CZ2002313A3 - Amidy karboxylových kyselin - Google Patents

Amidy karboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ2002313A3
CZ2002313A3 CZ2002313A CZ2002313A CZ2002313A3 CZ 2002313 A3 CZ2002313 A3 CZ 2002313A3 CZ 2002313 A CZ2002313 A CZ 2002313A CZ 2002313 A CZ2002313 A CZ 2002313A CZ 2002313 A3 CZ2002313 A3 CZ 2002313A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
substituted
trans
Prior art date
Application number
CZ2002313A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Henning Priepke
Klaus Damm
Andreas Schnapp
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ2002313A3 publication Critical patent/CZ2002313A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

* · · • · - 1
Amidy karboxylových kyselin
Oblast techniky
Vynález se týká použití amidů karboxylových kyselin obecného vzorce (I) pro inhibici telomerázy. Vynález se také týká nových amidů 5 karboxylových kyselin obecného vzorce (I), způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití.
Dosavadní stav techniky V posledním desetiletí umožnil poprvé výzkum v oblasti 10 onkologie porozumění regulačním mechanismům, které se účastní vzniku tumorů, na molekulární úrovni. Jde například o funkci onkogenů, tumorových supresorových genů, růstových faktorů, receptorů, kaskád přenosu signálů, pro- a antiapoptotických genů, řízení růstu, diferenciace, migrace a smrti buněk. Tyto nové poznatky 15 však také ukázaly, že rakovina je na molekulární úrovni onemocnění s účastí více faktorů, během kterého přejde tkáň působením různých mechanismů do maligní formy. Tato heterogenita maligních buněk zase vysvětluje klinické problémy spojené s terapií tumorů.
Již v roce 1965 vyslovil Hayflick přesvědčení (Hayflick, Exp. Cell 2o Res. 37, 614 - 636 (1965)), že omezená proliferativní doba života normálních somatických buněk, neboli replikační stárnutí (senescence) může fungovat jako mechanismus potlačující tumory. Tato hypotéza byla podporována experimentálními pracemi, které ukázaly, že potlačení replikačního stárnutí je předpokladem pro maligní 25 transformaci buněk (Newbold a další, v Nátuře, 299. 633 - 636 (1989); Newbold a Overell v Nátuře, 304, 648 - 651 (1983)). • *
Teprve v posledních letech však bylo možno porozumět molekulárním mechanismům, na jejichž základě dosahují somatické buňky stavu replikačního stárnutí.
Konce eukaryotických chromosomů, telomery, se skládají 5 z jednoduchých opakujících se sekvencí, jejichž integrita je nezbytná pro fungování a strukturu chromosomů. Lineární chromosomy však při každém cyklu replikace DNA ztrácejí určitou délku svých telomer, což je jev poznaný již Watsonem v roce 1972 (Watson v Nátuře New Biol. 239, 197 - 201 (1972)). Kumulativní úbytek telomerní DNA v průběhu io mnoha dělení buněk tvoří podstatu omezené replikační schopnosti somatických buněk, zatímco více než 85 % všech lidských tumorů reaktivuje enzym nazývaný telomeráza, aby mohly kompenzovat úbytek telomer a tím přejít do nesmrtelného (immortálního) stavu (viz Shay a Bacchetti v European Journal of Cancer, 33, 787 - 791 (1997)). 15 Telomeráza člověka je ribonukieoprotein (RNP), který se skládá z alespoň jedné katalytické podjednotky (hTERT) a jedné RNA (hTR). Obě složky byly molekulárně klonovány a charakterizovány. Z biochemického hlediska je telomeráza reverzní transkriptáza, která používá část sekvence v hTR jako matrici, aby mohla syntetizovat 2o řetězec telomerní DNA (Morin, v Cell 59, 521 - 529 (1989). Byly popsány metody identifikace aktivity telomerázy i metody pro diagnózu a terapii replikačního stárnutí a nesmrtelnosti ovlivňováním telomer a telomerázy (Morin, v Cell 59, 521 - 529 (1989); Kim a další, v Science 266, 2011 - 2014 (1994)). 25 Inhibitory telomerázy se mohou používat pro terapii tumorů, protože somatické buňky nejsou na rozdíl od tumorových buněk na telomeráze závislé. V US patentu No. 3,940,422 se dále popisuje mj. sloučenina amid kyseliny trans-3,4-dimethoxy-N-anthranilové, která má zvláště 30 antialergické vlastnosti. 3
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy karboxylových kyselin obecného vzorce (I) ίο jejich isomery, zvláště jejich trans-isomery a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli, mají překvapivě inhibiční účinek na telomerázu.
Ve výše uvedeném obecném vzorci l
Ri je atom vodíku, Ci-3-alkylová nebo trifluormethylová skupina, 15 R2 je atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupina Ci.3-alkyl, C3-7-cykloalkyl nebo Ci.3-alkoxy, nebo také jestliže R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, R1 a R2 znamenají spolu n-C^-alkylenovou skupinu, která muže být popřípadě substituovaná C^-alkylovou skupinou, R3 je atom vodíku nebo Ci_5-alkylová skupina, 20
R4 a R5 jsou vždy atom vodíku nebo spolu znamenají další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu feny!, naftyl nebo tetra hydro nafty I, která je substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1-6-alkyl, C3.7-cyk!oalkyl, feny!, Ci-3-alkoxy, kyano, írifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-aikyl nebo Ci.3-alkoxy, a výše uvedené disubstituované fenylové skupiny mohou být navíc substituovány skupinou C-i-3-alkyi nebo Ci.3-alkoxy, *· ·· - 4
skupinu naftyl, skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která může být popřípadě v uhlíkové kostře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy uhlíku, a 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu popřípadě substituovanou C^-alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry nebo iminoskupinu popřípadě substituovanou Ci-3-alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a navíc může být na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny přes dva sousedící atomy uhlíku kondénzován fenylový kruh, který může být rovněž substituován na uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci_3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, skupinu fenylvinyl, nebo
Ri znamená spolu s A a mezilehlým atomem uhlíku C5-7--cykloalkylidenovou skupinu, na kterou může být přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být navíc substituován jednou nebo dvěma Ci-3-alkylovými nebo C1.3--alkoxylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a B znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je substituována karboxylovou skupinou nebo skupinou, která může být in vivo na karboxylovou skupinu převedena, fenylovou nebo naftylovou skupinu, které mohou být vždy substituovány karboxylovou skupinou, skupinou, která může být in vivo na karboxylovou skupinu převedena, nebo skupinou za fyziologických podmínek negativné nabitou, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-3-alkyl, trifluormethyl, fenyl, hydroxy, Ci-3-alkoxy, Ci-3-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy, Ci-3-alkoxy--karbonyl, formyl, Ci-3-alkylkarbonyl, C-i^-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, Ν-ίΟ^--alkyl)-piperazino, aminosulfonyl, Ci-3-alkylaminosulfonyl nebo di--(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl, skupinou Ci-3-alkyl, která je substituována skupinou hydroxy, Ci. 3-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino, dKC^-alkylj-amino, C3.7-cykloalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo N-(Ci.3-alkyi)-piperazino, skupinou n-C2-3-alkoxy, C2-3-alkenyl nebo C2-3-alkinyl, která je substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, aminoskupinou, skupinou N-(Ci-3-alkyl)-amino nebo N,N-di-(C-i.3--alkyl)-amino, ve které může být alkylová část vždy substituována v poloze 2 nebo 3, vztaženo na atom dusíku, skupinou C1.3-alkoxy, skupinou N-fenylamino, N-(fenyl-Ct.3-alky!)-amino nebo N-(pyridyl-Ci-3-alkyl)-amino, ve kterých může být vždy nahrazen atom vodíku výše uvedených aminových skupin skupinou ¢^.3-alkylsulfonyl, fenyl-Ci-s-alkylsulfonyl nebo fenylsulfonyl nebo skupinou Ct-7-alkyl, která může být substituována v poloze 2 až 5 skupinou C^-alkoxy, kyano, amino, C^-alkylamino, di-(C1_3-alkyl)-amino nebo tetrazolyl, skupinou aminokarbonyl nebo Ci-3-alkylaminokarbonyl, která může být vždy substituována na aminovém atomu dusíku skupinou Ci_4-alkyl, která může být substituována skupinou vinyl, ethinyl, fenyl, pyridyl, imidazolyl, karboxy nebo trifluormethyl, nebo s výjimkou polohy 2, vztaženo na aminokarbonylový atom dusíku, skupinou hydroxy, C1.3- -alkoxy, Ci.3-alkylthio, a mino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)--amino, Ci.4-alkanoylamino nebo Ci-s-alkoxykarbonylamino, skupinou C3-7-cykloalkyí, C5-9-azabicykloalkyl, fenyl, pyridyl, Ci.3-alkoxy nebo di(Ci.3-alkyl)-amino, skupinou Ci.3-alkyl, která je substituována skupinou piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, která je v poloze 1 popřípadě substituována skupinou Ci.3-alkyl nebo C1-5' -alkoxykarbonyl, nebo skupinou amino, Ci.3-alkylamino nebo fenyl-Ci_3-alkylamino, která může být popřípadě substituována na aminovém atomu dusíku skupinou Ci.4-alkanoyl, C^s-alkoxykarbonyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-{Ci-3-alky!)--piperazino, skupinou karbonyl, která je substituována skupinou pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, skupinou sulfonyl, která je substituována skupinou amino, 0^3--alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3~alkyl)-piperazino, skupinou amino nebo N-(Ci.3-alkyl)-amino, která je vždy na aminovém atomu dusíku substituována skupinou aminokarbonyi, Ci.3-alkylaminokarbonyl, fenyl-C^-alkylaminokarbonyl, fenyl--aminokarbonyl, fenoxyfenylaminokarbonyl, pyridyl, amino--karbonyl, pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolino--karbonyl nebo N-{Ci,3-alkyl)-piperazinokarbonyl, přičemž výše uvedené aminokarbonylové skupiny mohou mít navíc substituovány přítomný atom vodíku skupinou Ci.3-alkyl, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou skupinou dihydrooxazolyl, dihydroimidazolyl, 2-oxopyrrolidino, 2-oxopiperidino nebo 2-oxohexamethylenimino, na které může být přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, ·Ψ9· skupinou ethinyl, která je substituována skupinou fenyl, hydroxymethyl nebo dimethylamino, přičemž navíc mohou být výše uvedené mono- nebo disubstituované fenylové skupiny substituovány dalším atomem fluoru, chloru 5 nebo bromu, nebo jednou nebo dvěma dalšími Ci.3-alkylovými nebo Ci-3-alkoxylovými skupinami, a dvě Ci_3-alkoxylové skupiny v poloze o mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a zvláště F?! je atom vodíku, skupina C^-alkyl nebo trifluormethyl, 10 R2 je atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupina Ci.3-alkyl, C3.7--cykíoalkyl nebo C^-alkoxy, nebo také, jestliže R4 a R5 vždy znamenají atom vodíku, znamenají Ri a R2 společně n-Ci.3-alkylenovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou Ci_3-alkyl, 15 R3 je atom vodíku nebo skupina Ci.5-alkyl, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku nebo společně znamenají další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, která je substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-e-2o -alkyl, C3.7-cyloalkyl, fenyl, Ci.3-alkoxy, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované fenylové a naftylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo C^s-alkoxy, naftylová skupina, 25 skupina chroman nebo chromen, ve které může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, která je v uhlíkové kostře popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny
obsahují jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituována C1.3--alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituována Ci-3-alkylovou skupinou a atom 5 kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny může být navíc přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být rovněž v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, 10 skupina fenylvinyl, nebo R1 společně s A a mezilehlými atomy uhlíku je C5-7-cykloalkylidenová skupina, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami Ci-3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, přičemž is substituenty mohou být stejné nebo různé, a B je skupina fenyl, naftyl nebo heteroaryl, které mohou být vždy substituovány skupinou karboxy, skupinou, která může být převedena in vivo na skupinu karboxy, nebo za fyziologických podmínek negativně nabitou skupinou, přičemž výše uvedené fenylové skupiny 20 mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci_3-alkyl, hydroxy, Ci-3-alkoxy, Ci-3-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy, Ci.3-alkoxykarbonyl, formyl, C1-3--alkylkarbonyl, Ci-3-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, nitro, pyrrolidino, 25 piperidino, morfolino, N-(Ci.3~alkyl)-píperazino, aminosulfonyl,
Ci-3-alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl, skupinou n-C2-3-alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou amino, N-(Ci_3-alkyl)-amino, N-(fenyl-Ci.3-alkyl)-amino nebo N-(pyridyl-Ci.3-alkyl)-amino, ve kterých může být atom 30 lé ·*·· lé ·*·· • · + * vodíku aminové skupiny substituován skupinou C^s-alkylsulfonyl nebo fenylsuífonyl, nebo skupinou Ci.7-alkyl, která může být v poloze 2 až 5 substituována skupinou Ci-3-alkoxy, kyano, amino, Ci.3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino nebo tetrazolyl, 5 skupinou karbonyl nebo sulfonyi, která je substituována skupinou amino, Ci.3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, skupinou imidazolyl nebo pyrazolyl, které jsou popřípadě substituovány skupinou C-M-alkyl, které mohou být navíc io substituovány skupinou Ci_3-alkyl, fenyl, trifluormethyl nebo furyl, a navíc mohou být substituovány dalším atomem fluoru, chloru nebo bromu, a další skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, a výše uvedené 6-čienné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva 15 nebo tři atomy uhlíku, a výše uvedené 5-členné heteroarylové skupiny obsahují skupinu imino, která je popřípadě substituována skupinou Ci_3-alkyl; atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu imino, která je popřípadě substituována skupinou Ci-3-alkyl a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené 20 monocyklické heteroarylové skupiny může být přes dva sousedící atomy uhlíku navíc kondenzován fenylový kruh, který může být v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, přičemž výše uvedené 5-členné monocyklické heteroarylové skupiny mohou být navíc v uhlíkové kostře 25 substituovány skupinou Ci_4-alkyl, trifluormethyl, fenyl nebo furanyl a další Ci.3-alkylovou skupinou, přičemž amino- a iminoskupiny uvedené v definicích výše mohou být navíc substitovány zbytkem odštěpitelným in vivo.
Skupinou, která může být in vivo převedena na karboxylovou 30 skupinu, se rozumí například skupina hydroxmethyl, karboxylová «* ·*«· ·* «►* • · · · « · · *· skupina esterifikovaná alkoholem, ve které je alkoholovou částí s výhodou Ci-6-alkanol, fenyl-C^-alkanol, C3-9-cyk!oalkanol, přičemž C5.8-cykloalkanol může být navíc substituován jednou nebo dvěma Ci-3-alkylovými skupinami, C5-8-cykloalkanol, ve kterém je methylová 5 skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo iminovou skupinou substituovanou popřípadě skupinou Ci-3-alkyl, fenyl-C^--alkyl, fenyl C-i-3-alkoxykarbonyl nebo Cj.e-alkanoyl, a cykloalkanolová část může být navíc substituována jednou nebo dvěma C-i.3-alkylovými skupinami, C4-7-cykloalkeno!, C3.5-alkenol, fenyl-C3.5-alkenol, C3.5-10 alkinol nebo fenyl-C3-s-alkinol s podmínkou, že žádná vazba na atomu kyslíku nevychází z atomu uhlíku, který nese dvojnou nebo trojnou vazbu, C3-8-cykloalkyl-Ci-3-alkanol, bicykloalkanol s celkem 8 až 10 atomy uhlíku, který může být v bicykloalkylové části navíc substituován jednou nebo dvěma Ci.3-alkylovými skupinami, 1,3-dihydro-3-oxo-1-15 -isobenzfuranol nebo alkohol vzorce
Ra-C0-0-(RbCRc)-0H, kde
Ra je Ci_8-alkyl, C5-7-cykloalkyl, fenyl nebo fenyl-Ci.3-alkyl,
Rb je atom vodíku, Ci_3-alkyl, C5.7-cykloalkyl nebo fenyl, a 20 Rcje atom vodíku nebo skupina Ci.3-alkyl, pod pojmem za fyziologických podmínek negativně nabitá skupina se rozumí skupina karboxy, hydroxysulfonyl, fosfono, tetrazol-5-yl, fenylkarbonylaminokarbonyl, trifluormethylkarbonylaminokarbonyl, Ci-6-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, 25 trifluormethylsulfonylamino, Ci-6-alkylsulfonylaminokarbonyl, fenylsulfonylaminokarbonyl, benzylsulfonylaminokarbonyl nebo perfluor-Ci.6-alkylsulfonylaminokarbonyl, a pod pojmem zbytek odštěpitelný in vivo od iminové nebo aminové skupiny se rozumí například skupina hydroxy, acylová skupina jako je 30 benzoyl nebo pyridinoyl nebo Ci.i6-alkanoylová skupina jako je - 11 - 11 *· ···« *· ♦· • · · # · • é* · *
• φ · φ · · » · φ * · φ tt· φφ φ· skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina allyloxykarbonyl, skupina Ci.16-alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxy--karbonyl, butoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, 5 hexoxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxy- -karbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl nebo hexadecyioxykarbonyl, skupina fenyl-Ci.6-alkoxykarbonyl jako je benzyioxykarbonyl, fenylethoxykarbony! nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina Ci-3-alkylsulfonyl-C2-4-alkoxykarbonyl, Ci.3-alkoxy-C2-4-alkoxy-10 -C2-4-alkoxykarbonyl nebo Ra-C0-0-(RbCRc)-0-C0-, ve které Ra až Rc jsou jak bylo definováno výše.
Definice výše uvedených nasycených alkylových a alkoxylových částí, které obsahují více než 2 atomy dusíku, zahrnují dále také jejich rozvětvené isomery jako je například isopropyl, terc-butyl, isobutyl atd. 15 Předmětem předkládaného vynálezu je tedy použití výše uvedených amidů karboxylových kyselin obecného vzorce I při inhibici telomerázy a při výrobě odpovídajícího farmaeutického prostředku.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou nové amidy karboxylových kyselin výše uvedeného obecného vzorce I a jejich soli, 20 zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli, které mají inhibiční účinek na telomerázu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin a jejich použití.
V nových amidech karboxylových kyselin výše uvedeného obecného vzorce I 25 Ri znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl nebo trifluormethyl, R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci-3--alkyl, C3-7-cykloalkyl nebo Ci-3-alkoxy, nebo také, jestliže R4 a R3 jsou vždy atom vodíku, znamenají Ri a R2 dohromady skupinu n-Ci.3--alkylen, která je popřípadě substituovaná skupinou Ci-3-alkyl, 30 R3 znamená atom vodíku nebo Ci_s-alkyl, - 12 • * · * * * *«·· «* Μ * * · · I · · * · · | « * * f * # « * φ • * · * · * · · « ♦ # ··· Μ Φ· ·· »« ·«·· R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku nebo dohromady další vazbu uhiík-uhlík, A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, která je substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-i-6-5 -alkyl, C3.7-cykloalkyl, fenyl, Ci-3-alkoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, a výše uvedené disubstituované fenylové skupiny mohou být navíc substituovány skupinou Ci_3-alkyl 10 nebo Ci.3-alkoxy, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou methyl, pentyl, C^-alkoxy nebo fenyl nebo dvěma skupinami Ci-3-alkoxy, jestliže R3 je atom vodíku, 15 R4 a Rs jsou vždy atom vodíku nebo R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxy- -karbonylfenyl, a A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována 20 skupinou methyl nebo fenyl, jestliže R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl-25 -fenyl, skupinu naftyl, skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, • · · • * Φ* 9 · · * • * 4 1 ft ft Φ · · • · » « * * · * • · · 9 * * · • · · • « • « • * • · · » · · • · • · ·· 9 1 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná v uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ct-3-alkyl nebo C^-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují dva nebo tři atomy dusíku a 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituovaná C1.3--alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituovaná C^-alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a navíc může být na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny kondenzován přes dva sousední atomy uhlíku fenylový kruh, který může být rovněž v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci_3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, skupinu fenylvinyl, nebo R1 spolu s A a mezilehlými atomy uhlíku znamená C5-7-cykloalkylidenovou skupinu, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C-i.3-alkyl nebo C1-3-alkoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a B znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je substituovaná karboxylovou skupinou nebo skupinou, kterou je možno převést in vivo na karboxylovou skupinu, skupinu fenyl nebo naftyl, které mohou být vždy substituovány karboxylovou skupinou, skupinou, která může být in vivo převedena na karboxylovou skupinu, nebo za fyziologických podmínek negativně nabitou skupinou, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-3-alkyl, trifluormethyl, fenyl, hydroxy, Ci.3-alkoxy,
Ci-3-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy, C1-3- -alkoxykarbonyl, formyl, C^-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylsulfonyl, * 4 4 * ** *«*· 4* • 4 • * • • 4 • ft 4 4 • 44 t * • • 4 m • • * • · 4 4 • · • • 4 * • • • 4 • * • ···· * 4 • i · 1» 4 • 4* · fenylsulfonyl, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N-(Ci-3--alkyl)-piperazino, aminosulfonyi, Ci-3-alkylaminosulfonyl nebo di--(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl, skupinou Ci.3-alkyl, která je substituována skupinou hydroxy, 5 Ci-3-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, C3.7- -cykloalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo N-íC^-alkylj-piperazino, skupinou n-C2-3-alkoxy, C2.3-alkenyl nebo C2-3-alkinyl, která je substituovaná v poloze 2 nebo 3 skupinou dKC-i-s-alkylj-amino, 10 skupinou amino, skupinou N-(Ci.3-alkyl)-amino nebo N.N-di-jCvs- -alkyl)-amino, ve které může být alkylová část vždy substituována v poloze 2 nebo 3, vztaženo na atom dusíku, skupinou C1.3--alkoxy, skupinou N-fenylamino, N-jfenyl-C^s-alkylJ-amino nebo N-pyridyl-Ci-3-alkyl)-amino, ve kterých vždy jeden atom vodíku 15 výše uvedených aminových skupin může být nahrazen skupinou
Ci-3-aikylsulfony!, fenyl-Ci_3-alkylsulfonyl nebo fenylsulfonyl nebo skupinou Ci-7-alkyl, která může být nahrazena v poloze 2 až 5 skupinou Ci-3-alkoxy, kyano, amino, Ci-3-alkylamino, dÍ-(Ci_3--alkyl)-amino nebo tetrazolyl, 20 skupinou aminokarbonyl nebo C^-alkylaminokarbonyl, která může být vždy substituována na aminovém atomu dusíku, skupinou C-i-4-alkyl, která může být substituována skupinou vinyl, ethinyl, feny!, pyridyl, imidazolyl, karboxy nebo trifluormethyl, nebo s výjimkou polohy 2, vztaženo na 25 aminokarbonylový atom dusíku, skupinou hydroxy, C1-3- -alkoxy, Ci-3-alkylthio, amino, Ci.3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyi)--amino, Ci.4-alkanoylamino nebo Ci.s-alkoxykarbonylamino, skupinou C3-7-cykloalkyl, C5-9-azabicykloalkyl, fenyl, pyridyl, Ci-3-alkoxy nebo di-(Ci.3-alkyl)-amino, - 15 • 4 ·« • · * « * · * * ♦ • · • *· · · • * • * * · « « * * • · « 4 • * * · · • « • * • ···· ·« · ΨΦ ** skupinou Ci-3-alkyl, která je substituována skupinou piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, která může být popřípadě v poloze 1 substituována skupinou Ci.3-alkyl nebo alkoxykarbonyl, nebo 5 skupinou amino, Ci-3-alky(amino nebo fenyi-Ci.3-alkyiamino, která může být popřípadě na aminovém atomu dusíku substituována skupinou Ci-4-alkanoyl, C-i-5-alkoxykarbonyl, benzoyl, pyrroíidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3--alkyl)-piperazino, io skupinou karbonyl, která je substituována skupinou pyrroíidino, pyrrolino, piperidino, morfolino nebo N-íC^-alkylJ-piperazino, skupinou sulfonyl, která je substituována skupinou amino, Ci.3--alkylamino, dKCt^-alkylJ-amino, pyrroíidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci.3-aíkyl)-piperazino, 15 skupinou amino nebo N-(Ci.3-alkyl)-amino, která je vždy na aminovém atomu dusíku substituována skupinou aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbony!, fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenoxyfenylaminokarbonyl, pyridylamino--karbonyl, pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, 20 morfolinokarbonyl nebo N-(Ci.3-alkyl)-piperazinokarbonyl, ve kterých může být navíc přítomný atom vodíku výše uvedených aminokarbonylových skupin substituován skupinou Ci.3-alkyl, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou, skupinou dihydrooxazolyl, dihydroimidazoiyl, 2-oxopyrrolidino, 2-25 -oxopiperidino nebo 2-oxohexamethylenimino, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou ethinyl, která je substituována skupinou feny I, hydroxymethyl nebo dimethyiamino, přičemž výše uvedené mono- nebo disubstituované fenylové skupiny 30 mohou být navíc substituovány dalším atomem fluoru, chloru • · * · • * nebo bromu, nebo jednou nebo dvěma dalšími skupinami C1-3--alkyl nebo Ci-3-alkoxy, a dvě skupiny C-i-3-alkoxy v poloze o mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, zvláště 5 R1 znamená atom vodíku, skupinu Ct-3-alkyl nebo trifluormethyl, R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1.3--alkyl, C3_7-cykloalkyl nebo Ci.3-alkoxy, nebo také, jestliže R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, znamenají R1 a R2 společně skupinu n--Ci-3-alkylen, která je popřípadě substituována skupinou Ci.3-alkyl, 10 R3 je atom vodíku nebo skupina Ci_s-alkyl, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku nebo znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, která je substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci.6-15 -alkyl, C3.7-cykloalkyl, fenyl, Ci.3-alkoxy, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-aikyl nebo Ci.3-alkoxy, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována atomem 20 halogenu, skupinou methyl, pentyl, Ci-3-alkoxy nebo fenyl, nebo dvěma skupinami Ci.3-alkoxy, jestliže R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 vždy znamenají atom vodíku nebo R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík, a 25 B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl- -fenyl, a A neznamená skupinu fenyl, která je substituována skupinou methyl nebo fenyl, jestliže - 17
• * I ♦ ·
* » · * · * · *
Ri a R2 znamenají vždy atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl-5 -fenyl, skupinu naftyl, skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je popřípadě 10 substituována v uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Čížíky! nebo C-|.3-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují dva nebo tři atomy dusíku a 5-členné heteroarylové skupiny obsahují skupinu imino, která je popřípadě substituovaná skupinou Ci-3-alkyl, atom kyslíku nebo atom síry, nebo skupinu imino, 15 která je popřípadě substituována skupinou Ci-3-alkyl a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a navíc může být na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být rovněž substituován v uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo 20 bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, skupinu fenylvinyl, nebo R-i spolu s A a mezilehlými atomy uhlíku znamená C5-7-cykloalkylidenovou skupinu, na kterou může být pres dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být navíc 25 substituován jednou nebo dvěma skupinami Ci.3-aíkyl nebo C1-3--alkoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a B znamená skupinu fenyl, naftyl nebo heteroaryl, které mohou být vždy substituovány skupinou karboxy, skupinou, která může být in vivo převedena na skupinu karboxy nebo za fyziologických podmínek - 18 • é*« ·# • · negativně nabitou skupinou, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-3-alkyl, hydroxy, Ci-3-alkoxy, Ci-3-alkylkylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy, Ci.3-alkoxykarbonyl, formyl, C1.3--alkylkarbonyl, Ci.3-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N-tC^-alkylj-piperazino, aminosulfonyl, Ci.3-alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl, skupinou n-C2-3-alkoxy, C2-3-alkenyl nebo C2-3-alkinyl, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-tC^s-alkylj-amino, skupinou amino, N-(Ci_3-alkyl)-amino, N-ífenyl-C^s-alkylj-amino nebo N-(pyridyl-Ci-3-alkyl)-amino, ve kterých může být vždy atom vodíku aminové skupiny substituován skupinou CVs-alkylsulfonyl nebo fenylsulfonyl nebo skupinou Ci.7-alkyl, která může být v poloze 2 až 5 substituována skupinou Ci-3-alkoxy, kyano, amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino nebo tetrazolyl, skupinou karbonyl nebo sulfonyl, která je substituována skupinou amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci.3-alkyl)-piperazino, skupinou imidazolyl nebo pyrazolyl, která je popřípadě substituována skupinou C-i-4-alkyl, kde tyto skupiny mohou být navíc substituovány skupinou Ci.3-alkyl, fenyl, trifluormethyl nebo furyl, a navíc mohou být substituovány dalším atomem fluoru, chloru nebo bromu, další skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, a výše uvedené 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy dusíku, a výše uvedené 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou Ci-3-alkyl, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou Ci-3-alkyl a atom kyslíku nebo atom 19 • ♦ • · · siry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, přičemž výše uvedené pětičlenné monocyklické heteroarylové skupiny mohou být navíc v uhlíkové kostře substituovány skupinou Ci-4-alkyl, trifluormethyl, fenyl nebo furanyl, a další skupinou Ci.3-alkyl, a zbytky aminových a iminových skupin uvedené v definicích výše uvedených zbytků mohou být navíc substituovány zbytkem odštěpitelným in vivo, jejich isomery a jejich soli. Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou takové látky, ve kterých B a R2 až R5 jsou jak definováno výše, R1 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.3-alkyl a A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci.6-alkyl, C3.7--cykloalkyl, fenyl, Ci.3-alkoxy, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci_3-alkyl nebo C-i-3-alkoxy, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována atomy halogenu, skupinami Ci.4-alkyl nebo C1-3-alkoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 4-bifenyl nebo pentylfenyl, jestliže
Ri a R2 znamenají vždy atom vodíku nebo skupinu C-i_4-alkyl, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, nebo R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlí, a - 20 B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyl, skupinu nafty!, skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová 5 skupina nahrazena karbonytovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarytovou skupinu, která je v uhlíkové kostře popřípadě substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo C^-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy dusíku, a 5-členné heteroarylové io skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituována C1.3--alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituovaná Ci-3~alkylovou skupinou a atom kyslíku a atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny může být navíc 15 kondenzován přes dva sousední atomy uhlíku fenylový kruh, který může být popřípadě v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, jejich isomery a jejich soli.
Zvláště výhodné nové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I 20 jsou takové, ve kterých R1 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.3-alkyl, R2 znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, nebo také, jestliže R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, tvoři R1 a R2 dohromady methylenový můstek, 25 R3 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.5-alkyl, R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.5-alkyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, kyano nebo trifluormethyl, skupinu fenyi, substituovanou atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl nebo methoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupinu Ci-3-alkylfenyl, která je substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, skupinou methyl, pentyl, Ci.3-alkoxy nebo fenyl, nebo dvěma skupinami Ci.3-alkoxy, jestliže R3 je atom vodíku, R4 a R5 jsou vždy atomy vodíku, nebo R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl- -fenyl, a A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována skupinou methyl nebo fenyl, jestliže R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, R3 je atom vodíku, R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyl, skupinu naftyl popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu tetrahydronaftyl, skupinu chromen, ve které je methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, skupinu pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, která je popřípadě substituována skupinou methyl, a - 22
B znamená skupinu cyklohexyl, trimethoxyfenyl, methylendioxyfenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, chinolyí nebo isochinolyl, která je substituovaná skupinou karboxy, skupinu fenyl, která je substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxymethyl, sulfo, tetrazolyi, methylsulfonylaminokarbonyl nebo fenylsulfonylaminokarbonyl, která může být navíc substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl, trifluormethyt, fenyl, hydroxymethyl, hydroxy, methoxy, methylsulfonyloxy, 2-dimethylaminoethoxy, karboxy, nitro, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, aminosulfonyl, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, skupinou methyl, která je substituována skupinou amino, C^--alkylamino, cyklopentylamino, pyrrolidino nebo piperidino, skupinou amino, N-methylamino nebo N-(2-methoxyethyl)-amino, která může být vždy substituována na atomu dusíku aminové skupiny skupinou Ci-7-alkyl nebo fenyl, skupinou ethyl, která je v poloze 1 nebo 2 substituována skupinou fenyl nebo pyridyl, skupinou C2-4-alkyl, která je koncově substituována skupinou methoxy, kyano, dimethylamino nebo tetrazolyi, skupinou acetyl, benzoyl, CT.s-alkoxykarbonyl, amino--karbonyl nebo methylaminokarbonyl, přičemž aminokarbonylová část výše uvedených skupin může být vždy navíc substituována skupinou Ci-3-alkyl, která může být popřípadě substituována skupinou fenyl, skupinou fenyl, fenoxyfenyl nebo pyridyl, skupinou methylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo benzylsulfonyl, skupinou aminokarbonyi nebo methylaminokarbonyl, která může být vždy substituována na aminovém atomu dusíku, skupinou C^-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl nebo methoxy, skupinou methyl, která je substituována skupinou vinyl, ethínyl, trifluormethyl, C7-9-azabicykfoalkyi, karboxy nebo imidazolyl, nebo skupinou piperidin-4-yl, která je popřípadě substituována v poloze 1 skupinou methyl nebo C-i.g--alkoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinou C2-3-alkyl, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou hydroxy, methoxy, methylthio, amino, acetylamino, Ci.5~alkoxykarbonylamino, karboxy, Ci-s-alkoxykarbonyl nebo dimethylamino, skupinou pyrrolidino, piperidino, morfolino, 4-methyl--piperazino, amino nebo methylamino, přičemž výše uvedené skupiny amino a methylamino mohou být vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou methyl, acetyl, benzoyl nebo Ci.5-alkoxykarbonyl, skupinou dihydrooxazolyl, díhydroimidazolyl, 2-oxopyrrolidino, 2--oxopiperidino nebo 2-oxohexamethylenimino, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou imidazolyl nebo 4-methylimidazolyl, která může být popřípadě substituována skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, a na kterou může být navíc přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou pyrazolyl, která může být popřípadě substituována skupinou Ci.4-alkyl nebo furanyl, a která může být navíc substituována skupinou methyl nebo trifluormethyl, skupinou ethínyl, která je substituována skupinou fenyl, hydroxymethyl nebo dimethylamino, přičemž - 24
výše uvedené mono- nebo disubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány dalším atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo jednou nebo dvěma dalšími skupinami methyl nebo methoxy, 5 zvláště takové sloučeniny, ve kterých
Ri znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.3-alkyl, R2 znamená atom vodíku nebo Rt a R2 spolu tvoří methylenovou skupinu, jestliže R4 a R5 současně obě znamenají atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, 10 R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl nebo naftyl, která je mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-s-alkyl, C3-7-cykloalkyl nebo trifluormethyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s podmínkou, že 15 A neznamená skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituována atomy halogenu nebo skupinami Ci-4-alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 4--bifenyl nebo pentylfenyl, jestliže
Ri znamená atom vodíku nebo skupinu C-i-3-alkyl, 20 R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, nebo R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl- 25 -fenyl, skupinu naftyl, skupinu chroman, ve které je methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, - 25 skupinu benzothienyl a B znamená skupinu fenyl, naftyl, thieny! nebo pyridinyl, které jsou vždy substituovány skupinou karboxy, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány 5 atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-aíkyl, hydroxy, Ci-3-alkoxy, Ci_3-alkylsulfonyloxy, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, skupinou n-C2-3-alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-(C-i-3-alkyl)-amino, io skupinou N-methyl-N-(n-C2-3*alkyl)-amino, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-(Ci.3-alkyl)-amino, skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou imidazolyl nebo pyrazolyl, která je popřípadě substituována skupinou Ci-4-alkyl, 15 skupinou Ci.4-alkylaminokarbonyl, N-(pyridinylmethyl)-amino- -karbonyl, pyrrolidinoaminokarbonyl nebo piperidinoamino--karbonyl, a navíc dalším atomem fluoru, další skupinou Ci-3-alkyl nebo C1-3--alkoxy, 20 jejich isomery a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce l jsou takové látky, ve kterých R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, 25 R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík, - 26 f I ti ·♦ ·*«· ·· ·« * ·« • * t i • · · « *
A znamená skupinu feny!, substituovanou dvěma atomy chloru nebo bromu, nebo jedním atomem chloru a jedním atomem bromu, skupinu nafty!, 2-oxo-chromen, nebo benzothienyl, s podmínkou, že A neznamená skupinu fenyl, která je disubstituována atomy 5 halogenu, jestliže
Ri znamená skupinu methyl, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, nebo 10 R4 a R5 společně tvoří další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyl, a B znamená skupinu 2-karboxyfenyl, 2-karboxythienyl nebo 2-karboxypyridinyl, přičemž výše uvedená skupina 2-karboxyfenyl může 15 být navíc ve fenylovém jádře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ct-3-alkyl, hydroxy, Ci.3-alkoxy, Ci-3-alkylsulfonyloxy nebo morfolino, skupinou n-Cs-3-alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituována 20 skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou N-methyl-N-(n-C2-3-alkyl)-amino, která je substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou imidazolyl nebo pyrazolyl, která je popřípadě substituována skupinou Ci-4-alkyl, 25 skupinou C-M-alkylaminokarbonyl, N-(pyridinylmethy!)-amino- -karbonyl, pyrrolidinoaminokarbonyl nebo piperidínoamino--karbonyl, a - 27 m * navíc mohou být substituovány dalším atomem fluoru nebo další skupinou methoxy, jejich isomery a jejich soli.
Jako zvláště výhodné sloučeniny je možno uvést například 5 následující látky. (1) N-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (2) N-(2-karboxy-4,5-dimethoxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2--yl)-but-2-enové, (3) N-(2-karboxy-4-fluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2- io -e.nové, (4) N-(2-karboxy-4,5-difluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)--but-2-enové, (5) N-(2-karboxy-5-fluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, 15 (6) N-(2-karboxy-4-methoxy-5-methylfenyl)amid kyseliny trans-3- -{naft-2-yl)-but-2-enové, (7) N-[2-karboxy-4-(morfolin-4-yl)-fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft--2-yl)-but-2-enové, (8) N-(2-karboxy-4-dimethylaminofenyl)amid kyseliny trans-3-(naft- 20 -2-yl)-but-2-enové, (9) N-(2-karboxy-4-hydroxyfeny!)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)--but-2-enové, (10) N-(3-karboxythiofen-4-yl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-y!)-but-2--enové, 25 (11) N-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)-fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft- -2-yl)-but-2-enové, (12) N-(2-karboxyfenyi)amid kyseliny trans-3-(2-oxo-2H-chromen-3- -yl)-but-2-enové, *· ·* ·· *·* 28 • · * (13) N-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)-5-fluorfenyl]amid kyseliny trans-3--(naft-2-y!)-but-2-enové, (14) N-(2~karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(benzthiofen-2-yl)-but--2-enové, 5 (15) N-(2-karboxy-4-methansulfonyloxyfenyl)amid kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové, (16) N-[2-karboxy-4-(2-N,N-dimethy!aminoethyloxy)fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, 10 (17) N-[4-karboxypyridin-3-yl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, (18) N-[2-karboxy-4,5-dimethoxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(3,4--dichlorfenyl)-but-2-enové, (19) N-[2-karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(3-chlor-4-bromfenyl)--but-2-enové, 15 (20) N-[2-karboxy-6-methylfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but--2-enové, (21) N-[2-karboxy-6-fluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, 20 (22) N-[2-karboxy-5-(propylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans--3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (23) N-[2-karboxy-5-(pyrrolidin-1-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (24) N-[2-karboxy-5-(N-(pyridin-3-ylmethyl)aminokarbonyl)-fenyl]-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (25) N-(2-karboxy-6-chlorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, a jejich soli. 25 - 29 - 29 ** · ♦ ** ·« ♦» » ·*
Karboxylové kyseliny výše uvedeného vzorce I se získávají například následujícími způsoby, které jsou samy o sobě známé: a) Acylace aminu obecného vzorce 5 Ν αι)
H kde R3 a B jsou jak definováno výše, karboxylovou kyselinou 10 obecného vzorce
OH (III) 15 kde
Ri, R2, R4, R5 a A jsou jak definováno výše, nebo jejími reaktivními deriváty.
Acylace se vhodně provádí odpovídajícím halogenidem nebo anhydridem v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 20 chlorid uhličitý, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril nebo suífolan, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo organické báze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N--methylmorfolin nebo pyridin při teplotách mezi -20 a 200 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 160 °C. 25 Acylace se však může provádět také volnou kyselinou, popřípadě v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu nebo činidla odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chlorovodíku, - 30 ** 4* ·· • • • » 4 • • · • 9 • · » 4 W • * • * • · • 4 • * * 4 • • * • • 4 • * * 4 • • · • 4* • * « * • · ♦ 4 kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,N’--dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N’-dicyklohexylkarbodiimid/N--hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu, N,N’-s -karbonyldiimidazolu nebo Ν,Ν’-thionyldiimidazolu nebo směsi trifenyifosfin/chlorid uhličitý, při teplotách mezi -20 a 200 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 160 °C. b. Pro výrobu amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce I, který obsahuje karboxylovou skupinu: ία Sloučenina obecného vzorce
15 kde R-i až R5, A a B s podmínkou jak bylo definováno výše, že A nebo B nebo A a B obsahují skupinu převeditelnou na karboxylovou skupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje 2o karboxylovou skupinu. Jako skupina převeditelná na karboxylovou skupinu přichází v úvahu například karboxylová skupina chráněná ochrannou skupinou, jako jsou její funkční deriváty, například její nesubstituovaný nebo substituovaný amid, ester, thioester, trimethylsilylester, orthoester nebo iminoester, které se vhodně 25 převedou hydrolýzou na karboxylovou skupinu, její estery s terciárními alkoholy, například její terc-butylester, které mohou být vhodně převedeny působením kyseliny nebo termolýzou na karboxylovou skupinu, a - 31 její estery s aralkanoly, například její benzylester, které mohou být vhodně převedeny hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu.
Hydrolýza se vhodně provádí buď v přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová nebo jejich směsi, nebo v přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/methanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, například při teplotách mezi teplotou laboratoře a teplotou varu reakční směsi. Převedení terc-butylové nebo terc-butyloxykarbonylové skupiny na karboxylovou skupinu se může také provádět působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná nebo polyfosforečné kyseliny, popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, s výhodou při teplotách mezi -10 a 120 °C, například při teplotách mezi 0 a 60 °C, nebo také termílně popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan, a s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo poiyfosforečná, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotách mezi 40 a 120 °C. Převedení skupiny benzyloxy nebo benzyloxykarbonyl na karboxylovou skupinu se může také provádět hydrogenolyticky v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je paladium na uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethanol/voda, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo - 32 - ·· ·· ·· ♦· * ·· ·· • » • • • · • · • • * • * i * ···· · · • * * • * • • · • · • • it·» dimethylformamid, s výhodou při teplotách mezi 0 a 50 °C, například při laboratorní teplotě, a s tlakem vodíku 0,1 až 0,5 MPa.
Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce l, která obsahuje hydroxylovou skupinu, tato sloučenina se může převést 5 působením sulfonylhalogenidu na odpovídající sulfonyloxysloučeninu, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje kyanoskupinu, může se tato sloučenina převést kyselinou dusíkovodikovou na odpovídající tetrazolylovou sloučeninu, nebo io jestliže se získá sloučenina obecného vzorce l, která obsahuje aminovou nebo iminovou skupinu s bazickým atomem vodíku, může se tato sloučenina převést acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovanou sloučeninu, nebo odpovídající prekurzorovou sloučeninu, nebo 15 jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxylovou skupinu, může se tato sloučenina převést na sloučeninu, která obsahuje skupinu převeditelnou na karboxylovou skupinu in vivo, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje 20 jednu nebo dvě karboxylové skupiny, může se tato sloučenina redukcí komplexním kovovým hydridem převést na sloučeninu obsahující jednu nebo dvě hydroxymethylové skupiny.
Dodatečná sulfonylace se vhodně provádí odpovídajícím halogenidem v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, 25 chlorid uhličitý, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitrii nebo sulfolan, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo organické báze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, při teplotách mezi -20 a 200 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 160 °C. - 33 - 33 ·* ·* m* ·· · • » * é • · * • · · * * · *· ttvi Následná výroba sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje tetrazolovou skupinu, se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je benzen, toluen nebo dimethylformamid, při teplotách mezi 80 a 150 °C, s výhodou při 120 a 130 °C. Přitom se nezbytná kyselina dusíkovodíková vhodně uvolňuje v průběhu reakce z alkalického azidu, například z azidu sodného, v přítomnosti slabé kyseliny jako je chlorid amonný. Reakce se může provádět také s jinou solí nebo derivátem kyseliny dusíkovodíkové, s výhodou s azidem hlinitým nebo azidem tributylcínu, přičemž se potom získaná tetrazolová sloučenina uvolní ze soli přítomné v reakční směsi okyselením zředěnou kyselinou jako je 2N kyselina chlorovodíková nebo 2N kyselina sírová. Následná acylace nebo sulfonylace nebo následné převedení na odpovídající prekurzorovou sloučeninu se s výhodou provádí působením odpovídajícího halogenidu síry v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril nebo sulfolan popřípadě v přítomnosti anorganické nebo organické báze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin při teplotách mezi -20 a 200 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 160 °C. Následné převedení karboxylové skupiny na skupinu, která může být převedena in vivo na karboxylovou skupinu, se s výhodou provádí esterifikací odpovídajícím alkoholem nebo alkylací karboxylové skupiny. Přitom se esterifikace vhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, s výhodou však v nadbytku používaného alkoholu v přítomnosti činidla odnímajícího vodu, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, 2-(1H--benzotriazoi-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu, N,N’- - 34 - 34 ·· ·· ·· • ·
-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N’-dicyklohexylkarbodiimid/N--hydroxysukcinimid, Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu nebo N,N--thionyldiimidazolu, směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý nebo směsi trifenylfosfin/diethylester kyseliny azodikarboxylové, popřípadě v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, N-ethyldiisopropylamin nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridin, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 80 °C, a alkylace se provádí odpovídajícím halogenidem, vhodně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo aceton, popřípadě v přítomnosti látky urychlující reakci jako je jodid sodný nebo jodid draselný, a s výhodou v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo v přítomnosti terciární organické báze jako je N--ethyldiisopropylamin nebo N-methylmorfolin, které mohou současně sloužit také jako rozpouštědla, nebo popřípadě v přítomnosti uhličitanu stříbrného nebo oxidu stříbrného, při teplotách mezi -30 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 80 °C. Následná redukce se s výhodou provádí v přítomnosti komplexního kovového hydridu, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo lithiumtriethylborhydrid, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, vhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla. Při výše popsaných reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako jsou hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino-nebo iminoskupiny v průběhu reakce chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci zase odštěpí.
Jako ochranná skupina přichází v úvahu například hydroxylová skupina, skupina trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terč-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranné skupiny pro karboxylové skupiny přicházejí v úvahu skupiny trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, a |. · »· ***· · *· • · · · · ·· ··· · · · oc *.···· ·*·; * - ου ~ ** * * · * ··· ··· ·· ·* ·· ·· ··*· jako ochranné skupiny pro amino-, alkylamino- nebo iminoskupiny přichází v úvahu skupina formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terc-buíoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl, a pro aminovou skupinu 5 navíc ještě skupina ftalyl. Případné následné odštěpení použité ochranné skupiny se provádí například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, směsi kyselina octová/voda, směsi tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je 10 kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová nebo v přítomnosti alkalické báze jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 120 “C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 100 eC.
Odštěpení skupiny benzyl, methoxybenzyl nebo 15 benzyloxykarbonyl, se však provádí například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paladium/uhlí, v odpovídajícím rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou 20 však při laboratorní teplotě mezi 20 a 60 °C a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou však 0,3 až 0,5 MPa. Odštěpení 2,4- -dimethoxybenzylové skupiny však s výhodou probíhá v kyselině trifluoroctové v přítomnosti anisolu.
Odštěpení skupiny terc-butyl nebo terc-butyloxykarbonyl se 25 s výhodou provádí reakcí s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, nebo reakcí s jodtrimethylsilanem, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení trifluoracetylové skupiny se s výhodou provádí reakcí 3o s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová při teplotách mezi 50 a 120 °C, - 36 ·· 99 tM · • * • · 9 9 • • 99 9 9 • • i 9 • 9 • · ···· 99 99 ·· » · • * · · • * • · · • · · >· ···· nebo působením hydroxidu sodného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako tetrahydrofuran, při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Odštěpení ftalylového zbytku se s výhodou provádí v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan, při teplotách mezi 20 a 50 °C. Látky použité jako výchozí sloučeniny obecných vzorců II až IV jsou částečně známé z literatury nebo mohou být vyrobeny způsobem známým z literatury {viz například Fulton a další, J. Chem. Soc. 1939, str. 200, S. Sáno a další, Chem, Commun. 6, str. 539 (1997) a D. H. Klauberta další, J, Med. Chem. 24, 742 - 748 (1981)). Získané sloučeniny obecného vzorce l, jak již bylo uvedeno výše, mohou být dále rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak například mohou být sloučeniny obsahující alespoň jeden opticky aktivní atom uhlíku rozděleny na své enantiomery.
Tak je možno například rozdělit získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují ve formě racemátů, způsoby známými v literatuře (viz Allinger N. L. a Eliel E. L., v „Topics in Stereochemistry", díl 6, Wiley Interscience, 1971) rozdělit na své optické antipody, a sloučeniny obecného vzorce I obsahující alespoň dvě stereogenní centra je možno na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností rozdělit známými způsoby, například chromatograficky a/nebo trakční krystalizací, na jejich diastereomery, které mohou být, pokud se vyskytují v racemické formě, následně rozděleny na enantiomery, jak bylo uvedeno výše. Získané sloučeniny vzorce I mohou být dále převedeny na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí k tomuto účelu v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, - 37 * • * • C * ·* • · • •4 * • «Φ • · *· • · * • · • · * c * • 4 • » • · r • • · * • Λ • « t » • · • · v ·Μ· • · * · ♦ · · «1»· kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Kromě toho mohou být takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I, pokud obsahují kyselou skupinu jako je karboxylová skupina, v případě potřeby následně převedeny na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přitom přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Jak již bylo uvedeno výše, amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli, mají inhibiční účinek na telomerázu.
InhibiČní účinek amidů karboxylových kyselin obecného vzorce I na telomerázu byl testován následujícím způsobem:
Materiál a metody 1. Výroba extraktů jader z buněk Hela Výroba extraktů jader byla prováděna na základě práce Dígnama (Dignam a další, Nucleic Acids Res. 1_1_, 1475 - 1489 (1983)). Všechny pracovní kroky byly prováděny při 4 "C, všechna zařízení a roztoky byly předchlazeny na 4 °C. Alespoň 1 x 109 buněk HeLa-S3 (ATCC katalogové číslo CCL-2.2) rostoucích v suspenzní kultuře bylo sklizeno centrifugací 5 min při 1000 x g a jednou promyto pufrem PBS (140 mM KCI; 2,7 mM KCI; 8,1 mM Na2HP04; 1,5 mM KH2P04). Po zjištění objemu buněk byly buňky suspendovány v pětinásobném objemu hypotonického pufru (10 mM HEPES/KOH, pH 7,8; 10 mM KCI; 1,5 mM MgCI2) a následně ponechány stát 10 min při 4 °C. Po centrifugací 5 min při 1000 x g byly usazené buňky resuspendovány v dvojnásobném objemu hypotonického pufru v přítomnosti 1 mM DTE a 1 mM PMSF a vloženy do homogenizátoru Dounce. Homogenát byl - 38 ψ Ψ «» ·· *·♦# • • • * · • • · • • • • · i · · ♦ • • · ft · * • • • • • · • · • * • ··· *· ·· * · ··♦ upraven do isotonického stavu 0,1 objemu desetinásobného solného pufru (300 mM HEPES/KOH, pH 7,8; 1,4 M KCI; 30 mM MgCI2). Buněčná jádra byla oddělena centrifugací od zbylých složek cytoplasmy a potom suspendována ve dvojnásobném objemu pufru 5 pro extrakci jader (20 mM HEPES/KOH, pH 7,9; 420 mM KCI; 1,5 mM MgCh; 0,2 mM EDTA; 0,5 mM DTE; 25% glycerol). Jádra byla vložena do homogenizátoru Dounce a inkubována 30 min při 4 °C za mírného míchání. Nerozpustné složky byly odděleny centrifugací 30 min při 10 000 ot/min (rotor SS-34). Potom byl jaderný extrakt dialyzován 4 až io 5 hod proti pufru AM-100 (20 mM tris/HCI, pH 7,9; 100 mM KCI; 0,1 mM EDTA; 0,5 mM DTE; 20% glycerol). Získané jaderné extrakty byly zamraženy v kapalném dusíku a uchovávány při -80 °C. 2. Test na telomerázu 15 Aktivita telomerázy v jaderných extraktech buněk HeLa byla určována podle Morina (Morin, v Cell 59, 521 - 529 (1989)). Jaderný extrakt (až 20 μΐ na reakci) byl inkubován v objemu 40 pl v přítomnosti 25 mM Tris/HCI pH 8,2, 1,25 mM dATP, 1,25 mM TTP, 6,35 μΜ dGTP; 15 μα (555 kBq) a-32P-dGTP (3000 Ci/mmol (111 TBq/mmo!)), 1 mM 20 MgCb, 1 mM EGTA, 1,25 mM spermidin, 0,25 U RNasinu a 2,5 μΜ oligonukleotidového primeru (například TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], nebo TTA GGG TTA GGG TTA GGG) 120 min při 30 °C (- telomerázová reakce). Pokud se měla stanovit inhibiční koncentrace potenciálních inhibitorů telomerázy, byly tyto inhibitory ještě přidávány 25 k telomerázové reakci v rozmezí koncentrací od 1 nM do 100 μΜ. Potom byla reakce ukončena přídavkem 50 μΙ RNázového zastavovacího pufru (10 mM Tris/HCI, pH 8,0; 20 mM EDTA; 0,1 mg/ml RNáza A 100 U/ml RNáza T1; 1000 cpm fragmentu DNA o délce 430 bp značeného a-32P-dGTP) a dalších 15 min inkubována při 30 3 7 °C. Proteiny přítomné v reakční směsi byly rozštěpeny přídavkem 50 μΙ pufru s proteinázou K (10 mM Tris/HCI, pH 8,0; 0,5% SDS; - 39 *· » · * • • ·» * · « * « • ···» ·· ··*· • · «« • · I * • Φ * • · · · » « · *· ··*· 0,3 mg/ml proteináza K) a následnou inkubací 15 min při 37 °C. DNA byla čištěna dvojnásobnou extrakcí směsí fenol-chloroform a přídavkem 2,4 M octanu amonného; sráženi se provádí 3 pg tRNA a 750 μΙ ethanolu. Potom byla vysrážená DNA promyta 500 μΙ 70% 5 ethanolu, sušena při laboratorní teplotě, převedena do 4 μΐ formamidového vzorkového pufru (80% obj./obj.) formamid; 50 mM Tris-borát, pH 8,3; 1 mM EDTA; 0,1 (hmotn./obj.) xylenová modř; 0,1% (hmotn./obj.) bromfenolová modř) a dělena na sekvenačním gelu (8 % polyakrylamid, 7M močovina, 1 x pufr TBE) elektroforeticky. DNA io syntetizovaná telomerázou v nepřítomnosti nebo přítomnosti potenciálních inhibitorů byla identifikována a kvantifikována analýzou systémem Phospho-lmager (Molecular Dynamics) a tímto způsobem byla zjištěna koncentrace inhibitoru, která inhibuje aktivitu telomerázy na 50 % (IC50). Jako vnitřní kontrola pro výtěžky zde byl použit 15 radioaktivní fragment DNA přidaný do RNázového zastavovacího pufru. V následující tabulce jsou jako příklady uvedeny hodnoty IC50 několika inhibitorů. Příklad No. IC50 (μΜ) 10 5,0 17 1,0 18 0,04 28 0,035 29 0,55 31 0,10 20 Bylo použito následujících zkratek:
bp DNA páry bází kyselina deoxyribonukleová - 40
Μ·* *· ·» «I DTE 1,4-dithioerythrit dATP deoxyadenosintrifosfát dGTP deoxyguanosintrifosfát EDTA kyselina ethylendiamintetraoctová s EGTA kyselina ethylenglykol-bis-{2-aminoethyl)-tetraoctová HEPES kyselina 4-{2-hydroxyethyl)-piperazin-1 -ethansulfonová PMSF fenylmethansulfonylfluorid RNase ribonukleáza Rnasín™ inhibitor ribonukleázy (Promega GmbH, Mannheim) io tRNA transferová ribonukleová kyselina TTP thymidintrifosfát TRIS tris-(hydroxymethyl)-aminomethan TBE TRIS-borát-EDTA 15 Na základě svých biologických vlastností jsou amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I vhodné pro léčení patofyziologických procesů, které se vyznačují zvýšenou aktivitou telomerázy. Patří sem například tumorová onemocnění jako jsou karcinomy, sarkomy a laukémie, včetně rakoviny kůže (například 20 karcinom destičkového epitelu, basaliom, melanom), bronchiáiní karcinom malých buněk, bronchiáiní karcinom jiných než malých buněk, karcinom slinných žláz, karcinom zažívací trubice, karcinom hrtanu, karcinom jícnu, karcinom ústní dutiny, karcinom štítné žlázy, karcinom žaludku, kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, 25 karcinom slinivky břišní, karcinom jater, karcinom mléčné žlázy, karcinom dělohy, karcinom pochvy, karcinom vaječníků, karcinom prostaty, karcinom varlat, karcinom močového měchýře, karcinom ledvin, Wilmsův tumor, retinobiastom, astrocytom, oligodendrogliom, meningiom, neuroblastom, myelom, medulloblastom, 30 neurofibrosarkom, thymom, osteosarkom, chondrosarkom, Ewingův sarkom, fibrosarkom, histiozytom, dermatofibrosarkom, synovialom, leíomyosarkom, rhabdomyosarkom, liposarkom, Hodgkinův lymfom, - 41 * * * non-Hodgkinův lymfom, chronická myeloidní leukémie, chronická lymfatická leukémie, akutní promyelocytická leukémie, akutní lymfoblastická leukémie a akutní myeloidní leukémie.
Kromě toho mohou být tyto sloučeniny použity také pro léčení 5 jiných onemocněni, která se vyznačují zvýšenou rychlost dělení buněk, popřípadě zvýšenou aktivitou telomerázy, jako je například epidermáiní hyperproliferace (psoriáza), zánětlívé procesy (revmatoidní artritida), onemocnění imunitního systému atd.
Sloučeniny jsou také použitelné pro léčení parazitických 10 onemocnění u člověka a zvířat, jako jsou napříkladhlístová a houbová onemocnění a onemocnění vyvolaná protozoárními patogeny, jako jsou například Zooflagellata (Trypanosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec.), Ciliata atd. 15 K těmto účelům mohou být amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I používány v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami a formami léčení, kterými se dosahuje zmenšení velikosti tumorů, a mohou být zapracovány do obvyklých galenických forem. Ty mohou být použity například při tumorové terapii 20 v monoterapii nebo v kombinaci s ozařováním, chirurgickými zákroky nebo jinými antitumorovými léčivy, například v kombinaci s inhibitory topoisomerázy (například etoposid), inhibitory mitózy (například paklitaxel, vinblastin), inhibitory buněčného cyklu (například flavopyridol), inhibitory přenosu signálů (například inhibitory 25 farnesyltransferázy), sloučeninami interagujícími s nukleovými kyselinami (například cis-platina, cykiofosfamid, adriamycin), antagonisty hormonů (například tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (například 5-FU atd.), cytokiny (například interferony), tumorovými vakcinami, protilátkami atd. Tyto kombinace se mohou 3o podávat buď současně nebo postupně. ·· ·* *» ···* ·« ·φ • * · · t · » · · |
• ·* « * « · t I - 42 ·* · *
Denní dávka je přitom 20 až 600 mg per os nebo intravenózně, rozděleno na podání jednou až čtyřikrát denně. K tomu účelu je možno sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s výše uvedenými dalšími účinnými látkami, zpracovat spolu s jedním nebo 5 více inertními obvykle používanými nosiči a/nebo ředívy, například s látkami jako je kukuřičný škrob, laktóza, třtinový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvtnylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, cetylstearyl-io -alkohol, karboxymethylcelulóza nebo tukové látky jako je tuhý tuk nebo jejich vhodné směsi, na obvyklé galenické přípravky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky. Následující příklady jsou uvedeny pro bližší osvětlení vynálezu: 15 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 N-(2-Methoxvkarbonylfenvl)-amid kyseliny trans-3-nitroskořicové 965 mg (5,0 mmol) kyseliny trans-3-nitroskořicové se zahřívá ve 3 ml thionylchloridu po přídavku jedné kapky dimethylformamidu 2o 20 min pod zpětným chladičem. Směs se odpaří do sucha ve vakuu a získaný chlorid kyseliny se rozpustí v 10 ml dioxanu. Tento roztok se za míchání při laboratorní teplotě pomalu přikapává k roztoku 756 mg (5,0 mmol) ethylesteru kyseliny anthranilové a 1,5 ml triethylaminu v 10 ml dioxanu. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, 25 zbytek se zamíchá do přibližně 10 ml vody, potom zfiltruje a získaný surový produkt se čistí chromatografií na kolně silikagelu (eluent: dichlormethan/petrolether = 2:1). Výtěžek: 990 mg (61 % teoretického množství), C17H14N205 (326,32) - 43 - 43 φφφ φ • Φ Φφ φφφ · · · Φ » · φ • φ· · · φ t « · Φ · φφφ · · # ♦ · φ ·*φ φφ *· φΦ ·· φφφφ
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/petrolether = 2:1) Hodnota Rf: 0,88 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 326 5 Příklad 2 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-nitroskořicové 500 mg (1,53 mmol) N-(2-methoxykarbony!fenyl)-amidu kyseliny trans-3-nitroskořicové se míchá ve směsi 20 ml methanolu a 8 ml 2N hydroxidu sodného dvě hodiny při 50 °C. Potom se methanol io oddestiluje ve vakuu, zbytek se zředí přibližně 150 ml vody a za míchání se upraví pH na přibližně pH 2,5. Vysrážený produkt se potom odsaje, promyje přibližně 10 ml vody a suší. Výtěžek: 420 mg (88 % teoretického množství), C15H12N205 (312,29) 15 Hodnota Rf: 0,39 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 311 Příklad 3 N-(3-Ethoxykarbonvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenvD-but-20 -2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 1 z kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyi)-but-2-enové a ethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové. Výtěžek: 29 % teoretického množství, as C19Hi7CI2N03 (378,27)
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 2:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 377/379/381 - 44 ···♦
Příklad 4 N-(3-Karboxvfenvh-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenvl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(3-ethoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4--dich!orfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství,
Ci7H13CI2N03 (350,21)
Hodnota Rfi 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349/351/353 Příklad 5 N-(4-EthoxvkarbonvlfenvP-amid kyseliny trans-3-f3,4-dichlorfenyl)-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 1 z kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové. Výtěžek: 16 % teoretického množství,
Ci9H17CI2N03 (378,27)
Hodnota Rf: 0,46 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 2:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 377/379/381 Příklad 6 N-(4-Karboxvfenvn-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlorfenv0-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4-ethoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4--dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. - 45 ů · ♦ · Výtěžek: 78 % teoretického množství,
Ci7H13CI2N03 (350,21)
Hodnota Rfi 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349/351/353 Příklad 7 N-(5-Chlor-2-methoxvkarbonylfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlor--fenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako io v příkladu 1 z kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a methylesteru kyseliny 2-amino-4-chlorbenzoové. Výtěžek: 33 % teoretického množství, C18H14CI3NO3 (398,69)
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 2:1) 15 Hmotnostní spektrum: M+ = 397/399/401 Příklad 8 N-(2-Karboxv-5-chlorfenvn-amid kyseliny trans-3-f3.4-dichlorfenvl)--but-2-enové 20 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(5-chlor-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství, C17H12CI3NO3 (384,66) 25 Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 383/385/387 - 46 Příklad 9 N-(2-Methoxvkarbonvlfenyl)-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlorfenvl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 1 z kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a methylesteru kyseliny 2-aminobenzoové. Výtěžek: 73 % teoretického množství,
Ci8H15Cl2N03 (364,23)
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 2:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 363/365/367 Příklad 10 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenvl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4--dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 76 % teoretického množství, C17H-13CI2NO3 (350,20)
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349/351/353 Příklad 11 N-(2-Karboxv-5-chlorfenvl)-amid kyseliny trans-4-n-pentvlskořicové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(5-chlor-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-4-n-pentylskořicové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 71 % teoretického množství, - 47 ·· ··· ·
C21H22CINO3 (371,86)
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 371/373 Příklad 12 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-4-n-pentvlskořicové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-4-n--pentylskořicové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 77 % teoretického množství, C21H23NO3 (337,42)
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 337 Příklad 13 N-f2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(4-trifluormethvlfenvl)-but-2- -enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(4--trifluormethylfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 31 % teoretického množství,
Ci8Hi4F3N03 (349,32)
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349 Φ· - 48 Φ· - 48 « * ·· ·· Φ* ···· Příklad 14 N-(2-Karboxvfenyl)-amid kyseliny trans-3-(bifenvl-4-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-~(bifenyl-4-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 11 % teoretického množství, C23H19NO3 (357,41)
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 357 Příklad 15 N-(2-Karboxy-4-methvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenvh--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 15 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-methylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dÍchlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 20 % teoretického množství,
Ci8H15CI2N03 (364,24)
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 20 Hmotnostní spektrum: M+ = 363/365/367 Příklad 16 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenyl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlor--fenvO-but-2-enové 25 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 54 % teoretického množství, C19H17Cl2N05 (410,27)
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 409/411/413 Příklad 17 N-/2-Karboxv-4-methoxv-5-methvlfenv0-amid kyseliny trans-3-/3,4--dichlorfenvD-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako io v příkladu 2 z N-(4-methoxy-2-methoxykarbonyl-5-methylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 44 % teoretického množství, C19Hi7CI2N04 (394,26) 15 Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 393/395/397 Příklad 18 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové 2o Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 18 % teoretického množství, C21H17N03 (331,38) 25 Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 331 - 50 - 50 • · • • ·· ♦ • • • 9 • » * • 9 • • • · • • # • « * • • · * • • * · • • • v • « • · • · ♦ • · * • • » m • * ·· Příklad 19 N-f2-Karboxv-5-fmethoxvaminokarbonvl)-fenyl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(methoxyaminokarbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 52 % teoretického množství, C23H20N2O5 (404,42) 10 Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 403 (M+Na)+ = 427 Příklad 20 N-(4-Brom-2-karboxv-6-methvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlor-15 -fenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4-brom-2-methoxykarbonyl-6-methylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 43 % teoretického množství,
Ci8Hi4BrCl2N03 (443,15)
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 441/443/445 25 Příklad 21 N-(2-Karboxv-5-(2-acetvlhvdrazinokarbonvl)-fenvl1-amid kyseliny trans--3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxy-5-(2-acetylhydrazinokarbonyl)-fenyl]- - 51 φ φ ·· φφ ··♦· - 51 φ φ ·· φφ ··♦· • * Φ * * *·· *♦ amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 35 % teoretického množství, C24H2iN305 (431,45) 5 Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 430 (M-Na)+ = 454 Přiklad 22 10 N-(2-Karboxv-5-(N-pvridin-3-vl-aminokarbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-(N-pyridin-3-yl-aminokarbonyl)-fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu 15 lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 62 % teoretického množství, C27H21N3O4 (451,48)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 450 20 Příklad 23 N-(2-Karboxv-5-nitrofenyl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenvl)-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-nitrofenyl)-amidu kyseliny trans-25 3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 16 % teoretického množství, C17H12CI2N2O5 (395,21)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 394/396/398 »β Éft ·*·· »· • * ♦ * · · · · » · * ··· · # · · * · cn · « · · * «I »·· · · “ «··*«····· φ«·» t* *· ·* 1* ···· Příklad 24 N-(3-Karboxv-naft-2-vn-amid kyseliny tran$-3-(3,4-dichlorfenv0-but-2--enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(3-methoxykarbonyl-naft-2-yl)-amidu kyseliny trans-3--(3,4-dichlorfeny!)-but~2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 14 % teoretického množství, C21H15CI2NO3 (400,27) 10 Hodnota Rf: 0,29 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 399/401/403 Příklad 25 N-(2-Karboxyfenvl)-amid kyseliny trans-4-chlorskoncové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbony!fenyl)-amidu kyseliny trans-4--chlorskořicové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 53 % teoretického množství, C16Hi2CIN03 (301,73) 20 Hodnota Rf: 0,26 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 301/303 Příklad 26 N-(2-Karboxy-4-iodfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlorfenvh-but-25 -2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-jodfenyl)-amidu kyseliny trans--3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Ι· ** #·*· ·· « • « · · · « f * * · - 53 - *·······*· lt»· Μ *# Μ *· ··«· Výtěžek: 23 % teoretického množství, C17H12CI2IN03 (476,11)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 475/477/479 Příklad 27 N-(2-Karboxv-4-chlorfenv0-amid kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako io v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-chlorfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 18 % teoretického množství,
Ci7H12CI3N03 (384,66) 15 Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 383/385/387 Příklad 28 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenvlPamid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)~ 20 -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5-dimethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 2s Výtěžek: 59 % teoretického množství, C23H21NO5 (391,43)
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 391 - 54 - 54 *· v · ·· ·· · * * « · • • · · • *· • * * • · • • • · * • · • · · • • · « · » · • · • ·» • * ·· • t ·«·· Příklad 29 N^-Karboxv-S-chlorfenvO-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-chlorfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 13 % teoretického množství, C2iHi6CIN03 (365,82)
Hodnota Rfi 0,26 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 10 Hmotnostní spektrum: M+ = 365/367 Příklad 30 N-(2-Karboxv-4-methoxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-methoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 56 % teoretického množství, C22H-19NO4 (361,40) 20 Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M = 361 Příklad 31 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvD-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-25 -enové 577 mg (2,5 mmol) chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu bylo pomalu přikapáváno při laboratorní teplotě za míchání do roztoku 388 mg (2,5 mmol) kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové a 303 mg triethylaminu - 55 - 55 ···« •4 • * • • · • * · • # • • » • • · * • • ♦ • · · • * · · • • • • · • · • · • ···· • · * · ·· ·· ···· ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána dalších 17 hod při teplotě laboratoře, potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a takto získaný surový produkt byl čištěn chromatografií na kolně silikagelu (eluent: dichlormethan s 1 až 2 % ethanolu). 5 Výtěžek: 180 mg (21 % teoretického množství), C2iH16FN03 (349,37)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349 io Příklad 32 N-f3-Karboxvnaft-2-vD-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(3-methoxykarbonylnaft-2-yl)-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 15 Výtěžek: 50 % teoretického množství, C25H19N03 (381,44)
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 381 2o Příklad 33 N-(2-Karboxv-4-chlorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-chlorfeny!)-amidu kyseliny 25 trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 27 % teoretického množství, C2iH16CIN03 (365,82)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 365/367 ♦ · • 9 • 9 + 9 4* ·* • · · • 9 9 • • • * 4 • a* 9 9 * 9 • « * a * * » • 9 9 • % · • 999 • a • • 9 99 * · «4 9 99 • • «··· Příklad 34 N-(2-Karboxv-4-methvlfenvh-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 34 % teoretického množství, C22H19NO3 (345,40)
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ 345 Příklad 35 N-f2-Karboxv-4-acetvlamínofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-acetylaminobenzoové v tetrahydrofuranu, s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 29 % teoretického množství, C23H20N2O4 (388,43)
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M* = 388 - 57 - 57 Ψ* •4 II 4« t é • · • • * • · • » • « « • * 4 • « * • • • Λ * » «1 » «« 4· 4« Příklad 36 N-(2-Karboxv-4-broimfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyi-4-bromfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 10 % teoretického množství, 021Η16ΒγΝ03 (410,28)
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) io Hmotnostní spektrum: M+ =409/411 (M-H)' = 408/410 Příklad 37 N-(3-Karboxvpyridin-2-vl)-annid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-aminonikotinové ve směsi tetrahydrofuran a Ν,Ν’-dimethyl--imidazolidinonu s přídavkem triethylamínu. Výtěžek: 18 % teoretického množství, 20 C20H16N2O3 (332,36)
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 332 Příklad 38 25 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenvh-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlor--fenvl)-pent-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu - 58 • * * t
kyseliny tran$-3-(3,4-dichlorfenyl)-pent-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 12 % teoretického množství, C20H19CI2NO5 (424,29)
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 423/425/427 Příklad 39 N-(2-Karboxv-4.5-difluorfenvl)-amid kvselinv trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-4,5-difluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 11 % teoretického množství, C21H15F2NO3 (367,36)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 367 Příklad 40 N-(2-Karboxv-3-fluorfenyl)-amid kvselinv trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-6-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 16 % teoretického množství, C2iH16FN03 (349,37)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel; ethylacetát) - 59 ♦ · » · * ·
Hmotnostní spektrum: M+ = 349 Příklad 41 N-í2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-f6-methoxvnaft-2-vl)-s -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(6-methoxynaft-2-yl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-5-fiuorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethyiaminu. io Výtěžek: 8 % teoretického množství, C22H18FN04 (379,39)
Hodnota Rfi 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 379 15 Příklad 42 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvh-amid kyseliny trans-3-(6-methoxv--naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu 2o kyseliny trans-3-(6-methoxy-naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 10 % teoretického množství, C24H23NO6 (421,46)
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 25 Hmotnostní spektrum: M+ = 421 - 60 - • * · * • φ Příklad 43 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvlamid kyseliny trans-3-(benzofuran-2-vl)--but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(benzofuran-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 19 % teoretického množství, C19H14FN04 (339,33) io Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 339 Příklad 44 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(benzofuran-15 2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxyfenyl-2-methoxykarbonyl)-amidu kyseliny trans-3-(benzofuran-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. zo Výtěžek: 27 % teoretického množství, C2iH19N06 (381,39)
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 381 - 61 • · ft · * * Příklad 45 N-f2-fTetrazol-5-vh-fenvl1-annid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové al N-(2-Kvanofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but“2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 2--aminobenzonitrilu v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 21 % teoretického množství, C2iH16N20 (312,38)
Hodnota Rfi 0,49 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 4:1) 10 b) N-[2-(Tetrazol-5-yl)-fenyl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové 312 mg (1,0 mmol) N-(2~kyanofenyl)-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové bylo mícháno spolu s 0,98 g (15 mmol) azidu 15 sodného a 0,8 g chloridu amonného ve 20 ml dimethylformamidu 16 hod při 120 °C. Reakční směs se po ochlazení vmíchá do přibližně 300 ml vody a tento roztok se nasytí chloridem sodným. Tímto způsobem vykrystalizovaný produkt se odsaje, promyje přibližně 10 ml vody a suší. 20 Výtěžek: 300 mg (84 % teoretického množství), C21H17N50 (355,41)
Hodnota Rť. 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 355 25 Příklad 46 N-f2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(6.7.8.9-tetrahvdro--naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(6,7,8,9-tetrahydro-naft-2-yl)- • · - 62 · • · * · · · **·· -but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-f!uorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 16 % teoretického množství, C21H20FNO3 (353,40)
Hodnota Rfi 0,26 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 353 Příklad 47 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-2-methvl-3-(naft-2-vl)--akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-2-methyl-3-(naft-2-yl)-akry!ové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 17 % teoretického množství, C2iH16FN03 (349,37)
Hodnota Rf\ 0,26 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349 Příklad 48 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3-bromfenyl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(3-bromfenyl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 35 % teoretického množství, C17Hi3BrFN03 (378,20)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 377/379 Příklad 49 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dimethvlfenvl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(3,4-dimethylfenyl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 52 % teoretického množství, C19H18FN03 (327,36)
Hodnota R*: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 327 Příklad 50 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3-pyridyl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(3-pyridyl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fIuorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 8 % teoretického množství,
Ci6H13FN203 (300,29)
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9 : 1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 299 - 64
Příklad 51 N-(2-Karboxv-4-fluorfenyl)-amid kyseliny trans-3-(4-bromfenvl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(4-bromfenyl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 35 % teoretického množství, C17Hi3BrFN03 (378,20) io Hodnota Rf: 0,45 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 377/379 Příklad 52 N-(2-Karboxv-4-fluorfenv0-amid kyseliny trans-3-(2.4-dimethvlfenvl)-15 -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(2,4-dimethylfenyl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. 20 Výtěžek: 22 % teoretického množství, C19Hi8FN03 (327,36)
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 327 25 Přiklad 53 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl')-amid kyseliny trans-3-(naft-1-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-1-yl)-but-2-enové a · ··· · /-V Γ- «#·«·* -65- *...... · t*M ·· * · · ·* kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 24 % teoretického množství, C21H16FN03 (349,37) 5 Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 349 Příklad 54 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvP-amid kyseliny trans-2-methvl-3-io -f naft-2-vn-akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)amidu kyseliny trans-2-methy!-3-(naft-2-yl)-akrylové a hydroxidu sodného v methanolu. 15 Výtěžek: 47 % teoretického množství, C23H21N05 (391,43)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 391 20 Příklad 55 N-(2-Karboxv-4-fluorfenyl)-amid kyseliny trans-3-(4-cvklohexvlfenyl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-{4-cyklohexylfenyl)-but-2-25 -enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 22 % teoretického množství, C23H24FN03 (381,45)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) • · ·« ·«·« • · ·« ·«·« ι· ··» + - 66
Hmotnostní spektrum: M+ = 381 Příklad 56 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvl)-annid kyseliny trans-3-(4-cvklo-5 -hexylfenvD-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{4,5-dimethoxyfenyl-2-methoxykarbonyl)-amidu kyseliny trans-3-(4-cykiohexylfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. io Výtěžek: 38 % teoretického množství, C25H29NO5 (423,50)
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 423 15 Příklad 57 N-Methvl-N-(2-karboxvfenv0-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny tran$-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 20 kyseliny N-methylanthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 14 % teoretického množství, C22H19N03 (345,40)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 25 Hmotnostní spektrum: M+ = 345 ·· - 67 ·· - 67 ···· • * · • t a · Příklad 58 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-akrylové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-akrylové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethyí--aminu. Výtěžek: 26 % teoretického množství, C20H14FNO3 (335,34)
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M4 = 335 Příklad 59 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vh--akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-akrylové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 34 % teoretického množství, C22H19N05 (377,40)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 377 Příklad 60 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-(4-methvlindan-1 --vlidenl-octové a) Ethvlester kyseliny trans-(4-methvl)-indan-1-yliden)-octové 6,73 g (30 mmol) triethylesteru kyseliny fosfonooctové bylo rozpuštěno v 60 ml dimethylformamidu, potom bylo přidáno 3,37 g - 68 • · « ·· *·«· * · ·*
«· • * I * · • · • · ·♦ · * (30 mmol) terc-butylátu draselného a směs byla míchána 15 min při teplotě laboratoře. Potom bylo přidáno 4,39 g (30 mmol) 4--methylindanu a směs byla míchána další dva dny při laboratorní teplotě. Reakční směs se nalije na přibližně 200 ml vody, nasytí 5 chloridem sodným a třikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikageiu (eluent: petrolether s 2% ethylacetátem). Výtěžek: 1,7 g (26 % teoretického množství), o Ci4H1602 (216,28)
Hodnota Rfi 0,78 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 4:1) b) Kyselina trans-(4-methylindan-1-vliden)-octová
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 15 v příkladu 2 z ethylesteru kyseliny trans-(4-methylindan-1-yliden)-octové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 91 % teoretického množství,
Ci2H1202 (188,23) _
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanoi = 19:1) 20 c) Chlorid kyseliny trans-(4-methvlindan-1-vliden)-octové 941 mg (5 mmol) kyseliny trans-(4-methylindan-1-yliden)-octové se zahřívá v 10 ml thionylchloridu po přidání jedné kapky dimethylformamidu 15 min pod zpětným chladičem. Potom se směs 25 odpaří do sucha a získaný surový chlorid kyseliny se použije pro další reakci. - 69 - 69
♦ * «· • · « » * ♦ ♦ • * * * * * ·· ·*· · d) N-(2-Karboxv-4-fluorfenvll-amid kyseliny trans-(4-methvlindan-1--vliden)-octové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(4-methyl-indan-1-yliden)-octové 5 a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 28 % teoretického množství, C19Hi6FN03 (325,35)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) io Hmotnostní spektrum: M+ = 325 Přiklad 61 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenv0-amid kyseliny trans-(4-methvlindan--1-vliden)-octové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem ja*ko v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxyfeny!-2-methoxykarbonyl)-amidu kyseliny trans-(4-methylindan-1-yliden)-octové a hydroxidu sodného v methanoiu. Výtěžek: 64 % teoretického množství, 20 C21H21NO5 (367,41)
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; petrolether/ethylacetát =19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 367 Přiklad 62 25 N-(2-Karboxv-5-fluorfenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a - 70 ·» kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 11 % teoretického množství, C21H16FN03 (349,37)
Hodnota Rf. 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349 Příklad 63 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kvselinv trans-3-(3.4-dimethoxvfenvD--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 27 % teoretického množství, C19Hi8FN05 (359,36)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 359 Příklad 64 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kvselinv trans-3-(4-isobutvlfenvl)-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(4-isobutylfenyl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 38 % teoretického množství, C21H22FN03 (355,42)
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) - 71 '·* · * ·
*· ·· • · · » • I * Μ *··«
Hmotnostní spektrum: M+ = 355 Příklad 65 N-^-Karboxv^,5-dimethoxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(4-isobutvl-5 -fenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(4-isobutylfenyi)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. io Výtěžek: 22 % teoretického množství, C23H27N05 (397,48)
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 397 15 Příklad 66 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kvselinv trans-3-(benzthiofen-3-vl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(benzthiofen-3-yl)-but-2-enové 20 a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu, Výtěžek: 19 % teoretického množství, C19Hi4FN03S (355,40)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 25 Hmotnostní spektrum: M+ = 355 mm mm ··»· ·*·» «· - 72 Příklad 67 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-fbenzthiofen--3-vn~but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfeny!)-amidu kyseliny trans-3-(benzthiofen-3-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 27 % teoretického množství, C2iH19N05S (397,46) io Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 397 Příklad 68 N-(2-Karboxv-4-methoxv-5-methvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-15 -vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-methoxy-5-methylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-y!)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 40 % teoretického množství, C23H21NO4 (375,43)
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 375 - 73 *· *· i t » « • *♦ Příklad 69 N-(2-Karboxv-4-fluorfenyl)-amid kyseliny ΐΓΒηβνδ,Τ-ύίιτίθΐίΊνΙ-Ο^--dihvdro-2H-naftaien-1-yiiden)-octové a) Ethylester kyseliny trans-(5,7-dimethvl-3,4-dihvdro-2H-naftalen-1 -5 -ylidenj-octové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 60a z triethylesteru kyseliny fosfonooctové a 5,7-dimethyl-1-tetralonu. Výtěžek: 22 % teoretického množství, io C16H20O2 (244,34)
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel; petrolether/ethylacetát =19:1) b) Kyselina trans-(5,7-dimethvl-3,4-dihvdro-2H-naftalen-1 -yliden)-octová 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z ethylesteru kyseliny trans-(5,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H--nafta!en-1-yliden)-octové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 96 % teoretického množství,
Ci4Hi602 (216,28) 20 Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) c) Chlorid kyseliny trans-(5,7-dimethvl-3,4-dihvdro-2H-naftalen-1--vlidení-octové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 25 v příkladu 60c z kyseliny trans-(5,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naftalen--1-yliden)-octové a thionylchloridu. C14H15CIO (234,73) - 74 99 • · 9 • » * t* · »» · • · • * • · • « · * »* • · 9 t · · • # ·« ···* d) N-(,2-Karboxv-4-fluorfenyl)-amÍd kyseliny trans-(5,7-dimethyl-3,4--dihvdro-2H-naftalen-1-vliden)-octové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(5,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-5 -naftalen-1-yliden)-octové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 12 % teoretického množství, C21H20FNO3 (353,40)
Hodnota Rf: 0,28 (sílíkagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 10 Hmotnostní spektrum: M+ = 353 Příklad 70 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(chinolin-2-vl)-but-2- -enové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(chinolin-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 13 % teoretického množství, 20 C20H15FN2O3 (350,35)
Hodnota Rf: 0,14 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 350 (M+H)+ = 351 (M-Η)' = 349 25 - 75 - 75 ·· »·» v m · * • · • • · • m ♦ • * ·· Μ ♦* • * t ♦ » · » m 9 t · t mm mmmm ·« * · * ♦ « «··· Příklad 71 N42-Karboxy-4-(morfolin-4-vl)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(morfolin-4-yl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 64 % teoretického množství, C25H24N204 (416,48)
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; dichlormethan/ethano! = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 416 Příklad 72 N-í2-Karboxv-4-fmorfolin-4-vl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(3,4--dichlorfenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-tŽ-ethoxykarbonyl^-Onorfolin^-yO-fenylj-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 73 % teoretického množství, C21H20CI2N2O4 (435,31)
Hodnota Rf: 0,46 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 434/436 (M+H)+ = 435/437 (M-H)‘ = 433/435 - 76 - - 76 - • «·* + • ·· • » ♦ · • • • • • • • • · • • • • « • • • ♦ · ·· «««· ·* V· * * · * · * • * * ··· ·· Přiklad 73 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(6-methvlnaft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(6-methylnaft-2-yl)-but-2--enové a kyseliny anthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek; 23 % teoretického množství, C22H19NO3 (345,40)
Hodnota Rfi 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 345 (M+H)+ = 346 (M-H)’ = 344 Příklad 74 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvn-amid kyseliny trans-3-(6-methvlnaft-2-vl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(6-methylnaft-2-yl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 18 % teoretického množství, C22H18FN03 (363,39)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 363 77 77 ·» *·»· • · • * · * • » * « · • · ·« *· «· • * • * • «· « • · • • · ·· ♦
• · * • · • · ι ··· Příklad 75 N-f2-Karboxv-5-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(6-methvlnaft-2-yl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(6-methylnaft-2-yl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 32 % teoretického množství, C22H18FN03 (363,39) io Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19: 1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 363 Příklad 76 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvP-amid kyseliny trans-3-(6-methvlnaft-15 -2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4,5-dimethoxymethoxykarbonylfenyl)-amid kyseliny trans-3-(6-methylnaft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 67 % teoretického množství, C24H23NO5 (405,45)
Hodnota Rt: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 405 (M+Na)+ = 428 (M-H)' = 404 25 - 78 • · 4 Příklad 77 N-(2-Karboxv-4-dimethvlaminofenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4--dichlorfenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-ethoxykarbonyl-4-dirnethylaminofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 47 % teoretického množství,
Ci9Hi8C!2N203 (393,27) io Hodnota Rf: 0,55 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 392/394 (M+Hf = 393/395 (M-H)' = 391/393 15 Příklad 78 N-(2-Karboxv-4-dimethvlaminofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-ethoxykarbonyl-4-dimethylaminofenyl)-amidu 20 kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 84 % teoretického množství, C23H22N2O3 (374,44)
Hodnota Rf: 0,59 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 25 Hmotnostní spektrum: M+ = 374 (M-H)' = 373 79
Příklad 79 N-(n-Pentvl)-N-(3-karboxv-4-aminofenyl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2--vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(n-pentyi)-N-(3-ethoxykarbonyl-4-amino-fenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v etharíolu. Výtěžek: 65 % teoretického množství, C26H28N203 (416,52) io Hodnota Rf: 0,51 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 416 (M+H)+ = 417 (M-Η)' = 415 15 Příklad 80 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(2.4-dichlorfenvn-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(2,4-dichlorfenyl)-but-2-enové 20 a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 16 % teoretického množství, C17Hi2CI2FN03 (368,19)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 25 Hmotnostní spektrum: M+ = 367/369/371 - 80 - Příklad 81 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvh-amid kyseliny trans-3-(2.4-dichlor--fenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5-dimethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(2,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 97 % teoretického množství, C19Hl7CI2N05 (410,26) io Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M* = 409/411/413 Příklad 82 N-řž-Karboxy^-fluorfenyH-amid kyseliny trans-2-methvl-3-(naft-2-vl)-15 -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-2-methyl-3-(naft-2-yl)-but-2--enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. 2o Výtěžek: 12 % teoretického množství, C22H18FN03 (363,39)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 363 (M-H)' = 362 25 - 81 - • « » * 5 Příklad 83 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvn-amid kvselinv cis-2-fluor-3-(naft-2-vl)-but-2--enové Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny cis-2-fluor-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem * triethylaminu. m 10 Výtěžek: 9 % teoretického množství, C2iH15F2N03 (367,36) Hodnota Rt: 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 367 (M+H)+ = 368 (M-Η)' = 366 15 Příklad 84 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenvl)-amíd kvselinv trans-2-methvl-3--(naft-2-vh-but-2-enové 20 * Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5-dimethoxyfenyl)-amídu kyseliny trans-2-methyl-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 48 % teoretického množství, 25 C24H23NO5 (405,45) Hodnota Rt: 0,32 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 406 (M+Na)+ = 428 (M-Η)' = 404 82 Příklad 85 N-(2-Karboxy-4-fluorfenyl)-amid kyseliny trans-2-methoxv-3-(naft-2-yl)--akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-2-methoxy-3-(naft-2-yl)-akrylové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 29 % teoretického množství, C2tH16FN04 (365,36) io Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 365 (M-H)‘ = 364 Příklad 86 15 N-(2-Karboxv-4.5-dimethoxvfenvl)-amid kyseliny trans-2-methoxv-3--fnaft-2-vl)-akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-4,5-dimethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-2-methoxy-3-(naft-2-yl)-akrylové a hydroxidu sodného 2o v methanolu. Výtěžek: 75 % teoretického množství, C23H2iN06 (407,43)
Hodnota Rf: 0,46 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 407 (M-H)' =406 25 83 83 * * • * * * Příklad 87 N-řcis-2-KarboxvcvklohexvO-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(cis-2-ethoxykarbonylcyklohexyl)-amidu kyseliny trans-3-{naft-2-y!)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 96 % teoretického množství, C21H23NO3 (337,42)
Hodnota Rfi 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 10 Hmotnostní spektrum: M+ = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)’ = 336 Přiklad 88 15 N-r2-Karboxv-4-(N’-methvl-N’-benzvlamino1-fenvl1-amid kyseliny trans--3-(naft-2-vl1-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-fž-ethoxykarbonyl^-tN^methyl-N^benzylamino)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu 20 sodného v ethanolu. Výtěžek: 74 % teoretického množství, C29H26N2O3 (450,54)
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ =450 (M-H)’ = 449 25 - 84 * # Příklad 89 N-f2-Karboxv-4-ÍN-methvl-N-f2-(N’.N,-dimethvlamino)-ethvn-amino1--fenvD-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-vh-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-{2-ethoxykarbonyl-4-[N-methyl-N-(2-(N,,N’-dimethyl--amino)-ethyl)-amino]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství, C26H29N3O3 (431,54) 10 Hodnota Rf: 0,13 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 431 (M+H)+ =432 (M+Na)+= 454 (M-H)' = 430 15 Příklad 90 N-f2-Karboxv-4-(N'-methvl-N,-f2-fenvlethvl)-amino)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 20 v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N’-(2-fenylethyl)--amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 49 % teoretického množství, C30H28N2O3 (464,57) 25 Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 464 (M-H)’ =463 - 85 - ···· ♦· *· • · t · · · Příklad 91 N-r2-Kafboxv-4-ťN’-methvl-N'-n-heptvl-aminoMenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako s v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N’-n-heptyl-amino)--fenyl]-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 39 % teoretického množství, C29H34N203 (458,61) io Hodnota Rf: 0,39 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 458 (M+H)+ =459 (M+Na)+ = 481 (M-H)' = 457 15 Příklad 92 N-f2-Karboxv-4-(N’-methvl-N’-(3-Dvridvlmethvl)-amino)-fenvn-amid kvselinv trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 20 v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N,-methyl-N’-(3-pyridylmethyl--amíno)-fenyl]-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 41 % teoretického množství, C28H25N303 (451,53) 25 Hodnota Rf: 0,58 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ =451 (M+H)+ =452 (M-H)' = 450 - 86 ·»
Příklad 93 N-f2-Karboxv-4-(N’-methvl-N'-(2-pvrid-2-vl)-ethvn-amino)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N’-(2-(pyrid-2-yl)--ethyl)-amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 75 % teoretického množství, C29H27N303 (465,56) io Hodnota Rf: 0,52 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 465 (M+H)+ = 466 (M-H)' = 464 15 Příklad 94 N42-Karboxv-4-(N-methvl-N-f3-(N’.N’-dimethvlamino)-propvO-amino)--fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-{N-methyi-N-(3-(N\N’-dimethyl- 2o -amino)-propyl)-amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 56 % teoretického množství, C27H31N3O3 (445,57)
Hodnota Rť. 0,11 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 445 (M+H)+ = 446 (M+Na)+= 468 25 - 87 * ·« · i · · · • · ·
• * « * · *♦* · Příklad 95 N-(2-Karboxv-5-nitrofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-nitrofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yi)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 48 % teoretického množství, C2iH16N205 (376,37)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) io Hmotnostní spektrum: M+ = 376 (M-H)" = 375 Příklad 96 N-(2-Karboxv-5-methansulfonvlaminofenvl)-amid kyseliny trans-3-15 -(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyi-5-methansulfonylaminofeny!)' -amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 87 % teoretického množství, C22H2oN205S (424,48)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 424 (M-H)‘ = 423 25 * ·· - 88 • * Příklad 97 N-(2-Karboxy-4-fluorfenvl)-amid kyseliny 5-fenvlpenta-2,4-dienové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny 5-fenylpenta-2,4-dienové a kyseliny 2-5 -amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 27 % teoretického množství,
CieHuFNOa (311,32)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ =311 io (M-Η)' =310 Příklad 98 N-f2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3.4-dichlorfenv0--but-2-enové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(3,4-dichlorfenyl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 16 % teoretického množství, 20 C17Hi2CI2FN03 (368,19)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 366/368/370 Příklad 99 25 N-(2-Karboxv-4-(N'-methvl-N1-(2-methoxvethvl)-amino)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N’-(2-methoxyethyl)- -amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 80 % teoretického množství, C25H26N2O4 (418,50) 5 Hodnota Rf! 0,51 (silikagel; dichiormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ =418 (M+H)+ = 419 (M+Na)+= 441 (M-Η)' =417 10 Přiklad 100 N-(2-Karboxy-5-benzensulfonvlaminofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft--2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 15 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-benzensulfonylaminofenyl)--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 92 % teoretického množství, C27H22N2O5S (486,55) 20 Hodnota Rf: 0,31 (silikagel; dichlormethan/ethano! = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 486 (M-H)' = 485 Příklad 101 25 N'(2-Karboxy-5-aminosuifonylfenvi)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)- -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-aminosulfonylfenyl)-amidu - 90 ·· ···· ·· kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 15 % teoretického množství, C21H18N205S (410,45) 5 Hodnota Rf: 0,11 (silikagel; ethylacetát/petrolether =1:1)
Hmotnostní spektrum: M+ =410 (M-H)' =409 Příklad 102 io N-fŽ-Karboxv-S-acetvIaminofenvO-amid kyseliny 3-(naft-2-vl)-butanové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-acetylaminofenyl)-amidu kyseliny 3-(naft-2-yl)-butanové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 46 % teoretického množství, 15 C23H22N204 (390,44)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 50 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 390 (M+Na)+= 413 (M-H)’ = 389 20 Přiklad 103 N-(2-Karboxv-5-benzovlaminofenvh-amid kyseliny 3-fnaft-2-vl)-butanové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 25 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-benzoylaminofenyl)*amid kyseliny 3-(naft-2-yl)-butanové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 96 % teoretického množství, C28H24N204 (452,51) - 91 M »· • * * · ·* • • · • « · MM • · ·· ·»ι» «· • * · · • ♦ * · · * * · · ·♦ · *
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 452 (M+Na)+ = 475 (M-H)' = 451 Přiklad 104 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvh-amid kyseliny trans-3-(chinolin-3-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako io v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(chinolin-3-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 19 % teoretického množství, C20H15FN2O3 (350,35) 15 Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+Na)+ = 373 (M-H)' = 349 Příklad 105 20 N-^.S-DikarboxvfenvD-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2,5-dimethoxykarbonylfenyl)-amid kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 88 % teoretického množství, 25 C22H17NO5 (375,38)
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 375 (M-H)' = 374 - 92 * · »· • 9 • 9 • 9 • 9 ♦ * • • • 9 • 9 · 9 · * • 9 • ♦ • · é 9 • * 9 9 • * • • · ♦ · Φ 9 9 • · ·· 99 999 Příklad 106 N-(2-Karboxyfenvl)-amid kyseliny trans-3-(1-methoxvnaft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(1--methoxynaft- 2-yl)~but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 96 % teoretického množství, C22H19N04 (361,40)
Hodnota Rfi 0,56 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) io Hmotnostní spektrum: M+ = 361 (M+Na)+ = 384 (M-Η)' = 360 Příklad 107 15 N-(2-Karboxvthiofen-3-vl)-amid kyseliny trans-S-fnaft^-vO-but^-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylthiofen-3-y!)-amidu kyseliny trans--3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 93 % teoretického množství, 20 C19Hi5N03S (337,40)
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)' = 336 25 - 93 «» ·· t « · • ** * * « • * · Φ* Φ · 9 Φ Φ • ·* · Φ ♦ • Φ Φ φ Φ • Φ * * V ·· ΦΦ «Φ *«
* · · I * * * ♦ φ φ φ * * •4 ΦΦΦΦ Přiklad 108 N-f2-Karboxv-4-(N’-methyl-N,-(2-kvanoethvl)-amin)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 2--amino-5-(N-methyl-N-(2-kyanoethyl)-amino)-benzoové v tetrahydro--furanu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 16 % teoretického množství, C25H23N3O3 (413,48) 10 Hodnota Rf: 0,50 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ =413 (M+Na)+ = 436 (M-H)' =412 15 Příklad 109 N-(2-Karboxv-4-hvdroxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v pžíkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yi)-but-2-enové a 20 kyseliny 5-hydroxy-anthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 34 % teoretického množství, C21H17NO4 (347,37)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 25 Hmotnostní spektrum: M+ = 347 (M+Na)+= 370 (M-H)' = 346 Přiklad 110 N-f2-Sulfofenvl)-amid kyseliny tran$-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-aminobenzensulfonové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 43 % teoretického množství, C20H17NO4S (367,43)
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 367 (M-H)' = 366 Příklad 111 N-f3-Karboxvthiofen-4-vl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(3-methoxykarbonylthiofen-4-yl)-amidu kyseliny trans--3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 88 % teoretického množství, C19Hi5N03S (337,40)
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M* = 337 (M+Na)+ = 360 (M-H)' = 336 Příklad 112 N-f2-Karboxv-4-(N,-methvl-N’-(4-kvanobutvl)-amino)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N’-(4-kyanobutyl)- - 95 - 95 99 0 9 9 9 0 99 9 0 9 9 9 9 9990 99 ·» 9999 • m 9 9 • « * · · 90 99 09 9 9 9 9 9 9 9 9 0 9 9 9· 09 0099 -amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-y!)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek; 90 % teoretického množství, C27H27N303 (441,54) 5 Hodnota Rf; 0,68 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 441 (M-H)' =440 Příklad 113 io N-(2-Karboxv-5-aminofenyl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-aminofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 15 Výtěžek; 76 % teoretického množství, C2iH18N203 (346,39)
Hodnota Rf! 0,37 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 346 (M-H)' = 345 20 Příklad 114 N-r2-Karboxv-4-(N,-methvl-N’-(4-řtetrazol-5-vl)-butyl)-amino)-fenyll--amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové a) N-í2-Ethoxvkarbonyl-4-(N’-methvl-N’-(4-(tetrazol-5-vl)-butvn-amino)r. 25 -fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Roztok 3,90 g (8,3 mmol) N-(2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N'--(4-kyanobutyl)-amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, 9,75 g (150 mmol) azidu sodného a 8,02 g (150 mmol) chloridu amonného v 70 ml dimethylformamídu se míchá 6 hod při - 96 • · * * 130 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí přibližně 150 ml vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt získaný z extraktu se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluent: dichlormethan s 1 až 5 % ethanolu). 5 Výtěžek: 2,30 g (54 % teoretického množství), C29H32N603 (512,62)
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 512 (M-Η)' = 511 10 b) N-r2-karboxv-4-(N’-methvl-N’-(4-(tetrazol-5-vl)-butví)-amino)-fenvl1--amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-ethoxykarbonyl-4-(N’-methyl-N’-(4-(tetrazol-5-yl)-15 -butyl)-amino)-feny!]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v ethanolu. Výtěžek: 87 % teoretického množství, C27H28N6O3 (484,56)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 20 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 483 Příklad 115 N-(2-KarboxvfenvD-amid kyseliny trans-3-( 1 -bromnaft-2-vl)-akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 25 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyí)-amidu kyseliny trans-3-(1--bromnaft-2-yl)-akry!ové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 87 % teoretického množství, C2oH14BrN03 (396,24)
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 50 : 1) * · · » • «
Hmotnostní spektrum: M+ = 395/397 (M-H)' = 394/96 Příklad 116 s N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-f3,4-difluorfenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3--{3,4-difluorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 54 % teoretického množství, io C17H13F2NO3 (317,30)
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 317 (M-H)' = 316 15 Příklad 117 N-í2-Karboxv-4-ř2-ethvl-4-methvlimidazol-1-vn-fenvn-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v přikladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(2-ethyl-4-methylimidazol-1-yl)-20 -fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 89 % teoretického množství, C27H25N3O3 (439,52)
Hodnota Rf: 0,13 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 439 (M-H)' = 438 25 - 98 • · • · tt»4 Příklad 118 N-r2-Karboxv-4-(imidazol-1 -vD-fenvI-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yQ--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(imidazoM-yl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství, C24H19N3O3 (397,44) 10 Hodnota Rf: 0,12 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 397 (M+H)+ =398 (M-H)‘ = 396 15 Příklad 119 N-r2-Karboxv-4-(3.5-dimethvlpvrrazol-1-v0-fenvl1-amid kyseliny trans--3-ťnaft-2-v0-but-2-enové a) Methvlester kyseliny 2-nitro-5-(3.5-dimethy|pvrazol-1-v0-benzoové
Roztok 2,84 g (10 mmol) 3-methoxykarbonyl-4-nitrofenyl-20 -hydrazinu, 1,0 g (10 mmol) acetylacetonu a 3,0 ml triethylaminu ve 40 ml methanolu se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Potom se směs odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v přibližně 50 ml dichlormethanu, roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, usuší a znovu odpaří. Takto získaný surový produkt se čistí 25 chromatografií na koloně silikagelu (eluent: dichlormethan). Výtěžek: 1,50 g (55 % teoretického množství), C13H13N3O4 (275,27)
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: <M+Na)+ = 298 99
b) Methvlester kyseliny 2-amino-5-(3.5-dimethvlpvrazol-1-yl)-benzoové
Vyrobený katalytickou redukcí (paladium, 10% na uhlí) methylesteru kyseliny 2-nitro-5-(315-dimethylpyrazol-1 -yl)-benzoové 5 v methanolu. Výtěžek: 80 % teoretického množství,
Ci3H15N302 (245,28)
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) iq c) N-f2-Methoxvkarbonvl-4-í3.5-dimethv!prazol-1-vl)-fenyn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 1 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yí)-but-2-enové a methylesteru kyseliny 2-amino-5-(3,5-dimethylpyrazol-1 -yl)-benzoové. 15 Výtěžek: 62 % teoretického množství, C27H25N303 (439,52)
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 439 2o d) N-í2-Karboxv-4-ť3.5-dimethvlpvrazol-1-vn-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu 25 sodného v methanolu. Výtěžek: 80 % teoretického množství, C26H23N303 (425,49)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 425
Příklad 120 N-f2-Karboxv-4-(3-methvl-5-fenvlpvrazol-1-vl)-fenvl)-amid kvselinv 5 trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 119 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(3-methyl-5-fenylpyrazol-1--yl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. io Výtěžek: 84 % teoretického množství, C3IH25N3O3 (487,56)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 487 (M-Η)’ =486 15 Přiklad 121 N-f2-Karboxv-4-f3-trifluormethvl-5-(furan-1-vhpvrazol-1-vl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 20 v příkladu 119 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(3-trifluormethyl-5-(furan-1--yl)-pyrazol-1 -yl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 81 % teoretického množství, C29H20F3N3O4 (531,50) 25 Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum. M+ =531 (M-H)' = 530 - 101
Příklad 122 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(2-oxo-2/-/-chromen-3-yl)--akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)--akrylové a kyseliny anthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 30 % teoretického množství, C19H,3N05 (335,31)
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel; dichlomnethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 335 (M-H)' = 334 Příklad 123 N-(2-Karboxvfenv0-amid kyseliny trans-3-(2-oxo-2H-chromen-3-vh-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-but--2-enové a kyseliny anthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 13 % teoretického množství, C20H15NO5 (349,35)
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 349 (M+Na)+ = 372 (M-H)" = 348 - 102
·♦ ·· « · I mm mmmm ···· ·· ·· Příklad 124 N-r2-Karboxv-4-(3-methyl-5-terc-butvlpvrazol-1-vl)-fenvl]-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 119 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(3-methyl-5-terc-butyl--pyrazol-1-y!)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 66 % teoretického množství, C29H29N3O3 (467,57) 10 Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 466 Příklad 125 N-f3-Karboxv-1 H-pvrazol-4-vl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-15 -enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 4-amino-1 H-pyrazol-3-karboxylové v dimethylformamidu s přídavkem pyridinu. 20 Výtěžek: 19 % teoretického množství, C28H15N303 (321,34)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 321 (M-H)' =320 25 - 103 • *· · • * ···· Příklad 126 N-f2-Benzensulfonviaminokarbonvlfenyl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2--vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 2--benzensulfonylaminokarbonylanilinu v tetrahydrofuranu s přídavkem pyridinu. Výtěžek: 85 % teoretického množství, C27H22N2O4S (470,55) 10 Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 470 (M-Η)' =469 Přiklad 127 15 N-(2-Karboxyfenvlamid kyseliny trans-3-(3-methvlbenzthiofen-2-vl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3--methylbenzthiofen-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného 20 v methanolu. Výtěžek: 71 % teoretického množství, C20H17NO3S (351,43)
Hodnota Rf.‘ 0,34 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9 : 1) Hmotnostní spektrum: M+ = 351 (M-H)' = 350 25 »· «# «» ·*** ·· ·« -104 - ·: ··· ·· · · · · # • ·# · · · ♦ · · • · · · · · · · · · ·· · * · · * ♦ « ···· *· *· #» ·· ·%*♦ Příklad 128 N-(2-Methansulfonvlaminokarbonvlfenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2--vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v přikladu 126 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 2--methansulfonylaminokarbonylanilinu v tetrahydrofuranu s přídavkem pyridinu. Výtěžek: 68 % teoretického množství, C22H20N2O4S (408,48)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 408 (M+Na)+ = 431 (M-Η)' = 407 Příklad 129 N-[2-Karboxv-4-ť2-fenvlimidazol-1 -vD-fenvil-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vP-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(2-fenylimidazol-1-yl)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 89 % teoretického množství, C3oH23N303 (473,54)
Hodnota Rf; 0,23 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 474 (M+Na)+ = 496 (M-H)' = 472 - 105 1« ι· ·· ·♦·· φφ φ· φ Φ Φ Φ I ι · * φ φ * φφφ · · * φ * φ φφφ « φφφ φ · • φ ♦ φφφ* φφφ •φφφ Μ Φ« φφ ΦΦ φφφφ Příklad 130 N-f2-Karboxv-4-f2-methvlbenzimidazol-1-vl)-1-fenyl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)--fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 87 % teoretického množství, C29H23N303 (461,52) io Hodnota Rť. 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 462 (M+Na)+ = 484 (M-H)' = 460 15 Příklad 131 N-(2.3-Dikarboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v přikladu 2 z N-(2,3-dimethoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 80 % teoretického množství, C22Hi7N05 (375,38)
Hodnota Rf: 0,09 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M+Na)+ = 398 (M-H)' = 374 25 - 106 - 106 >· 1 · * β · • *♦ » 4 * · «··· ·· • * · *· · ·· it 4 4 · * * ♦ 4 · I · * 4 · « · · 4 • 4 · · · 4 #· · · 4« ···· Příklad 132 N-f2-Karboxv-4-(imidazol-1 -vO-5-fluorfenvll-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(imidazol-1-yl)-5-fluorfenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 62 % teoretického množství, C24H18FN303 (415,43)
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: M+ =415 (M-Η)' = 414 Příklad 133 N-(2-Karboxyfenyl)-amid kyseliny trans-3-(benzthiofen-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3--(benzthiofen-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 89 % teoretického množství,
Ci9H15N03S (337,40)
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M+Na)+ = 360 (M-H)' = 336 - 107 ·* • · #··# ·· • • · • • • • ♦ * * • • • « * • · • * ·« • · • · • • Φ· • ·»·· Příklad 134 N-(2-Karboxv-4-methansulfonvloxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft--2-vl)-but-2-enové
Do roztoku 0,21 g (0,605 mmol) N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové v 15 ml 1N hydroxidu sodného bylo za míchání při laboratorní teplotě pomalu přikapáváno 0,5 ml (4,37 mmol) methansuffonylchloridu, přičemž roztok byl udržován přidáváním hydroxidu sodného v alkalické oblasti. Po úplné reakci byl roztok okyselen 2N kyselinou chlorovodíkovou, potom třikrát extrahován vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu do sucha. Takto získaný surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně (sílíkagel; eluent: dichlormethan s 2 až 3 % ethanolu). Výtěžek: 35 % teoretického množství, C22Hi9N06S (425,46)
Hodnota Rf: 0,27 (silikagei; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 425 (M-Η)' =424 Příklad 135 N-(2-Karboxvfenv0-amid kyseliny trans-3-(6-fluornaft-2-vl)-akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(6--fluornaft-2-yl)-akrylové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 91 % teoretického množství, C20H14FNO3 (335,34)
Hodnota R*: 0,19 (silikagei; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 336 (M+Na)+ = 358 (M-H)' = 334 Φ9 ·* Φ9 ···· *· %>φ • · I f · · ί · I t · • Φ4 · « · * « # - Λ ΠΡ ···· ·*·# · ··*· ·· ·* ·* φφ φφφφ Příklad 136 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-2-methvl-3-(6-fluornaft-2-vn- -akrvlové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-2--methyl-3-(6-fluornaft-2-yl)-akrylové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 82 % teoretického množství, C21H15FNO3 (349,37) 10 Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19: 1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 349 (M-Η)' = 348 Příklad 137 15 N-f2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(6-fluornaft-2-vn--akrvlové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(6-fluorunaft-2-yl)-akrylové a kyseliny 4-fluoranthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem pyridinu. 20 Výtěžek: 14 % teoretického množství, C20H13F2NO3 (353,32)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 353 (M-H)‘ = 352 25 - 109 *» ·· ·· IM · ·· I# • · * · *« · ·«* ·*··*· lift · Φ
* · · * · · · · « I ·♦♦· *♦ Μ ·* ·· φ· φ Příklad 138 N-(2-Karboxv-4-fluorfenvl)-amid kyseliny trans^-methyl-S-tó-fluornaft--2-yl)-akrylové Λ
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-2-methyl-3-(6-fluornaft-2-yl)--akrylové a kyseliny 4-fluoranthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem pyridinu. Výtěžek: 20 % teoretického množství, C2iH15F2N3 (367,36)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1) Hmotnostní spektrum: M+ - 367 (M-H)' = 366 Příklad 139 N-f2-Karboxv-4-(2-N.N-dimethvlaminoethvloxv)-fenvn~amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v přikladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(2-N,N-dimethylaminoethyloxy)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 20 % teoretického množství, C25H26N204 (418,50)
Hmotnostní spektrum: M+ =418 (M-H)* =417 110 * ♦ · Příklad 140 N-(2-Karboxvfenvlamid kyseliny 3-(naft-2-vl)-butanové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny 3-(naft-2-yl)-5 -butanové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 83 % teoretického množství, C21H19N03 (333,39)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichiormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 334 10 (M+Na)+ = 456 (M-H)" = 332 Příklad 141 N-(2-Karboxv-4.5-methvlendioxvfenv0-amid kyseliny trans-3-(naft-2-15 -vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5-methylendioxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 95 % teoretického množství, C22H17NO5 (375,38)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichiormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 374 - 111
Příklad 142 N-(2-Karboxyfenvlamid kyseliny trans-3-(naft-2-yl-cvklopropankarboxy--lové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbony!fenyl)-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-cyklopropankarboxylové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 59 % teoretického množství C21H17NO3 (331,38)
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 10 Hmotnostní spektrum: (M-H)~ = 330 Příklad 143 N-(2-Karboxv-4-iodfenvn-amid kyseliny trans-3-(naft“2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 15 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 4-jodanthranilové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethyl--aminu. Výtěžek: 32 % teoretického množství, C2iH16IN03 (457,27) 20 Hodnota Rf; 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 50 : 1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 456 Příklad 144 N-(4-Karboxvpvridin-3-vl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové 25 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(4-methoxykarbonylpyridin-3-yl)-amidu kyseliny trans--3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 26 % teoretického množství, 5 - 112 • · * · · · • # ·· ··«· C20H16N2O3 (332,36)
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M+Na)+ = 355 (M-H)' = 331 Příklad 145 N-F2-Karboxv-5-(morfolin-1-vl-karbonvD-fenvn-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako io v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(morfolin-1-yl-karbonyl)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanoiu. Výtěžek: 90 % teoretického množství, C26H24N2O5 (444,49) 15 Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ =444 (M-H)* =443 (M+Na)+= 467 20 Příklad 146 N-F2-Karboxv-5-řN-ethvl-N-methvlaminokarbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vh-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-ethyl-N-methylamino-25 -karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanoiu. Výtěžek: 71 % teoretického množství, C25H24N204 (416,48)
Hodnota Rf-. 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) - 113 ·♦
Hmotnostní spektrum: M+ = 416 (M-H)' = 415 Příklad 147 5 N-f2-Karboxv-5-(piperídin-1-yl-karbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(piperidin-1-yl-karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného io v methanolu. Výtěžek: 77 % teoretického množství C27H26N2O4 (442,51)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 442 15 (M-H)' = 441 Příklad 148 N-í2-Karboxv-5-(pvrrolidin-1-vl-karbonvlfenvn-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové 20 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 80 % teoretického množství, 25 C25H24N2O4 (428,49)
Hodnota Rt: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' =427 (M+Na)+ = 451 114 ···* Příklad 149 N-r2-Karboxv-5-(N-isopropyl-N-rnethvlkarbonvD-1-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-(N-isopropyl-N-metylkarbonyl)--fenylj-amidu kyseliny trans-3-{naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství C26H26N2O4 (430,50)
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 429 (M+Na)+ = 453 Příklad 150 N-f2-Karboxv-5-(4-methvlpiperazin-1-vl-karbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(4-methyl-piperazin-1-ylkarbon--yl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 40 % teoretického množství, C27H27N3O4 (457,53)
Hodnota Rf: 0,19 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 457 (M-H)- =456 (M+Na)+= 480 - 115 *♦ · · - 115 *♦ · ·
• * ♦ ♦ Příklad 151 N-(2-Karboxyfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-4,4,4-trifluorbut-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-4,4,4-trifluorbut-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 76 % teoretického množství, C2iH14F3N03 (385,34)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) io Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 384 (M+Na)+ =408 Příklad 152 N-ř2-Karboxyfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dibromfenvl)-but-2-15 -enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-3-(3,4-dibromfenyl)-but-2--enové a kyseliny 2-aminobenzoové v dimethylformamidu. Výtěžek: 17 % teoretického množství 20 Ci7Hi3Br2N03 (439,10)
Hodnota Rt: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol - 50:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 438 Příklad 153 25 N-(2-Karboxvfenyl)-amid kyseliny trans-3-(4-ethinvlfenyl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbony!fenyl)-amidu kyseliny trans-3-(4--trimethylsilanylethinylfenyl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. - 116 ···· Výtěžek: 53 % teoretického množství, C19H15NO3 (305,34)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/ethanoí -9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 304 Příklad 154 N-f2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-S-O-ethinylfenvD-but-Ž-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3-10 -trimethylsilanylethinylfenyl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 60 % teoretického množství, C19H15NO3 (305,34)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; dichlormethan/ethanol -9:1) 15 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 304 Příklad 155 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxyfenvl)-amid kyseliny trans-3-(3,4-dibrom--ferwíVbut-2-enové 20 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5-dimethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dibromfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu/dichlormethanu. Výtěžek: 40 % teoretického množství, 25 C19H17Br2N03 (499,16)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol - 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 497/499/501 (bromisotope) - 117 - 117 • m 4 Μ * · i «*··
• * · • · » · · · • · « » · i i *· *· ·* ·ι Příklad 156 N-(2-Karboxv-4-methoxv-5-methvlfenvn-amid kyseliny trans-3-(3,4--dibromfenyl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-^-methoxykarbonyM-methoxy-S-methyhfenyO-amidu kyseliny trans-3-(3,4-dibromfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného ve směsi methanolu/dichtormethanu. Výtěžek: 59 % teoretického množství,
CigHi7Br2N04 (483,15) io Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 481/83/85 (isotop bromu) Příklad 157 N-^-Karboxvfenvn-amid kyseliny trans-3-(3.5-dibrom-4-ethvlfenvn-15 -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3,5--dibrom-4-ethylfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 49 % teoretického množství, 20 C19H17Br2N03 (467,16)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: M+ = 465/67/69 (isotop bromu) Příklad 158 25 N-(2-Karboxyfenvn-amid kyseliny trans-3-ť3-brom-4-chlorfenvl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)~amidu kyseliny trans-3-(3--brom-4-chlorfeny!)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 1» tl ·♦ »·· # · * * • ·· ♦ · · * · · · * * · · * + **·» ·· *· « *· ·#·» - 118 Výtěžek: 36 % teoretického množství, C17H13BrCIN03 (394,65)
Hodnota Rf'. 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 392/94/96 (isotop chloru a bromu) Příklad 159 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(r3-chlor~4-bromfenvl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3--chlor-4-bromfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 36 % teoretického množství,
Ci7Hi3BrCIN03 (394,65)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 392/94/96 (isotop chloru a bromu) Příklad 160 N-(2-Karboxv-6-methvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-6-methylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 76 % teoretického množství, C22H19NO3 (345,41)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 344 (M+Na)' = 368 - 119 *t »ι ·« «·»* • * • » * · · · · · ♦ * ·« ♦ · · » « * * * · · • · · * · « » • · · · ·* ·· ·» Příklad 161 N-(2-Karboxv-6-methoxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-6-methoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-y!)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 80 % teoretického množství, C22H19NO4 (361,40) 10 Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol =19:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 360 (M+Na)+ = 384 Příklad 162 15 N-(2-Karboxv-6-chlorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vn-but-2- -enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-6-ch!orfeny!)~amidu kyseliny trans-3-(naft-2-y!)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 67 % teoretického množství, C2iH16CIN03 (365,81)
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 364/366 (isotop chloru) - 120 ·· »»
• · ♦ · • * ♦ Příklad 163
Trifluoracetát N-(2-karboxy-4-methvlaminofenyl)-amidu kyseliny trans--3-(naft-2-v0-but-2-enové 650 mg (1,4 mmol) N-[2-karboxy-4-(N-methyl-N-tert-butoxy-s -karbonylaminofenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové bylo mícháno v 10 ml dichlormethanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové 18 hod. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluent: dichlormethan s 1 až 5 % ethanolu). Výtěžek: 79 % teoretického množství, io C22H20N2O3 x CF3COOH (360,42/474,44)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 359 M+ = 360 15 Příklad 164 N-f2-Karboxv-4-(bis-2-methoxvethvlanninoMenvll-amid kyseliny trans--3-( naft-2-vD-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-4-(bis-2-methoxyethy!amino)-20 -fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 79 % teoretického množství, C27H39N2O5 (462,55)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) 25 Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 463 5 ·· tl ·· «·*» 99 *» • « · · * · · » » f f • ·· * · · | · | Λ 0 Λ ·····♦ · · · · · l 1 # · · # · · · « · · ··*· 99 ** 9* ·9 9··· Příklad 165 N-(2-Karboxv-4.5,6-trimethoxvfenvl)-amid kvselinv trans-3-ínaft-2-vlj--but-2-enové Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5,6-trimethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 10 Výtěžek: 46 % teoretického množství, C24H23NO6 (421,45) Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 420 15 Příklad 166 Trifluoracetát N-f2-karboxv-4-aminofenvl)-amidu kvseíinv trans-3-(naft--2-vl)-but-2-enové I Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako I v příkladu 163 z N-{2-karboxy-4-tert-butoxykarbonylaminofenyl)-amídu i kyseliny trans-3-{naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. 20 Výtěžek: 81 % teoretického množství, C21H18N2O3 x CF3COOH (346,39/460,413) Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum. (M-H)' = 345 25 Příklad 167 N-(2-Karboxv-4-benzensulfonv!aminofenvl)-amid kvselinv trans-3-fnaft--2-vh-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-ethoxykarbonyl-4-benzensulfonylaminofenyl)-amidu - 122 Μ ·· ·» «·*·
Μ ·Ι*« kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 82 % teoretického množství, C27H22N2O5S (486,55) 5 Hodnota Rf! 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 485 Příklad 168 N-(2-Karboxv-6-fluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-io -enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-3-fluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. 15 Výtěžek: 33 % teoretického množství, C2iH16FN03 (349,36)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-Hý = 348 2o Příklad 169 N-(2-Karboxv-4-methansulfonylaminofenvl)-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-ethoxykarbonyl-4-methansulfonylaminofenyl)-amidu 25 kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 80 % teoretického množství, C22H20N2O5S (424,48)
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 123 ** ·* • · · * ·* • 4 • · · *»* * ·» ·· ·*··
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 423 (M+Na)+ = 447 Příklad 170 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenyl)-amid kyseliny trans-3-(3-brom-4--chlorfenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4,5-dímethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3-brom-4-chlorfenyl)-but-2-enové a hydroxidu draselného ve směsi methanolu/dichlormethanu. Výtěžek: 15 % teoretického množství, C19Hi7BrCIN05 (454,70)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 452/54/56 (isotop bromu a chloru) Příklad 171 N-(2-Karboxv-4,5-dimethoxvfenyl)-amid kyseliny trans-3-(3-chlor-4--bromfenvl)’but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbony!-4,5-dimethoxyfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(3-chlor-4-bromfenyl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 45 % teoretického množství,
Ci9Hi7BrCIN05 (454,70)
Hodnota Rf,· 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 : 1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 452/54/56 (isotop bromu a chloru) - 124 ·· ·· * · »·Μ «· ·· • * • · * · * • · • * * • · ♦ * • • * · * • « » • » · • * Λ · • · * · • Φ • »»»* #* • ft • « ··#» Příklad 172 N-(2-Karboxvfenvl)-amid kyseliny trans-3-(4-iodfenvl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(4-5 -jodfenyl)-but-2-enové a hydroxidu sodného ve směsi methanolu/vody. Výtěžek: 16 % teoretického množství, C17HuIN03 (407,21)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 406 io Příklad 173 N-(2-Karboxv-5-methvlfenyl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft-2-yl)-but-2-enové a 15 kyseliny 2-amino-4-methylbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 4 % teoretického množství, C22H19NO3 (345,40)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19 :1) 20 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 344 Přiklad 174 N-(2-Karboxy-4,6-difluorfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové 25 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2-amino-3,5-difluorbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek: 8 % teoretického množství, C2iH15F2N03 (367,35)
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 366 Příklad 175 N-r2-Karboxv-5-(isopropylaminokarbonvh-fenvll-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vi)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(isopropylaminokarbonyl)-fenyl]—amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 5 % teoretického množství, C25H24N2O4 (416,48)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 1 : 9)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 415 (M+H)+ = 417 (M+Na)+ = 439 M+ = 416 Příklad 176 N-[2-Karboxv-5-(ethvlaminokarbonvQ-fenvll-amid kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(ethylarminokarbonyl)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 33 % teoretického množství, C24H22N2O4 (402,45) - 126 ·* 99 ·«*· * · • · * · Φ * Ψ • · • • · • · • • • · • * · » a · * • • · • * * · • · « • t ft · * Φ *· ··
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 401 (M+Na)+ = 425 5 Příklad 177 N-(2-Karboxv-4-nitrofenv0-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2- -enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-4-nitrofenyl)-amidu kyseliny trans-io 3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi voda/tetrahydrofuran. Výtěžek: 93 % teoretického množství, C2iH16N205 (376,37)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 15 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 375 Příklad 178 N-í2-Karboxv-5-(propylaminokarbonv0-fenvl1-amid kyseliny trans-3--(naft-2-v0-but-2-enové 2o Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(propylaminokarbonyl)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 58 % teoretického množství, 25 C25H24N204 (416,41)
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 415 - 127 «· «·» » * « • • • • » ·· • * • • m « A • · ** ·· ♦ ·· ♦ · ♦ * · * * t Μ· Příklad 179 N-(2.5-bis-Hvdroxvmethvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové 1,0 g (2,5 mmol) N-(2,5-bis-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové bylo rozpuštěno v 70 ml tetrahydrofuranu, při «70 °C bylo přidáno 10 ml (10 mmol) triethylborohydridu lithného (1 molární roztok v tetrahydrofuranu) a směs byla pomalu ohřívána na laboratorní teplotu. Potom bylo přikapáno 100 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny a odpařeny. Zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluent: petrolether/ethylacetát = 7:3). Výtěžek: 25 % teoretického množství, C22H21NO3 (347,41)
Hodnota: 0,2 (silikagel; petrolether/ethylacetát = 4:6) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 346 (M+Na)+ = 370 Příklad 180 N-f2-Karboxv-5-(methvlaminokarbonyl)-fenvl1-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(methylaminokarbonyl)-fenyl)--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanolu/vody. Výtěžek: 30 % teoretického množství, C23H20N2O4 (388,42)
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 387 (M+Na)+ =411 - 128 • 9 - 128 • 9 ♦ ···· Příklad 181 N-(2-Karboxv-5-(ďnnethvlaminokarbonvl)-fenvi1-amid kyseliny trans-3--(naft-2-v0-but-2-enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(dimethylaminokarbonyl)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanolu/vody. Výtěžek: 41 % teoretického množství, io C24H22N2O4 (402,45)
Hodnota Ry. 0,43 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 401 (M+Na)+ = 425 15 Přiklad 182 N-(2-Karboxv-5-bromfenvh-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft-2-yl)-but-2-enové a 20 kyseliny 2-amino-4-brombenzoové v pyridinu, Výtěžek: 58 % teoretického množství, C2iH16BrN03 (410,27)
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 408/410 25 - 129 • · • ·· ♦ • ·
Příklad 183 N-(2-Hvdroxvmethvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové 1,0 g (1,8 mmol) N-[2-(terc-butyldifenylsilanyloxymethyl)-fenyl]-5 -amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové se 6 hod míchá ve 30 ml tetrahydrofuranu a 2 ml (2 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu (1 molární roztok v tetrahydrofuranu). Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát/vodu, spojené organické extrakty se suší a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně io silikagelu (eluent: dichormethan/ethanol 0 až 2 %). Výtěžek: 67 % teoretického množství, C2iH19N02 (317,39)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel; toluen/ethylacetát/ = 50 : 45 : 5) 15 Hmotnostní spektrum: (M-H)+ = 316 (M+Na)+ - 340 Příklad 184 N-(2-Karboxv-5-hvdroxvmethvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-20 -but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-hydroxymethyifenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. 25 Výtěžek: 33 % teoretického množství, C22H19N04 (361,39)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) = 360 = 384
Hmotnostní spektrum: (M-H)' (M+Na)+ »· - 130 »· - 130 Mt· Příklad 185 N-í2-Karboxv-4-(N-methvl-N-terc-butoxvkarbonvlamino)-fenvH-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-yl)-but-2-enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N-methyl-N-tert-butoxykarbonyl--amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 77 % teoretického množství, io C27H28N2O5 (460,53)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 459 (M+Na)+ = 483 15 Příklad 186 N-[2-Karboxv-4-(N-terc-butoxvkarbonvlamino)-fenyl1-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(N-tert-butoxykarbonylamino)-20 -fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 96 % teoretického množství, C26H26N205 (446,50)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 25 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 445 (M+Na)+ = 469
A - 131 • ••Φ Příklad 187 N-[2-Karboxv-4-ffenvlaminokarbonvlamino)-fenvn-amid kyseliny trans--3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(fenylaminokarbonylamino)--fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 97 % teoretického množství, C28H23N304 (465,51) io Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 464 (M+Na)+ = 488 Přiklad 188 15 N-[2-Karboxv-4-(methvlaminokarbonvlamino)-fenvn-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-ví)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(methylaminokarbonylamino)--feny!)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu 20 sodného v methanolu. Výtěžek: 91 % teoretického množství, C23H21N3O4 (403,44)
Hodnota Rfi 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' =402 (M+Na)+ = 426 25 132 - • · *»»ι 132 - • · *»»ι *· ···· Příklad 189 N-(2-Karboxv-5-trifluormethvlfenvl)-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-yl)--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft~2-yl)-but-2-enové a kyseliny 2--amino-5-trifluornnethylbenzoové v tetrahydrofuranu s přídavkem triethylaminu. Výtěžek; 13 % teoretického množství, C22H16F3N03 (399,37) io Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)~ = 398 Příklad 190 N-í2-Karboxv-4-(fenvlethvlaminokarbonvlamino)-fenvll-amid kyseliny 15 trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(fenylethylaminokarbonylamino)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 20 Výtěžek: 95 % teoretického množství, C30H27N3O4 (493,56)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 492 25 Příklad 191 N-[2-Karboxv-4-(4-fenoxvfenvlaminokarbonvlamino)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyM-(4-fenoxyfenylaminokarbonyl- - 133 • * · · -amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 98 % teoretického množství, C34H27N305 (557,61) 5 Hodnota Rf.· 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 556 Příklad 192 N-r2-Karboxy-4-(benzvlsulfonvlamino)-fenvn-amid kyseliny trans-3-io -(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(benzylsulfonylamino)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. 15 Výtěžek: 100 % teoretického množství, C28H24N205S (500,58)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 499 2o Příklad 193 N-f2-Karboxv-4-(pyridin-3-vl-aminokarbonvlamino)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-ethoxykarbonyl-4-(pyridin-3-yl-aminokarbonyl-25 -amino)-feny!]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu sodného v methanolu. Výtěžek: 53 % teoretického množství, C27H22N404 (466,50)
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol =4:1) - 134 - ·* *
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 465 Příklad 194 N-f2-Karboxv-5-(karboxvmethvlaminokarbonvO-fenvH-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(methoxykarbonylmethylamino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 37 % teoretického množství, C24H2oN206 (432,43 )
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 1:4) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 431 Příklad 195 N-[2-Karboxv-5-(N-methvl-N-karboxvmethvlaminokarbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-methyl-N-methoxykarbonyl--methylaminokarbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 6 % teoretického množství, C25H22N206 (446,46)
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; dichlormethan/ethanol =1:4) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 445 - 135
• * * ι * · ♦ Přiklad 196 N-f2-Karboxv-5-(N-benzvlaminokarbonvO-fenvn-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-(N-benzylaminokarbonyl)-fenyl]--amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 100 % teoretického množství, C29H24N2O4 (464,52) 10 Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 463 (M+Na)+ = 487 Přiklad 197 15 N-f2-Karboxv-5-(pvrrolidin-1-vl-aminokarbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl1-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(pyrrolidin-1-yl-aminokarbonyl)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu 20 draselného v ethanolu. Výtěžek: 58 % teoretického množství, C26H25N304 (443,50)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 442 (M+Na)+ = 466 25 - 136 -
Příklad 198 N-í2-Karboxv-5-(2-aminoethylaminokarbonvl)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(2-aminoethylaminokarbonyl)--feny!]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yi)-but2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 58 % teoretického množství, C24H23N3O4 (417,46) 10 Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol/amoniak = 50 : 45 : 5)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 416 (M+Naf = 440 15 Příklad 199 NM2-Karboxv-5-f2-terc-butoxvkarbonvlaminoethvlaminokarbonvl)--fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové K roztoku 0,1 g (0,24 mmol) N-[2-karboxy-5-(2-amino--ethylaminokarbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-20 enové, 0,25 ml 1 mol hydroxidu sodného a 1 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 60 mg (0,27 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a směs byla míchána 2 hod. Tetrahydrofuran se oddestiluje ve vakuu, směs se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší a odpaří. 25 Výtěžek: 64 % teoretického množství, C29H31N3O6 (517,58)
Hodnota Rf. 0,8 (silikagel; dichlormethan/ethanol/amoniak = 50 : 45 : 5)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 516 30 (M+Na)+ = 540 - 137 - 137 ·*· *· «» *t ♦· ···· Příklad 200 N-ř2-Karboxv-5-fenvlaminokarbonvlfeny|)-amid kyseliny trans-3-ínaft--2-vn-but-2-enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-fenylaminokarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 83 % teoretického množství, 10 C28H22 N204 (450,49)
Hodnota Rf.' 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)'=449 Příklad 201 15 N-l2-Karboxv-5-fN-í2-methoxv-1-methvlethvl)-aminokarbonvn-fenvl)--amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(2-methoxy-1-methylethyl)--aminokarbonyl)-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 20 hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství, C26H26N205 (446,50)
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 445 - 138 - 138 ··
• · ·*· · • * ·
Příklad 202 N-r2-Karboxv-5-(N-piperidin-1-vl-aminokarbonvl)-fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-piperidin-1-yl-amino--karbonyl)-fenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 51 % teoretického množství, C27H27N3O4 (457,53) 10 Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; toluen/ethylacetát/ = 50 : 45 : 5)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 456 M+ = 457 15 Příklad 203 N-[2-Karboxv-5-(N-cvklopentvlaminokarbonvl)-fenvn-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-cykiopentylaminokarbonyl)-20 -fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 58 % teoretického množství, C27H26N2O4 (442,52)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; toluen/ethylacetát/ 25 = 50 : 45 : 5) = 441 = 457
Hmotnostní spektrum: (M-H) M+ - 139 ··»* ·· - 139 ··»* ··
Příklad 204 N-í2-Karboxy-5-fN-cvklohexylaminokarbonvO-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbony!-5-(N-cyklohexylaminokarbonyl)--fenylj-amidu kyseliny trans-3-{naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 81 % teoretického množství, C28H28N2O4 (456,54) 10 Hodnota Rf: 0,42 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 455 Příklad 205 N-r2-Karboxv-5-(N-cvklopropylaminokarbonvlVfenvH-amid_kyseliny 15 trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-cyklopropyiaminokarbonyl)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. 20 Výtěžek: 59 % teoretického množství, C25H22N2O4 (414,46)
Hodnota Rf. 0,35 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 413 25 Příklad 206 N-f2-Karboxv-5-fN-(2,2.2-trifluorethv0-aminokarbonvn-fenvP-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(2,2,2-trifluorethyl)-amino- - 140 -karbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 65 % teoretického množství, C24H19F3N204 (456,42)
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 455 Příklad 207 N-{2-Karboxv-5-rN-(2-dimethvlaminoethvl)-aminokarbonvl1-fenvlVamid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(2-dimethylaminoethyl)--aminokarbonylj-fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 37 % teoretického množství, C26H27N304 (445,52)
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 444 Příklad 208 N-f2-Karboxv-5-fN-f3-dimethvlaminopropvl)-aminokarbonyll-fenyl>--amid kyseliny tran$-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)--aminokarbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 29 % teoretického množství, C27H29N3O4 (459,55)
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) 141 * » ·· ···* * » * · · « *»♦* · · · « ·» * » • · *
*··#
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 458 Příklad 209 N-f2-Karboxv-5-fN-(2-methoxvethvl)-aminokarbonvn-fenvl)-amid 5 kvselinv trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(2-methoxyethyl)-amino--karbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny tran$-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. io Výtěžek: 71 % teoretického množství, C25H24N205 (432,48)
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 431 15 Příklad 210 N-í2-Karboxv-5-(N-morfolin-4-vl-aminokarbonvl)-fenvll-amid kvselinv trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-morfolin-4-yl-amino-20 -karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 69 % teoretického množství, C26H25N3O5 (459,50) = 458 = 482
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' (M+Na)+ 25 * * - 142 ·· »« • ♦ · * • ♦ » ♦ ♦ · • · Příklad 211 N-r2-Karboxv-5-(N-cvklobutvlaminokarbonvn-fenvl1-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-cyklobutyiaminokarbonyl)--fenylj-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 87 % teoretického množství, C26H24N204 (428,49) io Hodnota Rf: 0,47 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 427 Příklad 212 N-f2-Karboxv-5-fN-ř4-methvlDÍoerazin-1-vl)-aminokarbonvn-fenvl)-amid 15 kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(4-methylpiperazin-1-yl)--aminokarbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. 20 Výtěžek: 36 % teoretického množství, C27H28N404 (472,55)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:7)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 471 (M+Na)+ = 495 25 (M+H)+ = 473 - 143 #* ♦· ·· * * · ♦ · · • ·· * · • · ♦ · · « * · * » Φ • ·· · ·# «« ·**> ·· »# • · · ♦ · • I · · • · · · · • · » β « + * ·· φ··Α Příklad 213 N-f2-Karboxv-5-ř2-methvlhvdrazinokarbonyl)-fenvn-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(2-methylhydrazinokarbonyl)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 62 % teoretického množství, C23H21N3O4 (403,44) 10 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 402 (M+Na)+ =426 Příklad 214 N-í2-Karboxv-5-(2-benzovlhvdrazinokarbonvl)-fenvl1-amid_kyseliny 15 trans-3-fnaft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(2-benzoylhydrazinokarbonyl)--fenyi)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. 20 Výtěžek: 21 % teoretického množství, C29H23N3O5 (493,52)
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 492 25 Příklad 215 N-f2-Karboxv-5-ť2,2-dimethvlhvdrazinokarbonvl)-fenvH-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N,N-dimethylhydrazino- - 144
- 144 — τ · A * · · · • · ♦ ♦ ♦♦ • * · * · *··· ΦΦ • t ·» ♦ · *M -karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 77 % teoretického množství, C24H23N3O4 (417,46) 5 Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' =416 (M+Na)+ = 440 Příklad 216 10 N-f2-Karboxv-5-( 1 ^-dimethvlhvdrazinokarbonvh-fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-{1,2-dimethylhydrazino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 15 hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 77 % teoretického množství, C24H23N3O4 (417,46)
Hodnota Rf. 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' =416 20 (M+Na)+ = 440 Příklad 217 N-f2-Karboxv-5-(N-prop-2-in-vl-aminokarbonvh-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vh-but-2-enové 25 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-prop-2-in-yl-aminokarbonyl)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 65 % teoretického množství, - 145 - 145 1 # t * *· • * · • · ♦ • « • · • 4# * · * • · • • · · • · * • · » • * · • · • · • » • * ·# • m *· • · ··« · C25H2oN204 (412,44)
Hodnota Rfi 0,46 (sitikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' =411 (M+Na)+ = 435 Příklad 218 N-[2-Karboxv-5-(N-isobutvlaminokarbonvl)-fenyl1-amid kyseliny trans--3-( naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako io v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-isobutylaminokarbonyl)--fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 58 % teoretického množství, C26H26N204 (430,50) 15 Hodnota Rf.' 0,41 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 429 (M+Na)+ = 453 Příklad 219 20 N-r2-Karboxv-5-(N-(Dvridin-3-vl-methvl)-aminokarbonvO-fenyl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(pyridin-3-yl-methyl)--aminokarbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 25 hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 39 % teoretického množství, C28H23N3O4 (465,51)
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 464 - 146 • * • t fct «» • f * * · • * • • * φ * «* • · • • · * I · « * • • · » * • · • · * * • * • · · ·# ·* ·· Přiklad 220 N-r2-Karboxv-5-(N-(2-methvlthioethvD-aminokarbonvl)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vn-but-2-enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(2-methylthioethyl)-amino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 45 % teoretického množství, io C25H24N2O4S (448,54)
Hodnota Rfi 0,41 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 447 Příklad 221 15 N-í2-Karboxv-5-(N-(2-hvdroxvethvl)-aminokarbonvl)-fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(2-hydroxyethyi)-amino--karbonyl)-fenyl]-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a 20 hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 68 % teoretického množství, C24H22N205 (418,45)
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' =417 - 147 44 4» 44 4*4« 44 44 • • • • 4 « 4 4 4 • 9 9 * 4 • 4 4 4 • • • · 4 • 4 4 4 4 4 • • • 9 4 4 4 4 # • 4 * 44 4 4 *4 44 444 Příklad 222 N-í2-Karboxv-5-í2-terc-butoxvkarbonvlhvdrazinokarbonvl)-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(2-terc-butoxykarbonyl--hydrazinokarbony!)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 48 % teoretického množství, C27H27N3O6 (489,53)
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 488 Příklad 223 N-í2-Karboxv-5-(2.5-dihvdropvrrol-1-vl-karbonvl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(2,5-dihydropyrrol-1-yl--karbonyl)-fenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 73 % teoretického množství, C26H22N2O4 (426,47)
Hodnota Rf: 0,48 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 425 (M+Na)+ = 449 Přiklad 224 N-f2-Karboxv-5-(allvlaminokarbonyl)-fenvn-amid kyseliny trans-3-ťnaft--2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-karboxy-5-(allylaminokarbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 68 % teoretického množství, C25H22N2O4 (414,46)
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' =413 (M+Na)+ = 437 Příklad 225 N-r2-Karboxv-5-(3-hvdroxv-1-propin-vl)-fenvn-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vlVbut-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(3-hydroxy-1-propin-yl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 27 % teoretického množství, C24H19NO4 (385,42)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 384 - 149 - ··*· • · * · • • • • ·· • • • « 1 · * • » • • « · »«·· • ** • 4 · «· • t m ·· ♦♦ • · • * • · ··· « * Přiklad 226 N-[2-Karboxv-5-benzvlaminofenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-benzylaminofenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 87 % teoretického množství, C28H24N20 (436,51) io Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 49 : 1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 435 Příklad 227 N-f2-Karboxv-5-('N-f2-dimethvlaminoethvn-amino)-fenvl1-amid kyseliny 15 trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(2-dimethylaminoethyl)--amino)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. 20 Výtěžek: 86 % teoretického množství, C25H27N303 (417,51)
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel; dichlormethan/ethanol -1:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" =416 25 Příklad 228 N-(6-Karboxvchinolin-5-vl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft-2-yl)-but-2-enové a 5- « · 150 -amino-6-karboxychinolinu v dimethylformamidu s přídavkem triethylaminu a následnou reakcí analogicky s příkladem 2 s hydroxidem lithným ve směsi methanol/voda. Výtěžek: 17 % teoretického množství, C24H18N2O3 (382,42)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)" = 381 Příklad 229 10 N-(4-Karboxv-3-bifenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 31 z chloridu kyseliny trans-(naft-2-yl)-but-2-enové a kyseliny 3-aminobifenyl-4-karboxylové v pyridinu s přídavkem 2-dímethylaminopyridinu. 15 Výtěžek: 29 % teoretického množství, C27H21NO3 (407,47)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' =406 20 Přiklad 230 N-f2-Karboxv-5-isopropvlaminokarbonvlamino)-amid kyseliny trans-3--(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-isopropylaminokarbonylamino)-25 -amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v ethanolu. Výtěžek: 31 % teoretického množství, C25H25N3O4 (431,49)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 430 - 151 - • · » * Příklad 231 N-r2-Karboxy-5-fN-ÍPvridin-2-vl-methvn-aminokarbonvn-fenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yi)-but-2-enové 5 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(pyridin-2-yl-methyl)-amino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 34 % teoretického množství, io C28H23N3O4 (465,51)
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 464 Příklad 232 15 N-í2-Karboxv-5-(N-(pvridin-4-vl-methvl)-aminokarbonvlVfenvn-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vn-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(pyridin-4-yl-methyl)-amino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové 20 hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 31 % teoretického množství, C28H23N3O4 (465,51)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel: dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 464 - 152 • · * *
Příklad 233 N-{2-Karboxv-5-ÍN-(pvridin-3-vl-methyl)-N-methvlamino)-karbonvl1-“fenvl}-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(pyridin-3-yl~methyl)-N--methylamino)-karbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but--2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 51 % teoretického množství, C29H25N3O4 (479,54)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 478 Příklad 234 N-r2-Karboxv-5-(N-(pyridin-4-vl)-aminokarbonvn-fenvl1-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(N-(pyndin-4-yl)-amino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 44 % teoretického množství, C27H21N304 (451,48)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 450 M+ =451 - 153 ·**· ♦ · Příklad 235
Hydrochlorid N-f2-karboxy-5-[(1-methvlpÍperidin-4-vl-methvi)-annino--karbonylHenvD-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[(1 -methylpiperidin-4-ylmethyl)--aminokarbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda a následnou reakcí s HCI. Výtěžek: 52 % teoretického množství, io C29H31N3O4 x HCI (485,58/522,05)
Hodnota Rf: 0,2 (reverzní fáze RP 8; methanol/5% chlorid sodný = 6:4)
Hmotnostní spektrum: (M-Hý = 484 (M+H)+ = 486 15 Příklad 235 N-f2-Karboxy-5-f(1-terc-butoxvkarbonylpiperidin-4-vl-methvl)--aminokarbonvn-fenvl}-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vh-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 20 v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[(1-terc-butoxykarbonyl--piperidin-4-yl-methyl)-aminokarbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 39 % teoretického množství, 25 C33H37N3O6 (571,67)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 570 - 154 Příklad 237 N-f2-Karboxv-5-ín-azabicvklQÍ2.2.21okt-3-vlamino)-karbonvl1-fenvl)--amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3--ylamin©)-karbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 31 % teoretického množství, C29H29N3O4 (483,57) 10 Hodnota Rfi 0,2 (reverzhí fáze RP 8; methanol/5% chlorid sodný = 6 : 4)
Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 484 Příklad 238 15 N-r2-Karboxv-5-(2-karboxvethvlaminokarbonvl)-fenvll-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v přikladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(2-methoxykarbonylethylamino--karbonyl)-fenyl]-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yi)-but-2-enové a 20 hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 80 % teoretického množství, C25H22N206 (446,46)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 445 25 Příklad 239 N-f2-Karboxv-5-r(1H-imidazol-4-vlmethvO-aminokarbonvl1-fenvl>-amid kyseliny trans-3-fnaft-2-yl)-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)--aminokarbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 26 % teoretického množství, C26H22N4O4 (454,48)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel; ethylacetát/ethanol/amoniak = 10:9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 453 Příklad 240 N-f2-Karboxv-5-rN-(2-acetviaminoethvD-aminokarbonvl1-fenvlVamid kyseliny trans-3-(naft-2-v0-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-{2-methoxykarbonyl-5-[N-(2-acetylaminoethyl)-amino--karbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/voda. Výtěžek: 100 % teoretického množství, C26H25N3O5 (459,50)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 3:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 458 Příklad 241
Trifluoracetát N-(2~karboxv-5-fN-(piDeridin-4-vlmethvl)-aminokarbonvn--fenvll-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-vP-but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 163 z N-{2-karboxy-5-[N-(1-terc-butoxykarbonyípiperidin-4- • · »ι · · ·«*· *· ·* - 156 -ylmethyl)-aminokarbonyl]-fenyl}-amidu kyseliny trans-3-(naft-2~yl)-but--2-enové a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Výtěžek: 98 % teoretického množství, C28H29N3O4 x CF3COOH (471,58/585,58) 5 Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 470 (M+H)+ = 472 Přiklad 242 10 N-(2-Karboxv-5--pvrrolidinofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-pyrrolidinofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v tetrahydro-15 -furanu. Výtěžek: 41 % teoretického množství, C25H24N2O3 (400,48)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 49 : 1) Hmotnostní spektrum: (M-H)‘ = 399 20 Příklad 243 N-(2-Karboxv-5-isopropylaminofenvl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-v0--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 25 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-isopropylaminofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v tetra--hydrofuranu. Výtěžek: 83 % teoretického množství, C24H24N2O3 (388,47) - 157
··*·
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 387 M+ = 388 Příklad 244 N-(2-Karboxv-5-propylaminofenvD-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vD--but-2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5~propy!aminofenyl)-amÍdu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 74 % teoretického množství, C24H25N2O3 (388,47)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 19:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 387 Příklad 245 N-(2-Karboxv-5-morfolinofenyl)-amid kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N~(2-methoxykarbonyS-5-morfolinofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 71 % teoretického množství, C25H24N2O3 (416,48)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) Hmotnostní spektrum: (M-H)' =415 ♦ - 158 • · Přiklad 246 N-(2-Karboxv-5-fenvlaminofenvl)-amid kyseliny trans-S-ínaft^-vP-but--2-enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako 5 v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonyl-5-fenyiaminofenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu draselného v methanolu. Výtěžek: 97 % teoretického množství, C27H22N2O3 (422,49)
Hodnota Rf: 0,79 (siiikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1) 10 Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 421 Přiklad 247 N-[2-Karboxv-5-(3-dimethvlaminoprop-1-invl)-fenvn-amid_kyseliny trans-3-(naft-2-vl)-but-2-enové 15 Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-[2-methoxykarbonyl-5-(3-dimethylaminoprop-1-myl)--fenyl)-amidu kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran a voda. Výtěžek: 82 % teoretického množství, 20 C26H24N2O3 (412,49)
Hodnota Rf: 0,22 (siiikagel; dichlormethan/ethanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)' = 411 (M+H)+ = 413 M+ = 412 25 * · « · - 159 Příklad 248 N-(2-Karboxyfenvl)-amid kyseliny trans-3-(isochinolin-3-vl)-but-2--enové
Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 2 z N-(2-methoxykarbonylfenyl)-amidu kyseliny trans-3--(isochinolin-3-yl)-but-2-enové a hydroxidu lithného ve směsí tetrahydrofuran a voda. Výtěžek: 69 % teoretického množství, C2oH16N203 (332,36)
Hodnota Rfi 0,48 (silikagel; dichlormethan/ethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (M-H)’ = 331 (M+H)+ = 333 (M+Na)+ = 355 Příklad 249 Tablety s obsahem 50 mq účinné látkv Účinná látka 50,0 mg Fosforečnan vápenatý 70,0 mg Laktóza 40,0 mg Kukuřičný škrob 35,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg Stearan hořečnatý 1.5 mq 200,0 mg Výroba Účinná látka, CaHP04, laktóza a kukuřičný škrob se rovnoměrně navlhčí vodným roztokem PVP. Hmota se protlačí 2 mm sítem, suší se při 50 °C v sušárně s nuceným oběhem vzduchu a znovu se prošije. * » « 160 « ·
Po smísení s kluznou látkou se granulát lisuje na tabletovacím stroji. Příklad 250 5 Dražé s obsahem 50 mg účinné látky Účinná látka 50.0 mg Lysin 25,0 mg Laktóza 60,0 mg Kukuřičný škrob 34,0 mg Želatina 10,0 mg Stearan horečnatý 1 mq 180,0 mg Výroba Účinná látka se smísí s pomocnými látkami a navlhčí vodným roztokem želatiny. Po prosátí a usušení se granulát smísí se io stearanem horečnatým a lisuje na jádra.
Takto vyrobená jádra se známým způsobem povlékají obalem. Do suspenze nebo roztoku pro výrobu dražé je možno přidávat barvivo. 15 Příklad 251
Dražé s obsahem 100 ma účinné látky Účinná látka 100,0 mg Lysin 50,0 mg Laktóza 86,0 mg Kukuřičný škrob 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg 99 i··· 161 9 · * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9999 * · 60.0 mg 1.2 ma 350.0 mg
Mikrokrystalická celulóza Stearan hořečnatý Výroba Účinná látka se smísí s pomocnými látkami a navlhčí vodným roztokem PVP. Vlhká hmota se protlačí 1,5 mm sítem a suší při 45 °C. 5 Po sušení se směs znovu prošije a přidá se stearan hořečnatý. Tato směs se lisuje na jádra.
Takto získaná jádra se známým způsobem potáhnou obalem. K suspenzi nebo roztoku pro výrobu dražé se mohou přidat barviva. Příklad 252 Kapsle s obsahem 250 mg účinné látkv Účinná látka 250,0 mg Kukuřičný škrob 68,5 mg Stearan hořečnatý 1,5 mq 320,0 mg Výroba Účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a navlhčí vodou. Vlhká 15 hmota se prošije a usuší. Suchý granulát se prošije a smísí se stearanem hořečnatým. Konečná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí velikost 1. 20
Zastupuje:

Claims (12)

162 » · • « * tyzm -3?3 ... *· ·*
PATENTOVÉ NÁROKY 1. Použití amidů karboxyiových kyselin obecného vzorce 5 A
.N--B (I) io kde Rt je atom vodíku, Ci.3-alkylová nebo trifluormethylová skupina, R2 je atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupina Ci.3-alkyl, C3-7-cykloalkyl nebo C^-alkoxy, nebo také jestliže R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, Ri a R2 znamenají spolu n-Ci-3-alkylenovou skupinu, 15 která může být popřípadě substituovaná Ci-3-alkylovou skupinou, R3 je atom vodíku nebo Ci-s-alkylová skupina, R4 a R5 jsou vždy atom vodíku nebo spolu znamenají další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, která je 20 substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1-6-alkyl, C3„7-cykloalkyl, fenyl, Ci.3-alkoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, a výše uvedené disubstituované 25 fenylové skupiny mohou být navíc substituovány skupinou C^-alkyl nebo C-|.3-alkoxy, skupinu naftyl, - 163 - 163 ·*
·**· * ·* ·· skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která může být popřípadě v uhlíkové kostře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy uhlíku, a 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu popřípadě substituovanou C-i-3-alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry nebo iminoskupinu popřípadě substituovanou Ci_3-alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a navíc může být na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být rovněž substituován na uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, skupinu fenylvinyl, nebo Ri znamená spolu s A a mezilehlým atomem uhlíku C5.7--cykloalkylidenovou skupinu, na kterou může být přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být navíc substituován jednou nebo dvěma Ci.3-alkylovými nebo C1-3--alkoxylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a B znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je substituována karboxylovou skupinou nebo skupinou, která může být in vivo na karboxylovou skupinu převedena, fenylovou nebo naftylovou skupinu, které mohou být vždy substituovány karboxylovou skupinou, skupinou, která může být in vivo na karboxylovou skupinu převedena, nebo skupinou za fyziologických podmínek negativně nabitou, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu - 164 ·« ·· ·· »é • * * · • · • • · • · « ·· • · • • · • * « « ♦ » • i t · • • • * • « • * • · • ·*·· ·« »* ·· ·*·« skupinou Ci-3-alkyl, trifluormethyl, fenyl, hydroxy, Ci-3-alkoxy, Ci-3-alkyisulfonyloxy, fenylsulfonyloxy, karboxy, Ci-3-alkoxy--karbonyl, formyl, Ci.3-a!kylkarbonyl, C^-alkylsulfonyl, fenyisulfonyl, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N-(Ci-3- 5 -alkyl)-piperazino, aminosulfonyl, Ci-3-alkylaminosulfonyl nebo di- -(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl, skupinou Ci-3-alkyl, která je substituována skupinou hydroxy, C1. 3-alkoxy, amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci.4-aíkyl)-amino, C3-7-cykioalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino 10 nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, skupinou n-C2-3-alkoxy, C2.3-a1kenyl nebo C2-3-alkinyl, která je substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci.3-alkyl)-amino, aminoskupinou, skupinou N-(Ci.3-alkyl)-amino nebo N,N-di-(Ci_3--alkyl)-amino, ve které může být alkylová část vždy substituována 15 v poloze 2 nebo 3, vztaženo na atom dusíku, skupinou C1-3- alkoxy, skupinou N-fenylamino, N-(fenyl-Ci.3-alkyl)-amino nebo N-{pyridyl-Ci-3-alkyl)-amino, ve kterých může být vždy nahrazen atom vodíku výše uvedených aminových skupin skupinou C1-3-alkylsulfonyl, fenyl-Ci.3-alkylsulfonyl nebo fenyisulfonyl nebo 20 skupinou Ci-7-alkyl, která může být substituována v poloze 2 až 5 skupinou Ci-3-alkoxy, kyano, amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci,3-alkyl)-amino nebo tetrazolyl, skupinou aminokarbonyl nebo Ci.3-alkylaminokarbonyl, která může být vždy substituována na aminovém atomu dusíku 25 skupinou Ci-4-alkyl, která může být substituována skupinou vinyl, ethinyl, fenyl, pyridyl, imidazolyi, karboxy nebo trifluormethyl, nebo s výjimkou polohy 2, vztaženo na aminokarbonylový atom dusíku, skupinou hydroxy, C1-3--alkoxy, C^-alkylthio, amino, C^-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-30 -amino, Ci.4-alkanoylamino nebo Ci.5-alkoxykarbonylammo, skupinou C3.7-cykloalkyl, C5-9-azabicykioalkyl, fenyl, pyridyl, Ci-3-aikoxy nebo di(Ci.3-alkyl)-amino, skupinou Ci.3-alkyl, která je substituována skupinou piperidin-3-yi nebo piperidin-4-yl, která je v poloze 1 popřípadě substituována skupinou Ci-3-alkyl nebo C1.5--alkoxykarbonyl, nebo skupinou amino, Ci.3-alkylamino nebo fenyl-Ci.3-alkylamino, která může být popřípadě substituována na aminovém atomu dusíku skupinou Ci.4-alkanoyl, Ci.5-alkoxykarbonyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3-a!kyl)--píperazino, skupinou karbonyl, která je substituována skupinou pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, skupinou sulfonyl, která je substituována skupinou amino, C-1.3--alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci.3-alkyl)-piperazino, skupinou amino nebo N-(Ci.3-alkyl)-amino, která je vždy na aminovém atomu dusíku substituována skupinou aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonyl, fenyl--aminokarbonyl, fenoxyfenylaminokarbonyl, pyridyl, amino--karbonyl, pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolino--karbonyl nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazinokarbonyl, přičemž výše uvedené aminokarbonylové skupiny mohou mít navíc substituovány přítomný atom vodíku skupinou Ci.3-alkyl, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinou skupinou dihydrooxazolyl, dihydroimidazolyl, 2-oxopyrrolidino, 2-oxopiperidino nebo 2-oxohexamethylenimino, na které může být přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou ethinyl, která je substituována skupinou fenyl, hydroxymethyl nebo dimethylamino, přičemž 166 - navíc mohou být výše uvedené mono- nebo disubstituované fenylové skupiny substituovány dalším atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo jednou nebo dvěma dalšími Ci-3-alkylovými nebo Ci.3-alkoxylovými skupinami, a dvě Ci-3-alkoxylové skupiny 5 v poloze o mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a výše uvedené 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy uhlíku, a výše uvedené 5-členné heteroarylové skupiny obsahují skupinu imino, která je popřípadě substituována skupinou Ci.3-alkyl; atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu imino, která je 10 popřípadě substituována skupinou Ci.3-alkyi a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny může být přes dva sousedící atomy uhlíku navíc kondenzován fenylový kruh, který může být v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, 15 skupinou 0^3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, přičemž výše uvedené 5-členné monocyklické heteroarylové skupiny mohou být navíc v uhlíkové kostře substituovány skupinou Ci.4-alkyl, trifluormethyl, fenyl nebo furanyl a další Ci.3-alkylovou skupinou, přičemž amino- a iminoskupiny uvedené v definicích výše mohou být 20 navíc substitovány zbytkem odštěpitelným in vivo, jejich isomerů a jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí, pro inhibici telomerázy.
2. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, 25 kde Ri znamená atom vodíku, skupinu Ci-3-alkyl nebo trifluormethyl, R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C^--alkyl, C3.7-cykloalkyl nebo Ci.3-alkoxy, nebo také, jestliže R4 a R5 jsou vždy atom vodíku, znamenají R^ a R2 dohromady skupinu n-Ci.3--alkylen, která je popřípadě substituovaná skupinou Ci.3-alkyl, 30 167 -
• · · ♦ * • ♦ · · ··** ·« • * ·· «· * * * ·
* ♦ •t ·♦·# R3 znamená atom vodíku nebo Ci_5-alkyl, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku nebo dohromady další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl, která je 5 substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.6--alkyl, C3-7-cykloalkyl, fenyl, Ci.3-alkoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl nebo C-i.3-alkoxy, a výše uvedené disubstituované 10 fenylové skupiny mohou být navíc substituovány skupinou Ci-3-alkyl nebo Ci,3-alkoxy, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která je substituovaná atomem halogenu, skupinou methyl, pentyl, C^a-alkoxy nebo fenyl nebo dvěma skupinami Ci.3-alkoxy, jestliže 15 20 R3 je atom vodíku R4 a R5 jsou vždy atom vodíku nebo R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxy--karbonylfenyl, a A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována skupinou methyl nebo fenyl, jestliže R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, R3 znamená atom vodíku R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyl, skupinu naftyl, 25 - 168 • φ* · · · · · « φ ♦·· * · · t ♦ ·ι· *« ·♦ ·· t· ··· skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová skupina nahrazena karbonyiovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná v uhlíkové kostře atomem fluoru, chloru nebo bromu, 5 skupinou Ci.3-alky! nebo Ci.3-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují dva nebo tři atomy dusíku a 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituovaná Ci.3--alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituovaná Ci.3-alkylovou skupinou a atom io kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a navíc může být na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny kondenzován přes dva sousední atomy uhlíku fenylový kruh, který může být rovněž v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, 15 skupinu fenylvinyl, nebo R-i spolu s A a mezilehlými atomy uhlíku znamená C5-7-cykloalkylidenovou skupinu, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami Ci_3-alkyl nebo C1-3-20 alkoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a B znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je substituovaná karboxylovou skupinou nebo skupinou, kterou je možno převést in vivo na karboxylovou skupinu, skupinu fenyl nebo naftyl, které mohou být vždy substituovány 25 karboxylovou skupinou, skupinou, která může být in vivo převedena na karboxylovou skupinu, nebo za fyziologických podmínek negativně nabitou skupinou, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-3-alkyl, trifluormethyl, feny!, hydroxy, Ci-3-alkoxy, C-i_3-alkylsulfonyloxy, fenylsulfonyioxy, karboxy, C1.3--alkoxykarbonyl, formyl, Ci-3-alkylkarbonyl, C^-alkylsulfonyl, fenylsuifonyl, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N-(Ct-3--alkyl)-piperazino, aminosulfonyl, Ci.3-alkylaminosulfonyi nebo di--{Ci-3-alkyl)-aminosuífonyl, skupinou Ct-3-alky(, která je substituována skupinou hydroxy, C^-alkoxy, amino, Ci^-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, C3.7--cykioalkylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo N-(Ci.3-aikyl)-piperazino, skupinou n-C2-3-alkoxy, C2-3-aikenyl nebo C2-3-alkinyl, která je substituovaná v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou amino, skupinou N-(Ci-3-alkyl)-amino nebo N,N-di-(Ci-3--alkyl)-amino, ve které může být alkylová část vždy substituována v poloze 2 nebo 3, vztaženo na atom dusíku, skupinou C1.3--alkoxy, skupinou N-fenylamino, N-ífenyl-Ci^-alkylJ-amino nebo N-pyridyl-Ci.3-alkyl)-amino, ve kterých vždy jeden atom vodíku výše uvedených aminových skupin může být nahrazen skupinou C^-alkylsulfonyl, fenyl-Ci.3-alkylsulfonyl nebo fenylsuifonyl nebo skupinou Cw-alkyl, která může být nahrazena v poloze 2 až 5 skupinou C-i_3-alkoxy, kyano, amino, Ci.3-alkylamino, di-(Ci-3--alkyl)-amino nebo tetrazolyl, skupinou aminokarbonyl nebo Ci-3-alkylaminokarbonyl, která může být vždy substituována na aminovém atomu dusíku, skupinou Ci.4-alkyl, která může být substituována skupinou vinyl, ethinyl, fenyl, pyridyl, imidazolyl, karboxy nebo trifluormethyl, nebo s výjimkou polohy 2, vztaženo na amínokarbonylový atom dusíku, skupinou hydroxy, C1.3--alkoxy, Ci.3-alkylthio, amino, C^-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)--amino, Ci-4-alkanoylamino nebo Ci-5-alkoxykarbonylamino, ·· «a ·· *·»· ·· tt * * · * ·· · · ♦ ♦ · • ·· · · · i « * -j yQ * · ·· t ·»· * * ·*#· ·· «» ·* ·· +#*· skupinou C3-7-cykloalkyi, C5.9-azabicykloalkyi, fenyi, pyridyl, Ci-3-alkoxy nebo di-(Ci.3-alkyl)-amino, skupinou Ci-3-alkyl, která je substituována skupinou piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl, která může být popřípadě v poloze 1 substituována skupinou Ci-3-alkyl nebo alkoxykarbonyl, nebo skupinou amino, Ci.3-alkylamino nebo fenyl-C^-alkylamino, která může být popřípadě na aminovém atomu dusíku substituována skupinou Ci-4-alkanoyl, C-i-s-alkoxykarbonyi, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci_3-. -alkyl)-piperazino, skupinou karbonyl, která je substituována skupinou pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci.3-alkyl)-piperazino, skupinou sulfonyl, která je substituována skupinou amino, C1.3--alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci.3-alky1)-piperazino, skupinou amino nebo N-(Ci-3-alkyl)-amino, která je vždy na aminovém atomu dusíku substituována skupinou aminokarbonyl, Ci.3-alkylaminokarbonyl, fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenoxyfenylaminokarbonyl, pyridylamino--karbonyl, pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, morfotinokarbonyl nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazinokarbonyl, ve kterých může být navíc přítomný atom vodíku výše uvedených aminokarbonylových skupin substituován skupinou C^-alkyl, 5- nebo 6-čiennou heteroarylovou skupinou, skupinou dihydrooxazoiyl, dihydroimidazolyl, 2-oxopyrrolidino, 2--oxopiperidino nebo 2-oxohexamethylenimino, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou ethinyl, která je substituována skupinou fenyl, hydroxymethyl nebo dimethylamino, přičemž ··«·
výše uvedené mono- nebo disubstituované fenylové skupiny mohou být navíc substituovány dalším atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo jednou nebo dvěma dalšími skupinami C1.3--alkyl nebo Ci-3-alkoxy, a dvě skupiny Ci-3-alkoxy v poloze o mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a výše uvedené 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy dusíku, a výše uvedené 5-členné heteroarylové skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou C-i-3-alkyl, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou Ci_3-alkyl a atom kyslíku nebo atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, který může být v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, přičemž výše uvedené pětičlenné monocyklické heteroarylové skupiny mohou být navíc v uhlíkové kostře substituovány skupinou C-M-aíkyl, trifluormethyl, fenyl nebo furanyl, a další skupinou Ci-3-alkyl, a zbytky aminových a iminových skupin uvedené v definicích výše uvedených zbytků mohou být navíc substituovány zbytkem odštěpitelným in vivo, jejich isomery a jejich soli.
3. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce l, ve kterých B a R2 až R5 jsou jak definováno v nároku 1, R1 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl a A znamená skupinu fenyl, naftyl nebo tetrahydronaftyl substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-i-e-alkyl, C3-7--cykloalkyl, fenyl, C^-alkoxy, trifluormethyl nebo nitro, přičemž výše uvedené monosubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc 172 - • · * * substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Cí-3-alkoxy, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována atomy halogenu, skupinami Ci-4-alkyl nebo (^.3-5 alkoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 4-bifenyl nebo pentylfenyl, jestliže R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku nebo skupinu Ci.4-alkyl, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, nebo 10 R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlí, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyl, skupinu naftyl, skupinu chroman nebo chromen, ve které může být methylenová 15 skupina nahrazena karbonylovou skupinou, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která je v uhlíkové kostře popřípadě substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci-3-alkoxy, přičemž 6-členné heteroarylové skupiny obsahují jeden, dva nebo tři atomy dusíku, a 5-členné heteroarylové 20 skupiny obsahují iminoskupinu, která je popřípadě substituována C1.3--alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, která je popřípadě substituovaná Ci.3-alkylovou skupinou a atom kyslíku a atom síry, nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a na výše uvedené monocyklické heteroarylové skupiny může být navíc 25 kondenzován přes dva sousední atomy uhlíku fenylový kruh, který může být popřípadě v uhlíkové kostře substituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci.3-alkyl nebo Ci.3-alkoxy, jejich isomery a jejich soli. - 173 ·»··
4. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých Ri znamená atom vodíku nebo skupinu C^-alkyl, R2 znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, nebo také, jestliže R4 a 5 R5 znamenají vždy atom vodíku, tvoří Ri a R2 dohromady methylenový můstek, R3 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.5-alkyl, R4 a Rg znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl substituovanou atomem fluoru, chloru, io bromu nebo jodu, skupinou Ci-g-alkyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, kyano nebo trifluormethyl, skupinu fenyl, substituovanou atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl nebo methoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo 15 skupinu Ct.3-alkylfenyl, která je substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s podmínkou, že A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, skupinou methyl, pentyl, Ci_3-alkoxy nebo fenyl, nebo 20 dvěma skupinami Ci-3-alkoxy, jestliže R3 je atom vodíku, R4 a R5 jsou vždy atomy vodíku, nebo R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl-25 -fenyl, a A neznamená fenylovou skupinu, která je substituována skupinou methyl nebo fenyl, jestliže R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku, • « 174 • «· · * * · · R3 je atom vodíku, R4 a R5 znamenají spolu další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfeny! nebo methoxykarbonyl--fenyl, 5 skupinu naftyl popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl nebo methoxy, skupinu tetrahydronaftyl, skupinu chromen, ve které je methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, 10 skupinu pyridyl, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl nebo isochinolyl, která je popřípadě substituována skupinou methyl, a B znamená skupinu cyklohexyi, trimethoxyfenyl, methylendioxyfenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, chinolyl nebo isochinolyl, která je substituovaná skupinou karboxy, 15 skupinu fenyl, která je substituovaná skupinou karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxymethyl, sulfo, tetrazolyl, methylsulfonylaminokarbonyl nebo fenylsulfonyiaminokarbonyl, která může být navic substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, 20 skupinou methyl, trifluormethyl, fenyl, hydroxymethyl, hydroxy, methoxy, methylsulfonyloxy, 2-dimethylaminoethoxy, karboxy, nitro, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, aminosulfonyl, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, skupinou methyl, která je substituována skupinou amino, Ci.3-25 -alkylamino, cyklopentylamino, pyrrolidino nebo piperidino, skupinou amino, N-methylamino nebo N-(2-methoxyethyl)-amino, která může být vždy substituována na atomu dusíku aminové skupiny - 175 «··· ·· ·· * * · * * * • * · * * * *** · skupinou C-i_7-alkyl nebo fenyl, skupinou ethyl, která je v poloze 1 nebo 2 substituována skupinou fenyl nebo pyridyl, skupinou C2-4-alkyl, která je koncově substituována skupinou methoxy, kyano, dimethylamino nebo tetrazoíyl, skupinou acetyl, benzoyl, Ci-s-alkoxykarbonyl, amino--karbonyl nebo methylaminokarbonyl, přičemž aminokarbonylová část výše uvedených skupin může být vždy navíc substituována skupinou Ci-3-alkyl, která může být popřípadě substituována skupinou fenyl, skupinou fenyl, fenoxyfenyl nebo pyridyl, skupinou methylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo benzyisulfonyl, skupinou aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, která může být vždy substituována na aminovém atomu dusíku, skupinou Ci-4-alkyl, C3.6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl nebo methoxy, skupinou methyl, která je substituována skupinou vinyl, ethinyl, trifluormethyl, C7-9-azabicykloalkyl, karboxy nebo imidazolyl, nebo skupinou piperidin-4-yl, která je popřípadě substituována v poloze 1 skupinou methyl nebo Ci.5--alkoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinou C2-3-alkyl, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou hydroxy, methoxy, methylthio, amino, acetylamino, Ci-5-alkoxykarbonylamino, karboxy, Ci.5-alkoxykarbonyl nebo dimethylamino, skupinou pyrrolidino, piperidino, morfolino, 4-methyl--piperazino, amino nebo methylamino, přičemž výše uvedené skupiny amino a methylamino mohou být vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou methyl, acetyl, benzoyl nebo C-i-s-alkoxykarbonyl, • t« φ φ φ Φ *f ·Φ • · • Φ * Φ · t » I » ·· Φ · Φ Φ · V Φ · Φ·· · * * * · Ρ •ΦΦ· «φ «φ «· φφ φφφφ skupinou dihydrooxazotyl, dihydroimidazolyl, 2-oxopyrrolidino, 2--oxopiperidino nebo 2-oxohexamethylenimino, na kterou může být přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou imidazolyl nebo 4-methylimidazolyl, která může být 5 popřípadě substituována skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, a na kterou může být navíc přes dva sousední atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou pyrazolyl, která může být popřípadě substituována skupinou Ci-4-alkyl nebo furanyl, a která může být navíc 10 substituována skupinou methyl nebo trifluormethyl, skupinou ethinyl, která je substituována skupinou fenyl, hydroxymethyl nebo dimethylamino, přičemž výše uvedené mono- nebo disubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány dalším atomem fluoru, chloru nebo 15 bromu, nebo jednou nebo dvěma dalšími skupinami methyl nebo methoxy, jejich isomery a jejich soli.
5. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce ! podle nároku 1, 20 ve kterých Ri znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-aikyl, R2 znamená atom vodíku nebo Ri a R2 spolu tvoří methylenovou skupinu, jestliže R4 a Rs současně obě znamenají atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, 25 R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhiík, A znamená skupinu fenyl nebo naftyl, která je mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci-6-alkyi, C3-7-cykloalkyl nebo trifluormethyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s podmínkou, že - 177 - 177 ·* • · · · ·· »# I* ··»· « • t · · t · · * » ·· · * · · • · t * · · * · · »·· · «I I* ··* A neznamená skupinu fenyl, která může být mono- nebo disubstituována atomy halogenu nebo skupinami Ci-4-alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 4--bifenyl nebo pentylfenyl, jestliže Ri znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.3-aikyl, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a Rs znamenají vždy atom vodíku, nebo R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhíík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyi, skupinu naftyl, skupinu chroman, ve které je methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, skupinu benzothienyl a B znamená skupinu fenyl, naftyl, thienyl nebo pyridinyl, které jsou vždy substituovány skupinou karboxy, přičemž výše uvedené fenylové skupiny mohou být navíc substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou Ci-3-alkyl, hydroxy, Ch-3-alkoxy, Ci-3-alkylsulfonyloxy, pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, skupinou n-C2-3-alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-(Ci.3-alkyl)-amino, skupinou N-methyl-N-(n-C2-3-alkyl)-ammo, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou di-(Ci.3-alkyl)-amino, skupinou imidazolyl nebo pyrazolyl, která je popřípadě substituována skupinou Ci.4-alkyl, - 178 ΨΨ • ·♦ • ♦ · • « • * « ···♦ • ♦ • ♦ · % · ♦ · • * • « ·· « » * · ·· ·*** skupinou Ci-4-alkylaminokarbonyl, N-(pyridinyimethyl)-amino--karbonyl, pyrrolidinoaminokarbonyl nebo piperidinoamino--karbonyl, a navíc dalším atomem fluoru, další skupinou Ci.3-alkyl nebo C1.3-5 -alkoxy, jejich isomery a jejich soli.
6. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých 10 R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají společně další vazbu uhlík-uhlík, A znamená skupinu fenyl, substituovanou dvěma atomy chloru nebo 15 bromu, nebo jedním atomem chloru a jedním atomem bromu, skupinu naftyl, 2-oxo-chromen, nebo benzothienyl, s podmínkou, že A neznamená skupinu fenyl, která je disubstituována atomy halogenu, jestliže R-i znamená skupinu methyl, 20 R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, nebo R4 a R5 společně tvoří další vazbu uhlík-uhlík, a B znamená skupinu karboxyfenyl nebo methoxykarbonyl--fenyl, a 25 - 179 - - 179 - Ml »· »t ·* «··· ·* ·♦ i · t · i · · I ♦ ·· · · · · ··»· ·* ·* ·· ** ·*·! B znamená skupinu 2-karboxyfenyl, 2-karboxythienyl nebo 2-karboxypyridinyl, přičemž výše uvedená skupina 2-karboxyfenyl může být navíc ve fenylovém jádře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, 5 skupinou Ci_3-alkyl, hydroxy, Ci_3-aikoxy, Ci-3-alkylsulfonyloxy nebo morfolino, skupinou n-C2-3-alkoxy, která je v poloze 2 nebo 3 substituována skupinou di-(Ci-3-alkyl)-amino, skupinou N-methyl-N-(n-C2-3-alkyl)-amino, která je substituována io v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci-3-alky!)-amino, skupinou imidazolyl nebo pyrazolyl, která je popřípadě substituována skupinou Ci-4-alkyl, skupinou Ci_4-alkylaminokarbonyl, N-(pyridinylmethyi)-amino--karbonyl, pyrrolidinoaminokarbonyl nebo piperidinoamino-i5 -karbonyl, a navíc mohou být substituovány dalším atomem fluoru nebo další skupinou methoxy, jejich isomery a jejich soli.
7. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 2, kterými jsou: (1) N-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (2) N-(2-karboxy-4,5-dimethoxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2--yl)-but-2-enové, 25 (3) N-(2-karboxy-4-fluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2- -enové, (4) N-(2-karboxy-4,5-difluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-y!)- -but-2-enové, (5) N-(2-karboxy-5-fluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2- -enové, (6) N-(2-karboxy-4-methoxy-5-methylfenyl)amid kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové, (7) N-[2-karboxy-4-(morfolin-4-yl)-fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft--2-y!)-but-2-enové, (8) N-(2-karboxy-4-dimethylaminofenyl)amid kyseliny trans-3-(naft--2-yl)-but-2-enové, (9) N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)--but-2-enové, (10) N-(3-karboxythiofen-4-yl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, (11) N-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)-fenyl]amíd kyseliny trans-3-(naft--2-yl)-but-2-enové, (12) N-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(2-oxo-2H-chromen-3--yl)-but-2-enové, (13) N-[2-karboxy-4-(imidazol-1-yl)-5-fluorfenyl]amid kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové, (14) N-(2-karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(benzthiofen-2-yl)-but--2-enové, (15) N-(2-karboxy-4-methansulfonyloxyfenyl)amid kyseliny trans-3--(naft-2-yl)-but-2-enové, (16) N-[2-karboxy-4-(2-N,N-dimethylaminoethyloxy)fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (17) N-[4-karboxypyridin-3-yl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, (18) N-[2-karboxy-4,5-dimethoxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(3,4--dichlorfenyl)-but-2-enové, - 181 I» · *· ··** ·* ·· ···* · · · * t * * ··· * · * * * * *··*·· é · · · * ··* · I · « · · · • *9« »· * · «* *· ·*· (19) N-[2-karboxyfenyl)amid kyseliny trans-3-(3-chlor-4-bromfenyl)--but-2-enové, (20) N-[2-karboxy-6-methylfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but--2-enové, (21) N-[2-karboxy-6-fluorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, (22) N-[2-karboxy-5-(propylaminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans--3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (23) N-[2-karboxy-5-(pyrrolidin-1-yl-aminokarbonyl)fenyl]amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (24) N-[2-karboxy-5-(N-(pyridin-3-ylmethyl)aminokarbonyl)-fenyl]-amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2-enové, (25) N-(2-karboxy-6-chlorfenyl)amid kyseliny trans-3-(naft-2-yl)-but-2--enové, a jejich soli.
8. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 2 až 7.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 2 až 7, nebo sůl podle nároku 8, a popřípadě jeden nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
10. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7, nebo soli podle nároku 8 pro výrobu farmaceutického prostředku s inhibičními účinky na telomerázu. - 182 ·· ·»*· • ·
11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9, vyznačující se tím, že sé nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 2 až 7, nebo sůl podle nároku 8 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
12. Způsob výroby sloučenin podle nároků 2 až 8, vyznačující se tím, že se a) acyluje amin obecného vzorce 10
(II) kde 15 R3 a B jsou jak definováno v nárocích 2 až 7, karboxylovou kyselinou obecného vzorce 20
OH III) kde Ri, R2, F?4, Rs a A jsou jak definováno v nárocích 2 až 7, nebo jejími reaktivními deriváty, nebo se 25 b) , pro výrobu amidu karboxylové kyseliny obecného vzorce I, který obsahuje karboxylovou skupinu, převede sloučenina obecného vzorce / í, ..... .7?' - 183 - »· ·· ·· • ♦ · · • · • • · • »* ♦ * • » · « · « « • · • • · · » * * ♦ • · ···♦ «* ·* ·· »· «
kde Ri až R5, A a B s podmínkou jak bylo definováno v nárocích 2 až 7, že A nebo B nebo A a B obsahují skupinu převeditelnou na karboxyiovou io skupinu, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce l, která obsahuje hydroxyíovou skupinu, převede působením sulfonylhalogenidu na odpovídající sulfonyloxysloučeninu, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje 15 kyanoskupinu, převede kyselinou dusíkovodíkovou na odpovídající tetrazolylovou sloučeninu, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminovou nebo iminovou skupinu s bazickým atomem vodíku, převede acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovanou sloučeninu, nebo 20 odpovídající prekurzorovou sloučeninu, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxyiovou skupinu, převede na sloučeninu, která obsahuje skupinu převeditelnou na karboxyiovou skupinu in vivo, a/nebo sloučenina obecného vzorce l, která obsahuje jednu nebo dvě 25 karboxylové skupiny, převede redukcí na sloučeninu obsahující jednu nebo dvě hydroxymethylové skupiny, a/nebo odštěpí ochranná skupina používaná při reakcích k ochraně reaktivních skupin, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své izomery, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Zastupuje:
CZ2002313A 1999-07-27 2000-07-22 Amidy karboxylových kyselin CZ2002313A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935219A DE19935219A1 (de) 1999-07-27 1999-07-27 Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002313A3 true CZ2002313A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=7916195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002313A CZ2002313A3 (cs) 1999-07-27 2000-07-22 Amidy karboxylových kyselin

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6362210B1 (cs)
EP (1) EP1261321A2 (cs)
JP (1) JP5010788B2 (cs)
KR (1) KR20020032537A (cs)
CN (1) CN1414849A (cs)
AR (1) AR024944A1 (cs)
AU (1) AU6436800A (cs)
BG (1) BG106343A (cs)
BR (1) BR0013184A (cs)
CA (1) CA2378382C (cs)
CO (1) CO5180639A1 (cs)
CZ (1) CZ2002313A3 (cs)
DE (1) DE19935219A1 (cs)
EA (1) EA200200114A1 (cs)
EE (1) EE200200041A (cs)
HR (1) HRP20020072A2 (cs)
HU (1) HUP0204373A3 (cs)
IL (1) IL147707A0 (cs)
MX (1) MXPA02000822A (cs)
NO (1) NO20020374L (cs)
PL (1) PL361335A1 (cs)
SK (1) SK2962002A3 (cs)
TR (1) TR200200226T2 (cs)
UY (1) UY26256A1 (cs)
WO (1) WO2001007020A2 (cs)
YU (1) YU5502A (cs)
ZA (1) ZA200200694B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US20040043904A1 (en) * 2000-09-22 2004-03-04 Hiroshi Yamaguchi N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same
DE10065042A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US6887873B2 (en) * 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
JP2004525958A (ja) * 2001-04-18 2004-08-26 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー テロメラーゼ阻害剤としてのオーロン
EP1401833A2 (fr) * 2001-05-28 2004-03-31 Aventis Pharma S.A. Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
FR2825090B1 (fr) * 2001-05-28 2003-08-01 Aventis Pharma Sa Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
GB0127615D0 (en) * 2001-07-09 2002-01-09 Aventis Pharm Prod Inc Substituted amides, sulfonamides and ureas useful for inhibiting kinase activity
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
CA2519582A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
MX2007003342A (es) * 2004-09-21 2007-06-05 Synta Pharmaceutical Corp Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios.
JPWO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
US20070072873A1 (en) * 2005-09-27 2007-03-29 Henrietta Dehmlow Novel thiophene derivatives which are HM74A agonists
LT2799427T (lt) * 2006-07-05 2018-11-26 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Terapiniai junginiai
MX2010000351A (es) 2007-06-29 2010-05-17 Acucela Inc Compuestos derivados de alquinil fenilo para tratar enfermedades y desordenes oftalmicos.
CA2694216A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. Benzimidazole derivative
CN107162928B (zh) * 2007-12-21 2022-03-11 塞尔塔医疗有限公司 抗纤维化剂的卤代类似物
WO2009100323A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Grand Valley State University Methods of using carboxylic amides as antimicrobial agents
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
CN104125947A (zh) * 2011-12-21 2014-10-29 生物区欧洲有限公司 杂环脲化合物
KR20190115451A (ko) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. 항-섬유성 화합물
CN110357789B (zh) * 2018-04-11 2022-09-30 华东理工大学 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
CN114831977B (zh) * 2021-02-02 2023-12-19 北京大学 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (cs) 1973-01-18 1981-09-22
JPS5848545B2 (ja) * 1974-04-18 1983-10-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
JPS6097946A (ja) * 1983-11-01 1985-05-31 Ono Pharmaceut Co Ltd カルボキサミド誘導体
JPS60139646A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフタレン誘導体
JPS60146855A (ja) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
JPS61170528A (ja) 1985-01-22 1986-08-01 Sutaaroi Sangyo Kk コバルトの剥離回収方法
JPH0578315A (ja) * 1991-03-11 1993-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インドール誘導体
CA2062587A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-12 Toshiaki Kumazawa Indole derivatives
JPH0672866A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho 分化誘導剤
IT1276462B1 (it) 1995-07-03 1997-10-31 Rotta Research Lab Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
JPH09154575A (ja) * 1995-10-04 1997-06-17 Soosei:Kk テロメラーゼ
IT1286141B1 (it) 1996-07-02 1998-07-07 Rotta Research Lab Derivati diammidici dell'acido antranilico ad attivita' antigastrinica procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
JPH1149676A (ja) * 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤
BR9811845A (pt) * 1997-08-05 2000-08-08 American Home Prod Análogos do ácido antranìlico
US6319939B1 (en) 1997-12-11 2001-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anlides
WO2000006153A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020374D0 (no) 2002-01-24
CA2378382C (en) 2008-09-23
WO2001007020A3 (de) 2002-09-19
AU6436800A (en) 2001-02-13
US6727250B2 (en) 2004-04-27
CO5180639A1 (es) 2002-07-30
EE200200041A (et) 2003-04-15
BG106343A (en) 2002-08-30
US20020099089A1 (en) 2002-07-25
KR20020032537A (ko) 2002-05-03
TR200200226T2 (tr) 2002-09-23
IL147707A0 (en) 2002-08-14
HUP0204373A3 (en) 2004-12-28
ZA200200694B (en) 2003-09-23
AR024944A1 (es) 2002-10-30
PL361335A1 (en) 2004-10-04
NO20020374L (no) 2002-01-24
WO2001007020A2 (de) 2001-02-01
SK2962002A3 (en) 2002-06-04
EA200200114A1 (ru) 2002-12-26
US6362210B1 (en) 2002-03-26
UY26256A1 (es) 2001-03-16
BR0013184A (pt) 2003-07-01
HRP20020072A2 (en) 2003-10-31
YU5502A (sh) 2005-06-10
MXPA02000822A (es) 2002-10-23
EP1261321A2 (de) 2002-12-04
JP2003518475A (ja) 2003-06-10
JP5010788B2 (ja) 2012-08-29
DE19935219A1 (de) 2001-02-01
CA2378382A1 (en) 2001-02-01
HUP0204373A2 (hu) 2003-03-28
CN1414849A (zh) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002313A3 (cs) Amidy karboxylových kyselin
EP1056725B1 (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
TWI328582B (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
EP1225894B1 (en) Fab i inhibitors
US20080261975A1 (en) Tec Kinase Inhibitors
TW200417546A (en) New compounds
KR20010094748A (ko) 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물
US20050176792A1 (en) Ketone substituted benzimidazole compounds
TWI574687B (zh) 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
KR100729289B1 (ko) 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체
DE10133665A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
WO2015096771A1 (zh) 2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺类化合物及其组合物和应用
US20030055263A1 (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
JP6067032B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体の治療的使用
US6492547B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
WO1989005295A1 (en) Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
CN111356690B (zh) 苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物
US6660764B2 (en) Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and the preparation thereof
KR20080015045A (ko) 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도
KR20060123330A (ko) 키나제 장애의 치료에 유용한 아미노치환 피리디닐 메타논화합물
CN103450113A (zh) 一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体