KR20060123330A - 키나제 장애의 치료에 유용한 아미노치환 피리디닐 메타논화합물 - Google Patents

키나제 장애의 치료에 유용한 아미노치환 피리디닐 메타논화합물 Download PDF

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롱후이 린
스티븐 케이. 웨터
얀화 루
피터 제이. 코놀리
스튜어트 에마누엘
로버트 에이치. 그루닌거
스티븐 에이. 미들턴
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 아미노 치환 피리디닐 메타논 화합물; 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 합성 방법을 제공한다. 사이클린 의존성 키나제(CDK) 저해제인 상기 화합물은 CDK 매개 장애를 치료하거나 개선시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 장애를 치료하기 위한 상기 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 치료적 또는 예방적 용도도 제공한다.

Description

키나제 장애의 치료에 유용한 아미노치환 피리디닐 메타논 화합물{AMINO SUBSTITUTED PYRIDINYL METHANONE COMPOUNDS USEFUL IN TREATING KINASE DISORDERS}
관련 출원에 의한 교차 참고문헌
본 출원은 2003년 11월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/523,478호를 우선권 주장하여 출원하는 것이다.
기술분야
본 발명은 일련의 아미노치환 피리디닐 메타논 화합물, 그의 약학적 조성물 및 그의 이용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 아미노치환 피리디닐 메타논 화합물은 CDK(cyclin dependent kinase: 사이클린 의존성 키나제) 매개 장애를 치료하거나 개선하는 데 유용한 CDK 저해제이다.
비제어(uncontrolled) 세포 증식은 암의 표시이다. 각종 자극에 반응할 때의 세포증식은 세포분할주기의 비조절에 의해 나타나고, 이 과정에 의해 세포가 번식하여 분할된다. 종양 세포는 전형적으로 세포분할 주기를 통한 진행을 직접적으로 혹은 간접적으로 조절하는 유전자에 대해 손상을 미친다.
CDK는 G1기(세포분할의 새로운 라운드에 대한 DNA 복제의 개시와 유사분열 간의 갭)에 있어서의 정지 단계로부터 S기(DNA 합성 기간)까지의 진행 또는 G2기에서부터 M기까지의 진행(여기에서는 유사분열과 세포분할이 일어남) 등과 같이, 세포주기의 상이한 기(phase) 간의 전이를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 효소 등급을 구성한다. 이에 대해서는, 예를 들면 문헌 "Science, vol. 274 (1996), p. 1643-1677"; 및 "Ann . Rev . Cell Dev . Biol, vol. 13 (1997), pp. 261-291"를 참조하면 된다. CDK 복합체는 조절 사이클린 서브유닛(예를 들면 사이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E) 및 촉매 키나제 서브유닛(예를 들면, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6)의 연관을 통해 형성된다. 상기 명명이 의미하는 바와 같이, CDK는 그들의 표적 기질을 인산화하기 위하여 사이클린 서브 유닛에 절대적인 의존성을 표시하고, 상이한 키나제/사이클린 쌍은 세포 주기의 특정 부분을 통한 진행을 조절하는 역할을 한다.
D 사이클린은 세포외 성장 신호에 대해서 민감하고 세포 주기의 G1기 동안 미토겐에 반응해서 활성화된다. CDK4/사이클린 D는 인산화에 의해 세포 주기에 있어서 중요한 역할을 함으로써, 망막모세포종 단백질(retinoblastoma protein)(Rb)을 불활성화한다. 차아인산화된 Rb는 전사조절인자의 족에 결합하지만, CDK4/사이클린 D에 의한 Rb의 차아인산화시에, 이들 전사 인자는 방출되어 그 생성물이 S 기의 진행에 반응하는 유전자를 활성화시킨다. CDK4/사이클린 D에 의한 Rb 인산화 및 불활성화는 G1기의 제한점 아래로 세포의 통과를 허용하고, 이때, 세포외 성장 또는 억제 신호에 대한 감도를 상실하여, 세포가 세포 분할에 충당된 다. 나중의 G1 동안, Rb도 CDK2/사이클린 E에 의해 인산화 및 불활성화되고, 최근의 증거는, CDK2/사이클린 E도 Rb 인산화와는 독립적인 병렬 경로를 통해 S기로의 진행을 조절할 수 있는 것을 나타낸다(Lukas et al., "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway," Genes and Dev., vol. 11 (1997), pp. 1479-1492 참조).
CDK4/사이클린 D 및 CDK2/사이클린 E의 작용에 의해 수반되는 G1기로부터 S기까지의 진행은 양성 및 음성의 양쪽 모두의 각종 성장조절기전에 종속된다. 미토겐과 같은 성장 자극들은 사이클린 D1의 합성의 증대를 초래하므로 기능성 CDK4를 증가시킨다. 이에 대해서, 세포 성장은 내부 억제(혹은 저해) 단백질의 유도에 의해 DNA 손상 또는 음성 성장 자극에 반응해서 "통제상태"에 있을 수 있다. 이들 자연적으로 일어나는 단백질 저해제는 p21 WAF1 / CIP1, p27KIP1 및 p16INK4 족을 포함하고, 그중 p16INK4 족은 CDK4를 독점적으로 금지한다(예를 들면, Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors, "Cancer Surv., vol. 29 (1997), pp. 91-107 참조). 이 제어계에 있어서 특히 CDK4 및 CKD2의 기능에 악영향을 미치는 이상(aberration)은 가족성 악성 흑색종, 식도암종 및 췌장암 등의 악성 종양의 고도의 증식상태 특성에 대한 세포의 발전에 연루된다(예를 들면, Hall and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer," Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), pp. 67-108; 및 Kamb et al., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types," Science, vol. 264 (1994), pp. 436-440 참조). 사이클린 D1의 과잉 발현은 식도, 유방 및 편평세포암종에 관련된다(예를 들면, DelSal et al., "Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1 Restriction Point," Critical Rev . Oncogenesis, vol. 71(1996), pp. 127-142 참조). p16 족의 CDK4-특이 저해제를 부호화하는 유전자는 가족성 악성 흑색종, 신경아교종, 백혈병, 육종 및 췌장, 비소세포폐암(non-small cell lung) 및 두경부 암종에 있어서의 결손 및 돌연변이를 지닌다(예를 들면, Nobori et al., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers," Nature, vol. 368 (1994), pp. 753-756 참조). 사이클린 E의 증폭 및/또는 과잉발현도 광범위하게 다양한 고형 종양에서 관찰되어 왔고, 상승된 사이클린 E 레벨은 나쁜 예후와 상관되어 있다. 또한, CDK2/사이클린 E의 기질 및 저해제의 양쪽 모두로서 작용하는 CDK 저해제 p27의 세포 레벨은 유방암, 결장암 및 전립선암에 있어서 비정상적으로 낮고, p27의 발현 레벨은 질병과 반대의 상관관계에 있다(예를 들면, Loda et al., "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas," Nature Medicine, vol. 3 (1997), pp. 231-234 참조). p21 단백질도 p53 종양 억제 신호를 CDK에 전달하는 것을 보이므로, 모든 인간 암의 대략 50%에 있어서 p53의 돌연변이는 간접적으로 CDK 활성의 조절완화를 초래할 수도 있다.
따라서, 용이하게 합성될 수 있고, 1종 이상의 CDK 또는 CDK/사이클린 복합체의 단백질 저해제인 소분자 화합물이 필요하게 되었다.
따라서, 본 발명의 일목적은 1종 이상의 CDK 또는 그의 사이클린 복합체의 활성을 저해하는 화합물 및 약물 조성물을 얻는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 CDK 억제(혹은 저해)를 통한 암 징후를 치료하는 유효한 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 암세포의 그들의 증폭기로의 전이를 차단하는 데 유효한 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 실현하는 데 있다. 본 발명의 이들 및 기타 목적과 이점 등은 이하의 상세한 설명에 비추어 명백해질 것이며, 이하의 본 발명의 화합물의 이용을 통해 얻어지게 될 것이다.
본 발명은 하기 식 (I)의 아미노 치환 피리디닐 메타논 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태를 제공한다:
Figure 112006041610631-PCT00001
식 (I)
[식 중, R1은
(1) 수소;
(2) 하기 (a) 내지 (j)로 임의로 치환된 아릴:
(a) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체;
(b) 아미노 상에 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), C1 -8 알킬-아릴, C(O)O-t-부틸 또는 헤테로아릴로 임의로 일 또는 이치환(단일 또는 이치환)된 1개의 -SO2-아미노 치환기;
(c) 1개의 -SO2-헤테로사이클릴 치환기;
(d) 1개의 -NHSO2-아릴 치환기;
(e) 아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -C(O)아미노 치환기;
(f) C1 -8 알킬 또는 아릴로 종결된 1개의 -NHC(O)- 치환기;
(g) 수소 또는 C1 -8 알킬로 종결된 1개의 -CO2- 치환기;
(h) 1개의 -NHC(O)NH-아릴 치환기; 또는,
(i) 1개의 -NHC(S)NH-아릴 치환기;
(j) 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 치환기;
(3) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
(4) 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 종결된 -CO-;
(5) 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 종결된 -C(O)NH- 치환기; 또는,
(6) 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 종결된 -C(S)NH- 치환기;
R2는 수소원자, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, S(C1 -8)알킬 또는 니트로로부터 선택되고;
여기서, C1 -8 알킬 및 C1 -8 알콕시는 단독으로서든 치환기의 일부로서든지, 할로겐 또는 아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있으며;
R3은 하기의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨:
(1) 상기 아릴은 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬기, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있고;
(2) 상기 헤테로아릴은
(a) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 지닌 고리탄소원자 상에; 또는
(b) 1개의 C1 -8 알킬 치환기를 지닌 고리질소원자 상에
임의로 치환되어 있음].
본 발명의 일실시형태는 CDK 저해제인 식 (I)의 아미노 치환 피리디닐 메타논 화합물을 포함한다.
본 발명의 일실시형태는 CDK 매개 장애를 치료하거나 개선하는 데 식 (I)의 아미노 치환 피리디닐 메타논 화합물을 이용하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 실시형태는 R1이 수소인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는,
R1이
(a) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기;
(b) 아미노 상에 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음), C1 -8 알킬-아릴, C(O)O-t-부틸 또는 헤테로아릴로 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -SO2-아미노 치환기;
(c) 1개의 -SO2-헤테로사이클릴 치환기;
(d) 1개의 -NHSO2-아릴 치환기;
(e) C1 -8 알킬로 아미노 상에 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -C(O)아미노 치환기;
(f) C1 -8 알킬 또는 아릴로 종결된 1개의 -NHC(O)- 치환기;
(g) 수소 또는 C1 -8 알킬로 종결된 1개의 -CO2- 치환기;
(h) 1개의 -NHC(O)NH-아릴 치환기;
(i) 1개의 -NHC(S)NH-아릴 치환기; 또는
(j) 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 치환기
로 임의로 치환된 페닐기인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는,
R1이
(a) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기;
(b) 아미노 상에 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음), C1 -8 알킬-아릴, C(O)O-t-부틸 또는 헤테로아릴로 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -SO2-아미노 치환기;
(c) 1개의 -SO2-헤테로사이클릴 치환기;
(d) 1개의 -NHSO2 -페닐 치환기;
(e) 아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -C(O)아미노 치환기;
(f) C1 -8 알킬 또는 페닐로 종결된 1개의 -NHC(O)- 치환기;
(g) 수소 또는 C1 -8 알킬로 종결된 1개의 -CO2- 치환기;
(h) 1개의 -NHC(O)NH-페닐 치환기;
(i) 1개의 -NHC(S)NH-페닐 치환기; 또는
(j) 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 치환기
로 임의로 치환된 페닐기인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는
R1이
(a) 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기;
(b) 아미노 상에 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음), C1 -8 알킬-아릴, C(O)O-t-부틸 또는 헤테로아릴로 임의로 일 또는 이치환되어 있는 1개의 -SO2-아미노 치환기;
(c) 1개의 -SO2-헤테로사이클릴 치환기;
(d) 1개의 -NHSO2 -페닐 치환기;
(e) 1개의 -C(O)아미노 치환기;
(f) C1 -8 알킬 또는 페닐로 종결된 1개의 -NHC(O)- 치환기;
(g) 할로겐 또는 C1 -8 알킬기로 종결된 1개의 -CO2- 치환기;
(h) 1개의 -NHC(O)NH-페닐 치환기; 또는
(i) 1개의 -NHC(S)NH-페닐 치환기
로 임의로 치환된 페닐기인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 단독으로든 치환기의 일부로서이든지 헤테로사이클릴인 식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 테트라하이드로-피리다지닐로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태는 R1이 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 아미노(C1 -4 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -4 알킬, 할로겐-치환 C1-4 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 단독으로든 치환기의 일부로서든지 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서, 헤테로아릴은 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태는 R1이 피리디닐인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 -C(O)-아릴인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 -C(O)-페닐인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 -C(O)NH-아릴인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 -C(O)NH-페닐인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 -C(S)NH-아릴인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R1이 -C(S)NH-페닐인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R2가 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 아미노(C1 -4 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음), 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, S(C1 -4)알킬 또는 니트로로부터 선택된 식 (I)의 화합물을 포함하고; 여기서 C1 -4 알킬 및 C1-4 알콕시는 단독으로든 치환기의 일부로서든지 할로겐 또는 아미노(아미노 상에 C1-4 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있다.
본 발명의 실시형태는 R2가 수소, C1 -4 알콕시 또는 아미노(C1 -4 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음)로부터 선택되는 식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서, C1-4 알콕시는 할로겐 또는 아미노(아미노 상에 C1 -4 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있다.
본 발명의 실시형태는 R2가 할로겐 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -4 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있는 아릴인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -4 알킬로 임의의 일 또는 이치환되어 있음), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1-8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 1개 이상의 할로겐 치환체로 임의로 치환된 페닐인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3이 티에닐 또는 푸릴로부터 선택되는 식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 식 (I)의 화합물이 R2가 수소이고, R1 및 R3이 종속적으로 이하의 표로부터 선택되는 하기 식 (Ia)의 화합물로부터 선택된 식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006041610631-PCT00002
화합물번호(Cpd) R 1 R 3
1 H (2,6-F2)Ph
2 H (2-F)Ph
2b [4-SO2N(CH2-Ph)2]Ph (2,6-F2)Ph
3 H Ph
4 H 푸르-2-일(fur-2-yl)
5 H 티엔-2-일
6 (4-SO2NH2)Ph (2,6-F2)Ph
7 [4-SO2N(CH3)2]Ph (2,6-F2)Ph
8 (4-CN)Ph (2,6-F2)Ph
9 (4-NO2)Ph (2,6-F2)Ph
10 (3-NO2)Ph (2,6-F2)Ph
11 (3-Cl)Ph (2,6-F2)Ph
12 (2-NO2)Ph (2,6-F2)Ph
13 Ph (2,6-F2)Ph
14 피리딘-2-일 (2,6-F2)Ph
15 [4-C(O)NH2]Ph (2,6-F2)Ph
16 (4-CO2H)Ph (2,6-F2)Ph
17 (4-NH2)Ph (2,6-F2)Ph
18 [4-NH(CH3)]Ph (2,6-F2)Ph
19 [4-SO2NH(Ph)]Ph (2,6-F2)Ph
20 [2-NH2]Ph (2,6-F2)Ph
21 [2-NHC(O)CH3]Ph (2,6-F2)Ph
22 [2-NHC(O)Ph]Ph (2,6-F2)Ph
23 (2-NHSO2Ph)Ph (2,6-F2)Ph
24 [4-SO2N(CH3)2]Ph (2-F)Ph
25 [4-SO2N(CH3)2]Ph Ph
26 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph Ph
27 [4-SO2N(CH3)2]Ph 푸르-2-일
28 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph 푸르-2-일
29 [4-SO2N(CH3)2]Ph 티엔-2-일
본 발명의 실시형태는, 식 (I)의 화합물이 R2가 n-부톡시이고 R3이 (2,6-F2)Ph이고 R1이 이하의 표에 기재된 것으로부터 선택된 식 (Ib)의 화합물로부터 선택된 것을 포함한다:
Figure 112006041610631-PCT00003
Cpd R 1
31 H
32 C(O)NH(Ph)
33 C(S)NH(Ph)
34 C(O)Ph
35 [4-SO2N(CH3)2]Ph
36 (4-SO2NH2)Ph
본 발명의 실시형태는 이하의 표에 기재된 것으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112006041610631-PCT00004
Figure 112006041610631-PCT00005
Figure 112006041610631-PCT00006
화학적 정의 및 명명법
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 용어는 이하의 의미를 지니는 것으로 의도된다(추가의 정의는 본 명세서를 통해서 제공된다):
용어 "C a -b "(여기서 a 및 b는 지정된 탄소원자의 개수를 의미함)는 알킬, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소원자를 함유하는 접두어근으로 표시되는 기의 알킬 부분을 의미한다. 예를 들면, C1 -4는 탄소원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로든 치환기의 일부로서든지, 포화된 분기 또는 직쇄의 1가의 탄화수소 라티칼을 의미하며, 여기서 이 라티칼은 단일의 탄소원자로부터 1개의 수소원자를 제거함으로써 유래된다. 전형적인 알킬라디칼(즉, 알킬기)는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 실시형태는 예를 들면 C1 -8 알킬 또는 C1 -4 알킬 등의 알킬기를 포함한다.
용어 "알콕시"란 알코올의 어미(parent) 알킬기 상의 수산기 중 산소 치환기로부터 수소원자를 제거함으로써 유래된 포화 또는 부분적으로 불포화된 분기 또는 직쇄의 1가 탄화수소 알코올기를 의미한다. 실시형태는 예를 들면 C1 -8 알콕시 또는 C1 -4 알콕시 등의 알콕시기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"이란 1개 이상의 고리원자가 N, P, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 단일의 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유래된 5 내지 10원 고리의 포화 또는 부분 불포화 단환식 고리기를 의미한다. 실시형태는 고리의 1, 2, 3 또는 4 원이 질소원자이거나, 또는 고리의 0, 1, 2 또는 3원이 질소원자이고 1원이 산소 또는 황원자인 고리를 포함한다. 전형적인 복소환(또는 헤테로사이클릴) 기는 디하이드로-1H-피롤(2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴이라고도 칭함), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로-퓨릴, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴"이란 어미 방향족 고리계의 단일의 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 유래된 방향족 환식 탄화수소 고리기를 의미한다. 전형적인 아릴기는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "어미 방향족 고리계"란 "방향족" 컨쥬게이트된 π전자계를 지닌 6개의 탄소원자부재의 불포화 혹은 부분 포화된 단환식의 고리 또는 10 내지 20 개의 탄소원자부재의 불포화 혹은 부분 포화된 다환식의 축합고리계를 의미한다. 구체적으로는 "어미 방향족 고리계"의 정의 내에는 1개 이상의 고리가 방향족이고 또 1개 이상의 고리가 불포화 또는 부분적으로 포화되어 있는 축합고리계가 포함된다.
용어 "헤테로아릴"이란 1개 이상의 고리탄소원자가 N, P, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 독립적으로 치환되어 있고, 또 어미 방향족 고리계의 단일의 고리탄소원자로부터 1개의 수소원자를 제거함으로써 유래된 헤테로방향족(복소고리 방향족) 탄화수소 고리기를 의미한다. 전형적인 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "어미 헤테로방향족 고리계"란 고리원이 탄소원자 및 N, P, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자로 이루어진 5 또는 6원 고리의 불포화 또는 부분 포화된 단환식 고리, 혹은 고리부재가 탄소원자 및 N, P, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자로 이루어진 5 내지 20원 고리의 불포화 또는 부분 포화된 다환식의 축합 고리계를 의미한다. 실시형태는 고리의 1, 2, 3 또는 4번 부재가 질소원자이거나 고리의 0, 1, 2 또는 3번 부재가 산소 또는 황원자인 고리를 포함한다. 허용되는 다른 실시형태에 있어서, 인접하는 2개까지의 고리원은 헤테로원자이다. 구체적으로는 "어미 헤테로방향족 고리계"의 정의 내에는 1개 이상의 고리가 방향족이고, 1개 이상의 고리는 1개 이상의 탄소원자가 각각 독립적으로 헤테로원자로 치환되어 있는 포화 또는 불포화되어 있는 축합 고리계가 포함된다.
기(즉, 라디칼)가 "치환되어 있는" 경우, 용어 "치환"(혹은 치환된)이란 이용가능한 가수로 허용되는 치환체의 양으로 그 기 내의 1개 이상의 수소 원자로 독립적으로 대체되어 있는 것을 의미한다. 용어 "독립적(으로)"란, 기 또는 라디칼이 그 치환기가 동일 또는 상이해도 되는 1개 보다 많은 치환기로 치환되어 있는 경우를 의미한다. 치환은 말단 원자로 한정되지 않지만, 기 내 혹은 말단원자 상의 어느 곳에서 일어나도 된다. 용어 "독립적으로 치환된"이란 치환기가 표시된 구조변수의 조합으로 특정되어 있는 것을 의미한다. 라디칼 또는 라디칼의 기가 "임의로 존재하는" 것으로 지칭된 경우, 용어 "임의로 존재하는"이란 이용가능한 가수로 허용된 그 라디칼의 양으로 코어 구조상의 부착 지점에 1개 이상의 수소원자가 치환되는 것을 의미하며, 여기서 부착 지점은 그렇지 않으면 라디칼(들)이 존재하지 않는 경우 포화 또는 방향족이다.
일반적으로, IUPAC 명명규칙은 본 명세서를 통해 이용된다. 라디칼 치환기의 명칭은 먼저 하이픈으로 부착 지점을 지닌 작용기를 나타내고 나서, 곁사슬의 말단부를 향하여 인접한 작용기를 나타내는 방법, 즉:
-(C 1 -6 )알킬-C(O)NH-(C 1 -6 )알킬-Ph
이나, 또는 먼저 곁사슬의 말단 부를 기재하고 나서, 부착 지점을 향해 인접하는 작용기를 나타내는 방법, 즉:
Ph-(C 1 -6 )알킬아미도(C 1 -6 )알킬-
으로 표기되며, 어느 방법이나 이하의 식의 라디칼을 나타낸다:
Figure 112006041610631-PCT00007
.
본 발명에 있어서 예시된 화합물은 오토놈(Autonom)(ChemDraw Ultra® Version 6.0.2 November 9, 2000; 미국 메사추세츠주의 캠브리지시에 소재한 CambridgeSoft.com사, www.camsoft.com, 1985-2000)을 이용하거나 또는 ACD/인덱스네임(ACD/Index NameTM)(캐나다의 온타리오주의 토론토시에 소재한 brand of commercial nomenclature software marketed by Advanced Chemistry Development, Inc.사에서 판매되고 있는 상용의 명명법 소프트웨어)을 이용하는 등 당업계에 공지된 명명법에 따라 명명하였다.
약제학적 제법 및 이용방법
본 발명에 의한 약제학적 조성물은 식 (I)에 부가해서 혹은 그 대신에, 활성 성분으로서 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 화합물 혹은 염의 전구 약물 또는 약제학적 활성 대사산물을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 CDK/사이클린 복합체의 키나제 활성을 억제한다. 바람직한 본 발명의 조성물은 약 25 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 μM 이하, 더욱더 바람직하게는 약 1 μM 이하, 가장 바람직하게는 약 0.5 μM 이하의 CDK1 및/또는 CDK2에 대한 저해상수를 지니는 화합물을 함유한다.
식(I)의 임의의 화합물은 각종 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태로 존재해도 된다. 본 발명은 주로 순수한 거울상체(enantiomers), 라세미 혼합물 및 호변이성질체의 형태로 활성화합물을 포함하는 그러한 모든 CDK-억제(혹은 저해)화합물을 망라한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재해도 된다. 의학 용도를 위해서, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. FDA는 약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 혹은 염기성/양이온성 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염 형태(Ref . International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm . Sci ., 1977, Jan, 66(1), p1)를 승인한 바 있다.
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타트레이트, 브롬화물, 에데트산 칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트(subacetate), 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 유기 또는 무기 산은 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"라고도 칭함), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 글루콘산 칼슘, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 중탄산 콜린, 염화 콜린, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, SEH, 나트륨, 탄산 나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "전구약물"(prodrug)이란 약제학적으로 허용가능한 식 (I)의 화합물(또는 그의 염)의 대사전구체를 의미한다. 전구약물은 대상에 투여할 때는 불활성이지만 생체내에서 활성인 화합물로 변환된다. 용어 "활성 대사산물"이란 약제학적으로 허용가능한 동시에 유효한 화합물의 대사산물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관련된 분자의 어느 것의 민감성 혹은 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 요망될 수 있다. 이것은 "Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973" 및 "T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999"에 기재된 것과 같은 종래의 보호기에 의해서 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 편리한 후속 단계에서 제거해도 된다.
본 발명의 화합물은 사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 치료하거나 개선시키는 방법에 유용한 사이클린 의존성 키나제 저해제이다. 본 발명의 실시형태에 의하면, 사이클린 의존성 키나제는 사이클린 의존성 키나제-1 또는 사이클린 의존성 키나제-2로부터 선택된다.
세포분열주기는 다세포 유기체에 있어서 세포의 제어된 증식을 보증하는 생물학에 있어서 가장 기본적인 과정 중의 하나이다. 통상의 성장조건하에서, 세포 증식은 세포내 및 세포외 신호에 반응해서 엄중히 조절된다. 이것은 각종 신호변환경로의 성분인 원종양 유전자(proto-oncogenes) 및 종양 억제자 유전자의 복합망에 의해 달성된다. 원종양 유전자의 활성화 및/또는 미소 억제자 유전자의 손실은 세포주기기계의 비제어된 활성을 초래할 수 있다. 이것은 이어서 세포증식의 미조절 및 유전성 오류의 축적을 초래하여, 궁극적으로 암의 발달을 가져온다(Pardee, A.B., Science , 1989, 246:603-608). 진핵세포 주기에 있어서, 주된 역할은 사이클린 의존성 키나제로 작용한다. CDK 복합체는 조절성 사이클린 서브유닛 및 촉매 키나제 서브유닛의 연관을 통해서 형성된다. 포유동물 세포에 있어서, 각종 사이클린 서브유닛(사이클린 A, B, D1, D2, D3 또는 E 등)과 키나제 서브유닛(CDK1, CDK2, CDK4 또는 CDK6 등)과의 조합은 기능적으로 뚜렷한 키나제 복합체의 조립체(assembly)를 가져온다. 이들 복합체의 협조 활성화는 세포 주기를 통해서 세포를 구동하여 프로세스의 충실도를 보장한다(Draetta, G., Trends Biochem. Sci ., 1990, 15:378-382; Sherr, C.J., Cell, 1993, 73:1059-1065). 세포 주기에 있어서의 각 단계는 뚜렷하고 특이적인 사이클린 의존성 키나제에 의해 조절된다. 조절은 세포주기의 두 중요한 전이점인 G1 /S기와 G2 /M기의 경계에서 일어난다. 예를 들면, CDK4 및 D-형 사이클린의 복합체는 세포 주기의 조기의 G1기를 관리하는 한편, CDK2/사이클린 E 복합체의 활성은 G1기에서 S-기로의 이행(transition)을 제한하는 속도이다. CDK2/사이클린 A 키나제는 S-기를 통한 진행을 필요로 하고, CDK1/사이클린 B 복합체는 M-기로의 도입을 제어한다(Sherr, 1993). 이들 이행의 주된 조절자는 모든 유기체에 있어서 세포 주기의 G2/M 이행을 개시시키는 범용의 세포내 인자인 CDK1 키나제이다. 생화학 증거와 유전적 증거는 모두 CDK1이 모든 진핵 세포에 유사분열을 일으키기 위해 세포에 필요한 주된 활성인 것을 나타내고 있다. 이것은 후기의 G2기에 있어서 CDK1과 사이클린 B의 불활성 복합체로서 존재한다. M기에서는, 활성화되고, 그 후 키나제 활성을 나타낸다. CDK1은 히스톤 H1, DNA 폴리메라제 알파, RNA 폴리메라제 II, 망막모세포종 종양 억제인자 단백질(RB), p53, 뉴클레올린(nucleolin), cAbl 및 라민 A를 포함하는 다수의 단백질을 인산화하는 것으로 알려져 있다. CDK1의 키나제 활성은 세포의 유사분열에의 진입, 즉 세포주기의 G2기에서부터 M기로의 통과를 필요로 한다(Lee M. and Nurse P., Trends Genet ., 1988, 4:289-90; Dunphy W.G., Brizuela L., Beach D. and Newport J., Cell , 1988, 54:423-431; Gautier J., Norbury C., Lohka M., Nurse P. and Maller J., Cell , 1988, 54:433-439; Cross F., Roberts J. and Weintraub H., Ann . Rev . Cell Biol ., 1989, 5:341-395; Hunt, T. and Sherr, C., Curr . Opinion Cell Biol ., 1989, 1:268-274; 및 Nurse, P., Nature , 1990, 344:503-508 참조). 따라서, 종양 치료에 대해 사이클린 의존성 키나제를 이용하는 것은, 종양 성장을 금지하거나 비조절(unregulated) 세포 증식을 제어하는 가능성을 지닌다.
많은 종래의 세포독성 암 요법은 모낭의 신속한 상피분리를 파괴하여 탈모(머리카락 손실)를 유발한다. 종래의 화학요법 동안의 사이클린 의존성 키나제의 억제는, 세포 주기를 억제하여 상피세포의 항암제에 대한 감도를 감소시킴으로써 화학요법에 의해 초래된 탈모의 예방에 대한 치료적인 전략을 나타낼 수 있다(Davis S.T., etal., Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science , 2001, (Jan 5), 291, 5501, 25-6). 따라서, 화학요법에 의해 초래된 탈모의 예방법에 유용하게 하기 위해서, CDK 억제제 화합물은 세포독성보다는 오히려 세포증식억제로 될 필요가 있는 동시에 정상 성장기에 있어서 세포를 유지할 필요가 있으므로, 동시에 투여중인 종래의 화학치료제의 세포독성 활성으로부터 모낭을 보호해야 한다. 이와 같이 해서, 비세포자멸성 CDK 저해제의 국소 적용은 암 환자에 있어 화학요법에 의해 초래된 탈모의 예방에 대한 잠재적으로 유용한 접근을 나타낸다.
심장동맥성형술은 관상 동맥폐색의 중증도를 감소시키는 데 이용되는 고도로 효과적인 절차이지만, 그의 장기간의 성공은 높은 비율의 재협착에 의해 제한되고 있다. 맥관성 평활근세포 활성화, 이동 및 증식은 재협에 이은 혈관성형술의 커다란 원인이 되고 있다(Ross, R., Nature , 1993, 362, 801-809). 최근의 연구는 재협착의 래트(rat)의 목동맥 모델에 있어서의 내피변성 후 매우 일찍 활성화되는 것으로 나타내고 있다(Wei, G. L., et al., Circ . Res ., 1997, 80, 418-426). 따라서, 세포주기 기계의 사이클린 의존성 키나제 또는 다른 성분에 대한 표적으로 하는 비증식(antiproliferative) 요법이 이들 장애를 치료하는 데 적합한 접근법일 수도 있다. 본 발명의 화합물의 이용에 대한 하나의 측면은 CDK 저해제가 혈관확장술의 풍선 또는 부목의 표면에 주입되므로, 내피 및 평활근세포증식이 부목의 연결 영역에 있어서 초기의 혈관 확장 및 재협착을 가져오는 관상 동맥 폐색의 선두 요인이 되는 국부적인 환경에 대해서 약물 전달을 목표로 하는 재협착의 치료 혹은 개선 방법이다(Eric E. Brooks, Nathanael S. Gray, Alison Joly, Suresh S. Kerwar, Robert Lum, Richard L. Mackman, Thea C. Norman, Jose Rosete, Michael Rowe, Steven R. Schow, Peter G. Schultz, Xingbo Wang, Michael M. Wick and Dov Shiffman, CVT-313, a Specific and Potent Inhibitor of CDK2 That Prevents Neointimal Proliferation, J. Biol . Chem ., 1997, 272(46):29207-29211 참조).
본 발명의 일실시형태는 식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료나 개선이 필요한 대상의 사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 치료하거나 개선시키는 예방 및 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 매개된 키나제는 사이클린 의존성 키나제이다. 구체적인 실시형태에 있어서, CDK는 CDK-1 또는 CDK-2로부터 선택된다. 이러한 방법에 있어서 예시된 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏/day 내지 약 300 ㎎/㎏/day이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "대상"이란, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 목적으로 되고, 비조절된 CDK-1 또는 CDK-2 활성과 관련된 질병 또는 장애를 발생할 위험이 있거나(발생하는 데 민감하거나) 이러한 질병 또는 장애를 지닌 인간을 의미한다.
용어 "예방"이란 식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 예방이 필요한 대상의 사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방하는 방법을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"이란, 치료중인 질환 또는 장애의 증상의 개선을 포함하는, 연구자, 수의학자, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에 있어서의 생물학적 또는 약물 반응(CDK의 활성을 억제하는 등)을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 발명의 다른 목적은 예방, 치료 또는 개선이 필요한 대상의 사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약물의 제조에의 식 (I)의 화합물의 이용을 포함한다.
본 발명의 방법에 의하면, 본 발명의 개별의 화합물 또는 그의 조성물은 분리된 단일의 배합 형태에 있어서 치료 과정 중 다른 시각에 또는 동시에 투여될 수 있다. 예방 투여는 사이클린 의존성 키나제 관련 질환 또는 장애가 그의 진행중 예방되거나 또는 지연되도록 해당 질환 또는 장애에 특징적인 증상의 징후 전에 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시에 또는 대체 치료의 그러한 모든 요법을 망라하는 것으로 이해할 필요가 있으며, 용어 "투여하는"도 이에 따라 해석할 필요가 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클린 의존성 키나제 매개 장애"란, 이러한 질환을 수반하는 사이클린 의존성 키나제 과활성 및 상태와 관련된 장애 및 질환을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클린 의존성 키나제 과활성은 비조절 세포 유사분열, 비조절 세포 증식 및 상향조절 사이클린 의존성 키나제 활성을 포함한다. 비조절 세포 증식과 관련된 장애 및 질환은 암(신경아교종 암, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암, 식도암, 백혈병 및 림프종), 및 이상 세포증식, 종양 성장, 종양 혈관화 등의 관련된 병변뿐만 아니라, 혈관병증, 혈관신생, 그리고, 화학요법에 기인한 탈모증을 포함한다. 비조절 세포 유사분열, 비조절 세포 증식 및 상향조절 사이클린 의존성 키나제 활성과 관련된 장애 및 질환은 죽상동맥경화증, 이식에 유래된 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 폐 섬유증, 허파 섬유증, 사구체신염, 사구체 경화증, 선천성 다발성낭 신이형성증, 신장 섬유증, 당뇨망막병증, 류마티스관절염 및 재협착을 포함한다.
용어 "상향 조절 사이클린 의존성 키나제 활성"이란
증가된 또는 비조절 CDK 활성 또는 발현,
원하지 않는 세포 증식을 초래하는 증가된 CDK 발현 또는
CDK의 구조적 활성화를 초래하는 돌연변이를 의미한다.
CDK의 부적절한 혹은 이상 레벨 또는 활성의 존재는 당업계에 있어서 잘 알려진 절차에 의해 구해진다.
용어 "비조절 세포 증식과 관련된 장애 및 질환"이란 다세포 유기체에 있어서의 1개 이상의 서브 세트의 세포의 원하지 않는 세포 증식이 다세포 유기체에 유해(불쾌함 혹은 감소된 수명 등)를 초래하는 장애를 의미한다. 이러한 세포증식 장애는 각종 유형의 동물 및 인간에게 있어 일어날 수 있고, 예를 들면, 암(신경아교종, 폐, 유방, 직장결장, 전립선, 위 및 식도, 백혈병 및 림프종), 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 유두종, 폐섬유증, 인스텐트 협착(in-stent stenosis), 혈관 망막증, 사구체 신장염, 당뇨망막병증 및 류마티스 관절염 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 세포내 사이클린 의존성 키나제 활성을 억제하기 위해 식 (I)의 화합물 또는 그 조성물의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 유사분열로의 세포의 비조절 진입을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 종양내 사이클린 의존성 키나제 활성을 억제하기 위해 식 (I)의 화합물 또는 그 조성물의 유효량을 종양에 투여하는 것을 포함하는, 종양내 비조절 세포 증식을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 세포내 사이클린 의존성 키나제 활성을 하향 조절하기 위해 식 (I)의 화합물 또는 그 조성물의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포내 사이클린 의존성 키나제 활성의 하향 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 식 (I)의 화합물 또는 그 조성물의 치료적 유효량을 대상에 국소 투여하는 것을 포함하는, 치료나 개선이 필요한 대상에 있어서의 화학요법에 유래된 탈모증을 치료하거나 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 또는 면역 요법을 포함한 1개 이상의 세포 항증식 요법으로 유리하게 투여되는 식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물의 이용 방법을 포함한다.
조합 요법은 예를 들면,
사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물과 화학요법제를 공투여하는 방법,
사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 식 (I)의 화합물 또는 그의 조성물과 화학요법제를 순차 투여하는 방법,
사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 식 (I)의 화합물과 화학요법제를 함유하는 조성물을 투여하는 방법 또는
사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 식 (I)의 화합물을 함유하는 별개의 조성물과 화학요법제를 함유하는 별개의 조성물을 동시 투여하는 방법
으로부터 선택된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 다수의 상이한 암의 치료용의 화학요법제를 지닌 조합요법에 유용하고, 또한, 특정 암 또는 세포증식장애에 권장되는 화학요법제의 감소된 용량의 이용을 용이하게 하므로 유리하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 화학요법제에 의한 투여 동안 혹은 투여 후에 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 용어 "화학요법제"는 항혈관형성제, 항종양제, 세포독성제, 세포 증식저해제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "치료 또는 개선하는"은 악성 종양의 진행을 억제하거나 정체를 촉진하는 울혈의 촉진을 근절시키는 것을 용이하게 하는 것을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 방사선 요법과 조합해서 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "방서선 요법"이란 해당 요법이 필요한 대상에게 방사선을 쪼이는 것을 포함하는 요법을 의미한다. 이러한 요법은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 "당업자"라 약칭함)에게 공지되어 있다. 방사선 요법의 적절한 방식은 방사선 요법을 단독으로 이용하거나 또는 다른 화학 요법과 조합해서 이용하는 임상적 치료에 이미 이용되고 있는 것과 마찬가지이다.
상기 조성물은 폐색 상태로 혹은 폐색 없이 정맥내(볼루스(bolus) 및 주입), 경구, 코, 경피, 국소, 그리고 복막속, 피하, 근육내, 종양내 또는 비경구 주사를 포함하는 투여 방식을 달성하기 위한 각종 형태를 취할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또, 상기 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장으로, 또는 흡입 방식에 의해 정제, 환제, 캡슐, 산제, 과립, 멸균(즉, 무균) 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 소적(drop), 앰플, 자동 주사기장치 또는 좌약 등의 투여량 단위일 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 카플릿(caplet), 캡슐(각각 즉방형, 시간에 따른 방출 및 서방형을 포함함), 과립 및 산제 등의 고체 형태; 용액, 시럽, 엘리시르(elixirs), 유탁액 및 현탁액 등의 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다. 또는, 상기 조성물은 1주에 한번 또는 1달에 한번 투여에 적합한 형태로 존재해도 되며; 예를 들면, 데칸산 염 등의 활성 화합물의 불용성 염을 채택해서 근육내 주입용의 데포 제제를 제공해도 된다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"이란 동물, 또는 적절하게는 인간에게 투여할 경우, 역반응, 알레르기 또는 기타 부작용을 일으키지 않는 분자 본체 및 조성물을 의미한다. 수의학적 용도는 본 발명 내에 동등하게 포함되며, "약제학적으로 허용가능한" 제제는 임상 및/또는 수의학 용도의 양쪽 모두용의 제제를 포함한다. 경구 제형의 조성물의 제조시, 1종 이상의 이용가능한 약제학적 캐리어가 이용될 수도 있으며, 예를 들면, 물, 글리콜류, 오일류, 알코올류, 감미제, 방부제, 착색제, 시럽 등의 필요한 불활성의 약제학적 부형제를 포함하고, 경구용 액체 제제의 경우에는 전분류, 당류, 희석제류, 과립제류, 윤활제류, 바인더류, 분해제류 등의 캐리어가 이용가능하다.
본 명세서에서 약제학적 조성물을 함유하는 용량 단위(정제, 캡슐, 산제, 주사, 좌제, 찻숟가락 하나 가득한 소량(teaspoonful) 등)는, 상기와 같은 치료학적 유효량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유한다. 조성물은 활성 화합물 또는 그의 전구약물을 약 0.001 ㎎ 내지 약 5000 ㎎(바람직하게는, 약 0.01 내지 약 500 ㎎) 함유해도 되며, 또한, 필요로 하는 대상에 대해 선택된 투여방식에 적합한 어떠한 형태로 구성해도 된다. 상정가능한 치료학적 유효량은 1일당 체중 1 ㎏에 대해 약 0.001 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 범위이다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일당 체중 1 ㎏에 대해 약 0.03 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 가장 바람직하게는, 상기 범위는 1일당 체중 1 ㎏에 대해 약 0.05 내지 약 15 ㎎이다. 화합물은 1일당 약 1 내지 약 5회의 투약 요법에 따라 투여될 수 있다.
경구투여에 대해서는, 조성물은 바람직하게는 예를 들면, 치료대상 환자에 대해 용량의 증상 조절을 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 ㎎ 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 최적의 용량은 치료중인 특정 환자와 관련된 인자(예를 들면, 나이, 체중, 식사 및 투여시간 등), 치료중인 상태의 중증도, 이용중인 화합물, 투여방식 및 제제의 강도에 따라 변할 것이다. 1일 투여 또는 주기후(post-periodic) 용량의 어느 것의 이용도 채용가능하다.
정제 등의 고형 조성물의 제조를 위해서, 화합물은 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 슈크로오스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘 또는 검 등의 종래의 정제용 성분, 예를 들면, 물 등의 기타 약제학적 희석제 등의 약제학적 캐리어와 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비 제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비 제제 조성물을 균질한 것으로 적용할 경우, 이것은 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 또는 캡슐 등의 균등하게 유효한 투여형태로 용이하게 더욱 분할될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이 고형 예비 제제 조성물은 본 발명의 활성 성분을 약 0.001 내지 5000 ㎎ 함유하는 상기 유형의 단위 투약형태로 더욱 분할된다. 상기 조성물의 정제 또는 환제는 장시간 작용의 이점을 부여하는 투약 형태를 제공하도록 피복되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정제 또는 환제는, 내부 용량성분 및 외부용량 성분을 포함하며, 후자는 전자에 비해 외피의 형태이다. 상기 두 성분은 위에서의 소화를 저지하고 내부 성분이 방출시 그대로 십이지장을 통과하거나 지연되도록 기능하는 장용(enteric)층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에 각종 물질이 이용가능하며, 예를 들면, 이러한 물질은 쉘락(shellac), 아세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 물질을 지닌 다수의 폴리머 산을 포함한다.
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등의 경구의 비독성인 그의 약제학적으로 허용가능한 불활성 캐리어에 임의로 배합될 수 있다. 또, 원하는 경우 또는 필요에 따라, 적절한 바인더, 윤활제, 분해제 및 착색제도 상기 혼합물에 편입될 수 있다. 적절한 바인더는, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산 나트륨 등의 천연 또는 합성 검, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 분해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
콜로이드 실리콘 다이옥사이드(예를 들면 Aerosil® 200 등), 탤크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 실리카겔 등의 윤활제를 이용할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
소정의 약제학적으로 허용가능한 천연 또는 합성 염료 등 또는 그의 혼합물 등의 착색제를 이용할 수 있지만, 착색제는 이들로 한정되는 것은 아니다.
식 (I)의 화합물에 배합가능한 액체 형태로는, 예를 들면, 적절하게는 향 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 등의 수성 용액뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클(vehicles)을 들 수 있다. 수성 현탁액용의 적절한 분산제 혹은 현탁제는, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴 등의 합성 또는 천연 검을 포함한다. 적절한 향미 현탁제 또는 분산제의 액체 형태는 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등의 합성 및 천연 검도 포함해도 된다. 비경구 투여를 위해서는, 멸균 현택액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 요망될 경우 이용된다.
상기 화합물은 대안적으로 불활성 액체 캐리어에 용해된 활성 성분으로 이루어진 제제의 주사를 통해 비경구적으로 투여되어도 된다. 주사가능한 제제는 적절한 불활성 액체 캐리어와 혼합된 화합물을 포함할 수 있다. 허용가능한 액체 캐리어는 땅콩유, 면실유, 참기름 등의 식물유뿐만 아니라, 솔케탈(solketal), 글리세롤, 포르말(formal) 등의 유기용매를 포함한다. 수성 비경구 제제도 이용가능하다. 예를 들면, 허용가능한 수성 용매는 링거액 및 등장성의 수성 식염용액을 포함한다. 또, 멸균성의 비휘발성 오일이 통상 수성 제제 중의 용매 또는 현탁제로서 이용될 수 있다. 이 제제는 최종 제제가 활성 성분을 약 0.005 내지 약 10 중량% 함유하도록 액체 캐리어 속에 활성 성분을 용해 또는 현탁시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 방부제, 등장화제, 가용화제 및 통증 진정제 등의 기타 첨가제를 적절하게 이용해도 된다.
유리하게는, 식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여해도 되고, 또는 전체 1일 용량을 하루에 2회, 3회 또는 4회로 나누어서 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 경피용 피부 패취의 형태를 이용한 경피 경로를 통해 혹은 적절한 비골내 비히클의 국소 이용을 통한 비골내 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법도 제공한다. 활성 성분으로서의 식 (I)의 화합물은 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 캐리어와 직접적으로 배합하고, 이때의 캐리어는 투여를 원하는 제형에 따라 각종 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형으로 조성물을 제조할 때에는, 통상의 약제학적 매질의 어느 것이라도 이용가능하다. 고형의 경구 제형에 대해서는, 적절한 캐리어 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 바인더, 분해제 등을 포함한다. 액체의 경구 제제에 대해서는, 적절한 캐리어 및 첨가제는 물, 글리콜류, 오일류, 알코올류, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함한다. 부가적으로, 활성 약물 성분의 액체 형태가 예를 들면, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등을 포함하는 합성 및 천연 고무 등의 적절한 향미 현탁제 또는 분산제에 배합될 수 있다. 기타 이용가능한 분산제는 글리세린 등을 포함할 수 있다.
본 발명을 설명하는 데 이용된 용어는 당업계에 공지된 동시에 통상 이용되는 것이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 약어는 하기 표시된 의미를 지닌다:
"Ph" 또는 "PH" 페닐
"BINAP" 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
"Bn" 벤질
"Me" 메틸
"Et" 에틸
"Py" 피리딘
"Cpd" 화합물
"DIC" 1,3-디이소프로필 카보디이미드
"EDIC" 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
"HOBt" 1-하이드록시벤조트리아졸
"THF" 테트라하이드로퓨란
"DMF" N,N-디메틸 포름아마이드
"DMSO" 디메틸 설폭사이드
"LDA" 리튬 디이소프로필아마이드
"Pd2(dba)3" 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
"DPPF" 1,1'-비스(디페닐포스피니)페로센
"TFA" 트리플루오로아세트산
"TMEDA" 테트라메틸에틸렌디아민
일반적인 합성법
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같은 스킴(scheme)에 더욱 구체적으로 예시된 이하에 기재된 일반적인 합성법에 따라 합성될 수 있다. 본 발명은 표시된 화학 반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석해서는 안된다. 각 스킴에 있어서 이용된 각종 출발 물질의 제법은 충분히 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 능력의 범위 내이다.
스킴 A
스킴 A에 의하면, 화합물 A1의 저온 용액에 서서히 리튬화제(lithiation agent)(n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 등)를 첨가하였고(Zimmerman, SC, et al., J. Org . Chem., 1993, 58, 6625에 기재된 바와 같이 제조됨), 여기서 PG는 적절한 용매(t-부틸 메틸 에테르, THF 등) 중의 보호기를 나타낸다. 얻어진 혼합물을 가온하고 교반하였다. 다음에, 화합물 A2(여기서 R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이며, R3이 반응성 치환기인 경우, 해당 치환기는 임의의 충분히 공지의 보호기로 차단되어 있음)를 첨가하고 이 혼합물을 냉각 및 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 산으로 중화하고 적절한 용매(메틸렌 클로라이드 등)로 추출하여 화합물 A3을 얻었다.
화합물 A3을 적절한 용매(다이옥산, 메틸렌 클로라이드 등)에 용해시켰다. 화합물 A3상의 PG가 피볼로일기인 경우, 상기 혼합물을 냉각하고, KOH 용액을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 가열·환류시켰다. 화합물 A3 상의 PG가 Boc기인 경우에는, 상기 혼합물은 냉각시키고, TFA를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하 였다. 이어서, 이 혼합물을 정제하여 화합물 A4(식 중, R1이 수소임)를 얻었다.
다음에, 화합물 A4를 적절한 용매(다이옥산 등)에 용해시키고, 촉매(Pd2(dba)3 등), 리간드(BINAP 등), 염기(탄산 세슘 등) 및 화합물 A5(식중, R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 트리플레이트 등의 이탈기이고; R1이 반응성 치환기인 경우, 해당 치환기는 임의의 충분히 공지된 보호기로 차단되어 있음)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열 및 냉각하고, 이어서 물을 첨가하고, 이 혼합물을 적절한 용매(메틸렌 클로라이드 등)로 추출하여 화합물 A6을 얻었다.
특히, R1이 C(O)로 치환된 화합물을 제조하기 위해, 화합물 A7(식 중, R1a가 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 할로겐 등의 이탈기이고; R1a가 반응성 치환기인 경우, 해당 치환기는 임의의 충분히 공지된 보호기로 차단되어 있음)을 염기(트리에틸 아민 등)의 존재하에 화합물 A4의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 나서, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 적절한 용매(메틸렌 클로라이드 등)로 추출하였다. 조제의 생성물(crude product)을 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 A8을 얻었다.
특히, R1이 치환된 우레아인 경우의 화합물을 제조하기 위해, 화합물 A9 (식 중, R1b가 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Y는 O 또는 S임)를 적절한 용매(DMF 등) 중 및 염기의 존재(칼륨 t-부톡사이드 등) 하의 화합물 A4의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고 나서, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 적절한 용매(에틸 아세테이트 등)로 추출하여 화합물 A10을 얻었다.
[스킴 A]
Figure 112006041610631-PCT00008
스킴 B
스킴 B에 의하면, 적절한 용매(메틸렌 클로라이드 등) 중의 화합물 B1(식 중, R1이 디벤질(Bn) 아미노설포닐로 치환된 페닐 등의 치환된 고리계임)의 용액에 적절한 용매(메틸렌 클로라이드 등) 중의 BBr3 용액을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 환류하고 증발 건조시켜 2개의 N-벤질 보호기중 하나를 제거하였다. 건조된 잔류물을 아세트산과 수성 HI(58 중량%)의 혼합액에 재용해시키고 나서, 재환류시키고 증발시켜 건조하였다. 잔류 생성물은 포화 수성 중탄산 나트륨 등의 수성 염기의 용액과 메틸렌 클로라이드 등의 유기 용매 사이를 칸막이하고 나서, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 건조, 농축 및 정제하여 화합물 B2를 얻었다.
대안적으로는, Boc-보호된 화합물 B3(식중, R1은 Boc-아미노설포닐로 치환된 페닐 등의 치환된 고리계임) 중에서와 같이 다른 보호기를 사용할 경우, 이 화합물을 적절한 용매(메틸렌 클로라이드 등) 중의 TFA 등의 탈보호제로 처리하였다. 이 반응혼합물을 증발시켜 건조하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 B2를 얻었다.
[스킴 B]
Figure 112006041610631-PCT00009
스킴 C
화합물 C1(식 중, R1이 시아노치환된 페닐 등의 고리계임)을 가수분해하여(Larock, RC., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 993-994에 기재된 바에 의함), 화합물 C2와 화합물 C3의 혼합물을 얻었다.
[스킴 C]
Figure 112006041610631-PCT00010
스킴 D
화합물 D1(식 중, R1이 니트로 치환 페닐 등의 고리계임)을 Pd-촉매화 수소첨가(Larock, 상기와 동일, 411-415에 기재된 바에 의함)를 이용해서 환원해서 화합물 D2를 얻었다. 어떤 경우에는, 특정 시약(실시예 5에서 사용된 포름산 암모늄 등)이 주생성물로서의 화합물 D2와 부생성물로서의 화합물 D2a와의 혼합물을 생성시킬 것이다. 화합물 D2상의 말단 아미노기는 환원성 아미노화(Larock, 상기와 동일, 421-425에 기재된 바에 의함), 알킬화(Larock, 상기와 동일, 397-406에 기재된 바에 의함) 또는 아실화(Larock, 상기와 동일, 972-976에 기재된 바에 의함)를 이용해서 더욱 일 또는 이치환해서(W1 또는 W2 치환된 X 기 등; 여기서 W1 및 W2는 독립적으로 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴, SO2알킬, SO2아미노 또는 SO2아릴이고 X는 할로겐임) 화합물 D3을 얻고, 나아가서는 화합물 D4를 얻었고, 또는 이들 화합물을 화합물 D2 및 화합물 D2a의 혼합물에 대해 얻었다.
[스킴 D]
Figure 112006041610631-PCT00011
구체적인 합성방법
본 발명을 대표하는 구체적인 화합물을 이하의 실시예 및 반응 수순에 따라 제조 하였다. 이들 실시예 및 반응 수순을 나타내는 도식은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시를 목적으로 제공되는 것으로 여하튼 본 발명을 제한하기 위한 것으로 해석해서는 안된다. 도시된 중간체도 후속의 예에 있어서 본 발명의 부가의 화합물을 제조하는 데 이용가능하다. 어떠한 반응에서 얻어진 수율을 최적화하고자 시도한 것은 아니다.
일반 원리: 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 및 중수소화 용매를 각각 내부 표준으로서 이용한 Bruker AC-300 (300 ㎒) 분광기상에서 측정하였다. 원소 분석은 Quantitative Technologies Inc.(뉴 저지주의 화이트하우스시에 소재함)에 의해 얻어졌고, 그 결과는 다른 언급이 없는 한 계산치의 0.4% 이내였다. 융점은 Mel-Temp II 장치(Laboratory Devices Inc.사 제품)를 지닌 개방형 모세관에서 결정하였고 교정은 행하지 않았다. MS-ES(Electrospray mass spectra)는 휴렛 패커드 59987A 분광기상에서 기록하였다. HRMS(High resolution mass spectra)는 FAB(fast atom bombardment) 수법에 의해 Micromass Autospec. E 분광기상에서 얻어졌다.
실시예 1
(2,6-디아미노-3-피리디닐)(2,6-디플루오로페닐)메타논(화합물 1)
무수 t-부틸 메틸 에테르(35 ㎖) 및 TMEDA(1.5 ㎖) 중의 N-[3-(2,6-디플루오로벤조일)-6-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아마이드 화합물 A1(스킴 A에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 약 -15℃의 온도에서 n-부틸 리튬(헥산 중 1.6 M, 23.3 ㎖, 37.3 mmol)을 적하하였다. 이어서, 이 혼합물을 약 0 내지 약 15℃ 사이의 온도에서 약 16시간 교반하였다.
2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 화합물 1a을 신속하게 첨가하고 이 혼합물을 약 0 내지 약 -5℃ 사이의 온도에서 약 3시간 교반하였다. 다음에, 이 혼합물을 2N HCl로 중화시키고 메틸렌 클로라이드(5 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 배합해서 건조, 증발시키고 나서, 크로마토그래피(실리카겔상, 아세트산에틸:헥산=1:2로 용출)로 분리하여 백색 분말로서의 N-[3-(2,6-디플루오로벤조일)-6-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아마이드 화합물 1b(2.63 g, 수율: 54%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.9 (s, br, 1H), 9.0 (s, br, 1H), 8.10-7.40 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (s, 12H); MS (ESI) m/z: 418 (M+H+), 440 (M+Na+).
다이옥산(3 ㎖) 중 화합물 1b(160 ㎎, 0.38 mmol)의 용액에 약 -15℃의 온도에서 2N KOH 용액(3 ㎖)을 적하하였다. 이 반응혼합물을 가열하여 약 6시간 환류시키고 나서 실온까지 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(4 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 배합해서 건조, 증발시키고 나서, 크로마토그래피(실리카겔상, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출)로 분리하여 노란색 분말로서의 화합물 1(86 ㎎, 수율: 69%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 250 (M+H+), 272 (M+Na+); m.p. 179 - 181 ℃; 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.49 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.80 (d, 1H).
Figure 112006041610631-PCT00012
실시예 1의 절차를 이용해서, 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다:
Cpd 명명 재료
2 (2,6-디아미노-3-피리디닐)(2-플루오로페닐)메타논 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.40 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H+), 254.1 (M+Na+) KOH 매개가수분해에 의해 화합물 A1 및 2-플루오로벤조일 클로라이드(화합물 1a 대신)의 n-BuLi반응수행
3 (2,6-디아미노-3-피리디닐)페닐메타논 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.50 (m, 6H), 5.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 214.1 (M+H+), 236.1 (M+Na+) KOH 매개가수분해에 의해 화합물 A1 및 벤조일 클로라이드의 반응 수행
4 (2,6-디아미노-3-피리디닐)-2-푸릴메타논 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 204.1 (M+H+), 226.0 (M+Na+) KOH 매개가수분해에 의해 화합물 A1 및 2-푸로일 클로라이드의 반응수행
5 (2,6-디아미노-3-피리디닐)-2-티에닐메타논 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 220.0 (M+H+) KOH 매개 가수분해에 의해 화합물 A1 및 2-티에노일 클로라이드의 반응수행
실시예 2
4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]벤젠설폰아마이드(화합물 6)
다이옥산(0.20 ㎖) 및 톨루엔(0.25 ㎖) 중의 화합물 1(10 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 N,N-디벤질-4-아이오도벤젠설폰아마이드 화합물 2a(20.4 ㎎, 0.044 mmol), Pd2(dba)3(1.0 ㎎), BINAP(1.8 ㎎) 및 탄산 세슘(13 ㎎, 0.04 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 유욕(oil-bath)(약 90 내지 약 100℃의 온도)에서 약 24시간 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서 물(20 ㎖)을 첨가하고 메틸렌 클로라이드(4 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 배합해서 건조, 증발시키고 나서, 크로마토그래피(실리카겔상, 아세트산에틸:헥산=1:2로 용출)로 분리하여 노란색 분말로서의 4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]-N,N-비스(페닐메틸)벤젠설폰아마이드 화합물 2b(11 ㎎, 수율: 46%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.0 (s, br, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.35-6.95 (m, 12H), 6.40 (s, br, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.35 (s, 4H); MS (ESI) m/z: 585 (M+H+), 607 (M+Na+).
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 화합물 2b(20 ㎎, 0.034 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 BBr3(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 환류시키고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 아세트산(1 ㎖) 및 수성 HI(58 중량%, 1 ㎖)에 재용해시키고, 이 혼합물을 4시간 환류시키고 나서 건조상태로 증발시켰다. 얻어 진 잔류물을 포화 수성 중탄산 나트륨과 메틸렌 클로라이드 사이에 구획하고 나서, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다.
유기층을 배합해서 건조 및 농축시키고 나서, 크로마토그래피 정제를 실시하여 연노란색 발포체로서의 화합물 6(3.6 ㎎, 수율: 21%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.15 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 405 (M+H+), 427 (M+Na+).
Figure 112006041610631-PCT00013
실시예 2의 절차를 이용해서, 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다:
Cpd 명명 재료
7 4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]-N,N-디메틸벤설폰아마이드 (수율: 63%) 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.8 (s, br, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.30-7.48 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.72 및 6.75 (각각 s, 각각 3H); MS (ESI) m/z: 433 (M+H+) 화합물 2a 대신에 N,N-디메틸-4-아이오도벤젠설폰아마이드 화합물 8a 이용
8 4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]벤조니트릴 (수율: 66%) m.p. 208-210 ℃ (분해); 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.15 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.12 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 351 (M+H+), 373 (M+Na+) 화합물 2a 대신에 4-아이오도벤조니트릴 이용
9 [2-아미노-6-[(4-니트로페닐)아미노]]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논 (노란색 고형물, 수율: 68%) m.p. 220-225 ℃(분해됨); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.9 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.12 (d, 1H), 5.7 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 371 (M+H+), 393 (M+Na+) 화합물 2a 대신에 1-아이오도-4-니트로벤젠 이용
10 [2-아미노-6-[(3-니트로페닐)아미노]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논 (수율: 90%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.70 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 371.0 (M+H+) 화합물 2a 대신에 1-아이오도-3-니트로벤젠 이용
11 [2-아미노-6-[(3-클로로페닐)아미노]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논 (수율: 47%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.93-6.98 (m, 11H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 360.1 (M+H+) 화합물 2a 대신에 1-클로로-3-아이오도벤젠 이용
12 [2-아미노-6-[(2-니트로페닐)아미노]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논 (수율: 59%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.65 (dd, J = 1.3 Hz, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 371.0 (M+H+) 화합물 2a 대신에 1-아이오도-2-니트로벤젠 이용
실시예 3
[2-아미노-6-(페닐아미노)-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논(화합물 13)
아이오도벤젠에 의한 화합물 1의 친핵 치환에 의해 화합물 13을 제조하였다(수율: 26%). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.99-6.58 (m, 10H); MS (ESI) m/z: 326.0 (M+H+), 339.1 (M+Na+).
실시예 3의 절차를 이용해서, 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다:
Cpd 명명 재료
14 [2-아미노-6-(2-피리디닐아미노)-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논 (수율: 44%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H+) 아이오도벤젠 대신에 2-브로모피리딘 이용
실시예 4
4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 15)
4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]벤조산(화합물 16)
화합물 8(17 ㎎, 0.048 mmol)의 현탁액에 진한 HCl(1 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 90℃, 유욕에서 하룻밤 교반· 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공증발시키고 HPLC분리를 실시하여 화합물 15(3.9 ㎎, 수율: 23%)와 화합물 16(4.8 ㎎, 수율: 27%)의 혼합물을 얻었다.
화합물 15: 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.10 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.12 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 369 (M+H+), 391 (M+Na+); HRFAB-MS (C19H15F2N4O2): 계산치 369.1162, 실험치 369.1163 (M+H+);
화합물 16: 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.12 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 6.15 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 370 (M+H+), 392 (M+Na+); HRFAB-MS (C19H14F2N3O3): 계산치 370.1017, 실험치 370.1003 (M+H+).
Figure 112006041610631-PCT00014
실시예 5
[2-아미노-6-[(4-아미노페닐)아미노]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐) 메타논 (화합물 17)
[2-아미노-6-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐)메타논 (화합물 18)
메탄올(2 ㎖) 중 화합물 9(16 ㎎, 0.043 mmol) 및 10% Pd/C(5 ㎎)에 포름산 암모늄(100 ㎎, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5 시간 환류하여 농축시켰다. 이어서 잔류물을 크로마토그래피 분리(실리카겔 상, 에틸아세테이트: 헥산=1:1로 용출)하여 화합물 17(6.8 ㎎, 수율: 46%)과 화합물 18(2.2 ㎎, 수율: 14%)의 혼합물을 얻었다.
화합물 17: 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 5.95 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 341 (M+H+), 363 (M+Na+);
화합물 18: 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 5.95 (d, 1H); 1H NMR (CDCl3) δ 8.8 (s, 2H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.88 (d, 1H), 2.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 355 (M+H+), 377 (M+Na+); HRFAB-MS (C19H16F2N4O): 계산치 355.1368, 실험치 355.1370 (M+H+).
Figure 112006041610631-PCT00015
실시예 6
N-[4-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]페닐] 벤젠설폰아마이드(화합물 19)
THF(0.2 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(0.2 ㎖) 중의 화합물 17(5.8 ㎎, 0.017 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드(2.38 ㎖, 0.019 mmol), 트리에틸아민(2.9 ㎖, 0.021 mmol)의 용액을 실온에서 약 2시간 교반하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 실온에서 약 2시간 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔 상, 에틸아세테이트:헥산= 1:1로 용출)에 의해 분리해서 화합물 19(6 ㎎, 수율: 73%)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.8 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.68-7.30 (m, 7H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.50 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 481 (M+H+), 503 (M+Na+).
Figure 112006041610631-PCT00016
실시예 7
[2-아미노-6-[(2-아미노페닐)아미노]-3-피리디닐](2,6-디플루오로페닐) 메타논 (화합물 20)
실시예 5의 절차를 이용해서, 화합물 12의 팔라듐 촉매화 수소첨가에 의해 화합물 20을 제조하였다(수율 90%). 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.48 (m, 1H), 7.10 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 341.0 (M+H+), 363 (M+Na+).
Figure 112006041610631-PCT00017
실시예 7을 이용해서, 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다:
Cpd 명명 재료
21 N-[2-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]페닐]아세트아마이드 (수율: 82%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 5.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 383.0 (M+H+), 405.1 (M+Na+) 아세틸 클로라이드
22 N-[2-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]페닐]벤즈아마이드 (수율: 99%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.78 (m, 2H), 7.70 (M, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 445.1 (M+H+), 467.0 (M+Na+) 벤조일 클로라이드
23 N-[2-[[6-아미노-5-(2,6-디플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]페닐]벤젠설폰아마이드 (수율: 40%) 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 2H), 7.13 (m, 6H), 5.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H+), 503.0 (M+Na+) 벤젠설포닐 클로라이드
실시예 8
4-[[6-아미노-5-(2-플루오로벤조일)-2-피리디닐]아미노]-N,N-디메틸 벤젠설폰아마이드(화합물 24)
N,N-디메틸-4-아이오도벤젠설폰아마이드 화합물 8a에 의한 화합물 2의 핵치환에 의해 화합물 24를 제조하였다(수율: 35%). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.73 (s, 4H), 7.42 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 415.0 (M+H+), 437.0 (M+Na+).
Figure 112006041610631-PCT00018
실시예 9
4-[(6-아미노-5-벤조일-2-피리디닐)아미노]-N,N-디메틸벤젠설폰아마이드(화합물 25)
N,N-디메틸-4-아이오도벤젠설폰아마이드 화합물 8a에 의한 화합물 3의 핵치환에 의해 화합물 25를 얻었다(수율: 80%). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.65 (m, 10H), 2.74 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 397.1 (M+H+).
Figure 112006041610631-PCT00019
실시예 9의 절차를 이용해서, 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다:
Cpd 명명 재료
26 4-[(6-아미노-5-벤조일-2-피리디닐)아미노]-N,N-디에틸벤젠설폰아마이드 (수율: 33%) 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.70 (m, 5H), 7.49 (m, 6H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 425.0 (M+H+) 화합물 8a 대신에 N,N-디에틸-4-아이오도벤젠-설폰아마이드를 이용
실시예 10
4-[[6-아미노-5-(2-푸라닐카보닐)-2-피리디닐]아미노]-N,N-디메틸 벤젠설폰아마이드(화합물 27)
N,N-디메틸-4-아이오도벤젠설폰아마이드(화합물 8a)에 의한 화합물 4의 핵치환에 의해 화합물 27을 제조하였다(수율: 60%). 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71(s, 1H); MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H+).
Figure 112006041610631-PCT00020
실시예 10의 절차를 이용해서, 본 발명의 기타 화합물을 제조하였다:
Cpd 명명 재료
28 4-[[6-아미노-5-(2-푸라닐카보닐)-2-피리디닐]아미노]-N,N-디에틸벤젠설폰아마이드 (수율: 27%) 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (q, 4H), 1.15 (t, 6H); MS (ESI) m/z: 415.0 (M+H+), 438.1 (M+Na+) 화합물 8a 대신에 N,N-디에틸-4-아이오도벤젠술폰아마이드 이용
실시예 11
4-[[6-아미노-5-(2-티에닐카보닐)-2-피리디닐]아미노]-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드 (화합물 29)
N,N-디메틸-4-아이오도벤젠설폰아마이드에 의한 화합물 5의 핵치환에 의해 화합물 29를 제조하였다(수율: 48%).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 4H), 6.51 (dd, J = 1.1, 3.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.71 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H+).
Figure 112006041610631-PCT00021
실시예 12
(2,6-디아미노-4-부톡시-피리딘-3-일)-(2,6-디플루오로-페닐)-메타논 (화합물 31)
1-[6-아미노-4-부톡시-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (화합물 32)
1-[6-아미노-4-부톡시-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리딘-2-일]-3-페닐-티오우레아 (화합물 33)
N-[6-아미노-4-부톡시-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리딘-2-일]-벤즈아마이드 (화합물 34)
4-[6-아미노-4-부톡시-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리딘-2-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠설폰아마이드(화합물 35)
4-[6-아미노-4-부톡시-5-(2,6-디플루오로-벤조일)-피리딘-2-일아미노]-벤젠설폰아마이드 (화합물 36)
첼리다믹산(Chelidamic acid) 화합물 13a (4 g, 19.9 mmol) 및 n-BuI(아이오도부탄) (28 ㎖, 246 mmol)을 DMF(200 ㎖) 중에 용해시켰다. K2CO3(탄산 칼륨)(27.4 g, 200 mmol)을 첨가하고 현탁액을 100℃에서 48 시간 교반하였다. 이어서, 이 용액을 진공중 농축시키고, 잔류물을 아세트산 에틸(400 ㎖) 및 물(100 ㎖)에 용해시켰다. 수층을 유기층으로부터 분리하고 더욱 아세트산 에틸(200 ㎖ x 2)을 이용해서 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 나서, 건조 및 농축시켰다. 조제의 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 중간체 화합물 13b(1g, 수율: 14%) 를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 4.13 (t, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 0.99 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 352 (M+H+).
화합물 13b(1 g, 2.85 mmol)를 95% 에탄올(50 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액에 과잉의 히드라진 수화물(5 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 가열 환류하고 나서, 실온까지 냉각시켜 석출을 유도하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조하여 백색 바늘형상으로서의 중간체 화합물 13c(0.56 g, 수율: 73%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO) d 10.60(s, 2H), 7.57 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 1.737 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 268 (M+H+), 290 (M+Na+).
화합물 13c(1 g, 3.74 mmol)를 9% 염산(24 ㎖)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키고, 수(9 ㎖)중 질산 나트륨(0.9 g, 13 mmol)을 40분에 걸쳐 적하하였다. 반응을 0℃에서 더욱 15분간 유지시켰다. 왁스 형상의 침전물을 주의해서 여과하고, H2O로 세정하고, 진공건조하였다. 얻어진 고형물을 건조 t-부탄올(25 ㎖) 중에 현탁시키고 5시간 환류시켰다. 얻어진 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해서 백색 결정으로서의 중간체 화합물 13d(0.3g, 21%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.19(s, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 20H), 0.97 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 382 (M+H+), 404 (M+Na+).
화합물 13d(0.82 g, 2.15 mmol)를 건조 THF(15 ㎖)에 용해시키고, -78℃의 tert-부틸리튬(펜탄 중 1.7M, 4.5 ㎖, 7.65mmol)을 적하하였다. 이 용액을 -78℃에서 0.5시간 교반하고 나서, 온도를 -20℃까지 올리고 2.5시간 유지하였다. 이 용액에 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 화합물 1a(0.3 ㎖, 2.37 mmol)를 신속하게 첨가하고 나서, 이 반응혼합물을 실온까지 데우고, 하룻밤 교반하였다. 빙수를 이용해서 반응을 중지시키고, 아세트산 에틸(3 x 50 ㎖)을 이용해서 추출하였다. 배합된 유기층을 건조 및 농축시키고 나서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 노란색 분말로서의 중간체 화합물 13e(0.15g, 회수된 출발물질에 의거한 수율: 37%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.15(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.51 (d, 18H), 1.24 ~ 0.79 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 522 (M+H+), 544 (M+Na+).
화합물 13e(92 ㎎, 0.18 mmol)를 트리플루오로아세트산:디클로로메탄(1:1) 용액(2 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 나서 진공하 농축하였다. 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 용액(5 ㎖)을 이용해서 중화시키고, 아세트산 에틸(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조 및 농축시키고 나서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 노란색 분말로서의 화합물 31(48 ㎎, 86%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3COCD3) δ 7.42 (m, 1H), 7.02 (t, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.73 (t, 2H), 1.35 ~ 0.76 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 322 (M+H+), 344 (M+Na+).
건조 DMF(0.1㎖) 중의 화합물 31(12 ㎎, 0.04mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 화합물 13f(5 uL, 0.05 mmol)와, 이어서 K-O-t-Bu(칼륨 tert-부톡사이드) 용액(THF 중 1.0 M, 40 uL, 0.04 mmol)을 적하하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하고 물을 첨가해서 반응을 중지시켰다. 상기 용액을 아세트산 에틸(50 ㎖)로 희석하고 유기층을 물로 세척하고 나서, 건조 및 농축하여 노란색 고형물로서의 화합물 32를 얻었다(7 ㎎, 수율: 43%). 1H NMR (300 ㎒, CD3COCD3) δ 11.45 (s, br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, 2H) 7.04 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 3.84 (t, 2H), 1.38 ~ 0.76 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 441 (M+H+), 463 (M+Na+).
건조 DMF용액(0.1 ㎖) 중의 화합물 31(12 ㎎, 0.04 mmol)에 페닐 티오이소시아네이트 화합물 13g(5 uL, 0.05 mmol) 그리고 이어서 K-O-t-Bu 용액(THF 중 1.0 M, 40 uL, 0.04 mmol) 적하하였다. 이 혼합물을 20분간 교반하고, 물을 첨가해서 반응을 중지시켰다. 이 용액을 아세트산 에틸(50 ㎖)로 희석하고, 유기층을 물로 세정하고 나서 건조 및 농축시켜 화합물 33(8 ㎎, 수율: 47%)을 노란색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 13.45 (s, br, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, 2H) 6.92 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 3.73 (t, 2H), 1.26 ~ 0.74 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 457 (M+H+), 479 (M+Na+).
화합물 31(12 ㎎, 0.04 mmol), DMAP(4-N,N-디메틸아미노피리딘)(5.7 ㎎, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민(10 uL, 0.07 mmol)를 무수 THF (0.1 ㎖)에 용해시키고 나서, 신선하게 제조된 벤조일 클로라이드 화합물 13h(DMC 중 1 M, 50 uL)의 용액을 적하하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 에틸아세테이트로 희석하고 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 노란색 고형물로서의 화합물 34(1 ㎎, 수율: 5%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3COCD3) δ 13.45 (s, br, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, 2H) 6.92 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 3.73 (t, 2H), 1.26 ~ 0.74 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 457 (M+H+), 479 (M+Na+).
건조 다이옥산(0.5 ㎖) 중의 N,N-디메틸-4-아이오도벤젠설폰아마이드 화합물 8a(18 ㎎, 0.057 mmol), 화합물 31(15 ㎎, 0.047 mmol), Pd2(dba)3(3 ㎎, 0.003 mmol), BINAP(3 ㎎, 0.005 mmol) 및 탄산세슘 (18 ㎎, 0.055 mmol)을 105℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(5 ㎖) 및 아세트산 에틸(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 농축시키고 나서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 노란색 분말로서의 화합물 35(7 ㎎, 수율: 30%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3COCD3) δ 8.15 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.78 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.32-0.76 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 505 (M+H+), 527 (M+Na+).
건조 다이옥산 (0.5 ㎖) 중의 N-(t-부틸옥시카보닐)-4-아이오도벤젠설폰아마이드 화합물 13i(Silvia C., et al, Eur . J. Org . Chem ., 2001, 329-337에 기재된 바와 같이 제조됨)(22 ㎎, 0.056 mmol), 화합물 31(15 ㎎, 0.047 mmol), Pd2(dba)3(3 ㎎, 0.003 mmol), BINAP(3 ㎎, 0.005 mmol) 및 탄산세슘(18 ㎎, 0.055 mmol)을 105 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(5 ㎖) 및 아세트산 에틸(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 건조 및 농축시키고 나서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 노란색 분말로 서의 화합물 13j(8 ㎎, 수율: 30%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3COCD3) δ 8.99 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.77 (t, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31-0.75 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 577 (M+H+), 599 (M+Na+).
화합물 13j(8 ㎎, 0.002 mmol)를 트리플루오로아세트산:디클로로메탄(1:1) 용액(2 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 아세트산 에틸(40 ㎖) 및 포화 중탄산 나트륨 용액 (5 ㎖)으로 처리하였다. 유기층을 건조 및 농축시키고 나서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 노란색 고형물로서의 화합물 36(5 ㎎, 수율: 76%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3COCD3) δ 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.78 (t, 2H), 1.30-0.76 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 477 (M+H+), 499 (M+Na+).
Figure 112006041610631-PCT00022
Figure 112006041610631-PCT00023
생물학적 실험예
사이클린 의존성 키나제 매개 장애를 치료 또는 개선하기 위한 화합물의 용도를 다음의 절차를 이용해서 결정하였다.
실험예 1
CDK1 선별 분석( screening assay )
50 mM Tris-HCl pH = 8, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 μM ATP, 0.025 μM 비오틴화 히스톤-H1 펩타이드 기질 및 0.2 μCuries / 웰33 P-γ-ATP [2000-3000 Ci/mmol]를 함유하는 키나제 반응혼합물을 제조하였다. 이 키나제 반응 혼합물 70 ㎕를 스트렙타비딘 코팅된 FlashPlateTM(Cat. # SMP103, NEN, Boston, MA)의 웰 속으로 분배하였다. 이어서, 100% DMSO 중의 시험 화합물 원액 1㎕를 최종 반응 체적 100 ㎕로의 반응 중 1% DMSO의 최종 농도로 되도록 상기 웰에 첨가하였다. 50 mM Tris-HCl, pH = 8.0, 0.1% BSA중 1 ng/㎕의 농도로 CDK1:사이클린-B 단백질1을 희석하였다. 각 웰에 30 ㎕(30ng 효소/시험 웰)를 첨가하고 반응을 개시시켰다. 이 반응을 1시간 동안 30℃에서 배양하였다. 1시간 배양의 말기에, 플레이트로부터 반응혼합물을 흡인하여, 100 mM EDTA를 함유하는 PBS로 웰을 2회 세척함으로써 반응을 종결시켰다. 히스톤-H1 비오틴화 펩타이드 기질을 Flashplate™ 상에 고정시키고, 섬광계수기 상에서 상기 플레이트를 판독함으로써 33P-γ-ATP의 편입을 계측하였다. 고정된 펩타이드에 편입된 33P-γ-ATP의 감소량을 관측함으로써 CDK1의 효소활성의 저해를 계측하였다.
1 CDK1 (사이클린 의존성 키나제 1)은 인간 CDK1 촉매 서브유닛과 그의 양성 조절 서브유닛 사이클린 B(CDK1: New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. # 6020; Cyclin-B: BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat. #SE-195)의 양쪽 모두를 발현하는 곤충 세포로부터 분리하였다; 펩타이드 기질(비오틴)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-아마이드.
CDK1에 대한 IC50 데이터는 표 1에 표시되어 있다. 이 방법을 이용함으로 써, 본 발명의 화합물은 IC50 값이 0.26 내지 >100 μM 범위인 CDK1의 저해제로서 효과적이라는 것이 입증되었다. >10 또는 >100으로 표시된 IC50 값은 시험된 최고 용량에서 50% 저해가 관찰되지도 않고 최대 저해도 관찰되지 않는 것을 의미한다.
CDK1
Cpd IC 50 (μM) Cpd IC 50 (μM) Cpd IC 50 (μM)
1 2.6 12 >10 24 1.96
2 8.23 13 21.7 25 2.19
2b >10 14 12.3 26 >100
3 1.09 15 0.95 27 10.7
4 >100 16 10 28 >100
5 >100 17 0.75 29 12.7
6 0.36 18 1.14 31 1.16
7 0.26 19 0.74 32 >100
8 1.37 20 11.6 33 >100
9 0.96 21 >100 34 >100
10 2.67 22 >100 35 ~1
11 6.16 23 >100 36 0.28
실험예 2
CDK2 선별 분석
실험예 1의 절차 및 재료를 이용해서, CDK1 : 사이클린 -B 단백질을 CDK2 : 사이 클린-E 단백질 2 로 대체해서, CDK2 에 대한 IC 50 데이터를 표 2에 표시한다.
2 사이클린 E와의 복합체 중의 CDK2(사이클린 의존성 키나제 2)는 시판중이다(Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY); 펩타이드 기질(비오틴)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-아마이드.
CDK2에 대한 IC50 데이터는 하기 표 2에 표시되어 있다. 이 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물은 IC50 값이 0.07 내지 ~100 μM 범위인 CDK2의 저해제로서 효과적이라는 것이 입증되었다. ~100으로 표시된 IC50 값은 시험된 최고 용량에서 50% 저해가 관찰되지도 않고 최대 저해도 관찰되지 않는 것을 의미한다.
CDK2
Cpd IC 50 (μM)
31 1.32
32 ~100
33 ~100
34 ~100
35 0.62
36 0.07
실험예 3
VEGF - R2 키나제 선별 분석
50 mM Tris-HCl pH = 8, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 mM ATP, 0.025 uM 비오틴화 펩타이드 기질 및 0.8 μCuries / 웰 33P-γ-ATP [2000-3000 Ci/mmol]를 함유하는 키나제 반응혼합물을 제조하였다. 스트렙타비딘 피복된 FlashPlaste™ (Cat. # SMP103, NEN, Boston, MA)의 웰에 키나제 반응 혼합물 70 ㎕를 분배하였다. 100% DMSO 중의 시험 화합물 원액 1 ㎕를 웰에 첨가하여 100 ㎕의 최종 반응 체적을 지닌 혼합물중 1% DMSO의 농도로 되도록 하였다. 가용성 래트 VEGF-R2 키나제 3 을 50 mM Tris-HCl pH = 8.0, 0.1% BSA중에 희석하여 5 ng/㎕의 농도로 되도록 하여, 각 웰에 30 ㎕(150ng 효소/시험 웰)를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 반응액을 30℃에서 1시간 동안 배양하였다. 1시간 배양의 말기에, 상기 플레이트로부터 반응혼합물을 흡인하여, 100 mM EDTA를 함유하는 PBS로 웰을 세척함으로써 반응을 종결시켰다. PLC1 비오틴화 펩타이드 기질을 FlashPlate™ 상에 고정시키고, 섬광계수기 상에서 상기 플레이트를 판독함으로써 33P-γ-ATP의 편입을 계측하였다. 고정된 펩타이드에 편입된 33P-γ-ATP의 감소량을 관측함으로써 VEGF-R2의 효소활성의 저해를 계측하였다.
3 VEGF-R2 키나제(혈관내피성장인자 수용체-2): N-말단에 폴리히스티딘 태그를 함유하고 이어서 래트 VEGF-R2 키나제 영역의 아미노산 786-1343을 함유하는 융합 단백질(GenBank 수탁번호 U93306); 펩타이드 기질(비오틴)KHKKLAEGSAYEEV-아마이드.
표 3에 VEGF-R2에 대한 IC50 데이터가 표시되어 있다. 이 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물은 IC50 값이 40.24 내지 >100 μM 범위인 VEGF-R2 키나제의 저해제로서 효과적이라는 것이 입증되었다. >10 또는 >100이라고 표시된 IC50 값은 시험된 최고 용량에서 50% 저해가 관찰되지도 않고 최대 저해도 관찰되지 않는 것을 의미한다.
VEGF-R
Cpd IC 50 (μM) Cpd IC 50 (μM) Cpd IC 50 (μM)
1 >10 13 >100 26 >100
2 >10 14 >100 27 >100
2b >10 15 >10 28 >100
3 >10 16 >10 29 >100
4 >100 17 >10 31 40.24
5 >100 18 >10 32 >100
6 >10 19 >10 33 >100
7 >10 20 >100 34 >100
8 >10 21 >100 35 >100
9 >10 22 >100 36 >100
10 >100 23 >100
11 >100 24 >100
12 >10 25 >100
실험예 4
HER -2 키나제 선별 평가
VEGF-R2 키나제를 HER24로 대체하여 실험예 3의 절차와 재료를 이용해서, HER2 카나제에 대한 IC50 데이터를 표 4에 표시한다.
4 HER2(인간표피성장인자수용체-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2)): N-말단에 폴리히스티딘 태그를 함유하고, 이어서 아미노산 676(수탁 번호 M11730)에서 24개의 부가 비천연 아미노산이 시작하고, 계속해서 나머지가 HER2 세포질 영역인 구성; 펩타이드 기질(비오틴)KHKKLAEGSAYEEV-아마이드.
이 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물은 IC50 값이 1 내지 >100 μM인 HER-2 키나제의 저해제로서 효과적이라는 것이 입증되었다. >100으로 표시되는 IC50 값은 시험된 최고 용량에서 50% 저해가 관찰되지도 않고 최대 저해도 관찰되지 않는 것을 의미한다.
HER2
Cpd IC 50 (μM)
31 1.14
32 >100
33 >100
34 >100
35 >100
36 1.0
실험예 5
세포증식 저해의 측정분석
14C-표지 티미딘의 세포내의 새롭게 합성된 DNA로의 편입을 측정함으로써 시험화합물의 세포증식 저해능력을 구하였다. 이 방법은 HeLa 샘암종(American Type Culture Collection (ATCC), Virginia, Cat. #CCL-2), HCT-116 결장암종(CCL-247), MDA-MB-231(Xenogen Corp.), PC-3 전립선 샘암종(ATCC CRL-1435) 및 A375 악성 흑색종(ATCC CRL-1619) 등의 수개의 조직으로부터 기인하는 암종으로부터 유래된 세포라인 상에 이용되었다.
이 방법을 이용해서, 많은 상이한 표현형(phenotype)을 지닌 세포들의 세포 증식에 대한 화합물의 영향을 결정하였다. 세포들을 트립신화하고 계수하여, 3000 내지 8000개의 세포들을 체적 100 ㎕의 완전 배지 중 96-웰 CytoStar 조직배양 처리된 섬광 마이크로플레이트(Amersham #RPNQ0160)의 각 웰에 첨가하였다. 세포들을 5% CO2를 함유하는 분위기 중 37℃에서 완전 배지에서 24시간 배양하였다. 이어서, 100% DMSO 중 시험 화합물 1 ㎕를 상기 플레이트의 웰에 첨가하였다. DMSO만 첨가해서 웰을 제어하였다. 세포들을 5% CO2를 함유하는 분위기 중 37℃에서 완전 배지에서 24시간 배양하였다. 메틸 14C-티미딘(56 mCi/mmol)(NEN #NEC568 or Amersham #CFA532)을 완전배지에 희석시키고 체적 20 ㎕의 CytoStar 플레이트의 각 웰에 0.2 μCi/웰을 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2 , 약물 + 14C-티미딘 중에서 24시간 배양하였다. 상기 플레이트를 뒤집어서 14C 방사선 폐기물 용기속으로 해당 플레이트의 내용물을 버리고, 그 플레이트를 200 ㎕ PBS로 2회 세척하였다. 이어서, 각 웰에 PBS 200 ㎕를 첨가하였다. 상기 플레이트의 상부를 투명 플레이트 실러(sealer)에 의해 밀봉하고 그 플레이트의 하부에 백색 플레이트 이면 실러(white plate backing sealer)(Packard #6005199)를 도포하였다. 메틸 14C-티미딘 편입의 정도는 패커드 탑 카운트 상에서 정량화하였다.
시험예 5의 모델에서 시험된 화합물에 대한 IC50 데이터(μM 중)는 표 5에 표시되어 있다. 이 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물은 IC50 값이 2.96 내지 10.7 μM인 세포 증식의 저해제로서 효과적이라는 것이 입증되었다.
세포 증식의 저해 IC 50 (μM)
세포 라인 Cpd 36
HeLa 10.7
HCT-116 6.78
A375 2.96
이상의 명세서에서는 예시의 목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시하고 있지만, 본 발명의 실시는 이하의 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범위내에 들어오는 통상의 변형, 적용 및 변경예를 모두 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다.

Claims (14)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 형태:
    Figure 112006041610631-PCT00024
    식 (I)
    [식 중, R1은
    (1) 수소;
    (2) (a) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬기, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기;
    (b) 아미노 상에 C1 -8 알킬, C1 -8 알킬아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환되어 있음), C1 -8 알킬-아릴, C(O)O-t-부틸 또는 헤테로아릴로 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -SO2-아미노 치환기;
    (c) 1개의 -SO2-헤테로사이클릴 치환기;
    (d) 1개의 -NHSO2-아릴 치환기;
    (e) 아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환된 1개의 -C(O)아미노 치환기;
    (f) C1 -8 알킬 또는 아릴로 종결된 1개의 -NHC(O)- 치환기;
    (g) 할로겐 또는 C1 -8 알킬기로 종결된 1개의 -CO2- 치환기;
    (j) 1개의 -NHC(O)NH-아릴 치환기; 또는,
    (k) 1개의 -NHC(S)NH-아릴 치환기;
    (l) 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 테트라-하이드로-피라다지닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 또는 이소티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 치환기
    로 임의로 치환된 아릴;
    (3) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 (비치환 피리디닐);
    (4) 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 종결된 -C(O)-;
    (5) 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 종결된 -C(O)NH- 치환기; 또는
    (6) 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 종결된 -C(S)NH- 치환기
    로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, S(C1 -8)알킬 또는 니트로로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1 -8 알킬 및 C1 -8 알콕시는 단독으로든 치환기의 일부로서든지 할로겐 또는 아미노(아미노 상에 C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    (1) 상기 아릴은 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되어 있고;
    (2) 상기 헤테로아릴은
    (a) C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 아미노(C1 -8 알킬로 임의로 일 또는 이치환됨), 시아노, 할로겐, 할로겐-치환 C1 -8 알킬, 할로겐-치환 C1 -8 알콕시, 하이드록시 또는 니트로로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 지닌 고리탄소원자 상에; 또는
    (b) 1개의 C1 -8 알킬 치환기를 지닌 고리 질소원자 상에
    임의로 치환되어 있음].
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 R2가 수소이고, R1 및 R3이 이하의 표에 기재된 것으로부터 종속적으로 선택되는 것인 이하의 식 (Ia)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006041610631-PCT00025
    화합물 번호 R 1 R 3 1 H (2,6-F2)Ph 2 H (2-F)Ph 2b [4-SO2N(CH2-Ph)2]Ph (2,6-F2)Ph 3 H Ph 4 H 푸르-2-일(fur-2-yl) 5 H 티엔-2-일 6 (4-SO2NH2)Ph (2,6-F2)Ph 7 [4-SO2N(CH3)2]Ph (2,6-F2)Ph 8 (4-CN)Ph (2,6-F2)Ph 9 (4-NO2)Ph (2,6-F2)Ph 10 (3-NO2)Ph (2,6-F2)Ph 11 (3-Cl)Ph (2,6-F2)Ph 12 (2-NO2)Ph (2,6-F2)Ph 13 Ph (2,6-F2)Ph 14 피리딘-2-일 (2,6-F2)Ph 15 [4-C(O)NH2]Ph (2,6-F2)Ph 16 (4-CO2H)Ph (2,6-F2)Ph 17 (4-NH2)Ph (2,6-F2)Ph 18 [4-NH(CH3)]Ph (2,6-F2)Ph 19 [4-SO2NH(Ph)]Ph (2,6-F2)Ph 20 [2-NH2]Ph (2,6-F2)Ph 21 [2-NHC(O)CH3]Ph (2,6-F2)Ph 22 [2-NHC(O)Ph]Ph (2,6-F2)Ph 23 (2-NHSO2Ph)Ph (2,6-F2)Ph 24 [4-SO2N(CH3)2]Ph (2-F)Ph 25 [4-SO2N(CH3)2]Ph Ph 26 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph Ph 27 [4-SO2N(CH3)2]Ph 푸르-2-일 28 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph 푸르-2-일 29 [4-SO2N(CH3)2]Ph 티엔-2-일
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 R2가 n-부톡시이고, R3이 (2,6-F2)Ph이며, R1이 이하의 표에 기재된 것으로부터 선택된 것인 하기 식 (Ib)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006041610631-PCT00026
    화합물 번호 R 1 31 H 32 C(O)NH(Ph) 33 C(S)NH(Ph) 34 C(O)Ph 35 [4-SO2N(CH3)2]Ph 36 (4-SO2NH2)Ph
  4. 제 1항의 화합물; 및
    1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 무균상태인 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 약 25 μM 이하; 약 10 μM 이하; 약 1 μM 이하; 및 약 0.5 μM 이하로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK 효소에 대한 저해상수를 지니는 조성물.
  7. 제 4항에 있어서, 화학요법제를 더 포함하는 조성물.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.01 내지 약 500 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
  9. 제 4항에 있어서, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 구강, 눈, 직장, 비경구, 전신내, 질내, 국소, 경구, 코 및 경피로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여하는 데 적합한 조성물.
  10. CDK 효소를 1개 이상의 제 1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, CDK 효소를 저해하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 CDK 효소는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 1항의 화합물을 치료나 개선이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, CDK 매개 장애를 치료하거나 개선하기 위한 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 항증식성 요법(anti-proliferation therapy)을 시행하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 항증식성 요법은 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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