,5_ 15 二氫比唑_1_基]_甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺；4-氣 -Ν-{[3-(4-氯-苯基)_4-(3 -氟-苯基)-4,5-二氫·σ比唾-1-基]_ 甲氧基氨基-亞甲基}_苯磺醯胺；嗎啉-4-磺酸[3-(4-氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞甲基醯 胺；N-{[3-(4-氯-苯基)-4-(3-氟苯基)-4,5_二氫』比唑-1-20 基]-甲氨基-亞甲基}-N，N-二甲基-磺醯胺；氮雜環庚烷 -1-磺酸[3-(4-氯苯基)-4•苯基-4,5-二氫_吼峻小基]-甲氨 基-亞甲基醯胺；4-氯-N_{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二 氫-吡唑-1-基]-[(1-甲基-吼咯烷-3-基甲基）-氨基]_亞甲 基}-本石頁酿胺，1-(4-氣-苯基)-5 -苯基-4,5-二氯-1H -ϋ比ϋ坐 60 200812576 -3-甲月米；N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫比υ坐-l-基]-甲氨基-亞曱基}-4-三氟甲基·苯磺醯胺；呱啶-1-磺酸 [3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-u比唾小基]_甲氨基亞 甲基酿胺；111瓜σ定-1-石黃酸[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫_ 5 吡唑-1-基]-(2-二甲氨基-乙氨基)·亞甲基醯胺；n，N-二乙 氨基-1-續酸[3-(4-氯-苯基)-4·苯基-4,5-二氫比唾-1-基]· 甲基硫烧基-亞甲基酸胺；2-氨基-l-[3-(4-氣-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-°比°坐-1-基]-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烧-；1-酮；嗎 琳—4-石黃酸[3-(4·氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氯-°比嗤-1-基]-甲 1〇 氨基-亞曱基醯胺；N，N-二甲氨基-1-磺酸[3-(4-氣-苯 基)·4_苯基-4,5-二氫-σ比唾-1-基]-(2-乙氨基)-亞甲基 酿胺，狐咬-1-績酸[3-(4-氣-苯基)-4-(3 -氟-苯基)-4,5-二 氫-°比唑-1-基]-甲氨基-亞曱基醯胺；5-(4-氣-苯 基)-l-(2,4二氯-苯基)_4,5_二氫-m-吡唑-3-羧酸呱啶-l-l5 基酿胺，1-(4-氯-苯基)-5-苯基_4,5·二氯-1Η-ϋ比11 坐-3-魏酸 呱啶_1_基醯胺；呱啶-1-磺酸[1-(4-氣-苯基)-5-苯基-4,5-^一·鼠-111-口比口坐-3·基]-甲氨基-亞甲基醯月安；嗎琳-4-石黃酉复 [1-(2,4-二氯-苯基）-5-苯基-4,5-二氫-1Η-σΛ 峻-3-基]-甲 氣基-亞甲基酿胺，4-氯-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5·* 2〇 一氫-吼°坐-1-基]-(2-氟-乙氨基)-亞甲基]-苯石黃酿胺；4- 氣-Ν-[[3·(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5·二氫-σ比峻-1-基]-(2-氟 -乙氨基)-亞甲基]-苯磺醯胺；Ν-{氨基-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-亞甲基卜4-氣苯磺醯胺；4-氣-N-[3-(4-氯-苯基)-4·苯基-4,5_二氫-σ比ϋ坐_1_幾基]_苯 61 200812576 磺醯胺；4-氯·Ν-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑 -1·基M2-乙氨基-乙氨基）·亞甲基]-苯磺醯胺；4-氯 -N-{[3-(4-氯-苯基）-4-苯基-4,5-二氫·。比唑-1-基;μ[(ι_ 甲 基-σ比ρ各烧-2-基甲基)-氨基]-亞甲基}_苯石黃醯胺；4-氯 5 -Ν-[[3-(4氯-苯基)-4•苯基-4,5-二氫-σ比峻-1-基]-(4-¾ 匕口各 烧-1-基-丁氨基)-亞甲基]-苯石黃醯胺；4-氣-N-{[3-(4-氯-苯基)-4·苯基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-[(。比啶-3-基甲基)-氨 基]-亞甲基}_苯磺醯胺；1-[3-(4-氣_苯基)-4-苯基-4,5-二 氫-吡唑-1-基]-3-(1Η-吲哚-2-基)-2-甲氨基-丙烷-1·酮； 10 2-[3_(4-氣-苯基）-4-苯基_4,5_二氫-°比°坐小基]_5_乙基 -4,5-二氫-噁唑；4-氯-Ν-[[3-(4·氯·苯基)-4-苯基-4,5_二氫 -吼唑-1-基]-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氨基)-亞甲基]-苯磺 酿胺，N，N-^一乙氣基-1-續酸[3-(4-氣-苯基)-4-經基-4-苯 基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基-亞甲基醯胺；5-(4-溴-苯 15 基)·1-(2,4-二氣-苯基)·1Η·σ&σ坐-3-猜；8_氣-l-(2,4-二氣_ 苯基)-1，3&，4,5,6，101)-六鼠-1，2-二氮雜-苯並1^]甘菊環-3· 竣酸。瓜咬-1-基酿胺，5-(4· >臭-苯基）-1-(2,4-二氯苯 基)-3-[2-(3,5-二氟-苯基)-2-甲烷磺醯基-乙烯基]-4-甲基 -1H-吡唑；呱啶-1-羧酸[5_(4_氯-苯基）-1-(2,4-二氯-苯 20 基)_4-甲基_ 1H-°比 ϋ坐-3-基]-酿胺，1-(4-氣-本基)_2-(2,4·* 二氯-苯基)-5-乙基硫烷基-1Η-咪唑-4-羧酸呱啶-1·基醯 胺；2-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑_4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-笨基)_5_ 曱基硫烷基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯 62 200812576 基)-2-(2,4-一氯-本基)-iH-味嗤·4-魏酸定·ΐ-基酿胺； 1-(4-氣苯基)-2·(2,4_二氯-苯基)_5_乙基-1Η-咪唑-4-羧 酸呱啶-1-基醯胺；1-(4_溴·苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；^冬溴―苯基)-5_ 氣-2-(2,4-二氣-苯基)_1H_咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺； 1_(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基）-5-乙基-1H-咪唑-4-羧 酸環己基醯胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)_5_乙基 -1H-咪唑-4-羧酸戊基醯胺；4-(4-氯-苯基)_5-(2,4-二氣-苯基）-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸環己基醯胺；4-(4-氣-苯 基)-5-(2,4-二氯-苯基>3-甲基_1H-咪唑-2_羧酸環己基醯 胺；1-(5-氣』比啶-2-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5乙基-1H-咪 唾-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氣-苯 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺；1-(4-氯·苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸氮 雜環庚烷_1-基醯胺；2·(2,4_二氣·苯基)-5-乙基-1-苯基 -1H_咪唑-4_羧酸呱啶_1_基醯胺；2-(1，5-二甲基-1H-吡咯 基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-氣-苯基)·5-乙基-2-(3-曱基-吡啶-2-基)-1Η-咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺；1·(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基 -1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氣_苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4_ 溴-苯基)-5-氯-2-(2,4-二氣_苯基)-1Η-味吐-4-羧酸孤。定 -1 -基 胺，1 - (4->臭-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5 -乙基-1 H_ 咪唑-4-羧酸環己基醯胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 63 200812576 基）-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸戊基醯胺；4-(4-氯_苯 基)-5-(2,4_二氣-苯基)-1-甲基·1H_咪唑羧酸環己基醯 胺；4-(4-氯苯基)-5·(2,4-二氯-苯基)冬甲基-咪唑_2_ 羧酸環己基醯胺；1-(5-氯-η比啶-2-基）-2-(2,4-二氯-苯 5 基）-5_乙基咪唾冰敌酸呢咬小基醯胺；1-(4-氣-苯 基)-2-(2,4-二氯-苯基)·5·甲基-1H-口米峻-4-魏酸(4-經基-環己基)-醯胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4·二氣-苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-羧酸氮雜環庚烷小基醯胺；2-(2,4-二氯-苯 基）-5•乙基-1-苯基-1H-味唾-4-魏酸狐唆-1-基醯胺； 10 2-(1，5·二曱基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑_4- 羧酸環己基醯胺；1-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶 -2-基)-1Η·咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氯-苯基)-5-乙基-2-(3-甲基-吡啶-2-基）-1Η-咪唑-4-羧酸環己基醯 胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5·甲基-1H-咪唑-4-15 羧酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺；2_(2,4_二氯-苯基)-5-甲基 -1-吡啶-2_基-111-咪唑-4-羧酸呱啶_1_基醯胺；1_(4_氣· 苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-氟甲基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶 -1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣·苯基)-5-羥基甲基 -1H·咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基 二氯-苯基）-5-曱基硫烷基-1H-咪唑-4_羧酸環己基醯 胺；1-(4-氣·苯基)-2_(2,4-二氯-苯基)-5-甲烷磺醯基_1H_ 口米11坐-4-魏酸σ瓜σ定_ι_基酸胺；1·(4_氯-本基)-2-(2,4-二氯-苯基）-5-曱烷亞磺醯基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯 胺；5-(4-氯-苯基)-4-(2,5-二氯-苯基)-1_甲基-1H-咪唑-2- 64 200812576 羧酸呱啶-1-基醯胺；2-(2-氯-苯基）-1-(5-氯-吡啶-2-基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4-氯-笨 基）·2·(2,4·二氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙基）_1H-咪唑 _4· 羧酸呱啶-1-基醯胺；N-[l-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二氯·苯 5 基）-5-甲基-1H_咪唑-4-基]-苯甲醯胺；1-(4-氯-苯 基)-2-(2,4-二氣·苯基)-5-吼咯烷-1·基甲基-1H-咪唑-4_羧 酸呱啶-1-基醯胺；2-[1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)_5-甲基-1H-17米σ坐-4-基]-己烧-2-酵，1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二 氣-苯基)-5-曱基-4-戊基-1H-咪唑；2,5-二甲基-1-苯基 10 -1H-°米唾-4-竣酸金剛烧-2-基酿胺，1-(4-氣·苯基)-2-(2_ 氯-苯基）-5-甲基硫烷基-1H-咪唑-4_羧酸呱啶-1_基醯 胺；2-(2-氣-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1Η·咪唑-4-羧酸 呱啶-1-基醯胺；5-(4-氣-苯基)-4-(2,4-二氯_苯基)-噻唑 -2-羧酸呱啶-1-基醯胺；5_(4-氣-苯基）-1-(2,4-二氣-苯 15 基)_1H_[1，2,4]三唑-3-羧酸吡咯烷-1-基醯胺；1-(4-氣-苯 基)-5-(2,4-二氯-苯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-羧酸呱啶-1-基-醯胺；5-戊基-4-苯基-噻唑-2-羧酸（六氫-2,5-橋亞甲基-並環戊二烯-3a-基)-醯胺；4-戊基-5-苯基-噻唑-2-羧酸(六 鼠-2,5-橋亞甲基-並J哀戊二稀-3a-基)-酿胺；1-{(4-氣-苯-20 石頁酿亞氣基）-[3-(4-氣-苯基）-4-苯基-4,5 -二氯-utbϋ坐-1 _ 基]-曱基}_呱啶-4-羧酸醯胺；4-氣-Ν-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-啦唑_1_基]-[2-(2-氧代-吼咯烷小基)-乙 氨基]_亞甲基}-苯磺醯胺；4-氯-N-[[3-(4-氯-苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-吼唑-1-基]-(2·氰基-乙氨基)-亞甲基]-苯磺 65 200812576 驢胺；4_氯-N-[[3-(4-氯苯基)_4_苯基-。-工氫』比唑小 基]_(甲氧基-甲基-氨基）-亞甲基]-苯磺醯胺；4-氯 _Ν-{[3-(4-氯-苯基)-4_苯基-4,5-二氫·π比唑_；[基]_[(呱咬 -4-基甲基)-氨基]-亞甲基卜苯磺醯胺；4-氯|[[3_(4-氯_ 苯基)_4_苯基·4,5-二氫-吼唑小基η呱啶-4_基氨基)-亞 甲基]-苯磺醯胺；和嗎啉_4_磺酸[3_(4_氯-苯基)_4-苯基 _4,5-二氫比唑_1_基](環丙基甲基_氨基)_亞甲基醯胺。 8·根據申請專利範圍第1至3、5至7項中任一項的用途，或 根據申請專利範圍第4至7項的方法，其中至少一種CBx 調節劑選自：3-(l，l-二甲基-丁基）_6,6,9·三甲基 如，7，10，1(^-四氫-611-苯並[(：]色烯；^[-金剛烧基_4-戊基 -5·苯基-噻唑-2-甲醯胺；Ν_{1，3,3_三甲基_橋_(18)_雙環 [2.2.1]庚-2-基}-1-[1-(4-甲基)-苄基_5-(4_氯_3_甲基_苯 基)-1Η-吡唑-3-曱醯胺；（2-碘-5-硝基-苯基)_[!_(卜甲基_ 呱啶-2-基甲基)-ΐΗ·吲哚基；μ甲酮；{4-[4·(1，1-二甲基 •庚基)-2,6-一甲氧基-苯基]_6,6_二甲基_雙環[m]庚_2_ 烯-2-基}-甲醇；3-(1，1-二甲基-庚基羥基甲基_6,6_二 甲基-6\7，10，10卜四氫-611-苯並[(：]色烯_1_醇；二十碳 -5,8，11，14-四烯酸2-羥基-1-羥基曱基_乙酯；1_氮丙啶_1_ 基-二十一碳-6,9，12，15·四烯-2-酮；Ν〇—醚；4,4,4_ 三氟-丁烷-1-亞磺酸3_(2_羥基甲基-茚滿_4_基氧基)_苯 基酯，形成醛的化合物；7-甲氧基-2-氧代_8_戊基氧基 -1，2-二氫-喹啉_3·羧酸（苯並[1，3]二氧雜環戊烯_5_基甲 基)-醯胺；Ν·(1]4·[4-氯-2-(2-氟-苯續酿基)_苯石黃醯基]_ 66 200812576 苯基}-乙基)-甲磺醯胺；[6-埃-2-甲基-1-(2•嗎琳_4_基_乙 基）-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-(4-甲氧基-苯基）_甲_ ; 1-(4-氯-苯基)_2_(2·氯-苯基)·5_乙基·1H_咪唑冰缓酸呢 啶_1_基醯胺；（2-甲基-1·丙基_2,3·二氫-1H-吲哚基 萘-1-基-甲酮；5-(1，1-二甲基-庚基)_2_[5-羥基_2_(3·羥基 -丙基)-¾己基]-苯紛，（2-甲基-3-嗎琳_4·基甲基-3 4--氫-5-氧雜-2a-氮雜苊烯-1-基)-萘-1_基_甲酮；5-(4_氯_苯 基)-1_(2,4·一氯-苯基)-4-甲基-1Η-°比唾-3-魏酸狐σ定小美 fc胺，5-(4-溴-苯基)-1-(2,4-二氣-苯基)_4乙基_1心比。坐 -3-羧酸呱啶-1-基醯胺；i_[二_(4_氯_苯基)_甲基]_3_[(3,5_ 二氟-苯基)-甲烷磺醯基-亞甲基]-氮雜環丁烷。 9.根據申請專利範圍第1至3和5至8項中任一項的用途，或 根據申請專利範圍至第8項的方法，其中至少一種CBx 調節劑選自：4-氯-N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5·二氫-°比°坐小基]-甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺；Ν_{氨基-[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-吼唑小基]-亞甲基卜4-氯-苯 石黃醯胺；4_氯-Ν·{[3-(4-氯苯基)-4』比啶-3-基-4,5·二氫-°比°坐-1-基]-甲氨基-亞甲基}-苯磺醯胺；4-氣-仏{[3-(4-氣-苯基)_4-(3-氣-苯基)-4,5-二氫-咐^坐·1·基]-甲氧基氨 基-亞甲基卜苯磺醯胺；Ν-{[3-(4·氣-苯基)-4-(3-氟-苯 基)-4,5-二氫-吼唑-1-基]-甲氨基·亞甲基}_N，N-二甲基_ 石黃醯胺；5-(4-氣-苯基)-1·(2,4·二氯-苯基)-4,5-二氫-1H-Π比°坐^羧酸呱啶-1-基醯胺；嗎啉-4-磺酸[1-(2,4-二氯-笨基)-5_笨基_4,5_二氫-1Η-吼唑-3-基]-甲氨基-亞甲基醯 67 200812576 胺；义{氨基-[3-(4-氣_苯基）-4-苯基-4,5·二氫-吼唑-1-基]-亞甲基}-4-氯-苯石黃酿胺；4-氣-Ν-[[3-(4-氣-苯基)-4-本基-4,5-二氮-°比°坐-1-基]-(2-乙氣基-乙氣基)-亞甲基]-苯石黃酿胺；4-氣_N-{[3-(4-氣-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-°比 唑-1-基]-[(1-甲基-吼咯烷-2-基曱基)-氨基]-亞甲基}-苯 磺醯胺；4-氯-Ν-{[3·(4-氯-苯基)-4•苯基-4,5-二氫-吼唑 _1_基]-[(吼啶-3-基甲基)_氨基]•亞甲基}-苯磺醯胺；1-(4-氣-苯基）·2·(2,4-二氯-苯基）-5-乙基硫烷基-1H-咪唑-4· 羧酸呱啶-1-基醯胺；2-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-三氟曱基-苯基HH-咪唑-4-羧酸呱啶小基醯胺；1-(4-氯苯 基)-2-(2，4-二氣-苯基)-5 -曱基硫烧基-ΙΗ-17米°坐-4·竣酸口瓜 啶-1-基醯胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基）-5-乙基 -1 H_味11 坐-4 -竣酸孤。定-1 -基酿胺，1 - (4 - >臭-苯基)-2-(2,4_ 二氯-笨基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸呱啶-1-基醯胺；1-(4->臭-苯基)-5-氣-2-(2,4-二氣-苯基)-1H-味峻-4-魏酸α瓜唆 -1-基醯胺；1-(4-溴-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-乙基-1Η-咪唑_4-羧酸戊基醯胺；1-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-甲基-1Η-ϋ米峻-4-羧酸氮雜環庚烧-1-基酸胺；1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氣-苯基)-5-氟甲基-1H-味唾-4-魏酸 呱啶-1-基醯胺；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯·苯基)-5-甲基 硫烷基-1H-咪唑_4_羧酸環己基醯胺；N-[l-(4-氣-苯 基）-2-(2,4-二氯-苯基）-5-甲基-1H-味唾_4_基]-苯甲醯 胺；2-[1-(4-氣-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)_5_甲基-1H-口米。坐 -4-基]-己烷-2-醇；1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲 68 200812576 基-4-戊基-1H-咪唑；1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲基 硫烧基-1H-咪唑-4-羧酸狐啶小基醯胺；2-(2-氯-苯 基）-1-(4-三氟甲基-苯基）-iH-咪唑-4-羧酸呱啶小基醯 胺；5-(4-氣-苯基)-4-(2,4_二氯-苯基)-噻唑_2_羧酸呱啶 5 -1-基醯胺；1-(4-氯-苯基)_5-(2,4-二氯 _ 苯基)_1H-[1，2,4] 三唾_3_羧酸呱啶-1-基-醯胺；^{(4-氣-苯-磺醯亞氨 基)-[3-(4-氣苯基）-4-苯基-4,5·二氫-σ比唾-1-基]-甲基卜 呱啶_4_羧酸醯胺；4-氯-Ν-{[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫』比唑-1-基]-[2-(2-氧代-吼咯烷小基)_乙氨基亞甲 10 基卜苯磺醯胺；4-氯-Ν·[[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4,5-二氫- °比°坐小基]-(2_氰基-乙氨基)-亞甲基]-苯-磺醯胺；4-氯 ->1_[[3_(4_氯-苯基)-4·苯基_4,5_二氫吼。坐-1-基]_(甲氧基 -甲基_氨基)-亞甲基]_苯磺醯胺；嗎啉磺酸[3-(4-氣- 苯基)-4-苯基-4,5-二氫比唑-1-基]-(環丙基甲基·氨基)_ 15 亞甲基醯胺。 10.根據申睛專利範圍第1至3、5和6項中任一項的用途，或 根據申請專利範圍第4至6項的方法，其中CB1激動劑或 CB2激動劑選自·· L759633 ; L759656 ; {4-[4-(1，1_二甲基 庚基)-2,6-二甲氧基-苯基]_6,6_二甲基_雙環_[3」庚 -0 _2-烯-2-基卜甲醇(=HU308) ; JWH015 ; (2-蛾-5-石肖基-苯 基)-[1-(卜甲基-呱啶-2-基甲基)-1Η-吲哚-3-基]_甲g同(== AM-1241) ’ 3-(1，1-二甲基-丁基）·6,6,9-三甲基 -6&，7，10，1(^_四氫-611-苯並[>]-色烯(1界^1133);队金剛烷 基-4-戊基-5-苯基-噻唑_2_甲醯胺；6,6,9-三甲基-3-戊基 69 200812576 -6a，7,8，10a-四氫-6H-苯並[c]色烯-1-醇；（雙環[2.2.1]庚 -2-基氨基)-(5-戊基-4·苯基-噻唑-2-基)-甲烷；5-(1，1-二 甲基-庚基）-2-[5 -爹坐基-2-(3 -經基-丙基）-環己基]-苯盼 (=CP-55,940) ; (2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3,4-二氫-5_氧 5 雜-2a-氛雜-厄稀-1_基）-奈-1-基-甲酿j (= WIN-55,212-2) ; ACEA ; ACPA ; N_金剛烷基-4-戊基-5-苯基·0塞°坐·2·甲醯胺；methanandamide ; anandamide ; 2-花生四烯醯甘油；2-二十碳-5,8，11，14-四烯基氧基-丙烷 -1，3-二醇(=noladin醚）；BAY 38-7271 ; SAB-378 ; BAY 10 59-3074 ； 0-1057 ； GW-1000 ； PRS-211375 ； PRS-211359 ； PRS-211355 ； PRS-211096 ； PXS-2076 ； AM-577 ； GW-842166X ;及其混合物。 11.根據申請專利範圍第10項的用途或方法，其中CB2激動 劑是選擇性CB2激動劑且選自：3-(1,1-二甲基-丁 15 基）_6,6,9_三甲基-6&，7，10，10&-四氫-611-苯並[(：]色烯（= JWH133) ; L759633 ; L759656 ; {4-[4-(1，1-二甲基-庚 基)-2,6-二甲氧基-苯基]-6,6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-烯 -2-基}-甲醇（=HU308) ; JWH015 ; (2_碘-5-硝基苯 基甲基-呱啶-2-基甲基）-1Η-吲哚-3-基]-甲酮（= 20 AM-1241);及其混合物。 12·根據申請專利範圍第1至3、5、6、10至11項中任一項的 用途，或根據申請專利範圍第4、5、6、10至11項的方 法，其中CB2拮抗劑或CB2逆激動劑選自：（1)文件WO 01/0588869、PCT/EP2006/060009、W02004/014825 ; 70 200812576 EPl 142877 ; US2002/0072529 ; W002/062750 ; US6,509,352中描述的化合物；和(2)選自：N-{1，3,3-三甲 基-橋-(1S)-雙環[2_2.1]庚-2-基}小[1-(4_甲基）_苄基 -5-(4-氯-3-甲基-苯基）_1H_ °比唾_3_甲醯胺（== 5 SR-144528)、JTE-907、AM630的化合物及其混合物； 和（3)選自（1)和(2)的化合物的混合物。 13·根據申請專利範圍第1至3、5、6、10至12項中任一項的 用途’或根據申請專利範圍第4、5、6、1〇至12項的方 法，其中既是CB1激動劑又是CB2激動劑的具有雙重作 10 用的化合物，選自·· 2-二十碳-5,8，11，14-四烯基氧基-丙烷 -1，3-二醇(=noladin醚）；及其混合物。 14·根據申睛專利範圍第1至3、5、6、10至13項中任一項的 用途’或根據申請專利範圍第4、5、6、10至13項的方 法’其中CBx調節劑選自：6,6,9_三曱基-3-戊基 15 -6a，7,8，10a-四氫-6H-苯並[c]色稀-1-醇；N-(内-雙環 [2·2·1]庚基)_5_戊基冰苯基塞唾甲醯胺；3-(1,1-二曱基-丁基)_6,6,9-三甲基_6&，7，10，10&-四氫-611-苯並[〇] 色烯；N-金剛烧基·4_戊基-5-苯基-嗟嗤-2-甲醮胺；1-[1_ 苄基-5-(4_氯-3-曱基-苯基）-ΐΗ-吼唑-3-基]-乙烷酮基 20 -1，3’3 一甲基-一-玉衣[2·2· 1 ]庚-2-基胺；（2-蛾-5-石肖基-苯 基曱基-呱啶-2-基甲基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮； {4-[4-(U-二甲基·庚基>2,6_二曱氧基_苯基]_66_二曱 基-雙$衣[3.1.1]庚_2-細-2_基}•甲醇；及其混合物。 71 200812576 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：