KR20030078957A - 방사선 증감제 및 화학적 감작제로서 유용한 아릴, 및헤테로아릴 우레아 ｃｈｋ１ 억제제 - Google Patents

방사선 증감제 및 화학적 감작제로서 유용한 아릴, 및헤테로아릴 우레아 ｃｈｋ１ 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 DNA 손상 또는 DNA 복제의 병변과 관련된 질환 및 증상의 치료에 유용한 화학식 1의 아릴 치환, 및 헤테로아릴 치환된 우레아 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 예를 들어 암, 그리고 DNA 복제, 염색체 분리 또는 세포 분화의 결함을 특징으로 하는 다른 질환의 치료에 있어 치료제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식 중, W'는 2개 이상의 질소원자와 경우에 따라 청구범위에 정의된 바와 같은 치환기를 포함하는 6원의 방향족 고리이고, Z'는 청구범위에 정의된 바와 같이 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, Y'는 O 또는 S이다.

Description

방사선 증감제 및 화학적 감작제로서 유용한 아릴, 및 헤테로아릴 우레아 ＣＨＫ１ 억제제{ARYL AND HETEROARYL UREA CHK1 INHIBITORS FOR USE AS RADIOSENSITIZERS AND CHEMOSENSITIZERS}
건강관리에 있어 중요하고 유의적인 목적은 암의 치료에 유용한 보다 안전하고 보다 효과적인 약물을 발견하고 제조하는 것이다. 대부분의 화학적 치료제는 DNA 대사, DNA 합성, DNA 전사, 또는 미소관 방추차 기능을 파괴시킴으로써, 또는DNA 병변을 도입시켜 염색체의 구조적 완전성을 교란시킴으로써 작용한다. 이들 과정은 정상 세포와 종양 세포 모두에게 영향을 미친다. DNA 완전성의 유지는 정상세포의 세포 생존도에 필수적이므로, 항암제는 치료 지수가 가장 낮은 임의의 약물류로서 분류된다.
개별 세포는 그 염색체의 정확한 복사체를 형성한 후, 이들 각 복사체를 유사분열이라 칭해지는 과정에 의해 2개의 세포로 분리시킨다. 유사분열 사이클은 3개의 주요 단계, 즉 세포 복제, 염색체 분리 및 세포 분화로 나뉠 수 있다. 세포는 이들 단계의 순서를 서로에 대해 유지시키고 이들 단계를 높은 충실도 하에 수행하도록 보장하는 탐사 매카니즘(sensing mechanism)을 갖는다. 이들 단계에 대한 탐사 매카니즘을 엘 에이치 하트웰 등의 문헌[Science, Nov.3, 1989, 246(4930):629-34]에서는 "체크포인트"라고 칭하였다.
세포 주기 체크포인트는 3개 이상의 다른 부류의 폴리펩티드를 포함하는 것으로 보고된 바 있다. 이들 각 부류의 폴리펩티드는 세포 주기 신호에 대해 순차적으로 작용하거나 또는 염색체 매카니즘이 결손되어 있다{카르의 문헌 [Science(1996), 271:314-315] 참조}. 하나의 단백질과(科)는 세포 주기에 있어 DNA 손상 또는 이상을 검출하거나 또는 감지한다. 이들 센서로는 모세혈관확장성 운동실조증 돌연변이된(Ataxia-Telangiectasia Mutated; Atm) 센서 및 모세혈관확장성 운동실조증 Rad 관련(Ataxia-Telangiectasia Rad; Atr) 관련 센서가 있다{키간 등의 문헌 [Genes Dev.(1996), 10:2423-2437] 참조}. 또다른 부류의 폴리펩티드는 검출기에 의해 검출된 신호를 증폭시키고 전달하며, 그 예로는 Rad53{앨린 등의문헌 [Genes Dev., 8:2416-2488] 참조} 및 Chk1이 있다. 또한, 세포 주기 작동체, 예를 들어 p53은, 예를 들어 유사분열 및/또는 감수분열 및 세포사멸의 저지를 비롯한 세포 반응을 매개한다.
DNA 손상은 약물, 방사선에 의해 유도될 수 있거나, 또는 정상 대사과정 중에 자발적으로 발생할 수 있다. DNA 손상 체크포인트는, 염색체 병변이 제거될 때까지는 미수복된 DNA 병변을 가진 세포가 DNA 합성 단계 또는 유사분열 단계로 진행되지 않는다는 것을 확인시켜 준다. 세포 주기의 저지(arrest)는 DNA 수복의 기회를 증진시키고 세포 분화의 충실도를 향상시킬 수 있다. DNA 손상은 세포 주기 전체에 걸쳐 인식될 수 있다. 체크포인트는, 세포의 성장이 다중 세포 주기 단계에서 저지된다는 것을 확인시켜 준다. 그 결과, DNA 손상 인자에 세포가 감작하는 동안 다중 세포 주기의 신호 경로가 형성될 수 있다.
세포주기 체크포인트의 기능에 대한 최근의 많은 추측은 종양-유도 세포주에 대한 연구로부터 비롯된 것들이다. 많은 경우, 종양 세포는 분실된 주요 세포주기 체크포인트를 갖는다{하트웰 등의 문헌 [Science, Dec.16, 1994; 266(5192):1821-8] 참조}. 세포가 신생물성 상태로 진화하는 과정 중의 주요 단계는 세포주기 체크포인트 경로를 불활성화시키는 돌연변이, 예를 들어 p52를 취득하는 단계라고 보된 바 있다{와인버그, R.A.의 문헌 [Cell81:323-330(1995)]; 레빈, A.J.의 문헌 [Cell88: 3234-331(1997)] 참조}. 이들 세포주기 체크포인트가 손실되는 경우, DNA 손상 인자에 대해 반응하여 종양 세포가 부적절하게 순환하게 된다. 세포 스트레스(예, DNA 손상) 및 낮은 충실도 하의 세포주기 상황과 접하게 되면, 종양 세포는 세포주기의 진행 속도를 변경시키는 데 어려움을 겪는다. 따라서, 추가의 DNA 손상 체크포인트 경로를 억제하고 붕괴시키면, 종양 세포가 항암 치료, 예를 들어 방사선 및 화학요법에 더많이 감작할 수도 있다.
완전한 세포주기 체크포인트를 가진 비(非)암 조직은 통상 단일 체크포인트 경로의 일시적 붕괴로 인해 고립된다. 그러나, 종양 세포는 세포주기의 진행을 제어하는 경로에 결함이 있으므로, 추가 체크포인트, 예를 들어 DNA 손상 체크포인트의 혼란 시에는 이들 종양세포가 DNA 손상 인자에 특히 민감하게 된다. 예를 들어, 돌연변이 p53을 포함하는 종양 세포는 G1 DNA 손상 체크포인트와 G2 DNA 손상 체크포인트를 유지하는 능력 면에서 모두 결함을 가지고 있다{번즈 등의 문헌 [Science, Nov.20, 1998; 282(5393): 1497-501; Levine] 참조}. G2 체크포인트 또는 S 단계 체크포인트의 개시를 표적하는 체크포인트 억제제는 DNA 손상을 수복하는 이들 종양 세포의 능력을 더욱 무력화시키므로, 정상 세포에 비해 이들 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 것으로 예상된다. 따라서, 체크포인트 억제제는 정상 조직에 대한 독성 가능성과 비교한 종양 제어 가능성의 척도인 치료 지수, 즉 방사선과 전신 화합 요법 모두에 대한 치료 지수를 모두 향상시키는 것으로 예상된다.
치료 지수를 향상시키는 체크포인트 억제제의 능력은 종양 유형에 따라 달라질 수 있다. DNA 손상 체크포인트 경로에 상보적인 세포 주기 결함을 가진 종양은 억제제 약물 치료에 가장 잘 감작할 수 있다. 이와 대조적으로, 또다른 별개류의 잠재적 치료제인 DNA-PK 억제제는 세포 유형과 무관하게 종양 세포를 감작시키는 것으로 예상된다. 또한, 체크포인트 억제제 및 DNA-PK 억제제를 적용시키는 전신접근방법은 방사선 치료가 표적할 수 없는 전이 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
체크포인트 단백질 Atm 및 Atr은 DNA 손상의 존재 하의 세포주기 저지 또는 DNA 복제에 대한 임의의 차단을 유도하는 신호 변환 경로를 개시하는 것으로 가정된다. Atm은 이온화 방사선(IR)에 대한 DNA 손상 체크포인트에서 작용을 하는 것으로 밝혀진 바 있다. 작용성 Atm이 결핍된 환자는 모세혈관확장성 운동실조증 질환(A-T)이 발병한다. A-T의 증상으로는 이온화 방사선(IR)에 대한 극심한 감작, 소뇌 퇴화, 안피부 모세혈관 확장증, 성선 결핍증, 면역결핍증 및 암발병 위험의 증가가 있다{실로의 문헌 [Eur. J. Hum. Genet1995; 3(2):116-38] 참조}. 이들 환자로부터 유도된 섬유아세포는 G1, S 및 G2 체크포인트에 결함이 있고 IR에 대한 이들의 반응 면에서도 결함이 있는 것으로 추측된다{카스탄 등의 문헌 [Cell, Nov. 13, 1992; 71(4): 587-97]; 스코트 등의 문헌 [Int. J. Radiat. Biol., Dec, 1994; 66(6 suppl): S157-63]; 및 베아미쉬 등의 문헌 [J. Biol. Chem. Aug. 26, 1993; 271(34): 20486-93] 참조}. 따라서, Atm은 IR 및 방사선 유사 약물에 의해 유도된 이중가닥 DNA의 손상을 감작하고 세포 주기가 저지되도록 신호함으로써, 손상을 수복할 수 있다.
Atr은 이중가닥 DNA의 파손, 단일가닥 DNA 파손을 유도하는 인자 및 DNA 조사를 차단하는 인자에 의해 촉진되는 체크포인트 단백질이다. 동위염색체 3q 상에서 근육세포 내 Atr의 과다 형질발현은 분화 차단, 세포중심체의 비정상적 개수, 염색체의 불안정을 유도하며, IR에 대한 G1 저지를 제거한다{스미스 등의 문헌 [Nat. Genet., May 1998; 19(1): 39-46] 참조}. Atr의 키나아제 불활성의, 우성형질 결함 돌연변이가 과다 형질발현되면, 세포가 IR, 자외선(UV), MMS 및 시스플라틴에 감작된다(클리비 등의 문헌 [EMBO J. Jan. 2, 1998, 17(1): 159-69]; 및 라이트 등의 문헌 [Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., June 23, 1998; 95(13): 7445-50] 참조}. 또한, 과다 형질발현된 돌연변이종 Atr를 포함하는 세포는 IR에 대해 반응하여 G2를 억제시키지 못한다. 또한, Atr은, 감수분열 재조합 과정의 결과로서 DNA 파손 및 비정상적 DNA 구조가 존속하는 감수분열 세포의 염색체와 연관이 있다{키간 등의 문헌 [Genes Dev. October 1, 1996; 10(19): 433-37] 참조}. 또한, Atr은 Atm와 마찬가지로 DNA 손상, 그리고 DNA 복제를 차단하는 인자를 감작할 뿐 아니라, DNA 수복을 위해 G2 및 S에서의 세포주기 저지를 개시한다.
Chk1은 DNA 손상 체크포인트 신호변환 경로에서 단백질 키나아제 Atm 및/또는 Atr의 하향에 위치하는 것으로 가정된다{산체스 등의 문헌 [Science, 1997; 277:1497-1501]; 미국 특허 제6,218,109호 참조}. 포유동물 세포에서, Chk1은 IR, UV 및 히드록시우레아를 비롯하여 DNA 손상을 야기하는 인자에 대해 반응하여 인산화된다{산체스 등의 문헌(1997); 뤼 등의 문헌 [Genes Dev. 2000; 14:1448-1459] 참조}. 포유동물 세포에서 Chk1의 인산화 및 활성화는 Atm(첸 등의 문헌, 1999) 및 Atr(뤼 등의 문헌, 2000)에 따라 달라진다. 효모S. pombe에서, Chk1은 또한 IR에 대한 반응 및 복제 차단과 관련이 있는 것으로 판단된다{바디 등의 문헌, 1998; 월워드 등의 문헌, 1993 참조}. 또한, Chk1은 세포주기 제어에 중요한 것으로 알려진 wee1{오코넬 등의 문헌 [EMBO J.1997; 16: 545-554]} 및 Pds1{산체스 등의 문헌 [Science1999; 286:1166-1171] 참조} 유전자 산물 모두를 인산화시키는 것으로 밝혀진 바 있다. 이들 연구를 통해, 포유동물의 Chk1은 Atm 의존성 DNA 손상 체크포인트 모두에 작용함으로써 S 단계에서의 저지를 유도한다는 것이 입증되었다. 그러나, 포유동물 세포에 있어 S 단계 복제 체크포인트에서 Chk1의 작용은 아직도 더 밝혀져야 한다. 흥미롭게도, Chk1 녹아웃 마우스는 태아 상태에서 치사하며, 이러한 점은 유기체 발달에 있어 Chk1의 기능 및 DNA 손상 체크포인트에 있어 Chk1의 기능을 시사해준다.
Chk1은, 세포가 유사분열로 진행함에 따라 시클린 B/cdc2를 정상적으로 탈인산화시키는 이중 특이성 포스파타아제인 Cdc25C를 인산화 및 불활성화시킴으로써 G2 저지를 유발시킬 수 있다{퍼너리 등의 문헌 [Science, Sep.5, 1997; 277(5331): 1495-7]; 산체스 등의 문헌; 마츠오카 등의 문헌; 및 블라시나 등의 문헌 [Curr. Biol., Jan. 14, 1999; 9(1): 1-10] 참조}. Cdc2 활성을 조절하는 이 매카니즘은, DNA 손상 또는 비복제된 DNA의 존재 하에 세포가 유사분열로 도입되지 못하도록 세포주기 저지를 촉진시킨다.
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 제60/273,124호(2001.3.2자 출원)를 우선권으로 주장하고 있다.
발명의 기술분야
본 발명은 유전 물질의 완전성을 유지하고 수복하는 효소를 억제하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 일련의 아릴-치환, 및 헤테로아릴-치환된 우레아 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 그리고 예를 들어 암 및 데옥시리보핵산(DNA) 복제, 염색체 분리, 또는 세포 분화의 결손을 특징으로 하는 다른 질환을 치료하는 데 있어 이들 화합물의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 DNA 복제 중의 병변 또는 DNA 손상과 연관이 있는 질환 및 증상의 치료에 유용한 강력하고 선택적인 화학적 감작제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 체크포인트 키나아제 Chk1의 억제제이다. 특히, 아릴-치환, 및 헤테로아릴-치환된 우레아 화합물은 Chk1의 억제에 대한 유의적인 활성을 갖는 것으로 입증되었다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하여 체크포인트 키나아제 Chk1을억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 1의 화합물 및 그 약학적 허용 염 또는 용매화물은 이하의 화학식 1을 갖는다
상기 식 중,
X1은 존재하지 않거나, 또는 -O-, -S-, -CH2-, 또는 -N(R1)-이고,
X2은 -O-, -S-, 또는 -N(R1)-이며,
Y는 O 또는 S이거나, 또는 =Y는 공통의 탄소원자에 부착된 2개의 수소원자를 나타내고,
W는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴기로 치환된 C1-3알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
Z는 히드로, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 W 및 Z의 상기 아릴기는 R2로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W 및 Z의 헤테로아릴기는 R5로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W의 헤테로시클로알킬기 및 시클로알킬기는 R6으로 표시된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
R2는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, CO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, N(R1)C(O)OR3, N(R3)C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)R3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌SO2NR3, C1-3알킬렌OR3및 SR3로 구성된 군 중에서 선택되며,
R3은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R4; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R4)2및 SO2R4중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R4)2; OCF3; C1-3알킬렌 N(R4)3+; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌 N(R4)2)2로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R3기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
R4는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R4기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하며,
R5는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, 할로, N3, CN, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R3)2, C(O)R3및로 구성된 군 중에서 선택되고,
R6은 할로 및 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 2를 가진 아릴-이치환, 및 헤테로아릴-이치환된 우레아 화합물, 그리고 그 약학적 허용염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식 중,
Y'는 O 또는 S이고,
W'는 C1-6알킬, 아릴, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R12)2및
로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된,
로 구성된 군 중에서 선택되며,
Z'는로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 Q'는 수소, OR7, SR7및 N(R7)2로 구성된 군 중에서 선택되고,
J'는 CR8, NR8, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
K'는 CR9, NR9, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
L'는 CR10, NR10, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
M'는 CR11, NR11, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
R7는 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R12; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R12)2및 SO2R12중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R12)2; OCF3; C1-3알킬렌N(R12)3+; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R12)2)2로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
R8, R9및 R10은 각각 부재, 히드로, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)R7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌SO2NR7, CF3, C1-3알킬렌N(R12)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R12)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R12)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌OR2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌 N(R12)2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR7및 SR7로 구성된 군 중에서 선택되고, R7은 전술한 바와 같으며,
R11은 부재, 히드로, C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
R12는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R12기는 함께 3원 내지 6원의 고리를 형성하고,
R13은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되며,
단, Q'가 수소 또는 OCH3인 경우, R8, R9및 R10중 하나 이상은 수소, CH3, OCH3또는 할로 중에서 선택되지 않는다.
본 발명의 또다른 실시 형태는 하기 화학식 3의 카르바미도 치환된 헤테로아릴군에 관한 것이다.
상기 식 중,
W"'는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴기 또는 아릴기로 치환된 C1-3알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 상기 아릴기는 R14로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴기는 R18로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬기는 R19로 표시된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
R14는 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R16)2, OR16, CO2R16, C(O)N(R16)2, C(O)R16, N(R15)COR16, N(R15)C(O)OR16, N(R16)C(O)OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌C(O)R16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌SO2NR16, C1-3알킬렌OR16및 SR16로 구성된 군 중에서 선택되고,
R15는 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되며,
R16은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R17; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R17)2및 SO2R17중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R17) 2; OCF3;C1-3알킬렌N(R17)3+; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R17)2)2로 구성된 군 중에서 선택되거나, 2개의 R16기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
R17은 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R17기는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하며,
R18은 C1-6알킬, 아릴, N(R15)2, OR15및 할로로 구성된 군 중에서 선택되고,
R19는 할로 및 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 2의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 상기 화합물과 상기 화합물을 함유하는 조성물의 질환 또는 질병의 치료적 처리 시의 용도, 그리고 상기 화학식 2의 화합물과 그 화합물의 합성에 연관된 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에 대한 상세한 설명
방사선 및 대부분의 화학적 치료제는 부적절한 종양 세포 증식을 이용하기 때문에 치료적인 면에서 효율적이다. DNA 손상 수복 및 세포주기 체크포인트 등의 세포 공정은 물리적 제제 및 화학적 제제의 독성 작용으로부터 종양 세포를 보호한다. 세포주기 진행 및 DNA 손상에 대한 내성의 기초가 되는 분자 매카니즘을 조절하는 치료는 종양세포의 사멸을 증강시키고, 기존 치료요법의 치료 지수를 향상시킬 수 있다.
대부분의 화학적 치료제는 DNA 대사를 파괴시킴으로써 작용한다. 이들 공정은 정상 세포와 종양 세포 모두가 공유하고, 또한 세포의 생존능력에는 DNA 완전성의 유지가 필수적이기 때문에, 항암제는 임의의 약물류 중에서 가장 낮은 치료 지수를 갖는다. 종양 세포가 의존하는 세포 공정을 확인하고 억제함으로써, 방사선 및 화학요법의 치료처방의 효과를 향상시킬 수 있다.
DNA 손상 체크포인트 단백질 기능을 차단하는 것은, 정상 세포에 비례하여 종양 세포를 사멸시키는 신규 수단이다. 예를 들어, Chk1은, 특정 약물 또는 방사선에 의해 야기된 비수복된 DNA 병변을 가진 세포는 염색체 병변이 제거될 때까지 DNA 합성 또는 유사분열 과정으로 진행되지 않는다는 것을 확인시켜 준다. 따라서, DNA 손상제와 함께 Chk1 억제제로 처리된 종양 세포는 DNA 손상제만으로 처리된 종양 세포보다 적은 양의 DNA 손상제를 사용하여 사멸시킬 수 있다.
정상 세포에 있어 세포주기 체크포인트의 손상은, 개체를 많은 질환 상태(예, 암, 모세혈관확장성 운동실조증, 배의 이상 및 이상 B 및 T 세포의 발달과 연관된 각종 면역학적 결함)에 걸리기 쉽게 만들거나, 또는 개체에 이들 질환을 직접 유발시킨다. 전술한 각종 면역학적 결합은 낭창, 관절염 및 자가면역 질환의 병리학적 상태와 관련이 있다. 따라서, 세포주기 체크포인트를 확인하고 이 체크포인트의 가능에 필수적인 단백질을 확인하는 데 집중적인 연구가 이루어졌다.
완전한 세포 체크포인트를 가진 비암 조직은 통상 단일 체크포인트 경로(예, Chk1 경로)의 일시적 파괴로 인해 고립된다. 그러나, 종양 세포는 세포주기의 진행을 제어하는 경로에 여러개의 결함이 있으므로, DNA 손상 체크포인트의 혼란 시에는 이들 종양세포가 DNA 손상 인자에 특히 민감해질 수 있다. 따라서, 체크포인트 억제제는 방사선과 전신 화학요법에 있어 정상 조직에 대한 독성 가능성과 비교한 종양 제어 가능성의 척도인 치료 지수를 향상시키는 것으로 예상된다. 이와 대조적으로, 다른 종류의 억제제는, 정상 조직과 종양 조직이 유사하게 감작될 수 있으므로, 조합적 화학요법으로 바꿀 수 없다.
본 발명의 또다른 실시 형태는 화학식 1의 화합물, 또는 이 화합물을 함유하는 조성물을 치료적 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하여 Chk1을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 1의 화합물, 그리고 그 약학적 허용염 또는 용매화물은 이하 화학식 1을 갖는다.
화학식 1
상기 식 중,
X1은 존재하지 않거나, 또는 -O-, -S-, -CH2-, 또는 -N(R1)-이고,
X2은 -O-, -S-, 또는 -N(R1)-이며,
Y는 O 또는 S이거나, 또는 =Y는 공통의 탄소원자에 부착된 2개의 수소원자를 나타내고,
W는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴기로 치환된 C1-3알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
Z는 수소, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 W 및 Z의 상기 아릴기는 R2로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W 및 Z의 헤테로아릴기는 R5로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W의 헤테로시클로알킬기 및 시클로알킬기는 R6으로 표시된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
R2는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, CO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, N(R1)C(O)OR3, N(R3)C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)R3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌SO2NR3, C1-3알킬렌OR3및 SR3로 구성된 군 중에서 선택되며,
R3은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R4; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R4)2및 SO2R4중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R4)2; OCF3; C1-3알킬렌N(R4)3+; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌 N(R4)2)2로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R3기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
R4는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R4기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하며,
R5는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, 할로, N3, CN, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R3)2, C(O)R3및로 구성된 군 중에서 선택되고,
R6은 할로 및 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.
상기 방법에 사용된 바람직한 화합물은,
X1및 X2가 -N(H)-이고,
Y가 O 또는 S이며,
W가 N, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 상기 고리는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, R3는 전술한 바와 같고,
Z는로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 Q는 수소, OR3, SR3및 N(R3)2로 구성된 군 중에서 선택되고,
J는 CR20, NR20, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
K는 CR21, NR21, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
L는 CR22, NR22, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
M는 CR23, NR23, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
R20, R21및 R22는 각각 부재, 히드로, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R25)2, OR25, CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)OR25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)R25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌SO2NR25, CF3, C1-3알킬렌 N(R25)SO2아릴, C1-3알킬렌 N(R25)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, C1-3알킬렌N(R25)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌 N(R25)2, C1-3알킬렌N(R25)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR25및 SR25로 구성된 군 중에서 선택되고,
R23은 부재, 히드로, C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
R24는 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
R25은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R26; 및 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R26)2, 또는 SO2R26에 의해 치환된 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
R26은 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R26기는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성한다.
상기 방법의 더욱 바람직한 화합물은 W가 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, N3, CN, C(O)R7, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R4),및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군 중에서 선택되고, R3, X1, X2, Y 및 Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1의 또다른 바람직한 화합물은 W가 임의로 치환된 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬, C1-3알킬렌SO2아릴, 임의로 치환된 C1-3알킬렌 N(R4)2, OCF3, C1-3알킬렌N(R4)3+, C3-8헤테로시클로알킬, CH(C1-3알킬렌N(R4)2)2및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로 구성된 군 중에서 선택되고, X1및 X2가 -N(H)-이며, Y가 O 또는 S이고, Z는로 구성된 군 중에서 선택되며, R3, Q, J, K, L 및 M은 전술한 바와 같은 화합물이다.
또한, 상기 방법에 사용하기 바람직한 화합물은 J가 CR20및 NR20로 구성된 군 중에서 선택되고, R20은 부재, 히드로, C1-6알킬 및 할로이며,
K는 CR21및 NR21로 구성된 군 중에서 선택되고,
L은 CR22및 NR22로 구성된 군 중에서 선택되며,
R21및 R22중 하나는 히드로이고, 나머지 하나는 CO2R25, C(O)N(R25)2,C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)R25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)R25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌SO2NR25, C1-3알킬렌OR25및 SR25로 구성된 군 중에서 선택된 치환기이며, R24, R25, W, X1, X2, Y 및 M은 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물이다.
또한, 상기 방법에 유용한 화합물은 X1이 존재하지 않고, X2가 -N(H)-이며, Y가 O이고, Z가 히드로이며, W가 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물이다.
또한, Chk1을 억제하는 방법은 종양 세포를 화학 치료제에 감작시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 그 염, 용매화물 또는 유도체, 또는 이들을 함유하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하여 종양 세포를 화학 치료제에 감작시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 아릴-치환, 및 헤테로아릴-치환된 우레아 화합물 및 그 약학적 허용염 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 2
상기 식 중,
Y'는 O 또는 S이고,
W'는 C1-6알킬, 아릴, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R12)2및
로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된,
로 구성된 군 중에서 선택되며,
Z'는로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 Q'는 수소, OR7, SR7및 N(R7)2로 구성된 군 중에서 선택되고,
J'는 C-R8, N-R8, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
K'는 C-R9, N-R9, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
L'는 C-R10, N-R10, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
M'는 C-R11, N-R11, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
R7는 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R12; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R12)2및 SO2R12중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌(R12); OCF3; C1-3알킬렌N(R12)3+; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R12)2)2로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
R8, R9및 R10은 각각 부재, 히드로, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)R7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR7,N(R7)C(O)C1-3알킬렌OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌SO2NR7, CF3, C1-3알킬렌N(R12)SO2아릴, C1-3알킬렌 N(R12)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌 OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R12)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌OR2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌 N(R12)2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR7및 SR7로 구성된 군 중에서 선택되고, R7은 전술한 바와 같으며,
R11은 부재, 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
R12는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R12기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하고,
R13은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되며,
단, Q'가 수소 또는 OCH3인 경우, R8, R9및 R10중 하나 이상은 수소, CH3, OCH3및 할로 이외의 것이다.
화학식 2의 바람직한 화합물은, W'가 C1-6알킬, 임의로 치환된 아릴, N(R7)2, CF3, C(O)R7, N3, CN, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)2, OR7, 할로,로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된및로 구성된 군 중에서 선택되고, R7, Y 및 Z는 전술한 바와 같은 화합물이다.
화학식 2의 더욱 바람직한 화합물은 J'가 CR8및 NR7로 구성된 군 중에서 선택되고, 이때 R8은 부재, 히드로, C1-6알킬 및 할로이며, K'는 CR9및 NR9로 구성된 군 중에서 선택되고, L'는 CR10및 NR10으로 구성된 군 중에서 선택되며, R9및 R10중 하나는 히드로이고, 나머지 하나는 CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)R7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR7,N(R7)C(O)C1-3알킬렌OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌SO2NR7, C1-3알킬렌OR7, CF3, C1-3알킬렌 N(R12)SO2아릴, C1-3알킬렌 N(R12)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌 OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R12)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌OR2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌 N(R12)2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)헤테로아릴 및 SR7로 구성된 군 중에서 선택된 치환기이며, R7, R13, W', Y' 및 M'는 전술한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시 형태는 화학식 3의 화합물 및 이 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 3
상기 식 중,
W'"는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴기로 치환된 C1-3알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,
이때 상기 아릴기는 R14로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴기는 R18로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬기는 R19로 표시된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
R14는 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R16)2, OR16, CO2R16, C(O)N(R16)2, C(O)R16, N(R15)COR16, N(R15)C(O)OR16, N(R16)C(O)OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌C(O)R16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR16, N(R16)C(O)C1-3알킬렌SO2NR16, C1-3알킬렌OR16및 SR16로 구성된 군 중에서 선택되고,
R15는 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되며,
R16은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R17; 및 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R17)2및 SO2R17중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R17)2; OCF3; C1-3알킬렌N(R17)3+; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R17)2)2로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R16기는 함께 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
R17은 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R17기는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하며,
R18은 C1-6알킬, 아릴, N(R15)2, OR15및 할로로 구성된 군 중에서 선택되고,
R19는 할로 및 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"로는 지시된 개수의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 및 분지쇄형 탄화기소기, 통상적으로 메틸, 에틸, 그리고 직쇄형 및 분지쇄형의 프로필기 및 부틸기가 있다. 특별한 언급이 없는 한, 탄화수소기는 20개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있다. 용어 "알킬"에는 "가교 알킬", 즉 C6∼C16이환 또는 다환 탄화수소기, 예를들어 노르보닐, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 또는 데카 히드로나프틸이 있다. 알킬기는, 예를 들어 히드록시(OH), 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노(N(Ra)2) 및 설포닐(SO2Ra)로 치환될 수 있으며, 이때 Ra는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 Ra기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성한다.
용어 "시클로알킬"은 환형 C3-8탄화수소기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 정의된다. "헤테로시클로알킬"도 시클로알킬과 유사하게 정의되며, 그 예로는 이환식 기 및 다환식 기가 있으며, 단 고리는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는, 예를 들어 C1-4알킬, C1-3알킬렌 OH, C(=O)NH2, NH2, 옥소(=O), 아릴, 트리플루오로에타노일 및 OH 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된, 포화 또는 부분 불포화된 고리계일 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 경우에 따라 C1-3알킬렌아릴 또는 C1-3알킬렌헤테로아릴에 의해 추가로 N-치환된다.
용어 "알케닐"은 치환기가 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 것을 제외하고는 "알킬"과 동일하게 정의된다.
용어 "알키닐"은 치환기가 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 것을 제외하고는 "알킬"과 동일하게 정의된다.
용어 "알킬렌"은 치환기를 가진 알킬기를 의미한다. 예를 들어,"C1-3알킬렌C(O)OR"은 -C(O)OR 기로 치환된 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 의미한다. 알킬렌기는 아릴, 헤테로아릴 및 OR7중 하나 이상에 의해 임의로 치환되고, R7은 이하 정의된다.
본 명세서에서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함하는 것으로 정의된다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 단환식 또는 다환식 방향족 기, 바람직하게는 단환식 또는 이환식 방향족 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸로서 정의된다. 특별한 언급이 없는 한, "아릴기"는 비치환되거나, 또는 예를 들어 1개 이상, 특히 1개 내지 4개의 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(Ra)2, ORb, CO2Rb, C(O)N(Rb)2, C(O)Rb, N(Ra)CORb, N(Ra)C(O)ORb, N(Ra)C(O)ORb, N(Ra)C(O)C1-3알킬렌C(O)Rb, N(Rb)C(O)C1-3알킬렌C(O)ORb, N(Rb)C(O)C1-3알킬렌ORb, N(Rb)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)ORb, N(Rb)C(O)C1-3알킬렌SO2NRb, C1-3알킬렌ORb및 SRb로 치환될 수 있으며, 이때 Rb는 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, SO2Ra, 그리고 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(Ra)2, 또는 SO2Ra로 치환된 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,Ra는 전술한 바와 같다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4-메톡시클로로페닐 등이 있다. 용어 "아릴C1-3알킬" 및 "헤테로아릴C1-3알킬"은 C1-3알킬 치환기를 가진 아릴 또는 헤테로아릴기로서 정의된다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 1 또는 2개의 방향족 고리를 포함하고, 방향족 고리 중에 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 고리계로서 정의되며, 이것은 비치환될 수 있거나, 또는 예를 들어 1개 이상, 특히 1개 내지 4개의 치환기, 예를 들어 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴, N(Ra)2, ORb및 할로로 치환될 수 있으며, 이때 Ra및 Rb는 전술한 바와 같다. 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "히드록시"는 -OH로서 정의된다.
본 명세서에 사용된 용어 "3원 내지 6원의 고리"는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 지방족 또는 방향족 기를 칭하는 것으로, 그 예를 들면 상기 "아릴"기에서 예시한 하나 이상의 기, 특히 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리미디닐 및 피리디닐이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
탄화수소 함유부의 탄소원자 함량은 그 부에 있어 탄소원자의 최소 개수 및 최대 개수를 칭하는 첨자에 의해 지시되는데, 예를 들어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬기를 칭하는 것이다.
본 명세서에 기재된 구조에서, 치환기가 결핍된 결합의 경우, 치환기는 메틸로서, 예를 들어가이다.
치환기가 고리 상의 탄소원자에 결합된 것으로 지시된 경우, 탄소원자는 적절한 개수의 수소원자를 포함하는 것으로 이해하면 된다. 또한, 치환기가 카르보닐기 또는 질소원자에 결합된 것으로 지시되지 않은 경우, 치환기는 수소로 이해하면 되는데, 예를 들어는이고, R-N은 R-NH2이다.
약어 "Me"는 메틸이고, 약어 CO 및 C(O)는 카르보닐(C=(O))이다.
표기 N(Rx)2(식 중, x는 알파 또는 숫자로서, 예를 들면 Ra, Rb, R4, R12등임)는 공통의 질소원자에 부착된 2개의 Rx기를 칭하는 데 사용된다. 그러한 표기에 사용되는 경우, Rx기는 동일하거나 다를 수 있고, Rx기로 정의된 기 중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 2 및 3의 화합물 1개 이상을 함유하는 약학 조성물,질환 또는 질병의 치료적 처리에 있어 상기 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 조성물의 용도, 그리고 상기 화학식 2 및 3의 화합물과 이들 화합물의 합성에 관련된 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 시험관 내에서 Chk1을 억제하는 데 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 본 발명의 화합물은 Cdc2, Chk2, Atr, DNA-PK, PKA 및 CaM KII를 비롯한 다른 단백질 키나아제에 대비하여 Chk1에 대해 선택성을 갖는 것으로 입증되었다.
본 발명의 화합물은 사람 또는 동물의 암 및 다른 세포 증식 질환의 치료에 사용되는 방사선 및/또는 화학요법의 치료 효과를 증강시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 관례적으로 항대사 물질, 예를 들어 메토트렉세이트 또는 5-플루오로우라실(5-FU)로 처리하는 종양의 치료효과를 향상시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은, 단일가닥 또는 이중가닥의 DNA 파괴에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 DNA 복제 또는 세포 증식을 차단할 수 있는 화학 치료제와 함께 Chk1 억제제 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 암 세포의 증식을 억제하는 활성을 가진 항체(예, 허셉틴)의 사용을 수반하는 요법과 함께 Chk1 억제제 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 결장직장암, 두경부암, 췌장암, 유방암, 위암, 방광암, 외음암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 신장세포암, 난소암, 뇌종양, 골육종 및 폐암 등의 암은 본 발명의 Chk1 억제제와 조합된 향상된 치료에 민감하다.
종양 또는 신생물은 조직 세포의 성장을 포함하며, 이때 세포의 증식은 비제어적이고 점진적으로 이루어진다. 그러한 성장의 일부는 양성이나, 다른 것들은 일명 "악성"이고 유기체의 사망을 유도할 수 있다. 악성 종양, 또는 "암"은 공격적 세포 증식을 나타내 보인다는 점 이외에, 주변 조직을 침범하고 전이될 수 있다는 점에서 양성 성장과 구별된다. 또한, 악성 종양은 분화의 보다 큰 손실(보다 큰 "역분화")과, 상호간 및 주변 조직에 대한 조직화를 나타내 보이는 것을 특징으로 한다. 이 특성을 "퇴화"라고 칭한다.
또한, 본 발명에 의해 치료될 수 있는 종양으로는 고형 종양, 즉 암종 및 육종이 있다. 암종에는 주변 조직을 침투(즉, 침범)하고 전이를 유발시키는 상피세포로부터 유도된 악성 종양이 있다. 선암은 선조직으로부터 유도된 암종, 또는 인식 가능한 선구조를 형성하는 조직으로부터 유도된 암종이다. 또다른 광범위한 범주의 암으로는 세포가 섬유성 또는 동종 물질, 예를 들어 배 결합조직 내에 매립된 종양인 육종이 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 백혈병, 림프종을 비롯한 골수성계 또는 임파성계의 암, 그리고 통상적으로는 종양으로서 존재하지 않고 혈관계 또는 림프세망계 내에 분포하는 다른 암을 치료할 수 있다.
Chk1 활성은, 예를 들어 성인 및 소아 종양학, 고형 종양/악성종양의 성장, 점액성 및 원형세포 암종, 국소적으로 진행된 종양, 전이암, 사람 연조직 육종(예, 유잉 육종), 암 전이(예, 림프성 전이), 구체적으로 두경부의 편평상피세포암, 식도 편평상피세포암, 구강암, 혈구 악성종양(예, 다발성 골수종), 백혈병(예, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병 및 모세포 백혈병), 삼출성 림프종(체강계 림프종), 흉선성 림프종 폐암(예, 소세포 종양, 피부의 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비(非)호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH-형성 암, 비(非)소세포 암, 유방암, 소세포 종양 및 도관 종양, 위장암(예, 위암, 결장암, 결장직잠암 및 결장직장암과 관련된 폴립), 췌장암, 간암, 비뇨기암(예, 1차 표면 방광암, 방광의 침입성 전이세포암 및 근육 침입성 방광암 등의 방광암), 전립선암, 여성 생식로의 악성종양(예, 난소암, 1차 복막 상피암, 경부암, 자궁 내막암, 질암, 외음암, 자궁암 및 난소 여포의 고형암), 남성생식로의 악성종양(예, 고환암 및 음경암), 신장암(예, 신장세포 종양), 뇌종양(예, 내인성 뇌종양, 신경모세포종, 성상교세포 뇌종양, 신경교종 및 중추신경계 중의 전이 종양세포 침입), 골암(예, 골종 및 골육종), 피부암(예, 악성 흑생종, 사람피부의 케라틴 형성세포의 종양 진행 및 편평상피 세포암), 갑상선암, 망막아세포종, 신경아세포종, 복막삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭암, 영양막 종양, 혈관외피 세포종 및 카포시 육종에 있어 각종 암의 형태와 연관이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 염증 질환의 치료에 있어 약물의 효능을 증강시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 적합한 화합물과의 조합 치료시 유리할 수 있는 질환의 예는 류마티스성 관절염, 건선, 백반증, 베게너 육아종증 및 전신 홍반성 낭창(SLE)이다. 관절염, 베게너 육아종증 및 SLE의 치료는 면역억제 요법, 예를 들어 이온화 방사선, 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드의 사용을 수반하는 경우가 많다. 그러한 치료는 통상 직접적으로 또는 간접적으로 DNA 손상을 유도한다. 손상된 면역세포 내에서 Chk1 활성의 억제 시에는, 상기 세포들이 이들 표준 치료에 의해 보다 민감하게 제어된다. 건선 및 백반은 통상 소랄렌과 함께 자외선(UV)으로치료한다. 본 발명의 DNA 손상제는 UV 및 소랄렌의 사멸 효과를 유도하며, 이러한 치료 처방의 치료 지수를 향상시킨다. 통상적으로, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은, 최근에 사용되는 면역억제제와 함께 사용했을 때, 염증 질환 세포를 보다 강력하게 제어할 수 있다.
본 발명은, 화학식 1, 2 및 3을 가진 본 발명 방법의 화합물의 모든 가능한 입체이성체 및 기하학적 이성체를 포함한다. 본 발명은 라세미 화합물뿐 아니라, 광학적 활성 이성체까지 포함한다. 화학식 1, 2 또는 3의 화합물이 단일 거울상 이성체로서 요구되는 경우에는, 최종 생성물을 분해시키거나, 또는 이성체적으로 순수한 출발 물질을 이용한 입체특이성 합성 과정을 이용함으로써, 또는 키랄 보조 시약을 사용함으로써 얻을 수 있다{예를 들어, Z. 마 등의 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888(1997)] 참조}. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적당한 방법에 의해 달성할 수 있다. 또한, 화학식 1, 2 및 3의 화합물의 호변이성체가 가능한 경우에는, 본 발명이 상기 화합물들의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 한다. 이하 입증된 바와 같이, 특이적 입체이성체는 화학요법 또는 방사선 요법과 조합하여 Chk1을 억제하는 특별한 능력을 나타내 보일 수 있으며, 이때 화학요법 또는 방사선요법의 치료와 통상 관련된 부작용은 저하된다.
또한, 화학식 1, 2 및 3의 조성물의 전구약물은 상기 화합물로서, 그리고 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 화합물을 조제 및/또는 투여에 적합한 형태로 유도한 후, 생체 내에서 약물로서 방출시키는 전구약물 접근방법은, 상기 화합물의 물리화학적 특성을 일시적으로(예를 들어, 생물학적 가역적으로) 변경시키는 데 성공적으로 사용되어 왔다{H. 번드가드의 문헌 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, (1985)]; R.B. 실버맨의 문헌 [The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992)]; K.M. 힐그렌 등의 문헌 [Med. Res. Rev., 15, 83(1995)] 참조}.
본 발명의 화합물은 몇개의 작용기를 포함할 수 있다. 도입된 작용기는 이후 필요에 따라 변경되어, 분량의 조제 및/또는 투여에 적합한 전구약물을 제공해준다. 적당한 전구약물로는, 예를 들어 산 유도체(예, 아미드, 에스테르 등)가 있다. 또한, 당업자들은 N-산화물을 전구약물로 사용할 수 있음을 안다.
본 명세서에 사용된 용어 '약학적 허용염'은 산성 부를 포함하고, 적당한 양이온과 함께 염을 형성하는 화학식 1, 2 및 3의 화합물을 칭하는 것이다. 적당한 약학적 허용 양이온으로는 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리 토금속(예, 칼슘 또는 마그네슘) 양이온이 있다. 염기성 중심을 포함하는 화학식 1, 2 및 3의 화합물의 약학적 허용염은 약학적 허용 산과 함께 형성된 산 부가염이다. 그 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산수소, 아세트산염, 벤조산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 젖산염, 구연산염, 주석산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 벤젠 설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염이 있다. 전술한 점에 비추어볼때, 본 명세서에서 본 발명의 화합물이라 칭하는 것은 모두 화학식 1, 2 및 3의 화합물뿐 아니라 그 약학적 허용염 및 용매화물을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 순수한 화학 물질로서 치료적으로 투여할 수 있으나, 화학식 1, 2 및 3의 화합물은 약학 조성물 또는 약학 제제로서 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1, 2 및/또는 3의 화합물 또는 그 약학적 허용염과 함께 하나 이상의 약학적 허용 담체, 그리고 경우에 따라 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 상기 담체는 제제의 나머지 성분들과의 혼화성 및 상기 제제의 수용자에 대한 무해성 면에서 "허용적"이다.
체크포인트 키나아제의 억제는 통상, 민감성 분석 시스템을 효과가 전혀 또는 최소한으로 관찰되는 농도에서부터 부분적인 효과가 관찰되는 보다 높은 농도를 거쳐 최대 효과가 관찰되는 포화 농도에 이르기까지의 일정 범위의 농도에 걸쳐 해당 화합물과 접촉시키는 용량-반응 분석법을 이용하여 측정한다. 이론적으로, 억제제 화합물의 용량-반응 효과에 대한 그러한 분석은 농도의 함수로서 억제도를 표현하는 S자 형태의 곡선으로 표현할 수 있다. 또한, 상기 곡선은 이론적으로는 상기 농도가 체크포인트 효소의 활성을 분석 과정에서의 최소 효소 활성과 최대 효소 활성간 차이의 50% 수준까지 감소시키기에 충분하게 되는 지점을 통과한다. 이 농도를 억제 농도(50%) 또는 IC50값으로 정의된다. IC50값은 통상의 생화학적(무세포성) 분석 기술 또는 세포계 분석 기술을 이용하여 측정한다.
억제제의 효능은 상대적 IC50값을 참고하여 비교하는데, IC50값이 보다 높다는 것은 시험 화합물이 비교 화합물보다 덜 강력하다는 것을 의미하는 것이며, IC50값이 보다 낮다는 것은 시험 화합물이 비교 화합물보다 더 강력하다는 것을 의미한다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 용량-반응 분석법을 이용하여 측정했을때, IC50값이 0.1 nM 이상인 것으로 입증되었다. 바람직한 화합물은 IC50값이 10 nM 미만인 것으로 입증되었다. 더욱 바람직한 화합물은 IC50값이 500 nM 미만인 것으로 입증되었으며, 이보다 더 바람직한 화합물은 IC50값이 250 nM 미만, 100 nM 미만, 또는 50 nM 미만인 것으로 입증되었다.
본 발명에 사용하기 적합한 화합물 및 약학 조성물은, 활성 성분이 그 의도한 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 투여되는 것이다. 보다 구체적으로, "치료적 유효량"이란, 치료하고자 하는 대상의 발병을 억제시키거나, 또는 그 대상의 기존의 징후를 경감시키기에 효과적인 양을 의미한다. 유효량은 특히 본 명세서에 제시한 상세한 설명에 비추어 당업자의 역량 안에서 결정하면 된다.
"치료적 유효량"이란, 원하는 효과를 달성하는 화합물의 양을 의미한다. 그러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50(집단의 50%가 치사하는 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적 효과를 내는 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물 대상의 표준 약학적 방법에 의해 결정할 수 있다. 독성 및 치료 효과간의 용량비는 치료 지수로서, 이것은 ED50에 대한 LD50의 비로서 표현한다. 치료 지수가 높은(즉, 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 높은) 화합물이 바람직하다. 얻어진 데이타는 사람에 사용하기 위한 용량 범위를 처방하는 데 사용할 수 있다. 그러한 화합물의 용량은 독성이 거의 또는 전혀 나타나지 않는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재하는 것이 바람직하다. 상기 용량은 사용된 투여 형태 및투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변경될 수 있다.
정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개개 의사가 정한다. 투여량 및 투여 간격은 원하는 치료 효과를 유지하기에 충분한 혈장 수준으로 활성 화합물이 제공되도록 각각 조절할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 사이토카인, 림포카인, 성장 인자, 또는 약학 조성물의 투여로 인해 발생할 수 있거나 또는 이러한 투여와 연관이 있을 수 있는 음성적 부작용을 줄일 수 있는 다른 조혈인자를 하나 이상 포함하도록 배합할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 특히 유용한 사이토카인, 림포카인, 성장 인자, 또는 다른 조혈인자로는 M-CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, TNF, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, 혈소판형성소 , 줄기세포 인자, 에리트로포이에틴, 혈관형성소(예, Ang-1, Ang-2, Ang-4, Ang-Y 및/또는 사람 혈관형성소 유사 폴리펩티드), 혈관 내피 성장인자(VEGF), 안지오제닌, 뼈구조 형성 단백질-1(BMP-1), BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP 수용체 IA, BMP 수용체 IB, 뇌유도된 향신경성 인자, 섬모 향신경성 인자, 섬모 향신경성 인자 수용체 사이토카인-유도 호중구 화학주성 인자 1, 섬모 향신경성 인자 수용체 사이토카인-유도 호중구 화학주성 인자 2, 사이토카인-유도 호중구 화학주성 인자 3, 내피세포 성장 인자, 엔도셀린 1, 표피 성장 인자, 내피유도된 호중구 유인물질, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF8b, FGF8c, FGF9, FGF10, FGF 산성,FGF 염기성, 신경교세포주 유도된 향신경성 인자 수용체 1, 신경교세포주 유도된 향신경성 인자 수용체 2, 성장관련 단백질 1, 성장관련 단백질 2, 성장 관련 단백질 3, 헤파린 결합 표피성장인자, 간세포 성장인자, 간세포 성장 인자 수용체, 인슐린형 성장 인자 I, 인슐린형 성장 인자 수용체, 인슐린형 성장 인자 II, 인슐린형 성장 인자 결합 단백질, 케라틴형성세포 성장 인자, 백혈병 억제인자, 백혈병 억제인자 수용체, 신경성장 인자, 신경성장인자 수용체, 뉴트로핀-3, 뉴트로핀-4, 태반 성장인자, 태반 성장인자 2, 혈소판-유도된 내피세포 성장인자, 혈소판-유도된 성장인자, 혈소판-유도된 성장인자 A 체인, 혈소판-유도된 성장인자 AA, 혈소판-유도된 성장인자 AB, 혈소판-유도된 성장인자 B 체인, 혈소판-유도된 성장인자 BB, 혈소판-유도된 성장인자 수용체, 혈소판-유도된 성장인자 수용체, 프리-B 세포 성장 촉진 인자, 줄기 세포 인자, 줄기 세포 인자 수용체, 변환성장인자(TGF), TGF, TGF-1, TGF 1.2, TGF 2, TGF 3, TGF 5, 잠재성 TGF1, TGF, 결합 단백질 I, TGF 결합 단백질 II, TGF 결합 단백질 III, 종양괴사 인자 수용체 유형 I, 종양괴사 인자 수용체 유형 II, 유로키나아제 유형의 플라스미노겐 활성화인자 수용체, 혈관 내피세포 성장인자 및 키메라 단백질, 그리고 이들의 생물학적 또는 면역학적 활성 단편이 있다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 치료적 사용방법에 효율적일 수 있는 화합물의 임의의 특성을 증진시키는 보조부에 결합할 수 있다. 그러한 결합체는 해당하는 구체적 해부 부위 또는 영역(예, 종양)으로의 상기 화합물의 전달을 향상시키고, 표적 세포 중에서 상기 화합물의 치료 농도를 유지시킬 수 있으며, 상기 화합물의 약물동력학적 및 약력학적 특성을 변경시키고/변경시키거나 화합물의 치료 지수 또는 안전 측면을 향상시킬 수 있다. 적당한 보조부로는, 예를 들어 아미노산, 알리고펩티드, 또는 폴리펩티드, 예를 들어 단일클론 항체 및 다른 공학처리된 항체 등의 항체; 및 표적 세포 또는 조직 중의 수용체에 대한 천연 또는 합성 리간드가 있다. 다른 적당한 보조부로는 표적 세포에 의한 상기 화합물의 생물학적 분배 또는 흡수를 촉진시키는 지방산 또는 지질부가 있다{예를 들어, 브래들리 등의 문헌 [Clin. Cancer Res. (2001) 7:3229] 참조}.
본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 조성물의 치료 지수는, 상기 화합물(들)을 전술한 항암 항체와 함께 결합시킴으로써 향상시킬 수 있다{예를 들어, 피터즈 및 맥킨지의 문헌 [Immunol. Rev.(1992) 129:57]; 트레일 등의 문헌 [Science(1993) 261:212]; 롤린슨-부자 및 에페네토스의 문헌 [Curr. Opin. Oncol.1992; 4:1142] 참조}. 본 발명의 화합물을 종양 지향적으로 전달시키면, 방사선 치료 또는 화학요법으로 인해 야기될 수 있는 잠재적인 비특이적 독성을 최소화시킴으로써 치료 효율이 향상된다. 또다른 실시 형태에서, Chk1 억제제 및 방사성동위원소 또는 화학적 치료제는 동일한 항체 분자에 결합할 수 있다. 대안적으로, Chk1 억제제-결합된 종양 특이적 항체는, 화학치료적-결합된 항암 항체의 투여 또는 방사면역치료의 이전, 도중, 또는 이후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사선 및 화학치료, 예를 들어 유도 화학치료, 1차(신보조) 화학요법 및 보조 방사선요법과 보조 화학요법의 치료 효율을 향상시킬 수 있다. 또한, 방사선 및 화학요법은 암 치료 시 수술에 대한 보조수단으로서 종종지시된다. 보조 세팅에서 방사선 및 화학요법의 목적은, 1차 종양을 제어했을 때 재발의 위험을 감소시키고 비질환의 생존성을 향상시키기 위한 것이다. 화학요법은 빈번하게는 결장암, 폐암 및 유방암이 전이되었을 때, 이들 질환의 치료 보조수단으로 사용된다. 보조 방사선 치료는 전술한 바와 같이 결장암, 폐암 및 유방암을 비롯한 몇가지 질환에 지시된다. 예를 들어, 방사선은 직장암을 위한 치료방법의 구성수단으로서 수술 전 및 수술 후 모두에 사용되는 경우가 종종 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 방사선 치료 및/또는 화학치료와 함께 암 치료 시 수술 다음으로 유용한 치료 수단이다.
또한, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 감작시킬 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "방사선 감작"이란, 방사선 감작시키고자 하는 세포의 전자기방사선에 대한 민감성을 향상시키고/향상시키거나 전자기 방사선으로 치료 가능한 질환의 치료를 촉진시키기 위한 치료적 유효량으로 사람 또는 다른 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다. 전자기 방사선으로 치료 가능한 질환으로는 신생물 질환, 양성 및 악성 종양, 그리고 암 세포가 있다.
본 명세서에 나열하지 않은 다른 질환의 전자기 방사선 치료도 역시 본 발명에 포함된다. 본 명세서에 사용된 용어 "전자기 방사선" 및 "방사선"으로는 파장이 10-20내지 100 미터인 방사선이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 실시 형태는 감마 방사선(10-20내지 10-13m), X선 방사선(10-12내지 10-9m), 자외선(10 nm 내지 400 nm), 가시광선(400 nm 내지 700 nm), 적외선(700 nm 내지 1.0 mm) 및 초단파 방사선(1 mm 내지 30 cm)의 전자기 방사선을 사용한다.
많은 암 치료 프로토콜에서는 최근 전자기 방사선(예, X선)에 의해 활성화된 방사선 증감제를 사용한다. X선 활성화된 방사선 증감제의 예로는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FUdR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 그리고 이들의 치료적 유효 유사체 및 유도체가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
암의 약력학적 치료(PDT)에서는 감작제의 방사선 활성화제로서 가시광선을 사용한다. 약력학적 방사선 증감제의 예로는 헤마토포피린 유도체, PHOTOFRIN(등록상표), 벤조포피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포피린(SnET2), 페오보바이드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 치료적 유효 유사체, 그리고 이들의 유도체가 있다.
방사선 증감제는 Chk1 억제제 이외에 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물과 함께 투여할 수 있으며, 상기 화합물의 예로는 표적 세포에 대한 방사선 증감제의 혼입을 촉진시키는 화합물, 치료제, 영양소 및/또는 산소의 표적 세포로의 유동을 제어하는 화합물, 추가의 방사선과 함께 또는 추가의 방사선 없이 종양 상에 작용하는 화학치료제, 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료적 유효 화합물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 방사선 증감제와 함꼐 사용할 수 있는 추가 치료제의 예로는 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보릴, 산소, 카보겐, 적혈구수혈체, 퍼플루오로카본(예, FLUOSOLW(등록상표)-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린, 혈관형성 방지화합물, 히드랄라진 및 L-BSO가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
사용 가능한 화학치료제로는 알킬화제, 항대사제, 호르몬 및 그 안타고니스트, 방사성 동위원소, 항체, 천연산물 및 그 조합물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물은 독소루비신 및 다른 안트라시클린 유사체 등의 항생제, 시클로포스파미드 등의 질소 머스타드, 5-플루오로우라실 등의 피리미딘 유사체, 시스플라틴, 히드록시우레아, 탁솔과 그 천연 및 합성 유도체 등과 함께 투여할 수 있다. 또다른 예로서, 유방선암 등의 혼합 종양의 경우, 종양이 성선자극호르몬 의존성 세포 및 성선자극호르몬 비의존성 세포를 포함하면, 상기 화합물을 류프롤리드 또는 고세렐린(LH-RH의 합성 펩티드 유사체)과 함꼐 투여할 수 있다. 다른 항-신생물성 프로토콜로는, 본 명세서에서 "보조적 항신생물성 수단"이라고도 칭하는 또다른 치료 수단, 예를 들어 수술 또는 방사선과 함께 억제제 화합물을 사용하는 방법이 있다. 본 발명의 방법에 유용한 화학치료제는 이하 표 1에 제시한다.
알킬화제 질소 머스타드메클로르에타민시클로포스파미드이포스파미드멜팔란클로람부실니트로소우레아카르머스틴(BCNU)로머스틴(CCNU)세머스틴(메틸-CCNU)에틸렌이민/메틸멜라민트리에틸렌멜라민(TEM)트리에틸렌티오포스포라미드(티오테파)헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민)알킬 설포네이트버설판트리아진다카바진(DTIC)항대사물질폴린산 유사체메토트렉세이트트리메트렉세이트피리미딘 유사체5-플루오로우라실플루오로데옥시우리딘겜시타빈사이토신 아라비노시드(AraC, 시타라빈)5-아자시티딘2,2'-디플루오로데옥시시티딘퓨린 유사체6-머캡토퓨린6-티오구아닌아자티오프린2'-데옥시코포르마이신(펜토스타틴)에리스로히드록시노닐아데닌(EHNA)플루다라빈 포스페이트2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA) 유형 I의 위상이성질화 효소 억제제 캠토테신토포테칸이리노테칸 천연산물 항유사분열 약물파클리탁셀빈카 알칼로이드빈블라스틴빈크리스틴비노렐빈탁소테레(등록상표)(도세탁셀)에스트라머스틴에스트라머스틴 포스페이트에피포도필로톡신에토포사이드테니포사이드항생제액티모마이신 D다우노마이신(루비도마이신)독소루비신(아드리아마이신)미토크산트론이다루비신블레오마이신스플리카마이신(미트라마이신)미토마이신 C닥티노마이신효소L-아스파라기나아제 생물학적 반응 변형제 인터페론-알파IL-2G-CSFGM-CSF 분화제 레티놀산 유도체 방사선 증감제 메트로니다졸미소니다졸데스메틸미소니다졸피모니다졸에타니다졸니모라졸RSU1069EO9RB 6145SR4233니코틴아미드5-브로모데오지우리딘5-요오도데옥시우리딘브로모데옥시시티딘 혼합 제제 백금 배위 착물시스플라틴카르보플라틴 안트라센디온미토크산트론치환된 우레아히드록시우레아메틸히드라진 유도체N-메틸히드라진(MIH) 프로카르바진부신피질 억제제미토테인(o,p'-DDD)아이노글루테티미드사이토카인인터페론(α,β,γ)인터류킨-2 호르몬 및 안타고니스트 부신피질호르몬/안타고니스트프레드니손 및 등가물덱사메타손아이노글루테티미드프로게스틴히드록시프로게스테론 카프로에이트메트록시프로게스테론 아세테이트메게스트롤 아세테이트에스트로겐디에틸스틸베스트롤에티닐 에스트라디올/등가물항에스트로겐타목시펜안드로겐테스토스테론 프로피오네이트플루옥시메스테론/등가물항안드로겐플루타미드성선자극호르몬-방출 호르몬 유사체류프롤리드비스테로이드성 항안드로겐플루타미드 감광제 헤마토포피린 유도체포토프린(등록상표)벤조포피린 유도체Npe6주석 에티오포피린(SnET2)페오보라이드-a박테리오클로로필-a나프탈로시아닌프탈로시아닌아연 프탈로시아닌``
방사선 증감제와 함께 특히 유용한 화학치료제의 예로는, 예를 들어 아드리아마이신, 캠토테신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터류킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸, 그리고 이들의 치료적 유효 유사체 및 유도체가 있다.
당업자들은 알고 있는 바와 같이, 본 명세서에서 치료라고 언급하는 것은 만성 질환 또는 징후의 치료 뿐 아니라 예방까지도 포괄하는 것이다. 또한, 치료에 사용하는 데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료 증상의 특성, 그리고 환자의 연령 및 상태에 따라 변경되며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사가 결정한다. 그러나, 통상적으로, 성인 치료에 사용되는 용량은 통상 1일 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 필요 용량은 단일 용량으로, 또는 적당한 간격을 두고 다회 용량(예, 1일, 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할 용량)으로 용이하게 투여할 수 있다. 실제로, 의사는 개별 환자에 가장 적합한 실제 용량을 결정하며, 그 용량은 구체적 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다. 상기 용량은 전형적인 평균 사례이나, 이보다 높거나 낮은 용량이 유리한 각각의 경우도 존재할 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 영역 내에 포함된다.
본 발명의 제제는 지시된 질환의 치료를 위한 표준 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 경점막(예, 설하 또는 협측 투여), 국소적, 경피, 직장, 흡입(예, 비강 또는 심폐 흡입) 방식으로 투여할 수 있다. 비경구 투여 방식으로는 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 수막강내 및 관절내 투여가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또한, 비경구 투여는 고압 기술(예, POWDERJECT(상표명))을 이용하여 달성할 수 있다.
협측 투여를 비롯한 경구 투여 시, 상기 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로진즈의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상의 부형제, 예를들어 결합제(예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸스, 전분 점액, 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예, 젖당, 당, 미소결정형 셀룰로즈, 옥수수 전분, 인산칼슘, 또는 솔비톨), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭서 등의 경구 액상 제제 내에 혼입될 수 있다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 제제는, 사용 전에는, 물 또는 다른 적당한 부형제와의 배합을 위한 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 그러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁화제(예, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈, 글루코즈/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소화된 식용 지방), 유화제(예, 레시틴, 솔비탄 모노올레이트, 또는 아카시아), 비수성 부형제(식용유를 포함할 수 있음)(예, 아몬드유, 분별된 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜) 및 방부제(예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 솔빈산)를 함유할 수 있다.
또한, 그러한 제제는, 예를 들어 통상의 좌약 베이스(예, 코코아 버터 또는다른 글리세라이드)를 함유하는 좌약 형태로 제형화할 수 있다. 흡입용 조성물은 통상, 건조분말 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액, 또는 에멀젼 형태, 또는 통상의 추진제(예, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸 형태로 제공될 수 있다. 점안제, 크림, 연고, 로션 및 페이스트와 같은 통상의 국소 제제 및 경피 제제는 통상의 수성 또는 비수성 부형제를 포함하거나, 또는 의약용 반창고, 패치 또는 막의 형태를 갖는다.
또한, 본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 유성 또는 수성 부형제 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼 형태일 수 있으며, 배합제, 예를 들어 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 사용 전, 적당한 부형제(예, 발열원 비함유의 무균수)와의 배합을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 데포우(depot) 제제로 제형화할 수 있다. 그러한 장기작용 제형은 이식(예, 피하 또는 근육내), 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 물질 또는 소수성 물질(예, 허용가능한 오일 중의 에멀젼), 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체(예, 난용성 염)와 함께 배합할 수 있다.
수의학적 용도의 경우, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그 비독성염은 일반 수의학적 실습에 따라 적당히 허용적인 제형으로 투여할 수 있다. 수의사들은 각 동물에 가장 적합한 투여 용량 처방 및 투여 경로를 용이하게 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 그 약학적 허용 희석제또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 그 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법도 제공한다.
화학식 1, 2 및 3의 화합물의 구체적 예는 이하에 제시하나, 이들에 국한되는 것은 아니며, 상기 화합물의 합성은 이하 제시된 방법에 따라 수행하였다.
용이한 이해를 위해, 각각의 구조를 가진 화합물은 그 방법에 유용한 일부 화합물을 요약하는 이하의 표에 제시된 상응하는 화합물 번호로 표시하였다. 예를 들어, 화합물 1로 표시된 구조는 R27이 수소이고 R28이 -C(O)NH(CH2)2(2-N-메틸피롤리디닐)인 화학식 4의 화합물이다.
그 방법에 적합한 화합물로는 이하의 것들이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
[화학식 4]
헤테로 고리 치환기:
[화학식 5]
티오우레아 화합물:
[화학식 6]
혼합종:
일부 바람직한 화합물은 화합물 번호 2, 4, 6, 12, 72, 76, 83, 84, 88, 89 및 90이다.
통상적으로, 화학식 4, 5, 6 및 7의 화합물을 비롯하여 화학식 1, 2 및 3의 화합물은 이하의 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이하 반응식에서, 보호기는 필요한 경우 합성 화학식의 통상적 이론에 따라 사용할 수 있는 것으로 이해하면 된다. 이들 보호기는 당업자들이 용이하게 알고 있는 염기성, 산성 또는 수소분해성 조건 하에 합성 과정의 최종 단계에서 제거한다. 본 명세서에 구체적으로 명시하지 않은 화학식 1, 2 및 3의 화합물의 합성은, 임의의 화학식을 적절히 조작하고 보호함으로써 이하 제시한 반응식과 유사한 방법으로 달성할 수 있다.
특별한 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하였으며, 추가의 정제 과정없이 사용하였다. 모든 반응 및 크로마토그래피 분획은 UV(자외선) 및 I2(요오드) 착색제로 가시화시킨 250 mm 실리카겔 평판 상에서 박층 크로마토그래피로 분석하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 Biotage 40M 실리카겔(230∼400 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 생성물 및 중간체는 섬광 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하였다.
이하 도시된 바와 같이, 화학식 1 및 2의 화합물은 이하의 일반 합성 반응식으로 제조할 수 있다.
통상적으로, 화학식 Ar-NH2로 표시되는 아릴 아민을 약 0.75∼1.25 몰당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킨다. 이 반응은 불활성 대기, 예를 들어 질소(N2) 하에 수행하는 것이 바람직하고, 통상적으로 저온(약 0℃)으로 유지시킨다. 생성된 생성물은 바람직하게는 실온(약 25℃)에서 불활성 대기 하에 화학식 HetAr-NH2로 표시되는 헤테로아릴 아민 약 0.75∼1.25 몰당량으로 처리하여, 미정제 아릴 피라진-이치환된 우레아 화합물을 제공한다.
화학식 1 및 2의 화합물의 제조를 위한 보다 구체적인 설명은, 예를 들어 이하의 반응식 2에 제시하였다.
단계 (1): TMS 디아조메탄 에스테르화
무수 메탄올(150 mL) 중의 4-아미노-3-메톡시벤조산(5.0 g, 30 mmol)의 냉각된(약 0℃) 교반 용액에 1 시간에 걸쳐 트리메틸실릴 디아조메탄(헥산 중의 2.0 M 용액 60 mL, 120 mmol)을 서서히 첨가하였다. 4 시간동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시킨 후, 10% 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 진공 하에 농축시켜 원하는 에스테르를 회백색 고형물로서 얻었다(수율 94%).
단계(2): p-니트로페닐 카르바메이트 단계
무수 디클로로메탄(175 mL) 중의 메틸-3-아미노-4-메톡시 벤조에이트(5.0 g, 27.6 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에, 질소 대기 하에 피리딘(2.34 mL, 29 mmol)과 4-니트로페닐 클로로포르메이트(5.8 g, 29 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 8 시간동안 교반한 후, 반응물을 2N 염산 수용액(2 X 200 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(2 X 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액은, 침전이 형성될 때까지, 에틸 아세테이트 및 헥산(약 800 mL)으로 희석하였다. 흡인과 함께 뷔크너 깔대기 상에 고형물을 수집하고, 공기 건조시켜 원하는 카르바메이트를 백색 고형물 형태로 얻었다(수율 70%).
단계(3): 카르바메이트 결합 단계
무수 N-메틸 피롤리딘(50 mL) 중의 4-메톡시-3-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(30 g; 8.7 mmol)의 교반 용액에 실온 하의 N2대기 하에서 아미노 피라진(0.84 g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6 시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석하여 원하는 우레아를 백색 고형물로서 얻었다(수율 54%).
단계(4): 수산화리튬 가수분해 단계
메탄올(35 mL) 중의 4-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)-벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 실온 하에 수산화리튬 수용액(2 N 용액 5 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 15 분동안 67℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 물(100 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 세정하였다. 2N 염산 수용액을 사용하여 수성층의 pH를 pH 5.2로 조절하고, 생성된 침전은 흡인과 함께 뷔크너 깔대기 상에 수집하여 공기건조시킴으로써 원하는 산을 백색 고형물로서 얻었다.
단계(5): HBTU 결합 단계
무수 N-메틸 피롤리디논(2 mL) 중의 산(30 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하의 실온에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU; 45 mg, 0.12 mmol), 4-(2-아미노에틸)-모르폴린(15.7 L, 0.12 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(34 L, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 10% 탄산나트륨 수용액으로 희석하였다. 실온 하에 15 분동안 강력히 교반한 후, 흡인과 함께 뷔크너 깔대기 상에 침전을 수집하여 공기 건조시킴으로써 원하는 아미드를 백색 고형물로서 얻었다(수율 59%).
이하의 화합물들은 반응식 2에 첨부하여 기재된 통상의 방법을 이용하여 제조하였으나, 반응식 2에 기재된 R기를 이하 R기로 치환하였다.
[반응식 3]
이소시아네이트 단계:
질소 대기 하에 반응 용기 내에서 무수 디클로로에탄(0.4 mL) 중의 2-메톡시-5-메틸-페닐이소시아네이트(43 mL, 0.3 mmol)의 교반 용액에 2-아미노퀴녹살린(43.5 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 용기의 뚜껑을 덮고 80℃로 밤새 가열하였다(14 시간). 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세정하여 원하는 우레아를 백색 고형물로서 얻었다(수율 91%).
이하의 화합물들은 반응식 3에 첨부하여 기재된 방법을 이용하여 제조하였으나, 반응식 3의 Ar 기를 이하 표의 Ar 기로 치환하였다.
실시예 1
화합물 115의 제조
1-[2-(1,1-디플루오로메톡시)페닐]-3-피라진-2-일-우레아
2-(디플루오로메톡시)페닐이소시아네이트(1.0 g, 5.4 mmol) 및 아미노피라진(0.51 g, 5.4 mmol)을 환류 디메톡시에탄(20 mL) 중에서 6 시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 생성물을 침전시키고, 이것을 여과를 통해 수집한 후 에틸 아세테이트로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켰다(765 mg, 50%).1H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) δ: 10.49 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1 H), 8.35-8.24 (m, 3H), 7.53-7.00 (m, 4H).
실시예 2
화합물 165의 제조
1-(2-메틸설파닐페닐)-3-피라진-2-일 우레아
2-(메틸티오페닐)-이소시아네이트(1.0 g, 6.1 mmol) 및 아미노피라진(0.58 g. 6.1 mmol)을 환류하는 디메톡시에탄(40 mL) 중에서 16 시간동안 반응시켰다. 생성물을 냉각된 반응 혼합물로부터 침전시켜 여과를 통해 수집한 후, 디메톡시에탄으로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다(715 mg, 45%).1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ : 10.35 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8. 33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29, (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.43 (s, 3H).13C NMR (75 Mhz, d6-DMSO) δ: 151.8, 149.2, 140.5, 137.5, 137.3, 135.2, 130.1, 127.1, 126.9, 123.7, 121.4, 16.5.
실시예 3
화합물 159의 제조
1-(2-메톡시-5-니트로페닐)-3-피라진-2-일-우레아
테트라히드로푸란(THF, 250 mL) 중의 2-메톡시-5-니트로페닐 이소시아네이트(5.0 g, 25 mmol) 및 아미노피라진(2.5 g, 26 mmol)의 혼합물을 24 시간동안 환류 하에 교반하였다. 생성물을 냉각된 반응 혼합물로부터 침전시키고, 여과를 통해 수집한 후, 에틸 아세테이트로 세정한 다음 진공 하에 건조시켰다(4.3 g, 57%).1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) (회전이성체의 혼합물) δ: 10.38 (br, s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.39,8.88 (2 단일선, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98-8.25 (m, 1H), 7.97-7.84 (m, 1H), 4.05, 4.03 (2 단일선, 77:28 비, 3H).
실시예 4
화합물 14의 제조
1-(5-아미노-2-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아
디메틸포름아미드(DMF, 320 mL) 중의 (2-메톡시-5-니트로페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 159, 실시예 3)(16.9 g, 55 mmol)의 용액을 탄소 상의 팔라듐(Pd/C) 촉매(1.6 g, 10% Pd)의 존재 하에 H2하의 80℃에서 12 시간동안 교반하였다. 제2 부의 촉매를 첨가하고(1.6 g), 동일한 온도에서 8 시간동안 더 계속 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 추가의 200 mL의 DMF를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액은 진공 하에 농축시키고, 잔류물은 메탄올(100 mL)로 분해하였다. 고형물은 수거하고, 끓는 메탄올 중에서 교반한 후, 존재하는 고형물(1.8 g)을 여과 분리하여 폐기시켰다. 여액은 4℃에서 밤새 교반하였다. 고형물(1.4 g)은 여과를 통해 제거하고, 여액은 진공 하에 농축시켜 황갈색 고형물(2.6 g)을 얻었다. 미정제 고형 생ㅎ성물은 THF(200 mL)로 분해하여 여과를 통해 수거한 후, 진공 하에 건조시켜 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다(1.85 g, 13%).1H NMR (300 Mhz, d6DMSO) δ : 10.10 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.21 (d, 1 H), 4.70 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).13C NMR (75 Mhz, d6-DMSO) δ : 151.4, 149.4, 142.6, 140.9, 139.8, 137.2, 135.2, 128.7, 112.8, 107.7, 106.0, 56.8.
실시예 5
화합물 48의 제조
N-[4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-숙신아민산
무수 피리딘(10 mL) 중의 1-(5-아미노-2-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 14, 실시예 4)(260 mg, 1 mmol) 및 숙신산 무수물(131 mg, 1.3 mmol)의 요액을 실온 하에 16 시간동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과를 통해 수집하고 클로로포름으로 분쇄한 후, 진공 하에 건조시킴으로써 회백색 생성물을 얻었다(175 mg, 50%).1H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) δ : 10.15 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8,2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.54 (br s, 4H).
실시예 6
화합물 36의 제조
(S)-1-(2,2,2-트리플루오로에타노일)피롤리딘-2-카르복실산 [4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-아미드
0℃ 하에 무수 피리딘(2 mL) 중의 1-(5-아미노-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 14, 실시예 4)(105 mg, 0.4 mmol) 용액을 N-트리플루오로아세틸-(S)-프롤릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 0.1 M, 4.5 mL, 0.45 mmol) 용액으로 처리한 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl(50 mL)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 합성된 유기층을 1N HCl(2 X 20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 베이지색 고형물을 얻었다(60 mg). 아세토니트릴로 재결정화한 결과 최종 고형 생성물이 얻어졌다(30 mg, 17%).1H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) δ : (10.16-10.06, m, 3H), 8.90 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.42 (dd, J = 8.8,2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.5,4.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 3H). LRMS (ESI, 포지티브) m/e 453.1 (M + 1).
실시예 7
화합물 16의 제조
(S)-피롤리딘-2-카르복실산[4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)-페닐]-아미드
메탄올(MeOH, 5 mL)과 물(약 0.25 mL)의 혼합물 중의 (S)-1-(2,2,2-트리플루오로에타노일)-피롤리딘-2-카르복실산[4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-아미드(화합물 36, 실시예 6)(22 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 KOH(100 mg, 거대 다량)으로 처리하였다. 10분 내에, 모든 성분들이 용액 상태가 되었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황갈색 고형물을 얻었다(13 mg, 75%).1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ : 10.13 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H, 3.69 (dd, J = 8.7,5.6 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.101.97 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 3H). LRMS (ESI, 포지티브) m/e 357.1 (M + 1).
실시예 8
화합물 42의 제조
N-[4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-메탄설폰아미드
무수 피리딘(15 mL) 중의 1-(5-아미노-2-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 14, 실시예 4)(260 mg, 1 mmol)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.08 mL, 1 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고형 잔류물은 에탄올로 분쇄한 후 여과를 통해 수집하여 진공 하에 건조시킴으로써 생성물을 얻었다(205 mg, 61%).1H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) δ : 10.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1 H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2. 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
실시예 9
화합물 65의 제조
1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-피라진-2-일-우레아
THF(600 mL) 중의 2-메톡시-4-니트로페닐 이소시아네이트(15.0 g, 77 mmol) 및 아미노피라진(7.35 g, 77 mmol)의 혼합물을 24 시간동안 환류 하에 교반하였다. 생성물을 냉각된 반응 혼합물로부터 침전시켜, 여과를 통해 수집한 후, 에틸 아세테이트로 세정하고 뜨거운 에탄올로 분쇄시킨 다음 진공 하에 건조시켰다(16.3 g, 73%).1H NMR (300 Mhz, d6DMSO) δ : 10.50 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8. 94 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 7. 84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H).
실시예 10
화합물 32의 제조
1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아
DMF(300 mL) 중의 (2-메톡시-4-니트로페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 65, 실시예 9)(7.9 g, 27 mmol) 용액을 110℃에서 Pd/C 촉매(1.6 g, 10% Pd)의 존재 하에 H2하에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가 200 mL의 DMF를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액은 진공 하에 농축시키고, 잔류물은 에탄올로 재결정화하여(고온의 여과 단계) 연회색 생성물을 얻었다(2.9 g, 41%).1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ : 9.83 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8. 5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).13C NMR (75Mhz, d5-DMSO) δ: 151.6, 150.0, 149.6, 145.2, 140.9, 136.9, 135.1, 121.6, 116.8, 105.5, 98.0, 55.4.
실시예 11
화합물 3의 제조
C-디메틸아미노-N-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-아세트아미드
0℃ 하에 무수 아세토니트릴(5 mL) 중의 N,N-디메틸글리신(124 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.33 mL, 2.4 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.16 mL, 1.2 mmol)로 적가 처리하고 15 분동안 교반하였다. 이 혼합물을 디메틸 설폭시드(DMSO, 1 mL) 중의 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 32, 실시예 10)(100 mg, 0.4 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물(20 mL)로 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 15 mL). 유기층을 합성하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 DMSO(1 mL) 중에 용해시킨 후, HPLC(YMC 20 x 50 mm C18 CombiPrep 컬럼, 20 mL/분, 6분 내 2-50% CH3CN/물, 모든 용매는 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유함, 0.35 mL 주사액, 254 nm에서의 검출기, 검출기 경로 파장 0.2 mm)로 정제하였다. 상기 생성물을 함유한 분획은 진공 하에 농축시켜 생성물을 트리플루오로아세테이트(TFA) 염으로서 얻었다(24 mg, 17%).
실시예 12
화합물 8의 제조
3-클로로-N-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-프로피온아미드
0℃ 하에 피리딘(3 mL) 중의 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-3-피라진-2-일-우레아(화합물 32, 실시예 10)(259 mg, 1 mmol) 용액을 클로로아세틸 클로라이드(0.29 mL, 3 mmol)로 처리하였다. 대부분의 고형물이 용해될 때까지 상기 현탁액을 80℃에서 가온하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 에테르(10 mL)로 침전시켰다. 이 미정제 생성물은 추가 반응을 위한 정제과정 없이 사용하였으나, 일부(30 mg)는 HPLC(Luna 10 x 250 mm C18 컬럼, 4.7 mL/분, 15분 내 2-80% CH3CN/물, 모든 용매는 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유함, 0.25 mL 주사액, 254 nm에서의 검출기, 검출기 경로 파장 0.3 mm)로 정제하였다. 상기 생성물을 함유한분획은 진공 하에 농축시켜 생성물을 얻었다(24 mg, 17%).1H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) δ : 10.00 (s, 2H), 9.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 2.5,1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 5H), 2.80 (t, J= 6.2 Hz, 2H). LRMS (ESI, 포지티브)m/e 350,352 (M + 1).
실시예 13
화합물 4의 제조
(시클로헥실-메틸-아미노)-N-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-프로피온아미드
3-클로로-N-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-프로피온아미드(화합물 8, 실시예 12)와 N-시클로헥실-메틸아민(0.5 mL, 거대 과량)의 혼합물을 1시간동안 80℃에서 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 에테르(10 mL)로부터 침전시키고, 여과를 통해 수집한 후, DMSO(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 분취량(약 0.25 mL)을 HPLC(Luna 10 x 250 mm C18 컬럼, 4.7 mL/분, 15분 내 2-80% CH3CN/물, 모든 용매는 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유함, 0.25 mL 주사액, 254 nm에서의 검출기, 검출기 경로 파장 0.3 mm)를 사용하여 정제하였다. 상기생성물을 함유한 분획을 진공하에 농축시켜 생성물을 TFA 염으로서 얻었다(4.7 mg, 11%).1H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) δ : 10.18 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.6,1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7 ; 2.1 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.81 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.461.10 (m, 5H). LRMS (ESU, 포지티브) m/e 427.2 (M + 1).
실시예 14
화합물 2의 제조
3-시클로펜틸아미노-N-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-프로피온아미드
3-클로로-N-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)페닐]-프로피온아미드(화합물 8, 실시예 12)와 시클로펜틸아민(0.5 mL, 거대 과량)의 혼합물을 1 시간동안 80℃에서 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 에테르(10 mL)로부터 침전시키고, 여과를 통해 수집한 후, 에테르로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켰다(24 mg, 60%).1H NMR (300Mhz, d6-DMSO) δ : 10. 14 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.87 (d, J = l. lHz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz. 1H), 8.23 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7,2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (5중선, J = 6.3 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6. 6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-142 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H). LRMS (ESI, 포지티브) m/e 399.1 (M + 1).
화합물 166
3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산
단계 1: 메틸-3-아미노-4-메톡시 벤조산염. 무수 메탄올(150 mL) 중의 4-아미노-4-메톡시벤조산(5.0 g, 30 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2 M 용액 60 mL, 120 mmol)을 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 4 시간동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시킨 다음 10% 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 에스테르를 회백색 고형물로서 얻었다(94% 수율).
단계 2: 4-메톡시-3-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)벤조산 메틸 에스테르. 무수 디클로로메탄(90 mL) 중의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 질소 대기 하에서 피리딘(2.34 mL, 29 mmol)과 4-니트로페닐 클로로포르메이트(5.8 g, 29 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄으로 200 mL까지 희석시키고, 2 N 염산 수용액(2 x 200 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세정한 다음, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액을 농축시켜 원하는 카르바메이트에 상응하는 백색 고형물을 얻었다(98% 수율).
단계 3: 3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산 메틸 에스테르. 질소 대기 하의 실온 하에 무수 N-메틸 피롤리디논(31 mL) 중의 4-메톡시-3-(4-니트로=-페녹시카르보닐아미노)벤조산 메틸 에스테르의 교반 용액에 아미노피라진(2.92 g, 30.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃로 가온하였다. 6 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 분쇄하였다. 형성된 침전을 여과 분리하고 에틸 아세테이트로 헹군 다음 건조시켜 우레아를 황갈색 고형물로 얻었다(수율 66%).
단계 4: 3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)-벤조산. 질소 하의 실온에서 200 mL의 3:1 MeOH:H2O 중의 3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산 메틸 에스테르(6.07 g, 20 mmol)의 교반된 현탁액에 수산화리튬 일수화물(8.4 g, 200 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 65℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 메탄올을 회전 증발방식으로 제거하였다. 나머지 현탁액은 농축된 HCl을 사용하여 약 pH 4로 중화시켰다. 형성된 침전은 여과를 통해 분리하여 H2O로 헹군 후, 고진공 하에 건조시켜 원하는 산을 백색 고형물로 얻었다(5.34 g, 93%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.89 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)
화합물 167
N-부틸-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
밀봉된 반응 용기 내에서 실온 하에 1 mL의 NMP 중의 화합물 1xx(32 mg, 0.11 mmol)의 교반된 현탁액에 HBTU(NMP 중의 0.4 M, 300 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 15 분동안 교반하였다. 이어서, N-부틸아민(NMP 중의 0.4 M, 300 μL, 0.12 mmol), DIEA(38 μL, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온 하에 밤새 교반한 후, EtOAc(20 mL) 및 10% Na2CO3(20 mL)로 희석한 다음 5 분동안 급속히 교반하였다. 형성된 침전은 여과를 통해 분리한 후, H2O 및 EtOAc로 헹구었다. 공기 건조시킨 후, 아미드를 회백색 고형물로서 분리하였다(12.2 mg, 32%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (br s, 1H), 8. 37 (br s, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.97 (s. 3H), 3.23 (q, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 344.1 (M+1)
화합물 168
N-벤질-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
벤질아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 39%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7. 35 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.97, (s, 3H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 378.1 (M+1)
화합물 169
3-메톡시-N-페네틸-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
페네틸 아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 49%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (br s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36-7.20 (m,5H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.84 (dd, 2H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 392.1 (M+l)
화합물 170
3-메톡시-N-(3-페닐-프로필)-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
페닐프로필 아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 71%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.92 (br s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.82 (m, 2H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 406.1 (M+1)
화합물 171
N-(2-벤젠설포닐-에틸)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
2-벤젠설포닐-에틸아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.90 (br s, 1H), 8.43 (br m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.55 (m, 2H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 456.0 (M+1)
화합물 172
N-(4-요오도-벤질)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
4-요오도 벤질 아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 66%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.97 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.97 (s, 3H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 504.0 (M+1)
화합물 173
3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)벤자미드
2-피리딘-2-일-에틸아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.90 (br s, 1H), 8.51 (br m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.00 (dd, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 393.3 (M+1)
화합물 174
3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)벤자미드
2-피리딘-4-일-에틸아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 45%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.93 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 8.51 (t, 1H),8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 393.1 (M+1)
화합물 175
N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
C-(1H-벤조이미다졸-2-일)메틸아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 53%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 418.2 (M+1)
화합물 176
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
트립타민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 74%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (br t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.96 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 431.2 (M+1)
화합물 177
3-메톡시-N-[3-(메틸-페닐-아미노)프로필]-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N1-메틸-N1-페닐-프로판-1,3-디아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 68%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.59 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.77 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 435.2 (M+1)
화합물 178
N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일)-우레이도)벤자미드
3-아미노-1-벤질 피롤리딘을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 62%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.88 (br s, 1H), 8.36 (br m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4.39 (br m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 447.2 (M+1)
화합물 179
N-(3-(R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일)-우레이도)벤자미드
3-(R)-아미노-1-벤질 피롤리딘을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.83 (br s, 1H), 8.36-8. 24 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4. 37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H). 2.41 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 447.1 (M+1)
화합물 180
N-(3-(S)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
3-(S)-아미노-1-벤질 피롤리딘을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4. 39 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 447.1 (M+1)
화합물 181
N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-메톡시-N-메틸-4-(3-피라진-2-일)-우레이도)벤자미드
N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 6H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 373.2 (M+1)
화합물 182
3-메톡시-N-(3-메틸아미노-프로필)-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N1-메틸-프로판-1,3-디아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 25%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.38-8.25 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.92, (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.82 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 359.1 (M+1)
화합물 183
N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N,N-디메틸 프로필아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 81%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 373.1 (M+1)
화합물 184
N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메톡시-N-메틸-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N,N,N'-트리메틸 프로필디아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 88%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.22 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 387.1 (M+1)
화합물 185
3-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
3-모르폴린-4-프로필아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 53%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 1.90 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 415.1 (M+1)
화합물 186
3-메톡시-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-4-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
3-(4-메틸-피페라진-1-일)프로필아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 63%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (m, 11H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 428.1 (M+1)
화합물 187
{2-[3-메톡시-4-(3-피라진-2-일-우레이도)-벤조일아미노]-에틸}-트리메틸-염화암모늄
2-N,N,N-트리메틸암모늄 에틸아민을 사용하여 화합물 167의 방법에 따라 제조하였다(수율 46%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (s, 9H)
LRMS (esi, 포지티브) m/e 373.1 (M+)
화합물 188
4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산
단계 1: 4-메톡시-3-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)벤조산 메틸 에스테르. 염화메틸렌(100 mL) 중의 메틸-3-아미노-4-메톡시 벤조산염(5.0 g, 27.6 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 피리딘(2.34 mL, 29 mmol)과 4-니트로페닐 클로로포르메이트(5.8 g, 29 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 8 시간동안 교반한 후, 반응물을 염화메틸렌(100 mL)으로 희석하고, 1N 염산(2 x 125 mL), 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 125 mL), 염수(1 x 125 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과된 물질은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(100 mL) 및 헥산(700 mL)에 순차적으로 용해시켰다. 형성된 침전을 여과하여 회백색 고형물을 얻었다(수율 80%).
단계 2: 4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산 메틸 에스테르. N-메틸 피롤리디논(5 mL) 중의 카르바메이트 조각(1.0 g, 29 mmol)의 교반 용액에 아미노 피라진(285 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 85℃로 가열한 후 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 셩성된 침전을 여과하고 감압 하에 건조시켜 회백색 고형물을 얻었다(수율 55%).
단계 3: 4-메톡시-3-3-피라진-2-일-우레이도)벤조산. 메탄올(25 mL) 중의 4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(2 M 수용액 5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃로 가열한 후 12 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염산(1N)을 사용하여 pH를 5.5로 조절하였다. 형성된 침전을 여과하고 감압 하에 건조시켜 회백색 고형물을 얻었다(수율 58%).
화합물 189
N-부틸-4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N-메틸 피롤리디논(1 mL) 중의 4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조산(32 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 O-벤조트라졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로인산염(HBTU; 45 mg,0.12 mmol), 부틸 아민(12 μL, 0.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35 μL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 10% 탄산나트륨 수용액(20 mL)으로 희석시킨 후 5 분 동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고 감압 하에 건조시켜 회백색 고형물을 얻었다(수율 49%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)
LRMS (apci, 포지티브) m/e 344.1 (M+1)
실시예 190
N-벤질-4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
벤질 아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 70%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
LRMS (apci 포지티브) m/e 378.1 (M+1)
실시예 191
4-메톡시-N-페네틸-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
페네틸 아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 68%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.35 (s, IH), 8.23 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.82 (m, 2H)
LRMS (apci positive) m/e 392.1 (M+1)
실시예 192
4-메톡시-N-(3-페닐프로필)-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
펜프로필 아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 65%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7. 32-7. 22 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, 1H),3.97 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.62 (dd, 2H), 1.82 (m, 2H)
LRMS (apci positive) m/e 406.1 (M+1)
실시예 193
N-(2-벤젠설포닐-에틸)-4-메톡시-N-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
2-벤젠설포닐-에틸아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 42%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.51 (m, 2H)
LRMS (apci positive) m/e 456.0 (M+1)
실시예 194
4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)-N-(2-피리딘-2-일-에틸)벤자미드
2-피리딘-2-일-에틸아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 16%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H)
LRMS (esi positive) m/e 415.2 (M+1)
실시예 195
4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)벤자미드
2-피리딘-4-일-에틸아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 41%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.84 (m, 2H)
LRMS (esi positive) m/e 415.2 (M+1)
실시예 196
N-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
C-(1H-벤조이미다졸-2-일)메틸아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 26%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7. 15 (m, 3H), 4.65 (d, 2H), 3.97 (s, 3H)
LRMS (esipositive) m/e 418 1 (M+1)
실시예 197
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
트립타민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 51%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8. 33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7. 35 (d, 1H), 7. 17 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
LRMS (esi positive) m/e 431. 1 (M+1)
실시예 198
4-메톡시-N-[3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N-메틸-N-페닐 프로필디아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 81%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.77 (m, 2H).
LRMS (esi positive) m/e 435.2 (M+1)
실시예 199
N-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
3-아미노-1-벤질 피롤리딘을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 48%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 2H).
LRMS (esi positive) m/e 447.2 (M+1)
화합물 200
N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-메톡시-N-메틸-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N,N,N'-트리메틸 에틸디아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 93%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.39 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (br s, 6H).
LRMS (esi, positive) m/e 373.2 (M+l)
화합물 201
4-메톡시-N-(3-메틸아미노-프로필)-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N-메틸프로필디아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 15%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.98 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 359.2 (M+1)
화합물 202
N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N,N-디메틸프로필디아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 51%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 1.93 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 373.2 (M+1)
화합물 203
N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메톡시-N-메틸-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
N,N,N'-트리메틸프로필디아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.01 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 387.1 (M+1)
화합물 204
4-메톡시-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤자미드
3-(4-메틸-피페라진-1-일)프로필아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7. 96 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (br s, 8H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.96 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 428.2 (M+1)
화합물 205
{2-[4-메톡시-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤조일아미노]-에틸}-트리메틸-염화암모늄
2-트리메틸암모늄 에틸 아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 63%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.11 (s, 9H).
LRMS (esi, positive) m/e 373.0 (M+)
화합물 206
4-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(3-피라진-2-일-우레이도)벤젠아미드
3-모르폴린-4-일-프로필아민을 사용하여 화합물 189의 방법에 따라 제조하였다(수율 69%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2. 32 (m, 2H). 1.66 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 415. 2 (M+l)
실시예 207
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]벤조산
단계 1: (5-메틸-피라진-2-일)카르밤산 t-부틸 에스테르. 질소 하의 실온에서 300 mL의 톨루엔 중의 5-메틸 피라진 카르복실산(13.8 g, 100 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(14 mL, 100 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드(21.6 mL, 100 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 30분 후, 실온에서 2-메틸-2-프로판올(19 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 90℃의 유조에 침지시켰다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 600 mL까지 희석시킨 후, 10% Na2CO3(3 x 60 mL) 및 포화 NaCl(1 x 600 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 황색 고형물을 얻었다(17.5 g, 83%).1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 2: 5-메틸-2-아미노피라진. 질소 하의 0℃에서 30 mL의 CH2Cl2중의 (5-메틸피라진-2-일)카르밤산 t-부틸 에스테르(2.1 g, 10 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(30 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 밤새 가온하였다. 이 용액을 회전 증발시켜 TFA를 제거한 후, 잔류물은 200 mL의 CH2Cl2에 재용해시킨 다음 100 mL의 10% Na2CO3와 함께 교반하였다. 유기물을 분리하고 수용액을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 오렌지색 고형물을 얻었다(1 g, 92%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
단계 3: 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산 메틸 에스테르. 질소 하의 실온에서 34 mL의 NMP 중의 3-메톡시-4-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(11.7 g, 33.8 mmol)의 교반 용액에 5-메틸-2-아미노피라진(3.69 g, 33.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃의 유조에 침지시켰다. 6 시간후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전이 형성되었다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 여과를 통해 침전을 분리하였다(4.7 g, 44%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.79 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.98 (s,3H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
단계 4: 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산. N2하의 실온에서 3:1 MeOH:H2O(226 mL) 중의 3-메톡시-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)우레이도]벤조산 메틸 에스테르(7.15 g, 23.6 mmol)의 교반 현탁액에 수산화리튬 일수화물(9.5 g, 226 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 이 혼합물을 65℃로 가열하였다. 상기 온도에 도달한 후, 현탁액은 서서히 명황색 용액이 되었다. 4 시간 후, 침전이 형성되었으나, 반응은 밤새 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 MeOH를 제거하고, 수성 현탁액을 100 mL의 H2O로 희석시키고 농축된 HCl을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. pH 5에 다다르면, 현탁액이 황색에서 백색으로 변하였다. 이어서, 상기 현탁액을 대형 세라믹 깔대기 상의 종이를 통해 여과하였다. 여과는 매우 서서히 진행되었으며, 수 시간이 소요되었다. 필터 케익은 H2O로 2회 세정하였다. 대부분의 H2O가 제거되면, 잔류물을 건조기 내에서 고진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 유리산을 얻었다(6 g, 88%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.79 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
화합물 208
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)벤자미드
밀봉된 반응 용기 내에서 실온 하의 1 mL 중의 NMP 중의 3-메톡시-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]벤조산(30 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 HBTU(42 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 15 분동안 교반한 후, 2-에틸아미노피리딘(13.2 μL, 0.11 mmol)과 휴니히 염기(35 μL, 0.2 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 고진공 하에 70℃에서 전구-전구 전이를 통해 NMP를 제거하고, 잔류물은 완전히 용해될 때까지 CH2Cl2(10 mL)와 10% Na2CO3(10 mL)의 혼합물과 함께 교반하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc로 분쇄하여 고형물을 얻었으며, 이것은 여과를 통해 분리하였다(수율 71%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8. 21 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48-7.31 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 407.1 (M+1)
화합물 209
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤자미드
미정제 생성물을 Biotage 12S 컬럼 상에서 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 점을 제외하고는, 4-아미노-1-벤질 피페리딘을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 61%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.44 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.09 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 475.2 (M+l)
화합물 210
N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
N,N-디메틸 프로필디아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 70%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.90 (br s, 1H) 8.55 (t, 1H) 8.26 (d, IH), 8. 22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 387.1 (M+1)
화합물 211
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤자미드
3-모르폴린-4-일-프로필아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 79%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.90 (br s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7. 50 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.31 (m, 8H), 3.12 (m, 2H), 2.41 (s. 3H), 1.92 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 429.1 (M+1)
화합물 212
N-(2-디메틸아미노-2-페닐-에틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤자미드
미정제 생성물을 Biotage 12S 컬럼 상에서 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 점을 제외하고는, N-(2-디메틸아미노)-2-페닐 에틸 아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 12%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.41-7.19 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2. 50 (s, 6H), 2.40 (s, 3H)
LRMS (esi, positive) m/e 448.9 (M+1)
화합물 213
N-(2-디메틸아미노-1-페닐-에틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤자미드
미정제 생성물을 Biotage 12S 컬럼 상에서 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 점을 제외하고는, N-(2-디메틸아미노)-1-페닐 에틸 아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 27%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.61 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52-7.21 (m, 7H), 5.05 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 449.0 (M+1)
화합물 214
N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤자미드
1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 27%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.17 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.24 (d,111), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).
LRMS (esi, positive) m/e 411. 0 (M+1)
화합물 215
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(3-R-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)벤자미드
단계 1: (3-R-1-2-일메틸-피롤리딘-3-일)카르밤산 t-부틸 에스테르. 질소 하의 실온에서 디클로로에탄(6 mL) 중의 (R)-boc-3-아미노피롤리딘(372 mg, 2 mmol)의 교반 용액에 피리딘-2-카르복스알데히드(190 μL)와 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(593 mg, 2.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 15분동안 교반하면서 포화 NaHCO3(6 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2(25 mL)와 10% Na2CO3(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시켜(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 정제 생성물을 얻었다(526 mg, 95%).
단계 2: 3-R-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일아민 디히드로클로라이드. 밀봉된 플라스크에서 실온 하에 디옥산 중에서 10 mL의 4N HCl 중의 (3-R-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)카르밤산 t-부틸 에스테르(277 mg, 1 mmol)의 교반 용액을 밤새 반응시켰다. 반응물을 고진공 하에 회전 증발을 통해 농축시켜 디 HCl 염을 얻었다(250 mg, 정량).
단계 3: 3-R-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일아민 디히드로클로라이드 염을 500 μL의 NMP 중의 과량의 DIEA(70 μL, 0.4 mmol)과 혼합하여 용액을 형성하고, 이 용액을 산/HBTU 혼합물에 첨가하였다. 미정제 생성물은 Biotage 12S 컬럼 상에서 9/1 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2. 70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (m, 3H), 1.76. (m, 1H).
LRMS (esi, positive) m/e 462.3 (M+1)
화합물 216
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(3-R-1-메틸-피롤리딘-3-일)벤자미드
3-(R)-아미노-1-메틸 피롤리딘을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 29%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.78 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.43, (s, 3H), 2. 39 (m, 2H), 2. 24 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
LRMS (esi, positive) m/e 385.3 (M+1)
화합물 217
N-(3-R-1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤자미드
미정제 생성물을 Biotage 12S 컬럼 상에서 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 점을 제외하고는, 3-(R)-아미노-1-벤질 피롤리딘을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 54%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.09 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.09 (s, 1H),8. 02 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
LRMS (esi, positive) m/e 461.1 (M+1)
화합물 218
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(3-R-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)벤자미드
1-(R)-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.56 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
LRMS (esi, positive) m/e 462.3 (M+1)
화합물 219
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(3-R-1-티오펜-2-일메틸-피롤리딘-3-일)벤자미드
(R)-1-티오펜-2-일메틸-피롤리딘-3-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.96 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, IH), 7.10 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (dd, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H) 2. 71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.80 (m, 1H).
LRMS (esi, positive) m/e 467, 2 (M+1)
화합물 220
N-(3-R-1-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
1-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-R-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 71%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.89 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 0.83 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 467.3 (M+1)
화합물 221
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-N-(3-R-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤자미드
1-메틸-피롤리딘-3-R-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 51%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.78 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.66(m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)
LRMS (esi, positive) m/e 385.4 (M+1)
화합물 222
N-(3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-벤자미드
미정제 생성물을 Biotage 12S 컬럼 상에서 92.5/7.5 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 점을 제외하고는, 1-벤질-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 54%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.81 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.79 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 461.1 (M+1)
화합물 223
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-N-(3-S-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-벤자미드
1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.78 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 462.1 (M+1)
화합물 224
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-N-(3-S-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일)-벤자미드
1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13)δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 462.3 (M+1)
화합물 225
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-N-(3-S-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-벤자미드
1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13)δ 8.56 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.75 (d,1H), 4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 462.3 (M+1)
화합물 226
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-N-(3-S-1-티오펜-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-벤자미드
1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 55%).
1H-NMR (400MHz, CDC13)δ 8.71 (br s. 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (dd, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 467.2 (M+1)
화합물 227
N-(3-S-1-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-벤자미드
1-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13)δ 8.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.252.06 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 0.83 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 467.3 (M+1)
화합물 228
N-(3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일)-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]-3-트리플루오로메톡시-벤자미드
단계 1: 4-아미노-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르. 0℃ 하에 16 mL의 4:1 THF:MeOH 중의 4-아미노-3-트리플루오로메톡시-벤조산(1.2 g, 5.4 mmol)의 교반 용액에 TMS-디아조메탄(헥산 중의 2 M 용액, 12 mmol)을 적가하고, 2/3 EtOAc/헥산 중의 TLC로 전환을 관측하였다. 완료되면, 반응물을 농축하여 메틸 에스테르에 상응하는 백색 고형물을 얻었다(1.27 g, 정량).
단계 2: 4-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르. 질소 하의 0℃에서 18 mL의 CH2Cl2중의 4-아미노-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르(1.38 g, 5.9 mmol)의 교반 용액에 피리딘(521 μL, 6.4 mmol)과 p-니트로페닐클로로포르메이트(1.18 g, 5.9 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 4 시간 후, 반응물을 CH2Cl2로 60 mL까지 희석한 후, 2N HCl(2 x 60 mL), H2O(1 x 60 mL) 및 포화 NaCl(1 x 60 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 카르바메이트에 상응하는 백색 고형물을 얻었다(2.1g, 89%).
단계 3: 4-[3-(5-메틸피라진-2-일)우레이도]-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르. 실온 하에 밀봉된 반응기 내에서 1 mL의 NMP 중의 4-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르(400 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 2-아미노-5-메틸-1-피라진(109 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 6 시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 용액을 EtOAc로 30 mL까지 희석하고, 10% NaHCO3(4 x 30 mL)로 세정하여 페놀 부산물을 제거하고, 포화된 NaCl(1 x 30 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켰다. EtOAc를 사용하여 분쇄 및 여과함으로써 우레아 에스테르에 상응한 베이지색 고형물을 얻었다(136 mg, 37%).
단계 4: 4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-트리플루오로메톡시-벤조산. 질소 하에 4 mL의 3:1 MeOH:H2O 중의 4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르(136 mg, 0.37 mmol)의 교반 현탁액에 수산화리튬 일수화물(154 mg, 3.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 반응물이 황/녹색으로 변하고, 최종적으로 용액이 되었다. 밤새 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발을 통해 부분 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하였다. pH가 6이 될때까지 잔류 현탁액을 2N HCl로 중화시켰다. 반응 결과, 융모성 침전이 형성되었으며, 이것은 H2O를 사용하여 여과 분리시켜 고압 하에 밤새 건조시킴으로써 산을 백색 고형물로서 얻었다(102 mg, 78%).
단계 5: 실온 하의 밀봉된 반응 용기에서 2.9 mL의 NMP 중의 4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-3-트리플루오로메톡시-벤조산(102 mg, 0.29 mmol)의 교반 현탁액에 HBTU(109 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 일염화물(화합물 215의 합성에 사용된 1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일아민과 유사하게 제조)(73 mg, 0.29 mmol)과 DIEA(200 μL, 1.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 교반한 후, NMP를 고압 하에 70℃에서 제거하였다. 잔류물은 30 mL의 CH2Cl2와 30 mL의 10% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 포화된 NaCl(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축시켜 원하는 아미드에 상응하는 황색 포말을 얻었다(103 mg, 70%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.56 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 4.73 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 2. 77 (dd, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd, 2H), 1.78 (m, 1H)
LRMS (esi, positive) m/e 514.9 (M+1)
화합물 229
N-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
단계 1: N-벤질이소니페코타미드. 200 mL의 디클로로메탄 중의 이소니페코타미드(12.3 g, 96 mmol)의 현탁액에 벤즈알데히드(106 g, 100 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(29.7 g, 140 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하였다. 진한 백색 혼합물을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 상은 1N NaOH를 사용하여 pH > 12로 염기화시켰다. 생성된 백색 침전은 흡인 여과를 통해 수집하였다. 이어서, 백색 고형물을 50 mL의 EtOAc에 용해시키고, 20 mL의 염수로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축시켜10.84 g(50%)의 원하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.85 (m, SH), 5.45 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.93 (d, J = 10.96 Hz, 2H), 2.16 (t, J= 12.13 Hz, 1H). 2.01 (t, J= 11. 74 Hz, 2H), 1.87 (d, J= 12.52 Hz, 2H), 1.76 (q, J= 12.52 Hz, 2H).
단계 2: 4-아미노메틸-1-벤질 피페리딘. 60 mL의 무수 THF 중의 N-벤질이소니페코타미드(7.34 g, 34 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.9 g, 51 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한 후, 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 100 mL의 포화된 주석산 나트륨 칼륨을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 20 mL의 물과 20 mL의 염수로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ (400 MHz, CDCl3) 8 7.13 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.21 (m, 5H).
단계 3: N-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤자미드. 화합물 208의 방법에 따라 4-아미노메틸-1-벤질 피페리딘으로 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.1 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.52 (m, 7H), 3.97 (s, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). 1.44 (s, 2H). MS APCI-pos, M+1 = 489.1.
화합물 230
N-[3-S-1-(4-플루오로-벤질)피롤리딘-3-일]-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
단계 1: (3S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-벤질)피롤리딘. 22 mL의 EtOH 중의 (3S)-(+)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(410 mg, 2.20 mmol)의 용액에 4-플루오로벤질 브로마이드(288 μL, 2.31 mmol)과 미분된 탄산세슘(788 mg, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 하에 3 시간 동안 80℃에서 가열한 후, TLC를 통해 반응이 완료된 것으로 지시되었다. 이어서, 반응물을 진공 하에 약 5 mL까지 농축시키고, 30 mL의 EtOAc로 희석시킨 후, 20 mL의 5% NH4OH로 세정하였다. 수성 분획은 디에틸 에테르(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 20 mL의 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켰다. 미정제 백색 고형물을 1:1 에테르-헥산으로 분쇄하여 501 mg(77%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.2-7.3 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 2H), 4.85 (br. s, 1H, 교환), 4.18 (br. s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.65 (br. m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.5-1.7, (m, 1H), 1.4 (s,9H).
단계 2: (3S)-3-아미노-1-(4-플루오로-벤질)피롤리딘. (3S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로-벤질)피롤리딘(400 mg, 1.36 mmol)의 용액을 실온 하에 15 mL의 포름산 중에서 교반하였다. 3 시간 후, 투명한 무색 용액을 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해시켜 10 mL의 5% NH4OH로 세정한 후, 10 mL의 염수로 세정하였다. 이어서, 상기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 240 mg(91%)의 생성물을 황색 오일로서 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.28 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 3.56 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.59 (s, 2H, NH2), 1.43-1.52 (m, 1H).
단계 3: N-[(3S)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일]-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드. 화합물 208의 방법에 따라 (3S)-3-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘으로 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.8 (s, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7. 37 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.4 (br. s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.6 (br. s, 2H), 3.06 (br. s, 1H), 2.65 (br. s, 1H), 2.81 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.83 (s, 1H). MS apc :- pos M+1 = 479.2.
화합물 231
3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산 3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르
단계 1: 3-메톡시-4-니트로 벤조일 클로라이드. 질소 대기 하에 15 mL의 디옥산 중의 3-메톡시-4-니트로-벤조산(1.0 g, 5.07 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화티오닐 3.7 mL(50 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 플라스크에 증류 헤드를 장착하고, 과량의 염화티오닐 및 약 1/2의 용매를 120℃의 유조에서 증류에 의해 제거하였다. 나머지 용매는 회전 증발을 통해 제거하였으며, 잔류물은 20 mL의 톨루엔에 용해시킨 다음 다시 약 1/2의 용매를 증류를 통해 제거하였다. 이어서, 나머지 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 백색 고형물이 침전되어, 이것을 흡인 여과를 통해 수집한 후, 1-1 Et2O-헥산으로 헹구었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.87 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2: (3S)-1-벤질-피롤리딘-3-올. 질소 대기 하에 50 mL의 CH2Cl2중의 (3S)-3-히드록시피롤리딘(2.0 g, 25 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤즈알데히드(2.92 g, 27.5 mmol)과 1 g의 분말형 4Å 분자체를 순차적으로 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(7.4 g, 35 mmol)를 30분에 걸쳐 수회에 나누어 처가하고, 반웅물을 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시킨 다음, 10 mL의 메탄올과 5 mL의 1N HCl을 순차적으로 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 상기 분자체 고형물은 유리섬유지를 통해 여과하여 제거하고, 여액은 20 mL의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상은 폐기히고, 수성상은 먼저 농축된 수산화암모늄을 첨가하여 염기화시킨 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 20 mL의 염수로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3.2 g(73%)의 투명한 황색 오일을 얻었으며, 이것은 추가의 정제를 필요로 하지 않았다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.2-7.4 (m, SH), 4.33 (m, 1H), 3.63, (s, 2H), 2.83-3.89 (m, 1H), 2.67 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H).
단계 3: 3-메톡시-4-니트로-벤조산 (3S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르. 실온 하에 15 mL의 CH2Cl2 중의 500 mg(2.82 mmol)의 (3S)-1-벤질-피롤리딘-3-올 및 1 mL의 피리딘의 교반 용액에 10 mL의 CH2Cl2중의 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(608 mg, 2.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20 mL의 포화된 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 20 mL의 염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 780 mg(71%)의 원하는 에스테르를 황색 오일로서 얻었으며, 이것은 고진공 하에 건조시킨 후 고형화시켰다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.83 (d, J = 7. 83 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 5.44 (br. m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.69 (dd, J= 30Hz, J= 13 Hz, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.3-2.45 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H)
단계 4: 4-아미노-3-메톡시-벤조산 (3S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르. 화합물 340의 합성에 사용된 4-[(벤질-메틸-아미노)메틸]-2-메톡시-페닐아민의 제조 시와 유사하게 3-메톡시-4-니트로-벤조산(3S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르를 붕화니켈로 환원시켜 아닐린을 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ7.54 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H) 6.65 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 5.38 (br. m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (q, J = 24.63 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2. 3-2. 4 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H). MS apci-pos M+1=327. 2.
단계 5: 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산 (3S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르. 화합물 208의 방법에 따라 4-아미노-3-메톡시-벤조산(3S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르로 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.15 (s, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.30-7. 35 (m, 4H),7.26-7.24 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m, 1H). MS apci-pos M+1 = 462.2.
화합물 232
N-(3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
단계 1: 3-메톡시-4-[3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산 메틸 에스테르. 밀봉된 반응 용기에서 NMP(2 mL) 중의 실온 하의 5-트리플루오로메틸아미노피라진(326 mg, 2 mmol)의 교반 용액에 4-메톡시-3-(4-니트로페닐카르보닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(692 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 6 시간 동안 85℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(5 mL)로 분쇄하여 황갈색 고형물이 형성되었으며, 이것을 여과를 통해 분리하여 EtOAc(213 mg, 28%)로 헹구었다.
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.78 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
단계 2: 3-메톡시-4-[3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산. 질소 하의 실온 하에 5.75 mL의 3:1 MeOH:H2O 중의 3-메톡시-4-[3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산 메틸 에스테르(213 mg, 0.575 mmol)의 교반 요액에 수산화리튬 일수화물(240 mg, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃로 가온하였다. 상기 온도에 도달한 후, 현탁액이 서서히 명황색 용액으로 변하였다. 약 4 시간 후, 침전이 형성되었으나, 반응은 밤새 지속시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 회전 증발을 통해 MeOH를 제거하고, 수성 현탁액은 농축된 HCl을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. pH 5에 도달하면, 현탁액이 황색에서 백색으로 변하였다. 이어서, 상기 현탁액을 세라믹 깔때기 상에서 종이를 통해 여과하였다. 대부분의 H2O를 제거하면, 잔류물을 고진공 하에 건조기 내에서 밤새 건조시켰다(133 mg, 55%).
단계 3: 실온 하의 밀봉된 방응 용기 내에서 3-메톡시-4-[3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산(35 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 HBTU(41 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 15 분동안 교반하였다. 이어서, 1-벤질-피롤리딘-3-일아민 디히드로클로라이드(화합물 215의 합성에 사용된 1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-2-일아민과 유사하게 제조)를 DIEA(69 μL, 0.4 mmol)과 함께 0.5 mL의 NMP 중의 용액 상태로 첨가하였다. 실온 하에 밤새 교반한 후, 70℃에서 고진공 하에 증류를 통해 NMP를 제거하였다. 잔류물은 소량의 MeOH와 함께 25 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 10% Na2CO3(2 x 25 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜잔류물을 얻었으며, 이것은 5/95 MeOH/CH2Cl2를 사용하는 Biotage 12S 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이 물질을 건조 상태로 농축시키고, Et2O로 분쇄/여과하여 정제 생성물을 백색 고형물로서 얻었다(9.5 mg, 19%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.53 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8. 12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)
LRMS (esi, positive) m/e 515.1 (M+1)
화합물 233
5-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤자미드
단계 1: 5-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤조산과 5-플루오로-3-니트로-2-트리플루오로메틸-벤조산의 혼합물. 0℃ 하에 17 mL의 농축된 H2SO4중의 3-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조산(3.58 g, 17.2 mmol)의 교반용액에 70% HNO3(17 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 250 mL의 H2O/얼음에 부었다. EtOAc(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기물은 H2O(1 x 250 mL)과 포화 NaCl(1 x 250 mL)로 세정하였다. 이어서, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 오일을 얻었으며, 이것은 방치시 고형화되었다. 상기 고형물은 영역이성체(regioisomers)의 1:1 혼합물로서, 미정제 상태로 수행하였다.
단계 2: 5-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르와 5-플루오로-3-니트로-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물. 0℃ 하에 60 mL의 4:1 THF:MeOH 중의 니트로산(미정제, 172 mmol)의 교반 용액에, 황색이 유지될 때까지, 헥산 중의 2M TMS-이다조메탄을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 농축시켜 미정제 오일을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 5-메톡시-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르와 5-메톡시-3-니트로-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물. 실온 하에 22 mL의 MeOH 중의 플루오로 니트로 에스테르(미정제, 17.2 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중의 150 mL의 0.5 M 나트륨 메톡사이드를 첨가하였다. 이 적색 용액을 30 분동안 교반한 후, CH2Cl2(500 mL)과 H2O(500 mL) 사이에 분배하였다. 유기물은 H2O(2 x 500 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 백색 고형물을 얻었다.
단계 4: 5-메톡시-4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르. 실온하에 질소로 세정된 172 mL의 MeOH 중의 메톡시 니트로 에스테르(미정제, 17.2 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(1 g)를 조심스럽게 첨가하였다. 이 현탁액을 수소가스를 사용하여 3회의 진공/세정 사이클에 적용시킨 다음 1기압의 수소 하에 유지시켰다. 밤새 교반한 후, 현탁액을 GF/F 여과지를 통해 여과하고 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2를 사용하는 Biotage 40M 컬럼 상에 직접 부하시키고, 먼저 9/1 헥산/EtOAc로 용출시켜 원치않는 Rf 값이 높은 영역이성체를 용출시킨 다음, 85/15 헥산/EtOAc로 용출시켜 원하는 Rf 값이 보다 낮은 영역이성체를 용출시켰다. 농축시킨 후, Rf 값이 보다 낮은 이성체를 고형화시켜 투명한 고형물을 얻었다(1.75 g, 41%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
단계 5: 5-메톡시-4-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르. 질소 하에 0℃ 하의 6.6 mL의 CH2Cl2중의 5-메톡시-4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(552 mg, 2.22 mmol)의 교반 용액에 피리딘(180 μL, 2.22 mmol)과 고형물 상태의 p-니트로페닐 클로로포르메이트(448 mg, 2.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2로 30 mL까지 희석하고 2N HCl(2 x 30 mL) 및 H2O(1 x 30 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 p-니트로페닐 카르바메이트를 얻었으며,이것은 백색 포말로서 분리하였다(878 mg, 96%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.57 (br s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)
단계 6: 5-메톡시-4-[3-(5-메톡시-피라진-2-일)-우레이도]-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르. 질소 하의 실온에서 4.2 mL의 NMP 중의 5-메톡시-4-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(878 mg, 2.1 mmol)의 교반 용액에 2-아미노-5-메틸피라진(232 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃로 가열하였다. 6 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키자 침전이 형성되었다. 이어서, 침전을 EtOAc(25 mL)로 분쇄하고, 우레아는 여과를 통해 황갈색 고형물로서 분리하였다(470 mg, 58%).
단계 7: 5-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-2-트리플루오로메틸-벤조산. 질소 하의 실온에서 6.7 mL의 3:1 MeOH:H2O 중의 5-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-2-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(257 mg, 0.67 mmol)의 교반 현탁액에 수산화리튬 일수화물(281 mg, 6.7 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 85℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류 현탁액은 농축된 HCl로 약 pH 5까지 중화시켰다. 이어서, 상기 현탁액윽 여과하고, H2O로 헹군 후, 필터 케익을 고진공 하에 건조시켜 산을 백색 고형물로서 얻었다(161 mg, 61%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ8.90 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LRMS (esi, negative) m/e 369.0 (M-1).
단계 8: 5-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤자미드. 밀봉된 반응 용기에서 실온 하의 1 mL의 NMP 중의 5-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-2-트리플루오로메틸-벤조산(37 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 HBTU(42 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 15 분동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노에틸피리딘(13 μL, 0.11 mmol)과 DIEA(35 μL, 0.2 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 70℃에서 고진공 하에 전구-전구 전이 방식으로 NMP를 제거하고, 잔류물은 EtOAc로 분쇄하고 여과하여, 원하는 아미드를 황갈색 고형물로서 얻었다(32 mg, 68%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.90 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.61 (br d, 1H), 7.57 (br m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
LRMS (esi, positive) m/e 475.1 (M+1)
화합물 234
3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산
단계 1: 3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르. 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 3-히드록시-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(394 mg, 2.0 mmol), 트리페닐 포스핀(525 mg, 2.0 mmol) 및 3-(디메틸아미노)프로판올(237 μL, 2.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(394 μL, 1 mL의 테트라히드로푸란 중의 2.0 mmol)를 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응물을 염산(1 M 용액 30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수용액은 10% 탄산나트륨 수용액(50 mL)로 염기화시키고, 생성물은 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 염수(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액은 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻었다(수율 86%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.81 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.05 (m, 2H).
단계 2: 4-아미노-3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르. 메탄올(2 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액(1 mL) 중의 3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르(282 mg, 1.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 아온 분말(2.0 mmol)을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물을 황갈색 고형물로 얻었다(수율 88%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2. 25 (s, 6H), 2.00 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산 메틸 에스테르. 톨루엔(3.0 mL) 중의 4-아미노-3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조산 메틸 에스텔(252 mg, 1.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 트리에틸아민(139 μL, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(98 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 5-메틸-2-아미노 피라진(109 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 침전이 형성되었으며, 이것을 여과하고 감압 하에 건조시켜 원하는 물질을 백색 고형물로서 얻었다(수율 40%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.62 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (d, 1H) 7. 49 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (m, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.01 (m, 2H).
단계 4: 3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤조산. 메탄올(25 mL) 중의 3-(3-디메틸아미노-프로폭시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(2 M 수용액 5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산을 사용하여 pH를 5.5로 조절하였다. 침전이 형성되었으며, 이것을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다(수율 52%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.62 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (s. 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.01 (m, 2H).
화합물 235
4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산
단계 1: 4-니트로-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르. 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 3-히드록시-4-니트로 벤조산 메틸 에스테르(394 mg, 2.0 mmol), 트리페닐 포스핀(525 mg, 2.0 mmol) 및 3-피리딜카르비놀(194 μL, 2.0 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(394 μL, 1 mL의 테트라히드로푸란 중의 2.0 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 염산(1 M 용액 30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 수용액을 10% 탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 염기화시키고, 생성물은 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트는 염수(1 x 30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액은 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 회백색 고형물로 얻었다(수율 76%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (M, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 2: 4-아미노-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르. 메탄올(2 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액(1 mL) 중의 4-니트로-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르(288 mg, 1.0 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 아연 분말(131 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액은 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물을 황색 고형물로서 얻었다(수율 97%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7. 39 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 3: 4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)-벤조산 메틸 에스테르. 톨루엔(3.0 mL) 중의 4-아미노-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르(258 mg, 1.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 트리에틸아민(139 μL, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(98 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-아미노 피라진(109 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50mL)로 희석하였다. 침전이 형성되었으며, 이것은 여과하고 감압 하에 건조시켜 원하는 물질을 백색 고형물로 얻었다(수율 47%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8. 48 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.32 (s, 2H). 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 4: 4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산. 메탄올(25 mL) 중의 4-[3-(5-메틸피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르(1.3 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(2 M 수용액 5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH를 5.5로 조절하였다. 침전이 형성되었으며, 이것을 여과하고 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다(수율 90%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10. 29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8. 68 (d, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7. 51 (m 1H), 5.32 (s, 2H), 2. 32 (s, 3H).
화합물 236
3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
암모니아를 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 33%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.18 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (s. 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.91 (m, 2H)
LRLCMS (esi, positive) m/e 374.2 (M+1)
화합물 237
3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-N,N-디메틸-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드
디메틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 97%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.30 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.29 (s. 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.10 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 401.1 (M+1)
화합물 238
N-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]벤자미드
벤질아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 65%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.43 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 463.2 (M+1)
화합물 239
N-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-N-메틸-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]벤자미드
N-메틸 벤질아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 68%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.37 (br s, iH), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.67 (br m, 2H), 4.07 (br m, 2H), 2.99 (br s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (br m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.06 (br m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 477.2 (M+1)
화합물 240
3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)벤자미드
2-모르폴린-4-일-에틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 69%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.53 (m, 7H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 486.2 (M+1)
화합물 241
3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]-N-(2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸)벤자미드
2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 68%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.35 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 484.3 (M+1)
화합물 242
N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]벤자미드
2-디메틸아미노-에틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 37%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.38 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8. 20 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.12 (m, 2H)
LRMS (esi, positive) m/e 444.2 (M+1)
화합물 243
N-(3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[3-(5-메틸피라진-2-일)-우레이도]벤자미드
1-벤질-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 20%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.61 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7, 51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7. 31 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4 18 (m, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2. 11 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)
LRMS (esi, positive) m/e 532.2 (M+1)
화합물 244
4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
암모니아를 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 99%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7. 37 (br m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)
LRMS (apci, positive) m/e 379.1 (M+i)
화합물 245
N-메틸-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
메틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 99%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.79 (d, 3H), 2. 36 (s, 3H)
LRMS (apci, positive) m/e 393.2 (M+1)
화합물 246
N,N-디메틸-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
디메틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 88%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)
LRMS (apci, positive) m/e 407.4 (M+1)
화합물 247
N-벤질-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
벤질아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 41%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.23 (s, 1H), 9.05 (t, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.32 (s, 3H)
LRMS (apci, positive) m/e 469.1 (M+1)
화합물 248
N-벤질-N-메틸-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
N-메틸 벤질아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 71%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.16 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.28 (br m, 1H), 7.95 (br m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40-7.23 (br m, 7H), 7.06 (m, 1 H), 5.23 (br m, 2H), 4.62 (br ni, 2H), 2. 88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
LRMS (apci, positive) m/e 483.3 (M+l)
화합물 249
4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
2-모르폴린-4-일-에틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 99%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5. 33 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)
LRMS (apci, positive) m/e 492.4 (M+l)
화합물 250
4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 99%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
LRMS (apci, positive) m/e 490.3 (M+l)
화합물 251
N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
2-디메틸아미노-에틸아민을 사용하여 화합물 208의 방법에 따라 제조하였다(수율 99%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8. 30 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (br m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)
LRMS (apci, positive) m/e 450.2 (M+l)
화합물 252
N-(3-S-1-벤질-피롤리딘-3-일)-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-3-(피리딘-3-일메톡시)벤자미드
1-벤질-피롤리딘-3-S-일아민을 사용하여 화합물 215의 방법에 따라 제조하였다(수율 99%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8. 66 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8. 02 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2. 34 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)
LRMS (apci, positive) m/e 538.2 (M+l)
화합물 253
1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]-3-피라진-2-일-우레아
단계 1: (2-히드록시-5-메틸-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르. 디옥산(100 mL) 중의 2-아미노-4-메틸-페놀(6.15 g, 50 mmol)의 교반 용액에 카르본산 디-t-부틸 에스테르(9.8 g, 45 mmol)과 중탄산나트륨(12.6 g; 75 mL의 물 중의 150 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 8시간 동안 교반한 후, 반응물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N 염산수용액(2 x 100 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(1 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액은 감압 하에 농축시켜 원하는 (2-히드록시-5-메틸-페닐)카르밤산 t-부틸 에스테르를 갈색 고형물로서 얻었다(수율 95%).
단계 2: [2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]카르밤산 t-부틸 에스테르. 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 (2-히드록시-5-메틸-페닐)카르밤산 t-부틸 에스테르(447 mg, 2.0 mmol), 트리페닐 포스핀(525 mg, 2.0 mmol) 및 3-(디메틸아미노)-1-프로판올(237 μL, 2.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 1 mL의 테트라히드로푸란 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(394 μL, 2.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻었다.
단계 3: 2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐아민. 5 mL의 디옥산 중의 [2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]카르밤산 t-부틸 에스테르(617 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 염산(2 mL; 디옥산 중의 4 N)을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응물을 20 mL의 1N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 세정하였다. 수성층을 10% 탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 염기화하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 염수(1 x 30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 상응하는 아닐린을 얻었다.
단계 4: 1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]-3-피라진-2-일-우레아. 톨루엔(3.0 mL) 중의 2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-6-메틸-페닐아민(208 mg, 1.0 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 트리에틸아민(140 μL, 1.0 mmol) 및 트리포스겐(98 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 아미노 피라진(95 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 4 시간동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 8 시간동안 교반하였다. 침전이 형성되었으며, 이것을 여과하여 톨루엔(2 x 1 mL)으로 헹구고, 감압 하에 건조시켰다(수율 35%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H),8.21 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 330.10 (M+1)
화합물 254
1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-피라진-2-일-우레아
N,N-디메틸 에탄올아민을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 36%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.79 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.26 (s, 6H).
LRMS (esi, positive) m/e 316.21 (M+ 1)
화합물 255
1-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-피라진-2-일-우레아
3-히드록시메틸 피리딘을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 10%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.82 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.9 (dd, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 336.21 (M+1)
화합물 256
1-{5-메틸-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3-피라진-2-일-우레아
3-(2-옥소-피롤리딘-2-일)프로판올을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 10%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.00 (t, 2H), 1.91 (t, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 392.2 (M+Na)
화합물 257
1-[5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-피라진-2-일-우레아
2-모르폴린-4-일-에탄올을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 39%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 358.2 (M+1)
화합물 258
1-[5-메틸-2-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
3-모르폴린-4-일-프로판올을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 8%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.01 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (t, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 386.31 (M+l)
화합물 259
1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
3-디메틸아미노-프로판올을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 40%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8. 18 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2. 36 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 344.20 (M+1)
화합물 260
1-[5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
2-모르폴린-4-일-에탄올을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 10%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.79 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.81 (dd, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 372.1 (M+1)
화합물 261
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아
2-히드록시메틸 피리딘을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 21%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.61 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 2. 30 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 372.2 (M+Na)
화합물 262
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-우레아
4-히드록시메틸 피리딘을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 18%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 350.21 (M+1)
화합물 263
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-우레아
3-히드록시메틸 피리딘을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 10%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.82 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 350.21 (M+1)
화합물 264
1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
N,N-디메틸 에탄올아민을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 11%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).
LRMS (esi, positive) m/e 330.20 (M+1)
화합물 265
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[2-(피리딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레아
3-히드록시메틸 피리딘 및 2-히드록시-5-트리플루오로메틸 아닐린을 사용하여 화합물 253의 방법에 따라 제조하였다(수율 40%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (br s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 404.10 (M+1)
화합물 266
1-[5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1: 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 6-메틸 니코틴산(5.0 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(20 mmol; 테트라히드로푸란 중의 1 M 용액 20 mL)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 4 시간동안 교반하고, 1 mL의 H2O, 1 mL의 15% 수산화나트륨 수용액 및 3 mL의 H2O로 순차적으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 테트라히드로푸란(3 x 50 mL)으로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 알콜을 투명한 점질 오일로서 얻었다.
단계 2∼3: 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 4: 톨루엔(3.0 mL) 중의 5-메틸-피라진-2-카르복실산(138 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(216 μL, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민(140 μL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 하에 배치하고, 15분동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 상기 온도를 65℃로 저하시키고, 5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐아민(228 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 상기 온도에서 4 시간동안 교반한 후, 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 반응 중에 침전이 형성되었으며, 이것을 톨루엔(2 x 1 mL)으로 헹군 후 감압 하에 건조시켰다(수율 36%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.45 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8. 22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 364.16 (M+1)
화합물 267
1-(5-메틸피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(2-피리딘-2-일-에톡시)페닐]우레아
단계 1∼2: 2-(2-피리딜)-에탄올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 37%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.70 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.45 (br s,1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.49 (t, 2H), 3. 39 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
화합물 268
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(3-피리딘-2-일-프로폭시)페닐]우레아
단계 1∼2: 3-(2-피리딜)-에탄올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 5%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.89 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (dd, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2. 35 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 378.10 (M+1)
화합물 269
1-(5-메틸피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(3-피리딘-4-일-프로폭시)페닐]우레아
단계 1∼2: 3-(4-피리딜)-프로판올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(4-피리딘-2-일-프로폭시)-페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 28%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.15 (br s, 1H), 8.51 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 378.16 (M+1)
화합물 270
1-{2-[2-(벤질메틸-아미노)에톡시]-5-메틸-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2: N-메틸-N-벤질 에탄올아민을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 2-[2-(벤질-메틸-아미노)에톡시]-5-메틸-페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 17%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.70 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.85 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2. 33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 406.01 (M+1)
화합물 271
1-{5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-2-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2: 3-히드록시메틸-1-메틸 피페리딘을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 16%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.25 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.35 (s, IH), 8.22 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (br d, 1H), 2.80 (br d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2 22 (s, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 370.01 (M+1)
화합물 272
1-{2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에톡시]-5-메틸-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2: 2-(4-디메틸아미노-페닐)-에탄올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 2-[2-(4-디메틸아미노페닐)-에톡시]-5-메틸-페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 10%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.15 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 405.90 (M+1)
화합물 273
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-페닐]-우레아
단계 1∼2: 3-(3-피리딜)프로판올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-페닐아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 16%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.95 (br s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s,3H), 2.25 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 377.91 (M+1)
화합물 274
1-[2-(2-디메틸아미노-1-디메틸아미노메틸-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2: 1,3-비스-디메틸아미노-프로판-2-올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 2-(2-아미노-4-메틸-페녹시)-N,N,N',N'-테트라메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 4%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.69 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2. 38 (s, 6H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 386.92 (M+1)
화합물 275
1-[5-메틸-2-(2-S-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2: 1-메틸-피롤리딘-2-S-일메탄올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(1-메틸-피롤리딘-2-S-일메톡시)-페닐아닐린을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 12%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.10 (s, IH), 9.85 (br s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8. 78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.19 (m, lH), 2.99 (d, 2H) 2.70-2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 3H).
LRMS (esi, positive) m/e 355 91 (M+1)
화합물 276
1-(2-(2-S-1-벤질-피롤리딘-2-일메톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2: 1-벤질-피롤리딘-2-S-일메탄올을 사용한 미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 5-메틸-2-(1-벤질-피롤리딘-2-S-일메톡시)-페닐아닐린을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 우레아 형성(수율 3%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.95 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H).
LRMS (esi, positive) m/e 432. 31 (M+l)
화합물 277
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아
2-피롤리딘-1-일-에탄올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 28%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.01 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.72. (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 356.2 (M+1).
화합물 278
1-{5-메틸-2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에탄올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 32%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.01 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6. 80 (d, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.00-4.00 (m, 11H), 2.80 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 370.2 (M+1).
화합물 279
1-[2-(3H-이미다졸-4-일메톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
(3H-이미다졸-4-일)-메탄올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 24%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.51 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6. 75 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 339.1 (M+1).
화합물 280
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(2-피리딘-3-일-에톡시)-페닐]-우레아
2-피리딘-3-일-에탄올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 16%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.98 (br s, IH), 8 65 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 2H) 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (dd, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 364.2 (M+1).
화합물 281
1-[5-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
3-피페리딘-1-일-프로판-1-올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 33%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.21 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8. 15 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). LRMS (ESI, Positive) m/e 384.2 (M+1).
화합물 282
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
1-메틸-피페리딘-4-올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 4%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.22 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.81 (dd, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2. 39 (s, 3H), 2. 36 (s, 3H), 2.19 (m, 4H), 1.90 (m, 2H). LRMS (ESI, Positive) m/e 355.9 (M+1).
화합물 283
1-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-3-일)-우레아
1-벤질-피페리딘-4-올을 사용하여 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 1%).
LRMS (ESI, Positive) m/e 432.0 (M+1).
화합물 284
1-[5-메틸-2-(3-(S)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:(1-메틸-피페리딘-3-(S)-일)메탄올
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 (S)-(+)-N-boc 니페코틴산(5.0 mmol)의 교반된 냉각 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(20 mL, 20 mmol, 테트라히드로푸란 중의 1M)을 적가하였다. 이어서, 반응을 12시간동안 환류시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 1 mL의 H2O, 1 mL의 15% 수산화나트륨 수용액, 3 mL의 H2O로 급냉시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켜 투명한 점질 오일을 얻었다.
단계 2∼3:5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-(S)-일메톡시)페닐아민
미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 4: 화합물 266의 방법에 따라 제조하였다(수율 33%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.25 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (br d, 1H), 2.80 (br d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2. 35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.502.00 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H). LRMS (ESI, Positive) m/e 370.0 (M+1).
화합물 285
1-[5-메틸-2-(3-(R)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1∼3:5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-(R)-일메톡시)페닐아민
(R)-(+)-N-boc 니페코틴산을 사용하여 화합물 284의 방법에 따라 제조하였다.
단계 4: 무수 톨루엔(0.1 M 농도) 중에 용해된 5-메틸피라진-2-카르복실산 아지드(1.2 당량)을 90℃로 가열하였다. 20분 후, N2 발생이 가라앉고, 전술한 바와 같이 제조한 아닐린을 톨루엔(1 당량) 중의 용액 상태로 첨가하기 전에, 캬라멜 색상을 띤 반응 혼합물을 60℃로 냉각시켰다. 침전이 형성되었으며, 이것을 여과를 통해 분리하였다(수율 49%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.25 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3. 15 (br d, 1H), 2.80 (br d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H). LRMS (ESI, Positive) m/e 370.0 (M+1).
화합물 286
1-(5-메틸피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(1-피리딘-2-일-에톡시)페닐]우레아
단계 1:1-피리딘-3-일-에탄올
테트라히드로푸란(40 mL) 중의 피리딘-3-카르발데히드(15 mmol)의 교반된 냉각(-78℃) 용액에 브롬화메틸마그네슘(5 mL, 15 mmol, 디에틸 에테르 중의 3 M)을 첨가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 이어서, 탄산나트륨 수용액을 pH를 약 5.0으로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 염수(1 x 100 mL)로세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하였다. 여과된 물질은 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다.
단계 2∼3:5-메틸-2-(1-피리딘-3-일-에톡시)-페닐아민
미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 4: 화합물 285의 방법에 따라 우레아 형성 반응을 수행하였다(수율 17%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.49 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (d, 1 H), 8. 35 (s, iH), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (q, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (d, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 363.8 (M+1).
화합물 287
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1∼2:5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페닐아민
미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 화합물 285의 방법에 따라 우레아 형성 반응을 수행하였다(수율11%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.90 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.58-3.00 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50-2.25 (m, 7H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 369.9 (M+1).
화합물 288
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐]우레아
단계 1∼2:5-메틸-2-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아민
미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 화합물 285의 방법에 따라 우레아 형성 반응을 수행하였다(수율 12%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.25 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.8 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.20-2.20 (m, 4H). LRMS (ESI, Positive) m/e 342.9(M+1).
화합물 289
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:(1-메틸-피페리딘-4-일)메탄올
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산(5.0 mmol)의 교반된 냉각 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(20 mL, 20 mmol, 1M 테트라히드로푸란)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 4시간 동안 교반하고, 1 mL의 H2O, 1 mL의 15% 수산화나트륨 수용액, 3 mL의 H2O로 급냉시켰다. 반응물을 여과하고, 테트라히드로푸란(3 x 50 mL)으로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 투명한 점질 오일을 얻었다.
단계 2∼3:5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐아민
미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 4: 화합물 285의 방법에 따라 우레아 형성 반응을 수행하였다(수율 54%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.18 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.90 (br d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (m, 6H), 1.50-2.10 (m, 7H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 369.2 (M+1).
화합물 290
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
단계 1∼2:5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아민
미쯔노부 반응 및 화합물 253의 방법에 따른 아닐린 탈보호.
단계 3: 화합물 285의 방법에 따라 우레아 형성 반응을 수행하였다(수율 3%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.75 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2. 39 (s, 6H), 1.60-2.80 (m, 8H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 356.1 (M+1).
실시예 291
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일메톡시)페닐]우레아
단계 1: 퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르. 0℃ 하에 4:1 THF:MeOH(6 mL)에 용해된 퀴놀린-3-카르복실산(346 mg, 2 mmol)의 교반용액에 TMS-디아조메탄(헥산 중의 2M)을, 디아조메탄의 황색이 유지될 때까지 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 메틸 에스테르를 황갈색 고형물로서 얻었다(244 mg, 65%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.44 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 2: 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르. 실온 하에 빙초산(13 mL) 중의 퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(244 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(345 mg, 9.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다(강렬한 반응). 첨가를 완료한 후, 반응물은 암황색이었다. 3 시간동안 교반한 후, 색상은 담황색으로 변하였다. 반응혼합물을 50 mL의 H2O와 50 mL의 CH2Cl2에 붓고, 15 분동안 급속히 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 15/85 EtOAC/헥산 중의 TLC 결과, 출발물질이 완전히 소모되었다는 점과, Rf값이 보다 낮은 새로운 2개의 점이 나타났다. 화합물은 Biotage 12M 컬럼(CH2Cl2부하)을 사용하여 크로마토그래피하고, 15/85 EtOAc/헥산으로 용출시켰다. Rf 값이 높은 점은 N-에틸화 생성물(123 mg, 43%)에 해당하고, Rf값이 보다 낮은 점은 원하는 테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(93 mg, 37%)에 해당한다. N-에틸 유도체:1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.08 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 1.14 (t, 3H) N-H 유도체 :1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 6.98 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3. 34 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 1H).
단계 3: (1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)메탄올. 질소 하의 0℃에서 1.5 mL의 Et2O 중의 1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(93 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 LiAlH3(Et2O 중의 1 M)을 적가하였는데, 이때 가스가 강렬하게 발생하고 백색 침전이 형성되었다. 30분 후, 반응물을 15% NaOH(3 mL)으로 주의깊게 급냉시킨 후, Et2O를 첨가하고, 혼하물을 실온에서 15분동안 급속히 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다(1 x 10 mL). 유기물을 합성하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 알콜을 얻었다(64 mg, 80%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 6.97 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.18 (m, lH).
단계 4: [5-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-페닐]카르밤산 t-부틸 에스테르. 질소 하의 0℃에서 850 μL의 THF 중의 2-N-Boc-아미노-4-메틸페놀(88 mg, 0.39 mmol), (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-메탄올(64 mg, 0.39 mmol) 및 트리페닐포스핀(103 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 850 μL의 THF 중의 DIAD(77 μL, 0.39 mmol) 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 밤새 가온하고, 농축시킨 후, CH2Cl2를 사용하는 Biotage 12M 컬럼 상에 직접 부하시키고 96/4 헥산/EtOAc로 용출시켰다. 생성물을 황색 오일로서 분리하였다(129 mg, 89%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.92 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.37 (ddd, 2H), 2.79 (ddd, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)
단계 5: 3-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-페녹시메틸)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르. 질소 하의 0℃에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 2-N-Boc-아미노-4-메틸페놀(129 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 DIEA(61 μL, 0.35 mmol)과 벤질 클로로포르메이트(50 μL, 0.35 mmol) 및 DMAP(4 mg, 0.035 mmol)를순차적으로 첨가하였다. 24 시간 후, 반응물을 CH2Cl2로 30 mL까지 희석하고, 2N HCl(2 x 30 mL) 및 포화 NaHCO3(2 x 30 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일을 얻었으며, 이것은 생성물과 출발물질의 혼합물로 판단된다.
단계 6: 3-(2-아미노-4-메틸-페녹시메틸)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르. 실온 하의 디옥산(2 mL) 중의 4N HCl 중의 미정제 3-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-페녹시메틸)-3,4-디히드로-2 H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르(미정제, 0.35 mmol)의 용액을 건조관 하에 밤새 교반하였다. 현탁액을 회전 증발을 통해 농축시키고, CH2Cl2로 30 mL까지 희석한 후, 10% Na2CO3(30 mL)와 함께 교반하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 미정제 아닐린에 해당하는 갈색 오일을 얻었으며, 이것은 우레아 형성 반응에 정제없이 사용하였다.
단계 7: 3-{4-메틸-2-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-페녹시메틸}-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르. 5-메틸-피라진-2-카르복실산 아지드(204 μL) 중의 0.5 M 용액을 질소 하의 격막이 덮힌 반응 용기 내에서 톨루엔(408 μL)으로 희석하고, 교반과 함께 90℃의 유조 내에 침지시켰다. 약 20분 후, 질소 가스의 발생이 중단되어, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 톨루엔(620 μL) 중의 미정제 3-(2-아미노-4-메틸-페녹시메틸)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르(약 0.101 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 65℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 침전이 형성되었다. 침전을 톨루엔을 사용하여 여과 분리하였으며, 이것은 Cbz-보호 생성물과 비보호 생성물의 혼합물로 판단되었다.
단계 8: 1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 -3-일메톡시)-페닐]-우레아
미정제 3-{4-메틸-2-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]페녹시메틸}-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 벤질 에스테르(6.6 mg, 12 μmol)의 교반 현탁액을 용액이 될 때까지 가열건을 사용하여 5 mL의 EtOAc 중에서 가열하였다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민(3.4 μL, 24 μmmol)과 펄만 촉매(20% 수산화팔라듐/탄소, 9 mg)으로 순차적으로 처리하였다. 이 혼합물을 수소 가스를 사용하여 진공/세정 사이클에 3회 적용시킨 후, 1 수소 기압 하에 1 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 EtOAc를 사용하여 GF/F 여과지를 통해 여과한 후, 농축시켜 원하는 생성물에 해당하는 백색 고형물을 얻었다(4.7 mg, 100%). 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, IH), 7.96 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.26 (t, 1H), 2.92 (ddd, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) LRMS (APCI, Positive) m/e 404.2 (M+1).
화합물 292
1-[2-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1: (1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)메탄올. 질소 하의 0℃에서 1.5 mL의 Et2O 중의 1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(123 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 LAH(Et2O 중의 1M)를 적가하였으며, 이때 가스가 강렬하게 발생하고, 백색 침전이 형성되었다. 30분 후, 3/7 EtOAc/헥산 중의 TLC 결과, s.m.의 완전히 손실되고 Rf값이 보다 낮은 깨끗한 점이 출현한 것으로 나타났다. 반응물을 15% NaOH(3 mL)로 주의깊게 급냉시키고, 3 mL의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분동안 급속히 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O(1 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합성하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 원하는 알콜에 해당하는 투명한 오일을 얻었다(105 mg, 95%).
단계 2: [2-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-5-메틸-페닐]카르밤산 t-부틸 에스테르. 질소 하의 0℃에서 850 μL 중의 (1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)메탄올(105 mg, 0.55 mmol, 단계 2에서 제조, 화합물126xx), 2-N-Boc-아미노-4-메틸페놀(123 mg, 0.55 mmol) 및 트리페닐포스핀(144 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 850 μL의 THF 중의 DIAD(108 μL, 0.55 mmol) 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 밤새 가온하고, 농축시킨 후, CH2Cl2를 사용하는 Biotage 12M 컬럼 상에 직접 부하시키고 96/4 헥산/EtOAc로 용출시켜 원하는 알킬화 페놀을 백색 포말로서 얻었다(40 mg, 18%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.92 (br s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (ddd, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
단계 3: 2-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-5-메틸-페닐아민. 4N HCl 중의 [2-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-5-메틸-페닐]카르밤산 t-부틸 에스테르(40 mg, 0.1 mmol)의 용액을 건조관에서 실온 하에 디옥산(2 mL) 중에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 회전 증발을 통해 농축시키고, CH2Cl2를 사용하여 30 mL까지 희석시킨 후, 10% Na2CO3(30 mL)과 함께 교반하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일을 얻었는데, 이것은 다음 반응에서 정제없이 사용하였다.
단계 4: 1-[2-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
아실 아지드(182 μL)의 0.5 M 용액을 질소 하의 격막이 덮힌 반응용기 내에서 364 μL의 톨루엔으로 희석시킨 후, 교반과 함께 90℃의 유조 내에 침지시켰다. 약 20 분 후 N2가스의 발생이 멈춘 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 550 μL의 톨루엔 중의 2-(에틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일메톡시)-5-메틸-페닐아민(27 mg, 0.91 mmol) 으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 2 시간 동안 65℃에서 교반하고, 반응물을 실온으로 밤새 냉각시키자 침전이 형성되었다. 침전을 톨루엔을 사용하여 여과 분리하고, 원하는 우레아를 황갈색 고형물로서 분리하였다(7 mg, 18%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.34 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3. 32 (t, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.91 (ddd, 2H), 2.69 (m, 1H), 2. 36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.04 (t, 3H). LRMS (APCI, Positive) m/e 431.9 (M+1).
화합물 293
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아
단계 1: 퀴녹살린-2-카르보닐 아지드. 질소 하의 실온에서 THF(6 mL) 중의 퀴녹살린-2-카르복실산(348 mg, 2 mmol)의 교반 용액을 디이소프로필에틸아민(365μL, 2.1 mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(410 μL, 1.9 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 Et2O를 사용하여 60 mL까지 희석하고, 포화 NaCl(2 x 60 mL)으로 세정하였다. 불용성 갈색 오일이 수성층과 함께 유출되었으며, 이것은 디페닐 인산염 불순물로서 판단되었다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜, 아실 아지드에 해당하는 황갈색 고형물을 얻었다(350 mg, 92%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.58 (s, 1H), 8. 32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94 (m, 2H)
단계 2: 1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아.
톨루엔(1.7 mL) 중의 퀴녹살린-2-카르보닐 아지드(66 mg, 0.33 mmol) 용액을 질소 하에 교반하고, 90℃의 가열조 내에 침지시켰다. 20분 후, 바능물을 65℃로 냉각시키고, 고형 5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐아민(70 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 65℃에서 교반한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전을 여과를 통해 수집한 후, 톨루엔으로 세정하였다(62 mg, 51%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.58 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8. 03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.05 (m, 1H). LRMS (APCI,Positive) m/e 405.9 (M+1).
화합물 294
1-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아
단계 1: 1-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아. 질소 하에 1.5 mL의 툴루엔 중의 퀴녹살린-2-카르보닐 아지드(92 mg, 0.46 mmol, 전술한 바와 같이 제조)의 교반 용액을 90℃의 가열조 내에 침지시켰다. 20분 후, 반응물을 65℃로 냉각시키고, 고형 5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐아민(90 mg, 0.42 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 4시간동안 65℃에서 교반한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전은 여과를 통해 수집하였다. 미정제 생성물을 2/3 EtOAc/헥산을 사용하여 Biotage 12M 컬럼 상에서 크로마토그래피함으로써, 정제 우레아를 황갈색 고형물로서 얻었다(20 mg, 12%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.99 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7. 12 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). LRMS (APCI, Positive) m/e 385.9 (M+1).
화합물 295
단계 1: 미쯔노부 단계
1-[2-(4-메틸-2-니트로-페녹시)-에틸]아지리딘
10 mL의 THF 중의 2-니트로-4-메틸페놀(50 mg, 3.3 mmol, 1 당량) 및 2-아지리딘-1-일-에탄올(3.0 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 트리페닐포스핀(0.87 g, 3.30 mmol, 1.1 당량) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.67 g, 3.30 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석하고, 물(3 x 20 mL)로 세정하였다. 유기상을 1 N HCl(3 x 20 mL)으로 다시 세정하고, 수성층은 3N NaOH를 사용하여 pH > 12로 염기화시킨 후, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하여 미정제 생성물을 얻었다. 최종 생성물은 디클로로메탄 중의 5∼10% MeOH로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 5.09 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
단계 2: 니트로 환원 단계
2-(2-아지리딘-1-일-에톡시)-5-메틸-페닐아민
20 mL의 EtOH 중의 3-니트로-4-알콕시 톨루엔(1.0 mmol) 용액을 300 mg의 10% Pd/탄소 상에서 2 기압 하에 30분동안 수소화시켰다. 촉매는 유리섬유 필터를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 원하는 생성물을 얻었으며, 이것은 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
단계 3: 우레아 형성 단계
1-[2-(2-아지리딘-1-일-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
20 mL의 무수 톨루엔 중의 5-메틸피라진-2-카르복실산 아지드(196 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량) 용액을 90℃로 가열하였다. 20분 후 N2발생이 멈추었고, 아닐린(1.0 mmol, 1 당량)을 2 mL의 톨루엔 중의 용액 상태로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 60℃로 냉각시켰다. 60℃에서 4 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50 mL의 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄 중의 5% MeOH로 용출시켜 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.80 (s, 1H), 8. 64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2. 32 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.30 (m, 2H). MS APCI-Pos, M/e 328.0 (M+1)
화합물 296
1-[2-(3-디메틸아미노-벤질옥시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아
화합물 295에 대해 전술한 바와 같이 (3-디메틸아미노-페닐)메탄올로 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.87 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 2.93 (s, 6H), 2. 35 (s, 6H). MS APCI-Pos, M/e 391.9 (M+1)
화합물 297
1-[2-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
화합물 295에 대해 전술한 바와 같이 3-히드록시-1-이소프로필-피롤리딘으로 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.08 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 6.81 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3 H), 1.85 (m, 1H), 1.01 (m, 6H). MS APCI-Pos, M/e 369.9 (M+1)
화합물 298
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
화합물 295에 대해 전술한 바와 같이 (1-메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올로 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.13 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS APCI-Pos, M/e 341.9 (M+1)
화합물 299
단계 1:3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
0℃ 하에 20 mL의 CH2Cl2및 5 mL의 포화 NaHCO3중의 3-히드록시메틸 피페리딘(403 mg, 3.5 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트(803 mg, 3.68 mmol, 1.05 당량)를 수회에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 2 시간동안 교반한 후, 용액을 10 mL의 물로 희석하고, CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 합성하고, 물과 염수로 순차적으로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 Boc 보호된 아민을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2∼4: 화합물 295에 대해 전술한 바와 같이 3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터3-{4-메틸-2-[3-(5-메틸피라진-2-일)우레이도]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 제조하였다. 이것은 CH2Cl2중의 5% MeOH로 용출하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 5:1-[5-메틸-2-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
15 mL의 CH2Cl2중의 보호된 유도체(180 mg, 0.395 mmol)의 0℃ 용액을 2 mL의 TFA로 처리하여 Boc 기를 제거하였다. 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물은 20 mL의 EtOAc에 용해시킨 후 10 mL의 NaHCO3로 세정하였다. 수성상은 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 추출물을 합성한 후, 20 mL의 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 원하는 아민을 얻었다(128 mg, 91%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.16 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.8 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2. 34 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.11 (m, 1H). MS APCI-Pos, M/e 356.0 (M+1)
화합물 300
1-[5-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:3-(4-플루오로-2-니트로-페녹시메틸)-피리딘
테트라히드로푸란(8 mL) 중의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠(3.0 mmol) 및 3-피리딜카르비놀(3.1 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.2 mmol; 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액 3.2 mL)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 mL의 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL)과 염수(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻었다.
단계 2:5-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐아민
메탄올(2 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액(1 mL) 중의 4-플루오로-2-니트로-페녹시메틸)-피리딘(1.0 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 아연 분말(2.0 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 mL의 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 비정제 생성물을 얻었다.
단계 3: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 23%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.62 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 354. 10 (M+1).
화합물 301
1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1∼2: 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 및 1-메틸-3-히드록시메틸 피페리딘을 사용하여 화합물 300에 대한 방법을 따름.
단계 3: 화합물 285의 방법에 따라 우레아 형성(수율 62%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.22 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50-2.30 (m, 8H). LRMS (ESI, Positive) m/e 374.21 (M+1).
화합물 302
1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1∼2: 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 및 1-메틸-4-히드록시피페리딘을 사용하여 화합물 300에 대한 방법을 따름.
단계 3: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 78%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.49 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80-2. 30 (m, 6H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 359.91 (M+1).
화합물 303
1-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시메틸)피리딘
무수 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 2-니트로-5-플루오로-페놀(2.0 mmol), 트리페닐 포스핀(2.0 mmol) 및 3-히드록시메틸피리딘(2.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1 mL의 테트라히드로푸란 중의 2.0 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 mL의 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정하고, 검조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻었다.
단계 2:4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아민
화합물 300의 방법에 따라 니트로 환원
단계 3: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 60%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.41 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.00(s, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 354. 21 (M+1).
화합물 304
1-[4-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
2-니트로-5-플루오로페놀 및 1-메틸-3-히드록시메틸 피페리딘을 사용하여 화합물 303의 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.50 (br s, 1H), 8.19 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60-2.10 (m 5H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 373.95 (M+1).
화합물 305
1-[4-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
2-니트로-5-플루오로페놀 및 1-메틸-4-히드록시메틸 피페리딘을 사용하여 화합물 303의 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11. 35 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80-2.30 (m, 6H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 359.93 (M+1).
화합물 306
1-[3,4-디플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:3-(2,3-디플루오로-6-니트로-페녹시메틸)-피리딘
무수 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로페놀(2.0 mmol), 트리페닐 포스핀(2.0 mmol) 및 3-히드록시메틸피리딘(2.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1 mL의 테트라히드로푸란 중의 2.0 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 mL의 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로세정한 후 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻었다.
단계 2:3,4-디플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐아민
화합물 300의 방법에 따라 니트론 환원
단계 3: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 20%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.49 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.52 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 372.10 (M+1).
화합물 307
1-(5-메틸-피라딘-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-4-일옥시)페닐]우레아
단계 1:5-메틸-2-(피리딘-4-일옥시)페닐아민
디메틸 설폭시드(5 mL) 중의 2-아미노-4-메틸페놀(616 mg; 5.0 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨(600 mg; 1 mL의 물 중의 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 12 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 냉각시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 미정제 생성물은 염화메틸렌:메탄올:암모니아(90:8:2)로 용출시켜 Biotage 40M 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 담황색 오일을 얻었다(수율 10%).
단계 2: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 36%).
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.41 (br s, 1H), 8.52 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 335.91 (M+1).
화합물 308
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]우레아
단계 1:3-(4-메틸-2-니트로-페녹시)-피리딘
디메틸포름아미드(5 mL) 중의 1-클로로-4-메틸-2-니트로벤젠(686 mg, 4.0 mmol) 및 피리딘-3-올(418 mg, 4.40 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.22 g, 8.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 12 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한 다음 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 미정제 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 Biotage 40M 카트리지를 사용하여 정제함으로써 담황색 오일을 얻었다(수율 27%).
단계 2:5-메틸-2-(피리딘-3-일옥시)페닐아민
메탄올(2 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액(1 mL) 중의 3-(4-메틸-2-니트로-페녹시)피리딘(1.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 아연 분말을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다(수율 95%).
단계 3: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 45%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.49 (br s, 1H), 8.55 (s, lH), 8.39 (d, 1H), 8. 35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 335.91 (M+1).
화합물 309
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)페닐]우레아
단계 1:2-(4-메틸-2-니트로-페녹시)피리딘
디메틸포름아미드(5 mL) 중의 1-클로로-4-메틸-2-니트로벤젠(686 mg, 4.6 mmol) 및 피리딘-2-올(418 mg, 4.40 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.22 g, 8.80 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열하고, 12시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한 다음 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 미정제 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 Biotage 40M 카트리지를 사용하여 정제함으로써 담황색 오일을 얻었다(수율 11%).
단계 2:5-메틸-2-(피리딘-3-일옥시)페닐아민
메탄올(2 mL) 및 염화암모늄 포화 수용액(1 mL) 중의 2-(4-메틸-2-니트로-페녹시)피리딘(1.0 mmol)의 교반된 냉각(약 0℃) 용액에 아연 분말을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 여과된 용액을 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다(수율 77%).
단계 3: 화합물 295의 방법에 따라 우레아 형성(수율 43%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.51 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 335.91 (M+1).
치환된 아미노피라진 우레아: 통상의 방법
질소 하의 실온에서 디클로로에탄 중의 아미노피라진 유도체(1 당량)의 0.3 M 교반 용액에 2-메톡시-5-메틸페닐이소시아네이트(1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃로 가온한 후 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 경우, 생성물이 침전되었고, 이것을 여과를 통해 분리하였다. 대안적으로, 생성물을 EtOAc/헥산 또는 CH2Cl2/MeOH를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
화합물 310
3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1-메틸-1-피라진-2-일-우레아
단계 1:2-메틸아미노피라진
실온 하에 1 mL의 메탄올 중의 2 M 메틸아민의 교반 용액에 2-클로로피라진을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 24 시간동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜, 출발물질과 원하는 2-메틸아미노피라진의 혼합물(1:2)을 얻었다. 이 물질은 우레아 형성 반응에 미정제 상태로 사용하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.97 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 2.96 (s, 3H)
단계 2: 질소 하의 실온에서 디클로로에탄 중의 2-메틸아미노피라진(1 당량)의 0.3 M 교반 용액에 2-메톡시-5-메틸페닐이소시아네이트(1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃로 가온한 후 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 경우, 생성물이 침전되었고, 이것을 여과를 통해 분리하였다. 대안적으로, 생성물을 EtOAc/헥산 또는 CH2Cl2/MeOH를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 분리할 수 있다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2. 32 (s, 3H).
LRMS (ESI, Positive) m/e 273. 2 (M+l).
화합물 311
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
2-아미노-4-메틸피라진을 사용하여 화합물 310에 대해 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.12 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H),8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 273.2 (M+1).
화합물 312
1-(5,6-디메틸-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-5,6-디메틸피라진
글리신 아미딘 디히드로브로마이드(620 mg, 2.64 mmol)를 밀봉된 플라스크 내에서 -30℃(아세토니트릴/CO2조) 하에 6 mL의 MeOH 중에서 교반하였다. 균질해질때까지, 아세트산나트륨(700 mg)과 함께 6 mL의 H2O 중에서 부탄디올(232 μL, 2.64 mmol)을 별도로 교반하였다. 상기 아미딘 용액에 피펫으로 디케톤과 2.5 mL의 3.6 M NaOH를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 황색 용액을 실온으로 서서히 가온한 후, 밤새 교반하였다. 회전 증발을 통해 MeOH를 제거하고, 수용액을 EtOAc(3 x 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 합성하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 약간의 불순이 포함된 황색 고형물을 얻어다. 고형물은 EtOAc/Et2O로 분쇄하고 여과하여 정제 화합물을 얻었다(55 mg, 17%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
단계 2: 2-아미노-5,6-디메틸피라진을 사용하여 화합물 310에 대해 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.43 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LRMS (APCI, Positive) m/e 287.1 (M+1).
화합물 313
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:2-아미노-5-트리플루오로메틸피라진
미셀, J의 미국 특허 제4,293,552호(1981)의 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-아미노-5-트리플루오로메틸피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.59 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 327.1 (M+1).
화합물 314
1-(5,6-디페닐-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-히드록시-5,6-디페닐피라진.0℃ 하에 20 mL의 MeOH 중의 글리신아미드 히드로클로라이드(1.1 g, 10 mmol)의 교반된 현탁액에 20% NaOH(10 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액이 형성되었으며, 이것을 고형 상태의 벤질(2.1 g, 10 mmol)로 조금씩 서서히 처리하였다. 황색 용액을 0℃에서 2 시간동안 교반한 후, 농축된 HCl을 사용하여 약 pH 7로 중화시켰다. 명황색이 사라지고, 황갈색 침전이 형성되었다. 상기 물질을 MeOH로 여고하여 분리하고, EtOAc로 분쇄하여 2-히드록시-5,6-디페닐피라진을 얻었다(2 g, 80%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.24 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.39-7. 21 (m, 6H).
단계 2:2-클로로-5,6-디페닐피라진. 밀봉된 반응 용기 내에서 5.2 mL의 POCl3중의 2-히드록시-5,6-디페닐피라진(430 mg, 1.7 mmol)의 교반 용액을 4 시간동안 100℃로 가열하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(100 mL)과 빙냉 10% Na2CO3(100 mL)의 혼합물 중에서 15 분동안 급속히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 10% Na2CO3(2 x 100 mL)로 세정하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 백색 고형물로서 존재하는 클로로피라진을 얻었다(450 mg, 정량).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.24 (m, 6H).
단계 3:2-아지도-5,6-디페닐피라진
질소 하의 실온에서 500 μL의 DMF 중의 2-클로로-5,6-디페닐피라진(45 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(11 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석한 다음, H2O(4 x 30 mL) 및 포화 NaCl(1 x 30 mL)로 세정하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 농축시켜 황색 고형물로서 존재하는 2-아지도피라진을 얻었다(45 mg, 정량).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.73 (s, 1H), 7. 58-7.42 (m, 6H), 7.36-7.23 (m, 4H).
단계 4:2-아미노-5,6-디페닐피라진
50 mL의 EtOAc 중의 2-아지도-5,6-디페닐피라진(45 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(100 μL) 및 펄만 촉매(50 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 수소 가스를 사용하는 진공/세정 사이클에 3회 적용시킨 후, 1 수소 기압 하에 2 시간동안 유지시켰다. 이어서, 현탁액을 EtOAc를 사용하여 GF/F 여과지를 통해 여과한 후 농축시켰다. 미정제 생성물을 1/1 EtOAc/헥산을 사용하여 Biotage 12S 컬럼을 통해 용출시켜 정제 생성물을 투명한 오일로서 얻었다(25 mg, 59%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 10H), 4.62 (br s, 2H)
단계 5: 2-아미노-5,6-디페닐피라진을 사용하여 화합물 310에 대해 기재된통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37-7.23 (m, 10H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
화합물 315
1-[3-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-피라진-2-일]-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
2-아미노-3-벤질-4-(4-메톡시페닐)피라진을 사용하여 화합물 310에 대해 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 477.2 (M+1).
화합물 316
1-(6-아지도-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일아민. 쇼우, J.T. 등의 문헌 [J. Heterocyclic Chem.1980,17.11]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: 테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일아민을 사용하여 테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일아민을 사용하여 화합물 166에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.72 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 300.0 (M+1).
화합물 317
1-(6-아미노피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
실온 하의 95% EtOH(2 mL) 중의 1-(6-아지도-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아(8 mg, 27 μmol)의 교반 용액에 농축된 NH4OH(10 μL) 및 10% Pd/C(25 mg)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 수소 가스를 사용하여 진공/세정 사이클에 3회 적용시킨 후, 50 psi의 수요 압력 하에 유지시킨 다음, 파르(Parr) 교반기 상에서 교반하였다. 2 시간 후, 진공/세정 사이클을 반복하고, 반응물을 2 시간동안 더 수소 하에 유지시켰다. 이어서, 현탁액을 EtOH를 사용하여 GF/F 여과지를 통해 여과한 후 농축시켜 황색 필름을 얻었다(3 mg, 41%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 274.2 (M+1).
화합물 318
1-(6-클로로-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
질소 하의 0℃에서 3 mL의 THF 중의 2-아미노-6-클로로피라진(130 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 요오드화메틸 마그네슘(Et2O 중의 3M, 330 μ, 1 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 얻었으며, 이것을 15분동안 0℃에서 교반하였다. 이 현탁액을 순수한 이소시아네이트(147 μL, 1 mmol)로 처리한 후, 밤새 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc(30 mL)와 10% Na2CO3(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 10% Na2CO3(1 x 30 mL)와 포화 NaCl(1 x 30 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었으며, 이것을 EtOAc로 분쇄하고 여과하여 우레아 생성물을 백색 고형물로서 얻었다(27 mg, 9%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LRMS (ESI,Positive) m/e 293.0 (M+1).
화합물 319
1-(5-브로모-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-5-브로모피라진
염화메틸렌(200 mL) 중의 아미노 피라진(5.0 g, 52.6 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드(9.39 g, 52.8 mmol)를 첨가하였다. 24 시간동안 교반한 후, 반응물을 10% 탄산나트륨 수용액(3 x 50 mL) 및 물(50 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 여과된 물질을 감압 하에 농축시키고, 최소량의 에틸 아세테이트(5 mL)과 헥산(200 mL) 중에 순차적으로 용해시켰다. 황색 결정이 형성되었으며, 이것을 여과하고 건조시켰다(수율 56%).
단계 2: 2-아미노-4-브로모피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
화합물 320
1-(3,5-디브로모-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
2-아미노-4,6-디브로모피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
화합물 321
1-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피라진-2-일]-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:(5-브로모메틸-피라진-2-일)카르밤산 t-부틸 에스테르. 질소 하의 실온에서 20 mL의 CCl4중의 2-Boc-아미노-5-메틸 피라진(1.34 g, 6.4 mmol)의 교반 용액에N-브로모숙신이미드(1.14 g, 6.4 mmol)와 벤조일 퍼옥사이드(125 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 용액을 100 와트의 투광조명등으로 조사하여, 반응물을 강력하게 환류시켰다. 2 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 125 mL의 CH2Cl2로 희석시킨 후, 10% 중아황산나트륨 용액(1 x 125 mL) 및 포화 NaCl(1 x 125 mL)으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일을 얻었으며, 이것을 CH2Cl2를 사용하는 Biotage 40S 상에 직접 부하시키고, 15/85 EtOAc/헥산으로 용출시켜 원하는 벤질 브로마이드를 황색 고형물로서 얻었다(954 mg, 51%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 2:[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피라진-2-일]카르밤산 t-부틸 에스테르
질소 하의 실온에서 아세토니트릴(9.9 mL) 중의 프탈이미드(971 mg, 6.6 mmol) 및 분말형 K2CO3(1.37 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 브로마이드(954 mg, 3.3 mmol)를 고형물로서 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 65℃로 4 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc(60 mL)와 H2O(60 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 여과한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2로 분쇄하고, 여과하여 과량의 고형 프탈이미드를 제거하였으며, 여액은 부분 농축시켜 Biotage 40S 상에 직접 부하시키고, 3/7 EtOAc/헥산으로 용출시켜 원하는 프탈이미드를 백색 고형물로서 얻었다(495 mg, 42%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.52(s, 9H)
단계 3:2-(5-아미노-피라진-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온
밀봉된 플라스크 내에서 실온 하에 7 mL의 CH2Cl2중의 프탈이미드(495 mg, 1.4 mmol) 교반 용액에 트리플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시켜 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한 후, 200 mL의 10/1 CH2Cl2/MeOH 중에 용해시키고, 급속히 교반한 후, 10% Na2CO3(200 mL) 용액으로 처리하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 농축시켜 유리 아미노피라진을 황색 고형물로 얻었다(260 mg, 73%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 4.83 (s, 2H)
단계 4: 2-(5-아미노-피라진-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2. 31 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 418.1 (M+1).
화합물 322
1-(5-아미노메틸-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
밀봉 반응 용기 내에서 실온 하에 380 μL의 95% EtOH 및 100 μL의 DMF 중의 1[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)피라진-2-일]-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아(16 mg, 38 μmol)의 교반 용액에 히드라진 일수화물(3.8 μL, 76 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 백색 침전이 형성되었다. 침전을 여과 분리하고, 건조시킨 후, EtOAc로 분쇄하여 프탈이미드계 불순물을 제거하고, 이로써 생성물을 백색 고형물로서 얻었다(7.9 mg, 72%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LRLCMS (ESI, Positive) m/e 288.2 (M+1).
화합물 323
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(6-메톡시-피라진-2-일)우레아
단계 1:2-아미노-6-메톡시피라진. 디옥산(1 mL) 중의 메탄올(89 μL, 2.2 mmol) 교반 용액에 수소화나트륨(53 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 2-아미노-6-클로로피라진(258 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 Biotage 12i 카트리지를 사용하여 미정제 생성물을 정제함으로써, 백색 고형물을 얻었다(수율 11%).
단계 2: 2-아미노-6-메톡시피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 8%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 289.10 (M+1).
화합물 324
1-(6-벤질옥시-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-6-벤질옥시피라진. 디옥산(1 mL) 중의 벤질 알콜(432 μL, 4.0 mmol) 교반 용액에 수소화나트륨(96 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 2-아미노-6-클로로피라진(258 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)로용출시켜 Biotage 12i 카트리지를 사용하여 미정제 생성물을 정제함으로써, 백색 고형물을 얻었다(수율 33%).
단계 2: 2-아미노-6-벤질옥시피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 34%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.99 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 365.10 (M+1).
화합물 325
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(5-메톡시-피라진-2-일)우레아
N-메틸 피롤리디논(300 μL) 중의 1-(5-브로모-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아(47 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 나트륨 메톡사이드(0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출하는 0.5 mm prep 분취 평판을 사용하여 정제함으로써, 황색 고형물을 얻었다(수율 13%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 289.10 (M+I).
화합물 326
1-(5-에티닐-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-5-알키닐피라진
트리에틸아민(8 mL) 중의 5-브로모-2-아미노피라진(432 mg, 2.5 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(91 mg, 0.13 mmol), CuI(1.2 g, 6.5 mmol)의 교반 용액에 TMS-아세틸렌을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 12시간동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 미정제 생성물을 1 mL의 메탄올 및 수산화나트륨(1 N 수용액 10 mL)으로 희석시켰다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4) 여과하였다. 염화메틸렌 및 메탄올(98:2)으로 용출하는 biotage 12L 컬럼을 사용하여 미정제 생성물을 정제함으로써 회백색 고형물을 얻었다(수율 40%).
단계 2: 2-아미노-5-알키닐피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 20%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.25 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 283.10 (M+1).
화합물 327
1-(5-에틸-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-5-에틸피라진
에틸 아세테이트(500 μL) 중의 5-에티닐-2-아미노피라진(178 mg, 0.151 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민(63 μL, 0.45 mmol) 및 Pd(OH)2(0.01 mmol, 탄소 상의 20 중량%)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 45 psi의 수소 대기 하에 배치하고, 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 회백색 고형물을 얻었다(수율 84%).
단계 2: 2-아미노-5-에틸피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 27%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.80 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.81 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.39 (t, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 287.21 (M+1).
화합물 328:
1-(5-시아노-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-5-시아노피라진
디메틸포름아미드(20 mL) 중의 5-브로모-2-아미노피라진(1.0 g, 5.8 mmol), CuI(2.76 g, 14.5 mmol), 18-크라운-6(121 mg, 0.46 mmol), 시안화칼륨(943 mg, 14.5 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(196 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분동안 교반한 후, 반응물을 155℃의 유조 내에 배치하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름(300 mL)에 부었다. 침전이 형성되었고, 이것을 여과하고 헥산으로 분쇄하여 회백색 고형물을 얻었다(수율 60%).
단계 2: 2-아미노-5-시아노피라진을 사용하여 화합물 310에 대개 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 30%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.22(s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 283.91 (M+1).
화합물 329
1-(5-벤조일-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:5-벤조일-피라진-2-카르복실산
황산(40 mL) 및 25 mL의 아세트산의 50% 수용액 중의 2-피라진 카르복실산(3.0 g, 24.2 mmol) 및 벤즈알데히드(7.4 mL, 73 mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 FeSO47H2O(20.3 g, 73 mmol, 50 mL의 물에 용해) 및 t-부틸 퍼옥사이드(9.2 mL, 73 mmol)를 동시에 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 반응물을 200 mL의 물로 처리하였다. 침전이 형성되었으며, 이것을 여과하고 염화메틸렌(3 x 100 mL)으로 세정하여 황갈색 고형물을 얻었다(수율 36%).
단계 2:1-(5-벤조일-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
톨루엔(12 mL) 중의 5-벤조일-피라진-2-카르복실산(912 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민(584 μL, 4.2 mmol)의 교반 용액에 디페닐 포스포릴 아지드(860 μL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30분동안 교반한 후, t-부탄올(764 μL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 90℃로 가열하고 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정한 후,건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 이 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 biotage 40M 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 회백색 고형물을 얻었다(수율 14%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.41 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 363.21 (M+1).
화합물 330
1-[5-(히드록시-페닐-메틸)피라진-2-일]-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
메탄올(1 mL) 중의 1-(5-벤조일-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아(22 mg, 0.061 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로히드라이드(10 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과된 물질을 감압 하에 농축시켜 백색 고형물을 얻었다(수율 91%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 365.24(M+1).
화합물 331
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(6-페닐-피라진-2-일)우레아
스즈키 방법
단계 1: 디옥산(6 mL) 및 에탄올(3 mL) 중의 2-아미노-6-클로로 피라진(400 mg, 3.1 mmol) 및 페닐 붕산(415 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(2.28 g, 3 mL의 물 중의 7.0 mmol)과 Pd(PPh3)4(185 mg, 0.16 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 75℃로 가열하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 여과하였다. 이어서, 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키는 biotage 40M 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 회백색 고형물을 얻었다(수율 84%).
단계 2: 2-아미노-6-페닐피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 33%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.11 (br s, 1H), 8.612 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8. 24 (s, 1H), 8. 14 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (d, 1H). LRMS (ESI, Positive) m/e 355.6 (M+1).
화합물 332
1-(3-브로모-5-페닐-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아미노-3-브로모-5-페닐피라진
디옥산(4 mL) 및 에탄올(2 mL) 중의 3,5-디브로모-2-아미노피라진(200 mg, 0.79 mmol) 및 페닐 붕산(106 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(571 mg, 2 mL의 물 중의 1.75 mmol)과 Pd(PPh3)4(46 mg, 0.04 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 75℃로 가열하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 여과하였다. 이어서, 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키는 biotage 12L 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 백색 고형물을 얻었다(수율 88%).
단계 2: 2-아미노-3-브로모-5-페닐피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 33%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.85 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 413. 2 415.2 (M+l).
화합물 333
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(5-페닐-피라진-2-일)우레아
단계 1:2-아미노-5-페닐피라진
에틸 아세테이트(1 mL) 중의 3-브로모-5-페닐-2-아미노 피라진(80 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(139 μL, 1.0 mmol) 및 Pd(OH)2(10 mg, 탄소 상의 20 중량%)를 첨가하였다. 반응물을 45 psi 하의 수소 대기 하에 배치하고, 7 시산동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 biotage 12L을 사용하여 정제함으로써 회백색 고형물을 얻었다(수율 75%).
단계 2: 2-아미노-5-페닐피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 25%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2. 33 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 335.21 (M+1).
화합물 334
1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-퀴녹살린-2-일-우레아
단계 1: 2-클로로퀴녹살린(1.0 g, 6 mmol)에 메탄올 중의 암모니아(2 M 용액, 8 mL)을 첨가하였다. 이 반응물을 바이알 내에 밀봉하고, 80℃로 가열한 후, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 여과하였다. 침전이 형성될 때까지 헥산을 첨가하고 이 침전을 여과하였는데, 이것은 원하는 생성물로서 밝혀졌다(수율 5%).
단계 2: 퀴녹살린-2-일아민을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 26%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.63 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 309.4 (M+1).
화합물 335
1-(3,6-디메틸-피라진-2-일)-3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)우레아
단계 1:2-아지도-3,6-디메틸피라진
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-클로로-3,5-디메틸 피라진(1.0 mL, 8.3 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(539 mg, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 이 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 biotage 12L 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 회백색 고형물을 얻었다(수율 42%).
단계 2:2-아미노-3,6-디메틸피라진
메탄올(800 μL) 중의 3-아지도-2,5-디메틸 피라진(100 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 12N HCl(100 μL) 및 염화주속 이수화물(149 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 10% 탄산나트륨 수용액(1 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트로 용출하는 biotage 12i 카트리지를 사용하여 정제함으로써, 회백색 고형물을 얻었다(수율 38%).
단계 3: 2-아미노-3,6-디메틸피라진을 사용하여 화합물 310에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다(수율 15%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.22 (br s, 1H),8.01 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LRMS (ESI, Positive) m/e 287. 20 (M+1).
화합물 336
단계 1:2-메톡시-4-메톡시메틸-1-니트로-벤젠
30 mL의 THF 및 30 mL의 DMF 중의 5.4 g(39 mmol)의 3-메톡시-4-니트로벤질 알콜이 수용된 250 mL 들이 둥근바닥 플라스크에 38 g(117 mmol, 3 당량)의 미분된 탄산세슘과 24 mL(390 mmol, 10 당량)의 요오도메탄을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 100 mL의 물과 100 mL의 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 수성층을 에테르(2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합성하여 염수(2 x 50 mL)로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 짧은 실리카 플러그를 통해 여과한 다음 농축시켰다. 잔류물은 1:1 EtOAc-헥산으로 용출하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 6.76 g(88%)의 메틸 에테르를 황색 오일로서 얻었다(6.76 g, 88%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.84, (d, J=8. 2 Hz, 1H) 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J=9. 1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
단계 2:2-메톡시-4-메톡시메틸-페닐아민
250 mL의 파르 장치에서, 40 mL의 에탄올 중의 2.0 g(10.6 mmol)의 2-메톡시-4-메톡시메틸-1-니트로-벤젠을 300 mg의 10% Pd/C 상에서 2 기압 하에2.5 시간 동안 수소화시켰다. 유리섬유 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 담황색 오일로서 생성물을 얻었다(1.61 g, 91%).1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 6.80 (s, 1H), 6.74 (d, J=7. 8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7. 8 Hz), 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (br d, 2H), 3.35 (s, 3H). MS ESI-pos, M+l = 168.1
단계 3:1-(2-메톡시-4-메톡시메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
통상의 디페닐포스포릴 아지드 결합법:20 mL의 무수 톨루엔 중의 50메틸피라진-2-카르복실산(365 mg, 2.64 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(483 μL, 2.77 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 디페닐포스포릴 아지드를 첨가하고, 이 용액을 90℃로 가열하였다. 20분 후 N2의 발생이 멈추었고, 2-메톡시-4-메톡시메틸아닐린을 4 mL 톨루엔 중의 용액 상태로 첨가하기 전에 캬라멜색의 반응 혼합물을 60℃로 냉각시켰다. 60℃에서 6 시간동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 5% NH4OH로 희석시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 20 mL의 물 및 20 mL의 염수로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 갈색 잔류물을 정제하여(CH2Cl2중의 5% MeOH로 용출), 210 mg(27%)의 원하는 생성물을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.36 (s, 1H), 9.47, (s, 1H) 8.40, (s, 1H), 8. 31 (s, 1H), 8. 08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). MS ESI-pos M+1=303. 2
화합물 337
1-(4-벤질옥시메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:4-벤질옥시메틸-2-메톡시-1-니트로-벤젠
미분된 탄산세슘(8.0 g, 24.5 mmol)의 교반 현탁액에 3-메톡시-4-니트로벤질 알콜(1.5 g, 8.18 mmol)과 벤질 브로마이드(2 mL, 16.4 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 현탁액을 100 mL의 디에틸 에테르로 희석하고, 3 x 50 mL의 물로 세정한 후, 50 mL의 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 실리카 플러그를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일은 2:1 헥산-EtOAc로 용출시켜 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 1.87 g(84%)의 벤질 에테르를 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H) 7.3-7.4 (m, SH), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 2:4-벤질옥시메틸-2-메톡시-페닐아민
30 mL의 MeOH 중의 4-니트로-3-메톡시벤질벤질 에테르(2.2 g, 8.1 mmol) 및아세트산암모늄(2.46 g, 32 mmol, 4 당량)의 용액을 0℃에서 교반하고, 1.3 g(20 mmol, 2.5 당량)의 아연 분말을 수회에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 40 mL의 물과 40 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상은 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 추가의 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.35 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J= 6. 3 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.8Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H). MS ESI-pos, M+1 = 244.2.
단계 3:1-(4-벤질옥시메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
화합물 336에 대해 전술한 통상의 디페닐포스포릴 아지드 결합법에 따라 제조하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.36, (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7. 8 Hz, 1H), 8. 09 (s, 1H), 7.38(m, 5H), 6.97, (s, 2H), 4.56 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).). MS APCIpos, M+1 = 379. 3
화합물 338
1-{4-[(벤질-메틸-아미노)메틸]-2-메톡시-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:3-메톡시-4-니트로-벤질 브로마이드
30 mL의 THF 중의 10 g(54.6 mmol)의 4-니트로-3-메톡시벤질 알콜이 수용된 250 mL 들이 둥근바닥 플라스크에 0℃ 하에 36 g(109 mmol, 2 당량)의 사브롬화탄소와 15.9 g(60 mmol, 1.1 당량)의 트리페닐포스핀을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3 시간동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물은 10:90 EtOAc-헥산으로 용출하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 11 g(82%)의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 2:N-벤질-N-(3-메톡시-4-니트로-벤질)-아민
20 mL의 THF 중의 1.97 g(8.0 mmol)의 3-메톡시-4-니트로-벤질 브로마이드가 수용된 150 mL 들이 둥근바닥 플라스크에 2.4 g(24 mmol, 3 당량)의 트리에틸아민과 2.5 g(24 mmol, 3 당량)의 벤질아민을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 50 mL의 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄 중의 1∼4% MeOH로 용출하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 1.6 g(73%)의 벤질 아민을 황색 오일로서 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J= 8.61 Hz,1H), 7.34 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H).
단계 3:벤질-(3-메톡시-4-니트로-벤질)카르밤산 t-부틸 에스테르
2 mL의 디클로로메탄 중의 0.92 g(3.4 mmol, 1 당량)의 N-벤질-N-(3-메톡시-4-니트로-벤질)아민이 수용된 150 mL 들이 둥근바닥 플라스크에 Boc 무수물(0.74 g, 3.4 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 mL의 물과 40 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 더이상의 정제 과정은 필요치 않았다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.81 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H), 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.39 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 4∼6:1-{4-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
화합물 336에 대해 전술한 통상의 수소화 방법에 따라 벤질-(3-메톡시-4-니트로-벤질)카르밤산 t-부틸 에스테르를 상응하는 아닐린으로 환원시켰다. 미정제 아닐린은 다음과 같이 결합 단계에 사용하였다: 5 mL의 무수 톨루엔 중의 5-메틸피라진-2-카르복실산(34.5 mg, 0.25 mmol) 및 첨가된 트리에틸아민(28 mg, 0.275 mmol)의 용액을, 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 디페닐포스포릴 아지드(62 mg, 0.225 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 20분 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응 용기를 60℃의 유조로 옮기고, 아닐린(0.25 mmol)을 2 mL의톨루엔 중의 용액 상태로 첨가하였다. 60℃에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3및 염수로 순차적으로 세정하였다. 유기상은 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물은 CH2Cl2중의 5% MeOH로 용출시키는 분취용 TLC로 정제함으로써, 원하는 우레아를 얻었다. 15 mL의 CH2Cl2중의 Boc 보호 아민을 EtOAc(50 mL)로 처리하여 Boc 기를 제거하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 20 mL의 포화 NaHCO3와 20 mL의 염수로 순차적으로 세정하였다. 이어서, MgSO4상에서 유기상을 건조시키고, 여고한 후, 농축시켜 유리 아민을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.36 (s, 6H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (s, 1H). MS APCI-pos, M+1 = 377.9
화합물 339
1-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1 + 2:(3-메톡시-4-니트로-벤질)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
유사한 벤질 유도체 화합물 338에 대해 전술한 바와 유사한 방식으로, 3-메톡시-4-니트로-벤질 브로마이드를 메틸아민으로 알킬화시키고, 생성된 2급 아민을 Boc 유도체 형태로 보호하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.61Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (s, 7H), 2.85 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 3:(4-아미노-3-메톡시-벤질)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
250 mL의 파르 장치에서, 40 mL의 에탄올 중의 0.98 g(3.5 mmol)의 (3-메톡시-4-니트로-벤질)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르를 300 mg의 10% Pd/C 상에서 2 기압 하에 15 분동안 수소화시켰다. 유리섬유 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 담황색 오일로서 미정제 생성물을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 6.69 (m, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 4 + 5:1-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
(4-아미노-3-메톡시-벤질)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 용액을 화합물 336에서 상세히 설명한 통상의 디페닐포스포릴 아지드 결합법에 따라 우레아로 전환시켰다. 화합물 338에서 상세히 설명한 바와 같이 Boc 기를 제거하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.91 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.61Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =301.8.
화합물 340
1-{4-[(벤질-메틸-아미노)메틸]-2-메톡시-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:N-벤질-N-(3-메톡시-4-니트로-벤질)메틸-아민
N-메틸-벤질아민 용액을 화합물 338에서 상세히 설명한 바와 같이 3-메톡시-4-니트로-벤질 브로마이드로 알킬화시켰다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.22 (s, 3H).
단계 2:4-[(벤질-메틸-아미노)메틸]-2-메톡시-페닐아민
통상의 붕화니켈 환원법:0℃에서 12 mL의 EtOH 및 3 mL의 THF 중의 염화니켈 육수화물(820 mg, 3.45 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(130 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 검정색 현탁액을 0℃에서 교반하면서, N-벤질-(3-메톡시-4-니트로-벤질)-메틸 아닐린을 5 mL THF 중의 용액 상태로 첨가하였다. 수 분 후, 260 mg의 NaBH4를 10분에 걸쳐 수회에 나누어 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, TLC를 결과, 보다 극성이 큰 새로운 생성물로 완전히 전환되었음을 알 수 있었다. 이 시점에서, 1.5 mL의 5% NH4OH를 첨가하고, 검정색 고형물의 입자가 균일해질때까지 반응물을 약 10분동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 THF로 헹구면서 유리섬유 필터를 통해 여과하였다. 투명한 무색 여액을 약 1/4 부피까지 농축시키고, 30 mL의 물로 희석한 후, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 짧은 실리카 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시킴으로써 575 mg(65%)의 원하는 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.2-7.4 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (br. s, 2H) 3.49 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). MS (APCI-pos) M+l= 256.9
단계 3:1-{4-[(벤질-메틸-아미노)메틸]-2-메톡시-페닐}-3-(5-메틸-피라진 -2-일)우레아
50 mL의 둥근바닥 플라스크에서, 20 mL의 톨루엔 중의 5-메틸피라진-2-카르복실산(250 mg, 1.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(330 μL, 1.9 mmol)을 산이 용해될 때까지 질소 대기 하에 교반하였다. 디페닐 포스포릴 아지드(523 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 90℃로 가열하였다. 20분 후, 질소 발생이 멈추고, 이 용액의 색상이 캬라멜 색으로 어두워졌다. 반응물을 65℃로 냉각시키고, 4-[(벤질-메틸-아미노)메틸]-2-메톡시-페닐아민(486 mg, 1.9 mmol)을 5 mL 톨루엔 중의용액 상태로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 6 시간 동안 65℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 EtOAc로 희석하고, 15 mL의 5% NH4OH로 세정하였다. 수성상은 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, 유기물을 합하여 30 mL의 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여 더 정제하였다. Mp = 142∼143℃.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11. 33 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27.4 (m, 5H), 6.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).13C NMR (400 MHz, CDC13) : δ 153.70, 149.03, 147.48, 147.4, 145.99, 138.73, 137.38, 134.81, 129.19, 128.42, 127.16, 121.89, 119.81, 111.05, 104.49, 94.98, 87.22, 61.81, 56.37, 42.5. MS (APCI-pos) M+1=392.0.
화합물 341
1-(4-디메틸아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:(3-메톡시-4-니트로-벤질)디메틸-아민
화합물 338에 기재된 방법에 따라, 3-메톡시-4-니트로-벤질 브로마이드를 디메틸 아민으로 처리하여 원하는 생성물을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 2. 3 (s, 6H).
단계 2:4-디메틸아미노메틸-2-메톡시-페닐아민
상기 화합물 340에 기재된 붕화니켈 방법에 따라, (3-메톡시-4-니트로-벤질)디메틸-아민을 상응하는 아닐린으로 환원시키고, 이것은 더이상의 특징 분석없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:1-(4-디메틸아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
화합물 336에서 전술한 디페닐포스포릴 아지드 방법에 따라, 4-디메틸아미노메틸-2-메톡시-페닐아민을 (5-메틸-피라진-2-일)우레아로 전환시켰다. 미정제 생성물은 CH2Cl2중의 5% MeOH로 용출시켜 분취용 TLC로 정제하였다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 6H). MS APCI Pos, M+1 =316. 0.
화합물 342
1-(4-아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
단계 1:2-(3-메톡시-4-니트로-벤질)-이소인돌-1,3-디온
150 mL의 THF 중의 10 g(55 mmol)의 4-니트로-3-메톡시벤질 알콜이 수용된 250 mL 들이 둥근바닥 플라스크에, 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트(8.03 g, 54.6 mmol, 1 당량) 및 트리페닐포스핀(15.0 g, 57.3 mmol)과, 이어서 11.6 g의 프탈이미드(57.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 서서히 실온으로 가온시켰다. 백색 침전이 형성되었고, 이것을 흡인 여과를 통해 수집하였다. 아세토니트릴로 재결정화하여 원하는 생성물 13.8 g(81%)을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 79 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8. 80 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2:2-(4-아미노-3-메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온
500 mL 파르 용기에서, 100 mL의 EtOH 및 30 mL의 THF 중의 2-(3-메톡시-4-니트로-벤질)이소인돌-1,3-디온(1.50 g, 4.80 mmol)의 부분 용해된 현탁액을 2.5 기압 하에 250 mg의 10% Pd-C 상에서 1 시간동안 수소화시켰다. 유리섬유 필터를통해 여과하여 촉매를 제거하고, 투명한 담황색 여액을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 30 mL의 디에틸 에테르로 세정하고, 흡인 여과를 통해 수거하여 1.28 g(95%)의 아닐린을 미세한 담녹색 침상체로서 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.82 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.9 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 3:통상의 아실 아지드 결합법
1-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
50 mL 들이 둥근바닥 플라스크에서, 15 mL의 무수 톨루엔 중의 5-메틸-2-피라진-2-카르보닐 아지드(510 mg, 3.15 mmol) 용액을 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 플라스크를 90℃의 유조에 담그고, 내부 온도가 약 90℃에 도달하면, N2가 방출되었으며, 용액 색상이 어두워지기 시작하였다. 20분 후, 발포가 멈추고, 용액의 색상이 캬라멜색으로 어두워졌다. 이어서, 반응 플라스크를 65℃로 옮기고, 톨루엔 중에 현탁된 2-(4-아미노-3-메톡시-벤질)이소인돌-1,3-디온(884 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6 시간동안 65℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용액으로부터 생성물이 침전하였고, 침전은 흡인 여과를 통해 수거하였다.
생성물이 반응 혼합물로부터 침전되지 않는 경우, 다음의 과정을 적용하였다: 실온으로 냉각시킨 후, 갈색 용액을 5% NH4OH 수용액으로 희석하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하여 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 적당한 용매계 중에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4:1-(4-아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아
100 mL의 둥근바닥 플라스크에서, 질소 대기 하에 22 mL의 EtOH 중의 1-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-2-메톡시-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아(620 mg, 1.48 mmol)의 현탁액을 교반하면서 70℃로 가온하였다. 히드라진 일수화물(1.4 mL)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 교반하였다. 10분 후, 반응물이 완전히 균질한 캬라멜 색상의 용액이 되었다. 수 분이 더 지난 후, 생성물이 용액으로부터 침전하기 시작하였다. 20분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 흡인 여과를 통해 백색의 고형 생성물을 수집하였다. 약간의 프탈히드라지드 부산물을 함유한 미정제 생성물을 80 mL의 EtOAc에 용해시키고, 물(3 x 20 mL)로 세정하였다. 세정물은 30 mL의 EtOAc로 다시 추출하고, 유기물을 합하여 염수로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 400 mg(94%)의 원하는 아민을 얻었다. Mp = 168∼169℃.1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.88 (br. s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8. 21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) 1.80 (br. s, 2H, NH2). MS (APCIpos) M-17 (-NH3) = 270.1 apci-neg M-1=285. 8.
화합물 342의 알킬 유도체
화합물 343
4 mL의 MeOH 중의 1-(4-아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아(0.25 mmol, 1.0 당량) 및 1 mL의 트리메틸오르토포르메이트 용액을 실온에서 교반한 후, 티오펜-2-카르복살데히드(2.5 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 18 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 이민을 5 mL의 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(0.75 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 반응물을 30 분동안 0℃에서 교반한 후, 2 mL의 물로 희석시킨 다음, 50 mL의 EtOAc와 30 mL의 NaHCO3사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 필요에 따라, 생성물을 적당한 MeOH-CH2Cl2혼합물로 용출시켜 크로마토그래피로 정제하였다.
1-(2-메톡시-4-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10.01 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 6.26 Hz, 1H), 7. 33 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.43 (s, 3H). MS APCI-Pos 검출가능한 분자 이온이없음.
화합물 344
티오펜-3-카르복살데히드를 사용하여 화합물 343에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-(2-메톡시-4-{[(티오펜-3-일메틸)아미노]메틸}페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.92 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7. 3 (s, 1H), 7. 11 (d, J = 4. 88 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J=7. 81 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Neg, M-1 =382.0.
화합물 345
퍼푸랄을 사용하여 화합물 343에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-(4-{[(푸란-2-일메틸)아미노]메틸}-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, J= 8.61Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H). MS APCI-Neg, M-1 =366.0.
화합물 346
푸란-3-카르복살데히드를 사용하여 화합물 343에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-(4-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.04 Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.49 (s, 3H). MS APCI-Neg, M-1 =366.0
화합물 347
2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 화합물 343에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-{2-메톡시-4-[(2-메톡시-벤질아미노)메틸]-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 11.3 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 5H), 3.81 (s, 5H), 2.5 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =407. 8.
화합물 348
3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 화합물 343에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-{2-메톡시-4-[(3-메톡시-벤질아미노)메틸]-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8. 57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8. 61 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7. 83Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.48 (s, 3H). MS APCI-Neg, M-1 =406. 0
화합물 349
4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 화합물 343에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-{2-메톡시-4-[(4-메톡시-벤질아미노)메틸]-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.91 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.81 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.78 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =407.9.
아실 유도체
화합물 350
30 mL의 THF 및 15 mL의 NaHCO3수용액 중의 1-(4-아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아(100 mg, 0.35 mmol) 용액을 3.7 mmol(1.05 당량)의 아세틸 클로라이드로 처리하였다. 이상 반응 혼합물을 실온에서 강력하게 교반하고, 2 시간 후, 10 mL의 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 짧은 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 필요에 따라, 적당한 메탄올-CH2Cl2용매계로 용출시켜 섬광 크로마토그래피로 추가의 정제를 실시하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질}아세트아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 92 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (t, J= 5. 87 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS ESI-pos, M+1 = 330.2.
화합물 351
메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
2-메톡시-N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질}아세트아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.51 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (t, J= 6.26 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.83Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.38 (d, J= 7.83Hz, 1H), 4.2 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 = 359.9.
화합물 352
디메틸아미노-아세틸 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
2-디메틸아미노-N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질}아세트아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.56 (s, 1H), 8. 18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.3 (s, 6H). MS APCI-Neg, M-1 = 370.9
화합물 353
2-(2-피리딜)아세틸 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질}-2-피리딘-2-일-아세트아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.94 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J= 6.26 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.7 (d, J= 10.17 Hz, 1H), 7.35 (q, J= 5.74 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Pos M+1 = 407.1.
화합물 354
2-(4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질}-2-(4-메톡시-페닐)아세트아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.94 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (t, J=4.7 Hz, 1H), 8.21 (s, IH), 8.08 (d, J= 7.83 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.22 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 6.89 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS (APCI-Pos) M+1 = 436. 2.
화합물 355
벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질}-벤자미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.95 (s, 2H), 9.02 (t, J= 5.48 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.1 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J= 10.17 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 = 391.9.
화합물 356
피리딘-2-카르보닐 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
피리딘-2-카르복실산 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.94 (s, 2H), 9.29 (t, J= 6.26 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Pos 검출가능한 분자 이온이 없음.
화합물 357
니코티노일 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}니코틴아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 10 (s, 2H), 9.26 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.77 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.16 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). MS APCI-Pos, M-1 = 397.9.
화합물 358
이소니코티노일 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}이소니코틴아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.92 (s, 2H), 9.27 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J= 6. 3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS APCI-pos 검출가능한 분자 이온이 없음.
화합물 359
티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
티오펜-2-카르복실산 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.96 (s, 2H), 9.03 (t, J= 6.26 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 3.91 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 3.91 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, J= 10.17 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS APCIpos, M-1 = 397.9.
화합물 360
4-디메틸아미노-2-카르보닐 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
3-디메틸아미노-N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}벤자미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.94 (s, 2H), 8.9 (t, J= 5.87 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.61 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-pos, M+1 = 434.9.
화합물 361
1-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드를 사용하여 화합물 350에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
1-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13)δ 9.96 (s, 2H), 9.09 (t, J= 6.26 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.59 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS TIC-pos M+1 = 526.2.
설포닐화 유도체
화합물 362
THF(5 mL) 중의 1-(4-아미노메틸-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아(0.25 mmol, 1.0 당량), 4-디메틸아미노피리딘(5 mg), 디이소프로필에틸아민(36 mg, 0.275 mmol, 1.1 당량)의 용액을 제조하고, 티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.275 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 24 시간동안 실온에서 교반하고, 반응물을 EtOAc(75 mL)와 포화 NaHCO3사이에 분배하였다. 층들을 분리한 후, 유기층을 물, 포화 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄 중의 5% MeOH로 용출시켜 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 에테르로 분쇄하여 정제 생성물을 얻었다.
티오펜-2-설폰산 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤질아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.96 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (t, J = 7. 04 Hz,IH), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 4. 7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (t, J= 3. 91 Hz, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (t, J= 7.04 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 = 433. 9.
화합물 363
벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 362에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}벤젠설폰아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.95 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8. 13 (t, J= 6.26 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, 7=8. 61 Hz, lH), 3.96 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+l =428. 2.
화합물 364
2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 362에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}-2-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.94 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8. 38 (s, 1H), 8.2t (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.83 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (d, J=10. 17 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =512.0.
화합물 365
3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 362에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
3-메톡시-N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}-벤젠설폰아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.92 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8. 01 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =458.0.
화합물 366
4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 362에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
4-메톡시-N-{3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질}-벤젠설폰아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.93 (s, 2H), 8. 74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.61 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 9.39 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2. 39 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =458.2.
화합물 367
피리딘-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 362에 기재된 통상의 방법에 따라 제조하였다.
피리딘-2-설폰산 3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]-벤질아미드 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.91 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J= 4.7 Hz, 1H),8.17 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). MS APCI-Pos, M+1 =428. 9
본 발명의 또다른 바람직한 화합물로는
N-(2-디메틸아미노-1-페닐-에틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드,
N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드,
N-(3-R-1-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드,
1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-피라진-2-일-우레아,
1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]우레아,
1-[2-(2-디메틸아미노-1-디메틸아미노메틸-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-[5-메틸-2-(2-S-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-{5-메틸-2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-{5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-[5-메틸-2-(3-(S)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-[5-메틸-2-(3-(R)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아,
1-[5-메틸-2-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
1-[4-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
1-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
1-(4-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 및
1-{2-메톡시-4-[(4-메톡시-벤질아미노)메틸]페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아가 있다.
실시예 15
Chk1 억제제의 확인
국제 출원 PCT/US98/18558(1998.9.4 출원)에 기재된 바와 같이, 사람의 Chk1 cDNA를 확인하고 클로닝하였다. 전체길이 Chk1의 아미노 말단을 가진 프레임에 FLAG(등록상표) 택을 삽입하였다. 5' 프라이머는 EcoRI 사이트, 코작(Kozak) 서열을 포함하고, 또한 M2 항체(미국 일리노이주 세인트루이스 소재의 시그마사 제품)를 사용하여 친화성 정제에 대해 FLAG(등록상표) 택을 암호화한다. 3' 프라이머는 SalI 사이트를 포함한다. PCR 확대된 분절은 EcoRI-SalI 분절(미국 캘리포니아 칼스바드 소재의 인피트로겐사 제품)로서 pCI-Neo로 클로닝한 후, EcoRI-NotI 분절로서 pFastBacI(미국 매릴랜드 베데스다 소재의 Gibco-BRL사 제품)로 서브클로닝하였다. 이어서, Gibco-BRL Bac-to-Bac 설명서에 기재된 바와 같이 재조합 바큘로바이러스(baculovirus)를 제조하고, 이것을 FLAG(등록상표) 택을 가진 Chk1 단백질의 형질발현을 위해 CCM3 배지(미국 유타주 로간 소재의 하이클론 래보러토리즈 제품) 중에서 증식된 Sf-9 세포를 감염시키는 데 사용하였다.
FLAG(등록상표) 택을 가진 Chk1은 바큘로바이러스 감염된 SF9 세포의 냉동 펠릿으로부터 정제하였다. 상기 냉동 세포 펠릿을 100 mM의 트리스-HCl(pH 7.5),200 mM NaCl, 50 mM B-글리세로포스페이트, 25 mM NaF, 4 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 0.2% TWEEN(등록상표)-20, 2 mM 바나드산나트륨, 2 mM DTT 및 프로테아제 억제제 칵테일(완전 미니, 뵈링거 만하임 2000 카탈로그 #1836170)를 함유한 동량의 2X 세포용해 완충액과 혼합하였다. 이어서, 세포를 다운스 균질기의 풀어진 막자를 사용하여 20회 다운스하고, 1 시간동안 48,400 x g로 원심분리하였다. M2 친화체를 10 컬럼 부피의 50 mM 글리신(pH 3.5), 20 mM의 트리스(pH 7.5)와 150 mM의 NaCl로 3회씩 교대로 예비처리한 후, 마지막으로 트리스 NaCl로 세정하였다. 이어서, 상기 컬럼을 25 컬럼 부피의 20 mM 트리스(pH 7.5), 150 mM의 NaCl, 0.1% TWEEN(등록상표)-20, 1 mM의 EGTA, 1 mM의 EDTA 및 1X 완전한 미니 프로테아제 정제로 세정하였다. 이어서, 투명한 세포용해물을 4℃ 하에 M2 친화성 수지에 4시간 동안 회분식으로 결합시켰다. 이어서, 수지와 세포용해물의 혼합물을 컬럼에 붓고, 유동물을 회수하였다. 수지를 10 컬럼 부피의 20 mM 트리스(pH 7.5), 150 mM의 NaCl 및 3 mM의 N-옥틸 글루코시드로 세정하였다. 이어서, FLAG(등록상표) 택을 가진 Chk1을 6 컬럼 부피의 냉각된 20 mM의 트리스(pH 7.5), 150 mM의 NaCl, 0.5 mg/mL의 FLAG(등록상표) 펩타이드(시그마, 2000 카탈로그 # F-3290)를 함유한 3 mM의 N-옥틸 글로코시드를 사용하여 컬럼으로부터 용출시켰다. 이들 분획을 수집하고, FLAG 택을 가진 Chk1의 존재에 대해 분석하였다.
100 ng의 정제된 FLAG(등록상표)-Chk1(150 pmol의 ATP/분), 20 ㎛의 Cdc25C 펩타이드(H-leu-tyr-arg-ser-pro-ser-met-pro-glu-asn-leu-asn-arg-arg-arg-arg-OH)(서열 확인 번호: 1), 400 ㎛의 ATP, 2 μCi[32P]-gATP, 20 mM의 Hepes(pH 7.2), 5 mM의 MgCl2, 0.1% NP40 및 1 mM의 DTT를 수반하는 Chk1 키나아제 활성에 대한 분석법을 개발하기 위해 단백질 키나아제를 사용하였다. 이 분석법을 이용하여 약 100,000개의 소분자 억제제를 선별하였다. 반응은 ATP 함유 반응 혼합물을 첨가하는 것으로 개시하고, 10 분동안 실온에서 실시하였다. 반응은 인산(150 mL의 최종 농도)을 첨가하는 것으로 중단하였으며, 포스포셀룰로즈 디스크로 옮겼다. 포스포셀룰로즈 디스크는 150 mM의 인산으로 5회 세정한 후 공기 건조시켰다. 섬광액을 첨가하고, 디스크를 월락 섬광 계수기에서 계측하였다. 스크린은 IC50값이 1∼100 μM인 다수의 Chk1 억제제를 확인하였다.
실시예 16
Chk1 키나아제 억제제의 선택성
본 발명의 Chk1 억제제를 하나 이상의 다른 단백질 키나아제, 즉 DNA-PK, CDc2, 카제인 키나아제 I(CKI), Chk2, p38 MAP 키나아제, 단백질 키나아제 A(PKA) 및 칼슘-칼모둘린 단백질 키나아제 II(CaM KII)에 대한 선택성면에서 시험하였다. Chk2를 제외한 이들 모든 키나아제에 대한 분석법은 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 미국 가특허 출원 제60/229,899호(2000.9.1 출원)와 미국 특허 출원 제08/184,605호(1994.1.21 출원)에 이미 기재된 바 있다. Chk2에 대한 상기 화합물의 활성은 다음과 같이 측정하였다: 128 ng의 정제된 His-표지 Chk2를 4 mM의 ATP, 1 mCi [32P]g-ATP, 20 mM Hepes(pH 7.5), 5 mM MgCl2및 0.25% NP40의 존재 하에100 mM 이하의 Chk1 억제제와 함께 20분동안 실온에서 항온처리하였다. 최종 농도인 150 mM의 인산을 첨가하는 것으로 반응을 중단하고, 반응 혼합물의 5/8를 포스포셀룰로즈 디스크로 옮겼다. 이 디스크는 150 mM의 인산으로 5회 세정한 후 공기 건조시켰다. 섬광물질을 첨가하고, 월락 베타 계측기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 뉴잉글랜드 바이오랩스에서 p38 MAP 키나아제, PKA, CaM KII 및 Cdc2를 구입하였고, 4∼50 μM의 ATP를 사용하고, 100 μM 정도의 Chk1 억제제 농도를 시험하여 제조업자의 지시에 따라 측정하였다. 시험한 모든 억제제는 나머지 효소에 비해 Chk1에 대한 선택성이 5배 이상 더 큰 것으로 밝혀졌다.
실시예 17
세포 내 Chk1 기능을 억제하는 Chk1 억제제
Chk1을 이온화 방사선 및 특정의 화학적 DNA 손상제에 대해 활성화시켰다. DNA 손상의 존재 하에 Chk1을 활성화시키고, 세포 주기 저지를 유도하였다. 포유동물 세포에서, Chk1에 의해 야기된 특징분석이 가장 잘된 세포 주기 저지는 G2 저지였다. DNA 손상에 의해 Chk2가 활성화되면, 세포가 유사분열 진행됨에 따라 시클린 B/cdc2를 정상적으로 탈인산화시키는 이중 특이성 포스파타아제인 Cdc25C의 인산화 및 불활성화가 이루어진다{푸나리 등의 문헌 [Science,1997.9.5; 277(5331) 1495-7]; 산체스 등의 문헌; 마쯔오카 등의 문헌; 및 블라시나 등의 문헌 참조}. Cdc2 활성에 대한 이러한 음성적 조절은 세포주기의 저지를 야기시켜, DNA 손상 또는 미복제된 DNA의 존재 하에 세포가 유사분열로 진행되는 것을 방해한다. 따라서, Chk1을 억제하면 세포가 미복제된 DNA의 DNA 손상의 존재 하에 세포 주기를 통해 진행될 수 있다.
Chk1 억제제가 세포 내 Chk1 기능을 방해한다는 점을 확립하기 위해, 분자세포계 분석으로 억제제를 시험하였다. 포유동물의 Chk1은 시험관 내에서 Cdc25C를 인산화시키는 것으로 밝혀졌기 때문에(이것은 Chk1이 시클린 B/cdc2를 DNA 손상에 대해 부정적으로 조절한다는 점을 말해준다), Chk1 억제제가 시클린 B/cdc2의 활성을 향상시키는 능력을 분석하였다. 실험은 다음과 같이 계획하였다: HeLa 세포를 800 rads로 조사하고 37℃에서 7 시간동안 항온 처리하였다. 이들 세포는 기능적인 면에서 p53 음성이기 때문에, 이들은 G2에서만 저지 작용을 한다. 이어서, 노코다졸을 0.5 μg/mL의 농도까지 첨가하고, 37℃에서 15 시간 동안 항온처리하였다. 노코다졸의 첨가는 G2 저지를 통해 M으로 진행하는 모든 세포를 포획하고자 의도한 것이다. 최종적으로, Chk1 억제제를 8 시간 동안 첨가하고, 세포들을 수거하여 용해시킨 후, 제조업자가 제안한 바와 같이 시클린 B1(뉴잉글랜드 바이오랩스 제품)에 대한 항체로 동량의 단백질을 면역학적으로 침전시켰다. 이어서, 히스톤 H1 키나아제 활성을 측정하여, IP를 시클린 B 관련 cdc2 키나아제 활성 면에서 분석하였다{유 등의 문헌 [J Biol Chem. 1998. 12. 11; 273(50): 33455-64] 참조}. 상기 결과는, 화합물 29가 시클린 B/Cdc2의 IR-유도 불활성화를 극복한다는 점을 입증해준다.
또한, 유사분열 지수로 측정한 바와 같이, Chk1 억제제가 IR-유도된 G2 DNA 손상 체크포인트를 철폐하는 지의 여부와 무관하게 실험을 실시하였다. HeLa 세포(약 1 x 106)를 전술한 바와 같이 처리하였다. 원심 분리를 통해 세포를 수집하고, PBS로 1회 세정한 후, 2.5 mL의 75 mL KCl 중에 재현탁시키고 다시 원심분리하였다. 이어서, 상기 세포를 3 mL의 새로 제조한 찬 아세트산:메탄올(1:3)에 고정시킨 후, 얼음 상에서 20 분동안 항온 처리하였다. 세포를 펠릿화하고, 고정 용액을 흡출한 후, 0.5 mL의 PBS 중에 재현탁시켰다. 상기 고정된 세포 100 μL를 피펫을 사용하여 유리 현미경 슬라이드 상에 점적하고, 상기 샘플에 1 ml의 고정 용액을 채워 유사분열 스프레드를 제조하였다. 이어서, 슬라이드를 공기 건조시키고, 라이트(Wright) 염료(시그마)로 1 분동안 염색한 후, 물로 1회 세정한 다음 50% 메탄올로 1회 세정하였다. 응축된 염색체의 존재 및 핵싸개의 결여를 통해 유사분열 세포가 확인되었다. 화합물 12와 29 모두 방사선의 존재 하에 유사분열 세포수의 증가를 나타내 보였으며, 이는 IR 유도된 G2 저지가 철폐되었음을 입증해준다.
IR 유도된 G2 체크포인트의 철폐 시, 세포는 추측컨대 DNA 손상의 존재 하에 세포 주기를 계속 진행할 수 있으며, 이는 FACS 프로필에 의한 DNA 함량 분석을 통해 입증되었다. 이어서, 293T 세포를 800 rads의 이온화 방사선 및 점차 증가하는 농도(80 mM 이하)의 일부 Chk1 억제제로 처리하였다. 이어서, 상기 세포를 수거하고, -20℃에서 5 mL의 냉각된 70% 에탄올로 밤새 고정시켰다. 이어서, 상기 세포를 1000 x g에서 10 분동안 원심분리하여 펠릿화시킨 후, 실온 하에 50 mg/mL의 요오드화프로피듐 및 250 mg/mL의 RNase를 함유하는 1 mL의 용액으로 염색하였다. 이어서, 염색된 세포를 벡톤-디킨슨 장치(Becton-Dickinson apparatus)를 사용하여FL2 상에서 FAC로 분석하였다. 이들 실험을 통해, 방사선 및 부형제만으로 처리된 세포는 G2에서 저지된 상태로 유지되나, Chk1 억제제로 처리된 세포는 G1 및 S 단계에 분포한다는 점이 입증되었다. 이들 데이타는 상기 데이타와 함께, Chk1 억제제가 이온화 방사선의 존재 하에 세포를 계속적으로 순환시킬 수 있다는 점을 시사해준다.
실시예 18
암 치료에 의한 세포의 사멸을 촉진시키는 Chk1
Chk1의 억제가 DNA 손상제의 사멸 효과를 증강시킨다는 가설을 시험하기 위해, 세포를 선택적 Chk1 억제제와 방사선 또는 화학적 DNA 손상제의 존재 하에 항온 처리하였다. 96웰의 미량역가판 내에 1000∼2000개/웰의 밀도로 펼쳐바른 세포를 5% CO2와 함께 가습화된 항온처리기 내에서 37℃ 하에 10% PBS, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL의 스트렙토마이신을 함유하는 RMPI 1640에서 18 시간동안 증식시켰다. 시험한 세포로는 HeLa, ACHN, 786-0, HCT116, SW620, HT29, Colo205, SK-MEL-5, SK-MEL-28, A549, H322, OVCAR-3, SK-OV-3, MDA-MB-231, MCF-7, PC-3, HL-60, K562 및 MOLT4가 있다. 모든 세포주의 명칭은 사람의 세포주를 칭하는 것이며 다음과 같다.
HeLa 경부선암
ACHN 신장 선암
786-0 신장 선암
HCT116 결장암
SW620 결장암, 림프절 전이
HT-29 결장직장 선암
Colo205 결장 선암
SK-MEL-5 흑색종
SK-MEL-28 악성 흑색종
A549 폐암
H322 기관지폐포암
OVCAR-3 난소 선암
SK-OV-3 난소 선암
MDA-MB-231 유방 선암
MCF-7 유방 선암
PC-3 뼈로 전이된 전립선 선암
HL-60 급성 전골수구성 백혈병
KS62 만성 골수구성 백혈병
MOLT4 급성 림프성 백혈병; T 임파아구
세포들을 화학치료제만을 함유하는 매질, 또는 화학치료제와 화합물 12 및 29를 함유하는 매질로 처리하였다. 이어서,3H-티미딘 흡수량의 측정을 통해 증식을 측정하기 전에, 상기 세포들을 약 5일동안 항온 처리하였다. 화학치료제로는 에토포사이드, 독소루비신, 시스플라틴, 클로람부실, 5-플루오로우라실(5-FU)이 있다. 세포 증식을 미처리된 대조군 세포의 90%까지 억제시키는 데 필요한 상기 약물의 농도를 GL90으로 정의하였다. 100 μM 미만의 농도에서, 화합물 12 및 29는 5-FU의 사멸 효과를 2배 내지 10배로 향상시켰다.
화합물 2 및 12는 메토트렉세이트, 히드록시우레아, 2-클로로아데노신, 플루다라빈, 아자시티딘 및 겜시티빈을 비롯한 추가의 항대사물질을 사용하여 상기 제제의 사멸효과 향상 능력 면에서 시험하였다. 이들 Chk1 억제제는 히드록시우레아, 플루다라빈, 5-아자시티딘 및 메토트렉세이트에 대한 세포의 사멸을 향상시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 Chk1의 억제와 DNA 합성의 차단을 조합하면 이들 제제에 의한 세포 사멸이 증가한다는 점을 시사한다.
또한, 방사선에 의한 사멸효과를 증진시키는 Chk1 억제제의 능력을 시험하였다. HeLa 세포에서는, 화합물 12 및 29가 방사선에 의한 사멸 효과를 2∼3배 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 19
동물 종양 모델
마우스에서 5-FU에 의한 종양 사멸 효과를 향상시키는 Chk1 억제제의 능력을 시험하기 위해, 결장암 세포주를 사용하여 이종이식된 종양 모델을 확립하였다. 6∼8주령 암컷의 흉선 Balb/c(nu/nu) 마우스에 있어 이종이식 종양을 확산시키기 위해, Colo205 및 HT20 세포(사람의 결장암)를 사용하였다. 마우스를 병원체가 없는 상태의 유선형 공기흐름 캐비넷 내에 유지시키고, 살균 식이와 물을 자유로이 공급하였다. 이어서, 세포주를 5% CO2가습 환경 하에 10% FBS, 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 1.5 mL L-글루타민이 강화된 RPMI 1640 매질 중에서 서브콘플루언스(subconfluence)로 증식시켰다. 단일세포 현탁액을 CMF-PBS 중에서 제조하고, 세포 농도는 1 x 108세포/mL로 조절하였다. 마우스의 우측 옆구리 또는 우측 다리에 총 1 x 107세포(100 μL)를 피하 접종하였다.
마우스를 4개의 처리군으로 무작위 분류하고(5 마리/군), 종양의 중량이 75∼100 mg에 도달했을때(대개 접종 후 7∼11일), 사용하였다. 종양은 버니어 캘리퍼로 측정하고, 종양의 중량은 실험적으로 유도된 식, 즉 종양 중량(mg) = 종양 길이(mm) x 종양 폭(mm)2/3.3을 사용하여 산정하였다. 처리는, (i) 100 μL의 5-FU를 50 mg/kg, 100 mg/kg, 또는 150 mg/kg 하에 복강내 주사. 5-FU로 처리된 마우스에 있어서는 종양증식의 투여량 의존적 지연이 관찰되었다. 실험 기간 동안 종양의 크기는 격일로 관찰하였다.
전술한 본 발명의 많은 변경 및 수정은 본 발명의 기술 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위내에서 이루어졌으며, 따라서 본 발명은 첨부한 청구범위에 의해서만 제한된다는 점이 명백하다.

Claims (30)

  1. 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 및 그 약학적 허용염, 전구약물 또는 용매화물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 체크포인트 키나아제 1을 억제시키는 방법:
    화학식 1
    상기 식 중,
    X1은 존재하지 않거나, 또는 -O-, -S-, -CH2-, 또는 -N(R1)-이고,
    X2은 -O-, -S-, 또는 -N(R1)-이며,
    Y는 O 또는 S이거나, 또는 =Y는 공통의 탄소원자에 부착된 2개의 수소원자를 나타내고,
    W는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴기로 치환된 C1-3알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
    Z는 히드로, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
    이때 W 및 Z의 상기 아릴기는 R2로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W 및 Z의 헤테로아릴기는 R5로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬기는 R6으로 표시된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
    R1은 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R2는 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, CO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, N(R1)C(O)OR3, N(R3)C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)R3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌SO2NR3, C1-3알킬렌OR3및 SR3로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R3은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R4; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R4)2및 SO2R4중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R4)2; OCF3;C1-3알킬렌N(R4)3 +; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌 N(R4)2)2로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R3기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
    R4는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R4기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하며,
    R5는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, 할로, N3, CN, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R3)2, C(O)R3및로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R6은 할로 및 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1및 X2가 -N(H)-이고,
    Y가 O 또는 S이며,
    W가 N, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 상기 고리는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
    Z는로 구성된 군 중에서 선택되고,
    이때 Q는 히드로, OR3, SR3및 N(R3)2로 구성된 군 중에서 선택되고,
    J는 CR20, NR20, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    K는 CR21, NR21, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L는 CR22, NR22, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    M는 CR23, NR23, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R20, R21및 R22는 각각 부재하거나, 또는 히드로, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R25)2, OR25, CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)OR25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)R25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25,N(R25)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌SO2NR25, CF3, C1-3알킬렌 N(R25)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R25)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, C1-3알킬렌N(R25)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌 N(R25)2, C1-3알킬렌N(R25)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR25및 SR25로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R23은 존재하지 않거나 또는, 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R24는 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R25는 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; SO2R26; 및 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R26)2또는 SO2R26에 의해 치환된 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R26은 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R26기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, W가
    로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    J가 CR20및 NR20으로 구성된 군 중에서 선택되고, R20은 부재하거나, 또는 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로이며,
    K는 CR21및 NR21로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L은 CR22및 NR22로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R21및 R22중 하나는 히드로이고, 나머지 하나는 CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)OR25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)R25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌SO2NR25, CF3, C1-3알킬렌N(R25)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R25)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, C1-3알킬렌N(R25)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌N(R25)2, C1-3알킬렌N(R25)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR25및 SR25로 구성된 군 중에서 선택된 치환기인 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, W가 피라지닐인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, X1이 존재하지 않고, X2가 -N(H)-이며, Y가 O이고, Z가 히드로인 것인 방법.
  8. 의학적 증상에 대한 화학적 치료 또는 방사선 치료적 처치를 받고 있는 개체에게 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 및 그 약학적 허용염, 전구약물 또는 용매화물을 화학치료제, 방사선 치료제, 또는 그 혼합물과 함께 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체의 세포를 감작시키는 방법:
    화학식 1
    상기 식 중,
    X1은 존재하지 않거나, 또는 -O-, -S-, -CH2-, 또는 -N(R1)-이고,
    X2은 -O-, -S-, 또는 -N(R1)-이며,
    Y는 O 또는 S이거나, 또는 =Y는 공통의 탄소원자에 부착된 2개의 수소원자를 나타내고,
    W는 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴 또는 아릴기로 치환된 C1-3알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
    Z는 히드로, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
    이때 W 및 Z의 상기 아릴기는 R2로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W 및 Z의 헤테로아릴기는 R5로 표시된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 W의 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬기는 R6으로 표시된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
    R1은 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R2는 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R3)2, OR3, CO2R3, C(O)N(R3)2, C(O)R3, N(R1)COR3, N(R1)C(O)OR3, N(R3)C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)R3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR3, N(R3)C(O)C1-3알킬렌SO2NR3, C1-3알킬렌OR3및 SR3로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R3은 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R4; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R4)2및 SO2R4중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R4)2; OCF3; C1-3알킬렌N(R4)3 +; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R4)2)2로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R3기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
    R4는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R4기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하며,
    R5는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, 할로, N3, CN, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R3)2, C(O)R3및로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R6은 할로 및 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 하나 이상의 사이토카인, 림포카인, 성장 인자, 또는 다른조혈인자를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    X1및 X2가 -N(H)-이고,
    Y가 O 또는 S이며,
    W가 N, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 상기 고리는 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
    Z는로 구성된 군 중에서 선택되고,
    이때 Q는 히드로, OR3, SR3및 N(R3)2로 구성된 군 중에서 선택되고,
    J는 CR20, NR20, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    K는 CR21, NR21, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L는 CR22, NR22, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    M는 CR23, NR23, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R20, R21및 R22는 부재이거나, 또는 각각 독립적으로 히드로, 할로, 임의로치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R25)2, OR25, CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)OR25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)R25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌SO2NR25, CF3, C1-3알킬렌N(R25)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R25)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, C1-3알킬렌N(R25)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌N(R25)2, C1-3알킬렌N(R25)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR25및 SR25로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R23은 부재이거나, 또는 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R24는 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R25는 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 헤테로사이클; 아릴; 헤테로아릴; SO2R26; 및 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R26)2, 또는 SO2R26에 의해 치환된 C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R26은 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R26기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-6알킬, 아릴, N(R3)2, OR3, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬, C1-3알킬렌SO2아릴, 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R4)2, OCF3, C1-3알킬렌N(R4)3 +, C3-8헤테로시클로알킬, CH(C1-3알킬렌N(R4)2)2및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    J가 CR20및 NR20로 구성된 군 중에서 선택되고, R20은 부재이거나 또는, 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로이며,
    K는 CR21및 NR21로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L은 CR22및 NR22로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R21및 R22중 하나는 히드로이고, 나머지 하나는 CO2R25, C(O)N(R25)2, C(O)R25, N(R24)COR25, N(R24)C(O)OR25, N(R25)C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)R25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR25, N(R25)C(O)C1-3알킬렌SO2NR25, C1-3알킬렌OR25, CF3, C1-3알킬렌N(R25)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R25)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R25)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)R3, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌OR3, C1-3알킬렌N(R25)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R25)C(O)C1-3알킬렌N(R25)2, C1-3알킬렌N(R25)C(O)헤테로아릴 및 SR25로 구성된 군 중에서 선택된 치환기인 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, W가 피라지닐인 것인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 화학치료제가 알킬화제, 항대사물질, 호르몬 또는 그 안타고니스트, 방사성동위원소, 항체 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 방사선 치료제가 감마 방사선, X선 방사선, 자외선, 가시선, 적외선 및 초단파 방사선으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제8항에 있어서, 상기 증상이 결장직장암, 두경부암, 췌장암, 유방암, 위암, 방광암, 외음암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 신장세포암, 난소암, 뇌종양, 골육종 및 폐암으로 구성된 군 중에서 선택된 암인 것인 방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 증상이 점액성 및 원형세포 암종, 국소적으로 진행된 종양, 전이암, 유잉 육종, 암 전이, 림프성 전이, 편평상피세포암, 식도 편평상피세포암, 구강암, 다발성 골수종, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 모세포 백혈병, 삼출성 림프종(체강계 림프종), 흉선성 림프종 폐암, 소세포 종양, 피부의 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH 형성 종양, 비소세포 암, 유방암, 소세포 종양, 도관 종양, 위암, 결장암, 결장직잠암, 결장직장암과 관련된 폴립, 췌장암, 간암, 방광암, 1차 표면 방광암, 방광의 침입성 전이세포암 및 근육 침입성 방광암, 전립선암, 난소암, 1차 복막 상피암, 경부암, 자궁 내막암, 질암, 외음암, 자궁암 및 난소 여포의 고형암, 고환암, 음경암, 신장세포 종양, 내인성 뇌종양, 신경모세포종, 성상교세포 뇌종양, 신경교종, 중추신경계 중의 전이 종양세포 침입, 골종 및 골육종, 악성 흑색종, 사람피부의 케라틴 형성세포의 종양 진행, 편평상피세포암, 갑상선암, 망막아세포종, 신경아세포종, 복막삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭암, 영양막 종양, 혈관외피 세포종 및 카포시 육종으로 구성된 군 중에서 선택된 암인 것인 방법.
  18. 제8항에 있어서, 상기 처리가 류마티스성 관절염, 건선, 백반증, 베게너 육아종증 및 전신 홍반성 낭창으로 구성된 군 중에서 선택된 염증 증상을 위해 투여되는 것인 방법.
  19. 하기 화학식을 가진 화합물 및 그 약학적 허용염, 전구약물 또는 용매화물:
    Y'는 O 또는 S이고,
    W'는 C1-6알킬, 아릴, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌 N(R12)2,및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된,
    로 구성된 군 중에서 선택되고,
    Z'는로 구성된 군 중에서 선택되고,
    이때 Q'는 히드로, OR7, SR7및 N(R7)2로 구성된 군 중에서 선택되고, 단 J',K', L' 및 M' 중 하나 이상이 N, O, 또는 S인 경우에만 Q'가 히드로이고,
    J'는 CR8, NR8, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    K'는 CR9, NR9, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L'는 CR10, NR10, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    M'는 CR11, NR11, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고, 단 Z'는 피리돈 이외의 것이고,
    R7는 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R12; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R12)2및 SO2R12중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R12)2; OCF3; C1-3알킬렌N(R12)3 +; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R12)2)2로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
    R8, R9및 R10은 부재하거나, 또는 각각 독립적으로 히드로, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)R7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌SO2NR7, CF3, C1-3알킬렌N(R12)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R12)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌OR2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌N(R12)2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)헤테로아릴, C1-3알킬렌OR7및 SR7로 구성된 군 중에서 선택되고, R7은 전술한 바와 같으며,
    R11은 부재하거나, 또는 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R12는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R12기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하고,
    R13은 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되며,
    단, Q'가 히드로 또는 OCH3인 경우, R8, R9및 R10중 하나 이상은 히드로, CH3, OCH3및 할로 이외의 것이다.
  20. 제19항에 있어서, W'가및로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, W'가 메틸, CF3, 임의로 치환된 아릴, N3, 벤질, C(O)R7, C1-3알킬렌N(R12)2, OR7, N(R7)2, 할로 및로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, Q'가 OR7인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, Q'가 OCH3인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R13이 히드로인 화합물.
  25. 제19항에 있어서,
    J'가 CR8및 NR8로 구성된 군 중에서 선택되고, R8은 부재하거나, 또는 히드로, C1-6알킬 및 할로이며,
    K'는 CR9및 NR9로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L'는 CR10및 NR10으로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R9및 R10중 하나는 히드로이고, 나머지 하나는 CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)R7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌SO2NR7, C1-3알킬렌OR7, CF3, C1-3알킬렌N(R12)SO2아릴, C1-3알킬렌N(R12)SO2헤테로아릴, C1-3알킬렌OC1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)C1-3알킬렌헤테로아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)R7, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌OR2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)아릴, C1-3알킬렌N(R12)C(O)C1-3알킬렌N(R12)2, C1-3알킬렌N(R12)C(O)헤테로아릴 및 SR7로 구성된 군 중에서 선택된 치환기인 것인 화합물.
  26. 제19항의 화합물 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 체크포인트 키나아제 1(Chk1)을 억제하는 방법.
  27. 의학적 증상에 대한 화학적 치료 또는 방사선 치료적 처치를 받고 있는 개체에게 치료적 유효량의 제19항의 화합물을 화학치료제, 방사선 치료제, 또는 그 혼합물과 함께 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체의 세포를 감작시키는 방법.
  28. 하기 화학식의 구조를 가진 화합물:
    상기 식 중,
    R27및 R28은
    또는
    이때 R29는
    인 화합물.
  29. N-(2-디메틸아미노-1-페닐-에틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드,
    N-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드,
    N-(3-R-1-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)우레이도]벤자미드,
    1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-피라진-2-일-우레아,
    1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]우레아,
    1-[2-(2-디메틸아미노-1-디메틸아미노메틸-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-메틸-2-(2-S-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-{5-메틸-2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-{5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-메틸-2-(3-(S)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-메틸-2-(3-(R)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아,
    1-[5-메틸-2-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
    1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
    1-[4-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아,
    1-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아,
    1-(4-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}-2-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아 및
    1-{2-메톡시-4-[(4-메톡시-벤질아미노)메틸]페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)우레아로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물.
  30. 하기 화학식 2의 화합물 및 그 약학적 허용염, 전구약물 또는 용매화물과, 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물:
    화학식 2
    상기 식 중,
    Y'는 O 또는 S이고,
    W'는 C1-6알킬, 아릴, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(O)R7, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌N(R12)2,및 할로로 구성된 군 중에서 선택된, 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된,
    로 구성된 군 중에서 선택되며,
    Z'는로 구성된 군 중에서 선택되고,
    이때 Q'는 히드로, OR7, SR7및 N(R7)2로 구성된 군 중에서 선택되고, 단 J', K', L' 및 M' 중 하나 이상이 N, O, 또는 S인 경우에만 Q'가 히드로이고,
    J'는 CR8, NR8, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    K'는 CR9, NR9, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고,
    L'는 CR10, NR10, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되며,
    M'는 CR11, NR11, O 및 S로 구성된 군 중에서 선택되고, 단 Z'는 피리돈 이외의 것이며,
    R7는 히드로; C1-6알킬; C2-6알케닐; 시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; SO2R12; 할로, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, N(R12)2및 SO2R12중 하나 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; C1-3알킬렌아릴; C1-3알킬렌헤테로아릴; C1-3알킬렌C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알킬렌SO2아릴; 임의로 치환된 C1-3알킬렌N(R12)2; OCF3; C1-3알킬렌N(R12)3 +; C3-8헤테로시클로알킬; 및 CH(C1-3알킬렌N(R12)2)2로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R7기가 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 지방족 고리를 형성하고,
    R8, R9및 R10은 부재하거나, 또는 각각 독립적으로 히드로, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, N(R7)2, OR7, CO2R7, C(O)N(R7)2, C(O)R7, N(R13)COR7, N(R13)C(O)OR7, N(R7)C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)R7,N(R7)C(O)C1-3알킬렌C(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌NHC(O)OR7, N(R7)C(O)C1-3알킬렌SO2NR7, C1-3알킬렌OR7및 SR7로 구성된 군 중에서 선택되고, R7은 전술한 바와 같으며,
    R11은 부재, 히드로, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 할로로 구성된 군 중에서 선택되며,
    R12는 히드로, C1-6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌아릴 및 SO2C1-6알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 2개의 R12기는 함께 임의로 치환된 3원 내지 6원의 고리를 형성하고,
    R13은 히드로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 아릴로 구성된 군 중에서 선택되며,
    단, Q'가 히드로 또는 OCH3인 경우, R8, R9및 R10중 하나 이상은 히드로, CH3, OCH3또는 할로 이외의 것이다.
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