TWI336697B - Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators - Google Patents

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TWI336697B
TWI336697B TW093127874A TW93127874A TWI336697B TW I336697 B TWI336697 B TW I336697B TW 093127874 A TW093127874 A TW 093127874A TW 93127874 A TW93127874 A TW 93127874A TW I336697 B TWI336697 B TW I336697B
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Josephus H M Lange
Cornelis G Kruse
Stuivenbert Herman H Van
Leonardus A J M Sliedregt
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Solvay Pharm Bv
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Description

九、發明說明： 【發'明所屬·技術^領域^ 本發明涉及一組噻唑衍生物、這些化合物的製備方法、含有 至少一種這些化合物作為活性成分的藥物組合物、以及這些組合 物治療精神病學與神經病轉礙和其鱗涉域素CB神經傳遞 的疾病的用途。本發明的噻唑衍生物是大麻素(CB)受體拮抗劑、 匸8受體激動劑' CB受體反激動劑或CB受體部分激動劑。本發明 的噻唑衍生物結合在〇8,受體上或CB2受體上或者CBl和Cb2受體 兩者之上。 I：先前技術3 本發明涉及本文所公開的化合物製備產生有益效果的藥物 的用途。有益效果是如本文所公開的或者鑒於本說明書和本領域 常識而為本領域技術人員所顯而易見。本發明還涉及本發明化合 物製備用於治療或預防疾病或病症的藥物的用途。更確切地，本 發明涉及治療如本文所公開的或者鑒於本說明書和本領域常識 而為本領域技術人員所顯而易見的疾病或病症的新用途。在本發 明的實施方式中，使用本文所公開的具體化合物製備藥物。 噻唑類在W00127094中被要求保護為甘油三酯抑制劑。w〇 0426863將噻唑衍生物描述為轉化生長因子(TgF)抑制劑。4,5-二芳 基噻唑衍生物已經在EP 388909和EP 377457中被描述為治療血栓 形成、高血壓、變態反應和炎症的5,脂氧合酶抑制劑。其中所例 證的結構都含有兩個被甲氧基、氟、曱硫基或甲基亞磺醯基對位 取代的苯基環》WO9603392描述用於炎症與疼痛、關節炎或發熱 以及炎症相關性障礙的續酿基芳基-芳基嘆D坐。jp 05345772涉及 作為乙酿膽鹼_抑制劑的4,5_二芳基勉，㈣4154773描述具 有止痛 '消炎和解熱作用的4,5-二芳基噻唑。 、 現已馬人地魏’式⑴包衍生物、歸體雜及其鹽是大 麻素CB受體的調製劑
X
5 Ri 10 15 -R和Ri是相賊不同的，代表笨基或。喊基，可選地被卜3個取 代基Y取代，其中γ代表選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧 基:經基、經甲基、經乙基、氯、碘、漠、氟、三氣甲基、三敦 甲氧基、甲基續醯基、甲硫基、三氟甲基顧基、苯基或氛基的 取代基，其條件是X不代表小組(ii), 或者部分之-代表苯基或^岭基，可選地被1—3個取 代基Y取代，其巾Y具有上述含義，另—個部分代表氫原子或者 c,8支鏈或直舰基、含有一個選自_，〇, s)的雜原子的^支 鏈或直鏈雜;)^1_、(：3.7環：^、c3.r環;雜環院 基-Cm-烧基，這些基團可以被經基、甲氧基、甲基、三氣甲基績 酿基或三氣甲基或氟軒取代，g所述Q•”雜魏基心絲 含有一個或兩個選自峨N，S)的雜軒，或者所述另-個部分 代表节基，可選地在其笨基環上被U個取代基γ取代，其中γ 具有上述含義， X代表小組(i)或(ii)之_， 20 1336697 lR X /R3 、r2 (i) (N) 其中 -&代表Q.8支鏈或直鏈烷基、c3.7環烷基、C3.7-環烷基-Cm-烧基、（：3·7·雜環烷基-Q-2•烷基，這些基團可以被羥基、曱基或三 5氟甲基或氟原子取代’而且所述C3-7-雜環烷基-Ci-2-烷基含有一個 或兩個選自組(Ο, N，S)的雜原子，或者&代表苯基、苄基、苯乙 基或苯丙基，它們可以在它們的苯基環上被1—3個取代基γ取代 ，其中Y具有上述含義，或者r2代表吡啶基、噻吩基或萘基，該 萘基可以被鹵原子、曱基或甲氧基或三氟甲基取代， 10 _R3代表氫原子或者支鏈或直鏈CN3烷基， -¾代表氩、支鏈或直鏈Cmo烷基或C3_8-環烷基烷基、支 鏈或直鏈烷氧基、C3.8環烷基、Cmo二環烷基、(：5.1()-二環烷基 -c^烷基、（：6·ω三環烷基、cvl()三環烷基_甲基、支鏈或直鏈C3i〇 浠基、Q·8環烯基’這些基團可以含有一個或多個選自組(〇，n，s) 15的雜原子’而且這些基團可以被羥基、1—3個甲基、乙基或ι_3 個氟原子取代，或者R4代表笨基、苯氨基、苯氧基、节基、笨乙 基或苯丙基，可選地在它們的苯基環上被丨―3個取代取代， 其中Y具有上述含義’或执代表赠基麵吩基，或者仏代表 NRsR^基團，其中 2〇 &桃與它們所連接的氮原子一起構成具有4至·環原子 的飽和或不飽和、單環或二環的雜環基團，該雜環基團含有—個 或多個選自組(Ο, N，S)的雜原子’而且該雜環基團可以被支鍵或 7 直鏈c,-3烷基、苯基、羥基或三氣甲基或氟原子取代，或者 &桃與它們所連接岐原子—起構成具有4至H)個環原子 的飽和或不飽和、單環或二環的雜環基團，該雜環基團含有一個 或多個選自組(0, N，S)的雜原子，而且該雜環基團可以被支鍵或 直鏈Q·3絲、苯基、祕、《、^氰絲三氣甲基或 者氟或氣原子取代。 屬於本發明的有全部式⑴化合物、外消旋物、非對映體混合 物和侧社«構體。_，其帽衫聰碳軒上的取代 基是R-構型或S-構型的化合物也屬於本發明。 而且，前體藥物也属於本發明，也就是在借助任意已知途徑 對人類給糾被代謝為式(I)化合物的化合物。難是藥物分 子的生物可逆性衍生物’用於克服—魏礙母體騎分子應用的 障礙。這些障礙包括但不限於溶解度、滲雜、穩定性、循環前 代謝和把向限制(J_ Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin. Ther. Patents, 14(3)，277-280, 2004) 〇 確切而言，這涉及具有 伯或仲氨基或經基的化合物。這類化合物能夠與有機酸反應生成 式⑴化合物，其中含有容易在給藥後除去的附加基團，例如但不 限於脒、烯胺、曼尼期域、經基-亞甲基衍生物、〇_(g篮氧基亞甲 基氨基甲酸酯)衍生物 '氨基甲酸酯、酯、醯胺或烯胺酮。前體藥 物是無活性的化合物，在被吸收時轉化為活性形式(Medicinal Chemistry ： Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed. :F. D_ King, p_ 216)。 由於CB受體的活性’本發明的化合物適合用於治療精神病 學障礙，例如精神病、焦慮、抑營、注意缺陷、記憶障礙、認知 障礙、食欲障礙'肥胖、癖嗜、欲望、藥物依賴和神經病學障 礙例如神紐變性障礙、廢呆、張力障礙、肌強直、震顏、痛痛 夕發! 生硬化、創傷性腦損傷、t風、帕金森氏病、阿爾茨海默 氏病、癲癇、予廷頓氏病、圖雷特氏综合征、腦缺血、腦卒中、 顱腦創傷、中風、倾損傷、神經炎症、斑塊硬化、病毒性腦炎 、與脫趙财_障礙，以及驗治秦疼痛症，包括神經病性疼 痛症，和其他牽涉大麻素神經傳遞的疾病，包括膿毒性休克、青 光眼、癌症、糖尿病、嘔吐、噁心、氣喘、呼吸疾病、胃腸障礙 、性功能障礙、胃潰癌、腹瀉和心血管障礙的治療。 藥理學方法 對人大麻素CB|受體的體外親和性 使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製備物可以測定本發明 化合物對大麻素CB|受體的親和性，在該細胞中穩定地轉染有人 大麻素€8!受體連同[3H]CP-55,940作為放射性配體。將新鮮製備 的細胞膜製備物與[3H]-配體培育之後，其中加入或者沒有加入本 發明化合物，通過玻璃纖維濾器過濾而分離已結合的和游離的配 體。借助液體閃爍計數法測量濾器上的放射性。 對人大麻素CB2受體的體外親和性 使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製備物可以測定本發明 化合物對大麻素CB2受體的親和性，在該細胞中穩定地轉染有人 大麻素CB2受體連同[3H]CP-55,940作為放射性配體。將新鮮製備 的細胞膜製備物與[3H]-配體培育之後，其中加入或者沒有加入本 發明化合物，通過玻璃纖維遽器過遽而分離已結合的和游離的配 體。借助液體閃爍計數法測量濾器上的放射性。 對人大麻素CB,受體的體外拮抗性 利用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中克隆的人CB,受體可以評 估體外CBi受體拮抗性。使CHO細胞生長在Dulbecco氏改性Eagle 培養基(DMEM)中，其中補充有i〇〇/0熱滅活的胎牛血清。抽出培 養基，用沒有胎牛血清但是含有[3H]-花生四烯酸的DMEM代替， 在細胞培養爐中培養過夜(5%C〇2/95%空氣；37。(：；水飽和氣氛) 。在此期間，[3H]-花生四烯酸結合在膜磷脂中。在試驗當天，抽 出培養基’將細胞用含有0.2%牛血清白蛋白（BSA)的0.5mL DMEM洗滌三次。用WIN 55,212-2刺激CB丨受體，引起PLA2的活 化，繼之以[3H]-花生四烯酸向培養基中的釋放。這種WIN 55,212-2 誘發的釋放受到匚3,受體拮抗劑的濃度依賴性拮抗。供試化合物 的CBi结抗效力以pA〗值表示。 對人大麻素匸已丨受體的體内拮抗性 利用CP-55,940誘發的大鼠低血壓試驗可以評估體内CB^ 抗性。將雄性正常血壓大鼠(225-300 g ; Harlan, Horst，The Netherlands)用戊巴比妥麻醉(8〇 mg/kg ip"借助光譜化DTX-plus 壓力傳感器(Spectramed B.V·，Bilthoven，The Netherlands)，經由插 入左頸動脈的套管測量血壓。利用Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G *. Nihon Kohden B.V., Amsterdam, The Netherlands) 放大後，借助Po-Ne-Mah數據獲取程序(p0_Ne-Mah Inc” Storrs， USA)在個人電腦(Compaq Deskpro 386s)上記錄血壓信號。從搏動 壓力信號推導心率。在誘發麻醉之前3〇分鐘，也就是cBf受體激 動劑CP-55,940給藥之前60分鐘，將全部化合物以在1%曱基纖維 素中的微懸液形式口服給藥。注射體積為1〇mL kg-1。血液動力學 1336697 穩定後，給以CB丨受體激動劑CP-55,940 (O.lmg kg·1 i.v.)，建立低 血壓效應(Wagner，J.A. et al_，Hemodynamic effects of cannabinoids • coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001,423, 203-210) ° 5 這種低血壓試驗也能用於評估化合物的08|受體激動效果。 這類對血壓的CB丨激動效果可以被選擇性CB|受體拮抗劑(例如利 莫那班)所抵抗。 按照已公佈的方法可以測定本發明化合物的大麻素受體激 動或部分激動活性’例如體内擬大麻域效果(cannabimimetic 10 effects)的評估(Wiley，j. L· et al_，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001，296, 1013)。 借助常用方法，使用輔助物質和/或液體或固體載體材料， 可以將本發明化合物製成適合於給藥的形式。 C發明内容】 15 本發明化合物一般是作為藥物組合物給藥的，由於化合物、 更確切為本文所公開的具體化合物的存在，藥物組合物也是重要 的和新賴的本發明實施方式。可贿⑽藥物組合物_型包括 但不限於片劑、°且嚼片、膠囊劑、溶液、胃腸外溶液、栓劑、混 懸液和其他如本文所公開的或者繁於本說明書和本領域常識而 20為本領域技術人員所顯而易見的類型。 在本發明的實施方式中，提供了藥包或試劑盒，其中包含一 個或多個容器’填充有本發明藥物組合物的—種或多種成分。與 确容器有關的可以有各種書面材料，例如使用指導，或者由管 藥物產製造、使用或銷售的政府機構規定形式的通告，該通 11 1336697 告反映了該製造、使用或銷售管理機構對人類或獸醫給藥的批准。 一般合成方面 按照已知方法可以得到嘍唑衍生物，例如： a) Organic Reactions, Vol. VI, (1951), p. 367-409, Ed. R. 5 Adams, John Wiley and Sons Inc., New York b) J. S. Carter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1167-1170 c) T. T. Sakai et al., Bioorg. Med. Chem. (1999), 7, 1559-1566 d) A. Tanaka et al_, J. Med. Chem. (1994)，37, 1189-1199 〇 e) J. J. Talley et al., WO 9603392 ： Chem. Abstr. 125, 33628 f) V. Cecchetti et al., Bioorg. Med. Chem. (1994), 2, 799-806 g) T. Eicher et al., The Chemistry of Heterocycles, (1995) p. 149-155, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1995, ISBN 313-100511-4, 以及其中引用的參考資料 5 h) Gilchrist, T.L., Heterocyclic Chemistry, 3th Ed. 1997, p. 319-327, Longman，UK, ISBN 0-582-27843-0。 借助對應酮的齒化作用可以得到α __代_ L戈幾基化 合物和硫代醯胺的反應可以生成多種《衍生物4確切地，α _漠代酮與硫代草氨酸乙酿的縮合作用得到通式(II)的(2-乙氧基- 20 羰基)噻唑。
12 1336697 式(π)化合物可以被轉化為對應的N_曱氧基_N_甲基醯胺(m) ，隨後與烷基鋰或芳基鋰試劑反應，得到通式①化合物，其中χ 代表小組(i)。 通式(II)化合物可以被通式尺此阳的胺醯胺化為通式(I)化 5合物’其中X代表小組⑼。這類醯胺化作用可以用(ch3)3ai來催 化(關於更多關於鋁介導的酯向醯胺轉化的信息，參見J丨Levin， E. Turos，S. M. Weinreb，Synth. Commun. (1982)，12, 989-993.)。 作為替代選擇，將式(II)化合物轉化為對應的羧酸，隨後與 所謂的鹵化劑反應，例如亞硫醯氣(SOCl2)。該反應得到對應的羰 10 基氣，隨後與式R3R4NH化合物反應，其中113和1^具有上述含義。 作為替代選擇，（II)中的酯基可以被轉化為對應的羧酸。該 羧酸可以與式R3&NH化合物反應，其中RjoR4具有上述含義，反 應經由活化與偶聯方法，例如活性酯的生成，或者在所謂的偶聯 劑的存在下，例如DCC、HBTU、HOAT(N-羥基-7·氮雜笨並三唑 15 )、BOP、CIP(2-氣-1,3-二曱基咪唑啉鑕六氟磷酸鹽）、PyAOP(7- 氮雜苯並三唑-1:基氧基三(吼咯烷基)-鐫六氟磷酸鹽)等(關於更多 關於活化與偶聯方法的信息，參見a)M. Bodanszky, A. Bodanszky • The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994 ;ISBN : 0-387-57505-7 ; b) K. Akaji et al·，Tetrahedron Lett. (1994)， 20 35, 3315-3318 ； c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856)。
按照這些工藝可以製備下列化合物。它們旨在更詳細地進一 步闡述本發明，因此決不被視為以任何方式限制本發明的範圍。 【實施方式；J 13 1336697 較佳實施例之詳細說明 hNMR光譜是在VarianUN400儀器(400MHz)上記錄的，以 四甲基矽烷作為内標。化學位移是以從四甲基矽烷向低磁場移動 的ppm給出的(δ尺度)。偶合常數(J)以Hz表示。薄層色譜是在Merck 5預塗60 F254平板上進行的，用uv光使斑點可視化。快速色譜是用 矽膠60 (0.040-0.063 mm, Merck)進行的。柱色譜是用矽膠60 (0-063-0.200 mm，Merck)進行的。熔點是在Btichi B-545熔點儀上 記錄的，未經校正。 實施例1 10 步驟A :向1-(2,4-二氣苯基)-2-苯基乙酮(54,35g，0.205mol)的 笨(220mL)溶液緩慢加入溴(i〇 6mL, 0.205mol)，將所得溶液在室 溫下搜拌1小時。緩慢加入NaHC03水溶液(5%)。分離有機層，經 MgSCU乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到粗的2_溴小(2,4_二氣苯 基)-2·苯基乙酮(69.4g，98%收率），為油。A-nmr (4〇〇 MHz， 15 CDC13) . δ6.20 (s，1H)，7.26 (dd，J = 8和 2 Hz，1H)，7.31-7,50 (m， 7H)。 步驟B :將2-溴-l-(2,4-二氣苯基)-2-苯基乙酮(25.83g, 0.075m〇l)和硫代草氨酸乙酯（15_0g，0.112mol)溶於絕對乙醇 (200mL)。將所得混合物在回流溫度下加熱16小時。在真空中蒸 20發後，將粗產物溶於水與二氣甲烷的混合物。分離二氣甲烷層， 水層用二氣甲烷萃取三次。收集有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾， 漢縮。所得產物經過柱色譜純化(石夕膠/二氣曱烷），得到4_(2,4-二 氣笨基)-5-笨基α塞唾_2_叛酸乙醋(1〇 % 收率）。丨士術汉（柳 MHz, CDC13) ： δ 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.53 (q, J = 7 Hz, 2H), 14 1336697 7.24-7.38 (m，7H)，7.43 (d，J = 2 Hz，1H)。 步驟C :向4-(2,4-二氣笨基)_5_苯基噻唑_2-羧酸乙酿(1〇.58, 0.028mol)的甲醇(170mL)溶液緩慢加入koh (8.9g, 0.0896mol)的 水(170mL)溶液。將所得溶液在9〇艺下加熱2小時，冷卻至室溫。 5加入濃HC1與冰的混合物。收集所生成的沉澱，用水和二乙醚洗 滌，乾燥’得到4-(2,4-二氣苯基)-5-苯基噻唑_2_羧酸(8.99g，92%收 率）。熔點：105°C。 步驟D :向磁攪拌著的4-(2,4·二氣苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸 (4.2g，0.012mol)的無水二氣甲烷(170mL)懸液依次加入7·氮雜小 10羥基笨並三唑(H0AT) (4.〇83g，0_030mol)、7-氮雜苯並三唑-1-基氧 基二(°比°各烧基)鱗六氟鱗酸鹽(PyAQp) (i5.64g，0.03mol)、二異丙 基乙胺(6.26mL，0_036mol)和N-甲氧基-N-曱基胺.HC1 (2.925g， 0.030mol)，將所得溶液在室溫下攪拌16小時。緩慢加入5% NaHC〇3水溶液，所得混合物用二氣甲烷萃取(3χ)。收集有機層， 15乾燥(MgS〇4) ’過濾，濃縮，得到粗的油(18.9g”經過快速色譜 純化(石夕膠/乙酸乙酯/石油喊=1 /1) ’得到N_甲基_N_曱氧基_4_(2,4_ 一氣苯基)-5-苯基噻唑-2-醯胺(4.〇g，85%收率）。iH-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3.60 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.45 (d，J = 2Hz，1H)。 20 類似地製備了 ： N-甲基-N-甲氧基-4-(2-氯苯基)-5-笨基噻唑 -2-酿胺。h-NMR (400 MHz, CDC13): δ3.62 (br s，3H)，3.90 (s，3H)， 7.22-7.45 (m, 9H)。 步驟E :在N2下，向冷卻(_7〇。〇和攪拌著的Ν·甲基_N•甲氧基 -4-(2,4-二氣苯基)_5_笨基噻唑冬醯胺(2 〇g，〇 〇〇5m〇i)的ΤΗρ 15 1336697 (20mL)溶液加入n-BuLi (3.13mL，1.6 Μ己烷溶液，〇.〇〇5mol)。攪拌 30分鐘後’使溶液達到室溫，攪拌丨6小時。加入含(2〇mL，IN) ，所得混合物用二乙醚萃取《將二乙醚層用水洗滌(2χ),乾燥 (MgS〇4) ’過〉慮，濃縮’得到粗的油(2.〇3g)。經過快速色譜純化（ 5石夕膠/一亂甲烧），付到1-[4_(2,4_二氣苯基)_5·苯基嗟哇_2_基]戊院 -1-酮(0.6g，31%收率）。iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δθ.95 (t，J = 7 Hz，3H)，1.38-1.48 (m，2H)，1.72-1.80 (m，2H)，3.16 (t, J 〜7 Hz, 2H)，7.20-7.35 (m，7H)，7_46 (d，J = 2 Hz，1H)。
15 實施例2 : ’H-NMR (400 MHz，CDC13): δ0·93 (t，J = 7 Hz，3H)， 1.26-1.44 (m，6H)，1.73-1.82 (m，2H)，3.15 (t，J 〜7 Hz, 2H), 16 1336697 7.21-7.34 (m，7H)，7.47 (d, J = 2 Hz, 1H)。
Example 4
N 0 實施例4 : W-NIVIR (400 MHz, CDC13) : δ0·93 (t，J = 7 Hz, 3H), 1.25-1.44 (m，6H)，1.73-1.82 (m，2H)，3.17 (t，J 〜7 Hz, 2H)， 7.22-7.40 (m，8H)，7.47 (dd，J = 8和2 Hz, 1H)。 10
實施例5 :熔點：131-132°C。 17 實施例6 步驟A :向磁揽拌著的1-苯基庚烧_i__(23.7g，〇.i25mol)的苯 (160mL)溶液緩慢加入漠(7.〇mL，〇.i25mol) ’使所得溶液在室溫下 反應1小時。緩慢加入NaHC〇3水溶液(5%)，繼之以二氣甲烧。分 離有機層，經MgS〇4乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到粗的2_溴 -1-笨基庚烧-1-酮(41.8g,定量收率），為油。b-NMR (400 MHz， CDC13) · 6 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.78 (m, 6H), 2.04-2.25 (m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 7.42-7.62 (m，3H), 8.00-8.04 (m，2H)。 步驟B:將2_演-1-苯基庚烧_i_酮（2〇 17g，〇 〇75m〇1)和硫代草 氨酸乙酯(15.0g，〇.112mol)溶於絕對乙醇(2〇〇mL)。將所得混合物 在回流溫度下加熱16小時。在真空中蒸發後，將粗產物溶於水與 二氣甲烷的混合物。分離二氣甲烷層，水層用二氣甲烷萃取三次 。收集有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾，濃縮。所得產物經過柱色 譜純化(矽膠/二氣甲烧/石油醚=1/1)，得到5_(正戊基)_4_苯基噻 唑-2-羧酸乙酯(12.09g，53%收率），為油，緩慢固化。熔點：51_52 〇C。 步驟C :向磁攪拌著的5-(正戊基)_4_苯基噻唑_2_羧酸乙酯 (12.09g，0_039mol)的曱醇(240mL)溶液緩慢加入K〇H (8 9g)的水 (240mL)溶液。將所得溶液在回流溫度下加熱2小時，隨後冷卻至 室溫。加人濃HC1與冰的混合物，集所生成的沉澱，依次用水 和冷二乙醚洗滌，乾燥’得到5-(正戊基笨基噻唑_2_羧酸(3 54g, 32%^^) ° Ή-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H)，7.35-7.46 (m，3H)，7.58-7.64 (m，2H)。 步驟D :向磁攪拌著的5-(正戊基)_4_苯基噻。坐_2致酸(1」8g， 0.0043mol)的無水二氣曱烷(35mL)懸液依次加入7_氮雜_丨_包基苯 並三吐(HOAT) (1.46g，0.0107mol)、7-氮雜笨並三唑]•基氧基三( 吡咯烷基)鱗六氟碟酸鹽(PyAOP) (5.59g，O.〇l〇7mol)、二異丙基乙 胺(2.24mL，0.0129mol)和苯胺(〇.98mL, 0.0107mol)，將所得溶液在 室溫下搜拌16小時。濃縮所得混合物’經過快速色譜純化(秒膠/ 一氣曱烧），得到N-笨基-5-(正戊基)-4-苯基〇塞η坐-2-酿胺(〇.89& 〇) 59%收率）。iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ0·98 (t，J = 7 Hz, 3H) 1.26-1.41 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7 Hz, 2H) 7.12-7.18 (m, 1H), 7.34-7.52 (m, 5H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.69-7.74 (m，2H)，9.10(brs 1H)。
從5-(正戊基)_4_苯基噻唑_2_羧酸和丨_氨基金剛烷開始。 1336697 實施例7 :熔點：90-92°C。
從5-(正戊基)_4-笨基噻唑-2-羧酸和順式·桃金娘烷基胺(CAS 5 38235-68-6)開始。 實施例8 : iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ0_89 (t，J = 7 Hz，3H)， 108 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.94 (t, J = 10 7 Hz，2H)，3‘39-3_50 (m，2H)，7.29 (br t, J 〜7 Hz, 1H), 7.37-7.60 (m，5H)。 實施例9 步驟A:將1-溴·1·笨基庚炫-2-酮（19.98g，0.074mol)和硫代草 氨酸乙醋(15.0g，0.112mol)溶於絕對乙醇(200mL)。將所得混合物 15在回流溫度下加熱2小時。在真空中蒸發後，將粗產物溶於水與 二氣甲烷的混合物。分離二氣曱烷層，水層用二氣甲烷萃取三次 。收集有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾，濃縮。所得產物經過柱色 譜純化(矽膠/二氣甲烷/石油醚=1/1)，得到4-(正戊基)_5_苯基噻 嗤-2-叛酸乙酷(5.24g，23%收率），為油。W-NIVIR (400 MHz，CDCIJ 2〇 : δ 0.89 (t, J = 7 Hz，3H)，1.24-1.32 (m，4H)，1.44 (t，J = 7 Hz，3H)， 1.70-1.78 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2H), 20 1336697 7·40-7·48 (m，5H)。 類似地製備了： 4- 苄基-5-苯基嘆唾-2-羧酸乙酯，為油。 5- (正戊基)-4-(2,4-二氣苯基)噻唑·2_羧酸乙酯。熔點：92_幻 5 〇C。 步驟B ··向磁攪拌著的丨氨基金剛燒(1 6〇7g,〇.〇〇86m〇1)的無 水一氣曱烧(1 OmL)溶液加入ai(ch3)3 (4.3mL, 2M己烧溶液， 0.0086mol)，將所得溶液在室溫下反應1〇分鐘。緩慢加入NaHC03 水溶液(5%)。用二氣甲烷萃取，經MgS04乾燥，過濾’在真空中 10濃縮，繼之以柱色譜純化(矽膠/二氣甲烷）’得到N-(金剛烧-卜基 )-4-(正戊基)·5·苯基噻吐-2-醢胺(U?g，72%收率）。lH_NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 9H), 2.71-2.76 (m, 2H), 7.02 (br s, 1H), 7.36-7.45 (m，5H)。
Example 10 21 1336697 從4-(正戊基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和順式-桃金娘烷基胺 (CAS 38235-68-6)開始。 實施例 10 : W-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.89 (t，J = 7 Hz， 3H), U〇 (S, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25-1.34 (m, 4H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.84-2.06 (m, 5H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 3.44-3.50 (m，2H)，7.24-7.28 (m，1H)，7.37-7.46 (m，5H)。
10 從4-(正戊基)-5-笨基噻唑-2-羧酸乙酯和環己胺開始。 實施例11 :溶點：84-85°C。
從5-(正戊基)斗笨基噻唑_2_羧酸乙酯和外_2_氨基·二環[2 2 庚烷開始。 22 1336697 實施例12 :熔點：64-65°C。
從5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和内-2-氨基-二環[2.2.1] 庚烧開始。 實施例13 :熔點：80-82°C。
從5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和4-異丙基呱嗪開始。 10 實施例14 :熔點：84-85°C。
從5-(正戊基)-4-笨基噻唑-2-羧酸乙酯和二氫茚-2-基胺開始。 23 1336697 實施例 15: iH-NMR (400 MHz, CDC13): δΟ·85 (t，J = 7 Hz, 3H)， 1.26-1.38 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.36-3.44 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H)。
Example 16 從5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和3-氮雜-二環[3.3.0]辛 烷開始。 實施例16 :熔點：86-87°C。
從5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和1,2,3,4-四氫異喳啉 開始。 24 15 1336697 實施例17 :熔點：50-51°C。
從5-(正戊基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和R-(+)-冰片基胺(CAS 32511-34-5)開始。 實施例 18 : W-NIVIR (400 MHz, CDC13) : δ 0.90-1.02 (m，13H)， 1.22-1.47 (m, 6H), 1.60-1.84 (m, 5H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m，1H), 7.32 (br d, J 〜7 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H)，7.58-7.63 (m, 2H)。
從4-苄基-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯和環己胺開始。 25 1336697 實施例19 :熔點：104-106°C。
從5-(正戊基)-4-(2,4-二氣苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和環己胺開 始。 實施例20 : iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.85 (t，J = 7 Hz， 3H), 1.13-1.46 (m, 8H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.05 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H) °
10 從5-(正戊基)-4-(2,4-二氣苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和環戊胺開 始。 實施例21 : 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ. 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 8H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7Hz, 2H), 4.31-4.41 (m, 1H), 7.09 (brd, J = 7Hz, 1H), 7.25-7.37 26 1336697 (m，2H), 7·53 (d, J = 2 Hz, 1H)。
Example 22 從4-苄基-5-笨基噻唑-2-羧酸乙酯和正戊胺開始。 實施例22 : W-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.15-7.32 (m，6H), 7.39-7.42 (m, 5H)。
Example 23 10 從5-(正戊基)-4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和1-氨基呱 啶開始。 實施例23 : W-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 4H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8^2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88(brs，1H)。 27 1336697
從5-(正戊基)-4-(2,4-二氣苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和4-氨基嗎 啉開始。 5 實施例24 : W-NMR (400 MHz，CDC13) : δ 0.85 (t，J = 7 Hz， 3H), 1.21-1.29 (m, 4H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 4H), 3.82-3.88 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8和2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H)，7_95 (br s, 1H)。 10 藥理學試驗結果 受體親和性 人CB! 人cb2 化合物 pKi-值 Pk值 實施例1 6.6 實施例4 6.8 實施例7 7.3 實施例8 6.8 實施例9 7.8 8.1 實施例10 6.9 8.1 實施例11 6.6 7.7 無 【主要元件符號說明】 C圖式簡單說明3 無 28

Claims (1)

133669, ϋ93127874號專利申請案申請專利範圍修正本 佟正 曰期：99年4月 丨公告本<|、申請專利範圍： 1. 一 種式(I)化合物在製備藥學組成物中的用途， 0) 九曰修(更)正本 R, 10 勺1 —3個取^ 基Y所取代之笨基或。比樣’其巾丫代表選自甲基、乙某— 基、甲氧基、乙氧基、經基、經甲基、經乙基二氣 、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基確酿基、甲硫基、三痛 甲基石黃醯基'苯基或氰基的取代基，其條件是χ不代表小師 ，
或者，尺和心部分之一者代表可選擇性地為㈠個取代 基Υ所取代之苯基或*定基，其中丫具有上述含義而另一部 分代表氫原子或者C,.8支鏈型或直鏈型炫基、含有一個選自組 (N，0:S)的雜原子的&支鏈型或直鏈型雜貌基、c”環烷基、 環膝C|·3.絲、C3·7·顧樣CN3.絲，這些基團可 被心基f氧基'F基'三氟歹基磺酿基或三敦f基或氟 原子取代’而且所述k雜環炫基々r院基含有一個或兩個 選自、’且(0, N，S)雜原子，或者所述另—個部分代表可選擇性 地在其隸環上為卜3個取代基γ所取代之f基，其中γ具有 上述含義， x代表小組(0或(ii)之—，
29 1336697
⑴ (ϋ) 其中 • R2代表Cl8支鏈或直鏈垸基' c37環院基、c37環烧基 5 _Cl.2絲、C3.7·雜環絲々2·烧基，這些基m可以被經基、 甲基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述c37•雜觀基_Cw 烧基含有-個或兩個選自組(〇, N，子，或者R2代表苯 # 基、节基、苯乙基或笨丙基’它們可以在它們的苯基環上抝 _3個取代基Y取代，其中γ具有上述含義，或者心代表咖定 10 基°塞吩基或萘基’該萘基可以被齒原子、甲基或甲氧基4 · 三氟甲基取代， ·： -¾代表氫原子或者支鏈或直鏈烷基， ▲ -R4代表氫、支鏈或直鏈匕,戚基或Cy環烧基_C|-2_烧基 、支鏈或直鏈CM成氧基、C3.8環烧基、c5 f環烧基' c5| 15 二環烧基；-2_烧基、C_-三環烧基、C6-10-三環院基-甲基、 · 支鏈或直鏈C3_1G-烯基、cs.r環烯基，這些基團可以含有一個 或多個選自組(0，N,S)的雜原子，而且這些基團可以被羥基、 ， 1-3個甲基、乙基或卜3個絲子取代，或者代表苯基、 苯氨基'笨氧基、节基、苯乙基或苯丙基，可選地在它們的 2〇 苯基環上被丨―3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者 1^代表°比°定基或嘆吩基，或者|^代表nr5r6基團，其中 Rs和Re與它們所連接的氮原子一起構成具有4至1〇個環 30 1336697 原子的飽和或不飽和、單環或二環的雜環基團，該雜環美團 含有一個或多個選自組(〇,N，S)的雜原子，而且該雜環基團可 以被支鏈或直鏈(：丨·3烷基、苯基、羥基或三氟曱基或敦原子取 代，或者 5 心和仏與它們所連接的氮原子—起構成具有4至10個環 原子的飽和或不飽和、單環或二環的雜環基團，該雜環基團 含有-個或多個選自組(〇, N，S)的雜原子，而且該雜環基團可 以被支鏈或直鏈Q_3院基、苯基、氨基、經基、甲氧基、氰美 或三氟甲基或者氟或氣原子取代， ίο 以及其藥理學上可接受的鹽； 所述藥學組成物用於治療精神病、域、㈣、注意缺 陷、癖嗜、欲望、藥物依賴、張力障礙、肌強直、震顏、帕 金森氏病、_、亨廷頓氏病、圖雷特氏综合征、脊髓損傷 、病毒性腦炎、疼艇，膿纽休克、f統、癌症“區吐 15 、噁心、性功能障礙、及腹瀉。 2. —種式⑴化合物 X N=r^ R-^ys (ο R, 其中 -Rg是相同或不同的，代表笨基、3_赠基或4_。比啶 20 基’可選地被卜3個取代基γ取代，其中Y代表選自甲基、乙 基丙基甲氧基、乙氧基、經基、經甲基、經乙基、氯、 /、/臭氟—氟甲基、三氟甲氧基、甲基石黃醯基、甲硫基 31 1336697 、二敦甲基4醯基 ' 苯基錄基的取代基，其條件是χ不代表 小組(ii)， 10 或者11和&部分之一代表苯基、3_。比啶基或4_吼啶基可 選地被1 一3個取代基γ取代，其令γ具有上述含義，另—個部 分代表C2·8-支鏈或直鏈烷基、含有一個選自組(Ν，〇, s)的雜原 子的Q·8支鏈或直鏈雜烷基、Cp環烷基、&環烷基3烷 基、〇)_7_雜環烧基-cNr烷基，這些基團可以被羥基、甲氧基 、甲基、三氟曱基俩基或三氟甲基或氟原子取代，而且所 述Cy雜環烷基-CKr烷基含有一個或兩個選自組(〇, N, s)的 雜原子，或者所述另一個部分代表苄基，可選地在其笨基環 上被1一3個取代基γ取代，其中γ具有上述含義， X代表小組(i)或(ii)之一， Ο n JLr X /R3 r2 \r4 (i) (Π) 其中 15 -R2代表Q_8支鏈或直鏈烷基、Q·7環烷基、c37_環烷基 -Cl·2-烷基、C3-7·雜環烷基-Cw-烷基，這些基團可以被羥基、 甲基或三氟甲基錢原子取代，而且所述c3.7•雜環垸基_Cl.2· 烧基含有L個選自組((〕，N, s)_原子，或者R2代表苯 基节基、笨乙基或苯丙基，它們可以在它們的苯基環上被i 個取代基Y取代’其中Y具有上述含義，或者代表。比。定基 、嗟吩基或萘基，該萘基可以被函原子、曱基或甲氧基或三氟 甲基取代，其條件是，當心代表苯基時，R不是4-氣苯基，且不 32 20 1336697 包括2-苯甲醯-4,5-二苯噻唑、2-笨甲醯-4-對-甲笨基-5-笨。塞唑 、2-苯甲醯-4-對-氣笨_5_苯嘍唑與2-苯甲醯-4-對-甲氧基苯基-5_ 苯噻唑， -R3代表氫原子或者支鏈或直鏈q_3烷基， -R4代表支鏈或直鏈CMQ烷基或c3_8-環烷基-Cm-烷基、支 鏈或直鏈cMQ烷氧基、Q·8環烷基、C5_iQ二環烷基、Q i(r二環 烷基-Cu-烷基、cM()三環烷基、CwQ三環烷基-曱基、支鏈或 直鏈C3-10烯基、c：5_8環烯基’這些基團可以含有一値或多個選 自組(0，N，S)的雜原子’而且這些基團可以被經基、1—3個甲 基、乙基或1 — 3個氟原子取代，或者^代表苯基、苯氨基、 笨氧基、苄基、苯乙基或苯丙基，可選地在它們的苯基環上 被1—3個取代基γ取代，其中γ具有上述含義，或者心代表吡 啶基或噻吩基’或者R4代表NR5R^基團，其中 R·5和&與它們所連接的氮原子一起構成具有4至1 〇個環 原子的飽和或不飽和、單環或二環的雜環基團，該雜環基團 含有一個或多個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環基團可 以被支鏈或直鏈C丨0烷基、笨基、羥基或三氟甲基或氟原子取 代，或者 R3和R4與它們所連接的氮原子一起構成具有4至1〇個環 原子的飽和或不飽和、單環或二環的雜環基團，該雜環基團 含有一個或多個選自組(0，N，S)的雜原子，而且該雜環基團可 以被支鏈或直鏈(^_3烧基、‘苯基、氨基、經基、甲氧基氰美 或三氟甲基或者氟或氣原子取代， 及其藥理學上可接受的鹽。 33 5. 如申叫專概圍第2獅化合物，或該化合物之鹽，其係供用 作為一藥物。 種藥學組成物，它含有至少一如申請專利範圍第2項的化合 物作為活性成分。 10 種如申請專利範圍第2項的化合物在製備藥學組成物中的 用途’補學組成物用於治療精神病、域、㈣、注意缺 陷、心隐障礙、認知障礙、食欲障礙、肥胖、癖嗜、欲望、 藥物依賴、神經變性障礙、癡呆、張力障礙、肌強直、震顫 、癲癎、多發性硬化、創傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、 阿爾次海默氏病 '癲癇、亨廷頓氏病 '圖雷特氏綜合征、腦 缺企、腦中風、顱腦創傷、中風、脊髓損傷、斑塊硬化、病 毒性腦炎、與脫髓鞘有關的障礙、膿毒性休克、青光眼、癌 症糖尿病"區吐、。惡心、氣哺、呼吸疾病、胃腸障礙、胃 潰瘍、腹瀉和心血管障礙的治療。 15 6. —種通式(IV)化合物
(IV) 其中之一代表苯基或3_。比°定基或4_°比。定基，可選地 被1-3個取代基γ取代，其中γ具有上述含義，另一個部分代 表Q·8支鏈或直鍵絲、含有一個選自組(Ν, 〇, s)的雜原子或 S〇2基團的Q·8支鏈或直鏈雜院基、C37環烧基、環烧基 (,-3-絲、C3-r雜環絲.C|_r院基，這些基團可以被經基、 甲氧基、甲基、二1甲基麵基或三氟甲基或氟原子取代， 34 20 1336697 且所述c3—，雜環勝c N 土 3有個或兩個選自組(〇, ，）的雜原子’或者所述另—個部分代表节基，可選地在其 苯基環上被1-3個取代基γ取代，其中丫具有上述含義而 且R7代表經基、Cm支鍵或直鍵烧氧基或爷氧基或氣原子或 N-曱氧基-N-曱基氨基，這類化合物可用於通式⑴化合物的 合成。
35
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