JP2008508198A - MTPおよびApoBの新規なアザインドール阻害剤 - Google Patents
MTPおよびApoBの新規なアザインドール阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008508198A JP2008508198A JP2007522937A JP2007522937A JP2008508198A JP 2008508198 A JP2008508198 A JP 2008508198A JP 2007522937 A JP2007522937 A JP 2007522937A JP 2007522937 A JP2007522937 A JP 2007522937A JP 2008508198 A JP2008508198 A JP 2008508198A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- azaindol
- formula
- hexanamide
- cyclopentyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c1ccccn1 Chemical compound *c1ccccn1 0.000 description 13
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N NCc1ccccn1 Chemical compound NCc1ccccn1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJNSLRVXXFVABY-BNNQUZSASA-N C/C=C(/c1cccc(O)c1)\c1cccnc1C Chemical compound C/C=C(/c1cccc(O)c1)\c1cccnc1C MJNSLRVXXFVABY-BNNQUZSASA-N 0.000 description 1
- VTYWGSKWKAAXEL-VURMDHGXSA-N CCC(C)/N=C\C=C Chemical compound CCC(C)/N=C\C=C VTYWGSKWKAAXEL-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- VIPXPBHPTGFBLL-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2ncccc2c(-c(cc2)ccc2O)c1 Chemical compound C[n]1c2ncccc2c(-c(cc2)ccc2O)c1 VIPXPBHPTGFBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECSKAXAIWBPEY-UHFFFAOYSA-N NCCN(CCN)CCNCc1ccc(C2CC[O+2]CCC2)cc1 Chemical compound NCCN(CCN)CCNCc1ccc(C2CC[O+2]CCC2)cc1 MECSKAXAIWBPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDZSAIAYJRJKOM-UHFFFAOYSA-N O=C(C(CCCCCC[n]1c2ncccc2c(-c2ccccc2)c1)C1CCCC1)NCC1N=CC=CC1 Chemical compound O=C(C(CCCCCC[n]1c2ncccc2c(-c2ccccc2)c1)C1CCCC1)NCC1N=CC=CC1 KDZSAIAYJRJKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLFUIKZFLTYRJ-UHFFFAOYSA-N O=CC(CCCC[n]1c2ncccc2c(-c2ccccc2)c1)C1CCCC1 Chemical compound O=CC(CCCC[n]1c2ncccc2c(-c2ccccc2)c1)C1CCCC1 ZTLFUIKZFLTYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
MTP(ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質)は、トリグリセリドを輸送する生体分子であるアポBリポタンパク質の集合を触媒する、肝細胞や腸細胞の網状組織に位置する転送タンパク質である。
本発明は、一般式(I)の7−アザインドールをベースとした化合物、その酸性前駆体およびその調製方法に関する。
図1は本発明の化合物のための合成経路Aの概略スキームである
図2は本発明の化合物のための合成経路Bのスキームである
図3は本発明の化合物のための合成経路Cのスキームである
図4は本発明の化合物のための合成経路Dのスキームである。
より具体的には、本発明は、以下の式(I)の7−アザインドールをベースとした化合物、およびその塩、N−酸化物、立体異性体、立体異性体の混合物に関する。
Z1は、水素原子または基−NR11R12(R11およびR12は独立に水素原子またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、好ましくは、−NR11R12は−NMe2などの基−N(アルキル)2または−N(Me)(フェニル)などの基−N(アルキル)(アリール)を表す)を表し、
Z2は、水素原子、または−OMe等の基−Oアルキルを表し、
XおよびYは、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された(C1〜C6)アルキル、特にメチル、イソプロピルまたはn−ヘキシル、
任意選択で置換された(C1〜C6)アルケニル、特にトランス−1−ヘキセン−1−イルまたはトランス−2−(4−フルオロフェニル)ビニル、
ハロゲン原子、特に臭素、
ニトリロまたはニトロソ、
トランス−β−スチレニル、
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)、
任意選択で置換されたアリール、特にナフチル、好ましくはフェニル、あるいは、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、メチルスルホニル、エチルチオ、アセチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ビニル、カルボキシル、ニトロ、4−(N,N−ジメチルアミノ)、ブロモ、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、フェニル、エチル、アセテート、カーボネートなどの少なくとも1つの基で置換されたフェニル、
特にクロロ、メチルまたはアセチルで任意選択で置換されたヘテロアリール、特にチエニル、フラニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チエニル、1H−ピラゾリル、ピリジルまたはチアナフチル、
3,4−メチレンジオキシフェニルであり、
XとYは一緒に環または複素環を形成することはなく、
R1およびR2は、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された(C1〜C10)アルキル、特にメチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルまたはトランス−2−フェニルシクロプロピル、
−CH2−OH、−COO−Et、
特にベンゼン核で任意選択で置換されており、かつ/またはそれと縮合しているシクロアルキル、特にシクロヘキシル、
インダニル、ベンゾシクロペンチル、
任意選択で置換されたアルケニル、好ましくはアリル、または任意選択で置換された非環式テルペン基、好ましくはゲラニル、
任意選択で置換されたアリール、特にフェニル、特にイソプロピル、OMe、COOMe、EtOCOもしくはMeCOでパラ置換されるか、またはメチルでメタ置換もしくはパラ置換されたフェニル;あるいは(ジEtO)PO−CH2−フェニル、
任意選択で置換されたヘテロアリール、特に、イミダゾリル、特に3−(1−ベンジル)イミダゾリル、5−(2−メチル−4−メトキシフェニル)イミダゾリル;チアゾリル、ピリジル、ピペリジル、特に2−アミノピペリジル、4−(1−エトキシカルボニル)ピペリジル、4−カルボエトキシアミノピペリジル;ピリミジニル;ピロリジニル、特に2−アミノ−エチルピロリジニル、3−(1−ベンジル)ピロリジニル;ピペラジニル、特に3−(アミノ−プロピルアミノメチル)ピペラジニル;ピラゾリル、特に3−(1−Me−4MeOPh)−ピラゾリル;キノリル、
任意選択で置換された飽和複素環、特にピペリジノ、特にベンジルピペリジノ、6−フルオロキノリルメチルピペリジノであるか、
あるいは、式−CH(R5)(R6)の基(式中、R5は、Me、OMe、COOH、COOMe、COOEt、CH2OH、EtOCOPhであり、R6は、−(CH2)3−CH(Me)2、Ph、CH2−Ph、(4')FPh、−CH(OH)−Ph、−CH2−(4')OHPh、−CH2COCH2Ph、−CH2−O−(2'6')MePh、−(CH2)3−CH(ジMe)である)であるか、
あるいは、基−C(Me)(ジCH2OH)であるか、
あるいは、式−CH2−R7の基(式中、R7は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール、特にピリジルであってよい。R7がPhである場合、任意選択でアルキル、特にMeによってオルト−、メタ−もしくはパラ−置換された、または特にオルトもしくはメタ位がCF3であり、特にパラ位がOH、ハロゲン原子、ブチル、−OMe、MeO、−CH2OH、−COOH、−COOMe、−COOアリル、−NO2、−OEt、−N(アルキル)2、−CONH−SO2OH、−SO2、−C(=NH)NH2、−CO−S−Et、−SO2Me、−SO2NH2であるか、
あるいは、式−COO−CH2−R8(式中、R8は−O−Me、−O−(CH2)2−Si(Me)3、−Si(Me)3、−CCl3、−CH2−ピリジル、CONH2である)の化合物でパラ置換されているフェニルでよく、R7は−CH(OH)Ph、−C(CH2OH)Ph2、−C(OMe)Ph2、−CO−NHPh、−CONH−(2')COOEtPh、シクロペンチリデニル−CH2−Ph、シクロペンチリデニル−CH2−(4'−EtOH)Phでもあり、R7がヘテロアリールである場合、それは特にピリジル、ピリミジン、ピリジンN−酸化物であってよく、
あるいは、R7は、(2’)OHナフチル、Meで任意で置換されたフルフリル、2−(1−Et)イミダゾリジニル、2−(1−Et)ピロリジニル、クロマニルまたは−CH2−(p−OMe)Phで任意選択で置換されたトリアゾリルである)であり、
あるいは、R1およびR2はやはり互いに独立に、式−(CH2)2−R8の基(式中、R8は、OH、−O−(4')COOMePh、−O−CO−(E)−(CH=CH)Ph、−(CH)Ph2、任意選択で、臭素原子でオルト置換されたか、またはOMeでメタ置換されたか、またはOH、OMeもしくはCOOMeでパラ置換されたか、またはMeOもしくはOMeでメタ置換およびパラ置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピペリジノである)であるか、
あるいは、R1およびR2はやはり互いに独立に、式−(CH2)3−R9の基(式中、R9は−N(Et)2、(2')Meで任意選択で置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノである)であるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、SおよびOから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含む、任意選択で置換された5員〜10員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
R3およびR4は互いに独立に、H、または
アルキル、特に(C1〜C6)アルキル、特にメチル、イソプロピル、2−ブチルもしくはtert−ブチル;アルケニル、特に(C1〜C6)アルケニル、特にアリル;(C5〜C8)シクロアルキル;(C5〜C8)シクロアルケニル、特に2',3'−シクロペンテニル;インダニル;アリール、例えばフェニル;N、SおよびOから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む5員〜10員の飽和または不飽和の複素環であり、
R3は場合により、アルキル基、特に(C1〜C6)アルキル、特にEt、またはアルケニル、特に(C1〜C6)アルケニル、特にアリル、によって任意選択で置換された、またはO、NおよびSなど1個または複数のヘテロ原子を場合により含む複素環(前記複素環自体任意選択で縮合している)と一緒になったアミノ、酸素またはイオウ基であり、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、1個または複数のアルキル基(Me)で任意選択で置換されたシクロヘキサン、あるいはモノスピラン化合物(スピロ[3,4]オクタン)、あるいは構成要素の少なくとも1つが縮合多環系であるモノスピラン化合物(スピロ[シクロブタン−1:1'−インダン])を形成しているか、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で縮合したシクロペンチリデンを形成する]。
Z1が水素原子を表し、
Z2が水素原子を表し、
Xがフェニルまたは(特にOH、Py(2−、3−または4)、Brで置換された)置換されたフェニルであり、
Y=Hであり、
n=3または4であり、
R2がHであり、
R1がCH2Ar(アリールは好ましくは置換または非置換のフェニルである)、CH2−ヘテロアリール(ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジンまたはピリジン−N−酸化物である)であり、
R3がシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
R4がH
である化合物である。
N−ベンジル−2−シクロペンチル−7−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メトキシカルボニル)フェニル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−n−ブチル)フェニルメチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−ベンジル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−ベンジル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−アミノスルホニル)フェニルメチル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−メトキシカルボニル)フェニル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−ピリジル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−フルオロ)フェニルメチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)−ヘキサンアミド
N−(1−フェニルエチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(6−フルオロキノール−2−イルメチルピペリジノ)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)オクタンアミド
N−ベンジル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)オクタンアミド
N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−(2,3−シクロペンテニル)−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド(一方の鏡像異性体)
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド(上記化合物の鏡像異性体)
N−(2−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−[3−(ピリド−3−イル)−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−[3−(ピリド−4−イル)−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ヒドロキシ−1−フェニル)エチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−フルオロフェニル)メチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2'−ピリジノ)メチル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−6−メトキシ−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4'−ピリジノ)メチル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−6−メトキシ−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
式(I)の本発明による化合物は、式(Ia)のその前駆体の酸のEDClまたは酸塩化物(後者は添付した図の合成経路A、BまたはCに記載のうちの1つによって得られる)によるアミド化によって調製することができる。
(i)適切な溶媒、例えばTHF中で、特にLDA/DMPUの存在下、好ましくはジブロモアルキルBr−CH2−[V]n-1−CH2−Brを用いて、式IVのエステル:
(ii)式(A)のアザインドール
のアルキル化を、
DMFなどの溶媒中、特にNaHの存在下で得られた式IIIのブロモエステル
(iii)溶媒、例えばエタノール/水混合物中、特にKOHなどの塩基の存在下で、得られた式IIのエステル
(iv)ジクロロメタン(DCM)などの溶媒中、特にDMAPの存在下で、EDClまたは酸塩化物によって対応するアミンと反応させて得られた式Iaの酸
(i)上記式(A)の化合物のアザインドールN−アルキル化を、次式の化合物
を用いて、NaHなどの塩基の存在下で実施し、
(ii)得られた式VIのエステルまたはニトリル
(iii)好ましくはLDAなどの塩基の存在下、特に式R3BrまたはR4Brの化合物をそれぞれ用いて、得られた式Vの酸
(i)式Xのブロモアルカノイルクロリド
以下の式を有する2−オキサゾリジノン:
と反応させ、
(i)上記式(A)の化合物のアザインドールアルキル化を、
得られた式IXのブロミド
(iii)得られた式VIIIの化合物
(iv)得られた化合物VII
(v)得られた式Iaの酸
のアミド化のアミド化をEDClまたは酸塩化物を用いて実施する。
式(XII)中、XB(OR)2型の化合物では、RはHまたはアルキルであってよく、XB(CH2R)2型の化合物では、Rはメチルなどのアルキルであってよく、あるいは、XSnR3型の化合物では、Rはブチルなどのアルキルであってよい。
1)Justus Liebig Ann.Chem. 1970、737,39〜44頁およびBull.Soc.Chim.Belg. 1982,91(2),153に記載の方法による:
の化合物は、Tetrahedron 1992,48(5),939〜952頁に記載の方法を適用または適合して調製することができる。
の化合物は、Canadian Journal of Chemistry 1966,44,2455〜2457頁に記載の方法を適用または適合して調製することができる。これらは、特にジエチレングリコールの存在下式(B)の化合物
Mpは融点を表す
MSは質量分析のデータを表す
NMRは核磁気共鳴のデータを表す。
例示として以下に示す化合物のいくつかでは、Z1=Z2=Hである。言うまでもなく以下に述べる手順は、Z1とZ2が上記に定義した化合物についても同じ方法で実施することができる。
1H NMR:(CDCl3):1.02〜1.29(2H,m);1.43〜1.99(6H,m);2.09〜2.46(3H,m);3.64(3H,s)。
1H NMR:(DMSO−d6):0.88〜2.20(2H,m);3.54(3H,s);4.17〜4.41(2H,m);7.09〜7.32(2H,m);7.35〜7.51(1H,m);7.63〜7.78(2H,m);7.96(1H,s);8.21〜8.37(2H,m)。
300DN050:1H NMR:(DMSO−d6):0.90〜2.08(2H,m);4.15〜4.41(2H,m);7.06〜7.33(2H,m);7.61〜7.80(2H,m);7.97(1H,s);8.16〜8.40(2H,m);11.97(1H,広幅s)
この実施例はC8鎖を含む化合物の調製のステップを説明する
最後のステップで、酸前駆体Iをアミド化して本発明の化合物を得る。
C6鎖、シクロペンチルを含むこの化合物の経路Bによる合成に対応する反応スキームを以下に示す。以下の化合物に参照のために付けた番号と収率はZ1=Z2=Hの場合について示す。
挙げることができる他の出発アザインドールには、2−フェニルピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−b]ピリジンが含まれる。
NMR(DMSO−d6):1.12〜1.40(2H,m);1.43〜1.64(2H,m);1.72〜1.96(2H,m);2.08〜2.28(2H,m);4.14〜4.44(2H,m);7.06〜7.34(2H,m);7.34〜7.52(2H,m);7.59〜7.77(2H,m);7.98(1H,s);8.16〜8.37(2H,m);11.98(1H,広幅s)。
経路Cに対応する反応スキームを特に以下のスキームに示す。このスキームに関して以下の化合物に付けた番号と示した収率はZ1=Z2=Hの場合に対応する。
300DN005 1H NMR:(DMSO−d6):1.23〜1.97(6H,m);2.65〜3.13(4H,m);3.44〜3.70(2H,m);4.06〜4.47(2H,m);4.52〜4.79(1H,m);7.02〜7.51(5H,m)。
使用できる別のアルキル化剤はアリルブロミドである。
300DN014、1H NMR:(DMSO−d6):1.21〜2.05(6H,m);2.65〜3.17(4H,m);4.06〜4.50(4H,m);4.50〜4.74(1H,m);7.06〜7.60(9H,m);7.62〜7.87(2H,m);7.98(1H,s);8.20〜8.47(2H,m)。
使用できる別のアルキル化剤はアリルブロミドである。
300DN028、1H NMR:(DMSO−d6):0.92〜1.09(3H,d,J=6.87Hz);1.15〜1.70(4H,m);1.73〜1.95(2H,m);2.18〜2.40(1H,m);4.16〜4.45(2H,m);7.07〜7.81(6H,m);7.97(1HY,s);7.89〜8.07(2H,m);11.03(1H,広幅s)。
前記経路Cによっても得られる本発明の他の化合物として、R3=S−メチルおよびR−アリルであるC6鎖を含む化合物を挙げることができる。本明細書に添付した対応する図を参照することができる。
以下の化合物を以下に概要を示すようにして調製した。
1H NMR:(DMSO−d6):0.78〜2.14(20H,m);4.10〜4.62(4H,m);7.03〜7.84(9H,m);7.97(1H,s);8.21〜8.58(4H,m)。
ベンジルアミン、4−メチルスルホニルベンジルアミンヒドロクロリド、4−(アミノメチル)ピリジン、(6−メチルピリジン−2−イル)メチルアミン、4−カルボメトキシベンジルアミン、4−メトキシベンジルアミン、4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドまたはC−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチルアミンのうちの1つである。
ステップ1:
用いる反応プロトコルの詳細を以下に示す(試薬を添加する順番、撹拌、加熱、温度、時間等)
THFを蒸発させ(Genevac)、
以下のプロトコルによって、自動ろ過して、ラベル付きの開栓したWheaton管中に入れ、
計量テーブルで約210μmolのアミンを正確に計量し、16ml反応器(+マグネチックスターラー)に加え、
Argonaut計量さじを用いて3当量(118mg±10%)の担持されたNMMを加え、
2.5mlのTHFで希釈し(ディスペンサ)、
50℃で30分間撹拌し(樹脂の膨張)、
新規に作製した1.5mlのTHF中の酸塩化物(CVI)の0.1M溶液を加え、50℃で3時間撹拌する。
濃縮ステップから反応器中へ、
Argonaut計量さじを用いて6当量(265mg±10%)のポリアミン樹脂を加える。
5mlのDCMで希釈する(ディスペンサ)。
室温で4時間撹拌する。
以下のプロトコルによって、自動ろ過して、風袋をとったCorning管中に入れる。
LC/MS用の試料をとる。
蒸発させる(Genevac)。
0.14ml(1.8mmol)のDMFを、200mlのCH2Cl2中の6.8g(18mmol)の酸Iの溶液に加え、続いて3.2ml(36mmol)の塩化オキサリルを加える。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥し、自動調製用に180.6mlのTHF中に溶解する
酸塩化物を作製するために、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物、Et3Nを用い、0℃で加えて室温で終夜撹拌することも可能である。
シリカゲルを用い、1/1 EtOAc/CH2Cl2に続いて80/20 CH2Cl2/MeOHで溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1.08gの油状シリル生成物を得る。また375mgの脱シリル化生成物も得る。
1H NMRシリル生成物:
(DMSO−d6):0.00(6H,s);0.74(9H,s);0.87〜1.80(18H,m);4.00〜4.20(4H,m);6.48〜6.58(1H,m);6.86〜7.20(6H,m);7.45〜7.52(1H,m);7.74(1H,s);7.97〜8.29(4H,m)。
1H NMR脱保護した生成物:
(DMSO−d6);0.80〜1.85(18H,m);4.00〜4.20(4H,m);6.40〜6.47(1H,m);6.85〜7.10(6H,m);7.45〜7.52(1H,m);7.66(1H,s);7.97〜8.29(4H,m);9.17(1H,s)。
および
b:aと同じ手順。
1H NMR:(DMSO−d6):0.80〜2.20(18H,m);4.15〜4.40(4H,m);7.18〜7.45(5H,m);7.46〜7.59(2H,m);7.70〜7.85(2H,m);8.02(1H,s);8.29〜8.50(4H,m)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)3.7(s,2H)3.8(s,3H)5.8(s,1H)6.1(d,J=7.8Hz,1H)6.2(d,J=7.8Hz,1H)7.4(t,J=7.9Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)3.6(d,J=5.7Hz,2H)3.8(s,3H)6.1(d,J=7.4Hz,1H)6.7(d,J=8.0Hz,1H)7.1(t,J=5.4Hz,1H)7.2(m,5H)7.4(t,J=8.0Hz,1H)7.7(s,1H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)4.0(s,3H)6.7(d,J=8.6Hz,1H)7.3(m,2H)7.5(m,2H)7.6(m,2H)8.1(d,J=8.6Hz,1H)8.7(s,1H)。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)1.4(m,1.6Hz,6H)3.2(m,1H)7.1(m,1H)7.1(s,1H)8.0(m,1H)8.3(dd,J=3.2,1.5Hz,1H)10.4(s,1H)。
40mlのDCM中の134mg(0.25mmol)の酸と42μl(0.3mmol)のトリエチルアミンの混合物を氷冷水浴中で冷却する。23μl(0.3mmol)のクロロ誘導体をそれに加える。混合物を室温に加温し、20時間撹拌する。水で洗浄し、(Na2SO4)で脱水して蒸発させた後、ペースト状の油状物を得る。これを、クロマトグラフィー(SiO2、1/1 EtOAc/ヘプタン)で精製して101mg(69%)の油状物を得る。これは結晶化する。
43.7μl(0.5mmol)のアリルブロミドを、15mlのDMF中の134mg(0.25mmol)の酸と69mg(0.5mmol)のK2CO3の混合物に室温で加える。混合物を室温で20時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。残留物をDCMにとり、水で洗浄する。脱水(Na2SO4)し蒸発させた後、ペースト状の油状物を得る。これをクロマトグラフィー(SiO2、2/3 EtOAc/ヘプタン)で精製して133mg(92%)のペースト状の油状物を得る。
50mlのDCM中の107.5mg(0.2mmol)の酸、45.8mg(0.22mmol)のDCCおよび6.9mg(0.05mmol)のHOBtの混合物を氷冷水浴中で冷却する。75.4mg(0.6mmol)の所要のアルコールをそれに加える。混合物を室温に加温し、20時間撹拌する。水で洗浄し、脱水(Na2SO4)し蒸発させた後、ペースト状の生成物を得る。これをクロマトグラフィー(SiO2、1/1 EtOAc/ヘプタン)で精製して60mg(46%)のペースト状生成物を得る。
38mg(0.25mmol)の所要のアルコールの溶液を、室温で30mlのDCM中の134mg(0.25mmol)の酸、30.8mg(0.25mmol)のDMAPおよび49mg(0.25mmol)のEDClの混合物に加える。混合物を室温で20時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。ペースト状の油状物を得る。これをクロマトグラフィー(SiO2、2/3 EtOAc/ヘプタン)で精製して127mg(76%)のペースト状生成物を得る。
以下の操作プロトコルを用いて、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(MTP)の活性の阻害を試験した。
本発明による化合物の活性は、HepG2細胞におけるApoB分泌の阻害を測定することによって評価することができる。
Claims (11)
- 7−アザインドールをベースとした式(I)の化合物、およびその塩、N−オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物
Z1は水素原子または基−NR11R12(R11およびR12は独立に水素原子またはアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、好ましくは、−NR11R12は−NMe2などの基−N(アルキル)2または−N(Me)(フェニル)などの基−N(アルキル)(アリール)を表す)を表し、
Z2は水素原子、または−OMeなどの基−Oアルキルを表し、
XおよびYは、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された(C1〜C6)アルキル、特にメチル、イソプロピルまたはn−ヘキシル、
任意選択で置換された(C1〜C6)アルケニル、特にトランス−1−ヘキセン−1−イルまたはトランス−2−(4−フルオロフェニル)ビニル、
ハロゲン原子、特に臭素、
ニトリロまたはニトロソ、
トランス−β−スチレニル、
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)、
任意選択で置換されたアリール、特にナフチル、好ましくはフェニル、あるいは、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、メチルスルホニル、エチルチオ、アセチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ビニル、カルボキシル、ニトロ、4−(N,N−ジメチルアミノ)、ブロモ、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、フェニル、エチル、アセテート、カーボネートなどの少なくとも1つの基で置換されたフェニル、
特にクロロもしくはアセチルで任意選択で置換されたヘテロアリール、特にチエニル、フラニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チエニル、1H−ピラゾリル、ピリジルまたはチアナフチル、
3,4−メチレンジオキシフェニルであり、
XとYは一緒に環または複素環を形成することはなく、
R1およびR2は、互いに独立に、
水素原子、
任意選択で置換された(C1〜C10)アルキル、特にメチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルまたはトランス−2−フェニルシクロプロピル、
−CH2−OH、−COO−Et、
特にベンゼン核で任意選択で置換されており、かつ/またはそれと縮合しているシクロアルキル、特にシクロヘキシル、
インダニル、ベンゾシクロペンチル、
任意選択で置換されたアルケニル、好ましくはアリル、または任意選択で置換された非環式テルペン基、好ましくはゲラニル、
任意選択で置換されたアリール、特にフェニル、特にイソプロピル、OMe、COOMe、EtOCOもしくはMeCOでパラ置換されるか、またはメチルでメタ置換もしくはパラ置換されたフェニル、あるいは(ジEtO)PO−CH2−Ph、
任意選択で置換されたヘテロアリール、特に、イミダゾリル、特に3−(1−ベンジル)イミダゾリル、5−(2−メチル−4−メトキシフェニル)イミダゾリル;チアゾリル、ピリジル、ピペリジル、特に2−アミノピペリジル、4−(1−エトキシカルボニル)ピペリジル、4−カルボエトキシアミノピペリジル;ピリミジニル;ピロリジニル、特に2−アミノ−エチルピロリジニル、3−(1−ベンジル)ピロリジニル;ピペラジニル、特に3−(アミノ−プロピルアミノメチル)ピペラジニル;ピラゾリル、特に3−(1−Me−4MeOPh)ピラゾリル;キノリル、
任意選択で置換された飽和複素環、特にピペリジノ、特にベンジルピペリジノ、6−フルオロキノリルメチルピペリジノであるか、
あるいは、式−CH(R5)(R6)の基
(式中、R5はMe、OMe、COOH、COOMe、COOEt、CH2OH、EtOCO、Phであり、
R6は−(CH2)3−CH(Me)2、Ph、CH2−Ph、(4')FPh、−CH(OH)−Ph、−CH2−(4')OHPh、−CH2COCH2Ph、−CH2−O−(2',6')MePh、−(CH2)3−CH(ジMe)である)であるか、
あるいは、基−C(Me)(ジCH2OH)であるか、
あるいは、式−CH2−R7の基
(式中、R7は任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール、特にピリジルであってよく、
R7は、任意選択でアルキル、特にMeによってオルト−、メタ−もしくはパラ−置換された、または特にオルトもしくはメタ位がCF3であり、特にパラ位がOH、ハロゲン原子、ブチル、−OMe、MeO、−CH2OH、−COOH、−COOMe、−COOアリル、−NO2、−OEt、−N(アルキル)2、−CONH−SO2OH、−SO2、−C(=NH)NH2、−CO−S−Et、−SO2Me、−SO2NH2であるフェニル、
あるいは、式−COO−CH2−R8(式中、R8は−O−Me、−O−(CH2)2−Si(Me)3、−Si(Me)3、−CCl3、−CH2−ピリジル、CONH2である)の化合物でパラ置換されたフェニルであってよく、
R7は−CH(OH)Ph、−C(CH2OH)Ph2、−C(OMe)Ph2、−CO−NHPh、−CONH−(2')COOEtPh、シクロペンチリデニル−CH2−Ph、シクロペンチリデニル−CH2−(4'−EtOH)Phでもあり、
R7がヘテロアリールである場合、それは特にピリジル、ピリミジン、ピリジンN−オキシドであってよく、
あるいは、R7は
(2')OHナフチル、
Meで任意選択で置換されたフルフリル、
2−(1−Et)イミダゾリジニル、
2−(1−Et)ピロリジニル、
クロマニル、
−CH2−(p−OMe)Phで任意選択で置換されたトリアゾリルである)であり、
あるいは、R1およびR2はやはり互いに独立に、式−(CH2)2−R8の基(式中、R8は、
OH、−O−(4')COOMePh、−O−CO−(E)−(CH=CH)Ph、−(CH)Ph2、
任意選択で、臭素原子でオルト置換されたか、またはOMeでメタ置換されたか、またはOH、OMeもしくはCOOMeでパラ置換されたか、またはMeOもしくはOMeでメタ置換およびパラ置換されたフェニル、
チエニル、ピリジルである)であるか、
あるいは、R1およびR2はやはり互いに独立に、式−(CH2)3−R9の基(式中、R9は
−N(Et)2、
(2')Meで任意選択で置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノである)であるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、SおよびOから選択される1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含む、任意選択で置換された5員〜10員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
R3およびR4は互いに独立に、H、または
アルキル、特に(C1〜C6)アルキル、特にメチル、イソプロピル、2−ブチルもしくはtert−ブチル;
アルケニル、特に(C1〜C6)アルケニル、特にアリル;
(C5〜C8)シクロアルキル;(C5〜C8)シクロアルケニル、特に2',3'−シクロペンテニル;
インダニル;
アリール、例えばフェニル;
O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む5員〜10員の飽和または不飽和の複素環
であり、
R3は場合により、アルキル基、特に(C1〜C6)アルキル、特にEt、またはアルケニル、特に(C1〜C6)アルケニル、特にアリル、またはO、NおよびSなど1個または複数のヘテロ原子を場合により含む複素環によって任意選択で置換されたアミノ、酸素またはイオウ基(前記複素環自体任意選択で縮合している)であり、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、1個または複数のアルキル基(Me)で任意選択で置換されたシクロヘキサン、あるいはモノスピラン化合物(スピロ[3,4]オクタン)、あるいは構成要素の少なくとも1つが縮合多環系であるモノスピラン化合物(スピロ[シクロブタン−1:1'−インダン])を形成しているか、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で縮合したシクロペンチリデンを形成する]。 - Z1が水素原子を表し、
かつ/またはZ2が水素原子を表し、
Xがフェニル、または(特に、OH、Py(2−、3−または4)、Brによって置換された)置換フェニルであり、
かつ/またはY=Hであり、
かつ/またはn=3または4であり、
かつ/またはR2がHであり、
かつ/またはR1がCH2Ar(アリールは好ましくは置換または非置換のフェニルである)、CH2−ヘテロアリール(ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジンまたはピリジン−N−オキシドである)であり、
かつ/またはR3がシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
かつ/またはR4がHである
請求項1に記載の化合物。 - Z1が水素原子を表し、
Z2が水素原子を表し、
Xがフェニル、または(特に、OH、Py(2−、3−または4)、Brによって置換された)置換フェニルであり、
Y=Hであり、
n=3または4であり、
R2がHであり、
R1がCH2Ar(アリールは好ましくは置換または非置換のフェニルである)、CH2−ヘテロアリール(ヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピリミジンまたはピリジン−N−オキシドである)であり、
R3がシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
R4がHである
請求項2に記載の化合物。 - 以下の式(I)の化合物、
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−ベンジル−2−シクロペンチル−7−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メトキシカルボニル)フェニル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−n−ブチル)フェニルメチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−ベンジル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−ベンジル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド(EMD=480030)
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−アミノスルホニル)フェニルメチル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジルメチル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(4−メトキシカルボニル)フェニル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−ピリジル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−フルオロ)フェニルメチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(1−フェニルエチル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(6−フルオロキノール−2−イルメチルピペリジノ)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジル)−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)オクタンアミド
N−ベンジル−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)オクタンアミド
N−(4−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−メチルスルホニル)フェニルメチル−2−(2,3−シクロペンテニル)−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド(一方の鏡像異性体)
N−(2−ピリジルメチル)−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド(上記化合物の鏡像異性体)
N−(2−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−[3−(ピリド−3−イル)−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ピリジル)−2−シクロペンチル−6−[3−(ピリド−4−イル)−7−アザインドール−1−イル)ヘプタンアミド
N−(2−ヒドロキシ−1−フェニル)エチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4−フルオロフェニル)メチル−2−シクロヘプチル−6−(3−フェニル−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(2’−ピリジノ)メチル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−6−メトキシ−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
N−(4’−ピリジノ)メチル−2−シクロヘキシル−6−(3−フェニル−6−メトキシ−7−アザインドール−1−イル)ヘキサンアミド
ならびに、その塩、N−オキシド、立体異性体、および立体異性体の混合物である請求項1に記載の化合物。 - 前記アミド化ステップをEDClまたは酸塩化物を用いて実施することを特徴とする請求項6および7のいずれかに記載の方法。
- 薬剤として許容される少なくとも1種の媒体と合わせて、請求項1から4のいずれか一項に記載の、または請求項6から8のいずれか一項に記載の方法によって得られる少なくとも1つの化合物を有効量で含む薬剤組成物。
- 以下の疾患すなわち、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵炎、高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂質血症を治療または予防するための、MTPおよびApoB分泌の阻害剤として有用である医薬品の調製のための請求項1から4のいずれか一項に記載の、または、請求項5から8のいずれか一項に記載の方法によって得られる化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0408302 | 2004-07-27 | ||
FR0408302A FR2873694B1 (fr) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob |
PCT/EP2005/006930 WO2006010423A2 (en) | 2004-07-27 | 2005-06-28 | Azaindole inhibitors of mtp and apob |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008508198A true JP2008508198A (ja) | 2008-03-21 |
JP5161569B2 JP5161569B2 (ja) | 2013-03-13 |
Family
ID=34948943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007522937A Expired - Fee Related JP5161569B2 (ja) | 2004-07-27 | 2005-06-28 | MTPおよびApoBの新規なアザインドール阻害剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7838533B2 (ja) |
EP (1) | EP1771446B1 (ja) |
JP (1) | JP5161569B2 (ja) |
AR (1) | AR050436A1 (ja) |
AT (1) | ATE398126T1 (ja) |
AU (1) | AU2005266662B2 (ja) |
CA (1) | CA2575223C (ja) |
CY (1) | CY1108306T1 (ja) |
DE (1) | DE602005007494D1 (ja) |
DK (1) | DK1771446T3 (ja) |
ES (1) | ES2308510T3 (ja) |
FR (1) | FR2873694B1 (ja) |
PL (1) | PL1771446T3 (ja) |
PT (1) | PT1771446E (ja) |
SI (1) | SI1771446T1 (ja) |
WO (1) | WO2006010423A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014518223A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-07-28 | アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド | 化合物とその治療用途 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY162210A (en) | 2006-04-03 | 2017-05-31 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Pharmaceutical composition |
ES2715625T3 (es) | 2006-04-03 | 2019-06-05 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Composición farmacéutica que comprende oligonucleótidos antisentido anti-miARN |
WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2008113830A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonist compounds for the inhibition of apo-b100 expression |
DK2149605T3 (da) | 2007-03-22 | 2013-09-30 | Santaris Pharma As | Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
KR101889518B1 (ko) | 2007-10-04 | 2018-08-17 | 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 | 마이크로MIRs |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
CA2717792A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
EP2315832B1 (en) | 2008-08-01 | 2015-04-08 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
EP2421970B1 (en) | 2009-04-24 | 2016-09-07 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon |
US8563528B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-10-22 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting PCSK9 |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
PE20160158A1 (es) | 2013-06-27 | 2016-03-18 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Oligomeros antisentido y conjugados con diana en pcsk9 |
CN113874015B (zh) | 2018-12-21 | 2024-05-24 | 细胞基因公司 | Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
US3511841A (en) * | 1967-05-29 | 1970-05-12 | Sterling Drug Inc | 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines |
WO2003037327A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | F. Hoffmann-La-Roche Ag | N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
JP2005200318A (ja) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Shionogi & Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4939159A (en) * | 1986-09-10 | 1990-07-03 | Sandoz Pharm. Corp. | Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors |
DE4435477A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
IL158516A0 (en) * | 2001-06-28 | 2004-05-12 | Pfizer Prod Inc | Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion |
JPWO2003101983A1 (ja) * | 2002-05-31 | 2005-09-29 | アステラス製薬株式会社 | テトラヒドロピラン誘導体 |
DE10229777A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate |
-
2004
- 2004-07-27 FR FR0408302A patent/FR2873694B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-28 SI SI200530353T patent/SI1771446T1/sl unknown
- 2005-06-28 US US11/658,596 patent/US7838533B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 ES ES05754288T patent/ES2308510T3/es active Active
- 2005-06-28 CA CA2575223A patent/CA2575223C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 DK DK05754288T patent/DK1771446T3/da active
- 2005-06-28 EP EP05754288A patent/EP1771446B1/en not_active Not-in-force
- 2005-06-28 AU AU2005266662A patent/AU2005266662B2/en not_active Ceased
- 2005-06-28 PL PL05754288T patent/PL1771446T3/pl unknown
- 2005-06-28 PT PT05754288T patent/PT1771446E/pt unknown
- 2005-06-28 DE DE602005007494T patent/DE602005007494D1/de active Active
- 2005-06-28 JP JP2007522937A patent/JP5161569B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 AT AT05754288T patent/ATE398126T1/de active
- 2005-06-28 WO PCT/EP2005/006930 patent/WO2006010423A2/en active IP Right Grant
- 2005-07-27 AR ARP050103117A patent/AR050436A1/es unknown
-
2008
- 2008-09-02 CY CY20081100933T patent/CY1108306T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
US3511841A (en) * | 1967-05-29 | 1970-05-12 | Sterling Drug Inc | 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines |
WO2003037327A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | F. Hoffmann-La-Roche Ag | N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
JP2005200318A (ja) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Shionogi & Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014518223A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-07-28 | アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド | 化合物とその治療用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5161569B2 (ja) | 2013-03-13 |
SI1771446T1 (sl) | 2008-10-31 |
EP1771446B1 (en) | 2008-06-11 |
WO2006010423A3 (en) | 2006-03-02 |
ES2308510T3 (es) | 2008-12-01 |
US7838533B2 (en) | 2010-11-23 |
ATE398126T1 (de) | 2008-07-15 |
PL1771446T3 (pl) | 2008-10-31 |
PT1771446E (pt) | 2008-09-17 |
WO2006010423A2 (en) | 2006-02-02 |
FR2873694B1 (fr) | 2006-12-08 |
EP1771446A2 (en) | 2007-04-11 |
US20090036481A1 (en) | 2009-02-05 |
DE602005007494D1 (de) | 2008-07-24 |
AU2005266662B2 (en) | 2011-04-21 |
AU2005266662A1 (en) | 2006-02-02 |
CA2575223A1 (en) | 2006-02-02 |
DK1771446T3 (da) | 2008-09-22 |
AR050436A1 (es) | 2006-10-25 |
CY1108306T1 (el) | 2014-02-12 |
FR2873694A1 (fr) | 2006-02-03 |
CA2575223C (en) | 2013-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5161569B2 (ja) | MTPおよびApoBの新規なアザインドール阻害剤 | |
RU2415856C2 (ru) | ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАГИДРОПИРОЛЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
JP4295506B2 (ja) | 新規なカルバメート置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
TWI336697B (en) | Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
TWI382984B (zh) | 雜環化合物 | |
JP5680146B2 (ja) | Crth2受容体拮抗薬としての複素環化合物 | |
JP2007523155A (ja) | キナーゼ阻害剤 | |
US20040171832A1 (en) | Novel sulfonate substituted pyrazol pyridine derivatives | |
HRP20021039A2 (en) | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
PT1354884E (pt) | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf | |
SK302792A3 (en) | Inhibitor of a therosclerotic thickening of intima | |
JP2010522218A (ja) | Ep4受容体アンタゴニストとしてのナフタレン及びキノリンスルホニル尿素誘導体 | |
JP2002506033A (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
US6589969B1 (en) | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
JP2004518658A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター | |
JP2020519651A (ja) | アミン又は(チオ)アミド含有lxrモジュレーター | |
KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
PT98677A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indano e ciclopentanotiofeno antagonitas do factor de activacao de plaquetas | |
RU2387639C2 (ru) | Производные индола, содержащие ацетиленовую группу, в качестве ppar активаторов | |
JP2019528267A (ja) | Gaba(a)受容体モジュレーター、及び、喘息における気道過敏及び炎症を抑制するための方法 | |
JP2024520969A (ja) | Wee1阻害剤とその用途 | |
JP4171881B2 (ja) | Acat−1阻害剤 | |
JP3907220B2 (ja) | 複素環含有化合物 | |
WO2005010202A2 (en) | PHENYL ACETIC ACID DERIVATIVES AS HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4α (HNF-4α) MODULATOR COMPOUNDS | |
JP2510893B2 (ja) | ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111025 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120831 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121009 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121016 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |