UA76977C2 - Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers - Google Patents

Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers Download PDF

Info

Publication number
UA76977C2
UA76977C2 UA2003098173A UA2003098173A UA76977C2 UA 76977 C2 UA76977 C2 UA 76977C2 UA 2003098173 A UA2003098173 A UA 2003098173A UA 2003098173 A UA2003098173 A UA 2003098173A UA 76977 C2 UA76977 C2 UA 76977C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aryl
group containing
alkyl
heteroaryl
alkylene
Prior art date
Application number
UA2003098173A
Other languages
English (en)
Inventor
Kathleen S Keegan
Edward A Kesicki
John Joseph Gaudino
Adam Wade Cook
Scott Douglas Cowen
Laurence Edward Burgess
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of UA76977C2 publication Critical patent/UA76977C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C07D215/34—Carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця заявка витікає з попередньої заявки 5 з серійним номером МобО0/273,124, що подана 2 березня 2001. 2 Представлений винахід стосується сполук корисних для інгібування ферментів, що захищають і виправляють цілісність генетичного матеріалу. Більш особливо, представлений винахід стосується ряду, арил- і гетероарил-заміщених сечовин, способів одержання сполук і їх використання як терапевтичних агентів, наприклад, для лікування раку і інших захворювань, що характеризуються дефектами в реплікації деоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), сегрегації хромосому або ділені клітин. 70 Важливою і значною ціллю охорони здоров'я є виявлення і розробка більш безпечних і більш ефективних лікарських засобів для лікування раку. Більшість хіміотерапевтичних агентів діють шляхом руйнування метаболізму ДНК, синтезу ДНК, транскрипції ДНК або функції мітотичного веретена, або шляхом збудження цілісності хромосомальної структури шляхом введення пошкоджень в ДНК. Ці процеси зачепають як нормальні клітини, так і ракові клітини. Підтримання цілісності ДНК є суттєвим для життєздатності клітини в нормальних 72 групах клітин, тому, антиракові препарати мають найнижчий терапевтичний індекс в будь-якому класі лікарських засобів.
Окрема клітина створює точну копію її хромосом і потім виділяє кожну копію в дві клітини під час процесу клітинного мітозу. Мітотичний цикл може бути розділений на три основні етапи: реплікація ДНК, сегрегація хромосоми і розділення клітини. Клітини мають чутливі механізми до підтримання порядку проходження цих стадій стосовно одна одної і для гарантування, що кожна стадія пройде з високою точністю. Ці чутливі механізми для цих процесів згадані як "критичні точки" |. Н. НагімеїЇ еї аїЇ., Зсіепсе, Мом. З, 1989, 246(4930) :629-34).
Критичні точки клітинного циклу, як було описано, включають, принаймні, три різних класи поліпептидів.
Кожен клас поліпептидів діє послідовно у відповідь на сигнали клітинного циклу або дефекти хромосомальних с механізмів (Сагт, (1996) Зсіепсе, 271:314-315). Одна з родин протеїнів детектує або є чутливою до ушкодження (3
ДНК або ненормальносні клітинного циклу. Ці сенсори включають Мутовані Атаксія-Гелеангіектазія (Аїт) і
Ред-залежна Атаксія-Гелеангіектазія (Аїг) І(Кеедап еї аїЇ.,, (1996) Сепез Юеум., 10:2423-2437)Ї Інший клас поліпептидів підсилює і передає сигнал виявлений детектором і представлений Кад53 |АПеп еї аї. (1994) Сепез
Оем., 8:2416-2488)| і СИК1. На додаток, ефектори клітинного циклу, такі як ро53, медіюють клітинну відповідь, - включаючи, наприклад, затримку мітозу і/або мейозу і апоптозу. -
Пошкодження ДНК може бути викликано лікарськими засобами, радіацією або може бути спонтанно згенерованим під час нормального метаболізму. Критичні точки пошкодження ДНК гарантують, що клітини з о невідремонтованими пошкодженнями ДНК не приймають участь в фазі синтезу ДНК або мітозі доки Ге) хромасомальні ушкодження не будуть видалені. Затримка клітинного циклу може розширювати можливості 325 відновлення ДНК і підвищення правильності ділення клітини. Ушкодження ДНК може бути встановлено через - клітинний цикл. Критичні точки гарантують, що ріст клітин затримується в багатократних фазах клітинного циклу. Як результат, багатократні сигнальні шляхи клітинних циклів можуть закінчуватись під час активації клітин до агентів, що ушкоджують ДНК. «
Багато інформації по розумінню функцій критичних точок клітинного циклу було встановлено з досліджень З 50 ракових ліній клітин. В багатьох випадках, ракові клітини втрачають ключові критичні точки клітинного циклу с ІНагомеї!Ї еї аіЇ., Зсіепсе, ЮОес. 16, 1994; 266(5192): 1821-81. Повідомлялось, що ключовою стадією розвитку з» клітин у непластичний стан є набуття мутацій, що інактивують шляхи критичних точок клітинного циклу, такі як роЗ. (М/еїпрего, К. А. (1995) СеїІЇ 81:323-330; І еміпе, А. 9). (1997) СеїЇ 88: 3234-331|. Втрата цих критичних точок клітинного циклу призводить до невідповідної циклічної роботи пухлинних клітин у відповідності на ДНК ушкоджуючи агенти. Коли обумовлено клітинним стресом, таким як ДНК ушкодження, і клітинний цикл і відбувається із зменшеною точністю, пухлинні клітини мають складності у зміні кінетики розвитку клітинного
Ге») циклу. Таким чином, інгібування і руйнування додаткових ДНК ушкоджень шляхів критичних точок може в подальшому підвищувати чутливість пухлинних клітин до антиракового лікування, такого як радіація і о хіміотерапія. -і 20 Неракові тканини, які мають непошкоджені критичні точки клітинного циклу, зазвичай ізольовані від тимчасового руйнування окремого шляху критичної точки. Однак, пухлинні клітини, мають дефекти в шляхах, що тм контролюють розвиток клітинного циклу, так що пертурбації додаткових критичних точок, наприклад, ДНК ушкоджена критична точка, робить їх особливо чутливими до агентів, що ушкоджують ДНК. Наприклад, пухлинні клітини, що містять мутант ро3 є дефективними як в 1 критичній точці ДНК пошкодження, так і в здатності 29 підтримувати 52 критичну точку ДНК пошкодження. |Вип2 еї аіЇ., Зсіепсе, Мом. 20, 1998; 282(5393): 1497-501;
ГФ) Ї еміпе). Інгібітори критичних точок, що є ціллю ініціювання 52 критичної точки або 5 фази критичної точки, як очікується, в подальшому задають шкоди здатності цих пухлинних клітин до ремонтування ДНК ушкодження і, о таким чином, селективно вбивають їх поряд з нормальними клітинами. Таким чином, інгібітори критичних точок, як очікується, підвищують терапевтичний індекс, який є мірою ймовірності контролювання пухлини відносно 60 імовірності токсичності до нормальних клітин, як радіації, так і хіміотерапії.
Здатність інгібіторів критичних точок розширяти терапевтичний індекс може залежати від типу пухлини.
Пухлини з дефектами клітинного циклу комплементарними до шляхів критичних точок ДНК ушкодження можуть бути найбільш чутливими до лікування інгібіторами. | навпаки, ДНК-РК інгібітори, інший відмінний клас потенційних терапевтичних агентів, як очікується, будуть робити пухлини чутливими незалежно від типу клітини. бо Системний підхід до використання інгібіторів критичних точок і ДНК-РК інгібіторів також може бути ефективним у лікуванні метастатичних захворювань, що не можуть лікуватись радіаційною терапією.
Протеїни критичних точок Ат і Аїг, як припускають, ініціюють шлях передачі сигналу, що призводить до затримки клітинного циклу в присутності ДНК ушкодження або будь-якого блокування реплікації ДНК. Як було показано Аїт відіграє значну роль у відповіді критичних точок ДНК ушкодження на іонізуючу радіацію (ІК). У пацієнтів, що мають недостатню активність А(т, розвивається Атаксія-Телеангіектазія (А-Т). Симптомами А-Т є надзвичайна чутливість до іонізуючої радіації (ІК), мізжочкова дегенерація, окулатенеоуз телеангіектазії, гонодні недоліки, імунодефіцит і підвищення ризику виникнення раку |Зпіой, Еиг. У. Нит. Сепеї 1995; 3(2):116-38). Фібробласти цих пацієнтів, як припускають, мають дефекти в 1, 5 і 52 критичних точках і є 70 дефективними у їх відповіді на ІК |Кавіап еї аї., СеїЇ, Мом. 13, 1992; 71(43: 587-97; Зсой еї аї., п. 3.
Кадіаї. ВіоІ., ЮОес, 1994; 66(б Зиррі): 5157-63; і Веатівпй сеї аї.,, 9. ВіоЇї Спет. Аца. 26, 1993; 271 (34):20486-93). Таким чином, Айт можуть зчитувати двониткові ДНК ушкодження викликані ІК і радіоміметичні лікарські засоби, і затримувати сигнал клітинного циклу, так що ушкодження можуть бути усунуті (відремонтовані).
Аїг є протеїном критичної точки, що стимулюється агентами, які викликають руйнування двониткової ДНК, руйнування однониткової ДНК і агентами, що блокують випромінювання ДНК. Надмірна експресія Аїг в м'язових клітинах на ізохромосомі З4 призводить до блокування диференціації, ненормальної кількості центросом, нестабільності хромосоми і анулює 1 затримку відповіді на ІК |(Зті(й еї аїЇ., Маї. Сепеї,, Мау 1998; 19(1): 39-46). Надмірна експресія неактивної кінази, домінатного негативного мутанту Аїг робить клітини чутливими до
ІК, ультрафіолетового світла (ОМ), ММЗ і цисплатину |СІЇБУу еї а, ЕМВО 3. ЧУап. 2, 1998, 17(1 ):159-69 і
МУтіднЕ еї аїЇ., Ргос. Магі Асад. Зсі. О.5.А., дип. 23, 1998; 95(13):7445-50). Клітини з надмірною експресією, мутантний штам Аїг також руйнується затримкою 02 у відповідь на ІК. На додаток, Аіг обумовлені хромосомами в мейотичних клітинах, де руйнується ДНК і ненормальні структури ДНК зберігаються як результати процесу мейотичної рекомбінації (Кеедап еї аіЇ., Сепез ЮОем. Осі. 1, 1996; 10(19): 433-371). Ай, подібний Аїт, також с пошкоджує чутливість ДНК Її агентів, що блокують реплікацію ДНК, оскільки ініціюється затримка клітинного циклу в 2 і 5 для ремонтування ДНК. і)
СПК, як припускають, знаходиться нижче протеїнкіназ Ат і/або Аїг в шляхах передачі сигналу критичної точки ушкодженні ДНК. |дивіться, Запспе еї аіЇ., Зсіепсе, 1997; 277:1497-1501; 0.5. Раї. Мо. 6,218,109). В клітинах ссавців, САИКТ фосфорилюються у відповідь на агенти, що викликають пошкодження ДНК, включаючи ІК, М зо ОМ ї гідроксисечовина ІЗапспе еї аїі., 1997; І ці еї аі., Сепез Юему. 2000; 14:1448-1459). Фосфорилювання і активування СИК! в клітинах ссавців залежить від Айт |Спеп еї аї., 1999) і Аг (ції еї аї., 2000). В дрожах - 5. ротре, СИК! також здається втягнутий у відповідь на ІК і блокує реплікацію |Водау еї аї!., 1998; УУаїмогій Ге! еї а, 1993). Крім того, СИК!І показав фосфорилювання обох воронок |О'СоппеїЇ еї аі, ЕМВО 3. 199,7; 16:545-554) і Раз1 І|Запспе еї аї., Зсіепсе 1999; 286:1166-1171)| продуктів гену відомих як важливі в контролі ісе) клітинного циклу. Ці дослідження показують, що СИК! ссавця відіграє значну роль в обох Аг(т-залежних ї- пошкодженнях критичної точки ДНК, що призводить до затримки в 5 фазі. Однак, роль СИКІ в 5 фазі реплікації критичної точки в клітинах ссавців повинна бути пояснена. Цікаво, СК! пастка мишей є ембріональнолетальною, таким чином запропонованою роллю СНК!1 в організмі, що розвивається, на додаток до його ролі критичних точок є пошкодження ДНК. «
СИКІ1 можуть викликати затримку 52 шляхом фосфорилювання і інактивації Сас25С, подвійно специфічною з с фосфатазою, що нормально дефосфорилює циклічний В/сдс2 як циклічний процес при мітозі (Регпегу еї аї., . Зсіепсе, Бер. 5, 1997; 277(5331): 1495-7; Запспе еї а); Маївцока еї аї.; і Віазіпа еї аї., Сигт. Віої., и?» Уап. 14, 1999; 9(1):1-10). Цей механізм регулювання Сас2 активності стимулює затримку клітинного циклу для запобігання входження клітин і мітоз при наявності пошкоджень ДНК або нереплікуємих ДНК.
Представлений винахід стосується ефективних і селективних хіміосенсибілізувальних агентів корисних у -І лікуванні захворювань і станів, що залежать від пошкоджень ДНК або пошкоджень реплікації ДНК. Представлені сполуки є інгібіторами реперкінази СИК1. Зокрема, арил- і гетероарил-заміщені сечовини демонструють значну
Ме, активність у інгібуванні САКІ1.
Ге) В одному з аспектів, представлений винахід стосується способу інгібування критичної точки кінази СИК1, що 5р полягає у стадії введення сполуки формули (1) або композиції, що її містить, об'єкту. Сполуки формули (І) ш- мають структурну формулу: "м ще щей. ще й ее. вия Й 59 я с о во І шт в якій:
Х! є нулем, -О-, -5-, -СНо- або -МЩ(В.З-;
Х2 є -О-, -5-, або -МЩ(В -; 65 М є О або 5; або -У представляє два атоми водню приєднані до загального атому вуглецю;
МУ вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С..залкіл заміщений гетероарилом або арилом; і 7 вибирають з групи, що містить водень, арил і гетероарил; де згадані арильні групи МУ і 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими К2 згадані гетероарильні групи МУ і 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими БК, і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи МУ є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками представленими К?;
Ге вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил;
В? вибирають з групи, що містить галоген, С. валкіл, Со валкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, Щ(ВЗ)», ОКУ, СОУ, то СОМ)», сС(ОВУ, М(В ЗСОвУ, М(В ЗС(ФОК, м(С(ФОВ, М()С(0)-С4 залкілен-С(О)КУ,
М(РУС(О)С І залкіленс(ФО)ОРУ, М(ВЗС(О С 1 залкілен-ОВБУ, М(ВС(0)-С 4 залкілен-«МНС(ФООВ 3,
М(В)С(0)-С4 залкілен-502МАУ, Су залкіленок З і 583; 3 вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, Совалкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 50587,
С, валкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, М(К7)» і 50287, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил, С. залкіленСз дгетероциклоалкіл,
С, далкілензОгарил, необов'язково заміщений Со4залкілен-Щ(К 5, ОСЕ», Сі залкіленщ(К 57,
С. дгетероциклоалкіл і СН(С. залкіленм(К 7)2)», або дві ВЗ групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б--ленне аліфатичне кільце;
В" вибирають з групи, що містить водень, Сі. валкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, Сі з-алкіленарил. і
О.С, валкіл, або дві В групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б--ленне кільце;
ВО вибирають з групи, що містить С. валкіл, арил, М(В3)», ОК, галоген, Ма3, СМ, С..залкіленарил,
С. залкіленм(т 3)», С(ОВУ, с сг ше
Бе я бо.
Не чо п.
Вс дк сне пишу рокі ніилв тий. 0 та А г За рес дк Бери я Ін з і: тій з кре ик Те ї ї-
Ще се в. 25 вибирають з групи, що містить галоген і С. валкіл, і їх фрармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується арил- і гетероарил-заміщених сполук, що мають структурну формулу (І) « нка не с пе . уч 7 ит Же 5 НА я кс млн са Ше
Я її Ес сннй се) "І ру Е в якій У є О або 5;
М/ вибирають з групи, що містить
Ф) іме) 60 б5
«Я дис ка В їх еВ со З в
Не щи ЗЇ |! Е шк ста сади, дра. ЕН ий З ве она ех У Яр и їй шій
Еко сих -й
ЩІ чів ДИ 25. Д У хЯ ; Ля й но і
Кк здеія й Верна ЩЕ: й у пк ше; вч Св дон о и ме в. прави ай «щк о в рез
НС яка са, в тай Ге!)
М ЕК ще ее тя о пон а: дк
Бен то ту М. -я а ля «Вид сш о) сере: ве с- хз й сенвих 2 :
Ще рх а Ж пар:
Е ГЕ Ба. сер М. я це. шій Бе й я се кит МІЙ (е)) (се) і не Що
Бе ян он шин в ях інн
Я т тк
ЧЕ З м й яд ну ОК Сени ко Енея необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С 4.валкіл, 6о арил, ЩЕ 7)», ОВ", Ма, СМ, С(О)В С. залкіленарил, Сі залкіленм(К 12)», б5 ще у со с й се Ж Я не Й Ї
Кі пита еитни . я с й ска 2 са ех 70 ве. В й
Нед я 7 вибирають з групи, що містить: кулує 15 о 5 . й Кк: Ще їх ря й ще се ; Не й Р тові сх ВИЙ іс ОЙ ДИ 20 І. І І и З мини ПЕ свй ши БА в якій: Ге! 25 С" вибирають з групи, що містить водень, ОВ", ЗВ і МЩ(В 7»; о 7" вибирають з групи, що містить С-К8, М-2Е8, 0 і 5;
К вибирають з групи, що містить С-ВУ, М-ВУ, О і 5;
І" вибирають з групи, що містить С-Б 79, М-ВО, 0 і 8; м зо М' вибирають з групи, що містить С-Б7!, М-ВО і 8; де: -
ВЕ", незалежно, вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, Со. валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, Ге! 50282, Сі валкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, : 12 : 12 : : ісе) гетероарил, гетероциклоалкіл, МК)» і вОжЖж я, С. залкіленарил, С. залкіленгетерсоарил, 35 С. залкіленС. дгетероциклоалкіл, С.-залкіленвОгоарил-, необов'язково заміщений С «залкіленм(т 2)», ОСЕз, ї-
С. залкіленм(т "2)37, Сз.вгетероциклоалкіл, і СН(Сі залкілені(к "7)2)», або дві ВК" групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б--ленне аліфатичне кільце; 28 ВУ, ії ВО кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково « 70 Заміщений С..валкіл, Совалкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, ЩА», ОВ", со, СІМКА», (ОВ, щАСОВ, З с М(К18)с(ФООВ, МВ С(ФОВ 7, М(ВС(О)С 4 залкіленс(О)В 7, М(В С(О)С 4 залкіленс(О0)ОК 7, "з М(ВС(О)С, залкіленов "7, М(ВС(О)С 4 залкіленмНОе(ФОР 7, М(В ОС(О)С. залкіленвО2МВ 7, СЕ», " С. залкіленм(В 12)5О»арил, С. залкілен(К "7)5О»гетероарил, С. залкіленос залкіленарил,
С. залкілені(К "7)С. залкіленарил, С. залкіленм(К "2)С. залкіленгетероарил, Сі залкілені( ")С(ОВ 7, 45 й -1 С. залкілені(К "2)С(0)-С 4 залкіленок?, С. залкіленм(К "7)С(О)арил, о С. залкіленм(в "2)С(0) С. залкілені( "2)»,. С залкіленм(К "7)С(О)гетероарил, Сі залкіленок" і 52", де К/ є таким як визначено вище; се) В" вибирають з групи, що містить нуль, водень, Сі валкіл і галоген; К"? вибирають з групи, що містить -І 20 водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил і 505С. валкіл, або дві К 77 групи узяті разом утворюють 3- - б--ленне кільце; і -ч в" вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; при умові, що коли С" є воднем або ОСН», принаймні, один з КУ, КУ, ї ЕК" не вибирають з водню, СНз, ОСНз або галогену, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Інший аспект представленого винаходу стосується карбамідо-заміщених гетероарильних груп, що мають (Ф) структурну формулу (ІП): іме) бо б5
В Я ге
М ен лаг м Пн НДЕНН нн днини УЖ ях Я
Арі 70 як - Енн 2
З-ЕИ жк ЛЯ Е в якій МИ" вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С 4.залкіл 72 заміщений гетероарилом або арилом; де згадані арильні групи є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими В ", згадані гетероарильні групи є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими В ", і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками ор представленими я;
В" вибирають з групи, що містить галоген, С. валкіл, Со валкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, Щ(В 795, 76, сов, с(Омв' Я, с(овВ'Я 0 мА ЗСОВ'ЯМвВ'ЗЯсС(ООВЯ М'ЯСО МА УС(ОС, залкіленс(О)вК 76,
М(В79С(ОС 4 залкіленс(Ф0)ОК 5, Мм(К9)с(0)С 1 залкіленок 75, М(К9)С(0)С 1 залкіленмне(ФО)ОВ 75,
М(В79сС(ОС 4 залкіленвОоМВ 2, Су залкіленов "З і 3815: с 25 КЕ вибирають з групи, що містить водень, Сі.валкіл, Со.валкеніл, Со валкініл і арил; г)
Ге вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, Со валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 508,
С, валкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, (о і во, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарилі М 30 С.залкіленсС У дгетероциклоалкіл, С. залкіленвОгоарил-, необов'язково заміщений С «залкіленщ(В 7», ОСЕ»,
С. залкілен( 7)3", Сз-вгетероциклоалкіл, СН(С..залкілені(в 17)2)2; ге або дві КЗ групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б-членне аліфатичне кільце; ме)
В" вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил і 505С. валкіл, або дві БК!" групи Ге) узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б6--ленне кільце; 35 В" вибирають з групи, що містить С. валкіл, арил, Щ(К 5)», ОК "З ї галоген; і -
В"З вибирають з групи, що містить галоген і С. валкіл.
Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або більшу кількість сполук структурної формули (Ії), використання сполук і композицій, що містять сполуки у терапевтичному « лікуванні захворювання або розладу, і способів одержання сполук і проміжних сполук включених у синтез сполук па) структурної формули (ІЇ). с Радіація і більшість хіміотерапевтичних агентів є терапевтично корисними оскільки вони сприяють :з» нехарактерній проліферації ракових клітин. Клітинні процеси, такі як ремонтування пошкодження ДНК і критичні точки клітинного циклу, захист пухлинних клітин від токсичного впливу фізичних і хімічних агентів. Лікування,
Що модулює основні молекулярні механізми розвитку клітинного циклу і стійкості по пошкоджень ДНК може - підсилювати загибель пухлинних клітин і розширювати терапевтичний індекс існуючих терапій.
Більшість хіміотерапевтичних агентів діють Через руйнування метаболізму ДНК. Оскільки ці процеси є (2) спільними як для нормальних, так і пухлинних клітин, і тому що підтримання цілісності ДНК є суттєвим для о життєздатності клітин, антиракові лікарські засоби мають найменший терапевтичний індекс порівняно з будь-якими класами лікарських засобів. Шляхом визначення і інгібування клітинних процесів, може бути - розширена ефективність радіації і хіміотерапія, від яких залежать пухлинні клітини. «м Затримка функції протеїну критичної точки пошкодження ДНК забезпечує нові засоби зниження пухлинних клітин порівно з нормальними клітинами. Наприклад, СК! гарантує, що клітини з невідремонтованими пошкодженнями ДНК викликаними деякими лікарськими засобами або радіацією не прогресують завдяки фазі синтезу ДНК або мітозу доки хромосомні пошкодження не будуть видалені. Відповідно, пухлинна клітина, що лікується інгібітором СНИК1 в комбінації з ДНК пошкоджуючим агентом можуть вбивати використовуючи нижчу (Ф) кількість ДНК пошкоджуючого агенту, ніж у випадку пухлинної клітини, що лікується тільки ДНК пошкоджуючим г агентом.
Пошкодження критичних точок клітинного циклу в нормальних клітинах робить схильним суб'єкту до або во безпосереднього викликання багатьох хворобливих станів, таких як рак, атаксія телеангіектазія, ембріоненормальність і різні імунологічні дефекти з відхилення розвитку В і Т клітин. Останнє пов'язано з патологічними станами, такими як вовчак, артрит і аутоїмунні захворювання. Тому інтенсивні дослідження сконцентрували на ідентифікуванні критичних точок клітинного циклу і протеїнів, що відповідають за функції критичних точок. 65 Неракові тканини, що мають непошкоджені критичні точки клітини ізольовані від нетривалого збою окремого шляху критичної точки, такого як СПК шлях. Однак, пухлинні клітини мають багаточисельні дефекти в шляхах,
що контролюють проходження клітинного циклу, так що пертурбації критичної точки пошкодження ДНК можна компенсувати клітинами особливо чутливими до ДНК пошкоджуючих агентів. Тому, інгібітори критичних точок, як очікується, збільшать терапевтичний індекс, який є мірою ймовірності контролю пухлини відносно ймовірності токсичності по відношенню до нормальної тканини радіації і системної хіміотерапії. Навпаки, інші класи інгібіторів можуть бути непридатні для комбінованої хіміотерапії оскільки і нормальні і пухлинні тканини можуть бути подібним чином сенсибілізовані.
Один з аспектів представленого винаходу стосується способу інгібування СНК1, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або композиції, що її містить, об'єкту. Сполуки формули 7/0 (І) мають структурну формулу ща же ЇЇ в са 59 й ї -
Що я в якій
Х! є нулем, -О-, -5-, -«СНо- або -М(В -;
Х2 є -О-, -5- або -Щ(В.-;
М є О або 5; або -У представляє два атоми водню приєднані до загального атому вуглецю; с
МУ вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С43 алкіл заміщений о гетероарилом або арилом; і 7 вибирають з групи, що містить водень, арил, і гетероарил; де згадані арильні групи М їі 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими В, згадані гетероарильні групи МУ і 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими Кк 5 і згадані - тгетероциклоалкільні і циклоалкільні групи МУ є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками М представленими БК;
Ге вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; Ф 2 вибирають з групи, що містить галоген, С..валкіл, Со валкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, Мм(В», ОЗ, со, (Се)
СОМ)», С(ОВУ, МВ )СОВУ, М(В ЗС(ФОК, Мм(С(ФООВ, М(ЗС(О)С 4 залкіленс(О)К 3, ча
М(ВЗС(ОС 4 залкіленс(ФООВ, М(ВУС(О С 4 залкіленов У, М(ВУС(О)С 4 залкіленмно(ФОВ У,
М(ВУС(О)С 4 залкіленвО2о МА, Су залкіленов З і 583; 3 вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, Совалкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 50587, «
С, валкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, т0 гетероциклоалкіл, М(К7)» і 50287, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил, С. залкіленСз дгетероциклоалкіл, 8 с С. залкілензОгарил, необов'язково заміщений С залкілені(К 5, ОСЕ»з, Сі залкілен(К 57, Ся вгетероциклоалкіл ;» і СН(Сі залкіленм(К 32)», або дві КЗ групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б-членне аліфатичне кільце;
В" вибирають з групи, що містить водень, Сі. валкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, С. залкіленарил. і -і О.С, валкіл, або дві В" групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б--ленне кільце;
Ге» во вибирають з групи, що містить С.валкіл, арил, Мм(Во, ОВ, галоген, Ма, СМ, С. залкіленарил, со С. залкілені(т 3)», СОУ, і й -0..50 м і й а х ДН о | вк доли БЕ СУ Є ЗИ зв Кави ВКЛ | як й Хо дан дк
ЖЕ Мет во що 25 вибирають з групи, що містить галоген і С. валкіл, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Переважними сполуками, що використовуються в способі є такі, в яких
ХХ? є -М(Н)-; 65 У є О або 5;
МУ є гетероарилом, що містить принаймні два гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить М, О, і 5,
згадане кільце є, необов'язково, заміщеним від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С. валкіл, арил, Мм(В», ОВЗ і галоген, де ВЗ є такими як визначено вище; 7 вибирають з групи, що містить: ші Її як ке підт й п пак Ві 70 | 1 Ї ї. я : су: Кл : же М
ЯМ Б З ре
Броня ву т СЕ в якій: то О вибирають з групи, що містить водень, ОВУ, ЗАЗ ії ЩЕ)»; / вибирають з групи, що містить СЕ?2О, МА29, О і 8;
К вибирають з групи, що містить СВЕ?", МЕ7", О і 5;
Ї вибирають з групи, що містить СЕ??, МЕ?", О і 5;
М вибирають з групи, що містить СЕ?З, МЕ, О і 5; де:
ВО, В, ї в?? кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, С. валкіл,
С. валкеніл, ОСЕ»з, МО», СМ, МС, Мм(253», ОВ25, СО, С(ОМ(В2)5, СО, ЩВ?ЗСОВ, Ще,
М(В253С(00825,. М(Р25)С(О)С 4 залкіленс(О)В??,. М(К25)С(О)С 4 залкіленс(0)ОВ?»5,. М(К22)С(О)С 4 залкіленок 25, сч
М(В25)С(О)С 4 залкіленмно(ФОВ 25, М(225)С(О)С 4 залкіленО2МЕ. 2, СЕЗ, С. залкілен(К?5)5Осарил,ї ОО
С. залкілен(К 75)5Озгетероарил, Су залкіленос залкілен арил, Сі залкіленм(В 25). залкіленарил,
С. залкіленм(К 75)С. залкіленгетероарил, Су залкіленм(К9)С(О)", Суізалкілен /М(?5)С(О)С залкіленок?,
С. залкілен(К 75) С(О)арил, С. залкілен(К 22)С(О0)С 1 залкіленм(В 29)», С. залкіленМ(К25)С(О)гетероарил, ЇМ. 730 с, залкіленот 25 ВВ25, ї- г вибирають з групи, що містить нуль, водень, С. валкіл і галоген; Ге! де вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; го вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 502825 і шо
С. вдалкіл заміщений галогеном, гідрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, М(225), або 505826; ї і - 225 вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил і 505С. валкіл, або дві К?9 групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б6--ленне кільце.
Більш переважними сполуками способу є такі сполуки структурної формули (І), в якій МУ вибирають з групи, « що містить піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, необов'язково, заміщений від одного до чотирьох - 70 замісників, що вибирають з групи, яка включає С .валкіл, арил, Мм(В», Ов, Ма, СМ, С(ОВ, - С, далкіленарил, Сі залкілені(А У),
Ме Же В НИ НИ че в у се й. шини ета тент 7 ще Ше й
ІВ. «м КЕ і З і галоген, в якій ВУ, Х", Х7, У, і 7 є такими як визначено для формули (1). 22 Додатковими переважними сполуками формули (І) є такі сполуки, в яких М/ вибирають з групи, що містить
Ге! піридазин, піримідин, піразин і триазин, необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає необов'язково заміщений С 4 валкіл, арил, М(КУ)», ОКУ, С. залкіленарил, о С. залкіленгетероарил, С. залкіленСз вгетероциклоалкіл, С. залкіленСзварил, необов'язково заміщений 50 С. залкілен( 7)», ОСЕ»з, Сі залкілені(К)37, Сз вгетероциклоалкіл, СН(С. залкілен(К 2)о і галоген; Хі Х? є -МЖН)-; У є О або 5; і 7 вибирають з групи, що містить: б5
Ж З Кто
У Ї К; т ія. їй ле де в СЕТ шйх й Як 5 :й Бе сх Ясне пет тарт сяк: ах ї Бадяс. гЇ 7 ГВ НЯ о Я тЯкерсзий тая її І як в якій ВУ, СО, .), К, І, і М є такими як визначено вище.
Сполуками, що переважно використовуються в способі також включають такі сполуки формули (І), в якій у вибирають з групи, що містить СЕ? ії МЕ, де Е29 є нулем, воднем, С. валкілом і галогеном; /5 К вибирають з групи, що містить СЕ! і МА?";
Ї вибирають з групи, що містить СЕ22 і МА22; і один з К7! ії К?2 є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає СО? С(ІОМ(В29)»,
СО, ЩАЗСОВ, ЩА? МЩ(2)С(ОО8 25, Щ(В25)С(О)С 1 залкіленс(О)В 2», МЩ(К22)С(О)С 4 залкілен
СОЮ, М(225)С(О)С 4 залкіленов 25, М(25)С(0)СС. залкіленмно(ФоВ 2», 20. М(В2?С(ОС 4 залкіленвОоМЕ 2», Су залкіленов З і 5825, де ВУ, 25, Му, Х", Х7, У і М є такими як визначено вище.
Сполуки корисні в способі також включають сполуки формули (І), в якій Х" є нулем, Х? є -ЩН)-, У 6 0,7 є воднем, і МУ є таким як визначено вище.
Спосіб інгібування САК1 також може бути використаний для надання світлочутливості раковим клітинам за допомогою хіміотерапевтичних агентів. По суті, представлений винахід також стосується способу с сенсибілізування ракових клітин хіміотерапевтичним агентом шляхом введення сполуки формули (І) або її солі, Ге) сольвату або похідного, або композиції, що її містить, суб'єкту.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується арил- і гетероарил-заміщених сполук, що мають структурну формулу (ІЇ) Щ зо дя по Я вими очі б» зол ДЕ Ж ой скін подока (се) 27? векй нах У Ес реі 3Б т , не й зі - тим ЖЕ пе
КЕ; вет я 7 с й з в якій У! є О або 5;
М/ вибирають з групи, що містить -І (22) се) - 50 що
Ф) іме) 60 б5
-.. гав ссання
З й
Я п. дя з з ол па г. хв С й
Ян ілржю, шо ее г ся се БЕН І я да те с і сих БИЙ рідкі пс сВ НИ: зе
Бен Кк стій т
НІ дани . ко Дт се АЙ ще КА
ЩІ Я р. с і яса Я кури, що о оре я шк: ШИ те
ЗБ с: й: Й ї-
ЩІ пеон о ,
Шев вя йе ісе) щу: - ке шк « яз ЗНА шуй:
Ве ой дея нт, ЗИ Й ди ни но) с її ї ч 2 лк а 5 й "» ЗВ: МНЕ ях пока ще : ж
Тл - і (е)) (се) шддатні хе я НН т -0.20 г М: Й т ГУ з з Ї й Не тив
Ше орви В 25 о пакт; ве -кх
Вр ле Й з ЦЕ зл яв: але р спо ки в нн НЕя де вів й бо ЖК: бен Зх ЗВ
НЯ: г Їй
ЕЕ шкі Ще
ОДН ех кит ій
Сун НИ
Ва че бо необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С 4.валкіл,
арил, ШК)», ОК", Мз, СМ, С(О)В", Сі залкіленарил, Сі залкілені(т 77)»,
ЩЕ сс - я й с ! Е с,
ТЕ 0 нер ка а
Ю пджапвіленя-яв Ї зі пря синя ту Я що й 7 вибирають з групи, що містить: ш су звнннх сне Боня я ; І. й й, ЩЕ т | я і Ще я
Ч ша що Ше ж З
ЕТ» тей І. х Кл сч 29 в якій: Ге)
С" вибирають з групи, що містить водень, ОВ", ЗВ і МЩ(В 7»; 7" вибирають з групи, що містить С-К8, М-2Е8, 0 і 5;
К' вибирають з групи, що містить С-КУ, М-РУ, О і 5; їч- зо І" вибирають з групи, що містить С-Б 79, М-ВО, 0 і 8;
М' вибирають з групи, що містить С-Б7!, М-ВО і 8; - де: Ге)
ВЕ", незалежно, вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, Со. валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, «со 508, Сі валкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил,
Зо гетероарил, гетероциклоалкіл, Мм(В 2 і о, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил, -
С. залкіленС у дгетероциклоалкіл, С. залкілензОоарил, необов'язково заміщений С ізалкілен(т 2)», ОС»,
С. залкіленм(т "2)37, Сз.вгетероциклоалкіл, і СН(Сі залкілені(к "7)2)», або дві ВК" групи узяті разом утворюють, « необов'язково, заміщене 3- - б--ленне аліфатичне кільце; 28, вої во кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково - с заміщений С.і.валкіл, Совалкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, ЩЕ», ОВ", СО, С(ОМ(В 7», С(ОВ, МВ )СОВ, з» М(К18)с(ФООВ, МВ С(ФОВ 7, М(ВС(О)С 4 залкіленс(О)В 7, М(В С(О)С 4 залкіленс(О0)ОК 7,
М(ВС(О)С, залкіленов "7, М(ВС(О)С 4 залкіленмн(ФОВ 7, М(В С(О)С 4 залкіленвО2 МВ 7, СЕ», 15 С. залктенм(В 2)ЗОгарил, С. залкілені(В "7)5О»гетероарил, С. залкіленосС. залкіленарил, -І С. залкілені(К "7)С. .залкіленарил, С. залкілен(В 72) залкіленгетероарил, С. залкілені(в "7)С(ОВ 7, б» С. залкіленм(Р "7)С(О) С залкіленок У, С. залкілені(в "7)С(О)арил, с С. залкіленм(в "7)С(0) С. залкілені(в 7)», С.залкіленм(в "7)С(О)гетероарил, С. залкіленОв" і ЗА", де В/ є таким як визначено вище; 20 11 : ' : я с. - К" вибирають з групи, що містить нуль, водень, необов'язково заміщений С..валкіл, і галоген;
І В"? вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, Сі залкіленарил. і
О.С, валкіл, або дві В": групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б--ленне кільце; і в" вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил;
При умові, що коли 0" є воднем або ОСН», принаймні, один з КУ, 27, і 279 є іншим ніж водень, СНз, ОСН» і
ГФ! галоген, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. о Переважними сполуками структурної формули (ІЇ) є сполуки, в яких М/ вибирають з групи, що містить 60 б5 згяллх
Тех 2 ше ки пк я шо | ЛЕ ше
Мой ще ві м
Не ре 5 дення над т Д Ї
Бай мо ах сі Еке я і в йо т Хх - Ма - необов'язково, заміщену одним - чотирма замісниками, що вибирають з групи, яка включає С .4.валкіл, необов'язково, заміщений арил, М(В 72, СЕз, С(О)В", Ма, СМ, Сі.залкіленарил, Сі. залкілені(А 77)», ОВ", галоген, й ех ТВ піде 7 Той о ' Де диню Я ще і й й кір Й сколи жов ге Ї Е т Ж
Би пон інж й о як Я й Е - от то ней нооЯва 7 Ше й м м Є
НЕ т.) в якій В", У і 7 є такими як визначено вище. ! | ч-
Більш переважними сполуками формули (Ії) є сполуки, в яких:
У вибирають з групи, що містить Св і Ме, де КВ є нулем, воднем, С. валкілом і галогеном;
К' вибирають з групи, що містить СЕЗ і МАУ; «
І" вибирають з групи, що містить СЕ "9 ії МА "9; і один з ВЗ ї ВО є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає СООВ', С(О)М(В7)», с- с СОВИ, М(В СО, М(В С(ФООВ 7, М(В ЗС(ФООВ 7, М(В ЗС(ОС 1 залкіленс(О)В 7, хз» М(КЗС(О)С. залкіленс(ФО)ОВ 7, М(ВЗС(О С 4 залкіленов 7, МВ со)
С. залкленМНно(0)ОВ" / Мщ(К7С(О)С. залкіленвОо МА", Сізалкіленов", СЕз, Сі залкілені(К "7)ЗОгарил, 45. С.залкіленм(К "7)8Озгетероарил, Су залкіленос залкіленарил, Сі залкілен(В 77). залкіленарил, -І С. залкіленм(К "2)С. залкіленгетероарил, Сі залкіленм(К 7)С(О)В, 00 Су залкіленм(К "7)С(О) С залкіленов "7, бо С. залкілені(К "7)С(О)арил, С. залкіленм(К "7)С(0) С. залкіленм(К 7)», Су залкіленМм(В 7)С(О)гетероарил і ЗА, с де В", ВЗ, МУ, У, і М' є такими як визначено вище.
Інший аспект винаходу стосується сполук і композицій, що містять сполуки структурної формули (ПІ) -і Я з М й
Її я Я се я
ГФ) І й
Креон їй т щи 60 я в якій МИ" вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С 43 алкіл заміщений гетероарилом або арилом; 65 де згадані арильні групи є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими К "У, згадані гетероарильні групи є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками представленими К "», і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками представленими БУ;
В" вибирають з групи, що містить галоген, Сі валкіл, Совалкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, МЩ(В'9), ОВ, сов, сом», С(ОВЯ, щАЗСОВЯ, ЩА СОВИ, ЩО; щ(9с(О)С 4 залкіленс(О)К 75,
М(В79С(ОС 4 залкіленс(Ф0)ОК 5, Мм(К9)с(0)С 1 залкіленок 75, М(К9)С(0)С 1 залкіленмне(ФО)ОВ 75,
М(В79С(О)С залкіленОо МВ 9, С. залкіленок 9 і 5816;
Ге вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; 70 д'б вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 50" і
С, валкіл заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, М(17» і 5087, С. залкіленарил, С. залкіленгетерсоарил,
С. залкіленсС у дгетероциклоалкіл, С. залкіленвОоарил, необов'язково заміщений С 1залкіленщ(В 7», ОСЕ»,
С. залкілен(К "7)3", Сз.вгетероциклоалкіл, СН(С. залкіленм(К 17)2)», або дві КЗ групи узяті разом утворюють 3- 9. б-ч-ленне аліфатичне кільце,
В" вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил і 505С. валкіл, або дві БК!" групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б6--ленне кільце;
В"? вибирають з групи, що містить С. валкіл, арил, М(В 9)», ОВ "5 і галоген; і
В"З вибирають з групи, що містить галоген і С. валкіл.
Як тут використовується, термін "алкіл" включає нерозгалужені і розгалужені вуглеводневі групи, що містять вказану кількість атомів вуглецю, типовими є метил, етил і нерозгалужені і розгалужені пропільні і бутильні групи. Якщо не вказано інше, вуглеводнева група може містити до 20 атомів вуглецю. Термін "алкіл" включає "місточковий алкіл", тобто, а Се6-Сі6 біциклічну або поліциклічну вуглеводневу групу, наприклад, су Ннорборніл, адамантил, біцикло|2.2.2|октил, біцикло|2.2.1|гептил, біцикло|3.2.1|октил або декагідронафтил.
Алкільні групи можуть бути заміщеними, наприклад, гідрокси (ОН), галогеном, арилом, гетероарилом, і9) циклоалкілом, гетероциклоалкілом, аміно (М(К2)») і сульфонілом (502К2), де К? вибирають з групи, що містить водень, Сі .валкіл, циклоалкіл, арил і 505Сі валкіл, або дві ВЗ групи узяті разом утворюють, необов'язково, заміщене 3- - б--ленне кільце. в.
Термін "циклоалкіл" є визначеним як циклічна Сз.ввуглеводнева група, наприклад, циклопропіл, циклобутил, їч- циклогексил і циклопентил. "Гетероциклоалкіл", є визначеним подібно як і циклоалкіл, і включає біциклічні і поліциклічні групи, при умові, що кільце містить один - три гетероатоми, що вибирають з групи, яка включає (о) кисень, азот і сірку. Циклоалкільні і гетероциклоалкільні групи можуть бути насиченими або частково «со ненасиченими кільцевими системами заміщеними, наприклад, однією - трьома групами, незалежно вибраними з
С. далкілу, Сі залкіленоН, С(-О)МН», МН», оксо (50), арилу, трифторетаноїлу і ОН. Гетероциклоалкільні групи, їч-- необов'язково, є в подальшому М-заміщеним С. залкіленарилом або С. залкіленгетероарилом.
Термін "алкеніл" є ідентичним "алкілуу, за винятком того, що замісник містить вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. «
Термін "алкініл" є ідентичним "алкілу, за винятком того, що замісник містить вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. т с Термін "алкілен" стосується алкільної групи, що має замісник. Наприклад, термін "С 4. залкіленс(О)ОкК" ч» стосується алкільної групи, яка містить один - три атоми вуглецю заміщеної -ССО)ОК групою. Алкіленова група " є, необов'язково, заміщеною одним або більшою кількістю груп, таких як арил, гетероарил і ОК т, дев' є визначеним тут далі. Термін "галоген" або "гало" включає фтор, бром, хлор і йод.
Термін "арил," окремо або в комбінації, є визначеним тут як моноциклічна або поліциклічна ароматична ш- група, переважно моноциклічна або біциклічна ароматична група, наприклад, феніл або нафтил. Якщо не
Ге» вказано інше, "арил" може бути незаміщенимм або заміщеним, наприклад, одним або більшою кількістю, і, зокрема, одним - чотирма групами, такими як галоген, С..валкіл, Со валкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, МЩ(КУ)», Ов,
Ф 50 сов? сом, св? МмвУСОов?, МмВЗсС(ООВе, Мм(ВУС(ООв», Мщ(В2)С(О)С 1 залкіленс(О РК, - М(В3С(ОС 4 залкіленс(ФОК, М(КР)С(ОС 4 залкіленок У, М(КР)С(О)С 4 залкіленмно(Фов У, «м М(В3С(ОС 4 залкіленвОо МА, Су залкіленок? і 522, де КЕ? вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл,
С. валкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, ЗО»: ї Сі валкіл заміщений галогеном, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, М(КУ)» або 5022, і К? є таким як визначено раніше. Прикладами арильних 22 груп є феніл, нафтил, тетрагідронафтил, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, 4-метоксифеніл,
Ге! З--рифторметил феніл, 4-нітрофеніл, 2-метоксифеніл, 2,4-метоксихлорфеніл і їм подібні. Терміни "арилС.ізалкіл" і "гетероарилС.ізалкіл" є визначеними як арильна або гетероарильна група, що має ко Сі.залкільний замісник.
Термін "гетероарил" є визначеним тут як моноциклічна або біциклічна кільцева система, що містить одне або 60 два ароматичні кільці і містить, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки в ароматичному кільці, і що може бути незаміщеним або заміщеним, наприклад, одним або більшою кількістю, і, зокрема, одним - чотирма замісниками, наприклад, водень, С..валкіл, Сі. валкокси, арил, М(К2)», ОБ ї галоген, де КЗ і БК? є такими як визначено вище. Прикладами гетероарильних груп є, але не обмежується, тієніл, фурил, піридил, оксазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, триазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піразиніл, бо піримідиніл, тіазоліл і тіадіазоліл.
Термін "гідрокси" є визначеним як -ОН.
Термін "3- - б-ч-ленне кільце", як тут використовується, стосується карбоціклічної і гетероциклічної аліфатичної або ароматичної групи, що включає, але не обмежується, морфолініл, піперидиніл, феніл, тіофеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піримідиніл і піридиніл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю і, зокрема, однією - трьома групами приведеними вище для "арильних" груп.
Вміст атомі вуглецю у вуглеводеньвмісних замісниках є вказаним за допомогою нижніх індексів, що позначають мінімальну і максимальну кількість атомів вуглецю в заміснику, наприклад, "С. валкіл" стосується алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю, включно. 70 В приведених тут структурах, для зв'язку в якому відсутній замісник, замісником є метил, наприклад, я ШИ. ше ше Й дя я : Ей ХЕ щу я та Кри ій й Ше г Я
Е Її Й З С пе ж
Ше 4. нг НЕ: 5
Коли відсутній замісник приєднаний до атому вуглецю на кільці, зрозуміло, що атом вуглецю містить прийнятну кількість атомів водню. Крім того, колі відсутній замісник приєднаний до карбонільної групи або атому азоту, наприклад, зрозуміло, що замісником є водень, наприклад, ей є
З г ж Б
Ше. і пк. ; о Я їй я . дк ее
Я-С ж веБАН їв ж ВАВ,
ЗЕ пк з се
Абревіатура "Ме" є метилом. Абревіатура СО і С(О) є карбонілом (С-(0)). о
Позначення М(КХ)», де Х представляє альфа або цифрове позначення, таке як наприклад К 2, ов" і їм подібні, використовується для позначення двох К Х груп приєднаних до загального атому азоту. Коли використовується в такому позначенні, К Х група може бути тією ж самою або іншою, і вибирають з групи яка позначена КХ групою. ге 3о Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або більшу кількість - сполук структурних формул (І) і (І), використання сполук і композицій, що містять сполуки, в терапевтичному лікуванні захворювання або розладу, і способів одержання сполук і проміжних сполук включених Ф в синтез сполук структурних формул (ІЇ) і (11). (Се)
Сполуки корисні в способі представленого винаходу демонструють активність, що полягає у інгібуванні СИК1 іп міго. Сполуки представленого винаходу демонструють селективність як по відношенню до СНАКІ1, так і по - відношенню до інших протеїнкіназ, включаючи Сас2, СпК2, Аг, ДНК-РК, РКА і Сам КІЇ.
Сполуки представленого винаходу можуть бути використані для підсилення терапевтичної дії радіації і/або хіміотерапевтичних лікарських засобів при лікуванні раку і інших клітинних проліферативних розладів у людей « дю або тварин. Наприклад, сполуки винаходу можуть бути використані для підвищення ефективності лікування раку, -о що зазвичай лікуються антиметаболітами, наприклад, метотрексатом або 5-фторурацилом (5-РО). Спосіб с представленого винаходу включає введення інгібітору САК1 в комбінації з хеміотерапевтичним агентом, що може :з» діяти на пошкодження одно- або дво-ланцюгових ДНК або що можуть блокувати реплікацію ДНК або клітинну проліфеацію. Альтернативно, спосіб представленого винаходу включає введення СПК інгібітору в комбінації з терапією, що включає використання антитіла, наприклад, герцептин, що проявляє активність яка полягає у - 15 інгібуванні проліферації пухлинних клітин. Відповідно, рак, такий як колоректальний рак, рак голови і шиї, рак підшлункової залози, рак грудей, рак шлунку, рак крові, рак вульви, лейкемія, лімфома, меланома, (о) гіпернефроїдний рак, рак яєчників, рак мозку, остесаркома і карцинома легені, є сприйнятливими до со удосконалення лікування комбінацією з СНК1 інгібіторами винаходу.
Пухлинами або неоплазмами є ріст клітин тканини, при якому збільшення кількості клітин є некотролюємим і -і 50 прогресуючим. Іноді такий ріст є доброякісним, але інший називається "злоякісний" і може приводити до -ч загибелі організму. Злоякісні неоплазми або "рак" відрізняють від доброякісного росту по тій причині, що, на додаток до агресивної клітинної проліферації, вони можуть уражати оточуючи тканини і метастазувати. Однак, злоякісні неоплазми характеризуються більшими втратами диференціації (більша "диференціація") і організацією відносно інших і оточуючих тканин. Ця властивість називається "анаплазією". 59 Неоплазмами, що лікуються в представленому винаході також є солідні раки, тобто, карциноми і саркоми.
ГФ) Карциномами є злоякісні неоплазми, що походять з епітеліальних клітин, які інфільтрують (тобто, уражають) 7 оточуючи тканини і приводять до збільшення метастазів. Аденокарциноми є карциномами, що походять від грандулярної тканини або з тканин, що утворюють розпізновані грандулярні структури. Іншою широкою категорією раків є саркоми, які є раками клітин включені в фібрилярні або гомогенні речовини, подібні 60 ембріональним зв'язуючим тканинам. Винахід також робить можливим лікування раків мієлоїдних або лімфоїдних систем, включаючи лейкемію, лімфому і інші раки, що зазвичай не зустрічаються як пухлинна маса, але є розповсюдженими у васкулярній або лімфоретикулярній системах.
Активність СИКІ! обумовлена різними формами раку в, наприклад, онкології дорослих і педіатрії, ріст солідних пухлин/злоякісних, міксоїдний і круглоклітинний рак, місцево розповсюджений рак, метастатичний рак, 65 саркома м'яких тканин людини, включаючи саркому Евінга, метастази раку, включаючи лімфометастази,
пласкоклітинна карцинома, особливо голови і шиї, езофагіальна пласкоклітинна карцинома, оральна карцинома, злоякісне ураження клітин крові, включаючи множинну мієлому, лейкемія, включаючи гостру лімфолейкемію, гостра нелімфолейкемія, хронічна лімфолейкемія, хронічна мієлоцитолейкемія і лейкоз ворсистих клітин, ефузійна лімфома (лімфома порожнини), лімфома тимусу, рак легені (включаючи мілкоклітинну карциному, шкірну Т-літинну лімфому, лімфому Ходжкіна, лімфому не-Ходжкіна, рак кори надниркової залози,
АСТН-продуковані пухлини, немілкоклітинний рак, рак грудей, включаючи мілкоклітинну карциному, карцинома з епітелію протоків), гастроїнтестинальний рак (включаючи рак шлунку, рак товстої кишки, проктологічний рак і поліпи обумовлені колоректальною неоплазією), рак підшлункової залози, рак печінки, урологічний рак 7/0 (включаючи рак крові, такий як первинний підшкірний рак крові, інвазивну перехідно-клітинну карциному крові і м'язово-інвазивний рак крові), рак простати, злоякісні утворення жіночих статевих органів (включаючи карциному яєчників, первинні періотенеальні епітеліальні неоплазми, цервікальну карциному, матковий ендометріальний рак, вагінальний рак, рак вульви, рак матки і солідні пухлини в яєчникових фолікулах), злоякісні утворення чоловічих статевих органів (включаючи яєчковий рак і рак пенісу), рак нирок (включаючи гіпернефроїдний рак), рак мозку (включаючи внутрішньомозковий рак, нейробластоми, астроцитарний рак мозку, гліоми і метастатичний рак інвазійних клітин центральної нервової системи), рак кісток (включаючи остеому і остеосаркому), рак шкіри (включаючи злоякісну меланому, прогресуючий рак в кератиноцитах шкіри людини і пласкоклітинний рак), рак щитовидної залози, ретинобластома, нейробластома, перитонеальний випіт, злоякісний плевральний випіт, мезотеліома, рак Вілмса, рак жовчного міхура, трофобластичний неоплазм, Гемангіоперицитома і саркома Капосі.
Сполуки представленого винаходу також можуть підсилювати активність лікарських засобів при лікуванні запальних захворювань. Прикладами захворювань, що можуть бути корисними в комбінаційній терапії з сполуками приданими для способу представленого винаходу є ревматоїдний артрит, псоріаз, вітіліго, грануломатоз Вегенера і системний ериматозний вовчак (ЗЕ). Часто при лікуванні артриту, грануломатозу сч
Вегенера і ЗІ Е включають використання імуносуспресивних терапій, таких як іонізуюча радіація, метотрексат і циклофосфамід. Така обробка зазвичай викликає або безпосередньо, або небезпосередньо ушкодження ДНК. і)
Інгібування активності СИКІ в межах подразнюючих імунних клітин робить клітини більш чутливими до контролювання за допомогою цих стандартних методик лікування. Псоріаз і вітіліго зазвичай лікуються ультрафіолетовим випромінюванням (М) в комбінації з псораленом. Наявність ДНК ушкоджуючих агентів М зо індукує згубний ефект ОМ і псоралену, і підвищує терапевтичний індекс цього режиму лікування. Загалом, сполуки корисні в способах представленого винаходу роблять можливим контролювання клітин запального - захворювання, коли використовуються в комбінації з імуносупресивними лікарськими засобами. Ге!
Представлений винахід включає всі можливі стереоізомери і геометричні ізомери сполук представленого способу і структурних формул (І), (І) ї (І). Представлений винахід включає не тільки рацемічні сполуки, ісе) зв але також і їх оптично активні ізомери. Коли сполука структурних формул (І), (І) або (І) потрібна як ї- окремий енатіомер, її можна одержати або шляхом розділення кінцевого продукту або за допомогою стереоспецифічного синтезу з або ізомерночистого вихідного матеріалу або шляхом використання хірального допоміжного реагенту, наприклад, дивіться (7. Ма еї аї., Теігапедгоп: Авуттеїйгу, 8(6), радез 883-888 (1997)|.
Розділення кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу можна здійснити за допомогою « будь-якого придатного способу відомого в цій галузі. Крім того, в ситуації, коли таутомери сполук структурних пт) с формул (І), (І) ї (І) є можливими, представлений винахід включає всі таутомерні форми сполук. Як тут показано далі, специфічні стереоїзомери можуть проявляти незвичайну здатність до інгібування СИКІ! в ;» комбінації з хіміо- або радіотерапією із зменшеними побічними проявленнями, що зазвичай обумовлені хіміотерапевтичним або радіотерапевтичним лікуванням.
Проліки композицій структурних формул (І), (І) їі (І) також можуть бути використані як сполуки і в -І способі представленого винаходу. Добре зрозуміло, що пролікарська форма підходить, коли сполука є модифікованою формою від форми придатної для рецептури і/або введення, і тоді сполука вивільнюється як
Ме, лікарський засіб іп мімо і з успіхом використовується для швидкої (наприклад, біоруйнуєма) зміни під дією
Ге) фізикохімічних властивостей |дивіться, Н. Випадаага, Ед., Оезідп ої Ргодгидв, ЕІвеміег, Атвіегдаат, (1985); МК.
В. Зімегтап, Огдапіс Спетівіу ої Огид Оевзідп ії Огид Ас(оп, Асадетіс Ргез5, Зап Оіедо, спаріег 8, (1992);
Ш- К. М. Нідгеп еї а!., Мед. Кез. Кем., 15, 83 (1995)). "М Сполуки представленого винаходу можуть містити декілька функціональних груп. Якщо бажано або необхідно введені функціональні групи можуть бути модифіковані із забезпеченням пролікарського засобу для рецептури і/або введення. Придатними лікарськими засобами є, наприклад, похідні кислот, аміди, естери і їм подібні. Також для спеціаліста в цій галузі зрозуміло, що М-оксиди можуть бути використані як пролікарська форма.
Ф) Як тут використовується, термін фармацевтично прийнятні солі стосується сполук структурних формул (І), ка (І), ії (ПО, які містять кислотні замісники і утворюють солі з придатними катіонами. Придатними фармацевтично прийнятними катіонами є катіони лужного металу (наприклад, натрій або калій) і бо пужноземельного металу (наприклад, кальцій або магній). Фармацевтично прийнятними солями сполук структурних формул (І), (І), і (ПП), які містять основний центр, є кислотноадитивні солі утворені фармацевтично прийнятними кислотами. Прикладами є гідрохлоридні, гідробромідні, сульфатні або бісульфатні, фосфатні або гідрофосфатні, ацетатні, бензоатні, сукцинатні, фумаратні, малеатні, лактатані, цитратні, тартратні, глюконатні, метансульфонатні, бензолсульфонатні і п-толуолсульфонатні солі. В світлі 65 вищесказаного, будь-які посилання на сполуки представленого винаходу, що тут фігурують, включають сполуки структурних формул (І), (І), ії (ПІ), також як і їх фрармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Сполуки представленого винаходу можуть вводиться як окремо, але сполуки структурної формули (І), (Ії) і (ІП) переважно вводяться у вигляді фармацевтичної композиції або рецептури. Відповідно, представлений винахід в подальшому забезпечує фармацевтичні рецептури сполук структурної формули (І), (Ії) і/або (ПІ) або їх фармацевтично прийнятні солі, разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв і, необов'язково, іншими терапевтичними і/або профілактичними інгредієнтами. Носії є "прийнятними" у значенні його сумісності з іншими інгредієнтами рецептури і не шкідливими для реципієнта.
Інгібування контрольної точки кінази зазвичай вимірюють використовуючи дослідження доза-відповідь, в якому система дослідження чутливості взаємодіє з сполукою, що представляє інтерес, в інтервалі концентрацій, 7/0 Включаючи концентрації при яких не спостерігається або спостерігається мінімальний ефект, через підвищення концентрацій, при яких спостерігається частковий ефект, до концентрацій насичення при яких спостерігається максимальний ефект. Теоретично, такі дослідження дії доза-відповідь сполук можна описати як сигмоїдальну криву, що виражає ступінь інгібування як функції концентрації. Крива також теоретично проходить через точку, в якій концентрація є достатньою для зменшення активності ферменту критичної точки до рівня, що становить 7/5 ЗОУо від різниці між мінімальною і максимальною активністю ферменту в дослідженні. Цю концентрацію визначають як для структурних формул (І), (І), і (І), так і для їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів. Цю концентрацію визначають як інгібуючу концентрацію (5095) або значення ІС 5о. Визначення ІС во значення переважно проводять використовуючи загальновідомі біохімічні (неклітинні) методики дослідження або клітинні методики дослідження.
Порівняння ефективності інгібіторів часто забезпечують порівняльні ІС во значення, де вищі значення ІС 50 вказують, що сполука є менш активною, і нижче ІСво вказує, що сполука є більш активною, ніж порівняльна сполука. Сполуки корисні в способі представленого винаходу демонструють ІС5о значення, принаймні, 0,Тнм, коли вимірюють використовуючи дослідження доза-відповідь. Переважно, сполуки мають ІС5о значення менше ніж 10мМмкМ. Більш переважно сполуки мають ІСво значення менше ніж 500нм. Ще більш переважно, сполуки сч ов представленого винаходу мають ІСьо значення менше ніж 25О0нм, менше ніж 100нм або менше ніж 5Онм.
Сполуки і фармацевтичні композиції придатні для використання в представленому винаході включають такі і) сполуки де активний інгредієнт вводять в ефективній кількості для досягнення плануємої цілі. Більш особливо, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість ефективну для інгібування розвитку або полегшення наявних симптомів у суб'єкта, що піддається лікуванню. Визначення ефективної кількості буде з межах М
Зр Можливості спеціаліста в цій галузі, особливо в світлі деталей описаних тут.
Термін "терапевтично ефективна доза" стосується кількості сполуки, що призводить до досягнення бажаного - ефекту. Токсичність і терапевтична активність таких сполук можна визначити за допомогою стандартних ду фармацевтичних методик в культурах клітин або експериментальних тваринах, наприклад, для визначення І О во (доза летальна для 5095 населення) і ЕО 5о (доза терапевтично ефективна в 5095 популяції). Співвідношення ісе)
Зв ДОЗИ між токсичністю і терапевтичними ефектами є терапевтичним індексом, який виражають як співвідношення ї-
ЇОБо до ЕЮво. Сполуки, що мають вищі терапевтичні індекси (тобто, токсична доза є, по суті, вищою ніж ефективна доза) є переважними. Одержані дані можна використати в формулюванні інтервалу доз для використання людьми. Доза таких сполук переважно знаходиться в межах в яких знаходиться концентрації, що включають ЕЮО5о з маленькою токсичністю або її відсутністю. Доза може змінюватись в межах цього інтервалу в « 70 залежності від дози, що використовується, і шляху введення. в с Рецептуру, шлях введення і дозу вибирається кожним окремим лікарем з огляду на стан пацієнту. Величину дози і інтервал можна встановити індивідуально для забезпечення в плазмі рівнів активної сполуки, що є з достатніми для підтримання бажаних терапевтичних ефектів.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути одержані з включенням одного або більшої кількості цитокінів, лімфокінів, факторів росту або інших гематопоетичних факторів, які можуть зменшувати негативні -І сторонні ефекти, що можуть бути результатом або можуть бути обумовлені введенням фармацевтичної композиції. Цитокінами, лімфокінами, факторами росту або іншими гематопоетичнии факторами, зокрема, що ме) корисні в фармацевтичних композиціях винаходу є, але не обмежується, М-СЗЕ, ЗМ-С5Е, ТМЕ, 1-1, 1-2, ІІ -3, со І -4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 10-11, 10-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, ІРМ, ТМЕ, о-С5Е, Мед-С5Е, ЗМ-С5Е, тромбопоетин, фактор стволових клітин, еритропоетин, ангіопоетини, включаючи - Апд-1, Апо-2, Апо-4, Апо-У і/або людський ангіопоетинподібний поліпептид, васкулярний ендотеліальний фактор "М росту (МЕСРЕ), ангіогенін, кістковий морфогенний протеїн-ї (ВМР-1), ВМР-2, ВМР-З3, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6,
ВМР-7, ВМР-8, ВМР-9, ВМР-10, ВМР-11, ВМР-12, ВМР-13, ВМР-14, ВМР-15, ВМР рецептор ІА, ВМР рецептор ІВ, мозковий нейротрофічний фактор, ресничний нейротрофічний фактор, рецептор ресничного нейротрофічного в фактору, цитокін-індукований нейтрофілхемотактичний фактор 1, цитскін-індукований нейтрофілхемотактичний фактор 2, цитокін-індукований нейтрофілхемотактичний фактор 2, ендотеліальний фактор росту клітин,
Ф) ендотелій 1, епідермальний фактор росту, епітеліальний нейтрофільний атрактант, фактор росту фібробластів ка (ЕСР) 4, ЕСЕ 5, РОБ 6, РОБ 7, РОБ 8, ЕСЕ 8Б, РОБ вс, РОБ 9, РОБ 10, кислотний ЕСЕ, основний ЕСЕ, гліальна лінія клітин нейтрофічного фактору рецептор 1, гліальна лінія клітин нейтрофічного фактору рецептор 2, во ростозалежний протеїн, ростозалежний протеїн, ростозалежний протеїн, ростозалежний протеїн, гепаринзв'язуючий епідермальний фактор росту, гепатоцитний фактор росту, рецептор гепатоцитного фактору росту, інсуліноподібний фактор росту І, рецептор інсуліноподібного фактору росту, інсуліноподібний фактор росту ІЇ, інсуліноподібний фактор росту зв'язуючий протеїн, кератиноцитний фактор росту, лейкозоінгібуючий фактор, рецептор лейкозоінгібуючого фактору, фактор росту нервів, рецептор фактору росту нерву, нейтрофін-3, 65 нейтрофін-4, фактор росту плаценти, фактор росту плаценти 2, фактор росту тромбоцитних ендотеліальних клітин, фактору росту тромбоцитів, фактор росту А ланцюга тромбоцитів, фактор росту тромбоциту АА, фактор росту тромбоциту АВ, фактор росту В ланцюга тромбоциту, фактор росту тромбоциту ВВ, рецептор фактору росту тромбоциту, рецептор фактору росту тромбоциту, стимулюючий фактор росту пре-В клітин, фактор стволових клітин, рецептор фактору стволових клітин, трансформуючий фактор росту (ТОР), ТОБ, ТОБ 1, ТОГ 12, ТОБ 2, ТОЕ 3, ТОБ 5, латентний ТОБ 1, ТОР, зв'язуючий протеїн І, ТЕ зв'язуючий протеїн ІІ, ТО зв'язуючий протеїн ІІ, рецептор типу | фактору некрозу пухлини, рецептор типу ІЇ фактору некрозу пухлини, рецептор активатору плазміногену урокіназного типу, фактор росту васкулярного ендотелію і хімерні протеїни і їх біологічно або імунологічно активні фрагменти.
Сполуки корисні згідно з винаходом можуть бути кон'юговані або зв'язані по допоміжним замісниках, що 7/0 промотують будь-які властивості сполук, що можуть бути корисними в способах терапевтичного використання.
Такі кон'югати можуть збільшувати вивільнення сполук у певних анатомічно потрібних місцях або регіонах (наприклад, пухлина), що робіть можливим підтримання терапевтичних концентрацій сполук в цільових клітинах, змінюючи фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості сполук, і/або покращуючи терапевтичний індекс або безпечність сполук. Придатними допоміжними замісниками є, наприклад, амінокислоти, олігопептиди або поліпептиди, наприклад, антитіла, такі як моноклональні антитіла і інші сконструйовані антитіла; і природні або синтетичні ліганди рецепторів в цільових клітинах або тканинах. Іншими придатними допоміжними замісниками є жирні кислоти або ліпідні замісники, для промотування біорозподілення або поглинання сполук цільовими клітинами |дивіться, наприклад, Вгадіеєу еї аї., Сііп. Сапсег Кев. (2001) 7:3229).
Терапевтичний індекс композицій включає одну або більшу кількість сполук винаходу можна збільшити 2о Шляхом поєднання сполуки) з антираковими антитілами як було описано раніше Інаприклад, Рієе(егв2 апа
МекКіпгіє, Іттипоії. Кем. (1992) 129:57; ТгаїЇ еї аіЇ., Зсіепсе (1993) 261:212; Коуліпвоп-Виз2а апа Ерепейоз,
Сит. Оріп. Опсої. 1992; 4:1142). Пухлина безпосередньо поглинає сполуку винаходу збільшуючи терапевтичну користь через зменшення потенційної неспецифічної токсичності, яка може бути результатом радіаційного лікування або хіміотерапії. В іншому аспекті, СИК7! інгібтори і радіоїзотопи або хіміотерапевтичні агенти сч ов Можуть бути кон'юговані з тією ж самої молекулою антитіла. Альтернативно, СНАК1 |інгібіторкон'юговані пухлиноспецифічні антитіла можна вводити до, під час або після введення хіміотерапевтичнокон'югованого (8) антитіла антипухлини або радіоімунотерапії.
Сполуки представленого винаходу можуть збільшувати терапевтичну користь радіаційного ( хіміотерапевтичного лікування, включаючи хіміотерапію, первинну (неоад'юванту) хіміотерапію і ад'ювантну М зо радіаційну терапію і ад'юванту хіміотерапію. На додаток, радіаційна і хіміотерапія є часто призначаємою як допоміжні засоби при хірургічному лікуванні раку. Задачею радіаційної і хіміотерапії в ад'ювантний методиці є - зменшення ризику повторення і збільшення виживання, коли було встановлено присутність первинної пухлини. б
Хіміотерапію використовують як допоміжне лікування для раку товстої кишки, легені і раку грудей, часто коли хвороба метастазує. Допоміжну радіаційну терапію призначають при декількох захворюваннях включаючи рак ісе) товстої кишки, легені і рак грудей, як описано вище. Наприклад, радіацію часто використовують як до, так і ї- після операції, як компонент стратегії лікування ректальної карциноми. Сполуки представленого винаходу є особливо корисними для використання після операції при лікуванні раку в комбінації з радіо- а/або хіміотерапією.
Сполуки представленого винаходу також можуть радіосенсибілізувати клітину. Термін "радіосенсибілізувати", як тут використовується, стосується молекули, переважно низькомолекулярної молекули, що вводиться людині « або іншій тварині в терапевтично ефективній кількості підвищуючи чутливість клітин до електромагнітної пе) с радіації і/або промотуючи лікування захворювань, що лікуються електромагнітною радіацією. Захворюваннями, що лікуються електромагнітною радіацією, є неопластичні захворювання, доброякісні і злоякісні пухлини і ;» ракові клітини.
Лікування електромагнітним випромінюванням інших захворювань не згаданих тут також розглядається представленим винаходом. Терміни "електромагнітна радіація" і "радіація", як тут використовується, включає, -І але не обмежується, випромінюванням, що має довжину хвилі від 10 29 до 100 метрів. Переважні втілення б представленого винаходу включають електромагнітне випромінювання: гама-випромінювання (10 729-10-1Зм), рентгенівське випромінювання (10 772-10м), ультрафіолетове випромінювання (1Онм-40Онм), видиме світло іс), (40О0нм-7ООнм), інфрачервоне випромінювання (7О0Онм-1,Омм), і мікрохвильове випромінювання (1мм-ЗОсм). - 20 Багато протоколів з лікування раку на сьогоднішній день використовують радіосенсибілізатори, що активуються електромагнітним випромінюванням, наприклад, рентгенівським. Прикладами радіосенсибілізаторів, "м що активуються рентгенівським випромінюванням є, але не обмежується, наступні: метронідазол, мізонідазол, десметилмізонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, мітоміцин С, КИ 1069, 5К 4233, ЕО9, КВ 6145, нікотинамід, 5-бромдеоксиуридин (ВОК), 5-йоддеоксиуридин (ІШак), бромсіеоксицитидин, фтордеоксиуридин оо (Бак), гідроксисечовина, цисплатин і їх терапевтичноактивні аналоги і похідні.
Ге! Фотодинамічна терапія (РОТ) раку використовує видиме світло як радіаційний активатор сенсибіїілізатору.
Прикладами фотодинамічних радіосенсибілізаторів є наступні, але не обмежується: похідні гематопорфірину, де РНОТОРЕНКІМО,, похідні бензопорфірину, МРеб, етіопорфірини олова (ЗпЕТ2), феоборбід-а, бактеріохлорофіл-а, нафталоціаніни, фталоціананіни, фталоціанаїн цинку і їх терапевтично ефективні аналоги і похідні. 60 Радіосенсибілізатори можна вводити у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю одного або більшої кількості сполук на додаток до СИК! інгібітору, такими сполуками є, але не обмежується, сполуки, що промотують введення радіосенсибілізотору в цільові клітини, сполуки, що контролюють потік терапевтичних препаратів, поживних речовин і/або кисню до цільових клітин, хіміотерапевтичні агенти, що діють на пухлину в присутності або у відсутності додаткової радіації або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування раку б5 або інших захворювань. Прикладами додаткових терапевтичних агентів, що можуть бут використані у поєднанні з радіосенсибілізаторами є, але не обмежується, 5-фторурацил-(5-РЮО), леуковорин, кисень, карбоген,
еритроцитарні переливання, перфторвуглеводи (наприклад, РІ ШОБОЇ МУ -БА), 2,3-ОРО, ВМУ12С, блокатори кальцієвих каналів, петоксифілін, сполуки ангіогенезу, гідразин і І-850.
Хіміотерапевтичними агентами, що можуть бути використані є, але не обмежується, алкілуючи агенти, антиметаболіти, гормони і їх антагоністи, радіоїзотопи, антитіла, також як і природні продукти і їх комбінації. Наприклад, сполука представленого винаходу може вводитись з антибіотиками, такими як доксорубіцин і інші антрациклінові аналоги, алкалоїди гірчиці, такі як циклофосфамід, аналоги піримідину, такі як 5-фторурацил, цисплатин, гідроксисечовина, таксол і їх природні і синтетичні похідні, і їм подібні.
Як інший приклад, у випадку змішаних пухлин, таких як аденокарцинома грудей, де пухлини включають 7/0 гонодотропінзалежні і гонодотропіннезалежні клітини, сполуку можна вводити у поєднанні з леупролідом або гозереліном (синтетичні пептидні аналоги І Н-КН). Інші антинеопластичні протоколи включають використання інгібітору з іншими модальностями лікування, наприклад, хірургія або радіація, також згадується тут як "доповнення антинеопластичних модальностей". Приклади хіміотерапевтичних агентів корисних для способу представленого винаходу згадані в наступній таблиці. сч о м зо ї-
Ф о з5 м « о -; с г 5 в.
Ф
Фо -.5 4
Фдежоноюрицин ординащйн кмлеюи фентєттий 00000опламни 0000 й еритрогідроксипоніладеніщЕ щисллян 111 о я ежтан 11111111 ю Флударамн фосфат 0 Антрецендони 000
Зхлордеожмаденозин нтожнтю 11117111 5 владрибнозояА) 0 Змшенісеявии 010
Топоїзомераза Типу! тідроксиєечовита 1 зпбтори 0000000 Покднметлідвяину замтютцино 000000 Мометилидвяніом) таюткано 000000 рожні 1177111111111 вв титан 000000 Адреноюртюдіо 03000
Природні продукти суспресанти детимтетичн люаюсьі С мтетнор ою ун т ПО
Аткелоди вна 0000 ин 111 виблєтмн МУ 000нтереернгві 000000 вити 0000000ітевлейно 01111 вююн 11111711
Такоотерю (оцет 11111111 ветеметно 0011 то страмустин фосфат
Прикладами хіміотерапевтичних агентів, що є особливо корисними у поєднанні з радіосенсибілізаторами є, наприклад, адріаміцин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубіцин, доксорубіцин, інтерферон (альфа, бета, гама), інтерлейкін 2, іринонотекан, децетаксель, паклитаксель, топотекан і їх терапевтично ефективні 7/5 аналоги і похідні.
Як зрозуміло спеціалістам в цій галузі, приведені тут посилання на лікування стосується профілактики; також як і лікування встановлених захворювань або симптомів. Також зрозуміло, що кількість сполуки винаходу, що потрібна при лікуванні змінюється в залежності від природи стану, при якому проводиться лікування, і від віку і стану пацієнта, і в кінці кінців визначається відповідальним лікарем або ветеринаром. Загалом, однак, дози, що використовуються при лікуванні дорослої людини, зазвичай знаходяться в інтервалі від О,001мг/кг до приблизно 10Омг/кг на день. Бажана доза може вводяться загальновідомим чином в одиничній дозі або розподілених дозах з прийнятним інтервалом часу, наприклад, як дві, три, чотири або більша кількість піддоз на день. На практиці, лікар визначить необхідний інтервал доз, що є найбільш придатною для кожного окремого пацієнта і дози змінюються в залежності від віку, ваги і відповіді кожного пацієнта. Згадані вище дози є с прикладами для середнього випадку, але в окремих випадках можуть бути необхідні вищі або нижчі інтервали дози, і такі інтервали знаходяться в межах представленого винаходу. о
Рецептури представленого винаходу можуть вводитись стандартним чином для лікуванні вказаних захворювань, таким як пероральний, парентеральний, трансмукозальний (наприклад, сублінгвально або букальним шляхом), місцево, трансдермально, ректально, за допомогою інгаляції (наприклад, назально або ча зо глибокою інгаляцією в легені). Парентеральне введення включає, але не обмежується, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперітонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтратекальне і інтраартикулярне. -
Парентеральне введення також може супроводжуватись використанням методик високого тиску, подібних Ге»!
РОМОЕРЕСТ т,
Для перорального введення, включаючи букальне введення, композиція може бути у формі таблеток або іш
Зз5 лозенгів сформованих загальновідомим чином. Наприклад, таблетки і капсули для перорального використання рч- можуть містити загальновідомі екціпієнти, такі як зв'язувальні агенти (наприклад, сироп, акація, желатин, сорбіт, трагакант, клейкоподібний крохмаль або полівінілпіролідон), наповнювачи (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбіт) змащувальні агенти « (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, поліетиленгліколь або силікагель), дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або натрій крохмальгліколят) або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). щ-й с Таблетки можуть мати покриття нанесене за допомогою способів добре відомих в цій галузі. ц Альтернативно, сполуки представленого винаходу можуть бути включені у оральні рідкі рецептури, "» наприклад, такі як водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири. Однак, рецептури, що містять ці сполуки, можуть бути сухими продуктами для розведення водою або іншими придатними розчинниками перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть містити загальновідомі добавки, наприклад, -І суспендуючи агенти, такі як сироп сорбіту, метилцелюлоза, глюкоза/сироп цукру, желатин, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію і
Ф гідрогеновані їстівні жири; емульсифікатори, такі як лецитин, моноолеат сорбіту або акація; неводні (Се) розчинники (які можуть включати їстівні олії), такі як олія мигдалю, фракціонована кокосова олія, естери олій, пропіленгліколь і етиловий спирт; і консерванти, такі як метил або пропіл п-гідроксибензоат і сорбінова кислота. "І Такі рецептури також можуть бути сформовані як супозиторії, наприклад, що містить загальновідомі основи супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди. Композиції для інгаляції можуть бути у формі розчину, суспензії або емульсії що можуть вводитись у вигляді сухого порошку або у формі аерозолю, в якому використовуються загальновідомі пропеланти, такі як дихлордифторметан або трихлорфторметан. Типові місцеві і трансдермальні рецептури, такі як краплі для очей, креми, мазі, лосьйони і пасти, містять о загальновідомі водні або неводні розчинники, або існують у формі лікарських пластирів, пов'язки або мембрани. іме) Крім того, композиції представленого винаходу можна сформувати для парентерального введення за допомогою ін'єкції або довготривалої інфузії. Рецептури для ін'єкції можуть бути у формі суспензій, розчинів бо або емульсій в олійних або водних розчинниках і можуть містити формуючі агенти, такі як суспендуючи, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для розведення придатним розчинником (наприклад, стерильною пірогенвільною водою) перед використанням.
Композицію у відповідності з представленим винаходом можна сформувати як депо-рецептуру. Такі довгодіючі рецептури можна вводити за допомогою імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) 65 або за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції. Відповідно, сполуки винаходу можуть бути сформовані з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, емульсія в прийнятному маслі),
іонообмінні смоли або як обмеженорозчинні похідні (наприклад, обмеженорозчинні солі).
Для ветеринарного використання, сполука формули (І), (ІІ) або (І) або її нетоксична сіль вводиться у вигляді придатної рецептури у відповідності з нормальною ветеринарною практикою. Ветеринар може легко визначити інтервал дозувань і шлях введення, що є найбільш прийнятним для кожної окремої тварини.
Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І), (ІІ) або (І), разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Також забезпечується спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), (І), або (ІІ), що полягає у змішуванні сполуки формули (І), (І) або (ІІІ), разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 70 Специфічні не обмежуючі приклади сполук структурної формули (І), (І) ії (І) приведені нижче, синтез яких проводиться згідно з процедурами приведеними далі.
Для полегшення розуміння, сполуки мають особливу структуру, що ототожнюється з відповідним номером сполуки, які приведені в наступних заключних таблицях деяких сполук корисних в способі. Наприклад, структура позначена як Сполука 1 є сполукою структурної формули (ІМ), в якій Б 2/ є воднем і ВК є 75. -«Ф(ОМН(СН.)(2-М-метилпіролідилом).
Сполуками придатними в способі є, але не обмежується: с щі 6) ча ча (о) (Се) м. - с . и? -І (о) се) - 50 що іме) 60 б5 я са: суда тя сті
Й
- Б де НИ. - Й ях ЗІ и Й ти МК зн КН р кто Й ще тва Нр: х ки У шив
Е й: ЗЕ Р ту хе я В Я х ЦЕ й ЕВ ще ЕК за рано, ті я я : 2 я гей Я З тх |: оон г я в: сссі їй ду веду пі тре ИН сен я хо Й сонні
Штее сини те ік нд в нс й Бе пе ря. Утові чи Ех свт сстжюют ск с
АС НУч рай
АК ел ев р ери я есе
Пеня 5 ит ній йо сі ій АВ нан ванна ПІ ра ксспситевван роя рани прин ре У ДИ ів Щи сна рою ть ноу кпддлт, стр. дпа й - каси : пн МЕРЕЖЕЮ МЕЕКЄМНККЮ ЛАКИ сову ОПЕК ИН Ин ВИТ ріст тики юпохивнсосньх колнневй ще дане Но кіс Й у вве ит й. ле ко Й ХЕ Же: те Все оре орні ра е Іа ви Ж - в ся Е кація дай хенд оорьсеткс» сс ЗНІНИ Ек ін КК вацвиснй вн иа ни о нини віт китіс ців с Тоні Ех ев и І Деу стік г их Дак дж пк же -- .пллтрря голу нсьсня. І я гак
Де є щет! ї и Кв ве Я че МІСТ се ВІ тИяКх ЖИТ. СУКИ вюНК,. жк вит: НО Я
Б Е я ро ЩЕ я
З бін в гедерня й їй ЇЙ те Ж -Біа озелее ве ї ей ІК он с нн Я зді БАЦВ ТЕ те УЖ с. лан МН (е Е жу ов ча р; Несе ска в ИН несе ЧИЙ у хуй Ех ЗВ т Но р Й З : й вх ще Я: ре ве в з В.
Мік я У їй Ей З й Ех : ай т г Сас в щі ї: В Бе с ре о твднк ді же
ЕК р хз йо 4
НЯ Є ЩЕ у г й В хі
Ко руде я СЯ сг: ви пряна ат но с. НЕО . - - М, і
В - ІЗ: а МТВ ост дінс: БЕЖ сія ВИ Кс ДЕ; А ей жо. Р щ, ношотони: (о)
ВВЕ они ОЕМ р в ВЕ с вн кни піні нині пі ері у ри й Ве в в МЕ Я ї 7 пк рсвтья НТК ов кис ета ВВЕ ДЕ па ре ди по А си
ТЕ ге я ре ВН тт Пт у НЯ пот. Я. Не с к -- нія Квт ета с ще КЕ як х ян Я трдЕ Ох ж ТОЖ джуеяєті я г (З ян - хх т Я і з Баетв Мт ж
Ух й се Тека св Я вт він щу щі
ЩЕ Есе Ве нев З Бк; спа я в й ря й ШЕ З Е. се ще
ЦЕ у К, х Ше т Ї: й я З
З - ЩО «ЛИ ве: : ЗИ рладктя сао і їй ях Б о З дети те Ка ско з че р Я Я жо се: сайте лек З й : ШИ о и ни кір У ЕЕ У ї зо в: Я А "7 І ШЕ; ет у стін еВ г" пс за т, Шк ІЗ В Б сти Кі щи св я с Е : Ше дн ЯКЕ шЕ Ех стрій Ен я Ін
Ж сс ихствісмено і и Зно о стра блсошйвов понести пихи реал ятанаиіся роя В ет пшищснтх жи Й
Банні се боті іа сонне шо рівна: о одбсітьня сткновані ях ї зи ци ринки В ша сн нев пкт пн ви пол вело тьс то панна коси тн о в лен ввеянн її в у ща ке й От пр : Ге)
Я. пт; 5 БД се І Я
З й їн й ЩІ сіють у сій: те З й жаги р й я Я Я
Й Я Е ЩЕ СХ ї іс), г ва г жк ! ще ке -йх й зі я Я 5. й: Я жо чі : У Ж а: ДЕ: ки: і - і: і й ке лк, Кто сне МА ДИ сь тя в і В Е о осо е Шрни Й з і 4 МІЖ ОЗ сх лета ШИ СДЮ Теле нй Е
З М з тео Б'ЕЛКИ ТІК хв З и пен нн ИН НН пидни і іш ї пани ній іні не Ва іній я ТА ЕрТВНя РЕЯКДИМНЕХ та а В іі і інн кана талія КА ША кам
З ще КЕ со їьї! ра М хннй ра и нею вс рев ко па Са ЛЯ нд єм Е ЕІ КК КС Ха ки нн пн канат оеречти ех: ЕЕ й я Шо З «
Ж сх Е ЖисЯ Ж зе падіння с
Я щ : Шаки ще ГЕ сени М
Ж ч у ще РЕ нь НЯ 0 Ж З Я т ше: Ко -
З Е седЬ 5 У Ге К Ж
Ж Е я ле а ка ме и ЕН
Е й з Ко; єни Бер іа с Е п ї Я хоп ДН Д нах й Ин З
Е, т. ся с - іа І ак ї
І» ; п
Е Е ях Я Е г Ї: г сАДх г
Ще Ко З г. тя сок вк МИ крдди ккд пре. НЯ по тво ї. пт Ж ііі ні ій ок ой він В і в піні как ні ін В в Ан аа ііі ой Ки ік ній йно с ака шень пивесо ле во ква А с ВИ п с ве наве хик нен Козес кт ск ВК ПИ и ТК ; ШК з і ПЕТ ЕОЇ тож более з - й Е щи Я
В З псих т в ! Я Е на из В
Ге») у Є г; сна в г; 5 : г 5 ДВ ІН. з : Е вояк. вк ве гак р 8 Е ро ее сов се 00 динь ї
Е Е Ко Якя кри в те уві Е: (се) Е ; во БЖ АЕН они За ж Е. т З є дина п ж чі і
І З і як Е: Е г; р й й їх ; -І З З з р Ї х
Е -Е З АК ч
Е Є с ЕЕ : че ща са "І г х х Бе сен
ГЕ: пише ДО РАС ЩА АН АН кю ші: . : н ЯМОК .
БИ ЕН, сл ДА ЕК с и ПАНИ ЗАМ ВИ ак пюден кн: Е ер ам я их "КЕКВ ав Со с НВ вс пи Ереван ств ВН дн витки В и моди ЖЕ т а ЛЕН ЗИ ле. сла рен яе ОВЩЙОООЛЕОВІ ки а: ЖИ жир еяс : і шт о ее,
ЯК СЕ те ск Е я Д сн йо озменй Бе Й тт я г:
ДІ я рх ЦІ З З
З зе 2 ЗІ т :
Е - КЕ шк 2 ІН «і ( ) 2ЯБ ще 5: ЗІ с, у них т - -: ск:
Же вх й я в ЗЛ та се зв Ж з
А х В ДК колі и аа ВШ адек УРРЗКИМК ле з Я т. Шо с ті
Ще я) ї С КВН ект п ще ко М «й Зі. ? я - ЕЕ ее їЕ я і; У лі КЕ я К 2 в: КН Щі НН "а 1 : ТЕ хі 6 Я осуд од ; : | р ве днк тря рити нттятяня МНК ЗУ яЬьВ ГАМИ, ауд шк, ши . о Я КІ око хи
Пд пенсен си сш: селі ван Естер осв ки Ж ШЕ: и ННЯ окт ЩІ пуд сксрц: тек годен ев екв Е а сист кю Кт т. с. - ск ПЕН т КН я НЕ НИ МК ДЕД КН анг сули не
ДЯ солидосжен я кру стю ге всєхачожеюжтня недо ЦІ окт мояьакх ти сісти На нові репер дрилі с 7 ОБ велерищути й. т опваими т соток до ро ще сте Ки Кон на ИН т пн рн вве с р й вве В один и Ах шк Аж, пити ТІ ЧО Не - ло тя. в ше: й Хр ОХ з лова їх пит ри вт м Ж. .1Ю ЗО пф. аж
ВЕ техн хе Й Р дні ко пк НИК З ав Май
ЕІ Гн РЕ ве її Я . в НИЙ Есе Я "КЕ
ДО хек п о . ; і: з ря, її ВАВ Нут ЯКНННЕННЯ «ОВ тгавннаНИ З зум ЗП вт пла З одн т ДЕК ТЕ Вол Ек лев ястьк В уко а їй хі
М Кун ННЯ кова зненяа кт те Би ти ТАТО Кт ЖЕя Ре ПОКИ з сно ск й ек кулндтИця шина зр сприя г, Мк; сне -- КЕ т ре Я В Ен кро Де ли Уа т нУаКіх МИ нн яння пев шия ск: СНЕННЯ сх ВАНОЇ
ЗІ б ТЕЙ Не Я Бе, ШІ. й ие я тег сте ет ловко НЕД Никита став Енн Ки е Кн жук Бей Не Яке з
Не з яке о и Не Не я г м ЕЕ АН "Ки па ріс «Й о же лНія З Еф ві я: КО Я п й: сей Б В с ре пе ар Оки з їй щу У я БЕ РИ Не? й пре: "В БЕ за -15 ЯК,- ее рози У Й та: у ж Я нн, Щи кр ИН : й її ле р: БЕ Ся НК о и ЩІ ее т ве не Я г й Ж: се сь по екю М 2 х в з т р. ОЗ: тий Доти сови сс Я ще се Ед сь чел у ЩЕ Се ні ще 7 ЗІ ДИН В ЩО" Кік сняй Мт є
Б: вия тд али вар весна Я т ня ТЯ ТА Кт и зд ен . -
ДО УВА оЯ ЕНН стей со вн: НК я ж и НЕ с КА яке ие Кт вв ТК НИ НЕТ АЕН Ла НЯ БАМОМ з як сн НЕ з нив ю пн Ви по ТЕО Тти СШИНН АО КАЖЕ
ЖЕ з рек: У шт: пах З шк: вия те ЛЕН Ж ж р ЧА сте. ре: з- се ск АЙ жо
Не Кон. У Гея й см І СИ 15. Ж Цій : ЗЕ В. ще 2 Я - их й. реє ХЕ КИ є: й ще ня: ЗК па: ЩЕ ре
НЕ НЯ ох ВІ сі я Ба З і а- - Дж й: повлміг й я В яке Я в ГК й сх нах. ПД, ще » Б Бер и сь ис, Ех
НІ вх В Б ЗЕ; нео сс ШИ Пе иа: Й я ве х ШЕ дно хр виш нн В КБ
ЖЕ ло в: НЕННЯ ЕЙ сяк зн сх З сх ИН спдрмате - зе З, ос Віста Мк с щй
Зал рин рЕлниих лі и нище сел прий м ні іінінйнніки ПЕД Ми ШИ ших п ше: ПЛЕН сте дев інді нт річні іітісіа о ЛОША дер рін ев рЕВИ Зісьдн налив ти дінки тоди В
ХЕ . ВЕ. кл ни ОА НИ І РЕНО СБКЕМ, дае тян ти СКАЛИ ЕН зи дра МИ
ХВ «ЕВ ди як Ж МНЕ тт ТО жи ЗЛЕ в гй ях і Дане В ше: Ех Й
Б В й й ре в нов РЕ во й Зх Же ЗЕ: Я и р їй КЗ ск р хв Ся ї це З З Олег НТ ще
Б : КІ Б п лх ку й зіжтен: спря І
Ех А во 2 рей НИ ко ОМ СА с Б ще х ВИ я р нива в Кс Ме, с В в'я В т шо; о и ЗЕ жу 2 ЦІ М з ЗІИНН теж й : р Уа А шк. де Свт: й ще ж ЕТ Я: їх Я 25. Ж " ї -. ; ша.
І Я В - ДВ В : ЗЙ ще Ж те є й р СД нти ЗО ВН виник і" сореть тай го З : зна щи пн Кит нн Як ВаК Кл ит ек нн, ше енд пси ее вве СЕ во
ФЕН ти НЯ УК КЕ КЕ НК ИЙ пі вон ниві о ів шк Не ех Я ЕЕ Й о ня КД в в п вх пскіовнкт Кепка З
КО ск: р вон Й І ке т Я СТАТИ МУКУ ї у яння З 7 ПА Б Е ГА с га ій х що
Ще сія ч; ДЕ дн дн І реве -
Бе щ с НН; ВИ : й їх.
Е З ; У НЕ Я. а Їх» т. і: нн
ЩЕ х ВН ЕЙ; : я і -
Е Е: ЗОШ ЗИ : Я
Я Ге; шк десь, х ЖІ Щ-. и о ЧАШН зба Соя, як й, Же
ЕІ; а ИН З, САДІВ стей КЕ. Же
Не З З ее ЕК синя Ж З
Й и т. ти лани Ж. Ще що
КЕ Я з тв Ше с: Срш ще. - З
Кі: ле же ще : ТЯ Вей
ДЕ: : щи Ей : ар Ге) й Б І ЩЕ ко
Тем й ху ей я - т Баг
Я щей мога ЦІ ЩІ: - зе р с Бк Й вх З ке зиосиаров Ще Як: НЕ
Гу КАМЕНЯ Я ЯКЕ ЕІ В ВУ КЕ КНТУ ТЯ НВЕ Кі. КЗ ж я ій од вті ній Ен п пий ііі ів вій іа в коконів Б с
В рт ж в зни ОО Веалловья Р: ие ати ОО КН т ИН: ММНММ ЗБЕ ііі ник фін ввів тон в. хі Я вх ЖК ува " г щен рок ТК: МОМ Суревомвк я ен САНИ Пр.
Бех з ЕЛ М й ірдекаюяня подаинвни НЯ Бо п ЗДІЙ Ба У і й Кай я ЖИ З сей роз СНИ пня дк КЗ
Бу і її. ШЕ Но аж їх: ЗИ шану Не ЧІ)
УЖ: ВЕ. БЕЖ: р де ТЕ й Я З
Зак: В з І Я ху тя т7п/6у б А -
Бр ХВ Ян; ЩЕ т й 20. с й Е ях В, р: ох Я 2, -же Ей се КО ст: С а се Й зас: «Мая ох БИЙ ре НМ Сея
Й ся в Й зга па Й К Ка а по Лк Яд зх Еко ср МК Се Я Й
ШЕ "АН шен НА Ті сля ЕВ р я
Дюк нд Вк стен г р и мії і а ее. сій й р; ж
М бу Вк ЧИ Мік ете Па кініне СМ сн о й о и я птн в ПІК ня М. шщ ж: " У Ж ( їй і хз В З пежа щ 3 ес Й АЙ МН ЩЕ Я и 2 2 най нной ПИ Ди КЕ ЗЕ.
Б ремалях ик рат 5; кЖя кад їй привідні УКР ие ЗАМЕТКИ ШК аю сексу дк щН
Бе. Б пар їй ооо се рез жене ле рити І ва ее ання т сюди їй іаадацій М то ДИН а ат З й еВ Як ери ти Кан века ешевтнтя зийпдіу я пьачк виг уста тно с ДИ ЕЕ ть у кн В теки щі
Б ЧЕТ й я чй ІН : ЇЇ Га іх: ес с КК терен У го і дитсрни А гр ЕЕ я МАЙ їй
Я скл т а розяст ооезя СЗАЩИГИ, ід іди Б кто с КЗ ень сор зви Мереошни ЕН ТВИНУ сипачшантюки стен в ей сера деко Етики те х вкла тосснен задня А т и ні УТ ропи бій міді кін і каолін пінні іди нн и ро НИ Й
Ж Тит, сел не ден ета дн ви крпетів сет Кс ска нс сток полін в порі соспйнвіне свои о СОЖ -І х Й тей не. зни Кит Е кн Ха ий пн п пів ння зе Й
Ко ЩЕ р На я сдовитьим не. --М т і" ря о льно Я: вакенсх Б св М р кА іже. пе з МИ я тай Ек
Ге) Ще п; ек: Й ЯКЕ а й со У ня вс Ки гі і. р. че КК з жк я МЕ ЗІШНе А г п
Як М мае. Др. вв ї зе с і. Я це г ну БИ вия дн я Я ру-. 20 ж НЯ З Зах ВН рег й ОК, но ще с ТЕЙ е- есте СІЙ Я В - я р: АЙ я: низ З Ле Я
КЕ й в | с Й ій їй Ко щоЯ
Ще ся й З о є кН аж СИ п рк: Ж: щу іє; «і р: ЛИН ре лк ЖЖ Б З 1 таєтв турис ие ЖЖЕН т сне ле ска М ші стр кеавтсин попиниюю НЕ МОДИ я
Х ск СУК З не вн сет я НК в ВК ня нн. се столом тувакл стався вннвнтнссься сдібкрюютнкю, й 4
Принт УКРАИНА ЖКЖКО БАСЛАЖНННХ фан а вими НЕ: Ко ШНВЯ я КН кВА Бе й
Кз ев ел Й нен пасти ис п В рх я Би: и хх» м НЕ во Ше ВІ а М дя ТЕ ЕК й
МЕНЕ ВИЙ тан З АД Х Ексявдао ВАД кт вт. . ШИ кт я; про я соя ВНИМ, 5 с дана сит каня Ж ЕЕ ни а Біг СІ НН в ЯК ли пек НИНКЬ й
Гх роту зва: кети пил т кіст р вн я зерна ве ння зеснра ста сі АН ОН в НЕД Ма Как (В
Ей Б если ми ЗА ШУ ва оо пвкь пав Кз век закрі нс си п тв ват віти тент сікижтьодця лет і 5 а А со З: сонна МЕН, т ша В " Бе і сей наший їй « ) їй НЕ: ре В певна зон: та
М пЕдежлн: НЕ ху ви сон Вк Я я є Й З. НЕ ним »; ЗІ КЕ ЕЙ ко с: ї У Я : й
ЗІ с: з І я й в Я р их ення ї: 34 пи ще ЯКІ лак юс си зи: з й че се Кс оранть МИ ИШ Е ій : 5 в МИ Я дит Ч Ся ЕВ су 60 - щі Ве й ї я рі нд ЗЕ се щ НА Хе
З о и: СУД и ся їй ж вдатися Пк пня вис тн с нені сно фоссвра неть тен «КИ рсодутти у для ЕК Ох нд нх туди ати КК я но
І Мотанка ОО МИХ ,, Кх У "оврхаррерьку ЛСЛс Н ас-теели. «ок ем в окт нд нн п тніКи тодом нат ан яр і п рев о и сн рн іонні нний інн вв ін новіший сок кн
Пенн Я М Ерния і КОВО СнЕЙеняєт Павор фр ТА я й в ід яса ЕВ У ик се пер хе фло МН діви В рі ій ці
Є осв св ном УНН ЖИ ТЕН теж Я НКУ ЯКУ ТНЕ нан в ис Ки РА ШЕ дент Яківни г У най ЕЕ. : Се ' ЗЕ -З г ї
Я утри Я, СИНИ У З БЕ з укіни з дих і и 1-5 х Я
Е пл УАійнняи садово дн В КК і Пер вів м; ДИ т Я
Ж и ай йо конання кун кує уеіни КВ ен і іа ііі ввекісв їз
І. Я пОжо т ре де СЕ Опт КУМ няття лев г ех ЛІВУ ле НИК слів пото кств Юні т се свиню сте й я з пий Б ще молі. ян пе и вн с р пр о аа ін нінбйній тн З
Е УКЕНеЛЕ де зегужонйЄ Я РЕК АННИ Неетнетиня СИНИ
Ж ре синю ЗНУ скін хЯ : я як ПАК пе Кри т й
Е хв фс З сло З й Б с: Е тк г. м щи я р ші КЕ ки я ї
З в й - КЕ х ; і з С еВ по с : і З ' Ше ; г 1 Ше с й тонн Е
Я в ху В КУ я
Е геї ії і г; ідо ПЕ о ОДА Т- З р
Ух кант з я пе МИ за ТЕ зош НЯ р, й рінці но ління Кс не ннть в р бік жня о З Е регрес ВЕНИ ііі піні Мк ній АН-В з тай Е
Панін Еф ТАК нь, в іоінініфрі іі я НВ нт ня пає : /5 ї си і -- ше тЖ п тИвля: света ііі фін боці кт іп іній Е
Е Б» є ет пет тс они ван вдвох васст ДИ ор дсассввсоитььсв Ж й са Я шив домен НЕК МЕТРИ КВАНТ олійні ї Я с ви НЯ ва щі хОЛНЖНІВ МИТ Ж
НІ їй кв це я ШЕ (о Ж ше: Ми ря ї
Не зі ; Я : г 8 к ВН: НЯ г Її
Кі Ж Ех, ше Е З
Ей Я БАН пе Е Е
Ек І й ДК Е Я сі ОН ее СКС я й
ЩЕ ей АТ СТВ Е ї хе Е ска з х Ж че 4 2 я -Е І;
Ж Е аз й щі ї Р й й Е Б сх САН Е Ана я В З й заля тен, дети ния Ка ие Вик тн ДЯ ре В Я
БА зер Др тенимснди согмалстня орні ібн стале садіть обаетьстснскутев о МІ Е
З кий сю ігор тато ПІ Ел зл ня ЕТ ние ПО ІНН е с Нвегя Е «ЖАКЕТ рокі ження палка ов саркрть ик Ж сідрйдант сет я Тег о санелсь: пет г ср А і : ос с сстнАЯн ЛНМУ хм ТОК Ес ріпа мроня ЕН ямай ні ТЕ МНЕ КН МИ ис існу ЗУ т їй саден ні В Ди о НКСКАТЕХ НИК НИКОМ саду олені ін панівйацінь р їй ж с ек: Пости нки КИ ВЕУ
Мі Я сне, їх хро З ШИ - щ Е диреідеон сенс Р; дення В тя їх Зх Знати р З
ВЕ о Е по США й їх 18 з ї
ФІ Е з ЗЕД: Ех й т. а ВЕ Е; і зни ро ся ше
ІЗ Я й й Я НЕ: у Ех о: с І я В А Коні Ск: ще ре
Бо ЗІ й Бо вн сснни ІКНН й Бу хе ще слу т Ва -АВ- й ; Я СНЙДЛеЙИЯ г КВ «р і ( ) щ- ік - ЗІ Вр Щх у в зд 515 ке ї 5 зо я й зай ре Н.Я в се х й а я ій Те хв ня я ду Ех сх я ЕК Я Ку З В с ЕХ у я ях Ей р С; В од х ТУ г;
З Ки: ТЕ ІЙ «ол тяллоютьь спеуевх ще Я І:
ІН ев ит стр ния паті тот Уже її
Е печені виь - стен нт ДЕ вовк - ре в
Я - о нвнаникхй пок кла ШК, Ну Нр дні мацій дні РЖИсАНОНІ ШАХ САЖІ НЕК ЖК тн ин й їх
К м й зл кота сю ортези оре остнтквя си я затих КАК МАВ У ай-лн ий зи птокіятяя ме гл ЛЕ: ЕонтеетЕт ЕТ кйр т т їй
Я НЕ і Бокс те 7 Контетиєтня віт т позвн пвет стпенлянсто бно ні Дін іні Вінні ! й ТЕ снршанне ї СЯ пила НИ : зе : 1Же і - ; і в Е ЕЕ Б : еВ йк поко Сак 5 І я В. - НЕЛЕЕ Я я Ге) з ї ЖЕ сей я Я їх рез ї й т чи ли З КЕ 5
З ри ; тера Ж літ У
ВИД ; Ше ненні В
Без ШЕ сені ст Зовні. Б Ех поз Я : Інни І В З ре)
ШИ й кс івовіініді ілатій сноій оон кие. війни дили В Ж ше вени пої шьнюм 1 вв
Е вх Й фо «и: стека х зх нт из іі ті інніннй іс исньс. БЕ осв ог. брЯ К
Ез ва КЕ ха ши не сосен пис за ИЙ все: ВК ЕЙ ше ЗлВРАВА ЕНН: щі о з ПЕКлани М піки ж ОН щОоотиж рек зі: ШИ
Ж «т Я. Ж ши маше:
Ж а сей : Ше й ї ЩЕ кс терою є КИ Ж й г: СЕ сов а Е у
Е т сш ще В Е й
Е ; ни ще : Б їх ж З ска Ж ій Яр й й а ч х ке К й. Есе :
ЕЙ 7 ШЕ хз ее Ес й с : ЩО сосю: БЗАВІ: 2 й : : т: Й АН не І й й » В З ЖЕ ЕФ: щит Я й я В Е: ВЕ Я
Е ж В 2 : Ї
Бест ответ, пах Я а щ-їЇ В т ща Е ! у киска ТУККННі Те ВИННІ а що ЖЕ. дер кат песен донні ДЯ уефт муво Нерон о вия: се Б Чо пщи пе Е
Е за чад НЕ АКНЕ Ен соте бок ПА інків іні ДЕ ій юн поети НАНЕ двзнл У -І з синь Е Женест г. ї я Ж ЛЯЖЕ, Бех ВИЛКА НИ ЬИтня Р
Її Я в зу й ї ро пт ту й а ; ЙО ет Я 5 я рюстлиши КО; шо. х. ж ей
ЗМЕН ча КИ я ойкой б-р ня З й У кри о ДЕК З В нн інн нзісисьн ід Не. мн ЕТ АНЯ у се) 7 ПНТ ВІК тет М іній у ВН кінні с; ИН ІНН С Ж з ие : шини вві: ХЕ Порти ит «ШЕ ста дети й КН ін а За «ехо, ГИ ' -З речи КЕ си г МЕ -таеи ще пзрсвс кВ НЕННЯ коди З А НН -
ЕЕ ВИМ Ж . - праве ке ЗК Же ще ЖЖ оточене таУвтих. - -і як йнй ; зас ех кт впоЖІЕНТНУН ло Ж
Бех З ЩЕ ер ет нки І кита Е й г: г Бай чай еВ де: Ярини я ро за Е БЕ пали т У ж ш |: 1 са сх зд р г «і (Я -Я ї ше жених кт Іс в ї я я а Бе Кеш ЕЕ Ко хо ен но: ре (В хо БУ Яр ЗА Й Ех сне ВИ ПЕ ї бе з і. їх шому ШИ з їк х Я піді: ой сок З щ (Я ват. Н Ге
ЩЕ дн а и МЕ кМШя с нісстнт з вн В пі осо той ї г КЕ ек Бе п ЖАН Ав нм Вер С Дт лслчех я що Фо Е
Ей ен ве НВ соло сенттте в панів и он поси Я їз
Ж роде й ЗА соту ЗВ лан ите вк в ТІ ЕЕ дкркти пиірнй й а навік ЦО Кия файні Е
Я з пу ша ни ОКО ЩІ сни Дня т і нічній
МЕН А мок ТВ Ясне и ЕЙ пев о ідо рів фей р віщі ген Крот ЕД Ко г ув руту пост Еф вив соня р пн Е
Яке Не, й ен поранив іні кін Ні фіпнтттнйні В ідннніііНі івіііскдннн чи ІТК сс сно сів Е : С: Я ст етеенекеетЯя Тісолст ШИ Есе о ссср КК ат ня ЗІ
Ії ЕК вейед «жк сс о о пре одне агя рес ремнкяі них З я Є 5 З ї ще Е ге Й ще Ех іх ; а Ше 5 Є й яке з; ДІ. Як 5 т Г, я. З Е; бо ще 5 у тя Бе Зх паза с - ї : НЯ СІ С че Кс Кн ПЕ ля якре у ї ЕЕ: й с тод нн ТЯ о фе: ж ті "З ЕЕ сук аю с. Кк
КЕ с т т т ще Я й і в ТЕ ї СЯ 5 й З
НЯ й ї І се М це Я т Й Бе кі те. в є: КА В НЯ я за я БІ
МИ: слтвонитя пив ху М не й зи и я ііі ніс пін і ой і пні і ві з У - ння зе тищіно и ірон ен і пр фі АН нс вве осв ЕЕ о ву ; пає ворів сслка нев» КВК пні ес мрине осотизкь я В 65 вик в АНА ЛИВ АЮ НО МВЕОЕКНИЧУЧН
- пра ній іі кві т В ов стою іп кос й іа Мак ПАДАВ Ві ВВ: ЗВ кт КІ и пр кое Зевс п пану - «Дн в в в НК Б дане х Й Е тет Мей «ай ї р Ки я ЧЕ вна З
І Вт ірьс М ще ев ТЯ Е
Ж Я. Я ЧЕ
Не Ех ЗКУ й 2 -Я їй й, т
Ге В й з
БК і. 1. Й . т . кое й ї ем т ПуОдьих ооллян я - СК щи Но ОНКО ща к-т Не в о ЗИМОВЕ У Й Де іі краса вас ва т звнйвва не рьсвк КТ ПУ ЕЕ СОН З пізнав ніс нших. Є кс ніна КА Коня інв пір іній сі ср др ши кн ні сх й сосни З ї. Бен тй Я с в З же уж Пе Шо Я г : в
Я ях не З» а «са. айс Н
ЩЕ Мотя жк сни СИН яти ся ще нев ; їй В ет у От еИЦЯ ї т Я У Зх: ще пе т с о яв К-Я ц : й СЕ ДИ Кк
Ця З Ж В
ЗНА хо Ді Ноя с
Не ЗИ ; «ла НА "іх ЩА тот - Ти под, Ве я
Оле ЛЬ авве МИКЧЕКНХЬЯ КК снгккннь есть: Вр ЗВ І айдвлирнльих я вслайт жона са Вон, інвентарі сом пил пазів вх. зе ат сет в ПЛ НК Ас ср етану егфуллетттвсвЙк. си 0 хрлесетВ
ЕН ня Гек Як МЕ СКРИНІ: ПИ от ВК и в ин нн хеРІтяаи ТЕН Кв Ов рос вен і ЩА гий Я ія ри: в З ННИ 5 ке її ;
Ще В Б: Й НЕ ША и КК Я дае при ей
Шк З нан 55 Я став я Не сан Е ; за Бест вс севя Й ДЖ Ко: й Е з Ко М ХНЕ ее Я ще
ЕЕ «Б сек сх З щи й ще и я Я Р : ЖЕ М її і. Я їх Я ї р З «ВЕ ар сл ку с Е р Я я я 7 т: З Я ТЕ ;
Кві Ко ЕЕ: МН -- М З кр
УЖ КУ Ка Я Й Б Я ЩЕ: ре ЖЕ, вит у р. "НЕ жк НІ З ре. «А й .
ЖЕ сх я НЕ зх: Й «ЧЕ В я ре з а не Ж ха ни р ЩА ЖЕНА . Й ЦІ БЕ
В и не в ЗИ НН нище вона КЕЙ
Усне нюнринкя тих ІН ОюеНетть: ЗВУ АСУ Пронос НТ ТУ иХ ин а Керн век ст синя етан ЗК: г крива скла ванних ЕВ Дело всі ін ков пи ій кв Звннв нві пено ен ана кв сплетені З дк; Би: Бод ЯВ тв ВЕ
Ще Ки З: Я о я се с В
ЩЕ: й зе Ул тя ВЕ ЗЕ шеренї НК КЕ
Що 7 Ко зд Бе за и НИ хі Ії. Я
М ї З г КШЕСЯ М зе ЩІ в і у Е с ЗІШНЙНИ сей ЗУ ла
В КЗ с СН Бк вна ча
Ме ту ЖЕ Ж саке Перун я в
Но я В С с Вчене І; р їв НА с Кз МИ Ж
І: Й Нм поді ня ки ій с Б Я . Б -. ее НЕ У При се Б Кр. Е
Е: З т се ПИ т Й рт. ЦИ ж я Я : НЕ в : р ВЕ вух з ис вк рве ев я ВК по ви пролунали пове віл Ж ее Леля екшн Мов кот тшм КИКЕ ий Зерейтюінесявні МИЗНЖИ
ІК ударник поси шани ЗМ яти и Ки е ї я ветлко е с УК ВЗ 1
КЕ Я кіс ке Б кшщ т: Я щ МЕ я,
Ж МН я З М У й їх ет ня
НА: пе у Ох: о лу Би: КИ
Не ТВ ТЕ в: а І кре ; я яек Б НЕ є й ре а Я т В не плавне. Ж чне Певні ИЙ ІВ хе
В са ШИ о ЩЕ. Ден паж се Як ї-
Що я Е- с Я «ЛЯ. Грей Ж Не з же не А пиши: сдоВЕЖ зе НЕ Ж н й Ще У р Ще я Бе и чу Чк . нк ЩЕ ясен Де ЕЕ а Бе Бе
Є З НЕК У Ка БИДЖ пов ЗщАВ Р ЕН у та І "п тет Кисли У ДВ Ц що ІК с її ту їх - нат ко Я А: ИЙ ИЙ ках її ке г
Не фот сля з зніс срневвсос Я НЕХ іскнь стан о вотаснятьнс сив апіссоя Кокс Жонюг тод погас ін арт МКК т зрос с 5 ЗМК: песто Мала св осо вигі жойняє ня яю сс Я якесь Же потен КВ з ЗНИК Оля ТИ Ед Ки КИ Ес ви айс св с ЗЕ са внетя, ВО (о) в Ах сг "яра з 2 ле 5 ее ж Броня Детнь РИ т. й Вк «ЩІ зай :
Е Пе дока ЩЕНЯ свв те ЕК ітоют КН ср ит - ЗК піввісь с: Хв кт с спек конс рн Ки |се) х уоен-пилог м опалим винесе ста Кен Пресс поси ДЕ УМ тЕосв рт ТЕ и и Ж
Б З пецокяв : ве ЩЕ то : спййні ролет ен дн я Песни і т га патини КК з5 й : Зк р Я пеня Й й я ще те рон тре вк не : ПАСИ г. Не у ЦИ ЖЕ, -
НО Я Бен т пок шли сі ц. УНІ, ї
ДЕ Ще я ни вт ойи Е їй з у не Кл - ЩЕ Б Це ще Ве ся р» З ДИ -Ж тре а: Й ДК КН НМ Ж З їй
Мом : ВХ Бета нСК се Ет т и Ж я з ит ЗВ ЩЕ СІЕй ро іт хх Й З ТИ
Н Бас І че ее р - І
В В НИ І Монета «Ве п: з0 Ж Б З "е ще а Не; З -о
Бк! й жк. Не й як. с г: НУ В кое Я Е Ук х й це У ЛЕ боая -К ОМ
Щі Я КК " ВЕ зі г. т с В ш тла; й рн 7 «шо сЬА в! з» САМ среди хонбн сфеяльном сей вони вні два ев гкеєкнькя. СУЯ тн: ше втві; и т енер нік Кров: вокаліст щі їй З-ий ше вісі Бе рук ЕНН: зе 0 НУВАННЯ ВЖИ ТЕНи наяв а оон а ор пк п п в п в СН и ох ЗИ ; й сежиої а Я
Ей ре : вія. пр Що НІ
Н Бі чі а а ЩЕ ее Ше г
Не У Но З ПАМ Ін З
КЗ си; Я Ян Ба Я ї - що я --ї ; З - І Щи 5 ВЕ з ще: Не КЕ
Бе: Б З р а а щі
Е З аж: їх Я
Я Е яд: о з Е (е)) і: і Пп. м З 1 м рано отй т: зт, -к р з ЩЕ ге. сі в; "п"-- Ше З Же
Ж: ла є гВЯ (се) Шк СЯ и; КН УЩИ пі - : п пою т: -їК п до, НАШУ МЕ схо ЗА «Ж кри» садки пн иа В Ж ин кальки ст вет псів п ово а лрналинт: пар ни кігавио и соль спе вес сп нвя АВ Ки Ля кт ЗА
Це укр о дод лес пдв ЗИМ и аа прах тек: га мон п псевд каві МВ й чис пре я ВИДИ веж ЗК кидкен Ст те Краю ке --к 1 20 р НН СН ВИК БА кт, І.
З ік сення у Мине о: те зиоілі МН Зірсервистя СІ п її БО ЧИ т НА кв екон я НЕК ЯК Кл ВИМ о ЕН МИ АН и ЖЕ КН Я «і яд -- пнісоліу сі сежнння: ЗЕ ВЕ кети Гоісентеев й ЗИ я Кох деко злитки Ро ККаки ес ов сеї мете не МН я ЕЕ в куда я паянит Я р рем ее ей ;
НЕ ке КЕ; НЕ я й о: ги НА -Ж
Я о з їй Ко Ех: З пана: евааййх сс 15 х д Ж ря ги: я ин їй нх и од Кк ех Ту у п, ЖК пе Гм і: ч 53 Е Я ВШК --о Не 115 ра Я ще
Б в Осі Бе ШЕУ З, о; - о я рх д ре З еВ ес овен ло Ко ащ р а й ЩЕ ЕН а плн и ок А Цій й
ГФ) в: Б ен ЕМ дять ОН нате ти ле Кз
Ж Е З есе Ше и ВЕ ВВЕ Ж р ЗАД ЦИЯ «Яр Ех в КК пе ЗИ ВЧИВ шо пблнли по Бе Й ко Їй номера сна віл сорт ндрйкимененннх СЛУСТЯ Гвстлядьт нівртьн я НЕ АГНй Тр с Пеклх с тва ню фот тал руни кінеь- іо Пен ці Норі вві ПТК Вин пр ПІНИ ЕН нд ванн пр, сер тисььрвох З
Я Кх сясус МЕ оз с І ВИ ще ща КЕ сВ Я ря й: З
ЖЕ роси. В доз Фр ЖЕ во Я ке х СВ с: че : їй хо В с. Ду а І пе» па Но: ву бо ТВА бе У би БА Га рі ій ні се Не пряж зд че
Ей Б Б НЕК: соте, МТД с НЕ ки 5 За х в І Де зей Й й Я іх за г З б Зх зейевтнь сож тя ж в ре Ці ЩО Я Кк Бе. Мей ще ї Б Я ся на "ВЕ з
Ю «аж ее й дез ЕЕ З є. 25 опти дк лю. троблом Е НА т чо пи тео
ВО ни к-скх скзевісьсо Ві древня Я не ерпе ть толк сего сот сор НК кодсєх
Б селгяіня . ее п. нан вався
В нн х самі в ой о кан В я цк іній й
Й Яр Я. лина сь
ЕЕ З Кн СЯ у ї Бл з Я 2 їїя паче дае ЗКУ еглв ї- г. . я с
Я Хо поета БЕ ЧА проникне іо прін тр пастви ае роя УЖ вний НИ Й НУ З ще ПЕ. тих ванн вннвид наван шяннки щих свй і внанкняниня їч я Ще іх зі я я ек зи Ве те «Й Я іван нвенівншяадт 7 ній зт Як. че о ТАШНН й ЕЕ
ГК в ЗАЙ іх ЗА УД отже я ї яті НЕ: ре ж» Ж й "я їх і Ко "З ук у хв ЦЕ
І й с а ЗИ У є. ще ЕЕ в З р. в З НЕ ДА З ВИН Ро ів і. Кв М са и Б р т Ей з п вх М свій а я а з Я БО АВ ах. Ех: КЕ й
З З й 652 и Мк. ОНИ в
До стерит ох іх РИН Же пет. ЗУ й лена пи в де ЕЕ ОПН КУА ЕК НК чна чи Я ну ІЕЕ Н.Я т фра ти ян ЖИ РЕ чека по Й нік і тр най інінні я Я й; в г: у 22 зав Ку сект ОСКН ПОС ек з у ва кт тн КУ ВАК ліквор Не жен КМ в лин І : й Я в з соту Тени еп Зфеоля. 0ОСЖН а ТА ВО А ВЕН КЕ Я ВК НІ те
НЯ ие кут 1 и ДК и й ен, т г: арени ож Екс а вл сН ірон І й кед їх ну ден ножу Що ще я яеАКЩЮ СКЖНЄТИНК: пВНЯХВУЕНь Сн
З В ЦЕ со вАковя ся Дух ет КІ Де ня пе с сти силу Н злеунне вт, З о АНЕХ НЕ с жк ї ЗІ : че рони Не сей їх ЗЕ: що КЕ в я: ян в 15. ЩЕ ак Но Те Ж. а ния Кк Ме те се її г
Ж Ер о с Я тещі х Я
Цех ще Ян учив Я иани : Й З ко КЕ РУ з Зі Бо. й ч їх
Ж ЗУ З ре Не Б ча п ць - НЯ : и В) і ТІ пе я прос. 5 її Ех п я їй Шо дес Ж - р Во з а Би, док о й к: ш од ж. В Я ПЕК Так КЕ і З р: У 7 дл ЕК АВЬ іх Пк й ї хв ай І їх і з тх Ж зв У, З й "Я ро. І 2, МН ЗЕ: в в
Що АН п. сани з пошта ще не: НИ Й в; інн тіні Внесок ж шо Ж. ж
Е нс Кене нанні вс іірінььй Щи і ИН сх пе я Фе св грн З пдв нанні тот скевди Ель свою дя парні дно ще то - аа у: Я в пай тю я рх й рон дві данскз аа нас тк віск сардсваьдкіаня А
Ще За Й ц р ДН Ей 25 : : І ЧЯ » Шкук М З
Я - с. кре кА
Не й я пити но ря ї щей у шень со Дай В. ; г: Я я: ВНД бе 7 М Ж, ЩЕ й т ТЕ - В з т; в М ск
ЩЕ: ; і с Я ДВ. ка ще
М до в пої т КУ я сх і пу й Е й: ве р сч
Не зв Кк и КИ Ж. я о и О.Д ся това звірі ен Ще; З ВО
Іще г в Я нс ть сг в кс ри: По в:
Це У : Й рих Я! есе а ще (о)
Бе. в й Що ж Вин Ел ля г НЕ. НЕЖ: о. за: й. НВ: КК Як: «а. : Я Ж Не Я в: ЩО
Ба КАШ й Еге ша і я го шарм пк пр с МАЕ од е зо хни зник ро В Пд: т пе йо ше ЗЕ я З
НЕ пн ення вх вне мій я Зою тво ві рик Лети ї т, пев ще и. НЕ й вн пак ват писати нт нар й Соілний їй ея да о Ве К ке печі ротик, . . г й
Ж. сх аж Вінні іі ер і ріод оцінні оті одн реле НКЮ 5 й рн ся о М ит Не одкерет нем вій лнжнте А остан шо с
СН: НО ЖІ, сл Іф жене й їх попі увів офіц ей Н.
Сава н НК Ш з с. свв нюють СІ ре ВЕСМИ КЕ ИААЕКЬ АСК ОМАН, ЯМА ДНИЕСИМННАяЯ сювсе ско дв 1 інршеиюих пря НИ ти че
Не Я невинне хе ян ну п у ИН ви -ї чоозіиу аропо Бо. Й
Б зас рн з й й на кад т Ідя ПИ ЧИ АНИ у ра Ме м й рег. дою» ПОВ ги ге Но; й я ікси ї ши М -« Ще тЯоО0Ф
І й п й о Я йо Кк «р, ЕН - сн ям Б В
Но я. ЗНО М. З Б: З 39 Ж а МЕ Ше: Ж (Се)
ЩІ зе ти. ЗК я: ї. : МІЙ
І: У се Бе РЕ Й М: НИ й
ЖЕ КЕ Ки хи уд я птах «Ж з Б Я Б ЗЕ о дере КО, по їй я -
Ж оп ЩЕ: за. ЕК. х: ЕВ ре по
Я нас потай слу па -ч гг ак. ЩЕ а: и сх СД й
ТЕ та пів носа: лань Ки зд і: ши. плями й З со: :
Ех хана кв іона ники еявиниЕ ЗВУ ННВ Ол с т в в: КИ ст я Не й Гл як жі - «Же о в в В ПВ Ве На п і. накляи: Кен ШО зд ах " |: й Б я ЩЕ.
Б. у о якій ; МЕ ПИ Б ДН
С ї; Їй Но Шен -. дій Неї с: ЦД "Ще че Я З с Ви: м я з их ч Ме те ранка ШЕ 8
Як БК «Нй зт ЗД ре ср зн зи. " і: ДЯ г З як Я НЯ
Її її ї. ке Ка ро в ні «ще ТА. 2. 7
ЕЕ: пе ХХ - зи Не |» ; дян дане жа життя тп . ре ІД ой о, 48 пф інв вашим ЗАЙ ЧЕК ОВ ше вхо надвютя їй сих КЕ
ТО ве вс ву Б їй ли І МАН кі УНІ Ла Ж ні щ поДдАшя т-ЖК зв реен ян у ки и ііі ЕЛЕ тал; Ех ува о НИ т Я -І І ЩО сей же З КИ ет нав вв Ван ев еннк пвеня соні ЕЕ з ві «Екдгот ЩО Я - ак ст. З р важ; с. ме нене Кс кс нення То Кв вас вод На Вр р. Дам: В Я ї- ОЗ пн інно фі ее їв сф тпм 1 р сг ке ГЕ рія Ж Ре т з
Ге») Ж РАІ Б: Й, ЗИ: що Бе ч ре пре с, їх Й т в и я Вй "Ж. Ж "в й з Б боия «Ж 5 у ще ре ДЕ» Й Ко: хі нав Б
ЕІ ня в ТО Затсу аййо ВВ я й НЯ я ние иА се Бе Ж х МВ я
Жах р Я я ЗД КУ; 5 З Зх: ВН М -І ВИК не й Ж НЕД ЖКЕЖЕ 2
Е мар вн кл ятАх. кт іржа інт Мет: скине но й че . М й
Б пнфаанвстве д кт нення асо кл красти т ШИК а А и АК ех - . : 6. . Я е Я душ іні пін вві ін панк й- ія вве ні май КЕ се ее тост нка я г «осв ВХ вн зв ле ТК ще Я, жи г З й пови нор і квт 2. ЗТ осв ден ки Ес вет чною не жанейт бсюнянияс аневт вет В г А я ех я ТІ с : ЧИ с с Дню ст ме В ув нас Чен ріс пес ВВ: де корок Б; З ус коту й Ода ее нина рн няні ЗА я АКА. я. Ей в як КІ: ЩІ Ре, ЗІАРВ жк
Е ув о З ке й Е
Є ІВ Н МИША су . В. п; 5 п р; ша осеслюах Кз як
Щ. З Ми с со; в й Ей : Я БІ У вн ак Як Ж. ї
ГФ) Ї З ту ке: Я щі і
Ек. У гу І Пк ваеи, х і й ; Б Че: кедр; Же і з : Й Й ЖЕ я Й Е Я
НН сгидетитини о. МЕ 000 с: ще;
ЩЕ сані ків кюсьрсианвсси ШИК: ній послав лання а ся ік дати, о:-, тод. ДИ ях ї овес, Б: Ц тка ВСД ПУЕ ст Дт нат св дроту свя панель ок ША З 6бо т ше ЦІЙ р: Пк З Ес по лу ечи п асо, найм НЕ я й: с тей 1 їх мой еВ т схе стран во ви машин З
Ко. ЕН - Я; с : в 5 р: Не Но як и Га В ЗА сл Е. з г й
Б р сок. БЖ Бе Я Я ї с іо сих І ів р:
ЕЕ ; ЗП сйЙ 0 зБйже КЕ а о. г о АЛАК код Ж Бон дій З
В. й й ес ОАЕ рн ЗК и ипрнн с У
ЗНЯ НИВИ й МН Кх Но сти Кк о пес кни Ех зн
Б тдршня п з потом вини пане КОЛ вся : Б. а: си ІЗ з в Не оі Н КАНщій де сотейник 0 овес це и ОК ЩЕ: ще сш, паній й їх сто и св дев: зле рр суне ке Кк З
ТО ОАЮ ЖАРУ МИТК ВАН -- пк т КУ оте й Яна пес -: з се лк пасуть леви ян ІЛ жест с М рі он НН іі і ті іні обіти фі рові ані іі пн оту плей ві півні дід вітрів, т
Іф Ася ДВК в ес ве оо як КК
Бе па й ша Де ен зв кв нот, пвлаер я кт й о інв вки шим
Тесссонякни: ни ПО НИ ре ПАК. НА КИЙ пік іяніях
ДК У тк Нек-к. за Їх фея ре ПЕЖО. ИН НИ МЕ
НЕ першо екв сне нов тей ВИЙ пря Е Я
Я ше ОК: з!
Кей рх а г ща, я. УК во й пе ан я Й іетзіщшнне о... ле ніх ХА
Б ОД те ДИМИИЩИЄЄ ех ть
Но се сфе овніс: Кох ве вн РИ ТИВ ПЕВНЕ ТИН с. Я ще и М пе ПИ теуреанве е р ИН КИ пені фі ВИ МЕ ЕН У КК ія щу ПУ НИ тради НИ ТОМ те ТАЖ КИ НО с в а ОН я МІЖ МАК Я МКК АКВА ВАНЯ і ще рент Й прова маш: нн У а ше:
Бе ся нер ей І йони и що - пра няня що чо г; я яке «ЦЕ ще Бо і мае ко В Ко: век тп "р
Ще ще Пе зх ши. Ще
Ж ще б ко ті ще; р оч р ШЕ Се З чу
І Я я св. я Б М Я я ЖЕ 5. ШЕ о: у й ЩЕ Я Я: с нс к; кс Я С З - Бі ал АК томи Я и х й Е. 7 ПЕ лен ііі Й в В в. г ро В х сх У ся ж с: сеЕШШНЕА Х 3АЙ си Кз ї Я ко ик Я й А й М З ЛЕО Ро х лей НУ В з "ЖЕ Б й ух сі Не. ; І СХ т З НУ. лей ЕЕ
Ех роя З во й р Є ря іш ТіК ро пШНИИ шим Ко еВ: ніх і ні нині Ж. А, Зк. пу дню «же 2 сне сх З я САН лноЕя і; нев кс сш сарляне КВЕСТ алго підіфініннвні дея ЗИ шк ХВ іх їЯ ер : нанні т рН й орні ві ній ййій іні оп івінвінвймік зн ки Зк В Ще Що й -- ШЕ Ці о Ел я а ЛИН о В
Ех ДЕ каже и ак т Бар. ЗЕ х вк Ах: СКК ит ВЕ унканя т пр ВД веек певну НЕ р ; ще (й й Б Я йе З я и: 2: З С. й шк
МЕ: ЗЕ: ої щй с р З . ЩЕ зе: НЕ АК в З:
Зк. и Ос. З Ера що Б В КУ
КВ с ЛЯШКЧУ 4. ОМАН свсоК ке І й ня і: Ко і Я и нако т се ВИЙ с. Й тр 4 ря! ян г ще Як ще
С Же СВ фе де Я р: зі в: ай Ко т ж Тан, т 5 ТЯ Те
КЕ ж: ря тк в ЦЕ: і
Я КЕ м ж: Вр я ї х о Б
Е дов жав щЖ" Я Беесвєті Е щі ки нем Де Де Й Ши У ле Педан пінні ние ти о тт вно енша спека ян Я ще «йо кеш ее ке ува кат (Ніні і іній нн ни ЗЕ ЖЯ іш сю: Фр фжШН: ЖЖ чел густо ЩЕ
Д дек ноя а тях . іден в ііі ріці рінт і дн: в Джин й Млини ге каттвтв: ОВ: не Як. й ве, ПО АЖУ зах рих ТЯ дог див чна клен інт Кр ват У я Т АЛЕЮ т, ря с
А ЯК Не» ІЙ 7 - ж пс ин сне рт НЕ й сіні пово пас Є. п не МВ. х ТиїлеНит- нот ТЯ - 1
Ї Кості т Внеах Кг са в ря СЕ яд З хе реак. ЩЕ
Не ч с У хх с : що
В і Фе: ре : ІЗ те Бе Я и І. Б а «ра се
І "Не хе БЕ НН С А, оленя Е З
Кз ЦЕ. у Те ря кВь Б с: ИЙ ти ай а тв Яги и ШУ Кк ах З. со Но : вро
КБ вай КУ Я х я п. т: І п Та ати Дня Шини ре
І ПЕ: ЗКУ Ж ск засне о здав г р З Щ З Бах ВН онко о я ЗАЙ я ще У жк ЛЯ нн ля» Ше в КЕ дй я
Ще нок я. ня в. Зі
Це ДЕ ШЕ з я Й І
Як Ж, ЖЕ. се я З й зо Кероівввик тій нилоцвювввввста а зе М, ї ' р зате ккрр я ой рія пасті оо ібн він ни рік ЕК ре дев Й " Ж
ДЕ мс І Кент А ен рт те т пе ків станів да вен понрііня в Би ані ака Я Бена т; ориртнемо й З й р й Ес Нет Б ВИ Б МЕ кв АТ зання тв одне
З с ЗОН А є вай РЕ Й Й вітровки тин ре нні Бе ване Б - і -
Де ЕН че уже кети ов Щі п: ЕЕ БУРЕ й. перрі пай в; ІЙ ; аа З ак Же па
ЕЕ т ПД: же Да А ВИ: ї ЦЕ: й о КЕ Ж шк З І не В (є)
КК. ЕЕ я З Я оре зе.
ТУрхх я, Бі ск; пе я ВАНІ зе й щи КВ се ке В ікс те пррк-.
ЩЕ: г Я З. ред ох В
Б. р З КВ . я. іш іо дійсна сесщерх Де все еВ В й при ее рваяи врея: зоре ів в в р вн т ій Мини шк ее Бе о рік то полк дор а ЕК вот аа нн вка т нові кіна МН Нкісй й З; 4 ч- й в ка їн хз шо і " пін іа ие ни . ій 2икя т КУ персо ол в У та дн очні іа ій дій КИНЕ Уа Я о з ИН нкйшизе и: Но ВК й «ЕВ Кн: Зп кіомнн с іревт Ц
За м в НИ: -. Ще тт Бе З
Іде ! Е Не айстевй Яр В Ко Зенон; в т реч) й В я з С: Ех В НІ тв с, Я: Я і: ще ЖИ сажень пеня ДН! ЩО р: ЗЕ.
В пе Нв ль, Ко ХА ми. й
БОНН Ко о р ик ко жіно Но я - : ЗЯ ЩО а а КЕ й
Вс с ШЕ: 5 сне Б тес з Я ре Я « ї; р І В: пе - жит ше ЕЕ с в й в, М нь о. ЕЕ з г р ДЕД ІК З Б: В
З МД р НИ Я щи ца - и Боже пегкефе єттрит сжосялу. ле жіюатнї згас, БЕК У г ж: др ри пишно п леюю и Б Ерні. Я ЛДАШКАНЕИ пу піде с: з и» рол а ЕЕ ення прак зав не зн аДНЮ п нйкфані: поети о тЕк жо; Мечі ЯМ. обр! БЕскак з се з роя і: В Е: й т си тоні М, ни нев р писк рн наван акт а і Я хх Бо ей З дк й іі Ди ДВ ЗК в п пу сх вин мрії
У Й ЕН з за а т о ях оче З
Е ТРЕМІх Я НЕ У нні й оо ій шо ще в ке я У мед Бл се Цт : і я Зх ЕХ зреефух дор пе дав ру ШЕ ТІЙ її Я
Ж ЧЕ В лита ев - ще я ЩЕ: кас аа КИ М із х В Я КИ ях їх. пре М м як ФО. ее рт Ох 5 ВІ ее с Б ще Се РТС Же - п ве Бі 2 гі ей ле се Жан СЯ хо хг
Ге») ду ЦЕ; В Бк ВЕ Я я м. сакю яки Шефления: лан тру Щзет в ях: ІН
Б ета тин; мо піша ці вовни конц а і тить ЕВ ДЕ шо Ще ен щі вч прив рони с усві ке Зріст зви сич й Я т Ер, Шо ери НАННЯ НН НЕ й
Ге) ій ТК: : сення Енн р йти Ноні РЕ Ек нії ПИМевтиняМ пед еки й сно шани «ЩЕ
ФА Бк і ще ра кн ННЯ ду ктаввниккї Ми канві подій ніц цій дет вня ЗИ жежрі: ЗУ ще. сна З А 7 пЕйКете: ит. лить р аж. з ЛИНЕ пол вс т псвесвлжелдьи ра апр икілівй Ге
Ци: а ко з ся чук щя Я: ще Бл ес ях нер ат ухе
ВИ ИДНЕ. З Беліх тро З Р я В м ДЕРЕ г -І в ще Бін ев рити: ри ву
Ей З Ще: Я мае КЕ я: с З де З . з Сай Не чи
НІ, І а ВИ ІЙ ; паю пл «Де Її. "З це і хв ик зл сне ДАН «Е- щ. М.
Мр: : ША а т в сни АК ній х КА т НЯ р й ї Др ке ел ще їх їй
НЕ Бе кв ОН. Той : й ще
Ж и «яРЖКНИ по Б З : З їх Ядра жк Б: ко
Як: ВИ; СІЧНІ В Яксв, Я Я
Жнтоій лен нен ТВі: сш вачшнекжннЯММ що Як. - . я є Ж у са юри и М Мінін ствах вій сл що : пе г Я з й Аз ЩІ ах Ки Гей НЯ дідок: зе кій аск ЗЕ вт тетніснвнн одні нти й: рента з. ЕНН й ве Як ЗТ р яжноит БЯайх екв ИЙ Есе й свое сроеуер пп арря ннаан Кст щтк, г з Зонти: Ну Бо бнхге М я т тиж тп уна ВИСУАИ ї я й : і ! В Ясне В р й Б неви р с з Бия З : я Б зе а. НЕ г Я Ес З іме) з Км Бе Е: чая цих З ШЕ Я ; В тех "В й пк; г: ВІ
Б ке І яд я і - й ще но Б ду ТВ Я Чі Я з
З Ж. З я Ме: В бо фе оп Бе: й ре З з ЩІ
Б: «ее В сами ВЕНИ ІН в Я
ЕЙ Ну: У не ах я су А Р дека 5 ТІ х.
М: ол НЕ и ет вв ке : й пе; зе: ОН ил Бо «Й ЩЕ о. ; як СУЖНТКЦЕУ ЛЕМ Не у в: З вк й зх СЕ з НЕ : Зі ви я з І: ЩЕ й
І у у. каерой щ. ні
КБУЯНИ ман ета НАВИК ДК ПК жи ШИ І стилеличя Ж. 65 рідкі ни в о пні МИ Кк печін авт МА ав Я и НКИ АЖ ні й гм тож ц райо екв код нт ал сор, ще ї Я Ми и піні рідній вні йкнофівнйійі ус дж всяк од кеВ подих, ік В нан рі я ун діоди зе ТВА У ТРК А ан НКИ Ян кра вв кава пак ЦЕ дно засни Єр а Ееани дк В вне в траси : зннніннянн роза, ВН. НИ Се виь; сій шарах ск с з ПЕ зснст іно гокрінй век алюрв о зелен пе шк соя кінний Бк хи радила поділів: ЗК СП НИНА Ст Ек ЕЕ Блнйт
Ж Ж ' що хни НМАУ МАКИ 2
Кон НЯ І прсшнй й а 9 сі Ще ЗД п "У і : і
Ве Пера Ме : шої 0. ЗЕ фі Ж т завмія пал жнавннвнввни Хсулстннинти звів ниж те своя ке :2 Си Б.
Не реа Я ЩЕ зе я зай годе р той вт. пет кв Кр ст ех ЯРИ ож Й я КЕ г В ій МИ яти су ВЧ сг п пюмея ПЛТЕ ВАТ лю вл зи. т. бло Кк З р ав р о: ЗИ пе шк Ян с егви р таЗВВННИ Ді пнів ціа ні М нний З я трвенен М симв Е век АЗК зон я се ос Ст жкь ЕЕ ні яв Ні ана --Ж я яю Сни ПО аА. ПКЙ їх
КУ СЕ хи копа Ек
Ка з З їх й й ния Меса у
ЩІ З Не Я ВДЕ ах Ще РУ Я с За Й: КО еееьй ке ї їх пах птах ле НЕ ул сЕ ВИ ро 170 сЙ Би ней тону г йо іл й 22 ІК ія ей ІЙ ех він вені ок ст оннінннйні і діннивннй що Ше Й І НОТА Зк ще іі : знннге пий дин ни винна вт - т: Не х Я.
Ж: М; пре -8 і-й Е вв вв ПК В ВН ОК с, кота Й Й
СЕ Бех В ви Врата ен оенінтнені піні г Що КЗ
Не у А Не Я Я с. пеки НН МНН ях Я тя Й ке - НАМ й й Бе ї
З Г. Х НО - т: ие р
М ЦЯ Ки Я -ті Кей НА зп Не Не ее. и че ій а зе
І Но І, и. КН В и Я Не Ще
Що НЯ й Бе шкек Й Беж й ів: гічавтяй, МУ і |: ово Не З КЕ на а ру: Ба Я в Б вро Зв, іт ЕР ос їх
Мк З ів ст о не сій дп З з
ІЩЕ іс се 7 ех о ТІЙ і: є: І еф «ВЕ Де че і
Дій ни В ній де і ЛДС «2 ях ж ; пивна нн танках Ге НОМ оси ЗОВ пе КЕ де Бе ЕЕ ще ННЯ в я іп й ііі інт й и МНЕ ЗДА Ме сл етос я - ДО т . с. пар діт Ай иттіл опііннійй я; ше ги Бе що яз. ЕЕ кни й й ант вість іно т нн сісістНИИ Беечеви Кі пої. вх й Не Я Нет т чт в ке ВВА лора ств млн плать нс су р: Те «Ех НЕ Як й кт ик в п: бо: ебініня ТЕ ЦК Я че Кх а 5 ДЕ 4 : г ще х 1 ке Ще ща т їй хв ле й ; й р Бі ну й х ШК іх о Е; я. в - не, 5 в Б.Я в. р ЩЕ Рік С Ше хі
І 3 ЖЕО щі кури
Я. З ох стві од ь і За р «ЯНх В УНК - ін р З ве ка
Вк ПУ ня До Я пек ТЕ: хз хат тая пис НАСК НИ : іх - Кв їЯ
Б з ее ее т тя ен сн варни сен, КАН -- и СЯ
Ной "ня Я ре че й дві всі при вт ння ЕН Яритьрт ік, тай, й Ж і зер Кі ТЯ т, щи дя Пр АН Не ТЕН АЛ їж г ке я дах Пити ой Ж лет де сю Ще ї В ча о і вона Персея Я ге УТ а ДИ тя, г в СД іні г ее века ик СІВЕ ТЙ
Не я С. вас ЕЙ оч Оеая Ше ТИМИ: Фен рах 5
В ати вв і НЄ: зе ст М ї рез те БД " т Кфпиваджтвири БЖ г їх Ей Ди. РУ їх, в І ШЕ , я в З: с І я. х ши що с
Воля ої ро з ре ре Му ре «Яр. Бе Я с: та кад ій ще а Йо ШК нь Шо Її т Кх я Не й ді НИЙ и п -К ср їх т я їде ВЕ: ра й зл (Й з. "нще х зо зо 4 в ШУ їн Ку Б с РгЕ з и НЕ Ех ТЯ
ВІ ЗКСЩИЯ РЕ Ди і БЕ хй ЧЕ ч- ях Зо КВЕД ТА ЧЕ Я ЩО мя . ще ї; 15 ек а и: що нів іній Я війн одн давкоя пе о ВІ в. й зе Ще я лю жк В я у т На і тлі ЕІ» 5 чия Ше не гу ан я тк Я й свиаанннннйся З з "У КО хх
Не І це Бе й; я те о: соя Не Я ЕВ ве НЯ р Я па ще С гай! ші Я
Не Но пай. пе ее ся Я і-й й з я падати й гож кох й Не: зн Я я Ше вн ля Кс Я ге
РЕ Е З ч; зей Вик нат ї Я ї-
Кох Я ШИ ес Й АВ к, Бест я ж ее о слов рин СЖЯ з слонова те Топик пани: Ж ляже
Є певне піка п він ек ння В Вр пути т. в пк б Ме с - хв КУ кт аніс пдв Вірі Пк тка ий ; : з С і я й в ЕЕ чі екон стале ке влнння ЧЕ Б КИ ра «пе НЯ . СНІВ р ЗВ Н яК ре Не тей з й пт ТТ я Влас І песто яння кл, ся Й з г ИЙ
С Те дитя ІН: А о и злаки кот в со: ЕК По іїнннх іме уні рінщі ие АнЕ Я «р ІН Брснннй НЯ й ЗК КПсскдічтниккв но т, ТЕ Кот Ві зт пиву ката в « с ще тА У СНІ - ек Шо
КЕ е ія жу й: Бе
З Как р ше ех ав п Ж: ч о НЕ 5. с БА шщ и з» Не у Не й Оса пе: іні ее р. ще ТЕ КЕ: Я яд я лу СМ. ее Ж
Не з ї ЩЕ: Не зни ОК сті с Й Ї їй : щ "ан глас ще же НЯ ; сте й З ДЕ" я м й і ие Шк. ше: хЯ МУ соте р и . Ж ЩЕ чиї . те сь Я це
Гн шани ля шо ОМ ооо А р: В,
З ге Н.Я нас вн р вва Зись ЗМІЙ ща че Я НТ - Я САЙ ре ї БІ а зі " пінисті б іа ій, «і
Н Я Нк З зве ВЕ 7 ще 2 о Дос ЖЕ р ТИ ТЕ ос ШЕ: З прі ро
З з Вед т, Ще реееия ще Я 5оОо Я ЕЕ З Би Я. дн ОН шк ТИ дж ТЕ -І 5 я ще іх ж й: Ве ши ом сани: зе ре ту се ШИ Б т пе я.
ЩЕ й з Пай: "7 чо : Е що Ж р З ЗК їй. ВЕ у ! У г ре З ща а: й лоні вдови с НЕ НЕ . х я: Б: пн ре рів Ме Де р пяк 6. В пис ТЯ с уні внЕнивнх соління сфер А кни г: ЗДШНН й й зай ще ях ЕЕ ри сп ЕЕ вс по ВИ пів фтм міівня йіеуні й соня ВК, іде ле
ЗЕ Бе ж ве пс Ж СБК ТЕО ВЕ аж Ен ин і Панаса ік, ШУ щК
І вітає ре сицаКК. Щі З кла 5 ЛеМКОВЕИНЛЕМТАХИ: ТЕЖ АИ фін діви: ох Шен я сим: ре ІНВ Е ет не я и ИРР г Я Мини І сенс шо З че ще Та 5 В й:
ГФ) в с я Я «о : , -Ще ре г. с В їй що ад. ж Ву ско: М З КЕ ке І ну І шин, Пт соком Я ре - іх Й А С но нене т з Я т в Я сх і: з же я Ж ! . і: кох ск ЩЕ «и 60 ж. тро шк. я ЗВ і: й кх З их в; ся вх у
Як. ред дк щи ох ви : с я: дк В с Ж с ке ВН ЗА ТЕЛНННМ ЗК ВК КАТЯ ОЧИМА щих НК за ке ей іван і вирі іуторкі іупийй Дт ДК ле в її й ска пекан пікжиси обо дій тод ДЯ нки плн ск тт таке сект ста р Ко сік я ен терня т: тв свй спонюхася
ЩО заповіт кн котре с. ТА Уваги т кр у Кол дян и в и А сла,
Кф ТЕ КЕН ПЕРЕ Р ТЕ А ла Кі АД ТК В нин и ВЕ ЛИН ЛА ШК УК щк
Не ре соя інн са су Ес ості Костя ТУ іцйин й ; ях ас овКенеки Смт вх твЕвоивни: азс са А
Зх СН, АВ дев, йти; ке А ях пе и я КН, ну З п сс ее І пн
У Ск вт т І иа Й щі пе ща: Ні зх НУ в УЖ че 1 диня с В ТУ ад
НЕ лить Еліт сіяв я ВН рєв т тенет рт ЦЕ по масе сііяту мств, : НЯ 2
Пр мк в ККУ ЕЕ Най поет М восени дить Но З 5 ока і Не в и и "5 ЗУ екс неон кис др рі До я в Мт оскагте з, Що ден винних реве неси полвіцініній пе з сект сс ели их
Ще Косі -ц ОБ ЗМОД кр Есе конст рука жест хво т оЕЖАА М со Ме юс поястькі нсутисеннкьи «ре зи ми й АеЯ пе ек Ж Фе слой Ж В зх З ЗІ я я вх ТЯ
К; тр М я гів БЕ Гу
З Бо і Ще в Я тка ВИНИК, за Р;
В не З, ЩИХ и ек НН МКУ, се 1 тя тво ЧЕ дн оту Й Мен Б Зв вес ще прж Бр; м стек а І КЕ т
Не х НЕ Й ЕЕ Я лений он
Не ке ве Їй мя ти їв
Ме ЩІ - й "Ек Ж т: ЗИ се: ОЙ х ні п. Не Я в й
Бах В ІК. В Зк
Ще ве Ще Бр: І
Кур І: Я еВ я Щі ре в Ще " ре і
ТОВ. сечо лини «ЕЕ ще с пря чи «В з ние кеди ль я о ке т тут й Бе ре сені Бе 15. І уки я ЯЕ дель КК Леерв воли де пи швея ЕВ ПЛ Б Ге к: Кв ее са Вс Сей порівн ТЕ КРОНИ кос лк зЯЧея- п и орд отовя й яд: ней бе и Ва 12 ТЕЛ ж се арки ПРИ ТЕДияя ління ілі ин нвіініій ВИТІК в ще ЩЕ се й Ся Ул. х Ко о пекте ня зе хв т. Ві півня:
Тк ри; т їй пе я - Й ше З ЗНИННанивни ЗЕЛЖАТУ Не я тий ст 7 рікою НИ Кс в Ме ни меж НН о
Ей я мак Ще СІ Щи гавще п шк ди ру вк Не ль й зх АЙ і й х Й і Я ; Б: Б
Ше дл яЯ В ся рен бле у. ЗВ ЯН р Бк З о зе й З те «Я ЗИ ще. Ж сесми: их за Ще
ЦІ Бе Ше ек, і о: пери : - яви Вих дл Вста я, ре В - й Бе Ки АКе ек я уки о ах М хай роя де а: БА до тиші НИ ик не да ий Я щ
Е е. о: Зк еВ п ни сне че я в/о т в ре 7 з З: се є З Не че п: РЕ КАВИ" Ж У по. к, ЕЕ пе Я ІНН Е. й ЖЕ З ле
Ж о ле . я ; » ТЯ з. КЕ 28 -ЩЕ,
Ге. і: їЯ М: З -Ке Е к й
З що р сови ЯК пр ; т т ШК сини р ри уж їй БК Нет Ав «р:
КЕ оовкзрьнях шк р кун дек, Ж Тед Ве ЦІ ру ШЕ: ев ншнаниннй свй несу віз» дод ВИКО Вс о кн ЗК я КИ ВИТ ВИК ПОМІТИВ НЯНЯ Ке т ся МВ Е б шт У ет ЕЕ ета: З тель рн хат і ор зле кеглі парк сливи й у ще ВО вл сивини а и рих пре мети ЧИТАТИ кави Й с а Б зссзвськйнй Бех СЯ КЕ діа Б : ТО Кяи не лц
Ще - й НН ев из "Б о З Ж є м ВІ с й Е КУ ще" «і Е. й у г Я
Не і т Же Б з я СН й х З ве: 7. ре г ИН Я трест І ре
М; ще Кок д Й ста Ей : жа р; ма Зо я кни ер бод о КЗ я с Я ЖЕ своя ше: т ев и я я з ех яки че ї Ее 9 ЦЕ" «Б ЕВ Не: по
Ще т я Ел них са ее де, ях Я й ЩЕ Ко Я Бред с ія тя Я Меч й хх Кі: ч- тя я Я по не ВН: і їй У
Пе ЗИ р поли ПК ще ди
НЕ зу і З пани БЕ і;
Ге з ре з С: се Е ду лйетннеля Мр. й ЗА У зер, а з ; В й он ЕЕ того «нн и ффівии сеть ніг ЯЗ же ЗІ "дае: птн Дер: сао ровер 4 с ок ре пильно пе ТЕ, в у пи Кия З и М я ОЙ Я 1. : Мн я и БИ де с с Не ть й кв ях ее Я Вс ВИЙ вит ж ВАТИ СКИТ МАК І«о) за тане ЩЕ знаки ля ша тона Та жля оз сеть дода ска адек ЦІЙ я с «ЕН НЕ а Кен ти вас хв плете ТІ ТЕКА пев М кр бат БІ в о и т се пи
З І таж ри і дяк З
Б Не: вва ТАЖ ее. С т ЩЕ Ех ж р
Я а пк ре УА З р : В БЕ ЗИ. мах з: М хна и ї р її й п кине ре в х 40.5 Б ПО змо й ще з « же - ЩЕ Віа Нео й Ва сх Не: 5 НЕ гу Я - їх їй ще Я Е СЯ ще Не
Ех ше, пр її ке ч КЕ КК УНН ІЙ кА Ки зі ЕС НЕ з як Бо й са и МЕ щі К й Б Вс жи М с р
Де ссмвіветох кове с сськсх пло ВВ НЯ р чгй Бе я
Праві ніс ів В коні кранів вінок Кі хз
ЩЕ скота наве пеінавіе нкзн ЕН ви гав ен ть пере я с й се ГЕ Кй тим Ея КАК ЕТ КЛ КА «АЖ Сет З оту Івея ЕЕ ре не кв ГА се їх пре пана ник ВО пИРУМЕЛВНА ЯАНАТ тк ст вн ї, й. ад К: Я служ г |; де ря КИСЕЛЮ кит. Япхблюдт: сі ть
В. й яиЛИтет Ж ре до он Пед Ба: сн -І Ж З СН пане ЩЕ соноокв ЧЕ х Й їх і БЕ у «А и Я й КО а о а рок КЕ ря. г
Ге») в За є ОМАН ся в оз Я : ЕЙ и сівдвнни вве ЧЕ ее: о зе АН: ни ще з т р: Да с А Ну (се) : НЯ ТЕ селах ЦЕ Же
Я я З йнт ех Кай ве сн
Я Бе хе й сне її. ї ЩЕ Я: ї і Ще й здо й ЩЕ і же В я спо о. Сх же ха ч Я ВО ення Ще Но З ш ее: их КИ й ве За
У ЩЕ и »- З (| Ех р ДУ й Шосе І що, яй і В жк! я. і с. нку -К ; Ге І та т, і: ти Б ке Це ЕІ: хі
З вас в й СЕ І. Ех о р Кох зе вес окт «Я т і я хз сина: ст ТІ хх ЗЕ
Ж, 1. ке се, ев ен ПВ й
ШЕЕин. ел слона сли лі туя ее Ше у 4 У «фін бітів В Ві віл кни НАВ МИ: ре і зай сно ос інв СБС и со п віти вті ВАК нів ііі кінці нсрлявеьск Кт стання тт: відео ект Є ї се МЕТ у й свя вісти на Кер кв ЕСЕ рентних Й сх Тра чі ЩА ке. лі й я. го нак рою ке весна ста т ввіз піні риевненнев етатиює ке
Е еко срвн БЕХ ся ЕК Я яв ЕЕ
Е сл; Й ше До НЯ 7 Мен КН . яипЯк Е під ЕВ іме) з ДН | ак -
Же а Ай Ще УНе р
Я г; ЩА ен І се ха не М СЯ
Я. ра й ТЕЖ, Цех. сих р КА г; т; В З ВЕК сл Й че 60 же я: НЕ по Ех їв кс ціа В С -яе Пе плов «и г ще й р. а ід, тн, ЕВ ТЕ " ай КЕ й КЗ ла Ши ий х Я се ве и кре : я: ль СВО ге г і чі 5 и ; Щи са і 5 й
У ке СЯ НЕ З У Кс: Й
Б АК це я Ж ой "- у ре В мн хе
Її: «ех У В а: парео
Бо ее Й . сов що Я вл
Ї ніна о ій п бе в нт Кв но СУ Ко 65 Є ов квнн при ИН СМ посіли нти шани. Вр нетя тй Ко ви вве ЕЙ й с ОЇ
Вр В ней Пікап ній фія дір ян НЕ ант ГУ З
Кк дня Тр др дра ви Й
Дек и и ІА т и
Не сет рута кн лунок Ес Кля ок. одини сЕннтих р восени тва. ТИ тр оо наван тт Періс
З 2 Кс КУ ЕТ Нд на зістс фсствсек ЕК и я - -- Буду у п ке ріки ни в ся ср споруда ня роя дн екв лька те ниж Кьни ЖИ ств САДЕН г
Й нь Й й М ше КК тіпа Вінн 7 а ше сій В ЕЕ дя сект С соку я дин кт тив. ПЕРУН; Кк» коту іо фот я пиття
Шестерня МВ: те сть НИЙ ЕЕ оной ТОК ча зе ув ау АН а а ОК лора ре
Е зл бен сей ЗЕ НА дин ре те ре. ЗІ їх
Я р: ее: «НЕ І Я а З і Я й сь о: о рю ; я ЩІ тив ослои - - ЧЕ ЗЕ ах пісний Нонна пінь Ен смт етан Я Щи МК, щ з чиїх. г: шттроїточа ра «Шетеє. ТИВ МЕ а ЖЕ ій ів і пін ій боків КУН ЕН З : - У
Ку Пе вн Ненквиннн с ря БЖ я ня соки В г ріній предста: сети наст ней сени серии: пн спосте В
ЛЕ ІЛ ЩІ ся В Й ЗТ тн, Кв Кт ВН, рр і пор
Ж ЗА Не ке ху зе ДЕ пеки пекут кекс ти тво З пт Я й пряний ще СЕК Не о ях В їх Д Аж еВ РЕ ХУ Бе : ; г, р: ж. ген. М: зи Ж Бо Дж, НЕ слядесе сапки 5 Я й ЩЕ цк Ан ет: ДАНА плен. : 70 р 2 КЕ ее Не. Третя роті З р ле Й --
Нд З ЩЕ ШЕ А ой о С син ре
Ж: р м КІ ее ех - ж Яни Кк сднть ої. їх
Ех НЯ З а й ЖЕ й пе: ЗЕ
Я з т я СО КЕ
ЕК З й -В се й їн в
ЩЕ по --Е ЇВ й В 2 ЩІ Я па «Ах ще
І ще ЕЕ Ж х й ня гпінінй РО И ЖИ моди пк ни есе хз
НН в інвентар ЗкКТЕНК кидав сини кидн ЧК Ящук ДЕ. ЗА о рою що я НИК є ше ан с панни нн нн чи
МЕ: НУ як - т я й ах ДТ т п НЕ Пій бік ірін я вів а:
ЕК т гл тс НІК: х Б з
ЕК твс, з "й тля 2 я ТЯ 7 сте до
Бе в НЕ: с ле -Н о ВК сих чу ОН яд
Не ЧУ ЕЯ ЩЕ х А сані ЩІ Ще
Не ЗВ Ах Ар и якіс в
Біо ЕЕ КЕ геї іс) ЩЕ ла
Я Ко До ши же: У КЕ: Б вс й ще с ЗЕ С тевени:х т Я де з АН і Ге: же НК. - Бк т СЯ Те пе: Ж ЕЕ; зу ЧИ сах: я Кл. І ЗИ ролет Шо си ве ще а Же юс З ін УК шен В в й Не
Кі ще пе ні Не з сей и тс я о: В «ЯН р Б Ше 5 Не пижа- ке ; їв Уй
Ж ЧИ й «Б ЕЕ їй З яй -Ви ще 5 їж ще Бе Я х щШН - ге З ше "МИ: їн він и НЕ За . Ба С Б З ще -к
ТЕ Зеник тен НЯ рек ни Втр іти по УЖ: : ПВ п
Є вд тра скол; остєлитя Кр. алей дети Знтрь стдеЕКТУт я т Кв тв ся пляж. Ел? КІ п ї ш- М КЕ
Е щй сей протя Нр я піійінньнй сок ві В сет рльни те тт сб помили МГ пЕовІтя- зт рстритюви пять ще
КЕ ік ей го де В пдв ст на нот ан се в питвек, ВСЕ ТКУ ДИ ВКМ ЗАНЯТЬ у й жо вк ск й 5 й аксон реа тс нів віро юс
ЖІ ІМ ой З де ре Ж ; я їх, ж о, й ре оси с. о З
Шо: и зр Гя Я дае й й м І я І ЕЕ В: НН ЕІ ЩЕ о
ЩЕ: іх х І с ін ас тн и щ Ж ее ще Же ик Гуде «БЕ ие ре
СЕ СЕ, РЕ З Нео ле і З З
Б НЯ :Е Ж ДН Ї «5 р зу
Я З Яй Сх НК -й «І ї
ЕВ сте; Ще Мой ке ве ЗА х НК хи Ще я оре ес Дай Іще - й шк т ва Щеня те. Не г Я -- М зи рий ре. З г ой х ще т р: ЗШ що ТК З ще Не нт веж Ж: 2 ОВЕН МИНЕ Ка УК во: ХК пою. 14110000 .2ЕЙЛ Кі в ей ях вт сх пішнннвва з вина нти авннвнвний ШИК з
Е Я, У б с пе Ще; як і пиши сід
Кене В йо я с Ж: (Се) г й КО прави Б
Ех й Не с пора В р
Ре: Я Я п: у с вади» Що у з : Ме мі і се «ОВК
Ж Ек тм кн ЗІ пон, г. НВ г що ре їй т ДАН ся ЖИ с осНя, ДАН - ЯКЕ й сх З
Но З : рах о ЗТ то певне: ши Ба Сай І ро Я. ЖЕ вд сот; р ВЕ я у н пе ие о сс У: Ні ес гли й «ЯК. ки и Он а ол Я зи р Же на у Я: широ Я зе я їй те з НІ К Шасі : ч Що 1 вс 7 щ « ж ни р Х КО рі ле іх ПИНИДНе Бо З Й Й се о» щу Б. шо с Кор ккд св нт нти ее поляк фія Що Не нини А.
КК іні кв іні кінні Крок Ек КН нн ЕНН НЕ пах -е : їй і г крота тн орк пироги ль рові і і рідинні іі пон и СМ КТ Я : : і
Я т де Шу жо но ВВ нікотину пу мія пн В лов -пнйвй паз ня и вв В "в ОК й я НДДККеЄ тан ЖЖ. РЕНІ: Ста Ж и НІ й пантній «рат Е во ах р Я т НЯ я, се пе и Не; з чад Й ЩЕ Я 1; зе ВИ тр ще цх З Без дж. ЯКО сля тіки ЩЕ їй Н
КЗ ЖЕ Ше КА Я. т Цих В соло На й
Кр ЩЕ іх Ще ТЛ мні: БА Я ре СЯ ща"
Що т ІБН: мл; 11 се КЕ Е
Ії ге З у Кене и ДНК осв но ї Н р кій а;
БЕ я й чи. тн: ака на Я НЯ рт пул гасло : ЖИ -І Б я НЕ Ї 5 че ЯК та ж Тед сто ди щен дак: аНих
Ж: п І ЖЕ Я тар Бест, «В й Бе литсеі БЕ (є) ре У |» лек. КТ ШНт жвіания ЕХ я х й У й НІ ІВ НК: с СНИ г: щу р. ЕЕ о. "я: Уж Бе: ЗИ ие не 2
М сиве: дл Кота лот вн в У птн Я те ня в зд
Ге) ій щі фін Канат текстн вн Нет а є сни люжую ТТ тн нввйтьг; акт КТ еввних ле х 4 Ншк . ! я кори анкет я упевнитися інд на ср свк іа нон сг пре БА. ОМ «ов вв тк лій сл свошл ее в и ШЕ Я св кла З Ес у Еністон сьо «АМолі Е Вс вста ге чня ЕН ЛА АННА Я з В рн Кі Не г з: ОВ Й Й сина зи т коти СКМ пики нати піт ет жив вера нок іп ні вацькі рр їй : ре З. їй Я ПЕК КН! аеіж сп есе якцофе пе ре т іте ке Й -І піни ЕЕ З
З З . як 7 Во ла Ше З Ще Я з -шшЕ інд Е
В Я Е г: пеки ува Я ЕЕ 5 й сан я й - Ж ЕЕ; г. . п з Ве: й : ч й «А Не Сич др ІК і В ЗК КЕ ах грай Вр: ї я
ОТ ВХ х КИ и ЩО їз сх о іа З юс а а ее сх Ми си В ма КА ро з сх це Я, 5 я сем ве см рий он п
Ще 2 й Ге ее ке нині заніс вв й я в р й М Я Кн тре Герою Йони ий А, 52 й ДІ су я ще: я Не Му о пе Е; ЕЕ й : Я ще ВХ В Я ще
Ц г : В сне У
ЩЕ й їх ЕЙ п: . х тая З
ГІ і ваний ІЛ пен ущи - ще - тя Б ще пе ох рн Ше Зиои жк: пит ж ВШ я; ВИ : НУ т : нок
З п "РА НЕ Пе о ЛЯ й Фр. Ку Знежеє ЕКЯАНИ МО 00 МВ кове
Же Ши ЩО КЕ лев: пах Й
ІЗ ЗИМ Бе ши ре зале Я ту й В Ж СО па їй Еї бо ЖЕ в о : зва ди Еяя х Я т ЩЕ он. се сечі ро: р Й їн НЕ їв Се Я ев о о А с ЯН три с З «ДЕ Ме сер 0 машини, Зейвк Ес
Я Ї: й с: ЗІ: хв Пряні Де нехай ах ж Я: зи
Е х я ен т кй : й з Я їх ще Е з 5 ІЗ (й Кок їх "Ж г МЕ в «Щ -24 і -1Ж яке: х ЕЙ ЕЕ ж Пажотя 53 Не Я
КР ко КД ЖЕ «Я Вих вв і-й Е нд "Я 4 Ж Зк а КН Й ще ім нн 0. А Шия кт о з
Жан ійетінісій і с в ін ин си: ДОКИ : ле пек «пн 65 з ди пай ві нет ВСД нта постать ване ПР піна - ВИ юте ки инЕві дя, Мен Щ Я
Во ЕВ піт Ні Вір ет он КУ щи
Дис ло яесию зх ув НИ (и чн кож й їй й а КТ ДТ вт В «В сен сей в ОН КІ ех хе й пани ашкікійфвіний
Шрпазісткт є УЮ п нано А ке : джек. ЖЕ ЗА Б Рв як М ние
Еаднлвевнннь вс я КІ о ДЕ вн 1 «Же т т Е ее НЕ
Е ЧІ ще Ж:
Я Я ру З. і «зві ві м: те спа з с. - ше: ХЯДИ з
Ноти с НЕ вина ето а вв вв о Я тя ря ГУДЕ п й
Щх ока Ер ій під іні іні іон отв Но ііі іт ій кн отакі Ж сви зі вла ва ав вх, їх Ще
Е сек Й ЕЛЕ Р щі Як Чон Моніки ій знай нвс ан -5Е й дах й та
З Ей -й : п й й 1 : «право як з
ЕЕ Я Що ву ви АНІ - з НК ІК ПЕД я "й ін Мч. Хе га З Ще: пи ке ї жк Я ' топа св Я зв ще З Й г орви ст. Ж
ЕЕ у пе Ноя рн, ту Я ай «й
ЕЕ Но З Ще -ї Ві тив Я ка --Е
Е й Жов АВ зо. Я: Дій ії
Е: - - в я :, Ще не х
Же з "В зійлек; - мет ТЕ я Що. МЕ ВЕК «ВК о сан цоЛИЕ п
То м : і я се ; нео Не З же тошо НЕЕ уення пд УПАВ Е ї Шк НЕ ке яна. За сек ко о -Е В Ї й : ЩЕ ! "з ЕХ НА ЕН
Ж ен НК З Я: ще:
ЩІ й ес В Я тк - Ж з Ще Що
Ж Ж Ї В Я т лінія іноді вай ДАЕ ни НН я ку 7 . ши Б:
ПЕК, вн ення ЖИ Я підло фін крон Кос ес іедннтрья, ЗВ пежкюкнт. св о
Й ди че : Ву ОСТ лют БЛОК сте НЕК ее пощи ас мон ввід опр сну зле па й рн З Е сив ер п її ре є ж ЕП; Ша з
ТЕ Е : ДН сксннн Не. З дя м У Й 2, КА нак" Я і й Що Я ; в Я Но З ві; й "4: НА: пд нед 5
Ще: й й НИ хі ге, В Е 20: сї в НЕ Ще: с АВ 48 ї З в с Кей я рн ваних З. г не з КЕ Шк ве я ДЕ. ій
М ху Ж о, Ве з сн А ЛАНИ їй
Ще р З ІН з хї ат неви Не ре і Не ЗК з і. клю ЩІ ЗКТІ В е пе й т ПЕНЯ Б Я «В хв в: ОБ се АН і т вій і: Я о СЕ пе вени о з НЕ ЯН: т р: хН Б: а кс т рен Дей й вки І; : ЗЯ я ОО Бе й КК:
Е щі НЕ а В їх Я ЩО те а за ЕЕ Я как Гі Ех Не, ке
Ще в ще я З 2
НК а у : пар Ех З
ТТ. | сх З хе що як с и и з поп щої - НЕ: Рей н дбали пін діт и вант П:озаво ее ги. ЛНР - ЖЕ
Це позовна секс авіа вйснвннй й уертелАнх Ко с пт) фа п з
Е я Вей Н.В ані: ЗІ ла ПЕ я дк ЗЕ цш жи хх в т є ли ЗБ ся дя Ж р Ще ояее, ЗМ не І ще ї Б: ШИЯ Як їй з КВ сс НН ШЕННКЯ ре шт х ї т од: си і а Бра 1 и, ХЕ : НЯ У в АЕН Ве р Ки М ге
Кк я ТИ -шни. ен вв а А Ж у
ВЕ т З НИ мий І 7 пе Ява Не з
Я і 5 р Я 5 х з Кт. Е
Лв я й ся щі обі 13 Е -е : З СЯ С ІЗ Я й Зе й: ж : пек ЖЕ З М - я: й Ж - КЕ СТВ ло Но
ЛК пер ігри ДНЯ КІ пИфчНА их Я Вже з В тк, чайних оно «весно яотеє ; сис ; ЖИ КЕН ди ор: их дви гот оон ТЗ г; Но хай зи евро кю р ния я. «зр ем кт Кеннет в ніші ПЕ ав КИ КЕ кт вусамитв с п НУК ян Пс ю-- Я В о (є)
Я тан я НК КУТИ попит нніндистя бін т ів й Шона ую ню МЕ дрникев вт як Кн ст рес ссання сяк Ген нак одні кість била сось МЙ
ЗЕ ся пря Я док й ши т зв З ах ї Не :
Ж ех зв МЕ Же абйна о поюдіве Бах й
Ще я: т ск ЗНАННЯ оо ще Г
Ще з Е щ І сов с, зі
Ж В мя ав р ке Си -«ТХ я ЩЕ:
Я ї Я ТАК 52 Ба - й Ще
З Е се 1 А Я, ле не Я ж тр ЦЕ Я Ж МЕ з
КЕ Б» З Кс: 2 я СІЙ шо НЕ: шій що БЖ З х т ток ре іди з :
Ж З . Ж й - КР сет, ЗД !
ЕВ -й ще ОБ. А ев Ж « т Я НЕ о. СН ий со с: х о . ее Ваше чіт 5
Я Й х Нозосжеттаюте й 15
К Не Я Ще: Б ев з вх й 11 ще шо. Й . Ж Кк 2 : , Вилок ли папір. сівеви р й тля той . Бек план г ч » Ор сіні нік діл НН й встиг ов дин. Н з -к Ен еттн И тк ян сраки ОА ЕАНЕ ТИ 0 Ба оф Водний деревне ль Мпа ев Вб плчлонветьн Я
Е Бек й ТАБЕАНТЕ и Балет и. Фу КД ЕНН с жк нате В и і ния «4 лади ЕК Прочее КНУ АК ВВЕ УТ КТК "Ж Е З Шен стек ж Що Я Ж я НУ З я «о БЬ ; В Е
Кк; с З -- ї : я ; Я ЖЕ Не я п Я. ще є 4 Те З НЕ а ча Г
Я В Ж М НК. ЕЕ Ж ї -І ЕЕ Ж Ди ик с НН к я ре Е: є
Е о ДА Со, ЗНО : я пк ї се ок: вх Де СЕ, кквашіи г я
НЕ у як БИ 00 ах ня ї
М Ех; У Б; їЕ і
Те) в й Ж й Ж Ж
КЕ БЖ хв: не ЗУ ЕЕ, З 5 с ; ЧІ ШИЯ АНЯ шозжи цеозке В
НЕ вка акт пн сядь піки ЩІ Крюк жк т у пог ати тдтоат . -й 5О певне рт ета рт день плн ЗКУ ДЕ ніж одн іти осн їж о пЖ їх Пи 5 о ій пн Дози т в ЕЕ Ен рем в Бор ПЕЕТК зі: м а и д Шин Не Й щи все пости кр св сина внци т ке Е ох «ВЕН й
ЗЕ: й Нео й НО летьах ей Я їй я -Ж - "Ж
В еВ БЕ Я пк ре З ек Ще з пр ЖЕ ї 2 г ОБЖ - так сл «це ї
ЧЕ Я ни А ди ЗАД У ч г З
КІ йо си ва ТИХ У те т
Ж ДЕ с: о 5 СН й СЕ - 19 "ШИелннни ВВ: щі ЧЕ НК У ро че с шевиув оле ше інфлсе ває ле т іх 4
ЗД нн рій ііі риніті тб Ідфнсрчйи НАНЕ А й . й ї8 х гола тІтшттесьяня МЕЕряня пс ре пінні рднеенн мала плен КАМАенесн песлклві ВІК З ет дви тив :
Ф) че Ше ній піддоні пре ант АВ НН Я ні ііі й інт сади вай Ди, З
ЕВ Без р и. -. тк, Я ля дл ЕНИК р нате Ен плн с Кт сь шт НЕ шля Если З я: А он Е ни Ту Ех Я Енн, ПУ т
Ж З й ЕЕ ри Я Це з Я з з Що З НИМИ Вк сно хв в ЖЕ як ди : КЕ ще ща і 1
Б; ТЯ це З - ! БЕ я ї
Ж М З шк в; "І ї що г НЕ Я ще (БО в вав Не ж і г ж ЩА М и о Ван п р "З
Я й М се ке с: я се сту Ве М ще: «Б па "а ЩЕ: за 3! ще ж тк ще Й У Й и я
І: Не Ще як о: С Е
Е з ДЯ і хз о
З ів . ри Не Я пен -Е КЕ
РІ Й мен ан МНИХ ас. сер т сез В
ЗВ вд ийнніянх ний ДЕ; кн псатттаньк Й тя Ин п Зк " й де сна я я нак: зав мити ін сади вн Кан пня трі: зн: ж ж - Наше Я бБ "б й чання ноя і пн в епі ведеться
ДА ЯН КЕ и НК КЕ Кят
Я - сел тя С КНИЖКА
Я Ши сте б в я З. КЕНЕ каса стен дднекта тире вин рик бек п лег - тан свв шення СЕЛ іі я ета ль еп нота с квт
В А Ки Ел чо шт не ще Ди: їжа ня ій вані ірка і та роко нт нен дл Що і Я НЯ вл Я Ве ДНЯ и р й "А 1, ч ЗАЛЕЖНУ: М'ЯКО пос пен зас новння вже
Бі Ще рити з:
Гвинт, й Бе Б о ий іккдлйнни ее тет й є й і: М щ а р дір: дл щі а с ері, ЯКА ки ши тя рен ет ття с пий отр. РІДИНИ те ще зу т -: В ОН. пий Й нон кс ат пет п УА ЛК щ : я ПРЕ Б: СКЯ ранках ння пдснткдки нт ВДТ 7 «о
Б Я тя РЕЯ ес "ебнюкі ок в кі ох СІ "ек с; Ж сука риття Ов З ще с Теж Кс віді вод т МИ от ИН Кия 0 е«Же Щі. о дк ее над вив вв нн пн ввинвнн ЗІ
Не НУ Ще до ся, ДНА Ше р зіе анна во СА с ді Кен и унів иитю з нет т те кт з ЕК Коли Яі ки кн свинині Е щити р х ай ї ре ша НО р :2 : Я Є Я их ха ЗЕ В т
Б З ре їз й хе ; ие я ще те З КІ сх Шо Це З Ше З
Кі Я же ЗЕД Я рот я се Ех к кх ЕК
Н Я У ни ох М пок ДН сект КЕ з Ци я в: У, НИЙ ОДИН З БНЙ Ен І і з о ЕВ ЗЕ сь ше о сист Че у З
АВЕній та В. НЕННЯ, ЕН: ій ЗВ рих ак ВХ 1 Ж
БО геог-інійко. Я оС НУ. ни ке. рани сис ЩЕ г ду ж ст. з; ЗТ хе МН ДИН и НЕО ненні пн стінні У Ще Кк я роя ку Ж - пкоБажвоїя ТЕНи МЕ ТВК ке шал. ря КІ : В пбиранит я у син ТОМУ ль нн клав тс лани пи ШВА «ли село т:
З 7 пал: Е; Б Ера їй света яті «Ви 5 жид В
ШЕ БЕЗ си сани Бо осв зт Я Ме підрив сій вістю. З р. Ж, не он : Ген т вх БЕК тм: СК орі и шя- Кз ча: й янв сто: Же
Ве зий НА; ПЕ а гівінннни і сві зр: ре: НАННЯ чно «же Я зи Я: іо Ул їй ШИ, ЩЕ своє задо Пе я ех Ол Бех зу Межі Й СЖНЯ о схесп в Ки З : п їі щи 7 їй Беж и вв ся о шк ек Сас ЩЕ я ше Я їх й НИ ДА ге ЖЕ ду тт ся НАШЕ Б: гі
Б.В М т ДЕ тен о яти РІЧКИ г
Бо Б «Бр Ме с ТЯ ія ее ин ав яв г,
Ба ЗІ І, са. КЕ йе ен шаКе а В Ж.
З ше Я ії я Ж 5 і г ВВ ще
Я ІЗ й ЕН ХЕ х 5: 2 я" Я ев Ши: ИН | о с зби сть сс; я СДН еВ Я р Я
Б сиди Пенн ЗИ ни и ЕН з рот КИ, їх знання ожаек ення тк ИН ч пн чи сс Й ; Се рах
Аз с еззиеня Мекки я сраки теж оре отева и ві зам лик к та коти р ми зачитав КЕ и ЕВ ДВ ВЕ сатин те ди ро с хв Кот од М з й кла, ЕК КЕ вноогв мас БЕН Опрагее нин о
Со) з доня ЮА ЕН : опи рашно пт сс Тодолщняя хвкх НМ не ллвАЕЯ ПУреЛеД 1Ж окр. Бе й
Не с т за детнаах Яке зо: Й фест. ванілін ЕВ зд ку серсвт КЕ З : Й я пен Й мит Учя се етриК крат ПА НД став кв ди не а ЕВ спання нет РН Те НЕД НІ а оте вк У рх Ей т ТОВ с т Бе - сів Й
Д СЯ з г;
Зк і ій Біне нів й зене НЕ ден М Б В
Я Ех й сен х сх ни Я В в за Ба « яко оф се МА в
РЕ й хв Ше ще я Е.М Щиее з ЗК Р:
Є: СЯ Нео 00 Б Й Ас ЗДО с ге Я КЕ ще ли: ур кирстде я. си С КЕ яв
Ей : ЗЕ ікшй Я и Я сл Юних т Брока жк ре; їм се
Її 4 ща, ТАНЕ ОН с ; Не з х ТЕ т М сспрахан шт ЗАЙ НК й ех ЗІ с СО КА У р Я т пе Зк Те.
ЕЕ МКК я Я Е шиї ЗЕ їз ха вд зи пи кН че. жи Я т я я
ЕК: нат сукня Битух З іній ПУЕ шерстю : Кк 3 зе БА ув с зання оре пінні ння Пиво ЗНО ИЬ Я ше
І) с: Й км о й «ЕІ ТУ жк п в, панч ях щи М ллл ж, реж ак ди -З ЩІ в В стужлея Я це НК ун ВК вес земне Ко норі зона або: -
Ж я не - Ше у КУ ПРЕ ЯК КАК Ана, «де
СІ хЯ Рсчости АЗусре ЗВ: ої рел келься синя свя Мачил у вки люто отит С
Ж фр. КА дей: ЗК, і Ес НК Нести
Ей ї й в Би еще кн, БЕ ЗВ Лях й й ї сі ЕЕ ЕЕ ЛЕ ; З ех віх ЕЕ х Ех се яр 5 їЯ ще щи ча г г Та пр я с ще (й сел «Ех Е " вЯ І м у я Ж 0 сховене здана" Ше Я о за ПЕ н я ни Ка у ххр кота ее - 1-й и в 5 Й р Я: видри с Мт дося іх ЗИНШНК. 1 КІ я з5 Ж... Ба НК С Яке сї
Же ня В з няя І: есе са с ЕК с ЗИ М хі я
Е ге оеоее онов ЕЕ: о нііній М ДИТ МЕС їх Як ш їх Я
Кі и: Бсрентке ТЕИИ 7 пет як КН дієт з Я ЗЙ НИ и вк о; ж Беха Й є М КАНА г пес ие С ння від Я (Се) ла т Кит т ах НЕ. - ліки есе вс ве КШ ок . пд і ЗА ри: зд 2 вот кі с Кн кін пре ссснЯ си ііі вені тіл БЕ я й ля Щит ще ТЕ НЕ о: я ові іно Се - ні НЯ ; сині диня Ши Ж ою ГОЄТЯНЕВО ІЖЕЕМАХІ сксситудл Я я Б З вон хна кю зво Щ ек як я п - г ПЕ ие Не як ре їх з 5 Е ік х а я хр. «Ж я: СИ ща 5 Ме Я. ЩЕ
Не ОВ ре ши У АНЯ пики Ще г з У о Кз
М Я Бк: й и ов КИДИжкї - ож ТЕХ дак с, КН пет л Же в й пе ІДЕ; додай За ЗОНИ о в я ве ко з БИ р пе Я пет: а "ЕЕ ще ч ре вшюрнент: зрос Ше ке др келих й Її їм и т БЕ: сти ііі Дн неви спасти ней МИ НАННЯ с; й й к: Я не: ЕЙ нт отр ке тт тет тє вофьогі зд кт ев й А А ": шо. сок т ЇЙ
Що дк пт, ка Я плдатяї Ки інфра с Мой рес виюсть тая Жов хх лай п Мк: в З УК ММНА В сили дія ст с Яовктоню зд ту ма зокре - дити СПИНИ - : ж
К- Пд. Я Бе нанні В дк сти поливи ання до Ер тк ст ат ЗА рт: у й іх: ван же: ЕТ ЕТ КЕ нки по нки о НК З . А їі Це з вий р
НЯ ще М я ще Ж
Я НЕ ЩЕ й шк : й й
Б: й де ж лох, ук сп З т
Ге) «В Осі сезон СО о ще я с в Й а ИЙ РА сад Ж КОН ті з Ой Же Я:
К- зи сс и А ЗИ Б Я
КЕ зро Б я, з й. МЕ, чі г, а ще т. З м паркет 5 х как Й ми т за! ас еВ Вт ч Ве Не ще ге Т я з ОН ЩЕ. Ей
Не З «й я дені З сс Зк.
Бк 1. сл В дв сват, ШЕ Кк
ЗЕ І Ж. ех оеней ший ке: А Я я: -| ЩЕ. р: Енді ІЙ ав В ще й; ДИ Ще З павчни: НМ зору Я НК; ЗУ ня 5 - чо ке а ЧИ М ях І; Бо КК ше т МЕ УКЛ на тон ВИ с ЗД питна ЧК ех я г ч ЕХ п внсьаншвнєккря кітія ха НЕ аЯ Бан ХЕ Б 5
БеннаРтя СКнвркшнни ОДрЕАня сі і пк маньсвь : ВЕЖ Ж - Кі я Фени й Брреяе ТЕРНКЕ вай нн срака Ще ОНИ ЗЕ
КВ ех Б МІК т ЧЕМ пн ач ін Косі ІЧ. в ід ще з За " а се вже еЯИК ви Пір МД с ДЕК, тА Щ Ех ех вве Й делі Й сн яееня тю котка: внз вк ЗЛА НИК -що. пк га «На плине Ек МИ памяти: ва 00 НрОЙВ: ВЕ Ма я ни ік В.
Вже ше с, НЕ рн Щи ПЯУ: Ех : ян Товт здесь, етика іа в БУВ Низ яр Божа пе Я КЕН: Ви ПТО : ТИВ ЕМ Кк Кк: я: і ЦИНК р не що
БЕ З с я Мі вид М КИ а.
Ка З з Но, тая ДЯ ЯН се Же (Ф) хе ЩЕ оон ДК НИ я же В з р Кі І вав з -нефмнн Бех 5 ДЕД здасть й дя й ЕЙ че ща хна й а НИ бхха- и рт. ТА й : й
Ме хе Ар бно Кз Я я г ЕВ не ко х зі шеиці шт р р кон ИН у а Ето я ДН ще:
КОШІ ЕЕ сс Шк г» М й
Кз іо рівний ЗНМ т и в, ун г ШЕ т: ке сей Мер Кт Міді Ве НД ес НЯ ПЕН стла 1 рих еВ З Б.
М Я М нвчннт пул знав СЯ ЕН НН ДА ее. М дре: нії Б сну Й і: еВ рин: вкдотік с удаст нів, ай немов з Ж щи: Ба, Е: бо ДЖЕ зай лидекдих Ен вин ав и лйн ЕЕ сксссст вваяк: рот ИН Ж з шрос Ех г Пет ТЕ Вежа. шен мкраньсЕнкя КЕ СЗНи янь -щщо йо; гл є г г (У в не от ред Кт ННЕ ой панівні ще
Я Ж елек ве вд Я, Арк. М п в я В
Я у й й Шен а ес НЕК ен р й І Ше Ве Еесенн Я, ікси шо хв . с ред я ак Сх рі Я І: ря Ве ІТ Я р А 20 інн свита: КО с: ЖІ ЗЙ зе ї й с В с ЕК ви Ен пре т уйиьі енер НИЙ р о з ов Я ор и Я ня Кс шк КІЗ УНН: Ши, з то лежм со Ко
Ей ка Я п саке : й ЖЕ Ямайки. Ж 5
Б ее як р Я мання ре. ПЕ сн о ді
З пики тятиви г: ЗНМ т Шк в й що б В Еіклрідн я Нині ри . р: ЖЙ Б НЯ й ч саше: детские. НОВ Я А. й пів тег не ентраслвх я ех тя тк ЕН МКАНКВ С У ОК тре ва ноу вініри Я й т овирнарися Яке досві ТЯ Е ння одне Кай дв рр ж оо от Кит она в т квест юл коню п ев пд лет, Хо ПЕК Нд ИЗ сит і КВН тенсжя зи Кп нка й ЗК дн ун З Не нн ко ен леви
Я й й С пешй пк ня пісень ад нема крат Кен я МАТИ НЕК НКИ поза днтав зсет т в Кс нев кс кт ве Якби фуюжєьт
Ше еексв ут Ж. ШЕ МИ ШИН о: ї ї Васенок, сю Е й ре Кох вик Я
ВЕ м ще ЕЕ
Ж че ре за 2 Енн як КЕ р й ДИМ КЕ НИ Я ВН и Я - Не
КО Ще «є рове Ке тя лИАЖ ПММ УК УВК РУК З же: ТКУ й ра ВВ ня весь пса НВК Клін пев спи в тин Янсюрнер З ях пи КБ шпіутстдаети 00 У ЕТ
ЩЕ «А й Шо Шу лм і
Е:. ПЕ т па ОС ЧЕ
ЖЕ ле Кор ськ ВІК З ІЙ В
Я р; я ще же і ї Е Я р А й ж еру ту Я Е : Я Е
В ре я пвх. Кен Я их, о аа й 13 ре хе Де тони ни Ко Я Я ші їх я Ша сь со НІВ с. «кв В як
Е вд і; Я ста вісн те й ШЕ св М ЗВ ГЕ
Е Е я ЩЕ Е ее ннк ок В ИН с о
У аж: з "всій У сржкосй ой. ех 5 і ї з ще: Й Ше дя Тв г, Керакав ЕЕ Не
Хр СЕ Ой зва ШИ НАХ, " т Х гей ДИ сте М два: во з "ІВ: Е ; ЗВ сід пед «Ще з
Я ж НИ тету Ук ме у дн ик с НН, я ся ен ЯН девіз КУН, тя тину новина ЩЕ пашиітивик с вбік с силшшня Пів ся пес: ісрошяюдно вв: ко ; АЙ а і і В кі винні вед кине нсь МЕ
Гетероциклічні замісники: пекан: - кі в
Но нпве
Те ср . ДК с кн ання ТІ ріс Ех Ша й лижі. он ин со о и вх,
Нік вна Пд т Й У Ку рак і Нр тіНИМ «де г я Ме це виг. Іа 7 ЕЕ:
Не Ноя Я
Ж ї тези й з ле
ТЕХ жк К несу. зиЕ рок Не З у ЗРАД ТЕ лак: Я палке нн 25. ніде КВК Кейсі КВН ув ун повік навічно ПОН ТИ ИН - де аж в В піку кока сс ат КИЖН з МОН ЗК До ДЯ т Кв на енер гл да как
Бех ння ЯК Кі зерня и: СЯ с й ож ля, о и вен Нв
ТЕ па: же Ще що Шлях ів по Рот Ми Ян и. ІТИ ЕК тв НИ ри пе Ге)
ЗНМЕнетНеК дет Род 0 -зя Ве в спав: ІнжО сні сво спла ; я
ЗртетЙ сенс сне, КК ШІ Я тя, ЗК хіх: жа Я косе хвафні нм, Ве. Нр: Є осо дл
Не ера тних ня емо ол неосня най же пок й ай ЕК ші руна ще ща лвашньхи, ВЕ ку СББШНИКЕЬ ж 0 сх ЕК Ж ДА і; пе з тя сус оввитесо й Ні інн нн ані фоні іі ковку іні и вен он еВ іній кет, и ї п ас ще У бо ЗМАЖ: НІДжти те ок МЛАЗЕЕЕ и КОМИ же куяні НЕ Ех Я
Щі Е СА Що я де Ї «Й ки Я йБ. В
Ще Ко невсж й й :
Я Ех ПЕ кт - Я їх ї-
Бої, й хх ДН дрео З "Я
ЩЕ с зт у Ж
Не З - З ре ою т
Не я "ЖК СУДИ і ТК: : і - й : рах сь я
Е т я ще ж 7 ЕЕ ре реч ЗІ Ї «ЦК го в ще ке чі
І ре ті ес В (о) ря ЕЕ не Кк Я ж З ре ВИ и свй т з я нн МНН учві БЕ Ше) же Ех З а НЕ в сплкнв ще З о Бо р вк
ВД гаовевюютннвн се пня яд снбнх списюс сн рве ки Но Ж ка ад си пріиетять поса сь села, В о ще з пін ній ї і й ан В жив: сх транс еп Атх сх тупо ха сироти КК ЕПЕВАТ сег лливі клон г пси авг фр твер я рел єв стін нт ін п З
ПЕК ЕТ ване Ки і В паче Од ксеят Я нс Гц ед вена ЕК де жим Пи ія вдо ви ДЕК сення З
Ж ий нини: нин ПТУ Іо Вод тА У сне ее НЕ нн
Ей рі Сх ЗІ р до :
З: дав т; ня Е ще тХТИ сі ла т 7 сом -ит пою Кл гій
Ге ІК А еп шжнех: ЛОЩХ я
БЕ ЗУ са Же тЕЯ ЯК бежкья Ге ія «Я с За ОО Не як й
Е ще ах т си» КН г: 34 я М кі, НН сх Ге ч РЕ Є ОБ ас с пін з» : з ря вені «хв и кВ пф у 8 из кв я с, г: п 1 Кі Й ТАНК і: ЕЙ Ве а є, ЗНА Зоні Ощ Шк й: «ско, п Ще а т Ко реж цеси Спинка ти сни й в вслвшки о: ПЕ ЦЯ. СФЖЛИт сЗаК ік ВЕН Ям т БЕ 5
Я пен сто ов тьнвто вн тера ис Кк са кит ФК вки вв шви Й 15 Ж Майо ГЕ с т ін Гео ду дл ВИ КВ клас зрив КИ М с ев ласк ик ик З ов В й у З «З Боетенно кс р етос й -І їх Ноисьн ЧЕ осот з де Я в. ЗК
КЗ ЕК и гай Кок вн Зх п ІА сл я; ДУ Сх
КЕ то Й ке М Ще
Ге) й в з Я не тр. Б
Я «і БЕК : й дня ря ЕЕ
М Б А я З ЧИ зве рес во Б чі ще ЩО рек; ДОК Бідна "Пе ле ре (Се) я З завер яви ри их МТК що т: ЕЄ ле: зар КО а дя рост Й МК 2 с М - КАШ р сеевнЙ в ттйн й ний З с яЯ й І ПТААТя ЕЕ хнеси ХНН ях - ще як: БЕ ще Я : В Я " я за г "і :хй Ще В. з й ; но ших НИЙ за
Я СЕК: с. Я хв
Шини покривних: ж Я що пи У й Б ви ркрн ім оасорє с ііттвр и ЛБІфЕУ ЛЬ: «рирЕч-питня ЗІ» у АеТЕ лінк т пов свиня Хан за сво год коо квест няння сйтесьснйо яри стйсьсе певне В
ВЕ ет вт: кссечаюти Тан іній щ аю щіці я ііі тест нний ска Мій уж ой рдивінін півнів ік ен сеть З ясне рс ніх Я а ши ТКя ХНН З БЕ я ний Мн ЖИ совно ніна ура тирі свт с ен пекан кодек ті ії ге и У і - ін я ТЯ ЕК ТЕ с т. к " ЗИ з ; жк а. Я чо їх ТЯ тя ЖИ: стер в: за Р за о Е З лиж: й «р; зок Ед р а и ву ЩЕ: гл "Ж о КІ о лив НИ дак ан Е
Е УЙ Я БТ ен Б: їй
Ей Ї бу й ле до ів Б щі ко Що - НЕ т. Щек лук. ще
ЕН Шк 1 че Е Б
Е В - ке й Яд в Не І: тЯй Я
ЕЕ ще т доні Я й й 39 Я Я ки акт у і
ЗЕ р ре КЕ т бохл «ре
Ей с М тих: урн ек бо т ч Не я Несися дрів ре
ЖЕ де рт в ще 5 р: ша вигадки св тв гглта їн кре зо
Ше ен ат дв діюче де Не УП Я уко АВ вже ок пло, ІК. пе: М отв ХВ ог льне: тост Пот ть. т ЕЕ: З суки ВЕК ЕЛ ВІКОМ НИ саван В НЕБЕС нка Ж у То на Акт ни КЛИН Я КЛЕН вн М тррелевнкоя, т :; пе Ве в А В Ноя КЕ З ин ні ен й Ин ТК,
ги пон пн ін вакансій Що р Внесок юс Діта З ЕС НЕ ТИЖ лим о ері ці Дів іні і піц ііі іі іннй спсгклихх ня она р т НЕТУ ЕК В ВАТИ «ЕВ ЕН КВК
З Не хе па и А Ед ин ІЛЯКИ я: МИТ ЯН ТАКТ ЕК Ас г корі СІ: седерттьартв сін Я й ОСТНІМА ЩЕ кашу овес кв в в оо
Ба БІ й су ща ЩІ секс Во . ЕЕ "при ній іі іній ііі іі ке, Мч за . Е з, м, саке с дхн; ЗАВ сон; бійні днів конічна ііі інв о ПН Кк знаки у Ге рекллетьнь . З с, ЗА з ВЕйт пічешю ТО Коня кріт м нс Рост ор с КЕ Зно Р ке й сон водні нів по нік сь цс Я з
Ж гечЯд Я НМ ситне КН НК в р Кт трива жк З
ШО я :; Як: т я йн ттаі ПО У. 4 с с я Е ее НЕ ях: ось Н я М Що.
Щі? ке «слриут С Я щ Кк «Св. Бе Кк яке ст зай Со. з Вт мах тя ре ! пров ехо Е зе АЖ дл хв т га Ще Шу в ів НІ т Ех Ві і: ІЙ У ОК т диня я 3 ий жа НН їй
Е хЯ хх ЩЕ 0 А з
Я. з -ЕЩ ЕЩ; ЕВ р ще Ше де : 70 АВ «ЕК Ек Ще з її Не Вел в ТІК зилю 1 ІЙ
Що У що пи иа т х й - й з -5 ее дней й В СЯ ві по йон ін ка Нійкі ійайіні ЗВ МНН пд Я
Е окру едніе й й ість хг сок у й а ЛВ Ковка сту Ав нм сові Вів іі ПК с Пнів ий с врхзддх ше ле : ДЕ ен ек о В ой Зако ВН Ессе В ВК: рн Дт кт вто й о о айв в ан інь ! Са Ж ни ви а и Я Ж ЕЕ и ча
З я Ні : Яй : м і: ди жи КЕ 2 Ще Я Же: 5 Я - Е: НЯ з понМНДНя и З
В. пок є ок, ЕК «й й Ко Садки ти -В
З Я ЕВ лу вія Не
Б З 1 Е Ше Я У т З ії с Ба У :
В. ш наш Ї її. Тх З . супі. п НЕ
Ж сдетви ри полиакти ний г. 2 шаки чо Не з -Я ік рек В ев ; Я
ЩІ денег потр лк итян ан шт ср тс и они пріо я валик і семсолни сивою Сб саше :
НЕ: Вик на З ан р и МЕТ ак Ов Кн ск: ие са.
З дян божа Б Я сно Які У ас иьии кн яр т фен сн все 2 Ж хо ч мя о я в: Я т Ко зн а кон Я й; Ес : 1 ай и ле з ЩЕ
Е: ОО тОКн с Мои. Її
З -- В па а :
НЕ пе Не З ах М Е Я -Ж В -к й я
Я -«5 Не: ий з ще 2 те; Ї
Я ке Не кеВ -Ж
Е. Я пок АХ 4 - -; кети ВВ ЖЕ с сни сікзвжю "Я Бики і
Війні ни ов ЕК ПАК вс ноже сорти жвавих. кінтявт НЕ В
ЩА певне всьнсстнпсн пост Жо есіосвк не пен пою кл п НИ А А не і
Не З ри ВЕР Я А ДК яате ЧЕСНУ сід лайй айва йо б ін анонитівіннйй и Де « ти ТК КИ ТА ИНА Кк ни
ЕВ шко й це г й г ще М пар ;
КЕ ЗНШИИССЯ Ди с х З В Се ст» ЗНАЙ и лі пе ї
Но і Но бе т лен ле ЗЙ --Б р ще: Ос ака я ; зо Коси - в
Ж Я ху в т СИ й я НЕ ке "ЕЕ с: «А а тем ти 58 т, Зв па ще р НЕ то Я
Я сйше пдсжуєю міне: сф: ФО 4 осо левів 0 Беіяе фею суд ді БУ старях г. в: Я рок т нен ННЯ яв ких пт в В ВАТИ ТЕКИ сіклмна пасе ВЕ ребратрерйнняк стю пе (Се) г ЄВ У КЕ ні кв В КАН ІН тескс ват в кс свя ЕЕ ін соні так ЗЕ Ск най Піни ііі ііцін віщі 5
І 1 Ше тот код пн я ТОБ шу в в М ий ПН ев сп В й Е; сх Ви АЙ ще що пед т а Пол. м вд
Ес ей "Ех пе й 1.
І А Пете -у ствее -К Ге з о
Ж ; КІ ЗЕ 36 НЕ їй - Ще лох о ся ща їз Ще сш й : : й те осік в Ж ії "7 нет св МОВ Я зе г; ; Шк осн КОН 7
ТЕ ії «й ; Й ге: яВ
МЕ: З Н Її з "й в 2 "й М. : К й. 5 не ККН. се Що ах
Бо й Ще ще до - рн 40. Е сен Я : Ех
З -й и Б т З бен ЩІ І. яко іонряря дози тях де й : с: хом Не Є шщ с Я м век ант НЕ ТИМ Я НА т зл, поле І СЯ стежині трек де днк ня слой ок в Я дай іщня РЕ ще пет тях нЕяесту ЕУ фс. би уд суть Ко і» у ві й - од ки ет авт Ко дв я сх ЖЕ т; дев піні нія ртуті етінкилнікій пек и наш р Кене сер НЕ й їй т іони З ЦО А. т, г ЕД пе о ДН Та В суда р рідні - ти СЕ влив т ч Ех - у "в ее фев не етан й осв св вк зніс ис он ов с слово яння Й з» з ЗД ; Я помиаан УЛІ ЕТ ня паро Еш и у "п Й Тане . вояк - шо ЕХ пе. Навин пав І Ме В я ПЕ На я а та Ех я
ЕВ . под ее: З: як : З в м р їз З с З т Но -| ; шо: яке НЕ
Е й яке : ;
Й ; НЕ 23 Я Не с
З ; тей зга : ДО іх й
Ге»! Ж ВЕН І
Я пакокеасо Б щі х ЯЕЕЯ «фер вх. жк - НН; рот її
Де вн СУ я У госсувіїа ра міни 1 «пд паст єни т
Ге! Є вада сина ін порісісійя Нідняьцій акта 2, НЕК Я сота пийшн. всеж сти ан Колі їсть Во «3 х й ВЕНИ рон мету Дорн, могут оте вени ллє квеиль р век ЕН. яти яви Є ес тезі ками З я ШИ : М Жа ін :: пад СОМ Не чнь ей пат ев у ВИС и их сл ет Не СИ,
Ки є І тРЕх че ле ве нені й я етнарх з пиві вк ун ЕТ сет : 2 я КОНЕМ ТОБКОУ УК -І «ТМ Ж житя з зе
З : в; і с зх Я
З Я св ХО соток Й кі
Е ех я п тктввій оди Ех й р: с і и се
З -Т Б од сел ПИТ о ША "і Я Ж іі вари у
Е ща я шо Я Ше кі е Не ЗШ ех ; й З пн вх
Й що КУ Лют Е ен Но Я
Е Ж мене У Ти лу
Е ЕЕ Ше а ей Я «КЕ Яке В ЗЕ "й р ре итя ножу я З ЦЕ й м ДЕ, кисті р. ЕК З ТО ЕКоЯ с М г З Кс Псел з
Ф! Е ННЯ ЗНО жене Часи іо біда дод й Я ї и як в ВИ ідшівйни Винні іній, ме ЯН Ей як і: п В ТОВ І ж ЕНН НН ЕІ ЖИ Кан ЖМілюжки от енех КА
ГІ З лес В Є пес с вк в В ки п зок о С
Ж "жк Я: до ж тер ЕТИКИ ре й тт и : ія їй 5 йе м крану я -
Я тт: їж ОА. рек з во Ж «Вк А дин та К ЗЕ і І
З НЯ Р Я в р й г; г р З. : ДІ
З с -.Е ЕЕ ун Я
Ї І ек В :й г В са газо Ед й й
Е ї осі сплав ері: ее фе дан в В іт Ко: ї Б ЖК є с ун: 7: хоБНЙ ат п
Г; с. ДБ Ко: ля ти Не
І: т У нена що ПИКЯ. ве
ШНЕК А й ший іжц: ікло ж. жу У бБ Еко пнм дрон ес, нні дл ііі ві оііфівий МЕ коса Я ДЯ ї ї пи рі р річ опр ні іі річн НАЙ ВН вісі ііі він нік нКиХ
БЕ Дня с о т ніе пот тс рт мкл б на у ть опаде о
КЕ З Тіна Як: Її: й гео нет орав ев ЕД М ТНК ; тині іс и: М СІЯ їх 5 о про спини же сс інст соня
Я ? ШЕ сус недит те вл Й Б Вк дя МО ятати СМ жажет пі тмИ Мас ж Ц СИ п ї- НК Зав жни щ . з
Я пиши звання сатана Кене ов не ві шви яку Я ща Іди; п. е зе ще
М З мів пишна: нний лаки НЕ и ШК РМР СЛИНИ МИ ЧИН У НИННН З ще тет Б ре Я й Війні з Е
ЧЕ Ще Я шия ся В у р з і ШУ ск я се Б Я а ЕК Я НЕ к ї ДИ. в з НЕ х с Е 2 Мо ан. ЗИ ей Нх ія їн ів Не Ж хе ї ПА зан с, нти НЕ Я р; В з Ж Їх си Я НК
З щу «А що гг є НІ ще НЯ з Се ЕЕ це ія Шк: пе ДІ е ро
Пр «й довели Др я р: Я
І й а с ово с сах - ще БІД с опе ее Ге дв ТЕ ЯКІ ше ди Б ку ке КЕ, "Я й МЕ ее и
Кх Д ся НЕ, З Ул, й :
Нкх Щ : СЕ р З щЯ пре В «Б Псла Пи: с ВХ і пі КЕ
Щи о а ет мк ух в : В п ан ло й ЯН ШИН отв в щі 58 : З «прих дід Б лі НИ Я :їЯ ЩЕ ТЯ. Вс скВ Й сне Пенн : ва, о: В рт птжиестя 1 нот З я: ре З - Я іє; Бай х я: Ше хе КЕ Те ; 75 А ре; 4 ре ТМ аж
Е Е Б ЯК ї ЩЕ
Е -Я ій ее: ЯН - Ге: в рий тт НИ З
ЩЕ сне в пес лв и, Мини св їй ве З й сла, Ж.
Прах пліямк Чо 1 1ббщУко До: и ВЕ тксетв й нти й ані дн пт вання сидів я й .
Ор В ді НИ р Ниу Барі ся ісстуєнн т, МЕ рат КееКниЕ ї' КИШЕНЬМЕ пгияант 6. . г : уй сл ванн: зав нннйннйй менш трон солання о вл аа А дні ій кий
Же ЕН іє Я ДЕ спртосьт пий квт ск Ин ей КВК сит віть св ікирьодьнисвх М
А Мескон и ЩІ З: еВ їж . вче Ну» 20. 8. ще ряю . я
Я ї Шо х ІМ яке: ра
Ще А я жк: у Че «Же. я я о іден -Я
З З З сн» сон ПМК ек ЗИ
Ще а М р ОН ої
Я 1 я : ЩЕ Тибхх НЯ 7 с ЯК 50 2 ще
Е Зх їх в щи і Ж: У ї Й БЕ а І. т ке піч: Я ке я ГЕ В ще х її і нд: ше ще сжДй Те
КЕ Я ке НЕДЙОРтВЕ Бек нт Бе СВИНЯ Ж.
Ко ЛЕ с сне те р ЗУ ра з же МН: й сш 0 СТВ ШЕ і
Ж НЕ Я зе їх ЗН ке я май Ще: п р: Ж ЛЯ вся пак "і се
Но Як: хм яки й:
ЦЯ І м бу Е -Ж й о 25 ЩЕ се
Нр хо ае т "73
ЕЕ Я сво я. те 2. їж Ше ту НИЙ Ще
Зелене с пай лу вві светр г ки . ВелЯ ць Я зіва ик Енн Кв З БМ я : НС г. В З
ЕН копав шкі: пекя гля вже КК лот всі зокифестситстнйх Є паакькя, а З ВИЄаНКИ вити сухий нньт мин Дт г с про кг, М Ще З
То Оу і ся кни Гени ей од КЕ риніт ТЕСТУ ливі Сюди Канн лайн вто вірне мен пиття Я
Бе ЩЕ Ех лк, В ре ВНТ ПАНЕТЕТЬ З рсКу ів сл слов неси п внретнали З ж ВЕ дкя ні : ке пишний З роз Ком ЩЕ у -
БЕ зв «тт з ой
БЕ й ШО ен -чйщу М У Не Я
Не НинЯ ВИШ М си ран. я кож ій Не з ї- ре В Ж ї: Ви В ее й ее г і НЄ зе І В ЗіЯ Не В
НЕ І ІН ху ки т не з я Я 5 З й Е; Ф
БЕ са ро: ИЙ г Ж Ех
І. й ЛЕ и тез че
ІК; Я ро сей ЕЕ :дх що Ге)
Се ще ие: нь ся як й
Ж І о Мк. т та
Я дж Ка Я ща ц Й нд ЖЕ Не Я й ЗЕ З Я. й цій я 7. СОДИ а ЧЕ УБЕ : й я СЯ пр Кий Ех Я че з ИН ОСА ИН ААУ в РАННЯ ов КЕ ін коди вів Щ подо Не не і З жінк Пі аеК ин сля Тед в селян а ЗП ЛА Я. кв Я ррвавеког ас слот нйрвнов, кт : Я їх: з ие, їх ки й Й ТОК, тетящя пи ж сг зара юн В
К: ЗІ зе шої я й сеанс 35 СЯ н. ще ніше те
КЕ чари Б в т м ТК ее С кре з ДЯ МЕ 1 Б
З. -Й : ДИ ой - й ве Но й « й й ред юну сс тк; ТАЖ шити ви че геї Б Не т каш поь Н
Я Ей БЕ зе ек ЗШНЙЕ ї с Ех і шк пт Не р х 7 Бо: ТЕ з )
ЕЕ «Ах Не 5 13 с п ре Не с и іт ге : и т зо 7 ій сі. ТЗН за ще
Я В ОО. стат Кок. і з кита де кінних свй тв
Я Кт ВЖЕ: ее Я «ий жень з ана Й та
Елі Не У ще В Я ї : ; ЗД З сте З -У «ЩЕ в Ву Не дане Кей ЕТяя Тл г що "й ри: ІН СЯ ї НЕ Зх, Б с -і ї Ох с2 т ВЕ д ЩЕ з і! Й Шен з зе ще зр. З вах ь Е: в» 00 сві Еш Е
БЕК и ЕН ж жд Що Но підт стих ш пр
ЇХ Варена неня го сф со ДН ЕК Ясен яки ТЕ ВТЯ вАКЮ, СЖНІШАНян мл Вт ОН и рату дян Из св НВ: Щ : ії т
Я й А щі ДК ех вен СЕ ее и сташегсжтч се в вв ВО ку
Ге) : Ве хр Бон; отак ех клин Я К зеееНЯ що й
Ж. СЕК Ия я з х 5 вх Щ З тов ре
Ж Ж сс ще й х мс-е ехо ий Й г їх перо: Я ак р з
В: и ни Вин ЕН Ел В Б 3е р: ко с рі «М з «не от: З ще
Бо р... хіх в ль Й ж ее
Гі че ЕЕ Бех. СВЙ я .
Е КОЖ З нен Й тля т хе З її п
Її; р УЩе З їй їх Хе я: о о З р
Б а Як КК Ко Зк: в завше СЕ ганів я є мА рис Пет сте в Ж
З р: З МУ т еВ Що ХУ х я не пес и дин ни а
ЗАЙ -р ск сті ще: й : ХВ НеША Ні щи й щ ПІВ. зн НН ну кн й Ь ке рання зо Бржешвитн: 10 -з нх тел спедни и днина ше ре Пи І - ефірі рі ііі А іні нір й Кс цеА г. ні ІН й : Є іс 8 плдех; -Як-
Т ще З НА Же «Ж: о не ВАН В Ще:
Е Ще З Ор с ОН. ос а ще бо кн дл, НН і
Й їх г хай Бі Це
Ж р З слі
І: з КЕ: я ; ся Сн З жк з!
Е т І м й Е ди
З я с ее й я; ї ШО о їх с і ке ван повій я ЗК 5 о ті Шо З
Бо студе сейекс 2 прокат - пил ЕЕ: 2121 -А ях пан не двйвця, НА т . ще її
Казан есте Кене ся ЕН ЗК я рі опірні тіні пр іній ах ей шу сонети рати ан «пою ейзшйлещьяй р их - КЕ" 65 Я ЕХ ЕН; сон: по тКЕ жнив ВЕ НЕД ди сни З КШН ЗенЕПЕД З ку кпрост на п РК Яни ОКЕАН ЕЕ ТьКу ння ХК ій певен и тва ЕК КО Еех
Керптдувнийи ЕЛ об олдететьн рі
І; нерівне поря Гея А п ИН. : са нитфккс как корту нн тече . і сім яке вл ак встік. «вику їй .
Ще Ах. х о АК солкх пон линнки пес ти ові екв - піст ре зн село, їй й кг дес вне ин й Втктьння ст ит КВ іх паній тА и нір Ноя ріхтя хустка егутх ча ет віт и. їе шШНеня Я РКО перс в КП ти зе Нрньею і нка т тет Кр дод ютер ух Пров Кннстов 7 КЕ сію
НЯ хи я кохати В ЛИСЄЛЦ Ти ХЕ ААСна ан тере и сок КИ ПМ зт Я ТЕ ня нео роя тон гесоіютісь : Де пня га нд ж й несе т ть й ні ос і сор Ат но
Знос не м є Ка т касет
Є же синя опірні їй и КН ННЯ й Й і ї у в як вх, вл си есе ИН масо в злісно с а рвана зад . ІЕЕ "ий них у тн З, А Я нс вита ЗК Ніяк в) ск кот тт ПН рт дина Нав оі кокон слу лет фо Кен
У нка вся. БЕ» . пт дети ке іогу тн ві Як ки санветььх вкажи
ЕВ СЕНИК р нс дя ЗХ СКЛ ОА ваний кат: "я ї Р: 2 р в ще вежу; не ЗЕ м-н ЩЕ ЗАЙ Безе я
Бе Ех. ї. З Ши, З щкх -й Ще ре ліз Дно кн ПЕ Ця ШЕ
З Ки их ШЕ крона пд ел "ЕЕ 2: Яд й ше - о щН Ще її У НЕ їй секені КОЙКЕ ЕВ тк Ше ЗНХ Є : ре Е г че У: пе г ся «й ї З ї з Кк ВН тка З З : СД се Я -, ЕН ЕЕ х Я ій з Кв, пз
Як и пасе шй я ва пе : ХІД -я Нр жов тар наші НКИ МОХ сир реле чі а пе ЖК и ее т ЛЬКИ ше
Тіосечовини: КВ ЛВ сс с на ШИК ай с и квоев КЕ УР КУ ПРтьй Й пон льна
ЩЕ Й ще си ще позах рек ре Бу»
ДЕ Шк о й Ех КУМ пд сх я ЕВ Не орі о їз ИЙ в ШІ Ме аж: о чн я А УА, у Й й КН ян ни ва ся МИ
Е Не; т Ей і оси от КВ
БК Ж Й з. я В
В ЕЕ Не . ке їх Щу чи лу ще У се пе ЗУ ок Я кг ех ре «де яр Я
Бо ца мере
Ще тес 7 сне во дих кн Кі ннв чі слу Ем т ення Б зі
Б З т ерк й З
Пе ЗЯ ГАК та т зе с зе нм а ря о М що НЕ ЗЕ
Б ска
Ма з сел хнй о порей Ек ех о свні ньою сто
К. стен алонннсвакнтсв юр» ірина она іній шина в є ИЙ всьо снсьн я ЗЕ ос кос нь Кр мес в нен піовс о т МЖК или р. Я ! ТИ В ДИКУН яв ЯК КЕН ва щік ні самея ВЕ ТЕ ФМ КАТ тн РАНКИ ь АК и кет ит Но сх ЗЛ КА ол дова: сет вве НА тт ск лк я рює вин ио же СУБ (дл ун Ей в і: в Я Сей се ме р се Кей в Кот ефе Я рати у зо р пклоилд а де, Ех Бо Би: сфсне рус штеви а Усний сиди ст си КІ Та кута не ь кі ЩІ с що р о БЕЗ, г те кити тав, МІ: ВІД КЕНЯЯ іс БЕЖ іх З інфін пі ітестнй ЕЕ Хек ИН т А ВИМИ ная ПН Б З в ще вва о ки актах кокон ан р іо рівні ро а МАЕ ель, се сет Ж -
ЩЕ: ни" Пед Ж ворс Й ст і пт гі гасі і еВ М і нн фо інантий рН З ре Я: НЕ т ІЕЛІК: ей ЕН аа ту ву я ЕК п Енн Кіще ів ііі С г но ні - ни Не ско рон с -чрг. льш Й є р.н зе реє ха кВ, Бари тні с и (є)
Е Ще г заши Те; зе Ше: ре: с: Ме ПК - ; їх ; ск ЕЕ БА З З і Я ЕД Шо НЯ 2 Ех (Се) ще НЕ: м со оийс В в В ; й в й рЯйя т: ІНШЕ й Гі ге
Ж. Я З хв шк Ії Кт
Ех. Я: я хЕ р Е;
Б і і | ЕЕ и ТИ їх пи БО и з Нх - т В ОД чл др Я Ук КЕ з Я Мт ке: ЗЕ їй
Ж День М ей Я ;
Же. рай де кож стві ях Бе ПЕ
ЖК. влити соди, вд пк Бадсо НИ І: ; « шо їй д в і ій сі регі тя Ин. пшежи Теле щ с
Пе З діда вве я ке ре райні тк і сін вв: сть: пошле кан п жеролрно тал - Не: зе с Же Я не Кре скникнавнтентоя ЦЕ Вирва пет хан іній З ДЕД тал я с кн ср ен касі й рис ТЯ СЕННЯ Не зай сел кет кв тран Пп тьют се сть х на Еко КАК ап ВИ я
З рег Би: ше З і 7 іа Ех изд: Дек ть со Аа лк ння утік ствз ун з киш зп ЖИ ч» Бр За Кене нс ще З щу я Ні; СОННИКИ лення ЗУ
ВЕ жи ше ти Енн вана жи
У ря сн ВЕ ВН в ї п лк Си Щі Шен о кій я и, З пе б о зай я йде, й ріс Ех 5
Ще: КЕ СЗНШЕхи чу 2 ІЙ І С чі я. да - ї з жк ри. ре Ї Нй ще з Ж їх ДЕ НА У !
Бах ІН і У. з с Ну І у Е зі "ЗБ ки З Ж ЩЕ: их КЕ ща
В ЗО де У ж ІЙ ку р Я ях - | ок, ТЕ й а, г МЕНЯ хай; ге З
Те хз Меси Ен іт и я ти ре о Ж я хв Не ща й Е ро
ЩО ре с-. ша: В слині нн я в: Й с о ЩЕ.
Й пусеуьксн и кделешкяи ЕЕ кований пунк жи м:ЩЕ пре З я
Ж ТК пеумицння й пр трав НН Тдння Я: тісто пе ЖИ ш - т
Е де внесе пе в ов ово кдд вн з к н о ткі пече
І«е) ЩЕ о ли хе ЩЕ Я. ЗЕ сдтичж СОЛО Лор Тих, ен вні нн пінні Ії; ее ПО щі Не с гр ник; щен пря х лов т. ве осісти ч ЩЙ
Вк ви НИ -к с Й ї Ей Я Я ие їх Аж Ши кю к ре я Ж в Бр рее Теч: Є Хвшетанія ів
Б ЛІВЕ овен Вес : й ще
Ми 1 их одн З І хН АЙ 15. БІ З зе В ех Би я т її БУ ЗЕЖе. Я І . і: В со ч ЩЕ. р: г Не Ше Ж. З ря я» НЕ ей роки ще ВЕ яр: рок; я ще Ж З
Ей й СИ в Зссе. я 5 що їх "- во Ши Р. нт КТУЯ Ви Б Я ї Е са. даси ши Ж Й Бех
КН М шестто: й. : зу кенЯЙ а КН ТВ їх зв й
Бан слані ТАЙ Са ге пен ден; МЖК ї їй ЕЕ
Кжіве куля: и ге кю МН і риє Ні іс д Штани, . в ре. З
ОДЕТВК, реенеакнкте 0 іні ііі ні ніякі дшране лм ссшкосио поря п р ати й Кв Злити во тс З КН ся я зд сода кнв ном ун штанях ІН ее ЗДАНІ «Ж (Ф. прах З. ре; й оку Кв Р ДИ рук нет Бе мя Я
Те ТЕЖ Же т и З З пок піівнй й З
ЩЕ. най як ку Квт «В г те ЕЕ ет пай и ЩЕ
Бе ТД п На сн В оз Же Б
ПЕ я я НИ ст: ВІЙ я КЕ ГИ р С» БЖ они, о г: З х ще Що ШЕ свв ер еврвй Й ж ЩЕ: 60 ї В Я си -Що: - ж:
СКЗ З ж Ка ІН ко ТЕ: ех і
ХА Б с Кт у ро ЗІ я і. й я з ЯЕ ЯКО пре а р: ПУ КЕ і ї М ЩЕ я Б а що а; В ОБ НЕ 2 МН: ної НЕ пе с і їх З вищ Ме Не-Е ЖУ ух і з ЖЕ р СІ Не С тю Кенія ас З ре їх: ЗШ ЩЕ ев: ооо Ж вт Й ве
ЕВ з; вно Й «в чи рух Це т
ЕЙ рн доц НЯ б вити ж: Шу в п З рн т
Б кан тн кс р ка а ий й й пис сх ще т т сере Ж сосІ Мо ся слигра сля с ТВ онктт Ей й УК ЕК Кт сь: кп кат пря А 1 65 т тари дари сан ижЕ присл дтв пеня шен а а ав ана хв рве Ессихи дв еТЕ Я Зрілі Кеті |; "Кіри дв теки рт ди ЕН вові інв інт мі сіна С пі о ди рі іній зр і фак війні ій ті орі орі вк
ЕЕ ання носу ТРК т ване зх Уа роста ср дм ях З й Пи ляех и ПОВИ зом ча р ех не ЕФ вк влив во пика
Не З ше колек гово, ЗЕНЕК Гр ЕК ПВНІНіЛЕЙКОС ДУ Ес с рда к ВК АБ і ще Клас а Ше ШИ ЗДЕх СПЕ ТКС и: МНН 7
Но чі ЕЕ песен пек с ре ри т з
Я РЕД ЕЕ НН яки: Пе ХЕ ВИЩА З кукі по оф: й Е, що доня сь коса КН с Ес НИЧНЮ я" а МЕН нів ет пн Ж ц пек лень крете нот век коня Жде вс лиші и ЧЕННЯ і ет Й
Щі ши РЕ Я ПЕВ ріднен ін пре Ві кісті ННЯ ях БЖ Кен, міт спуоИнн лу я сх ї «ЩЕ с вій вже - снасть: тупого насасіскання а НИ
Ех З З кі КЗ ет Й мн вх У я я еле: 7
НЕ С ія що а вх рено Я «ВД: БЕ тп Шк ря ха З
КА й р У пло сли їі К 5 Во ЗШ ин ах Ге ок ГТ
КЕ й р вих сан щ НЕ
СН. БИ ее сл Ж х Ж рі зі СУЙ Е хЯ щ її іврн ФНИ в : З ве ре ОС 3 В) й ї Те ся й їй се Ї - я те нх я НЕ сх СИ с: н ВІД;
БЕ: Одес а х ТЯ Кох з їх З ЩО кв ЖК: 2 я р М Гл; й НВ НЙ З їх ЕЕ гли те вт ща ар
НА дні Ні "морока М сша лото дог м Ки «і 19 Ов Бут е унійтт тні дме як в: опелоМм седеу ті ун БУ о з п те Н З шій десни сетвНя: с ї я 5 СЕДзшл:ї ШЕ ОЗ пою "ей ре рес В Тк ри КЗ пенал ф і кутові ета, ксотеси т чн їн ні зни ох ей нен праве: її о. дик 7 В
Б ЩЕ- ей й еК ЩА й Р, я
З : Я ре й : й - вк я р: й тав . й ре З їх Бе
Б я Й -кІяя їй со Й р. ай Я.О с ре х Я ще по нс зх Я : ТА КЕ
Ж й: зр с М іа я ДЕ их -Я 7 че Кт ак Я Си си ЗИЕЕ і Я Ні
СЖ; а КН Се Біг теру н ка то Ес й ЩЕ
Ж В Не Є У Бах шви ге щЯ НТ Зй ЕЕ з щи 1, ех І пе БИ я що НЯ р: : НЯ г ЕХ Я БК й р й ЗЕ ге : - с м ЗВН На в с я Я Ще ЗЙ ЧТ БЕ во - СЕ тус БлешнитиЯ Й З Б зи
С це пис а; і ЕК пит : Ей : Кат: сей БЕ ня КЕ о я се ші Де хх АЙ де: Й Як ант кн СВ нафто я фо те Но: й пика ск пли ПНО внт ож ср Кр пк ин ЕІ зв ДИ. т Ба шини ет соевжня лінійні лк У те нших Ж: ло
Же Бк же ов нн кий оранці Пр і піни іні овен у Кей сік я ще
ВоОЯ дек пк есе чЯ ся -- Яд піеогувк сій он бтірін вки іній ТОН я
Її: | ще дя Бфонд і те в ЕКО КИНІОО є 7. "І т ре тя ре: СИ пяти о г ЩА й я НА Бен Ь Ж р І р Б -хУІй Бе: ЗИ ія А і: Ж Коли ЗИ ік МН т так ре Шк: т Б З ТЕ.
ННЯ ра. пок Я: М г ЗІ КЕ
ЕТ С ев или Ес ой як ЗВ го
ІК Ж: лою; «НИЙ ШК Ж а. Я
В. - ЖК Ір з; ВЕ 7 тре зо Ж: сети 5 й яЩЕх я НАЙ їх : з СЕ а Бій Зк: Я в о ЩЕоЄ ями Я Бе і ТРК і. че
Та во тт, ее от кій Бо НЯ ще . І: 1 сви с сети з Ко З
Коста катери КІ КЕ кое пр Ас У ке ро люк ек ВоЕв. тий а ПО у як н хо ІН - аа тон лив і екв ав піка а І я оо де «Ж т (є)
Змішані: й т в в дова ди тн а вд ення ож стики шви или в кв. ні «аж іш сіни, Во, (Се) ший скла; :а свідка ВК дтвтись, ЩІ пакт -ей дае А М у НІ тет ЦО, тт зе осот стіл МВВ га В п:
ВО Я винй Ед дв Ен КИ у !
Бк ніна ен ТИ ес ТИ век
Бр; сс ВИННИЙ Кене З: Да спід шЕЕькя ЩЕ вл ай
Я Пе я
Ще текли тя окт:
ЗК: дра жук ее перя СБК скотчу п-ва інет прнутестурн т р й й й А ем р се. я диня, шрот й - -, 7: СД т вена: ЗЕ Унів Піп фі ий туш, ТК: ря м вв Дя МК е рян, Й
Зк у о Є ех р Дим М нки УМ ПЕТ норов кот кенларннин шия АНТ ще ВК ВЕ Я слсньій рад 5 Й
Ні З М: : Б по еріннньсі - 4 гу ЩІ КИ З з і как ЕЕ 5 її ДН НН ї НЕ. щх щ їх МОВЕНЕ ит Ялти БТ БА МНЕ иу сяде ву щи з Я -І ВЕркіасьо т вони: сов не де ШИНА НУО Й З ре Я Вк НЕЖИТІ ж кут в пке п Келез сяк юю пит ані пон отвір ження Що СДН Іра ре і М тк е ВДЕ еНиКе Дкеленя птн ов нт светр іонів фін ї НЕК НИ де НИ НЕ НК ке З
ЕКО "ЖЕ ся ЗМ я нт клрн т сТ Кн сттрет Кфснаки жав дя тер БЕК ЕНН у ВК ЯН РНК УК НЕ Ач ЗНАЙ С я (22) Щі МНН ЩЕ Берете Же сах сі: нні ній вів ий ігра ЙО м ці Накнненипи аа Я Зі а вимуве звер, Ку р т іонних М
ЯК: зе Я ШУ то Ве ї суден Ме з х хй Не Нв тя ЗВ ї р Я с
Ге) у Б - и и ЗИ р А Я й З вх а її Як ще с зе у Я Ши ся п "Ж 2 ех і: х І ій 2 ДА З К «че ю хі КЕ й Я жа йся ЧЕ
ЕН і: Я ЖЕ ЗЕ зо СЕ ВИ: З с р: я М се: ЕЕ сн еК Ве Е " (ЧІ ие зі І; «ще с, од І се сах с
ЕКО ї- ре в БЕ» ай в. " ве ЧК. щік Но ее М -й мені БО се В Ж Н
У я ще ї Й Ше он с Й В хі т с я же ее сени Я й ве Я п с ее: СУ МНЕ НЕ ж Ж Я ; С ву мія Кт : : З ЕЕ: ст ів Е ще (Я Ще І: і: ве се БЕ: У ях з ві У НЕ «Я: ше 7
І сг обрив Ткя В З й при Но -й ин в св нки У они что КЕ Веснет в сднйня о т Кок фор рЕтя майя лист медекіх зга ке ост десант Б сть стін сне Од; З дя ор. я Мих Ів їв зекер не вивНк «ой ол кнавв ЗЕ ве натиь ВКА КЕКВ Я ворни: М Ной Ко Я (Ф) р: т ук у і: слух дн ПЛАТ спите, сон Енея рек ті шо шо НК З е пат От о дв ' й й й пре пр р препа дань: Кф валізі прірви ОМВК доста МТ стен ІЗ не ІН Ки ОО у підт кеетаві и етканв вот в кт вен, "века І г хе ій Вс стр еВНЕЙ УНІ ще В ; ре Пед поніс с ких стю т с Я ме поті Бе НЯ парки Ж. сш я Ша Я я Ки Син ДН .. ле, «о в ВІ НН сів я вх ЗД с ж ; в ІОН вт де ета тар ще. ЕВ г: ще Й з Я с й тих: че во ро Ех Ще ЩЕ ве -- як Де ст; у те же Є ре Ще й й ще Е: ік У
Ще Ех. З є ВЕ св 2 Б ЦЬ зу В ї 4 59 ВЕ х З Ж ЩЕ Вже й ВЕ БД з НН. ЩЕ гй ще ЕЕ я ЩЕ Мр, Ще Ще є Це С га их о Кл р Б й Де Я и дон айс Знй і я : фе К соус сп т яння ріст а зн рат ПА кис Кл нк в о КЕ В ЯНО УН ЕВ ШИ 5-й р й 7 Поіоілс НОВК к іня ПИ ЗНИК по - БЕ
ЕДВНЕСгя нитть ера пкт ВКМ Бр коттсотев кут ТІЛ рий виття віжн, МЕНЕ и І ШКО уки реак зт тет орд рис ВЛИВ е які ЗДО дк, тики Є 65 Бери рент кс ел вот пен М. пр, Я ДІВ ЕЕ Виннн плеври скан родн К ан сленке Нева й
Де котлі жля и. ДЕ. ЗЕ ре пе ся а З Й дети тв сесіях пунк ання піна вний
Не нь Де. ДЗ с ІНН ги же яеЕ Кол котик пень с ото дно знеуанх ле КБ ле! Не сао ЯН де он і пилинки нееКх песен вилов
ТУ З ще я ни НЖ Жах і ку Ах:
ЦЕ с: З У Пт уза ИЙ С
ТЯ ПА НАДІ У НН т «У в і Ще: чне с.
І зу тя ЖК -- «ШІ ссекк сто Я в Е
Пайка че сер себе сне з ЗЖятсі я Пл а: хі р: Я ке сети жан нн іа лівій пе ДНЯ г
КЕ Бах» ке НН лк зва: я зн усно кт БУК жає ок якос На свиту кни ням Ж «І; Ен: КЕ І» Ів пе т ша и КН Є іонів ді ДИКЕ в окр ЯК и Б ех у М та Мессі зи. есте ту спис Ед а тА з : ха Пів ря ен скор к й я т ТК: жд ко їй ще З сг: ра І піде. Шок м - : Й т я МА др Бей ек -йо ре ЗД пвх сні ехИ з еф : І при ро ці Ка т 5
Це й т ї ТИ; й ак не й Но я сив й рег Ж м ЗЕ НК а Я сля ві ій Її: ЩЕ с и їй х
С ри Я :ї й Щи се си с В ще ла її РІВ Я р: З їх зв Ж
Я тд я о: їв он Мр колін ЦИ Ж їх ро а му Гей с ва ся | кн ль : і Я Го «ЦИ т лет з ще З ак тири жі: з з Ще. са ще бе. є з: ї в З ТЕ Кк, СК їй ЩІ Я, їз р чу - ще зх Я ЕЕ Ки ее
І а Б й ЧЕ Ко г ЕК Я о р З хм Ек В вузах вх зо о Ко що Ех о КВ ден ер
Я о се в Бе теки Бех г р У я ай Ж хацелх НЕ З "Щх с Її сан ж ІЙ 5 щи а Не З щх КЕ -- 75 КЕ Й г Ше І: т З та
ЯК екс ксвхсоди нове варена: КВ Б ще Б Я яри: До рено а А З се ЯЯ сор жі ні - пін вовни ек нн нів Вин во т МЕ лвво я Ел: ЗІ ; В дев ирнненикияя Топаз й жає Ми Ка 5. сил ж: и Я І: ги щЯ се їде кет адлх й й идрня: ее тей о. гий З
Я. Бех кл - ун нив цк: зокре вні Норі Ніні іх ет ив АИЕНОЯ; 7 Зрочненх ха де: кіах ТК в: Кт их лом ПЕ о о о БК Й скит НЕ неон вЕНЕВИНТ сх МедеНиннь й ЗЕ і пиши: семан в по х о г. 1 су г дос, о ей сі -- з
Ж. Б зн па є ИН реа Я нтлоій до
Ла Ки: Шу дн я р й щі І:
ЕІ Ко У фе ен. й зе ще к в рей зр Не: я З г ЗБІЙ що
НЯ й СН а, НЕ" "Тк Я з Кк ЕЙ Я
Ще з Б З : и КЕ й щи пе
Я г щу НЕ ср: Я 15 я я зр, г
Кс га ЩО ях с Е-я Ле АВ. Не ня
ІЙ Е. ІК жк слух й ЩЕ ве Те р: її я хв рес: с ее ЕМ: ск В «р ях ке и: НКИ Кк Ме ках ще
Еш з Я ру я лот В и рт лев М а ТЕ Бо ей ЕК з ай їжте ЖЕН ее зр т З лЕДЕ: ї На ря. ек Я с їх й ; ор: йо; й я Ще паля ї се щі Бе У
БУ ЇВ и Е : Кь й з 5 й ж я ще в р й ен ан Ж
Й в Я Ех та ши х я: ле т Ж ка: щк пед Фе зх Во о зай в; ІЙ ро У - т Ка Ук г: ЗА ей Ко т
Б; УЗН зд: -ш Б: гдилоле їх яке Есе й с Й
Торік ект МНН Яке АК ИН і тей ав НЕ ЗІ с
Ше сту ндвнвнйннй Ееия соя исеткти вн Ве кій р іній А фара ісініісфійкій се КАН а-. Ж ПАН зн ве Ій щі вот два ДІА ЖЖ, інків фін НЯ нг й Кн еАНКЕК сивий 2 ще
Ще: ой рах й Брно: ТИ і НВК я п со ЗХ СоУ рт вс еко кпк я трийн й ре ПЕК. о Веде есья Ди З йо ООЖЕИНЕ ДК ет ЕК нин у й ЕК: КЕ с ДЕ вне СІ ду пет Що пре і сек кс віка влення ТЯ - н : ім ко З 13, НЯ я пен БІ Я
НЕ: з зн ще Я сно сао: В У БЕ З: тай ще оф: с в Аж: Я Н з зо Як ак : Ди я м У и дій хай Ех Сех х: З ВЗН о Оже ре Бо СУ
НАХ ка де м я дя М Б ВЕ У З М я, с сі ХНН Я : З М с Пр вх зн : З і Б жа ЗД КК Я КЕ нки НВ тк я У 5 З у Зх ни нава Ж тях Ех іх Я й Ей ЗД Бо зх В М хн м т Я пе ще ЕЕ Ка МИ. ЩЕ сей я сій я п с в. ї -х Кг: Е в Сай 2Е І с о з Же є З 3 Я я Це ря зх
Шк. зі жа. Бас. ЛІ Кк ща - ще це ето ж ще ре ВАС ККалЯ НК. я ем ги сі ШК ст Ж. рен т Я й вх ак Кент фен УВА. БИКА ть а и ЗК и Дія В
Ж ка й 7 й а щі: же ЕН со в ха іван За сни, Ж З сю НЕ сжожж і ху. а: она Я Я ро я пох сени и ен явне пря ск сптавнакея, енжся іден пат 5: ах хв Як. ДЕ й нс з: сани най не : ЩЕ в. й Ве Я ДО ти правки Од гово сн в ет в з з й КЕ хе Ж г Тр як ЖЕ з он с кину ще ще Кей З її ше сх Я Ру: Ех Є і І
У: їй Бі о Ір: се се Я Б щу Не р ех Ко ЦИ -: Ма КЗ ія г: В ще т: з З : І Ан Мито Як, Б св ше с Б
В Б : ет т га НИЙ р. БВ Бк н Б ЗІ ре: я ря ор ес ект ода їй
І І я ЩА й Я: НЕ ЗІ ТЯ ййщй Ж с Б дж плит и: Весь :; ЕЕ Кі ша. ла. Мети и ЖИ
Я зе Ед ннкк крон ери туш иа дес водат: КК паз. пра о 00 реевтня ни: АН, вний ре: ре ге Тож ак ЕК: они ЕАЧЕЛЯННИ кі іт Нр і ісінійний СН и ЕКО а. ч с а я а- ЯМІ Ех Б й и НАДА ЕЙ УК ПИВ АВ сойка ПН найдено еВ ; » Б ях зр с ня М | зе. іс а рехевана хр етен «ПДВ аа
Б: хе І Б с ШЕ й ве ор
Е УК: я: кине: ЯК рних нд за м
Б ой Ж Бе С а: вони і
І ОВ р ще : НИ ке МИ ие о ке шт. і 2 Ще Б й їй й Не пон хи ще: й дк ще р. Щи Е дик Ще Я їз І по яв -І М її НЯ «ЩЕ: не ІВ Бо Ма: р я с рі Сай
БО За р ШК тя Ні ке рай і, Я: Е - В ; ст. с се : Їй ле Я- Ще ї А: ее т; хо ВДННє й т як ря І А в я со в ЩА. (о) Б. межа ЕК ляти нхтькав з: й: дж Я не т як й Дно че ЧАЙ Кн
Пі їх з вин й що. ів дн; вия ж тн з СЕ. ТММ " З я
КА п ермкв во во ср онко КЗ ЕНН нини МР КН т Шоу - Й и дв р с с і кн нні ЩЕ : і; З ць НА де їх З ре Е ЕН Ор йнн ПК ви ЕК он ня як вен БЕН сот поле ВЕЖ, стесекте т НВ
Е Но Киян, ЕК акт 5 З кеааНе С --а Я: сягне октав Ес Б дод оон сс я р пре вянелвонко я сек ж. ЩЕ г додав НЕ сет кр се ет Й о к: сх п ах Ск Б. еВ ЗЕ тами . р й ж Ше Код. В де Є ДК: ща З -І : Лу А пайка Я У а . що З - НИ -к. а Но, р 8 КЗ ЗБ зе: й. з ЩЕ се ши: й ЦО де ше Ж. «І : ру еці в 7; З 5 КК жк к- 2 В К- ; ШЕ 5 Я ДЕ во Кн: МЛЯЙ Щи че В ШЕ і іже Не они: і : З Би НМ т ледве я Б с той ге ях в З ки 25 пр й с, Ко тах ау: ме ї ЕЕ п: шк ЗІ ІВ еВ 18 Е із ; У те ж р: й ре ІМ КЕ в ой о В Пе Я мае я Ід я 2 З ТЯ рон ЗИ РОДЕ ОМВО ше х Бо сиве Бе ян дев кон ан ВВА КІ ЗО тес нн і я ШЕ Шо Мк:
ГФ) : ЕРЕВніЯ ре ВЕЛЕнО ноя яки пед ясяія АК явки сВЕик. Ще лерИАЕН шнек чо -тТ р. У ЕЕ ще ДЕ вен нн сс ОН коввтюьсььна нт в слав тан рах мк З в жи, : В еле или оДК жо Ве й зе я Ето ан ПА ОС 00 ММ ММ Ще. ; х й тк зе ав жд ві «и мне й НЕ: з Я: св Б ИН. я щи Ще вх ї- Ех т М одн со з НИ їх ЩВ Зк. Б я. р: Я що ВН се ех дк В Зк ет р
У пз ЩО ТА щи ої я Не «Це : зд ні Я я і, «В с Б я ще во Ж й с НК: Як: : й Бо її й Б широт УЦЯк є «Що ще БЕ й я; й Б ДЕН КК Ко ЩЕ се ще Ще
Ж пе І ха Буки! епОЙ іх Са лі Ще є На вл З м Б і: Сй НИ Е за ее, поведе Н. Я
Ж. БК ря РЕМ. ОБ я ще; й ой х З Я : М: о ва Я о фа с: Як: : усне: - в, АБИ Ж:
Б; Ір М, ЩО т я: с ІЙ з Ж
ДК ; а х Е; Б ам. М в ож;
Щоки рути ка ть тла сн --. іх й зни г й одн А ВА в ні олійні ДІА ЕЕ один: жо жрьх, -- Щ. совет да ЕЙ 65 ні СЕК АНЯ ву рем Теж. Ж ак МИ Ж: 1: сс та вндеднет, зкжоркн жу Зрдннсьтя Хе ст жтк ове вав тів крос свв мот пркютнкх кр енрни с
ЕД орви ЕЗе В зго ета що. вір в сожане дес а ж М Є гер ВЕК НК рота - прив т кан діти кл дов пні пе рлнат с: еВ В ЕЕ Кт ОН ЗЕМ уеподвж сет к с кАкт есте БЕ УКЕНЕИКОТК не ІЧ ВЧ аа от я ФАИНЕЖ Не спдсюнтттт кі
На ти .ЩЕ. Н я Я Ах: ав ох Кровна роті Ср ке КАНТ
Го й рвініс оман Ме с Ж М ук й терен М Я» ІЙ ДМА КВАНТ т
Та. 5 7 СНИ Црочкжтее" са ЩЕ
Г: я Й Б є Наоечтй це З ; не г: У Но ри е ОА шу ре Го Шк й че етойнісй х ОТ Ин: ЗА МИНЕЯ й с в 3. : Кк днини ня ще Не де ЩЕ надо ве З я ре г 5 ЗМ лет ЩЕЯ в АНЯ вх тя
У їх З Нх Не З я Б сей В
Не р Ех 24 ЩА лен «ВА "Ж дао ' ГЕ:
КК Я Я с У Яни нив і я, "Й Ж: Бий ника МЕ
БЕ КЕ п І Бе дик. ШК Кей Же я За ке ДИ дня. рх Я з - Я ; ЧУ ї КН со я І З сне о НИ ЗВ й
Не й Е їй . ЕК. тео Я ВЕ Якій Й й. Іл КЕ ще ДЕ: Е КМ : 1 Й Бе зй пк пі с! в з ЕЕ з УМ ЕЙ Ка Ба й 706 й р А детя о ШИ а па ЧЕ М
Же У З с ща Ето и ан та Яащіх Я я ЕІ по 2 їх Бесселя Й т й он а Кк: ле . з р с 7 і; рами СЯ що оре ж БЕЗ
НЕ, : с пи рі р 3 с р Бр
Що сні інд Бех и жк с ле Я зх не З й ЕЕ В НЕ Яги х В и тик З ке ЕВ
Б с чт шк нвщо ііі діа іі кін ін НА кісті дів твия : ки Й Бе їЯ ще ЕХ кт ній Ібжи те а АЙ рану лю п і со Зди зек ЕВ Кая Раси КИ . й хх шен рон МБ Дн їй : щ СВД Хассе ска я сс сте ВШ: кс ие
Де Й з. ще з ; ЦЯ :е ще: Б У ТТ ЖВИЕШеТИт, ЖАКА Кк хе Б й он: я Саеслержня, що Ж іх ? сЕнея ЗД
НЯ «Я ЕІ ЯК кл Ка а я ня р,
Я пір ре. І Ме іваКН ЗУ о рен ех ; пи, - 53 й. до х: А ЗІ и дк: СЕ: і, Хей і 48 пт Ж Ж. а у ня Бе ж з; В БК; Я з Це, в іт це. м: ОЕ іє з Кз
КК З в Не В сл й Я ей ГК. ре
Ж Ка оо а: Ж. їз Геї - Б з Я. п Я; Санкт При: ве ве М речи Е р щі. Ме Зо слоднй ця ках ік о Нд пз Я
ЩІ в кі з Не уіленй кі при и рив КК Аг» Б; а їх КИ : З ее сени З дае й Я. Як як й с я. і що р Б зе ще ПЕ
Бе Не ЗЕ ПЖк ій : : я Три. НИХ З -Жг СНЕКНЙ Ед феясюнк ЖвЕн с Пд ост ми Й Щез ЗИ Др: се я З х пвктлоролься ркінтістні іній ке, НИ сто вимо ЖЕ; оряеу мале сло а й 83 чай вч ЕВ їх З св снення СИВАК нн ВОК ін кінні й інн оак що шу Що й ій іт Я се рост Мо дея У лей я: шщ тк ЕК кожеТя ти Р КО, ЗЖИТВИИК НО СТВІ ТИКИ с ЩЕ З
К: з че роли як: цк ій Ке Щі Пенні рий ій ре й п ТЕ Бен: ен: Ео шк с.
НН ве СВІ Б ЗИ о Ж зх в Но ЗЕ З АВ ї Оу ще Ес, БЖ ее и ВИ оп й: й р З Е НЕ ні Пе З зр Ж ПУЕ: осо вн х У ще с ще Яр в: нн йо се ій й Не ик я еВ ле ре В т Й с
ГЕ. щу НО еН ре ска 5 З ре хе Же є І 25: Не З СЕ ет НН ос Б ще зій Ес рр І я ЛИ ЩЕ со НИЖ ан ЕЕ: з панни хо чек ще стр Й :х БД г се, Й і ей в ак ет к в: УДОД З во зу жу й М Як, Кс с рівна іній ов нів Анні тя закет Пи оящово с с М Шніх оч жк р Б ру ве НИ Я, ЗА хх «нан нин вай св НИКА (дети см : З (о) ке Бе те вх ли ЕОЗ езохх аИС Я ни в лк Нв ПЕ МТВ ПИ йо
Б; В швах КА сне ВВ Я З В осв А Й - Ех В ква де ви два сви асакьасях ЗВ
Я Пк, інн п: пе зії «Е де Б «ЕТ ще пед па ай "й й я. ід З ве С. як Я де Ж р Я ЖЕ ой і іх «ШИН Ей їй ще в. риє ТАК Я. ше ще з т Мк Бе сон с вав Й ка. Б 5 це; а: НЕ З МЕ: сет Сх А КО Я ше с зі Е се: ст ОЙ ака їх З СА ж: Ж ей й БО ТА хр сн : й - ї К «ЦЕ Б: За ггсЯ проду тт ве. с: В р. Я в Ман со ООН: каш с Зав я й : Б с ЗК С ВНЙЙ 5 НЕ З КЕ й ї Ж
Кс ВЗ ре щі в : Я яЖ ї- с г й ї Жили хе нн жи Дж На за ве й ща си Е: Ї; сито тн дн, З Б: ЧИ р п: я Щи Що и ви КИ коли «НОЙ в: г. ННМІ З Ще т з С нт осей шия пе Ге»)
НЯ Ж я. Ще те ус тних Бере рони КЕ ни й КК нн 2: БІДНН ся пт жоті сх ЗІ й й : й
ЕН Ку а ЕеКеиКи двкскадю треться РК трійки кет: Дрігите сь ств Бо не КВ. й. пал ПЕКЛНяея «Б 3. я ККЗ ТЕ свй ДЕ свити ПЕВНИЙ нан івв і т ША й п ПИ й 2 в Бін жи Бей: АННИ 4 рон но пні КИЕВ, я деку ііі піні і і ііі рф ій пе. (Се)
З ІК я. Нет лів тя я м . ни сив овал їх Я ви ал нари от й
Ж КЕН КХ ри мн 19 пе, вже й стен снів яри косо в вами стижкне
Бе І че як г: а ві : ду Же -
Кк й: Я НЕ гй 1 свт . па: з Ві КН ЗО ке с с: уд з ОБИИИН й рі сі ІН сін СВ г. пе з їз омлет і: й Ек» кед Б е. НІ а РЕ ї ай й у і: се ї -- ИЙ ЕЕ: рез о В Е, ри ее оса ОБ Аве ЕЕ й.
БЕ з В ди М: ХІН З З ЗШ. о Ше: ре ц с; Й (ТІ БО о в а і я: БОЗеО рати: Б о ДІ г С с вх ДНА; г 5 ЗІ СДМ СИН сей Тл Б Й в : й ЩЕ Ж. КЕ їв В: ран у го
Бр; К- т: Вк: вах а и де : ж. щи Е І за я СН КН ех щЙ схе й Де «
Пе Кк ; роги непу я з 1 ї те и; М ке З СИНЯ, В ку Я к й І с пек с й с І З ТЕ ж НЕ КЕ: ММ цк й
Но ге Я Г. ВЯ й Ме т сь о й Ще, Сх 2 ке Ми Бе З шщ є х я ще : й щі т З Я й х потай ще п ре. СІЙ Б Я ех Є Я хе сс аж жк: с Б й і ЯН: шах я: хе при ЕЕ ПН, тав . НВ х на Ж: Дак: Кт сй 5: УНН о 5 ; нн. г о УДК нище МИША ї. ЩА в т, и пр ни тьох Ди: ИН їі Ж фіто б І з: Б
Ж роком Віа у кодові і мдшкавень В інді піратів, Ну й тя ик. н Не
НЯ ши З ос а й нини екс нвоквнкни кання скан, с ин і зол В. з
Б: сх ГК Кейн ї: Тв Еш р: ли щи те Ж: . пні З б І де Ле З ЇЖІ и сх Пон еУ ; Я ти Ще : я р І п Ір: г стран Ж.
С. "У і че с джеввти сад: ря МД ий ЕЕ Ж й з Ще га ТЕ они хо, Ж К -3й ск: яВ В
БЕ ех Кн ХМ т шнх тс хі ; г со ща ще
М. ся е з Би от ВВ й я й о У щі (се) віх : ри дк ет Ж о. р я яр и й Я: ЗВ І дже Ще; се с ль їж Б: хай Ж: ЗЕ хе ді те ре Ж; ек кіс З зр СВЙ соток п же Я ще ФК, Несе Де поко тех ЗВ 2
БЕ. у г М о о ИЙ о Др ЗЕ. Гр Ех М Б З ай: Б; Кк Яй рих, 2 ів КЕ: І З - А " Ес: - ЛК хз кі ре і р: Я не З Я Я Б й НЕ с: ЄВ
Кі З сфе : З: Ні: В: Не ї М: їй й Не І ин р Я ян, ЗІ Ж. Я. м: Ге; д пат. ЖНЕО: щі и и нів гі в: ЩІ ; З Ж: НИ Ко;
ЧЕ Ні их г ге ва - Не з
Ек Не й в Я як їв Ж
Б: "а Ех: ех «В зі Я Ки рис ВАД ри Б т
НО З «дит і ЩЕ що - : ж Моя суд Ере ям
Ф) Як и т о й й івиніньніяня іні нд о асиліоінний сн соус КЕ сто ий ве Сай ЕКО Би Уа зл ден в денневиж хз тв вилок ння щи я іх ка ср: я ик ЖАО я, ЩІ п а: у Я п че іа т с: Кі ідежтнй: До - Б тя ПН : й щЕ як: «оо и я пи їв ху ее да т ма яр: то жа п:
М й Б ЗД: на НК в пер: ЖЕ СЕ: їм Г; Бе ЗБК те ЗЕННЕ, Ок рак: тв я о 60 се я. ре Ж С: теж, пи г; КЕ мч ж т Ех ЗЕ Я о щ й Ус Зж ой, «я
НЄ М в Кох з ціх: Авт Ен
ВЕ ГЕНИ Не В я их ТК: в и -Я соя Б ТУ ще во й ніна роожєт Я В зи х Я деку Бк З ення ее чех кг, К
КЗ Е ЩЕ Ще з са цій 35 вх
НЯ Я НИ та зак. Ко Се. птже ЯК :
СА я, НЕ Я Мох Зщй ср Несе. з і: ТИН ші ре з-еНД Кт Я Др "тва с т з Є а
Яни в на но он в Я ва чн ой з: ібн. Бізе : їй в Б ве ні В борні іні НД нійінічііі в орні шо. ЖЕ : не ГЕ їй й Я квакоки й дис ді кв вва здвжа пок и пн її: Ше ля пф ковим ері НАВ І справ вкл ре ст
Перуф а гу Екопн; кконнвкулирлйнеєстн з фстьі ок Б п дже вет ст ; ре мин У а Ві ше ще
Б НЕ СЕ вна си пові зло с пане списи Волйнінй ан ук вим ВК о ИЙ ех
М г, пні йти зх» КИ й Ес: Ну тв а. вк В и піді пд шт рр есте: о В Ще ВЕ ЕЕ З тя ше поета ан окопі ій кін іній дві іній віти інв: се М КО шк ВК колу Я ці й віп тн НЕКаскнам туя
Ж Я ше вен Но -рій ЗЕ іх З ч Е ; вант й
Ях вйнши рвав ств ноя уявне ВИН НН Сн БИ уки НА я НЕ тес «рий ТВО пеня 0 піді ой рів оон ов іп кінні Я ик НИ. ит с «ЩЕ них З Ек си ТО дона Я манна Зіни нальні ВА и я
Не ЧИ пен Ше с ВЕ и ЕЕ й ванна тивна
Ше ііі ЩЕ свв В З сх що З Пк ТИ
НК З а че г. Гн Е ме ти де
Й т . 1. - ЕК; у Пи "я е Її Я "Ж па ну : В не В : -Ж я к.е З ки хи 4 ОН р й жене ЩІ: «р ЖК: ГЕ песо ж Бк г
Не г т Ів ро падати а Я іа. у З В ОЧАС ЛИ ли "Ж ях іх З це т З ох М З ЗЕ, Кос пр т с ": Ж Щи З Н й Ж зер ЖЕе, ке з ЩІ Р; и У ТК сля. Раси «РАД Ре: З
НЕ: ря а р а ві ДОВ и т
А ЩЕ: Не у тн гу ная ях Ка В
ЗМ ТЕ ге есе Й в во сх ЗЕ : Я ніх А Я Я вик: Ко я Як ге «й на є Б Я : Ще
НУ КЕ; ее -й З 2; ЩЕ й де пн сі й «Усе ; и Я
Ще 7 шк "ре сотня сс 2Же
Й РЕ Г р ЕК СИ н . й Ж о "По Яке Я в: -к ще пУе « пд о ля і; я п зді, ЩЕ Ж Ер НЕ ее: Я в:
ВЕК м АНЯ дк ЯН НЯ цк |: ща пе дня я пра митних дея, Рак ЕЕ т У Мвечою: ЕК сви: РИС ЕЕ Ти я ут Не! й пий р з-й : Я о пи ПО т пава т АВ ВАЯНИ ЧКН Днех сетрстит-- ляже пябевю зиженх - Нй о ж ох зе Же ІЗ сь Кк и Ще тега й нд дат ть су Ж А У Код Ж рон статье Ази: рН дн ій і Вінн пови Со зл: БУ
Ж Ви Зв у за Ех ко У оо " ен Кастро нів Еестввно Ач о ся Пенн с; СУА ЯКА Ще; В НЯ с Н по титр вй ще й ро МИТА Вх шк ІД м КИ НЕ з
Е Є: хи Кс НА не из ки Ні. Зкй хі ТЗ 5 Бе гЯ Пк ще Мені У
АК з Е ри де ре пн с:
Що; ях і ШИК ака ех 2 з. 2
Ще ШІ Я Но СУ зо СИ т ХІ чи Ж
Ж тя Ле Ел є сетей Кх еще Щі у
Е5 НЕО се ее НЕ І ШИК ЗИ ще ч с
З Др їх Мр с У не а. 1 Я Ос:
Ж т рі З 5. В їде І жде сте» й що "В їй НЕТ я т В сивая я. лі Й Ел той Ех я о Бак - КИ
Кк - - Бе вот я Я ек р Я я їй
Р р Я зе см они В: в НЕ я се ЗЕ ЩО
Ж лд т ятки «й ей чо ву пон Не Як "ак в. Я Не Цу ев, Я й а З СІВ К шк І «Ве ех -І; На НЕ тв ЩЕ
Е у В і Я НК Що ія ЕМ вить шва а: -Ж з в Я ож ки Ген реалія ху кн пе еВ «Ж Е Р лах щ бл се ВНУ З: СНИ р
Не ш : Яй ся: у і нас с-вй пе Що: - З Нв ще «В ТА що й 1 "ак 2-25 ОБ з ІД Ще -лі3 ро: в: Я пін ря Ме о 1 ат за: - 4 і ро ре Б : г
ЕЕ оту КЕ Ду 4 і тя :ЗЯ ІФ с о ев НИ р тан ВЖИ Й и и Я 2 . : «Й Сепіехетьй -
Еко Я ка СЕКТИ тьнеть и ЗоДНИИ Коонн СНІ ИН А ШИ в: СУЩЕ я 1. о й й
Кх ен івнтив СОМИ Ен ерефеннсникя зленютнтьтя нійвіаной ііі кіна Ко и но кВ ( 3 ве Нр те хв і З нс вивів ють ЕХ ких ув меди н хия акт: ЗНИК тНреяж: пс
ЩЕ рин ДЯ, Я Я НІ сі вв вн я во В сор с А жид З пе веління зе пек Ж ї-еш2 т ва по те Е - й ній 1 ід «а ря й З ж - й Е га де пе тане, - х Я Й й Г Ї КЗ Ще. г Бе З й Не Й етан сво Й Ко
ТК я хо: ; ЩЕ кет Я пай ти Б НЯ зо ЩЕ Я о п пу о м с ій «В ; 5 не: ОО зо се й ат. ї "й е «7 : ЖЕ по сан о З Ще сяжее Що ЩЕ З у я ій -й ж ЩЕ ї пере Я вне З
Ех З Щ Е ДВ 5. НКУ й Й жк, и, Ж
НУ ЩЕ З яр Я Я Кт ще Я у р ся сей пе га я, 7 й и 1 КЕ коса 3 Ес е Ж з В Я Е вх ся ве хз ще с5 Я і -к Я Ще: Шішееем п їх Не г. Ге) ре б НЕ Кк с у саше: ой р; л те г й Ех, т рин й Кия Ями Ц ій 1
І; г 1 З вен ай Е я Не з 1 :3 ЩЕ Ж
Ре ї Е я ІЗ ї їх зЯ Ж -Ж Я ЩЕ Ж у
Я КЕ що. - г З 7" Яр 9 лактат - г Тиск - НИ ПАЩУ, спе Ж - Но З - --й
ЗІ ті 2 - клени с похі еск уватсе -ЯВ фть пелк ня га Не З помнаи Що нвенВН а урн скстєтькньнки преєти НО ой ііі нау «вв деиррн я. - ста Иєлревут пр . а
У ие ке ЗВ шій ролет поси вет ЕЕ Кже ем оі й о ссвнсни меси ск люттю Зевса яна ст - ЗИ с айви пін нен І;
Е її ще пу є ДВ я. що Ех їй Лірі ресну мети ть злету КЛ стар іалн у ук кі файкік ій нні рі дв і Зк нат ин й ж Е КО я Б Я се син г сх ат КАТ докт ут че Ср вет Й ще ЛЕНІН ЧНИ г арк, І ра НО зх Е інв сват ЕТ а ой й ох у ЕТО ьКя Й сей; ч , й З ще ї щ зсовВі ш З с, «ЕЕ
З ве й ЩО Се де ИЙ Б З й ай УЖЕ
СА а Б ЕЕ сля о З не ве (є ще НЕ ж - їй со Бо «В ю г Не Я «ДЕ ей й - НЕ З си маг: Б ЖЕ -
Ж - БЕ Ек с Ед Ди ко. я Й й и сі ес Се ле туди я ТЕ ел НЕ - р: г Ше пні ЯК ок т 7 с . ех ня З и З Е св: и БО ов у ЕЕ : В Я гЯ кв ЕП Е і М Е яр вк їни ЩЕ и ОК г: ще - я Я НЯ м ЗВ. се по я : Не ж Ж Не з й: «Ж
Я: пе це: В 5 х і. Не
Я й. ще ЩЕ - т як в КИ а Ко с «І ем З Ей я Ж: ж й : фани хр -І Зх хз ях УТ аНКІ їв З ке К Ен ак Др ко В т р Що Ще і НЕ : ее З ЩЕ З ВК га
Ге) її НЕ їх ще нг з ще
Е І З Е з ик ж ле
З «5 ИЙ г п з ИЩ ЩЕ : пт що. щі за ех ве и ії г НИ) їв Пон Бе Ге: : : й Не І: реч м ЯК, (Се) Кс дети» З проноси ЖЕ ваші й, ЩЕ Я пшои Ід т що.» Ж тей КК
Є се: Всьо лі фін нав віайіцівій ДЯ льних: з сш ни: «від М зраз ня Мн ЗУ тра .0001жК же БЕ Я : З Й --кКчЕКЕнии х сна ил за пад ня та ЯЛИНА сли ві Де цвях тр . ще
В півнів. іх БИТИ Не з А ВИ сла Ве ЕХ Е ЗАЕТЕУВВН НЕ ВЕН ШИ З
Н о. ГА З їй г Й ва б : З вк З ї: - я зле в ДН Б и и ІДИ и; ст стей р в чі і ще БЕ; Ви ення тр БА щі в - 5 за Кр ев ! КА ще як АЙ
З БЕ Ше КЕ зеги ех хм й Ко Я с Ше Я : В й ща Є сх ж --яе ж . Тя З
Е х й ЗК ї; ОВ - НЕ х СЕ ре не
Е ЦЕ п: Я Ух ко М: ий Ки
Я се й жа: З Же тай 5 НК» ж АД КА : й ре Я У кн ЕК ДЕ НУ Ше сть «ха
Ж ІВ ся Ноя п Де уд Іа нюі шо. ки ВК зн ве. г
В «р Нет зе о с У ї
З У: Пе ши скУ К а ня ШО ЗЕ Ще
Е Шк; й Кх Мк Не З щи Е Не
ГФ) Е І Й Б я я В ЖЕ Щ со
Я Ще Ве ррх В их ід: Я Вс г СІ ІБ р Я с Я сс «У г Кат Не й очні ПИ ку й ка З б З її З си: сноВй с Й
З 5 ще с: БЕ й І
Е Я І сх ЕЙ щ ке Не «а
ЗЕ з І -- "Же і а
Е х й "ЖЕ Не В сь ней вої нео Ж й сь. п
Козел рев ящики ВХ ек ал т Ве поткеметим в "7 НИ . Й ях в: "Ж
Піадімі пика ЕЕ и и ант КАЖАН сит. ЧТ : Же рія ЕЕ
Я т ТВ НЕ фе сви др стад тн вливання яні КН се ЕК та РЕЯ а сю, . що Як док: т й НІЙ р СИ АНТ пк Тра о ДК тр я нан НИЗКА дель тп ЕЕтуаКи сом - НТ вке -лте ст ль оісфікотрєкся до са повести Вс ходи кет енер ря зд ки ль ЦЕ 2 Коріння Тісвюл укл ті сдоеінвр рел. ван фіни г кот. те гер ери дике від акт вівся дірігту коседя аятктонеетет сло,
Но нн вн, бе ее р Ти ковани не і: ній НЕ БУ соті сб купини тіста кс Вена зов кожатке Й
Н. с. КЕ: «В ре оно астенія Во жна Тож іт вт) ге перо зятя З ретро іона З Хе ЖК овес ШИ АК
Ех ее ие хо нний Мих влити 7 плЖ А ра чі . Не р й г й Як КИ ай ДИ В и Яков "ОДН НИ заімк К Е; З
З 5 г З с за ролика: ; З ТЯ М 7 СНО ше й Нсх Я
ЩЕ і се Ю Вк Но Я т п і-й Є
Ех: У ги нн; Мох ре к-Зк 70 Мк Т тен : пе В
ЗЕ Пе Я да зо же джин ле. ЗК ниві оре ав перс р м я чі ра У сі Я сс А твно яе Ку стер ск тн "Я ве я ше п. Ін: Ще Ж Сак и У
Ко Я Ки з Ес; З я Тв дя і З пі мета ; їх З Ще: ЗЕ сайт ен КЕ рес СЕ ; 70 Кк «ЧЕ т Кк ска хе ннанет у іх ня я й Ж
Кх Уж Я з в І: А Іоан: Ж -к г З й й. рек ій і: Ов, р: Бе Я
З Щщ Коса вй сте КО Сни ншки Х Кх Я в -к Ще ин ет ДЕ х НЯ ГУ жЯ 3 їз Бк а З Б з Ей їй х ЗЯ я р Ж Ве г ще зр р ЩЕ вв СК и хе: ЗЕ
Не й г К ЗЯ Кк: зи рен Со ве й ; й х я Неї Де В С хй
ЕВ ЩЕ Б; М іс, с ре 5 ЩЕ о : п : й ї
МІ чи пк я А а й р я
Їли : Же З як й як рр шканнветн в дія га ііткнеьдь вх ЗІ їй Ук пф -е
КО гер пк су ся кра ХНН пана сивия дя. ох ї- НУ Я БИ сх
Я ост оретивяннннх КЕН уж: УК 1 ІВ яр р жк зів ще а сок кекси ЗД еле теж . же пили г
Кт ох трі ЕЕ Кс фйннвн наше 1 Ж вик : ГК. я соді Я ся ще Б ІМ в й КРОВ рсеьс вітад ні іонна в вк ще. ее Ві г є їй пс се НЯ дя тім ще я Вірі нн НА тіні пе ШКНЕ г т Ї й КЕ ад рВ НЯ їй зснрля ств дея Мао Ач яио- 15 6: Уа: аж р: ЖЕ рот з Я З реа р
Шк З сх НО Махт де ге сш рт же
Ще КЕ Б у «а С вт ЕШЩЕЛИ сг ж Бе
В з В п Ь СН стае а я "А у а т Те ха я «Бр Й, ре Ж
В й с Бо Ше Я із а пк слу ВЕД. я я ве БАН » о пе я ТЕ ЖЕ че Кт и -У йде Й бо Зх сі Ус ШО я ее вом и а ке ще Ві: о р рвй й «ТЕ о аури а Я Я ге
Е НЯ хи т них че ЕЕ в Не
Щ й св Б ее р Ге Ше У ; СИН те в. кх с ЖИ те Не а «Поділи ферм стнюя ен з Же ях на жі НК ху
ВХ сечо скік: Вес: й СК ЩЕ и с нн М ж ря Я ВИКО ВОЄ БК ще їй Екон од еасяВ оте ойкль ДЕ з КЕ ве: ЩЕ те В : : Ем ЗПЖДЕНЕИЯ ЕН я Кей
Те а ре ее: БЖ я. ЩЕ ки ЯКУ яву нні кінь вок ще зи кА у М ТЕ а КК те У со скит кн я о я ЕН,
ЕЕ Я Що са Са ідо рі. і пес ЗЕстаня ЛЕ се
С Я Ж Е в щя то В и ще Би. шо
Неї се: З Ой Ка. З я Я ЗК я
ЩЕ ще Од КВ о Кі : Кв Ок
Я НЕ НЯ ер Сея ї г су
Так ча Во 0 ераея Я. кое Н з Я з 1 «Не ІЩЕ. . пон с ЕП тон В що з Що В
Км Є а ОЗ те ее нов М СЕ рН Сян че З
Й о Я з Ж НЕ со Ех цю Ух
Неї я жете, не: ке» ни: З - Що і со ПЕ
Ж У КЕ се х 3 п Я не ерЯ Не Я
Не - Е Нет ев с НЕ НН У Кк Я
НЕ Я їх Я г: о Й ОСІВ В ееия ж: З - г. й Се Я ча р ре Твох, клинів ; -к
Й З - тя ке ах зе Я хо Я . Із зн р НОМ Ор ТАКЕ у Де а
З 2 |. я та в шк! я ІВ Не ЩЕ с Ще Но я: «Ж ПЕ сг. за; їЕВ з р-н
ЕН сенат КО: й ЕЕ ЯКНвие в Е її Фу й ся ін Я зов гла Я гі: З вина яанй го я З р АЙ ЕЕ Я їз пе МІВ. ЕР ех у й що я кат фаст Ст ее а, ща з М нн зе вні їе Я й и ВЕМКМИАЕ ЧИ РАУЕО поч з с ЩЕ ее не Я п й ДИ ЦЯ шк їй ЗВ Не З в К мн дня рт Й г хе Б Ше Я . й Ж і ві Бсрккть- АД ; : я шт «м Б що г я
У ші Я ШЕ сетзь ок З й ря ев
Ей «Д: Бо ШЕ іє. сла Б чн г в суди щк -
ЩЕ сс сс пеня ша ЩеЕЗ . З х Д «МЕ для ланки Кс я А зе «ке НЕ Я Ка в ЕН рх З я . ри.
Й КЕ о Ж Ї ка! отр їй й Я о Нє ЖЕ о с сі Др с Ж р де р Ко ве хе й ий Ге и:
КЕ ще щ кое ВШШЙ вас ее Я я ч НЯ ці, і: й ле й як й -Е и т Її З р Ко а Я 7; я З «ж кс я це 5 с
З «ЧИЯ . "КЕ й САН 2 Не з в. не осі о фін Р КК хі У «лин Арно ще ве ей є зу нн МСЕ інн Конан ті, с В у Ще 4. І ЖЯ «ан БЕ с ее я гін свиня «вл й Іжа: поч Кі ті т Що ся 5 -: В Мотя зо ЩІ сект ПК роя МЖЕни щу зостмв нених г: кі ру «ЖИ, во зе вовняне с ці пока ень Е -І я з їЯ я суха саден рити т здій ні якях МН г;
ІЙ рі хо їй ще Нею Кн. Ж ТЕ: Тк: ен нн вро ет Би сх МВ. "Ян ру 5 ЗО - АК НВ й Бе КИ дно ко вс ниннт : п пе -кк ЩО їн, Й : ЗУ Вт хи (о) у за Ше чі: в Б див ще
Я ще Ех І З ГЕ кА т Са я ек те
Як м Ех Я, Зк ЕЕ кет. д о: і є: Ва ре СЯ я Я ше Ід В 1 . ке з ІІЩУ зх й ГА (се) Їх ре р з жа ко ЕН Що о Не "Ж Щ ще
БІ ой Б зр М ще ЯК сек вах; НЯ ві у. Й дек ти з САКЕ ою Дн «Ж ж щ І за а: Б ех од Стик кі іх ху -| Но х ре КЕ пе; ех КЕ, вх се в г хо 187 І М п ге САКЕ БЕ ще й іх Я ні ТК -Е сти Ес А рн "ЯК «Же с АЙ ВІ; пив - "м КЕ Її ї в в 1
Ей ха БЕ Я зі За. в з ще: щи Кия х ЕЙ прин їй ЩЕ х І: ЗД Я Й зе о се ї. Е щ «ще ЩЕ у : ЗК паси кре з їй: Я Че як, с ЗЯ
Й ота есе пі срнавовнки Ж і «ее вд г: Шо ше осінню: кання ВАНН НЕ нс З Є де НУ з: т бив хх Кі Аж : ву й У с ол ла іван Есхіл отв: Б, їх
ГФ) ся вх ЗА тях сх Я ШК пани Не двносте сспреана КЕ ЕЕ КЕКВ - тра і З ЕЕ : КН ВА еть КИ Як тво дн сн ЗАКО ен ї
Н; вІЯ п В с 4, КИ спи А Я ВТ ЕТТ песни ть дні луски дес, іній
Ї те лей тео Я хм сце - сн вловити З
ГІ жк -п ре о зриви» ти р КЗ і Б хе
Еш М «Ж Бе й Й ІВ ПИ Я ;
Б НЯ Я: ро Ні оч в ям пдв: Ж й ЩЕ НАХ Еш ст Ех ее Же Кос с» ВИНИ ще
Ж п! 5 ЧАН: хі жх ре м -ІЗ ром РУ КЕ
КЕ уЯ в Ярі В інь Дія: сво Не БА у ЩЕ ща є ЩІ Я ЗД: пкт пі о ре ДЕ у і Кі у бо : Ме Я с зради ТНИХ ле: ЕЙ та. Ст него ще г ха : Й З, кВА Я Ве ЩЕ р. ї. Кр: ее і: лена ше 1 лет й «о зій га їх тий «ВЕ ее С В
Ж. в ОЯ г: що МЕ. с, Я их
К- МЕ бе Би т. -и М ти
Я че Р ай ли дк Й я Уч
ЦК їй Я- й діостноій ї
Кік ріїдиой КЕ КУ Ж вне Я 1 ее "т дк нік МИНА Я при муку ЕД тоБЕ пе: б5 Зо дніннннй ЗКнілінан вні цей ке Ех ЗБК три СЕ ех Бе ШК; ВЕ Ех М
ВУ Я КК
Кн за Ат Я В кока ож Мт НН нави ЛО ВИ АНЕ Кс ння ЕКНЮ й" я Щ Мох ЕЙ ЕД ит юва цегі пет ен Ки КВ Ат АВК ще і КК ИН с ЗМ рана, ЗК сус оно кс дюстлитатьснх й ай винних ххихінеь НТК ДИ с ххж. ТІЙ г стерегти ЯВИ подув Елла селян а вДон-- М
Мис іхтттуи . дод, ЧЕК ек Рея ЕН Ї ки Ет т НИ ан Д р няння В Ж кт не Кос как дендс нт нн аю, х
Додін: ЕЕ ЩЕ КЕШ Іри лер й о рівні ііі
ЩЕ" по ню ен НІ ЗАЙ пе Це бек зя й й Ба Ки
Б Не Я ЕК. т важки Ж
Р шсновеетновь ьо ЖЕН спри, т : М Ек ке
М: рин нь ежеднетшю ЕТ ВЕС Е Я: ЯК сс пери мне . Що їхя
З Я шля : о ас: ай СН НК АЧКВВК Як з зипилв: г
Й ЗЕ ОК ие я, али на інв тлі ки т зннннй тих нин Кв ех пе а ДНИНИ т
З за пря й ЖЦЛЕМЯВ хво весвнн: З сту нм и ве з Зла С вда нері р тсй ко жк й НЕ ОЙ: тя іуй й ше НН "От ри: - о я Серет кит «Ж еВ да ай х: кідвейн Ж; ие КО Пр ССаОДОРО век я ше НЕ ау, ТЕ НК: -. ВИЩА І й ееоіо танні Ну ес сах ро г х Й о Де ниток с я; З ук ша
С У ще пуд Сх око 7 я НЯ ВО г МВ) тд в а і
КО ; Б. ще їЕЗащ «ай ще с в Й з 70 ре З ще с сі а: НЕ ді це. м З З як СЕ ЕЕ ЯКЕ І «Б і: СІК "У, «а к - За отак се сад ХТЗ й Ще: 5 г; Ех щ ана ес пври см Би КЕ сок НЕ м: ЗІЖНИ ек рЯ Е Ж а в В ДИ І Сі ий Я хх сн ак Ех сенат: ЕРИ ДЕ Не я сим о він т : з я у Ех ди ЧИН іт й
КЕ й З Ек ПЕ жоден, о я ре а ой в
ХЕ НУ во з не лі осо ее 5
Фе йи зе сирі в; Мн ЯН го з
ЩЕ се ІТ ще Е Ме ЖЕ р й - с й ЕК : ЗД пра ве В НЕ З
Ще в Бе хв ЩЕ гй пд І З
НЕ а щі т ЕЕ зЯ вс ИЙ х й
Я. ій ній І з й Ей п ГЕ з щ г їж няно дет ст Ви зр г пасе Ех З орні кнннй ііі рицініян ження М они В ся Ж зе: 5 а я Вод іт ців нені нд СЯ и по и ня : Я А, в З «ЩЕ й ші хткЯ ї Бк анна здані йонів екв не се К ср ЕЕ НЕ Іри. Ек ково Виви м т пла ПИ ПІК ПО НІ НН й
Кк ще р ке за МК гео ве З
Ох ; ЗВ Ше: ЩЕ С Ж Я нткнй ке є ще Я ав, ет нра и Ва Бен: до Б сх Кв ще в
Же дк М ЕЕ окоту а Кия о ШЕ я Що й ще З
Я, М С ЕЕ вн БЕХ ТЕ З ся і У
В Же ІН з Коза по Бер -- й р ЗД їн і Зах Б в. що - В І: пе Е ТЕ ча щ ово нйдя т у и Я їх ЕВ ія НЕ ЯщАЕ ИН Що ДЖ в п Но З ря УК в лі те и М сиве ДК КИ В я
Ки З Ж З с ви В з ефе Я: ку В ре в І ел п як З р: Дена ее. о
ЗЕ з БО пз й НЕ. Я Б
ІА; ері Же вх У нй Бе ЗО Я г. щу ще Я
ДЖ Що ЯН «А КЕ Як п. зано З Ме!
Що щ- й ке Тр НК а а нт и ва ся
ЖЕ НУ КЕ Мне ех Же: звис "ЩЕ
Кос яй Еф Же. днк Кох Кк: В Коен В се "ук З пох аа ; аск 2: у НК В Ж А Ще Шана я
ІВ вх ін ій у ниві Я клю М че ж
Кт Й незнанні нйсте тк НЛЕНЕЕ НЕМЕНВЕ ПЕТ фа ллядт де, в Бех т (о)
Ж а винеене ха нанні ванних гу пики г нк зр Ах В я, ко ЕЕ нн прин дення тя ВК ськ а свт них айс пеТИКЕ вк
Ех З Не ск нісввнй АК. Бе Ей прин знтийьно М і в чн Кк КН З Ех й СН клі К 15 1- ще: у її пе: Я НЕ Я ня ; е- З потлонкк пес. от ШІ ЩЕ Я
Ко ще п дея прис Бі Ка Не: З
Ж Ще си Зй ев а тех ТК и: ех
НЯ Є т СЯ п дина я Б... ни: ЩЕ - : «В: ЯКО ЗХ сек я т, ре Я ер г 3 БУ: т ік; Но я ке: Ше і Ех 2 гий
Ки ве ЗЕ как ун в ее Ко, паж, Я з
Ко а р ре ЕЕ не 7 ятки проь ЩЕ і - г: в З Дня: 1 г пов у Бе г - г В ти хо ЕК ЕН Міст, Ск
НЕ КА: и г ко КЕ В хр ше СБК. Бе щ, Не: Я в Сак т Яд хе хх М ж
Чиї р КО 1 Ще. «АЙ ря Я -- Б їх в Ай Ре З Ге) ле ох ах и пи: 7 й 3 я ре й в; З НІ Я -аБ: т В з роя
Ех Я М вет Ж Фе !
Ки ся с Фо рі: й "де р я ен рани КЕ: (се) д ї й СУ їх «Й Ко Ша ни Й пе
Ех Я ДИ и «щі: т. ех рошінк лежсвУ Я Й - З еще Я р «ДЕ се ОЙ Де: я я шк З ре й ще І в З ч-
ЗЕ . В Ще х ян - с: ЗАМ т: 4 Бо й Не р ле Що З с Ек НН ИН Що НИ т й кі це
І со кит оч РІНЦ ел коту ян реє Ва, ла дез |, дини ко ру: нев я я
МіО пив, 7 п-о зупрі кумис їй ? сану у шлю тн гі. ЗК дев: Пе: ь
Е- Б У сш шле ЕЕ ОВТ ах я ті с скнтреазоняснноЕ; «прейк т аз желалст МУЕьй жертв ла клан 1 40. ДБ ВИТКТАТЯЕ Вр Я Ей Не тя Я та вний пек ев КК В і З З Шаг й І - Ка - нн кн ще я ще ся тру МИ це ч Бій с ке ВК: сло Е Ге ей Б Я - з» і в; Я ДК в кон: оо ЩІК се. Й ЩЕ я р Я Я 5 Е5 4 яри сен З Я не ЗІ : Я
Бі і ві їв сх зв ух ШИ У ЦЕ хи :
В г г Х хо - НЕ ті ся М те Ж З я 2 ой с В ЕЕ су стій хг. З Ще у ОНИ тн ж не с Я г В НЕ у Я И Ге ХК ери и нь Я ЖК я
ДЕ 54 їв ке Ин зав ЧИ Е БЕ с Я ех де їж с ГУ р Бе РУ БЕ Ши уоййнй пе и пін є ЕЕ АН Ку З пк. Ел р ще Ж 00оодо три кій с : ОН МЕ сз НЕ тк -І : їй Ще 5 Е 35 Мей гу, дда Тая г. |нх за ій с ще Я с ян вія лі За ї
Че ' Неси вай 5 3 в Ма р х В я: ЕЕ Кт. я дев же дев сх я
Н ДЕ: «Яр в Шок М нлй пе х Не ха Щ Нснс ерєий вх Ку : НЯ М в в Я М; Кен
ЗН Ей с: х Я Я го в с й Ж Ві г пазеДе КЕ:
Й Я: «йо це сг де ТІ ТЕ й Весни педяю нею р и Я Бо сер я ж: пан Пон пав і ах хі х Я Кен Ще а ран дом у Я кт СЕ хг Пити ВЖК АВАНМН ссдмо р т; ще -| : Врнрнеет єть ксоствснннтнтх сну п оон нива дм я дно еВ З їх пре зх ВЕН ВО вав втнаних Кишинів яти тт ЗМК ти тю Б ДНА
БО НЕ М З Ко ек Я : "й пек св але се св ти ст; куп ння ВО и КН Лави В ев п ш Б ньйя КлНЕИ ва ЩА гасне Кит ен Бе е ттиот аане Кит, Ніл Во рай і ніна й; : пре двкві Хей НЕ Ше ЗА ТЕ нка З : пана я Ки ЕЕ кит кала х Коля ж ч Ж 7 ій В Я сера ек ВВ са где ЩЕ: МАННЯ ЕН ТК за т їй сл Ек т 2 п Сток
Е: Щй ще х ІН ре ще шли НИЙ Ні Я я. Ех Б я ШЕУ та мех З ен рх є с ле ЕЕ БЕ ЗОН дк, ТЕ КН свв пре
Ще ря З ват щі, Б кб З Не ГУ
БЕ С КЕ: ЩО СВЩЕ герані сш Бе о 5 - па» тн а ОЙ
Ж Я в ЧИйк ЗЕ ЩО Я св Бо з пе й не: ДЖ У ре: ВН ЗВ: в» Ж я; В
КЯ З ла: Вени р ге ее Ся соку Ж я: ЩЕ З Бе ах ЕВ: 2 Пе З я о; Ей м ГЕ Я Зевс Я Са сив Я Ще ( ) їх же ЩЕ ре и: па Ве Ж ще ле ЕЕ їв Де вх ШЕ ЕВ ни 2 З Же ; Уж Дін СМ сват са сві ее ЦЕН 215 Не : я зр: НЕ се а о Б Я в
З ту Не пла у; й те Я.
В. Я) ще ес йно Щі щй дм ЯЕ їй
Ь ЗІ В; сів Я Неля р пок я Под я гЯ ; трясе й " м: НУ М Мн сш и ЕЙ «Е зт -з Ще шт: ще я як че Мет кі: с. дра ЕЕ ЗМ ЗИМ пр ния я в оз р Я
ІЙ з й іон прий Ач ав я нен: зи Я Я то ішпню п я ; ее З
Пройде Пи г НИн З гони ІБДВУЄ шу нд ЗИ невенв Б ге и в оте МН
В ків ік ій В КН но ВН Я В В Ка ій КН ік і с НН і ав тром
Шо свя ЗОН БИК Пн Ки адресі нн хратетня пед ід ей нанси й ин Я р Неї ТЕ ДОМНЕЕАУКТТ ет Кк рани НИКА КЕ Тв Е Ен ж н Ж я Ак КИ
Бо етслізтих я у МИ. В а ІН Лот ее, Ви их й ШК Я
Пре иа пЕрИНИН Я я яЖи пер же я р: й ко Клнннайя Пере Ні: з Петі ЗИ Ще Й Е. Щі
ТК сетьнихце тест рив п кменчжниться Ж есдто вухе ж сині ь Я ТЕ з вве кю МЕ АЕ вн МКК то: А ен З Ко Я їй "Ж
ЩО п зедесрри ревно дес ой Етод ь хе вето ери ван і тс то нин шк о жар р и клади юкднтн - з
В сно ко ЕЕ Яніс ок спКВ СЕМ т тв ЕН З вості весен ас о сльота о У ри У тес Зо ях с С КЕ ЗКУ МИЛІ ООП ИЛТди РЕМ СМТ, Зима УМ ТК ре Б кола ВВ Пс; КН пов вд НЯ Ор їди НЕ З ее ех
ДЕ ТАКЖЕ. п ТИ кана. с ся ке преаа по я ме й Ще: й шк й Не ся Кох тей ЩЕ. ре ХЕ ; же Е Кл кн я
Не НЯ Ще й Не Я Ек а: во р.
Во Я Де ЯКЕ. с: сні з БЕ, в й в з -
Не; з Е Я 0 Не ЯКО Вей о
НЕ о МЕ З ж: КЕ а с иа о а В: як НЯ жор ОО о З ША Те У Ей Бех 5 Но рі- КЕ : 5 ЗІ Б ик У Є В ес пад , й Я: вк як де ще. Ще: ще к «и ти не Я с сли ня ро: в
ТЕ Бо Ех ть з й я зу кв ІК НЯ о Я ві р Їй; Ж й що Бе зни ре З б В ЕК ди РЕ Я шо: ой ї
ЧЕ: з ї - пи -Е Ще ну з
Ще се й ЗЕ Ге вії Кг іх й ТЕ сі ЇЯ г НЕ УЖЕ; Я лях Й що я р ІЙ ; 5; І; З Не з Бк З хи М. Ше С на и й ха вові ке р бать ЧАК вн Ах отже шк жи Сн МкЕ есе Бета. соХНУ: БОЖА ММе БЕЖ сотх, "ще
ВХ перен ВЕ са Зерелех Яе чтение НЯ ен і БИ ЯЗ ВН ххх ни сп ис: ек КВН сш Ек п Ну В в З
ЗТ інди о Їх дае я ЕК зві вм Ес пт вкл со зМВШК: ЕВ коНв Кссов Нс нрня яя
Ко БЕК я охо ре 8 І че ее и Ле ОТ ПЕ ве Ат їх є зонти ЗЕ А і: Я в в5 Я Щ ; Я
М й ОЖЕТ їх па о й: но, ШЕ ВК КЗ 2 я й Дн - сх Як БЕ мя Де хз ЩЕ Не сова і ре ку Май БЕ В
КЗ ж -Е Брест о. ШХ ( ях й це З
З : Що З ох сен і: ЖИ Бо а хе я с і ук в ен, тя Б ле аже ще
ТЕ я г; ї Й ля в р ТЕ се Но зі їж 1 Я Е: нг: С і СЗШ с роз я : Й
ЖЕ ож в: ЗІ й ех С рх ше що ще Я: ЕЕ зле ще Не Осі ИН се КЕ ще Ж що р Яще ЯКО Бі лад и
В НЕ ЩО и вики Ір Оле ТЕ С
Я БЕ се Ос ОВ, :: І З : 5 З Я р, в зі рх З бе. СУА зов й і 2 ще
ІЗ. я я , ай (ЕЕ ді Бу й Ж илцх ів БЖ
Не Я Ка ще Я «І рий ЯК хе зе ; Я Кк З я ІЗ «Ж вих Не у Б че ех т нт в Я от, їх 2
Ще БЖ в те Це Я Ноне: 155 - с ж я, ке ТЕ сн Пк. їй о
Ще ре БУ З п: НЕ Бе і Що з т, Кн Бозі БЕ ве й т:
ЩЕ Що ж р: ЗШ ПЕ БЕ Я Б ях с дн Ся й ех "ДЕ. о: М
ЯЖЕ зе ще -- Бех Б т ЕК с її і Я Кс СУЯ Я ня с Уа й Но у я - та ЩЕ:
Я ра кр в в осн нн оо М ов олив МАН: ЗИ й Що су
БІ порівн півні й с тк сіння ВЖК с повин зу: о сел ниже Піна фен слу вКа микола те ти опо бос ЗАП нюю ОСЕНІ яке В ах Анти Ен сл здям
Пи кхідврвкє зретевх пи кт ик дев Ей яти ана ми свев век нев ветно ср аеро Ми ТО ЕЕ тя ЕЕ ЕЕ зві
ЛЕ З дае во Се : У винах пот ве тв с «На. дес р сих, не рос 7. 1 се сіней ЩЕ ниє о яшо: спін у. ги й п
Ех Зх т ЗЕ ЗЕД. Нв ьо дж я . Кт я Що «ВЕ: «ЕЕ Я т тя ж п ре я Ще Я а КИ т й Же 2 с що : їй че С Ди ев сан Що: СН ЗЕ: КІ : р З тка М: уч вого ї; хи Пе в пе те М ах Че ве ки га
У я зу ще : пах Кл НЕ зл Ше кві М ні
Ще щі ЕД -Е я с : Кк. ше Вейку не ЦЕ їч-
КІ 9 тя, Ох, рес ИЙ ся К ще Нм, Кр м НЯ НО зіфе: с зр: свое Бе ЩЕ: не; ЗАЙ й: я
ШжЕ ЩЕ: о сеотв о йон КЕ р
ЕЕ р: ви: СБ ше НЕ з при ота ше Я Ге) т в я м ВИЩЕ со ср и ше ОТ я; Ще ЗВ я Ж зар ЖК ри Но А ке Я 4
Че Пе гав шк ЛІ ре В: ру я нене у ей р;
Же де З "Ж ЗК че І то т: Ве ак Ех Мей цк СК В х пе Ки ск ще Нед ов и (Се) ; -фЕ хрест со св Б Ж. Кв соте «фе ж ве ек ЗВ ус ЩЕ ля о с тої -е Не с же ТИ ах. й. З Я ча 5» Я Бе В р жк М Я п Гу «Я же "Я ЩЕ ТЕ і ре: ре і Ж я дея у. ще: 3 Не. КІ се: З Ж:
Бк тд : цу поли - ве ре
ЕЕ; ККНЮБМЕНю пон в ОР р я ДЕ
Ж одн одтеє м у НРК нень ТМЗИоТ р Ват И окнотнві вель увй т РЕ Нтепя ом с НН кое пек МРТ НОТИ РАН ВЕН я ЧЕ и ЯК и НАМЕТ яна ЗВ «А тої, де ее й й яй КИ НАЖЮт: ноти вив вт вер Ні.
КЕ са ри КАМ ЕЕ АЙ Ср енай Р зі и З ЩУ
Ж; Б сем в Б хжалеє МЕ п дно . в. ак НЯ Кк, ді пінні ве ес секр: ЗНО І пк ЕК Я щі НЕ -- т тя З ех ТОК ре Я кан Ме, тні
Ще че де ще же На Миде Й Не я
Я й З Кк ТМ ---8 й т КИЙ еф: шщ с ве рр: це їз ек се ЖЕ ЗЕ: і вх. с не па за- с іх. ЩЕ. ЗІШЩИ ОЕ же ч т Бе Я їз йо щу ж Ж Ще ння т не ТЕ ВВЕ ос. Бе ДИНИ Ще ЗК Б Й схе -4: ч г: Я А СЕ скейт: . ай А БЖ: Сінево неявно лю
Се ха Ж хе р оо о С то пе у НІНО. Н - и 2 ЩЕ ЕЕ нар они в й оп нт вні а ів ; й; зада чу" рес ге зи тр МІ я ані пли і В АЖ
ЕК Ще Я з н ій се хі с т ва С ЗШ» За пли ар 00 бай а
Ек З са Бе -Е Я ст. ще Со ре я Го: У "ЩЕ я в Я стеж ГЕН 5 Кн Н НЕ
Не в т й ЗЕ Бо З ре о Ще: Шк З "Ж СВ ЩЕ: се Кене я ВЕН т
ЕЕ Як Я КЕ а тІЕ пен СЕ рег
ЖЕ їх дек ВА ДНА як а коле ЕЕ ск г Нв Не З - і тр іжа МЕБОЕЬК ЕЕ. ВКА Гвинт пух с У Їй КН гий спйодеражЯйх зва: кіст потерти: тера ихя ї гій тане рр мету зе мета ев ЕКО ікона ванні ризаі атьи ке У ане. нене оно б СеБЕК ЕВЯЮ БВ їй пор ся КД Кияк ПЕТ и вав: се Коваль свв й ВИ итнйгя жов кн ре вин ній рун ння
ЩЕ Й за Ша с, свй В Бден у зт інші за кан и ка п З ев те Нйнсь 8 б В рих ие ен Ж сних ки нин ен ша
З Шен рі нале аванн не; В лиш ве: г совет Кг: В
Те) ще Я тк се не 2 пад В
КА в Не " "Ох т м г ак: З Ще Я
КЕ в БЕ Б: З; З Кз й ка На ЗЕ м в ге ще ро : де Іс тк ВН СА т Іе. в: ЩЕ 2 ій я СХ о - Я Ні: Я -І чі т хро ШИ ОК: Бе СМ Пе ок "ІН я Я
Е й БО пев ай сх Ти ще ши рвав ж : в: а ана ов Я СА кт Я їй по рі а Я Неси я щах я ікру рела ве НН сх чих в з "І я Я я ні й ОО я В
ГЕ т БЕ Бу Мі з ке Ба С 9 т й й
НІ Я У ної Кгіх БУ не Я шо: НЕ: В: х І Е ре З «АД. Я: З р. г: НЯ ох З г о аорта те ля 0 стадо євквсе р нг ввеннсюв клрун ЦЕ Мур зе За Килим пвх г удень В; НД : я
Гогаваніі клжлетт кірка ові енер ПЕК ЕМ Ура с заг Вона х звірс пс у деоверитя мово ее пеистовв звіту зоре» сденнееки кто етан сот
М ни дн ок кута вннейлиіи ДЛ осв та тУвн р кун 1 пек вве ПІЛАТ хі клена АЖЖЕКК ля кот Ки ній ен в ка
Ще пови ЩА г нн підр я сію пас втсановити левеня й ие ча і те рт тя тр р СВ 1 СВУ с З нн ки : ери В ДК ро я о « )! с: Кй татка Б ефе сіра за ї ке Вес сеше зе і: на ПК сти Не М'яя. Не й трун ГБ; я ре ЗРК п
З ре 5 я СЕННЯ я; ТВ пак й тк й Б сне, КНнЕ нат, КН : в и а т іме) Б З І оси ее Я Й Я
БОС Я НК тей як і СОКУ Еї- СИН НЕ вл ТА «Ж ще я во Не: : й Е Бе зНДеМЙ зр
Не ре яз Зах КВ ГК» Е: І Не Те це бо ак і Ба ВД ЧИЯ нон Ж Но дя ві Е "ри др Не ех, я ТЕ пише, СИ с: М р же Ще с носок Б сен ем це З
БІ "З ЕК ан З ес сей ЯКЕ ї
І ї га: К У
Б, я Ж ЕЕ ; 3 НИ і ся л ЗНЯ ще ще Ж НЕ -5 ЧЕ Не я ? АК з Ж Не А яв й
У. -р ря я СД Пре в ТЕН я; 44 дна асуноо и ІЙ ще ій їх те Бе, ян жк
РИ дже: Зевс Втома осів ЖЕНЕ «с вмютвнІ пебшееи сей суветеьня Зх свекра вікове ні ри: вн не Ж В. ствНДЄТЬ Пас ння нт ор ДУ рю ки В тр ко Мт зна в ЧА нут КА з ТЕЛ ярий пс Інвофвнт сяк рела у іа фар поді клі "Ягве ан ра лих де ПЕК НМ онетіі ст НВ Нея р исросснт нина нан ве аМ жікю сідел со яд т окт орех повар юсккм нерв тин опЕнтя т мйахєт и Ше пз гли зи а Кс у ЕтЮотія - тд ьовитвя пи в в пен вино КЕ З п ванни: я ї, І БО дер віях ки З сл іний :8 піни Ї
Ява ків пня ІВ щу реа ж ВЕ г КИ Е
Боб Філія ЧУ. ШК ї Велдінян я ек. н-- несвіт свт: КИ ие ШКО І г п В з й й Й г Я я Я Я зі
Ж шкі спол зонти АК т. оееетюутс со Б деле он: си стайні кн кора с зінштя о шо гени стано іс а. гату З п ВВ БІТИ я ЩКЯ ТЕ ТЕ ТИ, МИ Я діло щі гли тал ПДК ця, дже вн и я» трак КВ веж з саютх де жі о В вто пкадеятотванЙньяк Обдетрв нитки ж киш - док ес у НЕМОВ св нритт Тя ІЗБСАП дя теку У; Бас п счк Звід КЕНЕ п толк у ве сту
Е КИЕВ ел : її їй ЖЕО сопел ее 0БРоОтв пелет де г не ря В з г Е е Конан щем Ж ж: Е ге ?
З 7 є ПИ ВЕ : В рене ве БО дж
Е ; Її ке ряд Боба со: їх.
Е З т Б й тінь и орд МД осн Я
Е ї ро дин зро ЖЕ стю ес З
Е ї е З сеай і: зав. : ай ШЕ ла і
Ге. чу р! с Ж сій Що Ї; щ 5 КІ Я з : Од тій Е й Я о. Я ю Ж ї кож Ной Е В ст Е Я нок г. БО й с ще хі я ї; ОА ; ще ї і А Як З ой В ШИ я Ж іх К) Ч з й 8 й КЕ
Ки дахи с веівкн: соки Кн мстити: пра сосфтів: осмис влетів шити водеетвивуих пехнествди з пюре песто паро еекя Да ОН ре ЖЕК ЗМИТИ ПУЕ НЕО МНЕ НК КЛ ЕКОН р й Я у ай м ще ї т "Же п Б й- й
Ж РЕЯ Ян ту ж дя ше ву 8 кан Ж
Же ред Е З вони т з лях ВЕ ї ЗТ й : ди ї Й Вк соня ї вих ї хх Г: ЇХ сен КЕ ЧЕ Ї сД един я й З о и щи, М осв я ни з ще : ша В р ВЕ і лай Ж. К! с; ЦЕ Ех ів яки в не З БИ со, й
Я їй Б іа М |; щи пе т о їй лк я ще КЕ Не І р і ї х я Б: Й Соя Ер .. а А ОК КЕ ще ЕЕ тла СК г ЯН с зе : Її іще Ку Ма. Я р с ї 1 а, ке же, сі: У є; М р вх й НЕ Во их роя г: р Ї: з ЗУ еще ен щевся З ще с ща ту із на Я хв Я Же В "а Е
Н й щи КЕ З т х З
ДЕ Ї г: я й -х з
Я Я НІ ля ко півня З
В ве хг Я я
Я їх те в з й г: її : р т: дети г я здаля пит БЕН СЕ о вий р рай и КАК. ОК НА МЕ АТ КА а НЕ Кос Ше Й п ро НМР ВМТ ВІ р и ер
Я грало: Гея: зві ДЕ р рьхня Не й. й . х ї СТ тенор СН 1 їв тр й р; тк Н Ге схолне рені Пк тт ОЙ я Ко - че М ти с р;
Ц Кс: іме ПА тет три з раждс МЕ Я Е «КЕ й т 5 ЗІиніннй іх з знане пе їх :
Е пе З Я ек. кВ инших У ї
Н БЕ Б ее до В на се За ск В с )
З г Я СЕ ви й ре и. г х
З Ь Зі І сні БІ: ве . ШТ си ОБ і
Ї ЩЕ с ЩЕ ЗУ ВИ БЕ ть нат ко
Е як с сп я Її 5 хе на о я їй ск с: ШЕ С ЕЇ Сью са Но
З їй : ШЕ ві; же а их о ВЕ БК
Е ті Я Со ях ж с В х. Щек і; кре з ї шт Ей в у Я АЖ р: і 2 й Бі вея ї жан 5 че - З СІЯ : БЕ - ї. ЗА шок чн СЕ, яв ЕЕ я Гея ї НЕ" ее щі «о се Я з0 з 5 Я З їж їх Б кн я
ЩЕ ге Я ; йек к; В
Є Ж й Е сені Б
Ж ще : ї нате 7 ше) ки НН ПЕН яти Шо МАК я С иа МИ ДАК и ПАДАТИ НИТКИ тля ТЯ р г, пк Не и Я ц я Ко І
Ж ех охо дя х є в Е ку ай р "Ов Ге
ПА Я си нт кя кріт с й сх кт, З Е ль ра го : гарне ра нт : Ен - й ши тля я ЗІ я у и ся йди кю р Ех ї-
НЕ вк Я лк алі ий ко КАЛ" а Ки «ЕЕ й
Я ; ЩО дин ТАК М Бе ВИНИ, з
Ж й а й сад З З Я 25 Я ЧА З
І з З Ен а З ро Й Ж . Е си я й ті Я й сх с . З ЗИ го ть я Е
Е їв ЩЕ Зі; вк і хи НН ке Я зя ї як є 5 ьЕ в Ж ОО еаке НИ зсоравнкх І ЩЕ: з ще Ж еще їй З Оси нак Я я ЕД . і рова Я Кі щИ ід х їх з Я Ж оре ЩЕ ох Ще ел ї
ЖЕ оси її Шо Ж Ве й хе БЕК Й ЗІ ан ій З ях ск -Я
ЗК: й Ж і. НК квлць В з с п Ж : Я рн ек ВИ З дет т г й З Е пк Мк їх ( ії РИ НЯ - тро ве тдоочт.ті, стю. дл юЕ. ВЕ ЦІ Кол МА шко...
БУ вда Кн Нв жоиВ авіви ни КЕН ШЕ.. ХНН свита сет іа А званій Ст іш Ж ШИ Ойя 0 Свей вну сафковтя воли сом сн тк ві тних ВИХ Кс часи жи З фінів кій іні олійні інді віфн уні інь ііі ці Ділініні орні рі Вкінці вені ів рінн іно тивний ч КИ вавесед от оон и поря Же о НАР КУН ги З ЖЕО ОО ОК МУ МОВ Оп ге сх З о ков ЩІ пе ЖК ря їі і
Ще их її і, ке ж У сли ЖК Е: й цшю; педа с зх паб РИХ о, бители Пий У В Ен : У лу сс
СК 7 5 ДЕрееесю ЕЙ зві і Се лжй Я з х БО зт се КН пок Вх Бен» Ж М ра я де З їй ай у се їй Е. сб ко вн
З ЦЕ рода ее ГДК щ секр З
СЕ Я ж г що їе ж Е я ва з зе і й ї 3: ші. чо ти У - К т і ТЕ з Б я і 1: ей як Я -Я нак» Е аж с о ее Якій : В: р НЕ З що Я З "БО пов в зт: й (Ге) и ія ї Е се к Де і Кс тт св; )
Ге й З й я. Я с ЕВ З ї ї ре М ж Е п З р і Ї се) Ж Я я Е пу ой щ «ЦД Е у й Мах сснвіЙ ї й ї Е Е Де ККнК ній З -І Ех і. й І; Е - К
КЗ ес кої Кто утамк иа ВА ооо сдся ие хо АЕя праг лети сі врти І ЛАЄ се дротлваан сл дм УЖНУ во тт вв я б он вктотья пане и ВИ ЕЛ К-Т Де КСЕНЯ ее ВИ пас : киаНкаИ леви РАКА ктьад ре Дн ач Й оф кр шир ве оярИ ПЕНорьи А пи я Пика Ех Урни ЕВ СО васне Кнан ех Вс ські ех кори Б вись ЗБК. золи Нет вон ин ЕВ Ян ітросьсь Спр я те НЕК света сля,
І г ку вен Кй ЗД : Щі Е щі З ве нень рос я ї іль - Я Е з
ТВ літ. й пгеж оз ю . не пох: 2 Я Я ще ; Код: ше г: : У о Ї Шо оман : й і іх Я З з Ей ох Е з « Д : В ї ща ЗЕ Я г т р Е сени Я
Б Я ; й е тав Те є я : ; В Е бен с РУ ЗЕ я З
Я ; Осо є Де Ж Х
Тек Е Ше ие ня й от К : З аж я в; а зи Пе и З си щу у з у І: ні г лай як ка Б ІВ З їх РЕ яри асан ЕЙ те ЕЙ ге У НЕ -свна кН З !
НВ. Е в я Я Я ДЕ і ЗЯя ЗЕ З її г ЖЕ й як й й : у
Ен» їж СВ Як; їй в ; во ТЕ З їх з В я лей Ей т Е іх ї- лх З т СО т Яви Ї м: Е 2 й Ж 5 пе га лл З Тл: Я
ШЕ гуажско цк с ше А х пня ен: Ед о ет о - з, В БУ Но. Еко ЗК 0 Жири пк ви лІ Я
Карина і ви рт во СЕ лк ПИЙ фін ці пивні біл іній МВ а й ще заррійний ля ЕНН ТЕЧЕ У. З топів іі бікіні іс зів
Пасаж: пайку ер ЖИ в во ян ви и. из оліжк ще КН СТИ дк вх кун ЕН Есе, соколи ера ПЕК АТ ЕК ах дви ші . «й анг рЕеня й Дт. "в Ок пре пу підведе,
Бе тя устах о З «ее хи За ие о т, й о їн Ж го і у аКй іо ііі
Й Я оселі вно ши; МСА я дз З пе Ек гами пере ВДЕ нвял Я
З сс нен інв т Боня, й Й ОК шо Я 5. й як Ще з В т-ва НЯ
Ж й и: З щ: ша Е
Ж пише. пече зяракИє «кЗфее вс некстрет Ще 5 Я Е-
Кері пок і прав пава ет ше НЯ -ЯЕ 8
І: у певні вн Па не ди Шрівт, В г ся у вн: пн іні не най днів учня сігдки сдисвіч оз: оз ще ТНБ р В ен панни СОН У її ване: Ж В пос Нкя о
ЗЕ В їх ; Я НЕ, з «шя " Не с
Ж «КЕ КІ ен со сте: НК де -Е
Ед й З ОО Зоо КЗ ШЕ. як Я
Хв З Ж дж соти ж Бе я я й і й Чо пн ня жк ков НЯ
НН я Я з Ж Ех йшгьх Ей "о Ще з 70 Ж ча о ОВ ЗШ я с: ВИШ З Я ще КЕ ДЕ УК лав їі но
Кв ше: ЖЕ Бех ТОЙ Де Же а у бе «Ж .ЯЬ У т «Ох й же: ех ре ні динь В; те Я В СВ Н- А СВ Брех НЕ: п
С: . У ЩЕ З ех ха ве КЕ З М ТЕ Я тр ге їй 5 пе ЕЕ Коти її З пре Ж З ЛЕ Я Як, се
КЕ ЕЕ Ще З КЕ Е: ПРО ва й :ВК
З ро я : Н Кл яз хх З рек 5 а Не й 7 я ре КЕ я й У Ж Ко к 19 ф«Ф з Я ха «Ж в т у ЕВ п ак ет вх їх
Я ке Но ЧЕ ти ЗК НЕК 5
З я ОХ ЗЯ ЕЕ с код а й р Я ге Ж Б ви Ех ж Вр «НЕ
З ман ИН НЕ з тя В хе" ях В з з
Є Ел зе нах о, мене Тит ТЕМНЕ п я Що ож т я; Е,
ПЕ В ня ня кві і нка ан ще с В БАЯН вах нВИОК АВК Ену ДК ТЕ КДесН ток ев ке ки вті нео сири стек сок сипле Ще -Я Ше ля и храи ш шт УТ мкл нафти СЕБЕ КИ от т іс р ти МЕРИ вЕЕеНаМЕН ІМ Я. зі "ИН ПЕ А КЕ авт ПН А
СиУ ЯКИХ КТ рн - нк "ати Б. з ня Ес хниснс МА
Ь ї сн і; ША лів ЕВ Щ ще: хв ЗО. се ЕК й; "НН ИН ся в я у в в З діа о а и ЦИ м т в Х їй с с ой БЕ Екран ер со еісй : їй не; - г; ЕК та І ін ве Іо Я винне: сх ві ТУ ще п шк: я. - ро Ди ще й :И ЕЕ - ОТ іх 3 5 ОК Я Ще з х 24 ії шк ща ЕЕ ще ЗК: Бе Ше сн з Я
Й Шо й БИК аа ї Би З ЩА ка ГЕ
Ж я Я «Ті Тео Як М ол с 5 яН
К. Я г Ще Кий ли В У ян в Ж Ной - с: ЕЯ ж ся а ев 1 ер беваии аія дкни. Й Е
К Б ще 5, ЗИ 5 ЗШ ее еВ, в
Ще: ях ЖЕ КЕ ОО ре ще
Ж я ЗВ во З «ЩЕ: іх Ян с Е
ТЕ Х І: 14 і ї г; В я , Мх; -З й Ех хв ХІМ ско й с з й ї я Шини Ех Б с с
Е пи : де З ТЯ с ще;
Ж о овя: Пак ШО НК Я с Я Шк очи З
З Р ие т піп ів іні ниці в р фі ріці зе днкнртя ян ШЕ капа годні г й Уже лекси Р
Е Ре З ох В оо з. низи де зано порта дико недхотився НТУ ЯКЕ Ето КЕН р х пал Б ня Я ек В щи р "М СЕК Мія КУ і ніч ї ЕКРАН я нео о ВЕ: ІННИ се я пет и и
НЕ 5 с З ни Б 1зік Ес Се пЕ Бе
НК з МІ кр РЕ: Шерех Бе ДЕ Ба Е
ТЕ У: ЧЕ МЕ з й «5НЕЯ дова Ж ру з Іо Я Ми ва ле. БИ ки ЕЕ 20 Це з с В й Я и ниаві до ення Е у - тій ки ТЕ -- - Ше НЕ хх ек й ія геній хх х:
ТЕ Не ши ЗИ: -е а НЄ І Е
Н- Ж. ЖЕ З Не: змен ре З Д : й -
Е Не У . В й о й Бе Я і ;
Е ще Ж о ЕК ПВ сфе, ЕЕ де ех кв кла с З о Ко, вх тони ллешій В: -Ж й а реа «Кола заго й в. - : не й У З АД КЕ З й
ВЗ в Про леже «З Я Кк
Н з -й І: Ше г: і ко Ме «Н -2 Я ат са «й «Мети света мес Коосичкніюють дики тіло з що Нева -- хрін і Ні ой ііі ін КЕЙНСА Ж істин : (Се)
БЕ пеозоонеареннннян пецтсв тк ктетнннйн ні Аа ти ние пон це Я 4 Ем й Не Ое ке: Вин в нн і нн хе 5 ЗиК ІННИ що перетин пр оте й ще Й не кет Ви Ж лк о я г сн Тк - ще З й че мес Ех На: ол сни ЕЙ
БЕ З Е с: за Ко ЩЕ З «КИ Бе : й
З Ле го се и роя т Ще - Ходити З - Е
Ге З Е З мкг каль А кре Шк З хан зе: КН Ж і Не: й ЩЕ ШЕ с ін ЩІ Ї Де А; -
У ЩЕ -: Же хх о "й Се си З Іїйй 5. г й 7 "Я ;- Я Не я я Я де З ти й НЕ З і: Як З - ак -- сон -Е р: пр Бо КЗ В Шк: іще зЖЙ щік
Е . ан БЕ їй З ЩЕ ке уві -В
Я, а «ЕЕ НИ а нин й Не о НІ "В Ще Е Косий т й ТНК ши кв Я Я с їх Й й Би Ох ай Як Е ДИ мив ноз І з
Гя не пе У: Ге: З є пе НЯ і - ро Не ЕТНЕ Ева ж є Ж й Ще: п ЯЙ а -Ж З ощае ЕЕ п я ке Ж ТЕ 1 У щі 0 ЩІ ит "Т. їх З 1 се прое год. Не З
ГА ІЗ -ї м; Офіс ел а ЩЕ Не т нти ВЕ сови и окт з
З В Як "КЕ Осо жі НЕ У гр я З в НА ВКНН й с; що
ЕЕ Ж -Ж 2 ус є г п не. а ле х 5 : сю УЮ е " Ее с ІН Ме я як пе
Се з пНх й ар; ра -
ЩЕ. а ЩЕ З 9 пощади Не Я в граки отит зх Ви У . о Я -Е ув Яр рий ій ве сля Го ето велнтеє тс ут сит р. я я ик Не 5
КО сскедкто Еи Прея танні ДДКОНЯ Явна ссср слю: Кн рсгвкатет кате тота вннсьввк іс кн са доня ай Мох я б ме ас Еш, ке: ос зна вв сх евк я СА жн: Те сно не нка пек Кн сив св СЯ
КЕ у Не: се я Ен у ав лася Сет вс пісок ть Зо пев УНАОя Й
КІ ї НЕТ тст ля й ЖЕ од я я зі і Ї -Б те г пк г: (Се) ще «Е А Без г З ди 5 |: ЛА Кот стей Як ІВ зда в -І Ж «і Жов знов де кс Як Не г Ж -К ЗЕ Мвт чне ен еВ с кр -кЕ зи, ся п ж ке е-я РЕОЯАои; злит ни - Б ЩЕ " ще і "Я Ва ле ж: і Е Є 5 т: ЗВ Я --Е дов ве сан Ки ТЕ я. - не 5 Е НЕ КЕ де В. Не а ке пк оОе я я Цих іі» ех ЗЕ са в Б ЗШ М ин зі Ще Не з Н КЕ Я с їй В в й бл кві Ей р: щі ще ще ще р я и Кк Я пос стстві ї, 5Б ще В НЕ я Я КИ с ТОНИ ще
Ж. ко хз з пре ТНК Й ік ве Ах й З Щооз Бе с а СЕН за
ВА Б й їй а Же ех ЗН
Поліни хо тому ЗИ ія шо Не рЯ ник
ИНА вон ли сКЕЖН ЕКС ях дні ноя жв нь, Жеси сво: гово іш де. ко Й чу В Без вий сах Я хх Де с рас пні В тай т тнйіяенвн ПО ит тних з
РЕ рН, а ОО Тит ПЕ и НН КЕ 5 є дій Не сен си но АК х Же в і т по вжеланю и топи такі ах ще полей не Й ПЕ ЕЕ ил В й дій ас СЯ
Я Ек СА М ру и ШИК ця пещЕ паші их
Я Ще І Ес дьяь ЗК но ШИ х Вей з
Я ; Ки рі о ноті до В х еданни 60 яз те ох ЗВИК ИЙ с й ак т І.
І "зд Б ТК Се іє кун З Ех ДЕН Ії Як ЩЬ : га з ЗЕ 2: МЕ С Се і: З щей : ге їй ія г т и Ед. еле ма Шо м о г; Я -Б З ЕЕ щі г ЕВ о лено В що
Е Ж пе Ин; а ас ет як
І ЕТ с, КУН: МНК сої че ре
Т ще ск «Вк тд о З КЕ їх ЯК а
У з Кй Бе з Бех СЕ ЩО Я ік 23 і ЗУ
Е ві с, тк ие те Ще се Ба й вх У Я пах зе ШЕ КЯ Ж пір
ДЯ ик гр дви о Й іх а
ВЕНИ Ну ТИ пед Міс сен з стенд хр свінвь- «зчЙЙ щк 65 Ежен ЛЮТ ЕИК КЕ ЗЕРОВ ЕМИй ККД НЕ Ки олій Пор В інн Батия Метт Б світлі се и лак що сх ЗА Ес ДЕ снеки Ж ЕН ЕК си НА сно ЖЕЛЕ ЕН Всипте вп нниустуннк. а іа р нн ся рив нот викл фолккттсн дк коня се ИЙ де ев Ева бен Кк о ке поки тва НИ я с аа пе пе в в ее сп оо т сти
Чі КАР я, Карина ЕТ и ТК НЕВ пед пам кають В ля ет ріс Ум рать Есть нок сіре,
СІНА ни ел ЕМ се Й 7
Я З В ще те
І. арк : З В. 00.00. иду ил ЗЕ пжнти- ції тої висі т. зи 7
Ковш ро 0 я ГОР ЗК ОТ ВЕ ЛКК о БЕ г лази о ШО З ще Кі ЕВ БЕ фр і нн ШИНИ Ще ї пр як
З ві Че ШО ШУ о ва НЯ Щ ЗВ ки в яз СЕ пори в хо вс ре: "р їв 12 ХО. бе р х. й: зд. ДЕ ч ще: Не ех З у :Я Ба Не р:
Ей . ЩА: Не ТЕ Но Ен : Ей вх 0 ж я С ОМ ее Я а о їй с: ДЯ с: с п енйле І Ще. Ше сн С й ще пеня; ще Я Ся ие о г
Ж: КЗ че 3; Ше снй Я і. В ; Я р : В й ге не ше з х й З Я -й м Ж Не
ЖЕ пливе втютесяь стежте кевшею в зале т пар вв іст тарт Нит Ен НЯ вів ут іон с квуноле ВЕН ДЕ- Ктьнриватнтя кв
Кк я ьо ке РЕД с сон страв Мекки у іст аск В т ВАК ю тс оф у сп оостк в р д птпввовн сог т Я провисати ЕЛ вот Іран пре вай нні он трржтвьяох ВАТ ІЕЕ Ніки р покее пей и
Переважними сполуками є Сполуки Мо 2, 4, 6,12, 72, 76, 83, 84, 88, 89 і 90.
Зазвичай, сполуки структурної формули (І), (І), і (ПП), включають сполуки формул (ІМ), (М), (МІ), і (МІЇ), можна одержати згідно з наступною синтетичною схемою. На схемі описаній нижче, зрозуміло, що можуть бути використані захисні групи, коли це необхідно у відповідності з загальними принципами синтетичної хімії.
Ці захисні групи видаляють на кінцевих стадіях синтезу за основних, кислотних умов або шляхом гідрування, які очевидні для середнього спеціаліста в цій галузі. Шляхом використання прийнятних маніпуляцій і захисту будь-яких хімічних груп може бути здійснений синтез сполук структурних формул (І), (І) ії (ІП), не специфічно приведених тут, за способами аналогічними схемам приведеним далі. с
Якщо не вказано інше, всі вихідні матеріали одержували з комерційних джерел і використовували без о подальшого очищення. Всі реакції і хроматографічні фракції аналізували за допомогою тонкошарової хроматографії на 250мм платівках з силікагелем, візиалізували УФ (ультрафіолетовим) світлом і І» (йод) плямуванням. Колонкову флеш хроматографію проводили використовуючи силікагель Віоїаде 40М (230-400меш). Продукти і проміжні сполуки очищали за допомогою флеш хроматографії або ВЕРХ зоберненою /-|ч« фазою. м
Як показано далі, сполуки загальних структурних формул (І) і (ІІ) можна одержати за допомогою наступних загальних схем синтезу. Ге») / Ф і - пов ВН серія що
ОО БИВЙ свх ія віх
Вдова СЕ и си: ге т правих сх СВ я в Я в" КЗЗ с едвтеини ри З я ; хуй : її ошн ро с ВЕ в « ати «ре ГК т : НЕ Її Не ШЕ: хо
Ех Де ик в . а НЕ ЕК і З я си СМ М Ще ссст Й зді ЕВ рі Бе . тізи "» - 15 тушшю ння - і і у А АЦИЯ (о)
З вена шен ет ст Й зів
БОу ау тя й и «Й ОВ слн, паси вх ик КЕ А пл, Зсой Кс хто "І ЗІеВи Е ї З се
Загалом, ариламін представлений формулою Аг-МН» реагує з приблизно 0,75-1,25 молярними еквівалентами
ГФ) 4-нітрофенілхлорформіату. Реакцію переважно проводять у інертній атмосфері, наприклад, азот (М о»), і юю зазвичай підтримують низьку температуру (приблизно 02С). Одержаний продукт обробляють приблизно 0,75-1,25 молярними еквівалентами гетероариламіну представленого формулою НеїАг-МН 5, переважно у інертній атмосфері при кімнатній температурі (приблизно 2522), одержуючи неочищений арил піразин-дизаміщену 60 сечовину.
Більш особлива ілюстрація одержання сполук стандартних формул (І) і (І) може включати, наприклад, наступну Загальну схему 2. б5
70 Шу талія (1 вени до и М Ше куди
Фут
М ! ей с і. зо | | | ща
Стадія (1): ТМ5 Діазометан естерифікація
До охолодженого (приблизно 02) розчину, що перемішується, 4-аміно-З-метоксибензойної кислоти (5,ОГг; (о)
ЗОммоль) в сухому метанолі (15Омл) повільно протягом 1 години додавали триметилсилілдіазометан (бОмл 2,0М «со розчин в гексанах, 120ммоль). Після перемішування протягом 4 годин, реакцію концентрували при пониженому
Зо тиску, розчиняли в етилацетаті (200мл), промивали 1095 водним карбонатом натрію і насиченим водним - розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи бажаний естер як майже білу-тверду речовину (94965 вихід).
Стадія (2): п-Нітрофенілкарбамат «
До перемішуваного охолодженого (приблизно 0922) розчину метил З-аміно-4-метоксибензоату (5,ОГг; 27 вммоль) в сухому дихлорметані (175мл) в атмосфері азоту (Мо) додавали піридин (2,34мл; 29ммоль) після З с чого 4-нітрофенілхлорформіат (5,8г; 29ммоль). після перемішування протягом 8 годин, реакційну суміш з» промивали 2М водною хлорводневою кислотою (2х200мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2х20Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл), потім сушили (М950,;) і фільтрували. Фільтрований розчин розводили етилацетатом і гексанами (приблизно 800мл) до утворення осаду. Тверду речовину збирали 49 ва воронці Бюхнера з відсмоктуванням, і сушили на повітрі одержуючи бажаний карбамат як білу тверду 7 речовину (7090 вихід).
Ге») Стадія (3): Конденсування карбамату
До розчину, що перемішується, 4-метокси-3-(4-нітрофеноксикарбоніламіно)-бензойної кислоти метилового о естеру (З0г; 8,7ммоль) в сухому М-метилпіролідині (Хомл) в атмосфері Мо при кімнатній температурі додавали -і 20 амінопіразин (0,84г; 8,8ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 809С протягом б годин, потім залишали . охолоджуватись до кімнатної температури. Розводили етилацетатом (200мл) і водою (200мл) одержуючи бажану і сечовину як білу тверду речовину (54905 вихід).
Стадія (4): Гідроліз гідроксидом літію
До розчину, що перемішується, 4-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти метилового естеру 99 (1,0г; З3,Зммоль) в метанолі (Зб5мл) при кімнатній температурі додавали водний гідроксид літію (мл 2М розчину;
ГФ) 1Оммоль). Реакцію нагрівали при 672 протягом 15 годин, потім залишали охолоджуватись до кімнатної 7 температури. Реакцію розводили водою (10О0мл) і промивали етилацетатом (2х10О0мл). рН водного шару доводили до рН 5,2 викопистовуючи 2М водну хлорводневу кислоту, і одержаний осад збирали на воронці во Бюхнера з відсмоктуванням і сушили на повітрі одержуючи бажану кислоту як білу тверду речовину.
Стадія (5): НВТІ конденсування
До розчину кислоту, що перемішується, (ЗОмг; 0,11ммоль) в сухому М-метилпіролідиноні (2мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТИ; 45мг; 0,12ммоль), 4-(2-аміноетил)морфолін (15,7л; 0,12ммоль) і дізопропілетиламін (З4л, 0О,2мМмоль). в5 Одержаний розчин перемішували 5 годин, потім розводили етилацетатом (ЗОмл) і 1095 водним карбонатом натрію (ЗОмл). Після інтенсивного перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, осад збирали на воронці Бюхнера з відсмоктуванням і сушили на повітрі одержуючи бажаний амід як білу тверду речовину о, . (5990 вихід).
Наступні сполуки одержували використовуючи загальну методику описану до Загальної схеми 2, але замінюючи К групою показаною нижче К групу показану на Загальній схемі 2: со сирени єршеньс пуд соруроєх прес Ен: сшденофс: поні пошиву цесі пото й Офіс ооеннвн: іо днквве ой по поновити
Я Сіон о ТИЧ пен ув ос зв Вт іх зві кас: Зв т Ж ПЕ АЕН сов ретесн юю ж: ЗВ Вс ЗАМ с; З з р КО МА ВИНИ БЕЗ ЯН НН де р ИН ун й Б сне щх Бен ння пий :
ІК. стеж се я што У. до пдпзнтіьтял с маю днини твіетнельвини мин нан: ВК иняи - гаЕнураювнтят ренні - Злити ни К нн. Бо и ах З : Бе и пий НМ (Б Ме БОС Бе у Б Я
Я Я Ше жЕКе Ж Не ЗА іт : г З
Я Є и - ри З Ди в А А у С Е ще іх Бо УНК Я ож а в ВЕ НК Я сс ВЕ В ке іш р у ЗК ИН Ж І:
Я Я о вік ж пава я а и ТЯ да тя З 70 ще я Е: шу МАЕ НЧОЮТ ве НВ і ВН фс вра с В Кн как ех вс о ве вн т у. о р а нс в ке кс Б кс ау НЕБА ЩЕ З з пе іди ин ОС
Ж Ще г; НА се сі: и о о в В ков нене ве ШИ
Е і о а ки ИН ЗУ УА и ін: ся Че її є В Е Піти ан у век І Ей КЕ Хот Лето нос порт в й рас пі а о ж ДЕ ка А у и о Ж о: и. Я
ТЕ «й Е яко Бе КО ему ЯК ик СТ Кв БАК
Ж Ж «ЖЕ усну свв
Ж ор ек КК Е
Б Я б Ся ВН юу ву КТ я
Е її и ее ря ЕД ше ї
Ж З УСЮ сис вона во БИ ВИ св Е
ОК «Я ми НИ й й - ва Й на МО ММ: Е
Гнат КЕН ПН я: Й Ву ие кет БМ кр. ве вс осінні Вк с тт а дення ех ША тн Ер у вв коки ирикв НОВ т и у око ун як ко ати ак А ї ТЕН: й нс п кети ки ки Мо жк их зв т нн
НЕ реп ЕЯ Ж т ДЕ а АК и НАС і Ана В ї: каре З т тусивалиєеьм рад сей есте у "ТрсаДАЛКНк ВЕЛО сова ор снев р кта нія Бе
Ї; Ж Оф аие ТУКЕЕ в сою А етан ВЕ сс, Ва пам о НЯ 8 Ж Но Біся КіЯ ЖОВ БИК На панк сх о
Ех КАБ У «ЖЖ зоб перев но Те ПД ПЕКИ ИН ЯН МИ ще 5 Е5 Що й и неужи йно с и пан а ШИ Ж ке Я тв и и се рат ЕЕ ен В в СЕ а а КН ї З кое: ВВ Вр о В я В сс о о Кв нн ж Ах БД КЕ
Пе й Ж а Шість КЕ тн поси ДЕН НН ЕНН Я
В й А ДОК я НЕ ИН Но и БА Я! - Ж фотки тк дна тА СК т НИ. МОЮ ши Етика КЕ
Тр ж сп кшокі, 1 АНАЕА остю Віки Ви ЗУГВЖЕ ахни. секта ХИШЖЖМ вгатеуовий: Зкеттю цех ще Кз фен а и НН и ин и Й ще сем ге ЕЕ Вс пи м в о М о спор п свя ВН МОСК -Е |) ж уанлек однини: Еш а кове с теж ЖНВА ту і Я УВО ср ва ре а ен Б М як Е жива жи ие М. він пе МК сх НВ В КК тат яке ж АЮ СК ЛІКИ ВК ОКЕКИ ТЕ БМК ЩЕ я ї ня бщЕ я У о ИН шк. сажі В ауд: С здг-янй я і й ВЕК КИ и і и Е
КУ г І ди па ал ване пе ки и А ЕНН и -Н с Я АК Кі ОВК ИВНа а ЗО ев лк
ВКЛ пе телефони ( я Кіно си о... бюбожнаже У ри и ІЙ косах ЩИШНИК : танні її
ЕН То и Кв; т Ай я ве Я їх ІЗ Де й а Б ел злива МІЯ АЙ пеня ри им и
БЖ Ше у рн МЕРЕ і ие Зк пи ня легкості кпітвет ж ву все - ниж р о кн лЕВНать МЕМ А: пока кни мИн кинимьюти Х й я кислу до Ши ши яНі Ж: Кер чи те В о ик а ши си «тай
Зо | с ОБ Бал нішами ве їч-
Ге а кн у и В ев о Як ен и КЕ ще ЕК нь и а А кер Я БУ Пер Е шин вка ко ще Ге) ре --5: Мр ех пи АННИ в и ета В ММ нн я ЖЕ Й "Пор іі пі іс НАС: СЕ се ШВУ зв. звсвле . ше задевкентняе: МЕН ЕТ ВЕ Кок ко оса КК кт сі Кк сспеннснтнння івилжжев о. винесювичиї
Пон кет в пф ЕВ т кібтиттт ефетттття ви нн т в ян ср та трлн З я ЕЕ Ше ра ме ов МА г. перен вів оо не НЯ м. зи (соти сао, Са ли а а: н ті у ОДН с й о ЗО флісу: кос 10 Ненштіноковювих «ЖИ: ам, пщіМИЩКО шуквумч ЖК явка нвиої НДІ вя їв пів ; СНО УТь Б ей . ди ни ення Же: 0 асен Смя ДН нкію они я рве З ї в ву Не ї М ІК іні ен нн а Й ее и і.
З з Ж не Не ее А Е Як сек и танки ве Келих Я
Е ге я г вовни: вило пн он ни ваш; нозанй в иква й, -й
Е й ас А с А и А
Я ; кс нйнани БЕ рт Я ІК В ДЕ НИ ен КК в и а ВАК Ж
Я ре т Ева КЕ и І Ка Я Ж
З і Ч пироцениу я це сг ях ще квчнат т, дити сдлджето ВЕ що Я КУ вененннен рент Урок, Зкеє ЗНШШЕИ Меню сни: шишиневе Я
У 5 І й о Ве ЗВ у а НЯ з я шщ ї за ав Зеновія і: -4 У ЕраТнН ВИЙ САНКИЕВ Ме ск ВИ НН не и и ЛЕ с о. р. М епедеу: стевкоценя КЕ й за с о ї ч й ДЕ Ева лнн ї - й й ЕК снценнх вер ниви фАаССюу нн населен екаутьноне" Ленрнра сіра в п МЕМ а и А КИ ат; Не ШЕ. КН М Щи і «В й ї ; я вини СН НИКИ Бе ше щи Ся в'я НЕ
У фев янечм си ше и ска Ж р з не У МН МИНА МИ Яся ді педврр Ерос кед нн ІВ» пек сни с де Ж:
ІК зи сере Тв т кт нн нлнитрокоснс У Про подо вс ВЕН Зх ііі кання ся РЕД ЕЕ Енн т Ко Ел ак Кот Й Конт ве кети кур ЕВ, ект в в
Е у р М. зу щен Ве род ал с а А и Я
Е СЯ Бе ех все усаженнл, у з т
Е а «ЄДІ ВК Ж. ЕК зкддятнтх дова ще орки Шк Ж сЯВери пт ЖКІК ФЛ ЗВО стен МЕ: ждирнячея с: -І Її Он Ще Бо, й А жк киян кн и о ав Ж По о ве, Зх
Г. в а тах ЦЕ вв в р о в а сл ви ек Ма й
Ї. т ВЕБ й ке вра ов а г
Е г Ще й Ж сю ення М ре ери М не сни В есстньнв В (о) НК :Я; се М рак синошЕттвня МК рн фс еркиею ше: пед: сюрфбю ке
Е Я і; го Кир з и В и ДВ ах ЧИЙ зве я, і: ї Ж ж ЗИ і Троя КН ак
Е хЖ нен в ей и нн ев Же в и не р се) і «Ж гак ак ми иа віх нак а ден рік м З у м ие! ку у кни и кр уки и Де И
З й Ден кі МК УНК СИ МЕ КР КК Кок о я о ї фо Ан нед о Кв МКНИХ що "І Е денді он інн нн я На є ний 4
БЕЗ "у нан ік за ГИ а з
І г т хенд б вовна ніавнйна й скине с и нні Е ;
ОЗ саке НЕ ЗЕ олова ен НИЙ содшвекжнть сад Дона нені пшеннинсі 0 енер кре У созвеннки ІЙ ї сіям з Рут и з се р іскнн че ненні ее Кн ние од сови й Кесї Е щі ЕРА Вик о ен я НК ви Я 5 5 З Сея Е їі Те В НЕ ст лве ВВЕ И нка ню. Енн і пе ре вва Зк Вже вд) Ол сту р
Я КЗ ШИ Та До фін шоткнссх. ДОМЕН Ше ко вні житя: Ффосінея Зо шеняс еф тий г: Е ел НИКИ дн яння х ЗЕДК Ех пров НИ а и я си ке й Ж а Я Коен о Ж, СИНИ ОН: І а а НЕ
ГФ) Ж Її Кс ОМ и и І А ТЕ в о ов я Ї пре Ж Ж зе Зник тан; І КЕ НЕК ви ви М БЕК МЕНЯ в ОМНя діви вті ре
Кз КЕ «Ж «п а и М ЖК и М и ЛЕ Но Б а ОК їх Я ко рез Ж саАНК ПЕТ НК ва в А М АНІ, Я їв сао дах што Яфвсьс в дит о люд ооар зрад Р ай ка я нн т ВИННУ Шан ес
Б ннян вин нн нки; шій няня ння вони шини я ши рн вк в ин нн Енн ав полин вини дл и ори шт од кни кеВ ви оЕ КЕ ь Я ї ер ЖИ а ог вк нови в ва ан я
Що Й ие шви нених ува я в Ай о окис ше й им ам Ек Мосс і Я лерн: , . ре по хек Я. . 5 нг нн хх ван Мен ин» й р КК їх Ж ВАК Кг В я пеня ів а ко Яр. ї Ж З Е 5 фе ій нь шк, ке ку в осв а о КИ кетвні кеш Ж тю Ж щ ' сш сни т ЕЕ я о винен с | везе ОБ М ин ан Я Сс її її Ж шани и нианікт з нн ша ях З шк вні й Ре т : Ос «В дрвкниї б лока ЩЕ Ж Ж ВО зрив 0 ПО, Я г щ 18 ддрех де и і Кс; МКМ ще Е те С ННЙ й Щі піна
ИН щи сів, кеди - ля се ТЕХ нок ее с еїН т м м че по кт с п о о МИТ
З гл ож я го ЖЕ: ди я нн, а, Ес лай ще сі си В,
ХК ья ск Я с з, чні нано тра: НІ: З ЕЙ не ня й не я Б і І НИ й : Б
Се Бек ке с З Ехо пика сь Ж Що кі ВШ НВ лог КИ 25 КЕ 5 БЕН Н.Н Бл ше з окнй ак а : ; ; тесля я Бан: ТК: ах їн - , ТЯ ха щі 5 чу ЕК Ге) ссдс -НИИНя ще Ж з ето й у Ко Ше т
Ж щи снах.
Б. - й р й кре: .: 30 ще р ЗАВВНИ - пе Ст й
КЕНЕ х - ше и Ге) кс
Ізоціанат М о 35 (о дій розчину, що перемішується, 2-метокси-5-метилфенілізоціанату (43мл; О,Зммоль) в сухому дихлоретані - мл) в реакційній і і інохі і
Ям ) в реакційній колбі в атмосфері азоту додавали 2-амінохіноксалін (43,5мг; О,Зммоль). Колбу закривали і нагрівали при 809С протягом ночі (14 годин). Реакційну суміш потім фільтрували і залишок промивали дихлорметаном одержуючи бажану сечовину як білу тверду речовину (9195 вихід). «с
Наступні сполуки одержували використовуючи загальну методику описану до Загальної схеми 3, але 40 замінюючи Аг їй і замінюючи, Аг групою показаною, нижче Аг групу показану на Загальній схемі 3:
ЕЕ ж ит а а Я Гени 0 хсууйщя ЕЕ овен дв шк І о. у їх іт пус их ве Ко нй іт невее Мнений Млин га сн дн ЧЕ й - КЕ з; : Є кН а НЕ, ле аа се тв Я
Я Я Я сш ин аа вий ков мн ше ше к 5. ШО
ЕЕ г. з дела ие Ам яв ї щ се ЯКЕ ср и шо с нінен не вн же КЕ не ре
Ге) З зе Те Кв и сег ря св ний, ше з. з кдато до дв я Її;
ЕЕ 5 Кон о о ВИ
Я ІЙ НОМ ДИ ОНИ З й МИ ИЙ ТЕМ и (се) ЕЕ, щ ТЯ За Ов дих лу пи цю Її ї т шин шій пон о іме) 60 б5 -Б4-
пофстлик ісівАЬ шу вмре о екон т. содвтр вини пови ик Няк: дерев отед них пот снів однин т иа со і птн сот нвістонненя сцкаьния
Б. І ій й нс пи аоми О Со Я Я й У
СВК се ну НЯ тк пар т ни, Ж. -Б х Кох сен ЖЕеоалдтсянк нижні туввакни «КУ Кк сокіл ННЕдвнсяима ЗИдртресвюмювих ХМидкткютя: Ще
Кк Цо Дн анай р айс СЗШ В сф сво п Мо Пи Аа сн я
НЕ У Ні їй ре А НИ ОТЕ они мон ав КІ
А: ЩЕ І; їх ЦЯ А НВ ТКУ Ба Ї! МЕ ІВ ко й Ей Га а "ак
ЕЕ р. НЯ вне Таун рат ЗЕ Мр т Бу КС нос як сАК кн нн ко Кф они я кв я ї
Енн нн ша У Яни вань вка ля пек тт пед ст сте Отто сосен я Ше ее з: ОБ НК КА ВАН я НЕО ю щі Мвт кер Яр свсукюетя: ясжею зееет сти рев ши анти схе вра о оф
Ж: "а кю сет си НН рес ар ВВ І я оо ВВА ВЕ ЛИ Я си фе КВК рр тва: се ще. КІ: й Б с и над на Я ОА НЯ КИ
І: ТИ Ще зи ВК НІЖ епноерях чиряк нн суке секунд янь Мена
ЩЕ ЖЕ ке: Ек сф С те зв оцінена клою Лурен и На І
В й сен ан ст сЕБЕ іо КК ох а з Ен дез, й яв пе Те у ее ча і в В кв : НКУ у Кон: ши ях КЕ ке ШЕ ще
Я Пе ет Й й
Кз "Де ус ще я зи Как ек я Не 75. Ж «АК БРЕНД пе нама ей пане ей Я - ї раз В ве 4. Б вніс «дна урн нн, ока на сис Грей Від ля р ооо оп кети "сін нори яву Пор снвт інн сні ВАВ сн Ес СЕ ТА ВУЕ ЕТ В ок ЕЕ В БЕК То о и оф Вк у ан. ГІ
Ж ще Кн БЕ вав м СН НК, «До Е Бе сову: Й я що РУДИ Б. ж дк ки С ОД ИН ВИ НИ З а Ж НЕ сі не і кн ДЯ нене св со ав нй з й ока в ЕД Бо г (й й ЕЕ нн ніше, варені ее нн я шк т Бон Й со КЕ ке ши свв: тт у оленняя ХЕ п ов в ск вно еже Мк кри нні : з й й. Шк: ИН ШО Яке и ви ви ев я ек пе на ж г - ее се завів він аванс ще ре «ву. щі ще щу фл: '
ТБ: ле Кп мій и се І
Ще с МЕН озеро ни а В Кс, ЩЕ ук як щі БК ВЕДЕ кое ве КЕНЕ ЕК Я у БТ Я їн 1 й СА ке НЯ не сао ях є (Я ЖЕЛЕ рве а, с півник Рейн ке сонне рн вин кн ща КЕ си М ВЕ ЇМ снгуастовщко 3700 сдвадме ше снвеаяе бо кни содіне Е ї ЩЕ ик ит ба сі ійнню- кнже «нт Те ли ВК сну те: ВВ зони ЗВ ж це Ше, тес овій це Яни яОа Ір Вк І- аЯНеНН
Зо ї Д. во В п. ЕЕ р т ме о ся. зе ва
В ЕЕ беж КЕ тка інн: НН Вера а яма жк се пЕж жі НЕ - ся ; ЦИ і; МІ Ат и ст Дал и Бе сто ще
З я Це иа і им А ує о
Е «А Фіви є плани с ня ев 2. що МК ї зв: ри и а ИН и ДЕ и : рик
З Е Оу М НН Ж ВНИик Бонн В (се)
І ше ша и в я ях НЕ
КЕ Тв по иеи и ІН ак кв кн а и
КЕ А а рук а Зв Ж де дк См с Мк Ба ко а ТЬЖ ВИЩ, Жозе Р ВЕ ну и" НЕК Й " в. пане а о ї
Меадніно понад 0 орють ВИ ВЕ НН я ЗНА со М МИ Я сій Пет сію сов УА МЕ ких ДИ а ТАМ гессс ви Як «І полону нка ке ет ван оту с ре
Приклади «
Приклад 1 -
Одержання Сполуки 115
СЯ ч ще п » т пс дн сей «ол Бони о ач я м -| а
ДЕ ніших удачі: зара: (е)) ІКНІ я з, вд по дети й ЕЕ ноз Ед С тий т С "КХ ж іш 4 г ве; ЕЕ: Не вх чН т ж.
З Я. ра; Ж Е р: хї - І 20 2 тх НЕ: їн яд: ря. МЕ чер тя: «і-й
ВК, й хіх Ни -Е ня
М де ст Р
Іс ж В план іній» "І 2, а жй 1-(2-(1,1-дифторметокси)феніл|-З-піразин-2-ілсечовина 2-((Дифторметокси)фенілізоціанат (1,0г, 54ммоль) і амінопіразин (0,51г, 54ммоль) піддавали взаємодії протягом 6 годин в диметоксиетані (20мл), що кипить. (Ф, Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури до висадження продукту, який збирали ко фільтруванням, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі (765мг, 5095). "Н ЯМР (З00МГЦц, а--ДМСО) 5 : 10,49 (ш с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,83 (с, 1 Н), 8,35-8,24 (м, ЗН), 7,53-7,00 (м,4Н). 60 Приклад 2
Одержання Сполуки 165 б5 ос
Й ско У ит Ка ем тк хе ВЕ ся
КБ: ие су оайн я ізн ви вн
Ся, 70 1--2-метилсульфанілфеніл)-3-піразин-2-ілсечовина 2-(Метилтіофеніл)ізоціанат (1,0г, б,їммоль) і амінопіразин (0,58г, б,1ммоль) піддавали взаємодії протягом 16 годин у диметоксиетані, що кипить, (40мл). Продукт висаджували з охолодженої реакційної суміші і збирали фільтруванням, промивали диметоксиетаном і сушили у вакуумі (715мг, 4595). "Н ЯМР (З00МГЦ, 46-ДМСО) 5 : 10,35 (ш с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,09 (д, 71Н), 7,45 (д, 1Н), 7,29, 75 (т, 1Н), 7,10 (т, 17Н), 2,43 (с, ЗН). ЗС ЯМР (75МГЦц, д6-ДМСО) 5 : 151,8, 149,2, 140,5, 137,5, 137,3, 135,2, 130,1, 127,1, 126,9, 123,7, 121,4, 16,5.
Приклад З
Одержання Сполуки 159 й паній 7 щу 25 | Е В Й Як
Ше ней ЧЕ ОБО
М й
Бе кни ТТ й й 30 ЩЕ й их М 1-(2-метокси-5-нітрофеніл)-3-піразин-2-ілсечовина
Суміш 2-метокси-5-нітрофенілізоціанату (5,0г, 25ммоль) і амінопіразину (2,5г, 2бммоль) в тетрагідрофурані б (ТГФ, 25Омл) перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Продукт висаджували Ге) з охолодженої реакційної суміші і збирали фільтруванням, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі (4,Зг, М 35 5795). "ЯН ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) (суміш ротамерів) 5 : 10,38 (ш, с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 9,39, 8,88 (2 синглети, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,98-8,25 (м, 1Н), 7,97-7,84 (м, 1Н), 4,05, 4,03 (2 синглети, 77:28 співвідношення, ЗН).
Приклад 4 «
Одержання Сполуки 14 ск -о с зас"
Ес ч па сіни Я ап р
ЩЕ: Га «МИ Ще НЕК рих -І 45 ІН де в йезя те Шк й три їй і
Ф Я С Же пер ще ке:
Ф Б
-І 50 Я су "І 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-3-піразин-2-ілсечовина
Розчин (2-метокси-5-нітрофеніл)-3З-піразин-2-ілсечовини (Сполука 159, Приклад 3) (16,9г, 5б5ммоль) в диметилформаміді (ДМФА, 32Омл) збовтували в Но в присутності каталізатору паладій на вугіллі (Ра/с) (1,6г, 1095 Ра) при 8023 протягом 12г. Додавали другу порцію каталізатору (1,6г) і збовтування продовжували ще 8г при тій же самій температурі. Розчин фільтрували крізь шар целіту використовуючи ще 200мл ДМФА. Фільтрат і) концентрували у вакуумі і залишок розтирали з метанолом (100мл). Тверду речовину збирали, перемішували у ко киплячому метанолі і тверді речовини (1,8г) відфільтровували і відкидали. Фільтрат охолоджували при 42 протягом ночі. Тверді речовини (1,4г) видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували у вакуумі до 60 жовто-коричневої твердої речовини (2,6г). Неочищену тверду речовину розтирали з ТГФ (200мл), збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи продукт як жовто-коричневу тверду речовину (1,85г, 1395). "Н ЯМР (З00МГц, а-ДМсСО) 5 : 10,10 (с, 1Н), 9,94 (ш с, 71Н), 8,89 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 6,21 (д, 1 Н), 4,70 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН). С ЯМР (75МГЦц, д6-ДМСО) 5 : 151,4, 149,4, 142,6, 140,9, 139,8, 137,2, 135,2, 128,7, 112,8, 107,7, 106,0, 56,8. бо Приклад 5 -58в-
Одержання Сполуки 48 й лів ТЕ каша ок Я
Ще 5 зе й са ай ес 7 й й и: Я й я 70 за ї- о ії яке -й тк я х ст ся са зи сти ей Ки Ж пі Кі
Несе зн , ой Б сн ня евро ше тан Тк спеки
Б. х, «Й В; се: - МК 5 З ге б й
ІМ-(4-метокси-3-(З-піразин-2-ілуреїдо)феніл|сукцинамінова кислота
Розчин 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-3-піразин-2-ілсечовини (Сполука 14, Приклад 4) (26бОмг, ммоль) і сукциновий ангідрид (131мг, 1,3ммоль) в сухому піридині (1Омл) перемішували 16бг при кімнатній температурі.
Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і розтирали з хлороформом і сушили у вакуумі одержуючи майже білий продукт (175мг, 5096). "Н ЯМР (З00МГЦ, а6-ДМСО) 5 : 10,15 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,42 (дд, 9-88, 2,2Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,8Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,54 (ш с, 4Н). с
Приклад 6 о
Одержання Сполуки 36 Й нд З звадіих пір ке гр Ще ЗВ оса -
Я і ЗКУ «й іх ооо важ; і ї: Я. Е Іх Ше ар Ге) я: Я я ; Я лай щі й що ние Я вет. ст Я с
ЗБ ШиЖд: ий сх : ай : Ї як їч- холи й КН ж лек га
МД шень пах Кк « 7 й в й щ - с а ч Ба ше і ВК о ж же (5)-1-(2,2,2-трифторетаноїл)піролідин-2-каробонової кислоти (4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)феніл|іамід -І Розчин 1-(5-амінометоксифеніл)-3-піразин-2-ілсечовини (Сполука 14, Приклад 4) (105мг, О,4ммоль) в сухому піридині (2мл) при 0 обробляли розчином М-трифторацетил-(5)-пролілхлориду (0,1М в дихлорметані, 4,5мл, іа 0,45ммоль) і перемішували 2г при кімнатній температурі. Реакцію гасили 1М НС (5Омл) і екстрагували
Ге) етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні розчини промивали 1М НСЇ (2х20мл), водою (20мл), насиченим - 50 водним розчином хлориду натрію (20мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до бежевої твердої речовини (бОмг). Перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи кінцевий твердий продукт (ЗОмг, що 1796). "Н ЯМР (З00МГц, а6-ДМСО) 5 : (10,16-10,06, м, ЗН), 8,90 (с, 1Н), 8,36-8,30 (м, 2Н), 8,25 (д,
У-2,6ГЦ, 1Н), 7,42 (дд, У-8,8, 2,6ГЦ, 1Н), 6,98 (д, У-8,8ГЦ, 1 Н), 4,57 (дд, У-8,5, 4,4ГЦ, 1), 3,88 (с, ЗН), 3,73 (т, 9-6,5ГцЦ, 1Н), 2,27-2,21 (м, 1Н), 2,06-1,90 (м, ЗН). НРМС (есі, позитивна) т/е 453,1 (М'-1).
Приклад 7 о Одержання Сполуки 16 іме) 60 б5 а сш: Денне ше я ій ТІ ч спо. ня ТЕ Женя КО, 70 Кі а 00 ше Ж й Ху - "зна "й мере ля (5)-піролідин-2-каробонової кислоти (4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)феніл|іамід
Суспензію (5)-1-(2,2,2-трифторетаноїл)піролідин-2-каробонової кислоти (4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)феніл|іаміду (Сполука 36, Приклад 6) (22мг, О,05ммоль) в суміші метанолу (Меон, 5мл) і води (приблизно 0,25мл) обробляли КОН (100мг, великий надлишок). Протягом 10 хвилин всі інгредієнти розчинялись. Реакційну суміш обробляли водою (20мл) і екстрагували етилацетатом (2 х20мл).
Органічні шари об'єднували і промивали водою (1Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили сульфатом натрію і концентрували до жовто-коричневої твердої речовини (1Змг, 7596). "Н ЯМР (З00МГЦ, ас-дмМсО) 5 : 10,13 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,38-8,28 (м, 2Н), 8,25 (д, 9У-2,6Гц, 1Н)У, 7,41 (дд, 9У-8,8, 2,6Гц), 6,98 (д, 9У-8,8ГЦ, 1), 3,88 (с, ЗН), 3,69 (дд, 9У-8,7, 5,6Гц, 1Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,81-1,60 (м, ЗН). НРМС (есі, позитивна) т/е 357,1 (М'1). с
Приклад 8 о
Одержання Сполуки 42 сеї а 7 ел ща
В. ЗИ ан сире ї-
ШИ Не - НН (ге) з5 00 з Яся т-
Нині: СВЙ дв е . « дю М-І4-метокси-3-(З-піразин-2-ілуреїдо)феніл|метансульфонамід -
Розчин 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-3-піразин-2-ілсечовини (Сполука 14, Приклад 4) (26Омг, ТІммоль) в сухому с піридині (Ябмл) обробляли метансульфонілхлоридом (0,08мл, тТммоль) і перемішували 16бг при кімнатній :з» температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і тверду речовину розтирали з етанолом, збирали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи продукт (205мг, 6195). "Н ЯМР (З00МГЦц, а6е-ДМСО) 5 : 10,16 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,2Гц, 1Н), 7,04 (д, -І -8,8ГЦ, 1Н), 6,91 (дд, 9У-8,7, 2,4ГЦ, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН).
Приклад 9
Ме Одержання Сполуки 65 що
ЕЕ дека вх ШЕ зх "і що ри Я Я і у ЕН сит ря щі й. вари В яки а з о й 7 ке й й й б Н 1-(-2-метокси-4-нітрофеніл)-3-піразин-2-ілсечовина
Суміш 2-метокси-4-нітрофенілізоціанату (15,0г, 77/ммоль) і амінопіразину (7,35г, 7/ммоль) в ТГФ (бООмл) бо перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Продукт висаджували з охолодженої реакційної суміші і збирали фільтруванням, промивали етилацетатом, розтирали з гарячим етанолом і сушили у вакуумі (16,3г, 7395). "Н ЯМР (З0ОМГЦц, 46-ДМСО) 5 : 10,50 (ш с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,95 (дд, У-9,1, 2,4Гц, 1Н), 7,84(д, У-2,4ГЦ, 1 Н), 4,08 (с, ЗН). в5 Приклад 10
Одержання Сполуки 32 з ситі Й аа В и ке»
МН я : я Я і КЕ ІВ
Же 00 у. ме Б в НИЙ 70 1-(4-аміно-2-метоксифеніл)-3-піразин-2-ілсечовина
Розчин (2-метокси-4-нітрофеніл)-3-піразин-2-ілсечовини (Сполука 65, Приклад 9) (7,9г, 27ммоль) в ДМФА (З0О0мл) збовтували в Но в присутності Ра/С каталізатору (1,6г, 1095 Ра) при 11092 протягом 4г. Суміш фільтрували крізь шар целіту використовуючи ще 200мл ДМФА. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок перекристалізували з етанолу (з стадією гарячого фільтрування) одержуючи світло-сірий продукт (2,9г, 4195). "Н 72 ЯМР (З0О0МГц, ас--ДМСО) 5 : 9,83 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,86 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 9-2,5Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 6,31 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 6,13 (дд, У-8,5, 2,0Гц, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН). ЗС яЯМР (75МГц, а5-ДМСО) 5 : 151,6, 150,0, 149,6, 145,2, 140,9, 136,9, 135,1, 121,6, 116,8, 105,5, 98,0, 55,4.
Приклад 11
Одержання Сполуки З ше
Ге еЕ Я до т заерже С
АД с. | ме що в сч в сх сек Я с у і Я З І а Бе СЕ Пе с, йо «пе із ї :
С-диметиламіно-М-ІЗ-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)феніл|ацетамід ї-
Розчин М,М-диметилгліцину (124мг, 1,2ммоль) і триетиламіну (0,3Змл, 2,4ммоль) в сухому ацетонітрилі (бмл) при 02С обробляли по краплям ізобутилхлорформіатом (0,1бмл, 1,2ммоль) і перемішували 15хв. Цю суміш - обробляли по краплям розчином 1-(4-аміно-2-метоксифеніл)-З-піразин-2-ілсечовини (Сполука 32, Приклад 10) (о) (100мг, О,4ммоль) в диметилсульфоксиді (ДМСО, мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі со протягом Зг, гасили водою (20мл) і екстрагували етилацетатом (2х15мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (1Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили над сульфатом натрію і ї- концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ДМСО (мл) і очищали за допомогою ВЕРХ (УМО 20Хх50мм С18
СотріРгер колонка, 20мл/хв, 2-5096 СНазСМ/вода за бхв, всі розчинники містили 0,0595 трифтороцтової кислоти (ТЕА), вводили 0,3бмл, детектор з 254нм, довжина лінії детектору 0,2мм). Фракції, що містять, продукт « концентрували у вакуумі одержуючи продукт як трифторацетатну (ТЕА) сіль (24мг, 17905).
Приклад 12 о, с Одержання Сполуки 8 ч реа вх Ес це Кі й з ся ДеНе Ї; КЗ ся ха -і кун я ек У; вн я щи (є) 13 жен ке рі са днхл
Лрнесх і; хе лен ге як ев С и с с й тя Бий ть ка "ЯН ї ай в. го ис М - З-хлор-М-(З-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)феніл|пропіонамід
І Розчин 1-(4-аміно-2-метоксифеніл)-3-піразин-2-ілсечовини (Сполука 32, Приклад 10) (25Омг, Тммоль) в піридині (Змл) при 09 обробляли хлорацетилхлоридом (0,29мл, Зммоль). Суспензію нагрівали при 809С до розчинення більшості твердих речовин, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і продукт ов висаджували ефіром (1Омл). Цей неочищений продукт використовували без подальшого очищення в наступних реакціях, але порцію (ЗОмг) очищали за допомогою ВЕРХ (І па 10 х250мм С18 колонка, 4,7мл/хв, 2-8090 іФ) СНазСМ/вода за 15хв, всі розчинники містили 0,0590 ТРА, вводили О0,25мл, детектор з 254нм, довжина лінії іме) детектору 0,Змм). Фракції, що містять продукт, концентрували у вакуумі одержуючи продукт. "Н ЯМР (З00МГЦ, 45 ДМсСО) 5: 10,00 (с, 2Н), 9,94 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,32 (дд, 9-25, 1,5ГЦ, 1Н), 8,23 (д, У-2,6Гц, 1Н), 60 8,05 (д, 9У-8,ИГц, 1), 7,49 (д, 9У-21Гц, 18), 7,07 (дд, 9-8,7, 2,1Гц, 7Н), 3,90-3,80 (м, 5Н), 2,80 (т, 3-6,2Гу, 2Н). НРМС (есі, позитивна)-пт/е 350, 352 (М'н1).
Приклад 13
Одержання Сполуки 4 б5 и, и зедавінт І З жа
СИ я,
Я З 34. г асо Я опйО За; те й Же те ші й с ств Та те а, Я вн бе Я ук ше в ї
Т
(циклогексилметиламіно)-М-ІЗ-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)феніл|пропіонамід
Суміш //З-хлор-М-|З-метокси-4-(З-піразин-2-ілуреїдо)феніл|Іпропіонаміду (Сполука 8, Приклад 12) і
М-циклогексилметиламіну (О0,5мл, великий надлишок) нагрівали при 8092С протягом їг і охолоджували до 75 кімнатної температури. Неочищений продукт висаджували ефіром (1Омл), збирали фільтруванням і розчиняли в
ДМСО (0,5мл). Аліквоти (приблизно 0,25мл) очищали за допомогою ВЕРХ (ІГипа 105250мм С18 колонка, 4,7мл/хв, 2-8090 СНзСМ/вода за 15хв, всі розчинники містили 0,0595 трифтороцтової кислоти, детектор з 254нм, довжина лінії детектору О,Змм). Фракції, що містять продукт, концентрували у вакуумі одержуючи продукт як ТЕА сіль (4,7мг, 1195). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, а6-ДМСО) 5 : 10,18 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 9,04 (ш с, 1Н), 888 (с, 1Н), 8,33 (дд, 9-2,6, 1,5ГЦ, 1Н), 8,24 (д, 9У-2,6ГЦ, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,43 (д, 9У-2иГц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,7, 2,1ГЦ, 7Н), 3,90-3,83 (м, 71Н), 3,30-3,16 (м, 2Н), 2,81 (т, 9У-6,ИГЦ, 1Н), 2,74 (д,
У-5,0ГЦ, 2Н), 2,03-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 7Н), 1,46-1,10 (м, 5Н). НРМС (ЕСІ, позитивна) т/е 427,2 (М.-1).
Приклад 14 с
Одержання Сполуки 2 що Ге) о опіка: Жнедале й
Барі З Я т Е це і КЕ З ще в | ї- їн ягня Уй я. ван С еВ с
З-циклопентиламіно-М-|ІЗ-метокси-4-(З-піразин-2-ілуреїдо)феніл|пропіонамід М
Суміш //З-хлор-М-|З-метокси-4-(З-піразин-2-ілуреїдо)феніл|Іпропіонаміду (Сполука 8, Приклад 12) і циклопентиламіну (О,5мл, великий надлишок) нагрівали при 802С протягом 1г і охолоджували до кімнатної температури. Продукт висаджували ефіром (1Омл), збирали фільтруванням, промивали ефіром і сушили у вакуумі (24мг, 6095). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ас--ДМСО) 5 : 10,14 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,87 (д, « 9ЕЛИГгц, 1), 8,31 (дд, 9-2,6, 1,5Гц, 1), 8,23 (д, 9-2,7Гц, 1), 8,03(д, 9-8,7ГЦ, 1), 7,47 (д, 9-21ГЦ, - с 1Н), 7,04 (дд, 9У-8,7, 2,1Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,05 (квінтет, У-6,3ГЦ, 1Н), 2,80 (т, 9У-6,6ГЦц, 2Н), 2,44 (т, й У-6,6ГЦ, 2Н), 1,80-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,53-142 (м, 2Н), 1,37-1,27 (м, 2Н). НРМС (есі, "» позитивна) т/е 399,1 (М'Н1).
Сполука 166 М -1 но вот ія крані Кс ен о зей я Вени, зно зи зт! й (се) ІЗ : р: ї пред т ся Кх й - і С 4 Е о ху ка Пе я Е с. що у 3-Метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойна кислота
Стадія 1: Метил З3-аміно-4-метоксибензоат. До охолодженого (приблизно 0 2 2С), розчину 99 д-аміно-Зметоксибензойної кислоти (5,0г, ЗОммоль), що перемішується, в сухому метанолі (15Омл) повільно
ГФ) протягом 1 години додавали триметилсилілдіазометан (бОмл 2М розчину в гексанах, 120ммоль). Після з перемішування протягом 4 годин, реакцію концентрували при пониженому тиску, розчиняли в етилацетаті (200мл), промивали 1095 водним карбонатом натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили (Мо5О,), фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи бажаний естер як майже білу-тверду речовину (94960 60 вихід).
Стадія 2: 4-Метокси-3-(4-нітро-феноксикарбоніламіно)бензойної кислоти метиловий естер. До перемішуваного охолодженого (приблизно 022) розчину метил 3-аміно-4-метоксибензоату (5,0г, 27,бммоль) в сухому дихлорметані (9Омл) в атмосфері азоту додавали піридин (2,34мл, 2Оммоль) після чого 4-нітрофенілхлорформіат (5,8г, 29ммоль). Після перемішування протягом 1 години, реакцію розводили 200мл 65 дихлорметану і промивали 2М водною хлорводневою кислотою (2х200мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2х200мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл), потім сушили (Ма9зО,) і фільтрували.
Фільтрований розчин концентрували до білої твердої речовини, що відповідає бажаному карбамату (9895 вихід).
Стадія 3: 3-Метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, 4-метокси-3-(4-нітро-феноксикарбоніламіно)бензойної кислоти метилового естеру (10,64г,
З0,7ммоль) в сухому М-метилпіролідиноні (Зімл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали амінопіразин (2,92г, ЗО, 7ммоль) і реакцію нагрівали при 8590. Через 6 годин, реакцію охолоджували до кімнатної температури і розтирали з етилацетатом (200мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали етилацетатом і сушили одержуючи сечовину як жовто-коричневу тверду речовину (6690 вихід).
Стадія 4: 0/0 3-Метокси-4-(3З-піразин-2-ілуреїдо)бензойна кислота. До перемішуваної суспензії
З-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти метилового естеру (6,07г, 20ммоль) в 200мл 3:11 МеОон:НьЬО при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали моногідрат гідроксиду літію (8,4г, 200ммоль) і реакцію нагрівали при 659С протягом ночі. Реакцію потім охолоджували до кімнатної температури і більшу частину метанолу видаляли за допомогою роторного випаровування. Суспензію, що залишилась, нейтралізували до рН 75 приблизно 4 концентрованою НСІ. Одержаний осад виділяли фільтруванням і промивали Н 20 і потім сушили при високому вакуумі одержуючи бажану кислоту як білу тверду речовину (5,34г, 9395). "Н-ЯМР (400МГЦц, а, -ДМСО) 5 8,89 (ш с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,91 (с, ЗН).
Сполука 167 гля ой 20 зва згввря п же кинКіх іх: ДИКА НН лк шк но ше 25 " е т - т ще ще те " У шо о ше
М-Бутил-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
До суспензії, що перемішується, Сполуки їхх (32мг, О0,11ммоль) в їмл ММР при кімнатній температурі в ї- 30 закритій реакційній колбі додавали НВТИ (0,4М в ММР, ЗООмкл, 0,12ммоль) і суспензію перемішували протягом хвилин. Потім додавали М-бутиламін (0,4М в ММР, ЗООмл, 0,12ммоль) після чого ОІЕА (Звмкл, 0,22ммоль). -
Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім розводили Е(ОАс (20мл) і 1090 Ма»СО»з (о) (20мл) і швидко перемішували протягом 5 хвилин. Одержаний осад виділяли фільтруванням і промивали Н 20 і со
ЕЮАс. Після висушування на повітрі, амід виділяли як майже білу-тверду речовину (12,2мг, 32 95). "Н-ЯМР (400МГц, а46ДМСО) 5 8,92 (ш с, 1Н), 8,37 (ш с, 2Н), 8,23 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47 (д, 1н), ї- 3,97 (с, ЗН), 3,23 (к, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН) НРМС (хіат, позитивна) т/е 344,1 (М'1).
Сполука 168 зо ВЕ БОБ ща З с; ще са НЕ: ЗИ - То плакат о її тера: зятя рин он ня нон пов ло Й З зго х ЛЕМИОІХ що Ще
М-Бензил-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Ме, Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи бензиламін (3995 вихід).
Ге) "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,96 (Т, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 4,46 (д, 2Н), 3,97, (с, ЗН). 7 НРМС (хіат, позитивна) т/е 378,1 (М'-1) "І Сполука 169 й в Ж З
Б и З ноя где я сов й Я ; 1 нс: і Й павютьн сслдкук ко "Я оса Й Шо й я т Я Який М тствей сецін ве на хе: Канн Н вх ІЩЕ У во с ЦЕ 3-Метокси-М-фенетил-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи фенетиламін (4990 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,92 (ш с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 8,36 (ш с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (а мн), 65 7,52 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,36-7,20 (м, 5Н), 3,98 (с, ЗН), 3,46 (м, 2Н), 2,84 (дд, 2Н).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 392,1 (М'-1)
Сполука 170 й пря її Я ні щи Я Ки, не КЕ
Е г ча З. Я Я з : Ку з З. В 7 віє г: Й ШУЙ сх ЛА ОЗ сві Ще 70 її 3-Метокси-М-(3З-фенілпропіл)-4-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи фенпропіламін (7195 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 8,92 (ш с, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,36 (ш с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,32-7,18 (м, 5Н), 3,97 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н) 2,61 (м, 2Н), 1,82 (м,2Н). т НРМС (хіат, позитивна) т/е 406,1 (М--1)
Сполука 171 Щ й лев пре і пр ко Я ш о р и кайжя я ще Коси ях Е о Кк рей я
Зсссо о ИЙ ж в ОНИ: НД у УНН Ну ЯКУ 7" й 7 ес І я й їй ій Що ся й ее я ща я де ні де Ів діє с в
М-(2-Бензолсульфонілетил)-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід (8)
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 2-бензолсульфонілетиламін (5790 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а6--ДМСО) 5 8,90 (ш с, 1Н), 8,43 (ш м, 1Н), 8,35 (ш с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,59 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н). рч-
НРМС (хіат, позитивна) т/е 456,0 (М'-1)
Сполука 172 й - й й и Ф се ше ой зх в НИ. Те) по вн че а ни 35" і -- ШИ Шах ЕЕ : На 1 щ -
Ї. В Її. а Б щі ще. пла сей ВАК Зак ер сі так сй сел «
М-(4-Йод-бензил)-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід - с Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 4-йодбензиламін (66905 вихід). "з "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,97 (т, 1Н). 8,90 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,69 " (д, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 4,41 (д, 2Н), 3,97 (с, ЗН).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 504,0 (М'-1)
Сполука 173 І Й -і пи ДЕ їй
Ф з: ОО С (се) з пк Ех Ех. Б й ТТ т" ве т
ВК др я Ко : М :- МНН - і зе Я зх сту и ри и Ж т см МАВ В
Яст г та т ї и Шк Я 7 Й й Б су ТЯ: а "І НО» нт. й тя ЩЕ: зд з. я
Ж вх БД Же ЩЕ 3-Метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)-М-(2-піридин-2-ілетил)бензамід й й й й й
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 2-піридин-2-ілетиламін (5790 вихід). (Ф. "Н-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 8,90 (ш с, 1Н), 8,51 (ш м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,22 (м, 2Н), 7,71 (т, 1Н), км 7,48 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,60 (м, 2Н), 3,00 (дд, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 393,3 (М'-1) во Сполука 174 б5 о у - ді се Сам Я : т сво що ж Ка ш Яна 70 3-Метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)-М-(2-піридин-4-ілетил)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 2-піридин-4-ілетиламін (4595 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а6--ДМСО) 5 8,93 (с, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,51 (т, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,27 (с1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,58 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 393,1 (М'-1)
Сполука 175 та 2 НЕ пере й Ко
Я Й я а ня: ни р, Б п
З в я З ї кій Я не Я де й : ге 3А Шк. шосе й ектавн їх
М-(1Н-Бензоіїмідазол-2-ілметил)-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід с
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи С-(1Н-бензоімідазол-2-ілуметиламін (5390 вихід). (о) "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,90 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,61 (м, ЗН), 7,47 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,98 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 418,2 (М'-1) ч-
Сполука 176 но Бен у а ж іх й Ф
Но - В Її
ШИ чо і ЕЕ. Ко сш іноЙе Й зи Ок ие. а Я в. щу. й т Май жи: ду Є еф ще ! Ш ! НКИ ! «
ІМ-(2-(1Н-Індол-З3-іл)етил|-3-метокси-4(З3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи триптамін (74905 вихід). о, с 7ТН-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,55 (ш т, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), "» 7,60 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,05 (д, ЗН), 3,56 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н). " НРМС (есі, позитивна) т/е 431,2 (М'-1)
Сполука 177 наші (о) ой: ее чий п. ря у си Р ВЕ | я о І сш з Я о в З Б а шк Но з й бю пе ве: ШИ: " в х МК: ув сс ї 3-Метокси-М-(З--"метилфеніламіно)пропіл|-4-(З-піразин-2нлуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи М1-метил-М1-фенілпропан-1,3-діамін (6890 вихід). - ц, ав- б 9, с, » б, ш с, » б, с, » б, д, "о, с, , (Ф. "Н-ЯМР (400МГЦц, а5-ДМСО) 8,89 (с, 1Н), 8,41 ( 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н) ко 7,52 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,59 (дд, 71Н), 3,96 (с, ЗН), 3,38 (м, 2Н) 3,30 (м, 2Н), 2,87 (с, ЗН), 1,77 (м, 2Н). во НРМС (есі, позитивна) т/е 435,2 (М'-1)
Сполука 178 б5 іме "о Ек ни КНУ СМ ТАМ сю
КВ ня НН А я я КИ зене е яМЙ шк ех р:
БТ. п Е Не да т ї: щ в: В Я ї т та
ЕЕЯ В тку с зи МЕ: й Е
М-(1-Бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 3-аміно-1-бензилпіролідин (6295 вихід). 75 "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,88 (ш с, 1 Н), 8,36 (ш м, 2Н), 8,24 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 4,39 (ш м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 447,2 (М'-1)
Сполука 179 нку щої Я ях її и рн Я р: а КУ тай й й Ж
Ще що дк. те З ка Я тем ху ся сах броня Я
ЖЕ у й. о
Ши м
ІМ-(3-(К)-1-Бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 3-(К)-аміно-1-бензилпіролідин (5795 вихід). (Ге) "Н-ЯМР (400МГЦц, а6--ДМСО) 5 8,83 (ш с, 1), 8,36-8,24 (м, ЗН), 8,15 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,32 (м, со
АН), 7,22 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,80 (м,2Н). 3 НРМС (есі, позитивна) т/е 447,1 (М'-1). в.
Сполука 180 же щи Кк ву
НВ Вау й ші о КН й ай ж Їх се: їх і ее ЗИ В в Е Щ г - с ЩЕ; «ІД жи й Те ж
Ст а й ле Зах ож с сне Ей в ех є з у » Тих Ж 1 на ля ау й т Бех й ад -І ЩЕ й
Ф ІМ-(3-(5)-1-Бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід (Се) Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 3-(3)аміно-1-бензилпіролідин (5790 вихід). - 50 "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 8,85 (с, 1Н), 8,34 (ш с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 4,39 (м, 71Н), 3,97 (с, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,62 (м, "м 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 447,1 (М'-1)
Сполука 181 щей ке не й
Б пеки и я я ще їй ян ВШ З р Я Й
Же е
М-(2-Диметиламіноетил)-3-метокси-М-метил-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи М,М,М'-триметил-етан-1,2-діамін (5790 бо вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦ, 020) 5 8,17 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,36 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,88 (с, 6Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 373,2 (М'-1)
Сполука 182 Й п. М ї і я х ет ре МИ з СН у у В з ай ни я 5 па Ба зн: ше миши о Чі ін х Же Е про р ; ся ях 9 Ж я С: ЖЕ: шт ЯК пори зу др зн їхні я ка і в Яни іх іє бксет 3-Метокси-М-(З-метиламінопропіл)-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи М1-метил-пропан-1,3-діамін (2590 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,93 (с, 1Н), 8,38-8,25 (м, 4Н), 7,59 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,92 (м, 2Н), 2,92, (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 1,82 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 359,1 (М'-1)
Сполука 183 шик пат, сг Міг» зол а: ТИ во о Й Ще на
ЕЕ а НЕ З Ж. Кг п де ВЕ б. тт и
ЖД;
М-(З3-Диметиламінопропіл)-3-метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід чн зо Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи М,М-диметилпропілдіамін (81905 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,93 (с, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (с, 1), 7,52 - (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,35 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 1,84 (м,2Н). Ф
НРМС (есі, позитивна) т/е 373,1 (М'-1)
Сполука 184 п ее,
Зо рах сс жу й о в а в ти де ; ше
Я а - в 2 б, кі Е і ча : і. 8 : фе ; 4 с пшкси БВ ч с щ ; » М-(З3-Диметиламінопропіл)-3-метокси-М-метил-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи М,М,М'-триметилпропілдіамін (8895 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІУ/СОЗО0) 5 8,60 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,01 (м, 2Н), -і 3,99 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,59 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,59 (с, 6Н), 2,22 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 387,1 (М'-1) (22)
Сполука 185 Що ху Ж ке «М я Бі я ана й с що ит
ГИ я їн Я в - ч- и: ск вар Б х с тет вно КЕ и Не 5. Я Е От ле Менні
Ж
Ф) 3-Метокси-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід ко Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи З-морфолін-4-ілпропіламін (5395 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,24 (с, 1). 7,52 60 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,61 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,32 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н), 1,90 (м. 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 415,1 (М'-1)
Сполука 186 б5 ч вік вес ст "ВІЙ ек сї т в: Км що 5 ке З ох
Ес ке Ей Бо й й де й ять и, Е: ярі ще 1 ИН 70 3-Метокси-М-(3-(«4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-4-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропіламін (6390 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,31 (м, 11Н), 2,70 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 428,1 (М'-1)
Сполука 187 що мет хі А свй
І не, нд си шо бер ко дав ря 12-(3-Метокси-4-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензоїламіно|етилугтриметиламоній хлорид с 29 Одержували згідно з методикою для Сполуки 167 використовуючи 2-М,М,М-триметиламонійетиламін (4695 Ге) вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,70 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,15 (с, 9Н). їч- зо НРМС (есі, позитивна) т/е 373,1 (Мк)
Сполука 188 о й з ее де й б речи ВЕК свіже РІ пів ее Рез» Ф з Що «Шен? й го а « 4-Метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойна кислота - с Стадія 1: 4-Метокси-3-(4-нітро-феноксикарбоніламіно)бензойної кислоти метиловий естер. До ц перемішуваного охолоджуваного (022) розчину метил З3-аміно-4-метоксибензоату (5,0г; 27, бммоль) в "» метиленхлориді (10Омл) додавали піридин (2,34мл; 29ммоль) після чого 4 нітрофенілхлорформіат (5,8Гг; 29ммоль). Після перемішування протягом 8 годин, реакцію розводили метиленхлоридом (10Омл), промивали 1М хлорводневою кислотою (2х125мл), 1095 водним карбонатом натрію (2х125мл), насиченим водним розчином -і хлориду натрію (1х125мл), потім сушили (Мао5О)) і фільтрували. Фільтрований матеріал концентрували при б пониженому тиску. Залишок переносили в етилацетат (10Омл) після чого в гексани (70Омл). Одержаний осад фільтрували одержуючи майже-білу тверду речовину (8095 вихід). іс), Стадія 2: 4-Метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що - 50 перемішується, карбамату (1,0г; 2,9ммоль) в М-метилпіролідиноні (бмл) додавали амінопіразин (285мгГ,;
З, Оммоль). Реакцію нагрівали при 852С і перемішували протягом 12 годин. Реакцію залишали охолоджуватись "м до кімнатної температури, потім розводили етилацетатом (5Омл) і водою (5Омл). Одержаний осад фільтрували і сушили при пониженому тиску одержуючи майже-білу тверду речовину (5595 вихід).
Стадія 3: 4-Метокси-3-(3З-піразин-2-ілуреїдо)бензойна кислота. До розчину, що перемішується, го 4-метокси-3-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти метилового естеру (1,0г; З,Зммоль) в метанолі (2Б5мл)
ГФ! додавали гідроксид літію (Хмл 2М водний розчин). Реакцію нагрівали при 602 і перемішували протягом 12 годин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури і рН доводили до 5,5 хлорводневою ді кислотою (1М). Одержаний осад фільтрували і сушили при пониженому тиску одержуючи майже-білу тверду речовину (5890 вихід). 60 Сполука 189 б5
Як ж Мов ще де ще; пе тт і сени си чі ся й
Ка ей Щ З сі й д о ке р есе й рагу
ВЕ НИ
В.
М-Бутил-4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
До розчину, що перемішується, 4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензойної кислоти (32мг; 0,11ммоль) в
М-метилпіролідиноні (їІмл) додавали О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТИ; 45мг; 0,12ммоль), бутиламін (12мкл; 0,12ммоль) і діізопропілетиламін (З5мкл; О0,20ммоль). Реакцію перемішували 79 при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакцію розводили етилацетатом (2Омл) і 1095 водним карбонатом натрію (20мл) і перемішували протягом 5 хвилин. Одержаний осад фільтрували і сушили при пониженому тиску одержуючи майже-білу тверду речовину (4995 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,90 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,22 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 0,90 (т, ЗН).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 344,1 (М--1)
Сполука 190 І шо ЖЕО ЖЕ ОО цу ре ств як й й як йо см рот я ни шин ше (о)
Бен й щі соя ян
ШИ и паитжя ї- й р се хі І що сх. І - чи т а І | Ф
М-Бензил-4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи бензиламін (7095 вихід). со "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), че 7,60 (д, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН).
НРМС (хіат позитивна) т/е 378,1 (М'-1)
Сполука 191 Що « " я а р" Й у І й " » ; Гл бе ще й їй
Бе Ся тій Ель Я іх й си 5 їй сдітнху та ї сосен ос ЦК: ик
Ме М. со 4-Метокси-М-фенетил-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи фенетиламін (6890 вихід). - "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н) 7,52 "І (д, 1Н), 7,33-7,18 (м, 5Н), 7,08 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,44 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н).
НРМС (хіат позитивна) т/е 392,1 (М'-1)
Сполука 192 й (Ф, п ши щи: "свй й і я дл дій сен В "за сся вен а і сад ре; З ві; ссоЯ
Вес я Зо щі 60 ей ще 65 т 4-Метокси-М-(З-фенілпропіл)-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи фенпропіламін (6595 вихід). "НА-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,32-7,22 (м, 5Н), 7,18 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,24 (м, 2Н), 2,62 (дд, 2Н), 1,82 (м,2Н).
НРМС (хіат позитивна) т/е 406,1 (М'-1)
Сполука 193 Що ва М пи. 2 Й і: . вро ДН ВИН ДК Й даси рн ші Б 706 Ще ї р! щі Й
Бе В сну ЗХ дже «секс осн кВ: й Же
М-(2-Бензолсульфонтетил)-4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи 2-бензолсульфонілетиламін (4295 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 8,90 (с, 1Н), 8,58 (с, ІН), 8,38 (ш с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,57 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н).
НРМС (хіат позитивна) т/е 456,0 (М'-1)
Сполука 194 й меш сч дея І І лужоо пз; С |. у зо ет Й рес Й ої Що
ЕК че 4-Метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)-М-(2-піридин-2-ілетил)бензамід Ге»)
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи 2-піридин-2-ілетиламін (1695 вихід) со "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,90 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,59 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н). і -
НРМС (есі позитивна) т/е 415,2 (М'-1)
Сполука 195 109-2 « 4-Метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)-М-(2-піридин-4-ілетил)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи 2-піридин-4-ілетиламін (4195 вихід) ші с "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,91 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,46 (д, 2Н), 8,40 (м, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 8,24 з» (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н).
НРМС (есі позитивна) т/е 415,2 (М'-1)
Сполука 196 се НИ - ше Тв бере ОКО во СПИ ОО тв дя син ді "м С У ста
Се "А Ж ще нія Вк Ж
Я лтор ній о М-(1Н-Бензоіїмідазол-2-ілметил)-4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи С-(1Н-бензоімідазол-2-ілуметиламін (2690 іме) вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, ас--ДМСО) 5 8,99 (т, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,66 (д, "Н), 7,56 60 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,15 (м, ЗН), 4,65 (д, 2Н), 3,97 (с, ЗН).
НРМС (есі позитивна) т/е 418,1 (М'-1)
Сполука 197 б5 ре се: у з т я Що еВ ее щи; яко | щи З зд 70 - Яка й й
ІМ-(2-(1Н-індол-3-іл)етил)|-4-метокси-3-(3-тразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи триптамін (5195 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,60 (д, 71), 7,56 (д, 71Н), 7,35 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,11 (д, 71Н), 7,07 (м, 1Н), 6,97 (м, 71Н), 3,96 (С, ЗН), 79 З3,БА (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н).
НРМС (есі позитивна) т/е 431,1 (М'-1)
Сполука 198 й ко ре
Й Я , Н. Її. в б Кк Ен. чі сей "КІ . ета ДІ сіла сени хоие З СБК я. й я с ах В гія ННЯ ща ге) пе х 4-Метокси-М-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл1І-3-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи М-метил-М-фенілпропілдіамін (8195 вихід). ї- 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 8,92 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,55 М (д, 1Н), 7,14 (м, ЗН), 6,70 (д, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,37 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 1,77 (м, 2Н).
НРМС (есі позитивна) т/е 435,2 (М'-1) б»
Сполука 199 Щ со то к ши і щи Я ій мое Я ота щ б Я
БЕ" В -Ї ї Ся їх
Я є Е Е її
Бе ча й яти НН. «
ПЕ я СК ня ме я г зір Чі З с се; х р. - - й и дк в З
М-(1-Бензилпіролідин-3-іл)-4-метокси-3-(3-піперазин-2-ілуреїдо)бензамід -І Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи З-аміно-1-бензил піролідин (48905 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,90 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,56 б (д, 71), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,37 (м, 71Н), 3,96 (с, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н),
Те) 2,60 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
НРМС (есі позитивна) т/е 447,2 (М'-1) і Сполука 200 "І ку птах обйй х р З Ме т ще: сет зак с Й вус Бе яву дак, не
Ж з, В: ж ІНК ре о ИЙ, БМК й Я т б ще йк них се - 60
М-(2-Диметиламіноетил)-4-метокси-М-метил-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи М,М,М'-триметилетилдіамін (9390 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 9,39 (ш с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н) в 7,16-7,09 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,76 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,85 (ш с, 6Н).
НРМС (всі, позитивна) т/е 373,2 (М'-1)
Сполука 201 сн и, Тех сх шех ШИ
Бус пвх светр: хі
КЕ Не ст що. дій й кн п и; й "т ж: тет ай й Боня зі з
Я д Май
ВА о ше а й І 4-Метокси-М-(З-метиламінопропіл)-3-(3З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи М-метилпропілдіамін (1595 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, 00) 5 7,98 (м, 2Н), 7,91 (с, 1 Н), 7,82 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 3,73 (с, т ЗН), 3,29 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 1,88 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 359,2 (М'-1)
Сполука 202 І о Шк Я
М а ів інн й
ІТ р й Її ці хесоі ре Ве я. «ай; сг не Мх т шИТЕ й сі ДИ | сі
М-(З3-Диметиламінопропіл)-4-метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи М,М-диметилпропілдіамін (51905 вихід). ч-
ТН-ЯМР (400МГЦ, 020) 5 7,98 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 3,73 (с, м
ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 1,93 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 373,2 (М'-1) б»
Сполука 203 я о ! ла Як й ся фе ох ; і Я. сш, , що - доптта хі ре. ее зді сокоя дк с я й н ШЕ За ке й ч -о Я ж "» ї Е сл. МЕ
М-(З3-Диметиламінопропіл)-4-метокси-М-метил-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи М,М,М'-триметилпропілдіамін (6095 вихід). -і "Н-ЯМР (400МГЦц, 050) 5 8,37 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,01 (м, бо 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,51 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,80 (с, 6Н), 2,01 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 387,1 (М'-1) со Сполука 204 щи й - І - еВ ВЕ : щ «м син: ДЕ. ре те 7 ще «вок; и жі. ік щу хе із ше У ПИШИ ри. ух вам рення нт
З ще дин: ЗИ З ДАНИМ чя вк пихи я їі ко й ч ЕХ Ж Я во 4-Метокси-М-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-3-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропіламін (5790 вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦ, 020) 5 8,18 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,48 (ш с, 8Н), 3,36 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 1,96 (м, 2Н). 65 НРМСЄС (есі, позитивна) т/е 428,2 (М'-1)
Сполука 205
В Я щі СЯ ка кА Ас Ме сто ді с; оо ск 2 ї не що Яке св з 9 ра Я: ще 4 у ; дай ся ке на Бен тій м с рей р й Я с чи каре
З вх за я аа лк 70 сот 12-(Д-Метокси-3-(3-піразин-2-ілуреїдо)бензоїламіно|іетилутриметиламоній хлорид
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи 2-триметиламоній етиламін (6390 вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦ, 020) 5 8,17 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,76 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,11 (с, 9Н). т НРМС (есі, позитивна) т/е 373,0 (М-»)
Сполука 206
ІЙ св я пе п. Я.
Па БЕ нік я й. лйнйй ге Ге ов Е 4-Метокси-М-(3З-морфолін-4-ілпропіл)-3-(З-піразин-2-ілуреїдо)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 189 використовуючи З-морфолін-4-іл-пропіламін (6995 вихід). м "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,91 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,23 (С, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,57 (м, 4Н), 3,26 (м, 2Н), 2,34 (м, 4Н), 2,32 (м.2Н), 1,66(м, 2Н). о
НРМС (есі, позитивна) т/е 415,2 (М'-1) о
Сполука 207 Й цк Ге)
Не : і з іх Е Ж ча ок. КЕ, КЕ че
Щи дрон дк ЖЖ Ї. ше, дй Я а « яхти о я лети ские Е: ї. т с те ц 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|Їбензойна кислота "» Стадія 1: (5-Метилпіразин-2-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, 5-метилпіразинкарбонової кислоти (13,8г, 100ммоль) в ЗбООмл толуолу при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали триетиламін (14мл, 10О0ммоль) після чого дифенілфосфорилазид (21,бмл, 10О0ммоль). Через -І ЗОхв при кімнатній температурі додавали 2-метил-2-пропанол (19мл, 200ммоль) і розчин опускали у 909С б» масляну баню. Через 2 години, реакцію охолоджували до КТ, розводили до ббОмл ЕАс і промивали ЗхбоОмл 1095 Ма»СО» і 1хббООмл насиченим Масі. Органічні розчини сушили (МазО)), фільтрували і концентрували до ісе) жовтої твердої речовини (17,5г, 83905). ТН-ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 9,16 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,56 (ш с, 1Н), -120 2,50 (с, ЗН), 1,55 (с, 9Н).
Стадія 2: 5-Метил-2-амінопіразин. До розчину, що перемішується, (5-метилпіразин-2-іл)укарбамінової кислоти
У трет-бутилового естеру (2,1г, їОммоль) в ЗОомл СНоСіо при 09С в атмосфері азоту додавали трифтороцтову кислоту (ЗОмл). Розчин залишали нагріватись до КТ протягом ночі, розчин випарювали на роторному випаровувачи до видалення ТЕА і залишок розчиняли в 200мл СН 25Сі» і перемішували з 100мл 1095 Ма»СОз. 25 Органічні розчини відокремлювали і водні розчини екстрагували ЗхіООмл СНьоЬСі». Органічні розчини (Ф) об'єднували, сушили (Ма5О),), фільтрували і концентрували до оранжевої твердої речовини (1г, 92965). "Н-ЯМР
Ге (400МГц, СОСІ») 5 8,46 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 2,49 (с, ЗН).
Стадія 3: 3-Метокси-4-ІЗ3--5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|Їбензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що во перемішується, З-метокси-4-(4-нітрофеноксикарбоніламіно)бензойної кислоти метилового естеру (11,7г, 33,вммМоль) в ЗАмл ММР при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали 5-метил-2-амінопіразин (3,69Гг, 33,8ммоль) і реакцію опускали в 859 масляну баню. Через б годин реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури і утворювався осад. Додавали Е(ЮАс (200мл) і осад виділяли фільтруванням (4,7тг, 4495). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 8,79 (ш с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 65 3,98 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН).
Стадія 4: 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойна кислота. До суспензії, що перемішується,
З-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-ілууреїдо|Їбензойної кислоти метилового естеру (7,15г, 22, бммоль) в 3:1 меон:ньо (226бмл) при КТ в атмосфері Мо додавали твердий моногідрат гідроксиду літію (9,5г, 22бммоль) і суміш нагрівали при 6592. Після підняття температура, суспензія поступово ставала жовто-коричневим розчином. Через приблизно 4 годин утворювався осад, але реакція продовжувалась протягом ночі. Після охолодження до КТ, МеоН видаляли за допомогою роторного випаровувача і водну суспензію розводили 100мл
НоО і нейтралізуали до рН-5 концентрованою НОЇ. При досяганні рН-5, суспензія перетворювалась з жовтої на білу. Суспензію потім фільтрували через папір на великій керамічній воронці. Фільтрування проводили дуже повільно, декілька годин. Залишок на фільтрі промивали двічі НО. Коли більшість НО було видалено, залишок 7/0 сушили при високому вакуумі в десикаторі протягом ночі одержуючи вільну кислоту як білу тверду речовину (бг, 8895). "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,79 (ш с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 242 (с, ЗН).
Сполука 208 Й -- щи ВН
Не Те г д М. Са Е су. суті . ее "ке А Як СЯ я рі я ше - ще сор ЖЕ ай я й кн Кай зх, ге - щи ка 7 во Я 3-Метокси-4-ІЗ--5-метилпіразин-2нл)уреїдо|-М-(2-піридин-2-ілетил)бензамід
До розчину, що перемішується, З-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-бензойної кислоти (ЗОмг,
О, ммоль) в їмл ММР при КТ в закритій реакційній колбі додавали НВТИО (42мг, 0,1їммоль). Суспензію.-. СМ перемішували протягом 15 хвилин і потім обробляли 2-етиламінопіридином (13,2мкл, 0,11ммоль) після чого (5) основою Хюніга (Збмкл, 0,2ммоль). Після перемішування протягом ночі, ММР видаляли за допомогою барботування при 702С при високому вакуумі і залишок перемішували з сумішшю СНесСІ» (1Омл) і 1095 Ма»2СОз (ІОмл) до повного розчинення. Органічні розчини виділяли, сушили (МозО )), фільтрували і концентрували.
Залишок розтирали з Е(Ас одержуючи тверду речовину, яку виділяли фільтруванням (7195 вихід). - 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 8,90 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,82 ча (т, 1), 7,48-7,31 (м, 4Н), 3,97 (с, ЗН), 3,62 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 407,1 (М'-1) Ме.
Сполука 209 Ге)
І ту з Бк: що мо вк сосни ЛШ:
Ше Й КЕ і. Щ и | ї о зл з лій В га - ас с , за Б. усе клас «СВЙ тки 5 ч ж- ОК транс Не ОН т ка оли до нені ІЗ й С - ; » М-(1-Бензилпіперидин-4-іл)-3-метокси-4-ІЗ--5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 4-аміно-1-бензилпіперидин за винятком лого, що неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці Віоїаде 125 використовуючи в -І якості елюенту 92,5/7,5 СНЬСІ./Меон. (6195 вихід). о "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз/СО3О0) 5 8,44 (ш с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 6Н), 7,09 (д, 71Н), 4,00 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,60 (с, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н), 2,00 (Се) (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 475,2 (М'-1) -І
Сполука 210 І "І ща ба йо ж х ше 25 сне: нні: «нин: й е ї ; Й ей ЩЕ Я Її. юю на ой ях т Бест Ж у ен БУ се тстн. а; вія се 60 М-(3З3-Диметиламінопропіл)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи М,М-диметилпропілдіамін (70905 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 8,90 (ш с, 1Н) 8,55 (т, 1Н) 8,26 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,32 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,77 (с, 6Н), 2,41 (с, ЗН), 1,89(м,2Н). 65 НРМС (есі, позитивна) т/е 387,1 (М'-1)
Сполука 211 я кі т щих ме Й их 7 я М смт ке м пе Шк Бей х срай ШК; ше ис: нику Р ше їй Е ах сій о ії. й солей Ба вра Зунеих дек роми, я;
Кл
Я
70 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи З-морфолін-4-ілпропіламін (7995 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 8,90 (ш с, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,62 (м, 2Н), 3,31 (м, 8Н), 3,12 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,92 (м,2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 429,1 (М'-1)
Сполука 212 Що ШИ яке Шк ве т.
БА ЗК т: не У ла
Ей сі ій й й си, В с з Я - 5 що й. я 2 ев БУ с ЗА ее КЕ ЯК яко: Ів чї не с
М-(2-Диметиламіно-2-фенілетил)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи М-(2-диметиламіно)-2-фенілетиламін за (8) винятком того, що неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці Віоїаде 125 використовуючи в якості елюенту 92,5/7,5 СНЬСІ./Меон. (1296 вихід). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас--ДМСО) 5 10,05 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,20 (м, ЗН), 7,41-7,19 (м, 7Н), 3,96 (с, ЗН), ча 3,78 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,50 (с, 6Н), 2,40 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 448,9 (М'-1) т
Сполука 213 и Ге») щ ; й ря дах «со екв Яд зе 5
Ж зааре с пово - уд сах ся НЯ сх
Ж ЖЕ; ст. Кі «Й | Є « як сс що с щі. п ЯЩИ
Із» Кіра с й
М-(2-Диметиламіно-1-фенілетил)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи М-(2-диметиламіно)-1-фенілетиламін за -І винятком того, що неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці Віоїаде 125 використовуючи в якості елюенту 92,5/7,5 СНЬСІ./Меон. (2790 вихід).
Ме 7ТН-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) 5 11,61 (ш с, 1Н), 9,71 (ш с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), (Те) 7,52-7,21 (м, 7Н), 5,05 (ш с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,80 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,37 (с,6Н), 1,79 (шс, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 449,0 (М'-1) і Сполука 214 рай т заА ля дня дане сід де У
Ше ше Її і у ж й; їй У В КЗ Те іх но девоств г вся д- о. - сій палив (Ф) сви ее ле ак М свй їй як з Я зво бо М
М-(1-Фзабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|Сбензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 1-азабіцикло(2.2.2|окт-З-иламін (2795 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 10,17 (ш с, 1 Н), 8,90 (ш с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), б5 7,53 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,95 (м, 1Н), 3,10 (м, 1), 2,90 (м,1Н), 2,64 (м, 4Н) 2,42 (с, ЗН),
1,87 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 1,31 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 411,0 (М'-1)
Сполука 215 Й ? я І же із Й
ЩА хи ши Я те С З
В ! г. дей з 75 і. с 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-Н-1-піридин-2-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід
Стадія 1: (3-К-1-Піридин-2-ілметилпіролідин-З-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, (К)-рос-3-амінопіролідину (372,5мг, 2ммоль) в дихлоретані (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали піридин-2-карбоксальдегід (190мкл, 2ммоль) після чого триацетоксиборгідрид натрію (593мг, 2,8ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім гасили додаючи насичений Мансо» (бмл) при перемішуванні протягом 15 хвилин. Реакційну суміш потім ділили між СН Сі» (25мл) і 10965 Ма»СО» (25мл). Органічні розчини виділяли, сушили (Мао 4), фільтрували і концентрували до чистого продукту (526бмг, 9596).
Стадія 2: 3-К-1-Піридин-2-ілметилпіролідин-3-іламін дигідрохлорид. Перемішуваний розчин с (3-К-1-піридин-2-ілметилпіролідин-3-іл)укарбамінової кислоти трет-бутилового естеру (277мг, тїммоль) в 1Омл 4М о
НОСІЇ в діоксані при кімнатній температурі в закритій колбі піддавали реакції протягом ночі. Реакцію концентрували за допомогою роторного випаровування і високого вакууму одержуючи ди-НСЇІЇ сіль (25Омг, кількісно).
Стадія З: Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 за винятком отого, що -
З-Н-1-піридин-2-ілметилпіролідин-З-іламіну дигідрохлорид змішували з надлишком ОІЕА (7Омкл, О,4ммоль) в
Б5О0Омкл ММР з утворенням розчину, який додавали до суміші кислота/НВТО. Неочищений продукт очищали за - допомогою хроматографії на колонці Віоїаде 125 використовуючи в якості елюенту 9/1 СНОСІ.Меон (6095 ЖКГ Ф) вихід). с "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,57 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,92 (с,
АН), 7,64 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,66 (дд, 2Н), 2,98. ї- (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,39 (м, ЗН), 1,76 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 462,3 (М'-1)
Сполука 216 шій « 20 не яд С ков СУ -в с ле. «В си я Й І. й. в ще і КИ ях Не сх а, є не в й й -І Він ре да
Ф як о 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-К-1-метилпіролідин-3-іл)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 3-(К)-аміно-1-метилпіролідин (29905 вихід). і 7ТН-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 8,78 (ш с, 1 Н), 8,36 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), "і 7,50 (д, 1Н), 4,39 (м, 71Н), 3,96 (с, ЗН), 2,64 (м, 1Н), 2,61 (м, 71Н), 2,43, (с, ЗН), 2,39 (м, 2,24 (с, ЗН), 2,17 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 385,3 (М'-1)
Сполука 217 що б о їй з - де і», г вай 60 и. сх ай М и я ї. ех хна а
М-(3-К-1-Бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 3-(К)аміно-1-бензилпіролідин за винятком того, що неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці Віоїаде 125 використовуючи в якості елюенту 92,5/7,5 СНЬСІ./Меон. (5495 вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,09 (ш с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,53 (с, 1), 7,46 (д, 71Н), 7,33-7,22 (м, 4Н), 4,79 (м, 1Н). 4,00 (с, ЗН), 3,78 (дд, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,44 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н).
НРМСЄС (есі, позитивна) т/е 461,1 (М'-1) 70 Сполука 218 Щи
Я х я тв 2 ях ей ря зла ; Є: рік: с Я боб ЕВ
Тіра СЯ яри
Штоти 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-М-(3-К-1-піридин-4-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-(К)-піридин-4-ілметилпіролідин-3-іламін (6090 вихід). сі 7ТН-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,56 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 8,21 (д, 71Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,52 (с, (5) 1Н)У, 7,32 (д, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,66 (дд, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,39 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 462,3 (М'-1)
Сполука 219 що о то здуЕ ке М. соло В З ойсКр ках Ф
ЕЕ зе: Зх КЕ їй ши жшаі о
ЧОН ла
Се. ие Я. «
Р. р їй
ЗЕ не) с 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-К-1-тіофен-2-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід "» Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи (К)-1-тіофен-2-ілметилпіролідин-3-іламін " (6095 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,96 (ш с, 1), 8,43 (д, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,10 75 (д, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,96 (дд, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 7 2,54 (с, ЗН), 2,42 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н).
Ге») НРМС (есі, позитивна) т/е 467,2 (М'-1)
Сполука 220
І дак щи ПИШЕ ЯН "І І 7 і й у її Ре
ШИ ее Я ЩА я З ної Я ро Щ осеня сх ю щи во М-(3-К-1-Циклогексилметилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-циклогексилметилпіролідин-3-К-іламін (71905 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,89 (ш с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,49 (д, 1), 4,38 (м, 71Н), 3,96 (с, ЗН), 2,76 (м, 1Н), 2,56 (м, 1), 2,42 (с, ЗН), 2,38 (м, 1Н), 2,25-2,06 (м,
Б ЗН), 1,77 (м, ЗН), 1,61 (м, ЗН), 1,40 (м, 1Н), 1,19 (м, ЗН), 0,83 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 467,3 (М'-1)
Сполука 221 чий ": нн аа я ! ст Й я ст я
БА? ти ла А І 70 ве п
НУ
3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-К-1-метилпіролідин-3-іл)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-метилпіролідин-3-К-іламін (5195 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 8,78 (ш с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), т 7,49 (д, 1Н). 4,39 (м, 71), 3,96 (с, ЗН), 2,66 (м, 71Н), 2,61 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39 (м, 2Н), 2,24 (с,
ЗН), 2,17 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 385,4 (М'-1)
Сполука 222 Й жо що с в зи Ана Ше СК ; : КЕ з й ре ее а Те х ізий ча
Є Ще: Е| Ес ; аг й і. Я ол : с ше саіх щ: Бе доза им сани й і і с с й ШЕ -й як ЗЕ й Ту Го) я І Беше ща мок сх рок НИ ре теа ЗЙ я, тен м
ІМ-(3-8-1-Бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-Бензилпіролідин-3-5-іламін за винятком Ге) того, що неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці Віоїаде 125 використовуючи в со якості елюенту 92,5/7,5 СНЬСІ./Меон. (5495 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,81 (ш с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 742 (д, 1), ї- 7,35-7,20 (м, 5Н), 4,78 (м, 71Н), 3,99 (с, ЗН), 3,78 (дд, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,44 (м, 1Н), 1,79 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 461,1 (М'-1) «
Сполука 223 й 0 «ай н- п си ще ж дуг ОА я Іст р о ЗЕ: В ДІ
Сід Кай ів я а Дей й 5 же Щи (е)) М ня й я їг - 70 ЯН шій "І 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-3-1-піридин-2-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-піридин-2-ілметилпіролідин-3-5-іламін (6090 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 5 8,56 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,32 (д, ІН, 8,06 (с, 1 Н), 7,68 (т, 1Н), 7,51 (с, о 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,79 (дд, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,35 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н). іме) НРМС (есі, позитивна) т/е 462,1 (М'-1)
Сполука 224 60 б5
Е Як. розв не ссср акне се ія
Ме о: о хе т
Що. КЕ те Ба Че з. ДНИНИ; З ЩИ с Я. ка сх их 0 щі
Мт м и ст КиМУ 00 сте в. сов сіні дже Х пан ржа
К ля ен ех то о Че. : 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-8-1-піридин-3-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-піридин-З-ілметилпіролідин-3-5-іламін 7/5 (6070 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 8,56 (с, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (с, 2Н), 7,64 (д, 1Н)У, 7,50 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,66 (дд, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,40 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 462,3 (М'-1) 20 Сполука 225 Й зе ЖЕО ОО
Не 0 ОЙ ке: о
ШО : йе : чу В, ; і з , нія п: сне с Й у и т - 30 ее Ж ї- 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-5-1-піридин-4-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід Ф
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-піридин-4-ілметилпіролідин-3-5-іламін (6095 вихід). (Се) 35 "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 8,56 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,53 (с, че 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,67 (дд, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,40 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 462,3 (М'-1) «
Сполука 226 , 7 ще зе ОБ що - шко Я. СК й
ТА р з ДІД зай рн дарів ся я сей З й ДЖ» песен Сай х ня з же З і ін -- НИЙЕ ВН ся
Є) Зак
Ф М с :- фе ще -і 50 нд 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(3-5-1-тіофен-2-ілметилпіролідин-3-іл)бензамід "І Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-тіофен-2-ілметилпіролідин-3-5-іламін (5590 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,71 (ш с, 1), 842 (д, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,94 (дд, 2Н), 3,17 (м, 71Н), 3,05 (м, 1Н), о 2,69 (, 11Н), 2,53 (с, ЗН), 2,42 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 467,2 (М'-1) іме) Сполука 227 60 б5
В ї їні -е щу іх ЩЕ
Ше й Ше тя АК 4 л ша о й ЩЕ я
М-(3-5-1-Циклогексилметилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-циклогексилметилпіролідин-3-5-іламін (6090 вихід). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) 5 8,78 (с, 1 Н), 8,31 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,48 (д, 1), 4,37 (м, 71Н), 3,96 (с, ЗН), 2,76 (м, 1Н), 2,56 (м, 1), 2,42 (с, ЗН), 2,38 (м, 1Н), 2,25-2,06 (м,
ЗН), 1,77 (м, ЗН), 1,61 (м, ЗН), 1,40 (м, 1Н), 1,19 (м, ЗН), 0,83 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 467,3 (М'-1)
Сполука 228 Щі ет вн тва Я сеуистняя рай Кв в с Й в оа соя ін: се Й Що ів Я ій дій сч
І ши фе не о со ЕЕ. Би З, іх чо
Кеті М їт- а ча
ІМ-(3-5-1-Бензилпіролідин-3-іл)-4-І(3--5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-трифторметоксибензамід Ф
Стадія 1: 4-Аміно-3-трифторметоксибензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, 4-аміно-З-трифторметоксибензойної кислоти (1,2г, 54ммоль) в 1бмл 4:11 ТГФ:ІМеоОН при 09С по краплям ре)
Зз5 додавали ТМ5-діазометан (2М розчин в гексані, бмл, 12ммоль) і перетворення контролювали за допомогою ТШХ ч- в 2/3 ЕІДАс/гексан. Після завершення, реакцію концентрували до білої твердої речовини, що відповідала метиловому естеру (1,27г, кількісно).
Стадія 2: 4-(4-Нітрофеноксикарбоніламіно)-3-трифторметоксибензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, 4-аміно-3-трифторметоксибензойної кислоти метилового естеру (1,38мг, 5,9ммоль) «
В 8мл СНоСі» при 09С в атмосфері азоту додавали піридин (52їмкл, баммоль) після чого шщ с п-нітрофенілхлорформіат (1,18мг, 5,9ммоль). Через 4 години при 09С реакцію розводили бОмл СНосСі» і ц промивали 2хбОомл 2М НСІ, їхбОмл НьО і їхбОмл насиченого Масі. Органічні розчини сушили (МазО,), "» фільтрували і концентрували до білої твердої речовини, що відповідала карбамату (2,1мг, 8990).
Стадія 3: 4-І3-(5-Метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-3-трифторметоксибензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, 4-(4-нітро-феноксикарбоніламіно)-З3-трифторметоксибензойної кислоти метилового -і естеру (400мг, Тммоль) в їмл ММР в закритій реакційній колбі при кімнатній температурі додавали б 2-аміно-5-метилпіразин (109мг, Тммоль) і розчин нагрівали при 902 протягом 6 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчин розводили ЗОмл Е(ОАс і промивали 4хЗОмл 1095 МАНСО»з до видалення ре) фенольного біпродукту і 7хЗОмл насиченого МасСі. Органічні розчини сушили (Мо950,4), фільтрували і -І 20 концентрували. Розтирали і фільтрували з ЕЮЮДс одержуючи бежеву тверду речовину, що відповідала естеру сечовини (1З3бмг, 37905). "М Стадія 4: 4-ЇЗ3-(5-Метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-3-трифторметоксибензойна кислота. До суспензії, що перемішується, 4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3- трифторметоксибензойної кислоти метилового естеру (13бмг, 0,37ммоль) в 4мл 3:11 МеонН:НЬО в атмосфері азоту додавали моногідрат гідроксиду літію (154мг, 25 З,7мМмоль), і реакцію нагрівали при 6592С Реакцію змінювалась жовта/зелена і в кінці кінців ставала розчином.
Ф! Після перемішування протягом ночі, реакцію охолоджували до КТ і частково концентрували за допомогою роторного випаровувача до видалення більшої частини Меон. Суспензію, що залишилась, нейталізували 2М о НСЇ до рН-6. Реакцію давала осад, який відфільтровували з НоО і сушили протягом ночі при високому вакуумі одержуючи кислоту як білу тверду речовину (102мг, 78905). 60 Стадія 5: До суспензії, що перемішується, 4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)/уреїдо|-3-трифторметоксибензойної кислоти (102мг, 0,29ммоль) в 2,9мл ММР в закритій реакційній колбі при кімнатній температурі додавали НВТУ (109мг, О0,29ммоль). Через 15 хвилин додавали 3-5-1-Бензилпіролідин-3З-іламіну дигідрохлорид (одержували аналогічно 1-Піридин-2-ілметилпіролідин-З-іламіну використовуючи в синтезі Сполуку 215) (7Змг, 0,29ммоль) після чого ОІЕА (200мкл, 1,2ммоль). Реакцію перемішували протягом ночі і ММР видаляли при високому вакуумі 62 при 702С. Залишок розділяли між ЗОмл СН Сі» і ЗОмл 1096 Ма»СОз. Органічні розчини виділяли і промивали
1хЗОмл насиченого МасСі, сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували до жовтої піни, що відповідала бажаному аміду (10Змг, 70905). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз/СОзО0) 5 8,56 (д, 1Н, 8,37 (ш с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,40-7,28 (м, 6Н), 4,73 (м, 1Н), 3,68 (дд, 2Н), 2,77 (дд, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,43 (м, 1Н), 2,37 (дд, 2Н), 1,78 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 514,9 (М'-1)
Сполука 229 70 ев се ше ШИЯ п ящуи а то ш шин ши тити лі Бе В. ши ев
М-(1-Бензилпіперидин-4-ілметил)-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід
Стадія 1: М-бензилізоніпекотамід. До суспензії ізоніпекотаміду (12,3г, Убммоль) в 200мл дихлорметану додавали бензальдегід (10,6г, 1ООммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (29,7мг, 14О0ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Тонку білу суміш розводили 100мл води і екстрагували
ЕЮАс (2х20мл). Водну фазу підлуговували 1М Масон до рН»12. Одержаний білий осад збирали з фільтруванням з відсмоктуванням. Білу тверду речовину пізніше переносили в 5Омл ЕАс і промивали 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію, потім сушили (Ма95О)), фільтрували і концентрували одержуючи 10,84г (50965) бажаного продукту.
ТНА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,85 (м, 5Н), 5,45 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,5 (с, 2Н), 2,93 (д, 9У-10,96ГЦ, 2Н), 2,16 (т, 9-12,13ГцЦ, 1Н), 2,01 (т, 9-11,74Гц, 2Н), 1,87 (д, 9-12,52ГЦ, 2Н), 1,76 (к, У-12,52 Гц, 2Н). с
Стадія 2: 4-Амінометил-1-бензилпіперидин. До розчину М-бензилізоніпекотаміду (7,34г, З4Аммоль) в бОмл (о) безводного ТГФ додавали ГіАІН, (1,9г, 51ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин після чого нагрівали із зворотнім холодильником протягом Зг. Реакцію гасили додаючи 100мл насиченого тартрату натрію калію, і екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані екстракти промивали 20мл води і 20мл М зо насиченого водного розчину хлориду натрію потім сушили над Ма9зО,, фільтрували і концентрували одержуючи бажаний продукт. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,13 (м, 5Н), 3,42 (с, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 1,97 (м, - 2Н), 1,62 (м, 2Н), 2,21 (м, 5Н). Ге»!
Стадія 3: М-(1-Бензилпіперидин-4-ілметил)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід. Одержували з 4-амінометил-1-бензилпіперидину, згідно з методикою для Сполуки 208: ікс, "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 10,1 (с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,48 (с, ІН), 8,26 (м, 2Н), 7,52 (м, 7Н), 3,97. чн (с, 5Н), 3,33 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 1,44 (с, 2Н). МО ХІАТ-поз. М.н1 -489,1.
Сполука 230 Що я ШИ їх сно йо деІня, т Я кийсте . - хз» й дай С ак Я пк й як НЕ - нт шо ЗЕ сом, дж. я -0.20 Ше ой схе
ІМ-ІЗ3-5-1-(4-Фторбензил)піролідин-3-іл|-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід "м Стадія 1: (35)-3-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-1-(4-фторбензил)піролідин. До розчину (35)-()-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідину (41Омг, 2,20ммоль), в 22мл ЕЮН додавали (288мкл, 2,31ммоль) 4-фторбензилбромід і (788мг, 2,42ммоль) добре подрібнений порошкоподібний карбонат цезію. Перемішувану 255 реакційну суміш нагрівали при 802С в атмосфері азоту протягом Зг після чого ТШХ показала, що реакція
ГФ) закінчилась. Реакцію потім концентрували у вакуумі до приблизно бмл і потім розводили ЗОмл ЕЮАс і кю промивали 20мл 595 МН.АОН. Водну фракцію екстрагували діетиловим етером (Зх2Омл). Об'єднані органічні розчини промивали 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили (Мо95О,), фільтрували і концентрували. Неочищену білу тверду речовину розтирали з 1:1 ефір-гексан одержуючи 501мг (7795) бажаного бо продукту як білу тверду речовину. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,2-7,3 (м, 2Н), 6,9-7,1 (м, 2Н), 4,85 (ш с, 1Н, обмінюється), 4,18 (ш с, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,65 (ш м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,2-2,4 (м, 2Н), 1,5-1,7, (м, 1Н), 1,4 (с, 9Н).
Стадія 2: (35)-3-Аміно-1-(4-фторбензил)піролідин. Розчин 65 (35)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-1-(4-фторбензил)піролідину (40О0мг, 1,3бммоль) перемішували в 15бмл мурашиної кислоти при кімнатній температурі. Через Зг, прозорий безбарвний розчин концентрували до суха і залишок переносили в 20мл ЕЮдАс і промивали 1Омл 595 МН.ОН, після чого 1О0мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Розчин потім сушили над МазоО), фільтрували і концентрували одержуючи 24Омг (91905) продукту, як жовте масло. ТН-ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,28 (м, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 3,56 (д, 9У-6,2Гц, 2Н), 347-353 (м, 1Н), 2,67-2,71 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,28-2,31 (м, 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 1,59 (С, 2Н, МН»), 1,43-1,52 (м, 1Н).
Стадія З: М-(35)-1-(4-Фторбензил)піролідин-3-іл|-3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід.
Одержували з (35)-3-аміно-1-(4-фторбензил)піролідину, згідно з методикою для Сполуки 208. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 6 10,8 (с, 2Н), 8,8 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 10. 7,37 (с, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 4,4 (ш с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,6 (ш с, 2Н), 3,06 (ш с, 1Н), 2,65 (ш с, 1Н), 2,81 (ш с, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,16 (с, 1Н), 1,83 (с, 1Н). МСХІАТ-поз. Ма-н1 479,2.
Сполука 231 ринв З ВИН
Я ск Же К атееяхя тет тва : І ож Я
Це ев : па Ф) 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойної кислоти 3-5-1-бензилпіролідин-З-іловий естер
Стадія 1: 3-Метокси-4-нітробензоїлхлорид. Тіонілхлорид 3,7мл, (ббммоль) додавали по краплям, при кімнатній температурі, до розчину, що перемішується, З-метокси-4-нітробензойної кислоти (1,0г, 5,07ммоль) в чн зо 15мл діоксану в атмосфері азоту. Після завершення додавання, реакцію залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1г. Реакційну колбу потім опоряджували дистиляційною головкою і надлишок о тіонілхлориду і приблизно 1/2 розчинника видаляли перегонкою на 1209 масляній бані. Розчинник, що о залишився, видаляли за допомогою роторного випаровування і залишок переносили в 20мл толуолу і знову приблизно 1/2 розчинника видаляли перегонкою. Розчин, що залишився, охолоджували до 0 2 і білу тверду со
Зз5 речовину, яка випала, збирали з фільтруванням з відсмоктуванням і промивали 1-1 Еї 2О-гексан. "Н-ЯМР - (400МГц, СОСІ») 5 7,87 (д, У-7,83Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-7,83ГцЦ, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 4,04 (с, ЗН).
Стадія 2: (35)-1-Бензилпіролідин-3-ол. Розчин (35)-3-гідроксипіролідину (2,0г, 25ммоль) в 5О0мл СН 2Сі», в атмосфері азоту, охолоджували до 09С і додавали бензальдегід (2,92г, 27,Бммоль) після чого г « порошкоподібних 4А молекулярних сит. Декількома порціями протягом ЗОхв додавали триацетоксиборгідрид натрію (7, 4мг, Збммоль) і реакцію залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18г. Реакцію - с знову охолоджували до 02С і гасили додаючи 1Омл метанолу, після чого 5мл 1М НСЇ. Тверді молекулярні сита "» видаляли фільтруванням крізь скловолокнистий папір і фільтрат екстрагували 20мл діетилового етеру. " Органічну фазу відкидали і водну фазу спочатку підлуговували додаючи конц. гідроксид амонію і потім екстрагували ЕЮАс (3х20мл). Об'єднані екстракти промивали 20мл насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (М950,), фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи 3,2г (7395) прозорого жовтого масла, це. яке не потребувало подальшого очищення. ТН-ЯМР (400МГц, СОСІв) 65 7,2-7,4 (м, 5Н), 4,33 (м, 11Н), 3,63,
Ге») (с, 2Н), 2,83-3,89 (м, 1Н), 2,67 (д, 9У-9,9ГЦ, 1Н), 2,53-2,55 (м, 71Н), 2,23-2,34 (м, 1Н), 2,14-2,20 (м, 2Н), 1,70-1,77 (м, 1Нн). ї-о Стадія 3: 3-Метокси-4-нітробензойної кислоти /(35)-1-бензилпіролідин-З-іловий естер. Розчин -І 50 З-метокси-4-нітробензоїлхлориду (бО8мг, 2,82ммоль) в їОмл СНоСІ» додавали до перемішуваного розчину 500мг що (2,82ммоль) (35)-1-бензилпіролідин-З-олу і їмл піридину в ї15мл СНоСіІ» при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 18г, реакційну суміш розводили 20мл насиченого водного Мансо »з і екстрагували
СНоСІ» (2х1Омл). Об'єднані екстракти промивали 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над
Ма5О,, фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи 78Омг (7195) бажаного естеру як жовте масло, яке 59 тверділо після висушування при високому вакуумі. Одержану тверду речовину в подальшому очищали шляхом (Ф) розтирання з 1:1 ефір-гексан. ТН-ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 7,83 (д, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,68 (д, ко у-7,83ГЦ, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 5,44 (ш м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,69 (дд, У-3О0Гц, 9У-13Гу, 1), 2,8-3,0 (м, 2Н), 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,3-2,45 (м, 1Н), 2,0-2,1 (м, 1Н) во Стадія 4: 4-Аміно-3-метоксибензойної кислоти (35)-1-бензилпіролідин-З-іловий естер. Анілін одержували шляхом відновлення боридом нікелю З-метокси-4-нітробензойної кислоти (35)-1-бензилпіролідин-3-ілового естеру аналогічно до одержання 4-((Бензилметиламіно)метил|-2-метоксифеніламіну викоистовуючи в синтезі
Сполуки 340. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,54 (д, у -8,21ГЦ, 1), 7,44 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н) 6,65 (д,
У-8,21ГЦ, 71Н), 5,38 (ш м, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,69 (к, 9У-24,63ГЦ, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 65 2Н), 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 1Н). МО ХІАТ-поз. М-1-327 2.
Стадія 5: 3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойної кислоти (35)-1-бензилпіролідин-3-іловий естер. Одержували з 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти (35)-1-бензилпіролідин-З-ілового естеру згідно з методикою для Сполуки 208: 1Н-ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 6 10,15 (с, 2Н), 8,8 (с, 1Н), 8,35 (д, У-8,61ГцуЦ, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,58 (д, 9У-8,61ГЦ, 71Н), 7,5 (с, 1Н), 7,30-7,35 (м, 4Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,62 (с, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,28 (м, 1Н), 1,91 (м, 1н). МО
ХІАТ-поз. М--1 -462,2.
Сполука 232 Що . ЕЕ ше ВО ВО, ій дак Ах
Ще дет г: ви в Ще ще
В газ ен і. чне се КО й сан Іі 5 с З її й Ще ще ще - ша щ ; з зі й: пл й
ІМ-(3-5-1-Бензилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-(3-(5-трифторметилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Стадія 1: 3-Метокси-4-ІЗ--5-трифторметилпіразин-2-іл)ууреідо|Їбензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, 5-трифторметиламінопіразину (32бмг, 2ммоль) при кімнатній температурі в ММР (2мл) в закритій реакційній колбі додавали 4-метокси-3-(4-нітрофенілкарбоніламіно)бензойної кислоти метиловий естер (692мг, 2ммоль) і розчин нагрівали при 859 протягом 6 годин. Реакцію охолоджували до КТ і розтирали з
ЕЮОАс (5мл) і жовто-коричневу тверду речовину, що утворилась виділяли фільтруванням і промивали ЕЮАс о с (213Змг, 2896). 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 10,78 (с, 1Н), 10,16 (ш с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), о) 7,63 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН).
Стадія 2: З3-Метокси-4-І3-(5-трифторметилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойна кислота. До розчину, що перемішується, З-метокси-4-І3-"З-трифторметилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойної кислоти метилового естеру (213мг, ї- зо 0,575мМмМоль) в 5,75мл 3:11 Меон:НьО при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали моногідрат гідроксиду літію (24О0мг, 5,8ммоль) і реакцію нагрівали до 6592. Після піднімання температури, суспензія - поступово ставала яскраво-жовтим розчином. Після приблизно 4 годин утворювався осад, але реакція б продовжувалась протягом ночі. Після охолодження до КТ, МеОН видаляли за допомогою роторного випаровувача і водну суспензію нейтралізуали до рН-5 концентруваною НС. Після досягнення рН-5, суспензія ке,
Зз5 Змінювалась з жовтої на білу. Суспензію потім фільтрували через папір на керамічній воронці. Коли більшість р.
НО було видалено, залишок сушили при високому вакуумі в десикаторі протягом ночі (13Змг, 559605).
Стадія 3: До розчину, що перемішується, З3-метокси-4-ІЗ-"5-трифторметилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойної кислоти (З5мг, О0,1ммоль) в О,бмл ММР в закритій реакційній колбі при КТ додавали НВТИ (41мг, 0,11ммоль) і перемішували протягом 15хв. 1-Бензилпіролідин-З-іламіну дигідрохлорид (одержували аналогічно « 40. 1-Піридин-2-ілметилпіролідин-З-іламіну використовуючи синтез Сполуки 215) (неочищений О,Тїммоль) додавали Ще с як розчин в О,5мл ММР до ОІЕА (бОмкл, О,4ммоль). Після перемішування протягом ночі при КТ, ММР видаляли й перегонкою при високому вакуумі при 7023. Залишок розчиняли в 25мл СН Сі» з незначною кількістю Мен і "» промивали 2х25мл 1095 Ма»СОз. Органічні розчини сушили (Ма950О)4), фільтрували і концентрували до залишку, що хроматографували на колонці Віобїаде 125 5/95 Меон/СНнНьЬсСіІ». Цей матеріал концентрували до суха і розтирали/фільтрували з ЕБО одержуючи чистий продукт як білу тверду речовину (9,5мг, 19905). -і "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІЗ) 5 11,53 (с, 1Н), 9,86 (ш с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 7,56 б (с, 1), 7,46 (м, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 4,79 (м, 71Н), 4,01 (с, ЗН), 3,73 (дд, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,76 (м, 1), 2,47 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н). ре) НРМС (есі, позитивна) т/е 515,1 (М'-1) - 50 Сполука 233 й
С з с з я СЛИНИ: ЦИ, дет той ще 2 ко Як ста 25 4 це н ка ну патини 5 за ит й СЕ ст Не, ИН КИНЕ у Й дик ій во 5-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(2-піридин-2-ілетил)-2-трифторметилбензамід
Стадія 1: Суміш 5-Фтор-4-нітро-2-трифторметилбензойної кислоти і 5-Фтор-3-нітро-2-трифторметилбензойної кислоти. До розчину, що перемішується, 3-фтор-б6-трифторметилбензойної кислоти (3,58мг, 17,2ммоль) в 17мл концентрованої НоЗО,) при 02С обережно по краплям додавали 7095 НМО» (17мл). Реакцію нагрівали при 10022 протягом ночі і потім охолоджували до кімнатної температури і виливали в 250мл НоО/лід при перемішуванні. 65 Додавали ЕЮАс (25Омл) і суміш перемішували. Шари розділяли і органічні розчини промивали 1 х250мл НО і 1х250мл насиченого Масі. Органічні розчини сушили (М950,), фільтрували і концентрували до масла, яке тверділо при стоянні. Тверда речовина була 1:1 сумішшю регіоізомерів і була неочищеною.
Стадія 2: Суміш /5-Фтор-4-нітро-2--рифторметилбензойної // кислоти метилового естеру (« 5-Фтор-3-нітро-2-трифторметилбензойної кислоти метилового естеру. До розчину, що перемішується, нітрокислот (неочищені, 17,2ммоль) в бОмл 4:11 ТГФ:Меон при 02С по краплям додавали 2М ТМ5-діазометан в гексані доки зберігався жовтий колір. Через ЗО хвилин реакцію концентрували до неочищеного масла і безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 3: Суміш /5-Метокси-4-нітро-2-трифторметилбензойної кислоти метилового естеру ( 5-Метокси-3-нітро-2-трифторметилбензойної кислоти метилового естеру. До розчину, що перемішується, 7/0 фторнітроестерів (неочищені, 17,2ммоль) в 22мл МеоН при кімнатній температурі додавали 150мл 0,5М метоксиду натрію в Меон. Червоний розчин перемішували протягом 30 хвилин і потім розділяли між СН 5Сі» (5б0О0мл) ії НьЬО (500мл). Органічні розчини промивали 2х500мл НьО, сушили (Мао95О)), фільтрували і концентрували до білої твердої речовини.
Стадія 4: 5-Метокси-4-аміно-2-т-рифторметилбензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що 75 перемішується, метоксинітроестерів (неочищені, 17,2ммоль) в 172мл МеоН при кімнатній температурі пропускали азот і обережно додавали 1095 Ра на С (мг). Суспензію пропускали крізь цикл вакуум/промивання воднем три рази і потім витримували у 1 атмосфері водню. Після перемішування протягом ночі суспензію фільтрували крізь СР/Е фільтрувальний папір і концентрували до прозорого масла. Цей матеріал безпосередньо завантажували у колонку Віоїаде 40М з СНоСІ» і елюювали спочатку 9/1 гексан/(ЕІОАс вимиваючи небажаний регіоїзомер з високим КІ і потім 85/15 гексан/Е(ОАс вимиваючи бажаний регіоїзомер з низьким К'ї. Після концентрування, ізомер з низьким КІ! твердів у прозору тверду речовину (1,75мг, 4195). "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІ,) 6 7,33 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН).
Стадія 5: 5-Метокси-4-(4-нітрофеноксикарбоніламіно)-2-трифторметилбензойної кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, 5-метокси-4-аміно-2-трифторметилбензойної кислоти метилового естеру (552мгГ, с 2,22мМмоль) в б,бмл СНоСі» при 02С в атмосфері азоту додавали піридин (18Омкл, 2,22ммоль) після чого твердий о п-нітрофенілхлорформіат (448мг, 2,22ммоль). Після перемішування протягом 1 години, реакцію розводили ЗОмл
СНЬСІ» і промивали 2хЗОмл 2М НСІ їі їхЗОмл НьО. Органічні розчини сушили (М9504), фільтрували і концентрували до п-нітрофенілкарбамату, який виділяли як білу піну (878мг, 9695). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,57 (ш с, 1 Н), 8,30 (д, 2Н), 7,77 (ш с, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН). ге 3о Стадія 6: 5-Метокси-4-ІЗ--5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-2--рифторметилбензойної кислоти метиловий естер. До їч- розчину, що перемішується, 5-метокси-4-(4-нітро-феноксикарбоніламіно)-2-трифторметилбензойної кислоти метилового естеру (878мг, 2,1ммоль) в 4,2мл ММР при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали Ф 2-аміно-5-метилпіразин (232мг, 2,1ммоль) і реакцію нагрівали при 859С. Через шість годин реакцію. «(0 з охолоджували до кімнатної температури і утворювався осад. Осад розтирали з Е(ОАс (25мл) і сечовину виділяли М фільтруванням як жовто-коричневу тверду речовину (47Омг, 58965).
Стадія 7: 5-Метокси-4-І3--5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-2-трифторметилбензойна кислота. До суспензії, що перемішується, 5-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-2-трифторметилбензойної кислоти метилового естеру (257мг, 0,б7ммоль) в б,7мл 3:11 Меон:НоьО при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали « 20 моногідрат гідроксиду літію (281мг, б,/ммоль) і суміш нагрівали при 8523. Після перемішування протягом ночі -в с реакцію охолоджували до кімнатної температури, МеоОН видаляли за допомогою роторного випаровувача і суспензію, що залишилась, нейтралізували концентрованою НСІ до рН приблизно 5. Суспензію фільтрували і :з» промивали НоО і залишок на фільтрі сушили при високому вакуумі одержуючи кислоту як білу тверду речовину (161мг, 6195). "Н-ЯМР (400МГц, а6-ДМСО) 5 8,90 (ш с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН). НРМС (есі, негативна) т/е 369,0 (М-1). -І Стадія 8: 5-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-М-(2-піридин-2-ілетил)-2-трифторметилбензамід. До розчину, що перемішується, 5-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-2-трифторметилбензойної кислотм б (37мг, О,1ммоль) в їмл ММР при кімнатній температурі в закритій реакційній колбі додавали НВТи (42мг, (Те) О,11ммоль) і суспензію перемішували протягом 15 хвилин. Додавали 2-аміноетилпіридин (1Змкл, 0О,11ммоль) після чого СІЕА (Зомкл, О0,2ммоль) і реакцію перемішували протягом ночі. ММР видаляли за допомогою і барботування при високому вакуумі при 702 і залишок розтирали і фільтрували з ЕЮАс одержуючи бажаний "і амід як жовто-коричневу тверду речовину (3З2мг, 6895). "Н-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 8,90 (ш с, 1Н), 8,66 (д, 1Н, 8,61 (с, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,10 (ш м, 71Н), 7,61 (шд, 1Н), 7,57 (ш м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,62 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН) НРМС (есі, позитивна) т/е 475,1 (М'-1) 22 Сполука 234
Ф) іме) 60 б5 нки чо й "Ж я іяу - ів лк. но ще ях я В. 3-(3-Диметиламінопропокси)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойна кислота
Стадія 1: 3-(3-Диметиламінопропокси)-4-нітробензойної кислоти метиловий естер. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 092) розчину З-гідрокси-4-нітробензойної кислоти метилового естеру (394мгГ, 2,О0ммоль), трифенілфосфіну (525мг, 2,0ммоль) і 3З-(диметиламіно)упропанолу (237мкл, 2,0ммоль) в сухому тетрагідрофурані (бБмл) додавали діїзопропілазодикарбоксилат (394мкл, 2,0ммоль в мл тетрагідрофурану).
Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили хлорводневою кислотою (ЗОмл 1М розчину) і екстрагували етилацетатом (2х5О0мл). Водний розчин підлуговували 1095 водним карбонатом натрію (5Омл) і продукт екстрагували етилацетатом (З3х100мл). Етилацетат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1хЗОмл), потім сушили (Мао5О,) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний неочищений продукт (8695 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,81 (д, 1Н), 7,78 (с, ЦСМ 1Н), 7,65 (д, 1Н, 4,23 (т, 2Н), 3,91 (с, ЗН),2,44 (Т, 2Н), 2,22 (с, БН), 2,05 (м, 2Н). о
Стадія 2: 4-Аміно-3--3-диметиламінопропокси)бензойної кислоти метиловий естер. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 022) розчину 3-(3-диметиламінопропокси)-4-нітробензойної кислоти метилового естеру (282мг, 1,0ммоль) в метанолі (2мл) і насиченому водному хлориді амонію (мл) додавали цинковий пил (2,0О0ммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл - 1095 водного карбонату натрію (2хЗОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1хЗОмл), потім сушили р (Мо5О,) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт як жовто-коричневу тверду речовину (88965 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,52 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,25 Ф (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 4,29 (ш с, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,49 (т, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,00 (м, 2Н). (Се)
Стадія 3: 3--"3-Диметиламінопропокси)-4-І3--5-метилпіразин-2-іл)ууреідо|Їбензойної кислоти метиловий естер. М
До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 022) розчину 4-аміно-3--3-диметиламінопропокси)бензойної кислоти метилового естеру (252мг, 1,0ммоль) в толуолі (З, Омл) додавали триетиламін (13О9мкл, 1,О0ммоль) і трифосген (98мг, 0,3Зммоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин, додавали 5-метил-2-амінопіразин (109мг, 1,О0ммоль) і реакцію нагрівали при 6520. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури, « потім розводили етилацетатом (5Омл) і водою (50мл). Одержаний осад фільтрували і сушили при пониженому пт») с тиску одержуючи бажаний матеріал як білу тверду речовину (4095 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, д-ДМСО) 5 8,62 (ш ц с, ЛН), 8,41 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,42 (м, 5Н), "» 2,18 (с,6Н), 2,01 (м, 2Н).
Стадія 4: 3-(3-Диметиламінопропокси)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|Їбензойна кислота. До розчину, що перемішується, 3-(3-диметиламінопропокси)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензойної кислоти метилового - І естеру (10мг; 3З,ЗМммоль) в метанолі (25мл) додавали гідроксид літію (бмл 2М водного розчину). Реакцію б» нагрівали при 60» і перемішували протягом 12 годин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури і рН доводили до 5,5 використовуючи 1М хлорводневу кислоту. Одержаний осад фільтрували і со сушили при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт як жовто-коричневу тверду речовину (5290 - 50 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, д6-ДМСО) 5 8,62 (ш с, 1Н), 8,39 (д, 1Н, 8,21 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 2,42 (м, 5Н), 2,18 (с, 6Н), 2,01 (м.2Н). "М Сполука 235 пекя вра :
ГФ) Кк Че ко Кі Я з а, я ож: у пе |. 60 Й б долин щЗ деки сне е зас бли : іні 18 в 65 щ 4-І(3-(5-Метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-«(піридин-3-ілметокси)бензойна кислота Стадія 1:
4-Нітро-3-(піридин-3-ілметокси)бензойної кислоти метиловий естер. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 022) розчину З-гідрокси-4-нітробензойної кислоти метилового естеру (394мг, 2,Оммоль), трифенілфосфіну (525мг, 2,0ммоль) і З-піридилкарбінолу (194мкл, 2,0ммоль) в сухому тетрагідрофурані (мл) додавали діїзопропілазодикарбоксилат (394мкл, 2,0ммоль в їмл тетрагідрофурану). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили хлорводневою кислотою (ЗОмл 1М розчину) і екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Водний розчин підлуговували 1095 водним карбонатом натрію (5Омл) і продукт екстрагували етилацетатом (З3х100мл). Етилацетат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1хЗОмл), потім сушили (Моа5О),) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний 70. неочищений продукт як майже-білу тверду речовину (7695 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 8,71 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 7,88 (м, ЗН), 7,79 (д, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,98 (с, ЗН).
Стадія 2: 4-Аміно-3-(піридин-3-ілметокси)бензойної кислоти метиловий естер. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 02) розчину 4-нітро-3-(піридин-3-ілметокси)бензойної кислоти метилового естеру (288мг, 1,0ммоль) в метанолі (2мл) і насиченому водному хлориді амонію (Імл) додавали цинковий пил (131мг, 72 2,Оммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл 1096 водного карбонату натрію (2х3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (ІхЗОмл), потім сушили (Мо5О,) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт як жовту тверду речовину (9795 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,78 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н, 7,79 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,28 (ш с, 2Н), 3,85 (с, ЗН).
Стадія 3: 4-І(3--5-Метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензойної кислоти метиловий естер. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 022) розчину 4-аміно-3-(піридин-3-ілметокси)бензойної кислоти метилового естеру (258мг, 1,0ммоль) в толуолі (З,Омл) додавали триетиламін (139мкл, 1,0ммоль) і трифосген (98мг, О,3Зммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали 5-метил-2-амінопіразин (109мг, сч 1,0ммоль) і реакцію нагрівали при 65923. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури, потім розводили етилацетатом (5Омл) і водою (50Омл). Одержаний осад фільтрували і сушили при пониженому тиску о) одержуючи бажаний матеріал як білу тверду речовину (4795 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 10,29 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н, 8,59 (ш с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,70 (с, 1), 7,62 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН). -
Стадія 4: 4-І3-(5-Метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-З-ілметокси)бензойна кислота. До розчину, що перемішується, 4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-3-«(піридин-3-ілметокси)бензойної кислоти метилового естеру - (1,Змг; З,Зммоль) в метанолі (25мл) додавали гідроксид літію (5мл 2М водного розчину). Реакцію нагрівали при Фд) 609 і перемішували протягом 12 годин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури і рн доводили до 5,5 1М хлорводневою кислотою. Одержаний осад фільтрували і сушили при пониженому тиску шо одержуючи бажаний продукт як жовто-коричневу тверду речовину (9095 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО)5 її 10,29 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,68 (Д, 1Н, 8,59 (ш с, 1Н), 8,48 (д, 1Н, 7,70 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН).
Сполука 236 , ще «
ЕВ о) з | ї ій ше ска са В Ж ни ши ши я
Ге) ЖЕО вх в: - 70 В . 3-(3-Диметиламінопропокси)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід і Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи аміак (3395 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а6--ДМСО) 5 10,18 (с, 1Н), 8,56 (ш с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 5 7,40 (с, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,05 (с, 6Н), 1,91 (м, 2Н).
НРРХ МС (есі, позитивна) т/е 374,2 (М'-1) (Ф) Сполука 237 іме) 60 б5 ва УК й рос ій
КК що за й ІЙ хз - Б с 70 й ж Те і Т !
ШЕ оса Й р Шо сне ни
СК її ТІ | ти б 3-(3-Диметиламінопропокси)-М,М-диметил-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи диметиламін (9795 вихід) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 11,30 (ш с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,78 (ш с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,53 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,10 (м,2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 401,1 (М'-1)
Сполука 238 щ і Ге я і9) ще ОВ з с й йо я - о в а дея й що і що й ех ж й я Ж ла ЩІ я срсгацій Шев ів ще ех аа ї з се - 7 Я р. іні р сан ння ; і я у їЖ с І Ї о»
К ве
М-Бензил-3-(З-диметиламінопропокси)-4-ІЗ3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід шо
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи бензиламін (6595 вихід) ї- "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 8,43 (д, ІН, 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91 (ш с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,38 (м, 4Н), 7,31 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,52 (м, 2Н), 2,24 (с,6Н), 2,14 (м,2Н).
НРМС (есі, позитивна) т /е 463,2 (М'-1) «
Сполука 239 ШИ
За З с що а що
Її 2 - пет кое С я
З Не: І: Е: Ж хх т я ї-о що. Щи й СЕ и 2 Ся щі
ШВ ок що рн тет лу; Ох м песни Мн о -І ке й, щи -й й "І Ух
М-Бензил-3-(З-диметиламінопропокси)-М-метил-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи М-метилбензиламін (6895 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,37 (ш с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,31 (м, 1Н), 7,18
М, Я, шм, Я, шМм, пр ше, пр с, пр шМм, ПЕ с, ПЕ шм, . о (м, 2Н), 4,67 ( 2Н), 4,07 ( 2Н), 2,99 ( ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,50 ( 2Н), 2,24 (с, 6Н), 2,06 ( 2Нн)
НРМС (есі, позитивна) т /е 477,2 (М'-1) іме) Сполука 240 60 б5 пк х
Ну
Е най й щи з сс
ЖЕ ск Вей ех
ДАК нг ве сяде ср де «вЕхаих ж
Н. сх й ст ве НВ арт: Я
Як
А ЯН З о Со» не: ЗД що» о воще ке зу Оп Жити а не
Без її т ще 0-5 3-(3-Диметиламінопропокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)-2-уреїдо|-М-(2-морфолін-4-ілетил)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 2-морфолін-4-ілетиламін (6995 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,44 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 111), 7,90 (ш с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,24 (д, 111), 6,76 (м, 1Н1), 4,20 (т, 2Н), 3,76 (м, 4Н), 3,56 (м, 21Н), 2,61 (м, 2Н), 2,53 (м, 7Н), 2,24 (с, 1Н), 2,13 (м, 1Н).
НРМС (есі, позитивна) т /е 486,2 (М'-1)
Сполука 241 Й Й с дея» ї ця й - «Ах не) оп дев ах, ие а ди Я зе дети ен Ше Оу З кю ищ че й КОН З 3-(3-Диметиламінопропокси)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|бензамід со
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 2-(1-метилпіролідин-2-іламін (6895 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 11,35 (ш с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,57. її (с, 1), 7,46 (ш с, 1), 7,20 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,44 (м, 1), 3,15 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,42 (м, 1Н), 2,37 (с, 13Н), 2,25 (с, 6Н), 2,22 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,90 (м.2Н), 1,77 (м,2Н).
НРМС (есі, позитивна) т /е 484,3 (М'-1) «
Сполука 242 . Й 50 Я їх й й в) с й з кій
ЕЕ. 4: Бе оо -і ен Шех о ННМІ ЦИ
Мар о ях а, ї, ше тя ке що ж (е)) ся «й я: «СВЙ г: с Шо Я а та (се) Кен й Кен нн ді ес їх де ля рт кт й ; з т а ка са "м М-(2-Диметиламіноетил)-3-(З-диметиламінопропокси)-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 2-диметиламіноетиламін (37905 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) б 11,38 (ш с, 1Н), 842 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,96 (ш с, 1Н), 25 7,53 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н) 2,52 (с, ЗН), 2,26 (м,
ГФ) 2Н), 2,24 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 2,12 (м, 2Н). юю НРМС (есі, позитивна) т/е 444,2 (М'-1)
Сполука 243 60 б5
2 люки с 4 Я що : Я ес ес пато
С пе їх я г з сс
Май
ІМ-(3-5-1-Бензилпіролідин-3-іл)-3--З-диметиламінопропокси)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-бензилпіролідин-3-5-іламін (20905 вихід)
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,61 (ш с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н, 7,31 (м, 4Н), 7,16 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,72 (дд, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,96 (м, 1), 2,69 (м, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,40 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,11 (м, 2Н), 1,76 (м.1н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 532,2 (М'-1)
Сполука 244 - пив ве г см о ай я о
Блажем шах Їх р ще Ар де
ІЙ сі с пе не тивн ї- й са я о з т ще КЕ не Мк я вішіг я Ге!) 2 І«о) кі
Зо 4-І3-(5-Метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід в.
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи аміак (9995 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 10,27 (с, 1Н), 8,82 (с, ІН), 8,66 (д, 1Н, 8,60 (ш с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,76 (с, 1), 7,56 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,37 (ш м, 1Н), 7,26 (ш с, 1), 5,32. «Х (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН). - т0 НРМС (хіат, позитивна) т/е 379,1 (М--1) с Сполука 245 Й ї» у
Ше: -й - г
Ге»! я зе рені -й іс), їЕ ше о Ен пе рн не - І і Тен Ще Н иа Й КН я дення що Е Гек й с: ШЕ ЕВЬЯ
Ге
М-Метил-4-І(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід о Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи метиламін (9990 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, ас--ДМСО) 5 10,25 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,60 (м, ЗН), 8,26 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,78 де (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,79 (д, ЗН), 2,36 (с, ЗН).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 393,2 (М'-1) 60 Сполука 246 б5
Ще
ВЕ Пра ПМ
Не ЩА шк с о й Кл у ИН, Ж т
І; ре и: ВЕН і в ші: Е Шо ЖЕ юю, Ве ЩЕ й Да.
М,М-Диметил-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамщід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи диметиламін (8890 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 10,16 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,66 (д, ІН, 8,58 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,37 (ш с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 2,33.
НРМС (хіат, позитивна) т/е 4074 (М'-1)
Сполука 247
Не Й що во
ВЕК. т же тв яке а ніх с хе са й; й я Ше. Ред жк піно ще «К; з. Бе пе Я В ;. шій а Я я ей й у, чат й й як од, ЩЕ т й й Яся щі їй г - ет ке й що Мат: бо ЗА й :
М-Бензил-4-І(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід Ге)
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи бензиламін (4195 вихід). со 7ТН-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 10,23 (с, 1Н), 9,05 (Т, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,58 (ш с, 1Н), 8,33 (д, ІН, 8,00 (д, 1Н, 7,78 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 5,32 (с, 23), ї- 4,50 (д, 2Н), 2,32 (с, ЗН).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 469,1 (М'-1)
Сполука 248 НИ « мій: ; С з с БИ
І» ше Я
Ф дин ОБ ки ОМ с жо Вчи: в Ша 00 -14.50 ЖЕ
М-Бензил-М-метил-4-І(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід "м Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи М-метилбензиламін (7195 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, 46-ДМСО) 5 10,16 (с, 1Н), 8,76 (ш с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 8,28 (ш м, 1Н), 7,95 (ш м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,40-7,23 (ш м, 7Н), 7,06 (м, 1Н), 523 (ш м, 2Н), 4,62 (ш м, 2Н), 2,88 (с, 22 ЗН), 2,33 (с, ЗН).
ГФ) НРМС (хіат, позитивна) т/е 483,3 (М'-1)
Сполука 249 7 У 60 б5 ще внук: х їх роя ря се х м М СИ З З же ) В ше А: ШЕ: ПНЯ
Ше кун тет же Б Е КІ . ще ма со «Та най зо с я сх ще ТЕ М : Я Бе
В; пили: шт 4-І3-(5-Метилпіразин-2-іл)уреїдо|-М-(2-морфолін-4-ілетил)-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 2-морфолін-4-ілетиламін (9995 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 10,27 (с, 1Н), 8,81 (с, ІН), 8,66 (д, 1Н), 8,61 (ш с, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,29 (д, ТН, 8,03 (д, 71Н, 7,76 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,56 (м, 4Н), 3,40 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 2,43 (м, 4Н), 2,34 (с, ЗН).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 492,4 (М'-1)
Сполука 250
К Я че сь ІЙ
І зет ЗБК ОКО,
М соя стек ЗсЩнох зо й це фе ЩЕ «КО шок, - шо. НН а ШЕ ск но ен ан - 4-І3-(5-Метилпіразин-2-іл)уреїдо!|-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-3-«(піридин-3-ілметокси)бензамід (Се)
Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламін (9990 ! м. вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 10,21 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,58 (ш с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,33 (д, ТН, 8,00 (д, 71Н, 7,70 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н). « 20 Споли вруовитивна) т/е 490,3 (М'-1) з полука с Й св й ній т х ще
Ге) Ще г и -2 х Як ний ск й Я й , т. ї я З ї І; ча же Р, ти Кн бок сій КУ осн кал хв ся Я і йсох БА ак Е пшти те и й Я ї я я
М-(2-Диметиламіноетил)-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід 25 Одержували згідно з методикою для Сполуки 208 використовуючи 2-диметиламіноетиламін (9995 вихід).
ГФ) "Н-ЯМР (400МГЦц, а6--ДМСО) 5 10,24 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,60 (ш с, 1Н), 8,43 (т, 1Н),
Ге 8,30 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,35 (ш м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,18 (с, 6Н).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 450,2 (М'-1) 60
Сполука 252 б5 дико я ех І фени сей і ; й ?
Бе: зужита ке тт КАН ви седйй і щі с р х ІВ с Несе З зано Й
Ще й п т я В «В в
ІМ-(3-5-1-Бензилпіролідин-3-іл)-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-3-(піридин-3-ілметокси)бензамід
Одержували згідно з методикою для Сполуки 215 використовуючи 1-бензилпіролідин-3-5-іламін (9995 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 10,26 (с, 1Н), 8,82 (с, ІН), 8,66 (д, 1Н, 8,60 (ш с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н, 8,02 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 7,51 (м, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,24 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,45 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 1,85 (м.1Н).
НРМС (хіат, позитивна) т/е 538,2 (М'-1)
Сполука 253 М Й сен яй с й й о дно " се ща їм- з0 жу Ж, | вк. Щі Й Кк
ІС і ї й ї ще й ме (о) ія с ї- Ф і. ч- 1--2--3-Диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|-З-піразин-2-ілсечовина
Стадія 1: (2-Гідрокси-5-метилфеніл)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, 2-аміно-4-метилфенолу (6,15мг; 5Оммоль) в діоксані (10Омл) додавали ди-трет-бутиловий естер « вугільної кислоти (9,8мг; 45ммоль) після чого бікарбонат натрію (12,6мг; 150ммоль в 7бБмл Н 20). Після перемішування протягом 8 годин, реакцію розводили 100мл етилацетату і промивали 1М водною хлорводневою о) с кислотою (2х100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (1х1ООмл) і насиченим водним розчином хлориду "з натрію (100мл), потім сушили (МозО),) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску " одержуючи бажаний (2-Гідрокси-5-метилфеніл)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер як коричневу тверду речовину (9590 вихід).
Стадія 2: (|2-(3-Диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До - перемішуваного охолоджуваного (приблизно 092) розчину (2-гідрокси-5-метилфеніл)карбамінової кислоти
Ге») трет-бутилового естеру (447мг, 2,0ммоль), трифенілфосфіну (525мг, 2,0ммоль) і 3--диметиламіно)-1-пропанолу (237мкл, 2,0ммоль) в сухому тетрагідрофурані (мл) додавали діїзопропілазодикарбоксилат (394мкл, 2,0ммоль) о в мл тетрагідрофурану). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і -І 20 промивали ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2хЗ3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію що (ІхЗОмл), потім сушили (М950,) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний неочищений продукт.
Стадія 3: 2-(3-Диметиламінопропокси)-5-метилфеніламін. До розчину, що перемішується, (2-"З-диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|Ікарбамінової кислоти трет-бутилового естеру (617мг, 2,0ммоль) в бмл діоксану додавали хлорводневу кислоту (2мл; 4М в діоксані). Після перемішування протягом 12 годин,
ГФ) реакцію розводили 20мл 1М хлорводневої кислоти і промивали етилацетатом (2х3Омл). Водний шар г підлуговували 1095 водним карбонатом натрію (5Омл) і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Етилацетат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їхЗОмл), потім сушили (Мо95О)) і фільтрували. 60 Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи відповідний анілін.
Стадія 4: 0 1-(2-(3-Диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|-З-піразин-2-ілсечовина. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 02) розчину 2-(З3-диметиламінопропокси)-5-метилфеніламіну (208мг, 1,0ммоль) в толуолі (3З,Омл) додавали триетиламін (14Омкл, 1,О0ммоль) і трифосген (98мг, 0,3Зммоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин, додавали амінопіразин (95мг, 1,О0ммоль) і реакцію нагрівали при 652С. Після перемішування 65 протягом 4 годин, реакцію охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 8 годин. Осад, що утворився, фільтрували, промивали толуолом (2х1мл) і сушили при пониженому тиску (3595 вихід).
7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,45 (с, 1Н), 8,39 (ш с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 330,10 (М'-1)
Сполука 254 . каф ше : їде ще ЧЕ: й, т ка пе п й
КЕ: Бей ще Її 1--2--2-Диметиламіноетокси)-5-метилфеніл|-З-піразин-2-ілсечовина
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи М,М-диметилетаноламін (3690 вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,79 (ш с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,15 (Т, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,31 (т, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 316,21 (М'-1)
Сполука 255 А 1
І У я З на (о) шк твій у ге шій ки як 3 1-(5-Метил-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-З-піразин-2-ілсечовина в.
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи З-гідроксиметилпіридин (1095 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,82 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 6,9 (дд, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН). «
НРМС (есі, позитивна) т/е 336,21 (М'-1) З 50 Сполука 256 п ін вух з» щини кі -і : пр: зп: вай сво во ЯМИ ж. гі їй 1-І1Б-Метил-2-|3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропокси|феніл)-З-піразин-2-ілсечовина 29 Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропанол (1090
ГФ) вихід). т 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 8,79 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 3,99 (т, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 392,2 (М'Ма) 60
Сполука 257 б5 щи
СЯ де хв
Бі ЕК з я я Щи Я -- Бе БУ лог ж Бай га ме "р сей й з 1-(5-Метил-2-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|-З-піразин-2-ілсечовина т Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи 2-морфолін-4-ілетанол (3995 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 8,79 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н) 6,95 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 4,19 (т, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 358,2 (М'-1)
Сполука 258 що ши, жі Бе у
Коен зв Бл те см я ий о як 5 - з0 ЩЕ. Ач га іх с Лу. ще зі тоне ч-
СПО ем нини МА рен са 1 Берк ВН (о) рано що г «со
Зо 1-(5-Метил-2-(3-морфолін-4-ілпропокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина -
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи З-морфолін-4-ілпропанол (895 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО) 5 9,01 (с, 1Н), 8,62 (ш с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 2,48 (с, ЗН), 2,45 (т, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,21 (с, ЗН), 2,00 (т, 2Н). « 20 Споли двритивна) т/е 386,31 (М'-1) з полука с Й осів з : Ь й 45 К
Ф НН що ж
Же ее я се) Едв нена НЕ о дюн Яни 5 Я пере Зі з тт НЕ
НИ. ту гі 1--2--3-Диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи З-диметиламінопропанол (4095 вихід).
ГФ) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,37 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (ш с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,05
Ге (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) пт/е 344,20 (М'-1) во Сполука 260 б5 й
ІЙ ВА Бк 9 паці ря ва кованая
ОО Ї і тв си ж як ще х й ів ; - ек й 1-(5-Метил-2-(2-морфолін-4-іл-етокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи 2-морфолін-4-ілетанол (1095 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 10,79 (ш с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,81 (дд, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 2,91 (т, 2Н), 2,61 (м, 4Н), 2,55 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 372,1 (М'-1)
Сполука 261 сії тя
ШЕ Ше сч - Б Я
БЕ у ЗА НЕ: несете дея о й і! ТЯ: ЗЕ в. сег сяк Же | аа щОЖ Е: "- п їм 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-2-ілметокси)феніл|сечовина
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи 2-гідроксиметилпіридин (2195 вихід). (Ге) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,61 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,18 (т, с 1Н), 6,88 (д, 1Н, 6,75 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,30 (с, ЗН). 3 НРМС (есі, позитивна) т/е 372,2 (М--Ма) в.
Сполука 262 з, б.
Га їх
ЕЙ са мкс З с це її й : тя ї З Бех 15 і з сту геть, свою є лся с В Н і: Ж їх сон Се ях ще й че ї НЯ
ФО аеї М т: чі те 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-4-ілметокси)феніл|сечовина - Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи 4-гідроксиметилпіридин (1895 вихід). "І 7ТН-ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО) 5 8,84 (с, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,22 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 350,21 (М'-1) (Ф. ІЙ іме) ях . шк йкх бо ті 5 щ" -; Ді не В ії як ня вих 65 чн-тя 1:
1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|сечовина
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи З-гідроксиметилпіридин (1095 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІЗ) 5 8,82 (с, 1Н), 8,68 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) т/е 350,21 (М'-1)
Сполука 264 й
КБ. сни 70 І ша с Бон г а шк я ій 5 елек ст ч. її ї екеав ій Я з ЖЕ Я
БР нс. КВ, Ен и 1-12-(2-Диметиламіно-етокси)-5-метилфенілі|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 використовуючи М,М-диметилетаноламін (1190 вихід). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,69 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,22 (с, 6Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 330,20 (М'-1)
Сполука 265 й Га своя сх 5) ск стажу же Бе й то - й - вик я сіснновя я я іс), пити 2 - Я: щі зв ж т
ВЕ
1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(2-(піридин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|сечовина «
Одержували згідно з методикою для Сполуки 253 З-гідроксиметилпіридин і 2-гідрокси-5-трифторметиланілін (4095 вихід). - с 7ТН-ЯМР (400МГЦц, 4д6-ДМСО) 5 8,81 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,59 (ш с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), "» 7,45 (т, 1Н), 7,3 (ш с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН). " НРМС (есі, позитивна) пт/е 404,10 (М'-1)
Сполука 266 як - ще
Ве Я
Ге») ПЕ в ще й
Не: г сві їй ще тес ре (се) б 15 ее ж Я - а я
Зав щи С 8. сої кни Тест ЯН кві Все ки ; :
ГФ) во ТЕНи з. З ті ежихи Ше " іме) Не 1-(5-Метил-2-(б-метил-піридин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина во Стадія 1: (3З-Метилпіридин-З-іл)уметанол. До перемішуваного охолоджуваного (0 22) розчину б-метилнікотинової кислоти (5,0ммоль) в тетрагідрофурані (МОмл) по краплям додавали алюмогідрид літію (2О0ммоль; 20мл 1М розчину в тетрагідрофурані). Реакцію перемішували протягом 4 годин, послідовно обробляли Тмл НО, їмл 1595 водного гідроксиду натрію і Змл НьО. Реакцію фільтрували і промивали тетрагідрофураном (Зх5Омл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи спирт як прозоре в'язке б5 масло.
Стадії 2-3: Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 4: До розчину, що перемішується, 5-метилпіразин-2-карбонової кислоти (138мг, 1,0ммоль) в толуолі (3, О0мл) додавали дифенілфосфорилазид (21бмкл, 1,0ммоль) і триетиламін (14О0мкл, 1,0ммоль). Реакцію поміщали в атмосферу азоту і нагрівали при 909 протягом 15 хвилин. Температура зменшували до 659С і додавали 5-метил-2-(б-метилпіридин-3-ілметокси)феніламін (228мг, 1,0ммоль). Реакцію перемішували при цій температурі протягом 4 годин і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин. Осад, що утворився, під час реакції фільтрували, промивали толуолом (2 х1мл) і сушили при пониженому тиску (3690 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 5 11,45 (ш с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 70. (д, 1 Н, 7,19 (д, 1Н, 6,9 (м, ЗН), 5,05 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 2,5 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) пт/е 364,16 (М'-1)
Сполука 267 я і хи цс
С сей Я Ще ді сн рос їй Е г: ї ві : В 20 Ж. "ща "й дви Ен шах Й 2 це МЕ, че Й ще з Ех сет
Нелі кети щу ЯК 25 г ; (о) 1-(-5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(2-піридин-2-ілетокси)феніл|сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 2-(2-піридил)етанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Утворення сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи - 30 5-метил-2-(2-піридин-2-ілетокси)феніламін (3790 вихід). рч-
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 10,70 (ш с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,85 (С, 1Н), Ф 7,59 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,49 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН).
НРМЄС (есі, позитивна) т/е 364,14 (М'-1) (Се) (Фі. 35 полука 268 ще м здсвкг Яаьні де ня «й « 40 щк щи -в с Її" ве зві Що ее ж ЗМ Бе сок
Бо онойи ИН -І гав - МЕН з Бо вва : ї ІС 5Не «Ї.
ШИ. З Я Ой
Ф ро ШЕ ШО с сти і. а З -.20 Я 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(3-піридин-2-ілпропокси)феніл|сечовина що Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 3-(2-піридил)пропанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи 5-метил-2-(З-піридин-2-ілпропокси)феніламін (5905 вихід). о "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 10,89 (ш с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,88 (дд, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,40 (т, 2Н), 2,35 (с, ЗН). де НРМС (есі, позитивна) т/е 378,10 (М'-1)
Сполука 269 бо б5
ОК тет я пе і я ДЕ
ЗИ ДИКЕ м пн со вк ост сти: Де і Е І, Се : Кі са Д ут у Но ока з Нс Тк пат ші и у чй 1-(5-Метилпіразин-2-іл)-3-І5-метил-2-(З-піридин-4-ілпропокси)феніл|сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 3-(4-піридил)пропанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи 5-метил-2-(4-піридин-2-ілпропокси)феніламін (2895 вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 65 11,15 (ш с, 1 Н), 8,51 (д, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н, 4,05 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 378,16 (М'-1) с 29 Сполука 270 Ге) мах й ях дн ще й о
В вт ПУТ й м як ще рими,
Ж ше Ге Ге»! гени Я ох К, ее (Се) 1-2-(2-(Бензилметиламіно)етокси|-5-метилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи М-метил-М-бензилетаноламін і зняття захисту з о) с аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253. ч Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи "» ; ще і 2-(2-(бензилметиламіно)етокси|-5-метилфеніламін (1795 вихід).
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 10,70 (ш с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,32 - 35 (м, 5Н), 6,85 (с, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) пт/е 406,01 (М'-1)
Ге) Сполука 271 шраж зво
ДЕ є ей і ЗШ а Ще -0.720 За "І Ж
В я вай зр ія ШЕ Ж ке ШИ З я Я 22 який золи ста «НІ, сив дено 5 бе ко я Бе 60 1-(5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 3-гідроксиметил-1-метилпіперидин і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи 5-метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніламін (1695 вихід). 65 "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 11,25 (ш с, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н),
6,74 (д, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,15 (ш д, 1Н, 2,80 (ш д, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,30 (м, 1Н), 2,22 (с,
ЗН), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,00-1,25 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) т/е 370,01 (М'-1)
Сполука 272 ех дах: Яке сс ечи джї . що ка в.
МОЖ Ж
Кал, й пек КА ОООЗБ г пе З КОЖНА 5 ВИЖШИИ, т ча а хан. са.
Кут сід ДБК йти |Ї ж. | че
Н зорях й сей З Ї; я ро 1-2-(2--4-Диметиламінофеніл)етокси|-5-метилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 2-(4-диметиламінофеніл)етанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи 2-(2--4-диметиламінофеніл)етокси|-5-метилфеніламін (1095 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІя) 5 11,15 (ш с, 1 Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 6,82 с 29 (с, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,55 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН). Ге)
НРМС (есі, позитивна) пт/е 405,90 (М'-1)
Сполука 273 м кет, НИХ 7 Коен ї-
Ей (22) ай со зх жи Мо але
Б: КШННЯ ух бе че виш Є в Які й | у ке скповав ййбконеруя кит Ес - с Ї ; з» 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(3-піридин-З-ілпропокси)феніл|сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 3-(3З-піридил)пропанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253. ца. :
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи -і Я : Я й о . 5-метил-2-(З-піридин-3-ілпропокси)феніламін (1695 вихід). (22) "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 10,95 (ш с, 1Н), 8,51 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,80 о (с, 1), 7,50 (д, 1), 7,21 (т, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 6,75 (д, 71Н), 4,09 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н). - НРМС (есі, позитивна) т/е 377,91 (М'-1) «М Сполука 274 Щ інв Е ві не їй я ше мк
Ф) ре обр у жом
ХК жй ЗМ Я ке У ще гей Ге 2 і й В КУ ас: ни шйнае й «ДТ зе М Го Зня Сливи
ІВ
1--2--2-Диметиламіно-1-диметиламінометилетокси)-5-метилфеніл-|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 1,3-біс-диметиламіно-пропан-2-ол і зняття захисту з 65 аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи
2-(2-аміно-4-метил-фенокси)-М,М,М',М'-тетраметилпропан-1,3-діамін (495 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 9,69 (ш с, 1Н), 8,95 (ш с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,45 (с, 6Н), 2,38 (с, 6Н), 2,35 (с, ЗН).
НРМС (есі, позитивна) пт/е 386,92 (М'-1)
Сполука 275
Бонні Кон то ї. дн Е ЩЕ Е Я я КЕ еще: М щі я ще с В й й т и ше ОТ 715 Мир ей я Зсуви
Ще сь рі г терени - ЕсЯ Би НЕ 1-(5-Метил-2-(2-8-1-метилпіролідин-2-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 1-метилпіролідин-2-5-ілметанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи 5-метил-2-(1-метилпіролідин-2-3-ілметокси)феніламін (12905 вихід). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, ас-ДМСО) 5 10,10 (с, 1Н), 9,85 (ш с, 1Н), 9,65 (ш с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), сч 6,90 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,33 (ш с, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,99 (д, 2Н) 2,70-2,85 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,80-2,10 (м, ЗН). о
НРМС (есі, позитивна) т/е 355,91 (М'-1)
Сполука 276 що зо ТА Я ес: Я ік. ЗЕ Я. су «НА у се ей Ге) че тн ще В ї-оі
ПИ: ЯК. я ЗЕ - яке - ВЕ й їЯ зів, ік кеди ох ей як: дня хг рт» Я
А о о) с Вес 1-(2-(2-3-1-Бензилпіролідин-2-ілметокси)-5-метилфеніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина а Стадії 1-2: Реакцію Міцунобу проводили використовуючи 1-бензилпіролідин-2-5-ілметанол і зняття захисту з аніліну проводили згідно з способом для Сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з способом для Сполуки 266 використовуючи -І 5-метил-2-(1-бензилпіролідин-2-3-ілметокси)феніламін (3905 вихід). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 9,95 (с, 1Н), 9,90 (ш с, 1Н), 9,59 (ш с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), б 7,89 (с, 1Н), 7,25-7,50 (м, 6Н), 6,96 (д, 71Н), 6,90 (д, 71Н), 4,75 (д, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 4,10 (м, 2Н), 2,40
Те) (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,80-2,10 (м, ЗН), 1,10-1,30 (м, 2Н).
НРМС (есі, позитивна) пт/е 432,31 (М'-1) - Сполука 277 | І "А Ї ДЕ з -й т Ї гл й я ще
ЖЕ
(Ф) ах ж зе ю як 5 ь Я : асо І ; 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|сечовина 65 Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи 2-піролідин-1-ілетанол. (2895 вихід).
ТН яЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 10,01 (с, 1Н), 9,85 (ш с, 1Н), 9,72 (ш с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н),
8,01 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80 (д, 71Н), 4,40 (т, 2Н), 3,62 (м, 4Н), 3,21 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с,
ЗН), 2,00 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 356,2 (М'н1).
Сполука 278 і й. т сш. Я сте Я й
СЕ вера ща зі; Нв Се я нич: ШИ пак. ї я я й ЇВ Віз С : Шк що й я 1-5-Метил-2-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етокси|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етанол. (3290 вихід).
ТН ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО) 5 10,01 (с, 1Н), 9,85 (ш с, 1Н), 9,72 (ш с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,20 (м, ЗН), 3,00-4,00 (м, 11Н), 2,80 (д, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 370,2 (М'-1).
Сполука 279 що в Бест с 5 шайба ВК з
Я Ср зе - дя в. КК. і й її чу - рай рес евне, ще ен їй занне РО іє см ет Б с їх (Се) ї. ї- 1-(2-(З3Н-Імідазол-4-ілметокси)-5-метилфеніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи (ЗН-імідазол-4-іл)метанол. (2495 вихід). /Н
ЯМР (400МГцаг-ДМсСО) 5 8,51 (ш с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,20-7,50 (м, 2Н), 7,10 (д, 1н), 6,75 «ХК (д, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН). - т0 НРМС (ЕСІ, Позитивна) т/е 339,1 (М--1). с Сполука 280 Що г» з в
Ф ще яд вих іш : тах, дес і уд жине за с; я хе гол ше М Ве З: -ч і соя й став т щи 1-(-5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(2-піридин-3-ілетокси)феніл|сечовина 59 Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи 2-піридин-3-ілетанол. (1695 вихід). "Н ЯМР
ГФ) (400МГц, СОС) б 10,98 (ш с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н, 8,35 (с, 2Н) 8,20 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65
Ге (д, 1Н, 7,19 (м, 1Н), 6,82 (дд, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 364,2 (М'1). во Сполука 281 б5 дини:
І шк я дих ж ще ш-х синій
Мова ; х ско сс їх й слини, вона св ех і; - ї УЗН МІ: - і
Бе ЩІ Я ери Я (З Ж ; дн к 1-(5-Метил-2-(3-піперидин-1-ілпропокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи З-піперидин-1-ілпропан-1-ол. (3390 вихід). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 11,21 (ш с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,45 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН), 2,10 (с, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 384,2 (М'-1).
Сполука 282 Ди
Кинь Кі ся з ще а вх с
Її ТУШ т АС
І ще о й сов ОВ аз ТЕ ее ЗЯ ие ше щи" еВ пий свй у й і че 1-(5-Метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина ме)
Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи 1-метилпіперидин-4-ол. (495 вихід). "Н (Те)
ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 11,22 (ш с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,81 (дд, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН) 2Н). -
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 355,9 (М'н1).
Сполука 283 щи сш ши, яр пече сно у ей я: як с ще ре НИЄ п -І нин о Бк ся -, й Я
Ф 1-(2-"1-Бензилпіперидин-4-ілокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина (Се) Одержували згідно з методикою для сполуки 266, використовуючи 1-бензилпіперидин-4-ол. (190 вихід).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 432,0 (М'-1). -І
Сполука 284 Й " чі сь Сл щі
У 7 Ж
Е Я іде
Я й (Е і) 0 ш- БОБИ я в я- Є я Уся Яйн бо и ши ше: шк
Це я Й ж 7 Пе соийс БАМИ СЕ по ай. й сі до; Е Є Мах Мор рр з 65 1-(5-Метил-2-(3-(5)-1-метилпіперидин-3З-ілметокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Стадія 1: (1-Метилпіперидин-3-(5)-іл)уметанол. До перемішуваного охолоджуваного розчину
(5)-()-М-Бос-нікопектинової кислоти (5,0ммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) по краплям додавали алюмогідрид літію (20мл, 20ммоль, 1М в тетрагідрофурані). Реакцію нагрівали із зворотнім холодильником протягом 12 годин і потім охолоджували до 02С Реакцію гасили Тмл НО, 1 мл 1595 водного гідроксиду натрію, Змл НоО. Реакцію
Ффільтрували і залишок на фільтрі промивали тетрагідрофураном (Зх5Омл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи прозоре в'язке масло.
Стадії 2-3: 5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-(5)-ілметокси)феніламін. Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну проводили згідно з методикою для сполуки 253.
Стадія 4: Одержували згідно з методикою для сполуки 266 (3395 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 11,25 (ш 70 с, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н) 6,74 (д, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,15 (ш д, 1Н), 2,80 (ш д, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,30 (м, 1Н) 2,00 (м, 6Н), 1,00-1,25 (м, 2Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 370,0 (М'-1).
Сполука 285
Я ех ою 5 Я. ша Дно нкх щи й
Ко свкіннен кнеКіНА М ши:
Моно Кс Я А Й сч 1-(5-Метил-2-(3-(К)-1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина (о)
Стадії 1-3: 5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-(К)-ілметокси)феніламін одержували згідно з методикою для сполуки 284, використовуючи (К)-()-М-рос- нікопектинову кислоту.
Стадія 4: 5-Метилпіразин-2-карбонілазид (1,2ек.-) розчиняли в безводному толуолі (0,1М концентрація) їм нагрівали при 9020. Через 20 хвилин виділення Мо завершувалось і реакційну суміш карамелевого кольору охолоджували до 602С після чого додавали анілін одержаний вище як розчин в толуолі (Тек.). Після в. перемішування протягом 4 годин при 602С, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури протягом Ге! ночі. Одержаний осад виділяли фільтруванням (4995 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 11,25 (ш с, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,15 (ш д, 1Н), 2,80 (ш д, ї-о 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,30 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,00-1,25 (м, 2Н). -
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 370,0 (М'-1).
Сполука 286 ди
Й сту « с ії ч вир а З зве же й в ки и я ши ас я Мена: - Ще о і ер, СИХ Же т: Й рака
Я: (се) 1-(-5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(1-піридин-3-ілетокси)феніл|сечовина ш- Стадія 1: 1-Піридин-З3-іл-етанол. До перемішуваного охолоджуваного (-78 2) розчину "І піридин-3-карбальдегіду (15ммоль) в тетрагідрофурані (40мл), додавали метилмагнійбромід (5мл, 15ммоль, ЗМ в діетиловому етері). Після перемішування протягом 2 годин, реакцію гасили насиченим водним хлоридом амонію (5мл). рН доводили до -5,0 водним карбонатом натрію і продукт екстрагували етилацетатом (Зх1ООмл).
Етилацетат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їх1ООмл), сушили (Мао5зО)) і фільтрували. Фільтрований матеріал концентрували при пониженому тиску одержуючи жовте масло. о Стадії 2-3: 5-Метил-2-(1-піридин-3-ілетокси)феніламін. Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну іме) проводили згідно з методикою для сполуки 253.
Стадія 4: Одержання сечовини проводили згідно з методикою для сполуки 285. (17905 вихід). "ІН яЯМР (400МГЦц, 60 СОС) 5 11,49 (ш с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,80 (с, 1), 7,72 (д, 71Н), 7,20 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 549 (к, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,75 (д, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 363,8 (М--1).
Сполука 287 б5 ав. я Я
Мо НИ МК
Тк: Я В Ех І: оса с
Я- ке З р: 1-(5-Метил-2-(1-метилпіперидин-2-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина т Стадії 1-2: 5-Метил-2-(1-метилпіперидин-2-ілметокси)феніламін. Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну проводили згідно з методикою для сполуки 253.
Стадія З: Одержання сечовини проводили згідно з методикою для сполуки 285. (1195 вихід). "ІН яЯМР (400МГЦц,
СОСІЗ) 5 10,90 (ш с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 2,58-3,00 (м, 4Н), 2,52 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,50-2,25 (м, 7Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 369,9 (М'-1).
Сполука 288 п й ен я иа ії х о киж: г. це зп шо т - в. НО
Їх оййх С рони ще :: же МЕ «Я ау щої Еко в.
ЖИРЯ ШЕ: яр 1. б 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)феніл|сечовина шо
Стадії 1-2: 5-Метил-2-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)феніламін. Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну їч- проводили згідно з методикою для сполуки 253.
Стадія З: Одержання сечовини проводили згідно з методикою для сполуки 285. (1295 вихід). ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІ5) 5 11,25 (ш с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 4,42 (м, тн), « 3,80-4,10 (м, 4Н), 2,52 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,20-2,20 (м, 4Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 342,9 (М'-1). т с Сполука 289 . ж з нар:
Десь с -І й х а й (о) : яра в ай
І«е) Ще що Но ій Й ре дн х Й -І 20 Я г сечу «вся Я пе ч бра св ОО Ще що Сех: Й ре МеВ як А 1-І5-Метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніл-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія 1: (1-Метилпіперидин-4-іл)метанол. До перемішуваного охолоджуваного розчину (Ф) 1-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (50Оммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) по краплям додавали
ГІ алюмогідрид літію (2Омл, 20ммоль, 1М в тетрагідрофурані). Реакцію перемішували протягом 4 годин, гасили Тмл
НО, мл 1595 водного гідроксиду натрію і Змл НьО. Реакцію фільтрували і промивали тетрагідрофураном 60 (Зх5Омл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи прозоре в'язке масло.
Стадії 2-3: 5-Метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніламін. Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну проводили згідно з методикою для сполуки 253.
Стадія 4: Одержання сечовини проводили згідно з методикою для сполуки 285 (5495 вихід). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 11,18 (ш с, 1 Н), 8,62 (ш с, 1Н), 8,38 (ш с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 65 6,82 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 3,85 (д, 2Н), 2,90 (ш д, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,35 (м, ЄН), 1,50-2,10 (м,7Н).
НРМСО (ЕСІ, Позитивна) т/е 369,2 (МА 1).
Сполука 290 сеже:
Ще в ТЦК: 2 фе ПЛ се саке ий я вих то Щи с. 1-(5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадії 1-2: 5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілокси)феніламін. Реакцію Міцунобу і зняття захисту з аніліну проводили згідно з методикою для сполуки 253.
Стадія 3: Одержання сечовини проводили згідно з методикою для сполуки 285 (395 вихід). "Н яЯМР (400МГЦц, 15 СОСІз) 5 10,75 (ш с, 1Н), 8,59 (ш с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,39 (с, 6Н), 1,60-2,80 (м, 8Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 356,1 (М'-1).
Сполука 291 ть 20 я Б
ЩЕ І
" се Що класах 2-й см 25 || о
Ще й рос де з 5 Ящій - З ї і с: ЕЕ: - 30 Її я ще ще Сея тя 2. я і М
Ще х їй» з (Се) 35 ж Її м- 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)феніл|сечовина
Стадія 1: Хінолін-3-карбонової кислоти метиловий естер. До перемішуваного розчину хінолін-3-карбонової кислоти (З4бмг, 2ммоль) в 4:11 ТГФ:Меон (бмл ) при 02С порціями додавали ТМ5-діазометан (2М в гексані) до « постійного жовтого кольору діазометану. Реакцію концентрували одержуючи метиловий естер як жовто-коричневу тверду речовину (244мг, 6595). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,44 (с, 1Н), 8.85 (с, 1 Н), 8,17 не с (д, 1Н), 7,96 (д, 11Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 11Н), 4,02 (с, ЗН). ; » Стадія 2: 1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-3-карбонової Кислоти метиловий естер і 1-Етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-карбонової кислоти метиловий естер. До розчину, що перемішується, хінолін-3-карбонової кислоти метилового естеру (244мг, 1,3ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (1Змл) при -1 395 кімнатній температурі порціями додавали Мавн у (345мг, 9,ммоль) (інтенсивна реакція). Після завершення додавання реакційна суміш ставала темно-жовтою. Після перемішування протягом З годин колір змінювався на (о) блідо-жовтий. Реакційну суміш виливали в 5Омл НО і 5ХоОмл СНоСІі» і швидко перемішували протягом 15хв. Шари с розділяли і органічні розчини концентрували до жовтого масла. ТШХ в 15/85 Е(Ас/гексан показала повне використання вихідних матеріалів і дві нові плями з низьким Кї. Сполуки хроматографували використовуючи - І 50 колонку Віоїаде 12М (завантажували з СНоСіІ») і елюювали 15/85 ЕЮдАс/гексан. Пляма з вищим КУ відповідає ще М-етильованому продукту (123Змг, 4395). Пляма з нижчим КІ відповідає бажаному тетрагідрохінолін-3-карбонової кислоти метиловому естеру (9Змг, 37965). М-етилпохідне: "Н-'ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,08 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,42 (м, ЗН), 3,27 (м, 1Н), 2,98 (м, ЗН), 1,14 (т, ЗН) М-Н похідне: "Н-ЯМР. (400МГЦ,
СОС») 5 6,98 (м, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,52 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н)
Стадія З: (1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-3-іл)уметанол. До розчину, що перемішується,
Ф, 1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-3-карбонової кислоти метилового естеру (9Змг, 04Уммоль) в 1,5мл ЕБО при 09С в ко атмосфері азоту по краплям додавали ГіАІН (1М в ЕБО), спостерігалось виділення газу і утворення білого осаду. Через ЗОхв, реакцію обережно гасили 1595 Маон (Змл) і додавали Змл ЕБО і суміш швидко перемішували бо при КТ протягом 15бхв. Шари розділяли і водний шар екстрагували (1 хі!Омл) ЕБО. Органічні розчини об'єднували, сушили (Ма5О),), фільтрували і концентрували до спирту (б4мг, 8095). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 6,97 (м, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,58 (м, 71Н), 3,40 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н).
Стадія 4: (|5-Метил-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)фегііл|карбамінової кислоти трет-бутиловий бо естер. До розчину, що перемішується, 2-М-Вос-аміно-4-метилфенолу (88мг, О,ЗОмМмоль), (1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-3-іл)уметанолу (б4мг, 0,З9ммоль) і трифенілфосфіну (10Змг, О,39ммоль) в 850мкл ТГФ при 09 в атмосфері азоту додавали розчин БІАЮО (77мкл, О,39ммоль) в 85О0мкл ТГФ. Реакцію залишали нагріватись до КТ протягом ночі, концентрували і безпосередньо переносили на колонку Віоїаде 12М з СН-сі» і елюювали 96/4 гексан/Е(ОАс. Продукт виділяли як жовте масло (129мг, 8995). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,92 (Шш с, 1Н), 7,06 (ш с, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,81 (м, 71Н), 6,73 (с, 2Н), 6,65 (дд, 71Н, 6,51 (д, 1Н, 3,96 (м, 2Н), 3,37 (дод, 2Н), 2,79 (ддд, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,54 (с, 9Н).
Стадія 5: 3-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-4-метил-феноксиметил)-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти бензиловий естер. До розчину, що перемішується, (5-Метил-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)феніл|карбамінової кислоти трет-бутилового естеру в СНьсСі» 70. (1,5мл) при 02С в атмосфері азоту додавали ОІЕА (бімкл, 0,35ммоль) після чого бензилхлорформіат (5Омкл,
О,З5ммоль) і ОМАР (4мг, 0,035ммоль). Через 24 години, реакцію розводили ЗОмл СНьоСі» і промивали (2х30 л) 2М НОЇ ї (2х30мл) насиченим МансСоз. Органічні розчини сушили (М950О0,), фільтрували і концентрували до коричневого масла, яке було сумішшю продукту і вихідного матеріалу.
Стадія 6: 3-(2-Аміно-4-метил-феноксиметил)-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти бензиловий естер. 79 Розчин неочищеного 3-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-4-метилфеноксиметил)-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти бензилового естеру (неочищений, О,35Бммоль) в 4М НС в діоксані (2мл) при кімнатній температурі перемішували висушуваній колбі протягом ночі. Суспензію концентрували за допомогою роторного випаровувача, розводили до ЗОмл СНоСіо і збовтували з 1095 Ма»СО» (ЗОмл). Органічні розчини виділяли, сушили (М950,), фільтрували і концентрували до коричневого масла, що відповідало неочищеному аніліну, який використовували без подальшого очищення в реакції одержання сечовини.
Стадія 7: 3-4-Метил-2-(3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|феноксиметил)-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти бензиловий естер. 0,5М розчин азиду 5-метилпіразин-2-карбонової кислоти (204мкл) розводили толуолом (408мкл) в реакційній колбі з перегородкою в атмосфері азоту і перемішуванні, опускали в 909 масляну баню. Після приблизно 20 хвилин виділення азоту завершувалось і реакцію залишали охолоджуватись с докті обробляли розчином неочищеного 3-(2-Аміно-4-метилфеноксиметил)-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової (3 кислоти бензилового естеру (кіл. 0,101їммоль) в толуолі (620мкл). Суміш перемішували при 65923 протягом 2 годин. Реакцію охолоджували до КТ протягом ночі і утворювався осад. Осад відфільтровували з толуолу і він був сумішшю Ср2-захищеного і незахищеного продукту.
Стадія 8: 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)феніл|сечовина. т
Перемішувану суспензію неочищеного /-|ча 3-4-Метил-2-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|-феноксиметил)-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти бензилового естеру (6б,бмг, 12мкмоль) нагрівали в бмл ЕфОАс у фені до розчинення. Прозорий розчин б охолоджували до КТ і обробляли триетиламіном (3,4мкл, 24мкмоль) після чого додавали каталізатор Перлмана Ге) (2090 гідроксид паладію на вугіллі, Умг). Суміш пропускали через три цикли вакуум/очистка з воднем і потім витримували при 1 атмосфері водню протягом 1 години. Реакцію фільтрували крізь СР/Е фільтрувальний папір з -
ЕЮОАс і концентрували до білої твердої речовини, яка відповідала бажаному продукту (4,7мг, 10095). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІЗ/СО300) 5 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,04 (Т, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 6,81 (м, 2Н), 6,67 (т, 1Н), 6,58 (д, 1Н, 4,04 (м, 2Н), 3,57 (д, 1Н, 3,26 (т, 1Н), 2,92 (ддд, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН). « 20 НРМС (хіат, Позитивна) т/е 404,2 (М 1). -о
Сполука 292 с вин. с лай Ек ць ок хі |, в хх о Я ен се сг й т де й ше Е
Ге Я «ше ше бо яаеа кр Бен
Ф) : іме) 1-(2-(1-Єтил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія (1:00 (1-Єтил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-З-ілуметанол. До розчину, що перемішується, бо 0/0 1-Етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-карбонової кислоти метилового естеру (123Змг, 0,5бммоль) в 1,5мл ЕБО при 0
С в атмосфері азоту по краплям додавали ГАН (1М в ЕСО) і спостерігалось виділення газу і утворення білого осаду. Через ЗОхв, ТШХ в 3/7 ЕЮАс/гексан показала повне вичерпання вихідного матеріалу і появу чистої плями з нижчим КТ. Реакцію обережно гасили 1595 Маон (Змл) і додавали Змл ЕСО і суміш швидко перемішували при
КТ протягом 15хв. Шари розділяли і водний шар екстрагували 1 х!Омл ЕБО. Органічні розчини об'єднували, бо сушили (М950,), фільтрували і концентрували до прозорого масла, що відповідало бажаному спирту (105мг, 9596).
Стадія 2: (2-(1-ЕЄтил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)-5-метилфеніл|-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, (1-Етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-іл)уметанолу (105мг,
О,5бммоль, одержали на стадії 2, сполуки 126бхх), 2-М-Вос-аміно-4-метилфенолу (123Змг, 0,55ммоль) і трифенілфосфіну (144мг, О,55ммоль) в 85О0мкл ТГФ при 09 в атмосфері азоту додавали розчин СІАО (1О8мкл, 0О,55ммоль) в 850мкл ТГФ. Реакцію залишали нагріватись до КТ протягом ночі, концентрували і безпосередньо переносили на колонку Віоїаде 12М з СНоСІ» і елюювали 96/4 гексан/ЕІОАс одержуючи бажаний алкілований фенол як білу піну (40мг, 1896). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,92 (ш с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н, 7,02 (м, 1Н), 6,99 (д, 1), 6,75 (с, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н, 3,98 (м, 2Н), 3,39 (м, 4Н), 3,20 (м, 1Н), 2,79 (ддд, 2Н), 70...2,58 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,56 (с, 9Н), 1,16 (т, ЗН).
Стадія З: 2-(1-Етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)-5-метилфеніламін. Розчин (2-(1-ЕЄтил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)-5-метилфеніл|карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (40мг, О0,1ммоль) перемішували в 4М НСЇ в діоксані (2мл) при кімнатній температурі у висушуваній колбі протягом ночі. Суспензію концентрували за допомогою роторного випаровувача, розводили до ЗОмл СН Сі» і 75 збовтували з 1095 Ма»СО»з (ЗОмл). Органічні розчини виділяли, сушили (Мо5О у), фільтрували і концентрували до коричневого масла, яке використовували без подальшого очищення в наступній реакції.
Стадія А: 1-(2-(1-Єтил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина. 0,5М розчин ацилазиду (182мкл) розводили Зб4і4мкл толуолу в реакційній колбі з перегородкою в атмосфері азоту і перемішуванні опускали в 90 масляну баню. Через приблизно 20 хвилин виділення М о завершувалось і реакцію залишали охолоджуватись до КТ і обробляли розчином 2-(1-етил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-ілметокси)-5-метилфеніламіну (27мг, О0,9їммоль) в 550мкл толуолу. Суміш перемішували при 652 протягом 2 годин. Реакцію охолоджували до КТ протягом ночі і утворювався осад. Осад відфільтровували з толуолу і бажану сечовина виділяли як жовто-коричневу тверду речовину (7мгГг, с 29 18965). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 11,34 (ш с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,11 (ш с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), Ге) 7,25 (м, 71Н), 7,18 (д, 1Н, 7,12 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н, 6,61 (т, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,91 (ддд, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,04 (т, ЗН).
НРМЄС (хіат, Позитивна) т/е 431,9 (М 1).
Сполука 293 - щк - син в чн . : : й ї- г. в г, се дк о Сл мо: ен
Й ій й Я й й й се ей З в: айви ще « 70 з «М хі й ос С й Е НЕ як ;» фе 1-(5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-хіноксалін-2-іл сечовина
Стадія 1: Хіноксалін-2-карбонілазид. Перемішуваний розчин хіноксалін-2-карбонової кислоти (348мг, 2ммоль) - в ТГФ (бмл) при КТ в атмосфері азоту обробляли діїзопропілетиламіном (3б5мкл, 2,1ммоль) після чого б дифенілфосфорилазидом (41Омкл, 1,9ммоль). Після перемішування протягом ночі реакцію розводили боОмл
ЕСО і промивали 2хбОмл нас. Масі. Це було нерозчинне коричневе масло, яке декантували з з водного шару і се) яке було забруднено дифенілфосфатом. Органічні розчини сушили (Мо950О у), фільтрували і концентрували до -І 20 жовто-коричневої твердої речовини, яка відповідала ацилазиду (35Омг, 9296). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 9,58 . (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н). і Стадія 2: 1-(5-Метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-хіноксалін-2-ілсечовина. Розчин хіноксалін-2-карбонілазиду (ббмг, О0,3Зммоль) в толуолі (1,7мл) перемішували в атмосфері азоту і опускали в 902 баню. Через 20хв реакцію охолоджували до 659 і додавали твердий 5-метил-2-(1-метил й й й й й й й й піперидин-3-ілметокси)феніламін (7Омг, О,Зммоль). Реакцію перемішували при 65923 протягом 4 годин і потім (Ф. залишали охолоджуватись до КТ протягом ночі. Одержаний осад збирали фільтруванням і промивали толуолом ка (б2мг, 5195). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 11,58 (ш с, 1Н), 9,27 (ш с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н)У, 7,91 (д, 71Н), 7,76 (т, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 2,91 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,25 бо (м, 1Н), 2,09 (с, 1Н), 1,81 (м, ЗН), 1,57 (м, 2Н), 1,05 (м, 1Н).
НРМЄС (хіат, Позитивна) т/е 405,9 (М 1).
Сполука 294 б5 ріже зад
Й
, ніж о Я. сок гав жі ЛЕ пе р с. цк Б 70 в Вк Ен їй Й гній й ши В сх ЗШ.
К Я Щ ї
Же т се Я я
МОЙ БК Й ой ЕВ Га ше
Ж т 1-(5-Метил-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-3-хіноксалін-2-іл сечовина
Стадія 1: 1-(5-Метил-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-3-хіноксалін-2-ілсечовина. Перемішуваний розчин хіноксалін-2-карбонілазиду (92мг, 0,4бммоль, одержали як описано вище) в 1,50мл толуолу в атмосфері азоту опускали в 909 баню. Через 20хв реакцію оохолоджували до 659Сб і обробляли твердим 5-метил-2-(піридин-3-ілметокси)феніламіном (9Омг, 0,42ммоль). Реакцію перемішували при 6592 протягом 4 годин і потім залишали охолоджуватись до КТ протягом ночі. Одержаний осад збирали фільтруванням.
Неочищений продукт хроматографували на колонці Віоїаде 12М з 2/3 ЕЮАс/гексан одержуючи чисту сечовину як жовто-коричневу тверду речовину (20мг, 1296), "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 11,99 (ш с, 1Н), 9,64 (ш с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 848 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,55 (т, 1), 742 (її «с 255 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,41 (с, ЗН).
НРМЄС (хіат, Позитивна) т/е 385,9 (М 1). і9)
Сполука 295 сао ще й-х Щі ж Щ Ж ї-
Стадія 1 Реакція Міцунобо 1-(2--4-Метил-2-нітрофенокси)етиліазиридин. Розчин 2-нітро-4-метилфенолу (505мг, З,Зммоль, 1,Тек.) і 2-азиридин-1-ілетанолу (З, ммоль, Тек.) в ТОмл ТГФ перемішували при 020. Додавали трифенілфосфін (0,87тг,
З,ЗОммоль, 1,Тек.) і діізопропілазодикарбоксилат (0,67г, 3З,3Оммоль, 1,1ек.) і розчин залишали нагріватись. «
Через 18г, реакційну суміш розводили 100мл ЕЮОАс і промивали водою (Зх2Омл). Органічні фази знову Пд с промивали 1М НС (Зх20мл). Водний шар підлуговували ЗМ Маон до рН»12 і екстрагували ЕЮАс, (Зх5Омл) а одержуючи неочищений продукт. Кінцевий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи -» в якості елюенту 5-1090 МеонН в дихлорметані. "ІН яЯМР (400МГуц, СОС): 5 7,66 (с, 1Н), 7,32 (д, У-8,61Гц, 1Н)У, 7,01 (д, 9-8,61ГцЦ, 1Н), 4,26 (т, У-5,09ГцЦ, 2Н), 2,67 (т, У-5,48Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,79 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н).
Стадія 2 Нітровідновлення і 2-(2-Азиридин-1-іл-етокси)-5-метилфеніламін. Розчин З-нітро-4-алкокситолуолу (1О0ммоль) в 20мл ЕЮН б гідрували при 2атм з З0Омг 1095 Ра на вугіллі протягом 30 хвилин. Каталізатор видаляли фільтруванням через скляний фільтр і фільтрат концентрували одержуючи бажаний продукт, який безпосередньо використовували іс) без подальшої очистки. - 20 Стадія З Одержання сечовини 1-(2--2-Азиридин-1-ілетокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина. Розчин "м 5-метилпіразин-2-карбонілазиду (196мг, 1,2ммоль, 1,2ек.) в 20мл безводного толуолу нагрівали при 90 «С. Через 20 хвилин виділення М. завершувалось і реакційну суміш охолоджували до 602С після чого додавали анілін (1,Оммоль, Тек.), як розчин в 2мл толуолу. Після перемішування протягом 4г при 602С реакційну суміш розділяли 22 між БОмл ЕОДдс і нас. Ммансоз. Органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили
ГФ) над МазО» офільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії, з використовуючи в якості елюенту 595 МеОН в дихлорметані. "Н ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО): 5 10,80 (с, 1Н), 8,64 (с, 1), 8,53 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (с, ЗН), 2,32 во (с, ЗН), 1,89 (с, 2Н), 1,30 (м, 2Н).
МС ХІАТ-поз., т/е 328,0 (М'-1)
Сполука 296 б5 се ер соня кни вв й
Ії З 9 Я ти. ся й - ка піеї й:
ШЕ НД й же чав (е Еш МК ть ЕН сеть зав шк ке» с Устя 70 ! сс й К р 1--2-(3-Диметиламіно-бензилокси)-5-метилфеніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Одержували з (З-диметиламінофеніл)метанолу, як описано вище для сполуки 295. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЩЗ): 6 11,69 (с, 1 Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,87 (м, 6Н), 5,01 (с, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,35 (с, 6Н).
МС ХІАТ-поз., т/е 391,9 (М'-1)
Сполука 297 Й зааіьч ве ще жу ЗруНтНИ Бей сч
Кт Бі: з Ще зй с ря ай і те т Ми Ше: й чн ї 1-(2-(1-Ізопропілпіролідин-3-ілокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина -
Одержували з З-гідрокси-1-ізопропілпіролідин, як описано вище для сполуки 295. '"Н ЯМР (400МГЦ, Ге»! а ДМС): 5 10,08 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 803 (с, 1Н), 6,81 (д, У-7,83ГЦ, 1Н), 6,74 (д, 3У-8,61ГЦ, 1), 4,85 (с, 1Н), 2,91 (м, 71Н), 2,75 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,4 (с, ЗН), 2,36 (м, 1Н), 2,27 (м, і 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,85 (м, 1Н), 1,01 (м, 6Н). -
МС ХІАТ-поз., т/е 369,9 (М'-1)
Сполука 298 ни й ей « з. їх о, с БЕ: зай зв Ме в сою ОНИ ЧИ Ще п че у Дня лан й к й: й ві; й ай щі й Я У ст дес й ОНна в: (о) 1-І5-Метил-2-(1 -метил піролідин-З-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-?-іл)сечовина. о Одержували з (1-метилпіролідин-З-іл)уметанолу як описано вище для сполуки 295. "НН ЯМР (400МГЦ, а ДМСО): 5 10,13 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н)8,06 (с, 1Н), 6,81 (д, У-861Гц, 1Н), 6,75 (д, ш- у-7,83ГЦ, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 2,75 (м, 4Н), 2,5 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН).
І МС ХІАТ-поз., т/е 341,9 (М'-1)
Сполука 299 М се со шій вокй є Ме МИНЕ: ВИ ше В Х й Є це це 65 Стадія 1: З-Гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, З-гідроксиметилпіперидину (40Змг, З,5ммоль, Тек.) в 20мл СН Сі» і 5мл нас. МанСО»з при 02С декількома порціями додавали ди-трет-бутилдикарбонат (80Змг, 3,6вммоль, 1,05ек.). Після перемішування при 092 протягом 2г, розчин розводили ТОмл води і екстрагували 2 х2О0мл СНьоСіІ». Об'єднані екстракти промивали водою, потім насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над Мо5О,, фільтрували і Концентрували одержуючи Вос захищений амін, який використовували на наступній стадії.
Стадії 2-4: 3-4-Метил-2-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|феноксиметил)піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер одержували з 3-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру, як описано вище для сполуки 295. Його очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи в якості елюенту 596 МеОН в СНьосСі». 70 Стадія 5: 1-(5-Метил-2-(піперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина. Видалення Вос групи здійснювали шляхом обробки 02С розчину захищеного похідного (180мг, 0,395ммоль) в 15мл СНоСіІ» 2мл ТРА.
Після перемішування протягом 18г при кімнатній температурі, реакцію концентрували у вакуумі і залишок переносили в 20мл ЕЇАс і промивали ТОмл МансСоО»з. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х3Омл) і об'єднані екстракти промивали 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над МозО,, фільтрували і 75 концентрували одержуючи 128мг (9195) бажаного аміну. "Н ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО): 5 10,16 (с, 1Н), 10,09 (с, 1), 8,53 (с, 1Н), 8,11 (с, 1), 7,97(с, 1Н), 6,8 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 6,69 (д, У-8,6ГЦ, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 2,82 (м, 71Н), 2,34 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,27 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,92 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,11 (м, 1Н).
МС ХІАТ-поз., т/е 356,0 (М'-1)
Сполука 300 й їй й йо Я в. з й й сч зай ни щи ЯМИ ЩИХ
М Я ч г яті Ге»! 1-(5-Фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія 1: 3-(4-Фтор-2-нітрофеноксиметил)піридин. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 0 2) ї-оі розчину 1,4-Дифтор-2-нітробензолу (З, Оммоль) і З-піридилкарбінолу (3, ммоль) в тетрагідрофурані (д8мл) їч- додавали біс(триметилсиліл)амід літію (3,2ммоль; 3,2мл 1,0М розчину в тетрагідрофурані). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2хЗ3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (їхЗОмл), потім сушили (М950,4) і фільтрували. «
Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний неочищений продукт.
Стадія 2: 5-Фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніламін. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 0 2) т с розчину 4-фтор-2-нітрофеноксиметил)піридину (1,0ммоль) в метанолі (2мл) і насиченого водного хлориду "» амонію (мл) додавали цинковий пил (2,0ммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили " ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2х3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (їхЗОмл), потім сушили (М9504) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний неочищений продукт. їх Стадія 3: Сечовину одержували згідно з способом для сполуки 295 (2395 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 (22) 11,62 (ш с, 71Н), 8,80 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,43 (ш с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,43 с (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,68 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 2,43 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 354,10 (М 1). -і Сполука 301 що "І я овен сині гі у й 73 іще М й - и У з ях ст сс во Ж ії ік сни Зв є Ей Бош сві дон Ж ше Та ев ще 1-(5-Фтор-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина 65 Стадії 1-2: Згідно з методикою для сполуки З00, використовуючи 1,4-дифтор-2-нітробензол і 1-метил-3-гідроксиметилпіперидин.
Стадія 3: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 285 (6296 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в) 5 8,22 (м, ЗН), 7,21 (м, 2Н), 6,78 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 1,50-2,30 (м, 8Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 374,21 (М'-1)
Сполука 302 І я себто сл ще їй я т не й щ ОН Ку 7 ср Бу аск г їй й й ші в я З шк е |. ж ние вен Бе» Я їм з т т шко 1-(5-Фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадії 1-2: Згідно з методикою для сполуки 300, використовуючи 1,4-дифтор-2-нітробензол |і 1-метил-4-гідроксипіперидин.
Стадія 3: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 295 (7895 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 11,49 (ш с, 1Н), 8,89 (ш с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 4,25 (, 1н), 2,90 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,80-2,30 (м, 6Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 359,91 (М'-1)
Сполука ЗОЗ й
Се Межа: се з Ся йроа-ек г ках А. сті а Ж ї- зо с НИК" зе сен М коси сви -
Ї Мане їй си 1 З її Е ї р ж ще й що ще с 3 1-(4-Фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина в.
Стадія 1: 3-(5-Фтор-2-нітро-феноксиметил)піридин. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 0 2) розчину 2-нітро-5-фторфенолу (2,0ммоль), трифенілфосфіну (2,О0ммоль) і З-гідроксиметилпіридину (2,О0ммоль) в сухому тетрагідрофурані (5мл) додавали діїзопропілазодикарбоксилат (2,0ммоль в 1мл тетрагідрофурану). Після « перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2хЗ3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1хЗОмл), потім сушили (Мо50)) і в) с фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний неочищений "з продукт. " Стадія 2: 4-Фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніламін. Нітровідновлення проводили згідно з методикою для сполуки 300.
Стадія 3: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 295 (6095 вихід). ї "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 11,41 (ш с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,88 (о) (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 2,43 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 354,21 (М'-1) се)
Сполука 304 зи Й -| М айокуко АЙ - Ко с іа ї «А, 22 г "ДЕ ей
Кене не се й о) с: Ве ее: МЕ: сек 00 00 пише их 60 о с 1-(4-Фтор-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Одержували згідно з методиками для сполуки 303, використовуючи 2-нітро-бо--фторфенол ( 1-метил-3-гідроксиметилпіперидин.
ТН яЯМР (400МГгЦц, СОСІї) 5 8,50 (ш с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 6,65 (м, 2Н), 3,85 (м, 2), 3,60 (с, ЗН), бо 2,80-3,20 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 1,60-2,10 (м, 5Н).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 373,95 (М'-1)
Сполука 305 сив ща
А М й : се у ріг яй ряд ке їх дя Я ія я до сек 70 я ще Ек Ре 1-(4-Фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Одержували згідно з методиками для сполуки 303, використовуючи 2-нітро-5--фторфенол « 1-метил-4-гідроксипіперидин. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 11,35 (ш с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,35 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 4,35 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,80-2,30 (м, 6Н). т НРМС (ЕСІ, Позитивна) т/е 359,93 (М--1)
Сполука 306 с ія й КЕ те вай ши ч. ; ст й дме у т ; нях МН Га їй ші: р сн тн Шен 1-ІЗ,4-Дифтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія 1: 3-(2,3-Дифтор-6-нітро-феноксиметил)піридин. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 02) зо розчину 2,3-дифтор-б-нітрофенолу (2,О0ммоль), трифенілфосфіну (2, Оммоль) і З-гідроксиметилпіридину (2О0ммоль) в сухому тетрагідрофурані (бмл) додавали діїзопропілазодикарбоксилат (200ммоль в мл їч тетрагідрофурану). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали б
ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2хЗОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію (1хЗОмл), потім сушили (Ма5О)) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний з неочищений продукт. М
Стадія 2: 3,4-Дифтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніламін. Нітровідновлення проводили згідно з методикою для сполуки 300.
Стадія 3: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 295 (2095 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 11,49 (ш с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,35 (т, « 40... 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,52 (с, ЗН). шщ
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 372,10 (М'-1) с й Сполука 307 йх "» врнте - мк: ше Ше: ШК (22) й ще Ві «Ме о дж се о Е 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-4-ілокси)феніл|сечовина
Стадія 1: 5-Метил-2-(піридин-4-ілокси)феніламін. До розчину, що перемішується, 2-аміно-4-метилфенолу (616бмг; 5,О0ммоль) і 4-хлорпіридину (625мг; 5,5ммоль) в диметилсульфоксиді (мл) додавали гідроксид натрію о (бООмг; 150О0ммоль, в їмл води). Реакцію нагрівали при 10022 і перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили 5Омл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом де натрію (їІх5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), потім сушили (МазО)) і фільтрували.
Неочищений продукт очищали використовуючи картридж Віоїаде 40М і використовуючи в якості елюенту 60 метиленхлорид:метанол:аміак (90:8:2) одержуючи світло-жовте масло (1095 вихід).
Стадія 2: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 295 (3696 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в) 5 11,41 (ш с, 1Н), 8,52 (т. ЗН), 8,33 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,80-7,00 (м, 4Н), 2,49 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 335,91 (М'-1)
Сполука 308 б5 вк, тат чн я як як ее Коні й я тн ся й Ше Хей Ба се па. ши ше ше ше
М. зх. 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-3-ілокси)феніл|сечовина
Стадія 1: 3--4-Метил-2-нітрофенокси)піридин. До розчину, що перемішується, 1-хлор-4-метил-2-нітробензолу (686мг; 4,Оммоль) і піридин-3-олу (418мг; 4,4О0ммоль) в диметилформаміді (мл) додавали карбонат калію (1,22г, 75 8,80ммоль). Реакцію нагрівали при 502С і перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили 5О0мл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1х5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), потім сушили (М95О,) і фільтрували. Неочищений продукт очищали використовуючи картридж Віоїаде 40ОМ і використовуючи в якості елюенту гексани і етилацетат (1:1) одержуючи світло-жовте масло (27905 вихід).
Стадія 2: 5-Метил-2-(піридин-3-ілокси)феніламін. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 0 2) розчину 3-(4-Метил-2-нітрофенокси)піридину (1,0ммоль) в метанолі (2мл) і насиченому водному хлориді амонію (Імл) додавали цинковий пил (2,0ммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2хЗ3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (їхЗОмл), потім сушили (Мао5О,)) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому с тиску одержуючи коричневе масло (9595 вихід). Ге)
Стадія 3: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 295 (4596 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в) 5 11,49 (ш с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (ш с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН). М 20 НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 335,91 (М'-1)
Сполука 309 Щі о пий Я Ф п пла Шк Ф ше ши ше. й їм шо зе ' сени Не ЗА га 5 й тов « ди В 2 с Я й 1--5-Метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-2-ілокси)феийіл|сечовина «» Стадія 1: 2-(4-Метил-2-нітрофенокси)піридин. До розчину, що перемішується, 1-хлор-4-метил-2-нітробензолу (686мг; 4,Оммоль) і піридин-2-олу (418мг; 4,40ммоль) в диметилформаміду (5мл) додавали карбонат калію (1,22г, 8,80О0ммоль). Реакцію нагрівали при 502С і перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної -І температури, розводили 5Омл етилацетатом і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1х5Омл) і насиченим б» водним розчином хлориду натрію (5Омл), потім сушили (М95О,) і фільтрували. Неочищений продукт очищали використовуючи картридж Віоїаде 40ОМ і використовуючи в якості елюенту гексани і етилацетат (1:1) одержуючи (Се) світло-жовте масло (1195 вихід). -1 50 Стадія 2: 5-Метил-2-(піридин-2-ілокси)феніламін. До перемішуваного охолоджуваного (приблизно 0 2) розчину 2-(4-Метил-2-нітро-фенокси)піридину (1,0ммоль) в метанолі (2мл) і насиченому водному хлориді амонію що (Імл) додавали цинковий пил (2,0ммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали ЗОмл 1095 водного карбонату натрію (2хЗ3Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (ІхЗОмл), потім сушили (Ма950О4) і фільтрували. Фільтрований розчин концентрували при пониженому 22 тиску одержуючи білу піну (7790 вихід). (ФІ Стадія 3: Сечовину одержували згідно з методикою для сполуки 295 (4395 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 кю 8,51 (ш с, 1Н), 8,42 (ш с, 1), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,29 (д, 71Н), 7,05 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 335,91 (М'-1) 60 Замішені Амінопіразинсечовини. Загальна методика
До 0,3М перемішуваного розчину амінопіразинового похідного (Текв.) в дихлоретані при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали 2-метокси-5-метилфенілізоціанат (Текв.). Реакцію нагрівали при 809С протягом ночі і потім охолоджували до кімнатної температури. В більшості випадків, продукт впадав і його виділяли фільтруванням. Альтерантивно продукт можна виділити за допомогою хроматографії на силікагелі бо використовуючи Е(ОАс/гексан або СН.СІо/Меон, як елюент.
Сполука 310 й ї кл й ші ле 10 Н 3-(2-Метокси-5-метилфеніл)-1-метил-1-піразин-2-ілсечовина
Стадія 1: 2-метиламінопіразин. До розчину, що перемішується, 2М метиламіну в мл метанолу, при кімнатній температурі, додавали 2-хлорпіразин. Реакцію закривали і нагрівали при 6б02С протягом 24 годин. Реакцію концентрували до суміші вихідного матеріалу і бажаного 2-метиламінопіразину з 1:2 співвідношенням. Матеріал 75 використовували неочищеним в реакції одержання сечовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 7,97 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 2,96 (с, ЗН).
Стадія 2: До 0,3М перемішуваного розчину 2-метиламінопіразину (Текв.) в дихлоретані при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали 2-метокси-5-метилфенілізоціанат (Текв.). Реакцію нагрівали при 802С протягом ночі і потім охолоджували до кімнатної температури. В більшості випадків, продукт випадав і його 20 виділяли фільтруванням. Альтернативно продукт можна виділити за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи ЕОАс/гексан або СНоСІг/МеонН, як елюент. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,57 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,80 (і, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 273,2 (М'-1)
Сполука 311 ще с 25 Бей
Я й т. дн :
АЙ те) 1--2-Метокси-5-метилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина 35 Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310, використовуючи - 2-аміно-4-метилпіразин. ТН-яЯМР (400МГц, СОСІ5) 6 11,12 (ш с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
НРМСО (ЕСІ, Позитивна) т /е 273,2 (М.-1) «
Сполука 312 40 й ой не) ма І. сне їй ав -І ай сив шк хто й З (є) (Се) ! ! ц ! 1-(5,6-Диметилпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина -| 50 Стадія 1: 2-Аміно-5,6-диметилпіразин. Гліцинамідин дигідробромід (620мг, 2,64ммоль) перемішували в бмл -ч Меон при -302С (баня ацетонітрил/СО 5) в закритій колбі. Бутандіон (232мкл, 2,64ммоль) перемішували інтенсивно в бмл НоО з ацетатом натрію (70Омг) до гомогенності. Дикетон додавали до амідинового розчину піпеткою після чого 2,5мл 3,6М Маон. Жовтий розчин залишали повільно нагріватись до КТ і потім перемішували протягом ночі. МеОН видаляли за допомогою роторного випаровувача і водний розчин екстрагували З хЗОмл
ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили (М9504), фільтрували і концентрували до жовтої твердої (Ф) речовини, яка містила деякі домішки. Тверду речовину розтирали з ЕЮАСсС/ЕГ2О і фільтрували одержуючи чисту ка Сполуку (55мг, 1796). "Н-'ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 7,76 (с, 1Н), 4,25 (ш с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310, використовуючи 60о 2-аміно-5,6-диметилпіразин. ТН-ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 11,43 (ш с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
НРМС (хіат, Позитивна) т/е 287,1 (М'-1)
Сполука 313 б5
Ко г свй
ЕД я я ща гий ет з слістехи Я похо щ
Ша Му що з 7 чих 70 1--2-Метокси-5-метилфеніл)-3-(5-трифторметилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія 1: 2-аміно-5о-трифторметилпіразин. Одержували згідно з методикою Міезеї, У.О05 4293552 (1981).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310, використовуючи 2-аміно-5-трифторметилпіразин. "Н-ЯМР (400МГц, 46-ДМСО) 5 10,59 (с, 1Н), 9,78 (ш с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН).
НРМС (ЕСІ, Позитивна) т/е 327,1 (М--1)
Сполука 314 й їх кс й й зи с
ЯН ня й Шо я Еш Шк
Ії Ж я ей й г с
Кт Шо | | о 1-(5,6-Дифенілпіразин-2-іл)-3-(-2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-Гідрокси-5,6-дифенілпіразин. До суспензії, що перемішується, гідрохлориду гліцинаміду (1,1мг, 1О0ммоль) в 20мл Меон при 02С додавали 2095 Маон (10Омл, ЗОммоль). Утворювався прозорий розчин і повільно порціями обробляли твердим бензилом (2,1мг, ТОммоль). Жовтий розчин перемішували при 0 С протягом 2 - годин і потім нейтралізуали до приблизно рН-7 концентрованою НС. Яскраво-жовтий колір зникав і утворювався їч- жовто-коричневий осад. Матеріал виділяли фільтруванням з МеонН і розтирали з ЕЮАс одержуючи 2-гідрокси-5,6-дифенілпіразин (2мг, 8090). ТН-ЯМР (400МГц, СОС) 85 8,24 (с, 1), 7,42-7,31 (м, 4Н), (22) 7,39-7,21 (м, 6Н). «я
Стадія 2: 2-Хлор-5,6-дифенілпіразин. Перемішуваний розчин 2-Гідрокси-5,6-дифенілпіразину (43Омг, 1,7 32 ммоль) в 5.2мл РОСІ» в закритій реакційній колбі нагрівали при 1009 протягом 4 годин. Оранжевий розчин - охолоджували до кімнатної температури і швидко перемішували в суміші СНЬСІ» (100мл) і охолодженому льодом 10956 Ма»СО»з (100мл) протягом 15 хвилин. Органічний шар виділяли і промивали 2 хі!ООмл 1095 Ма»СО»з.
Органічні розчини виділяли, сушили (Мо95О 5), фільтрували і концентрували до хлорпіразину, який був білою « 20 твердою речовиною (45Омг, кількісно). ТН-ЯМР (400МГуц, СОСІ») 5 8,59 (с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 4Н), 7,36-7,24 (м, 6Н). -в
Стадія 3: 2-Азидо-5,6-дифенілпіразин. До розчину, що перемішується, 2-Хлор-5,6-дифенілпіразину (45мг, с 0,17ммоль) в 500мкл ДМФА при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали азид натрію (11мг, :з» О,17ммоль) і реакцію нагрівали при 10022. Після перемішування протягом ночі, реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЮАс (ЗОмл) і промивали 4хЗОмл НО і їхЗОмл насиченим Масі. Органічні розчини виділяли, сушили (МазО)), фільтрували і концентрували до 2-азидопіразину, який був жовтою твердою -І речовиною (45мг, кількісно). ТН-ЯМР (400МГу, СОСІ») 5 9,73 (с, 1Н), 7,58-7,42 (М, 6Н), 7,36-7,23 (м, 4Н). б Стадія 4: 2-Аміно-5,6-дифенілпіразин. До розчину, що перемішується, 2-Азидо-5,6-дифенілпіразину (45мг, 0,17ммоль) в 5бОмл ЕЮАс при кімнатній температурі додавали триетиламін (10Омкл) після чого каталізатор (Се) Пеарлмана (5Омг). Суспензію пропускали через три цикли вакуум/промивання воднем і потім витримували при 1 - 50 атмосфері водню протягом 2 годин. Суспензію потім фільтрували через СЗР/Е фільтрувальний папір з ЕЮОАс і концентрували. Неочищений продукт елюювали Через колонку Віоїаде 125 1/1 Е(ОАс/гексан одержуючи чистий "м продукт, як прозоре масло (25мг, 5996). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 8,04 (с, 1Н), 7,42-7,20 (м, 1ОН), 4,62 (ш с, 2Н).
Стадія 5: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310, використовуючи 2-аміно-5,6-дифенілпіразин. ТН-ЯМР (400МГц, СОС) 5 8,34 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 99 2Н), 7,37-7,23 (м, ТОН), 6,81 (д, 11), 6,66 (д, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН).
ГФ) Сполука 315 іме) 60 б5 сн пет дж ее ее
МУ во. ш-щ-к ва щей Що
ЗО ДИ й и Е
ШЕ й т нгійй нео» й тя уд ЕТ й я 1-І3-Бензил-5-(4-метокси-феніл)-піразин-2-ілІ-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Одержували згідно з загальною методикою описаною для о сполуки 310, використовуючи 75. 2-аміно-3-бензил-4-(4-метоксифеніл)піразин. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,51 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 477,2 (М'-1)
Сполука 316 де
ТЕЙ Не у я дети МЕ й Е:
Га уешх Бо з пав ВІ ж в о я одн РК КН ек ЩІ їй ум нс Я кій ях Зк: у ши Ше Щи сч ре : зай де сов о 1-(6-Азидопіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5--метилфеніл)сечовина
Стадія 1: Тетриазоло|1,5-а|піразин-5-іламін. Одержували згідно з методикою |Зпам, 5. Т.; еї аї. 3. че Сейегосусіїс Спет. 1980, 17, 111. м
Стадія 2: Одержували використовуючи п-нітрофенілкарбамат і загальну методику описану для сполуки 166 (стадія 2) використовуючи Тетриазоло|1,5-а|піразин-5-іламін. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 9,72 (ш с, 1), 823 Ф (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,8,0 (ш с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН). «со
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 300,0 (М'-1)
Сполука 317 . - с Чет пенал дже я З ще х Ва не. звір цей КИ вах я ій с ся « »« А ВЕ з с З ра: Же ; ЕЕ ших й й св Бель и"? КЕ 1-(6-Амінопіразин-2-іл)-3-(-2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
До розчину, що перемішується, 1-(б-азидопіразин-2-іл)-3-(-2-метокси-5-метилфеніл)сечовини (8мг, 27мкмоль) і в 95956 ЕЮН (2мл) при кімнатній температурі додавали концентруваний МНАОН (1Омкл) і 1095 Ра на С (25мгГ).
ФО Суспензію пропускали через три цикли вакуум/промивання воднем і потім витримували при тиску водню 5Опсі і збовтували в шейкері Парра. Через 2 години цикл вакуум/промивання повторювали і реакцію витримували в ре) атмосфері водню ще 2 години. Суспензію потім фільтрували через СРБ/Р фільтрувальний папір з ЕЮН і концентрували до жовтої плівки (Змг, 0). - Ц, з) 6 8, с, 7, с, 7, с, -і 20 ї плі (3 4195). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,19 (с, 1Н), 7,61 (с, 1), 7,56 ( 1Н), 6,83 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН). в НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 274,2 (М'-1)
Сполука 318 вай 52 ка їж ще ке ж; мк чих аж Ес - іа - 5
І Ще це бо Мн В в Шк ся що т їх 1-(6-Хлорпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
До розчину, що перемішується, 2-аміно-б-хлорпіразину (13Омг, ммоль) в Змл ТГФ при 02С в атмосфері азоту бо додавали метилмагніййодид (ЗМ в ЕБО, ЗЗОмкл, тТммоль) одержуючи жовту суспензію, що перемішували при
02 протягом 15 хвилин. Суспензію обробляли чистим ізоціанатом (147мкл, Іммоль) і залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Реакцію розділяли між ЕЮАс (ЗОмл) і 1095 Ма 2СО3 (ЗОмл). Органічні розчини виділяли і промивали 1 хЗОмл 10956 Ма»СО»з і їхЗОмл насиченого Масі. Органічні розчини сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували до неочищеного залишку, що розтирали з Е(ДАс одержуючи, після фільтрування, сечовину як білу тверду речовину (27мг, 995). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,26 (с, Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (ш с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 293,0 (М'-1)
Сполука 319 Й ший я ге Я 1-(5-Бромпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-аміно-5-бромпіразин. До перемішуваного охолоджуваного (02) розчину амінопіразину (5,Ог, 52,бммоль) в метиленхлориді (200мл) додавали М-бромсукцинімід (9,39г, 52,8ммоль). Після перемішування протягом 24 годин, реакцію промивали водним 1095 карбонатом натрію (З х5Омл), водою (5Омл), потім сушили (Мо50О,) і фільтрували. Фільтрований матеріал концентрували при пониженому тиску, переносили в мінімальну кількість етилацетату (5мл) після чого гексаном (200мл). Жовті кристали, що утворились, фільтрували і сушили. (ду ов (9690 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310, використовуючи і) 2-аміно-4-бромпіразин. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз/СО3О0) 5 8,55 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН).
Сполука 320 їч- с й Ге в ча
Еш ще Ф
Пе й о Кай ИЙ зви ре їй сах зі ЩІ леї у си їм
Я
1--3,5-Дибромпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина « 20 Одержували згідно з загальною методикою описаною для о сполуки 310, використовуючи - с 2-аміно-4,6-дибромпіразин. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,98 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,79 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), ц 2,32 (с, ЗН). "» Сполука 321 щи іа у пезкх а ур З ну ' - І 7 й в ке -3. Ід соя -Е що яка ре
Як СЕ о Я: сні тя іх: ЛИ о З Бе С І ЦІ ї ще
За жов ге ЩЕ -1 50 ту ТК "І 1-І(І5-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)піразин-2-іл|-3-(2-метокси-5--метилфеніл)сечовина
Стадія 1: (5-Бромметилпіразин-2-іл)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, 2-Вос-аміно-5--метилпіразину (1,34мг, б4ммоль) в 2О0мл ССІ, при кімнатній температурі в 5ь атмосфері азоту додавали М-бромсукцинімід (1,14мг, б4ммоль) після чого бензоїлпероксид (125мг). Розчин опромінювали 100 ватною лампою, яка викликала інтенсивну реакцію. Через 2 години, реакцію охолоджували до о кімнатної температури, розводили до 125мл СНоСі» і промивали 1їх125мл 1095 розчином бісульфіту натрію і іме) 1х125мл насиченого Масі. Органічні розчини сушили (М9504), фільтрували і концентрували до коричневого масла, яку безпосередньо переносили на колонку Віоїаде 405 з СН Сі» і елюювали 15/85 Е(Ас/гексан 60 одержуючи бажаний бензилбромід як жовту тверду речовину (954мг, 5196). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 9,22 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,37 (шс, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н).
Стадія 2: І5-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)піразин-2-іл|карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До розчину, що перемішується, фталіміду (971мг, б, бммоль) і порошкоподібного К 2СОз (1,37мгГг, 9,9ммоль) в ацетонітрилі (9,9мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали твердий бромід (954мг, бо 3,Зммоль). Суспензію нагрівали при 659 протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакцію розділяли між ЕЮАс (бомл) і Н.О (бОмл). Органічні розчини виділяли і промивали 2х50мл НО і їх5Омл насиченим Масі. Органічні розчини сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розтирали з СНоСІ» і фільтрували до видалення твердого надлишку фталіміду і фільтрат частково Концентрували і безпосередньо переносили на колонку Віоїаде 405 і елюювали 3/7 Е(Ас/гексан одержуючи бажаний фталімід як білу тверду речовину (495мг, 4295). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 9,17 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,71 (м, 2Н), 7,39 (ш с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 3: 2-(5-Амінопіразин-2-ілметил)ізоіїндол-1,3-діон. До розчину, що перемішується, фталіміду (495мг, 1,4ммоль) в 7 мл СНоСі» при кімнатній температурі в закритій колбі додавали трифтороцтову кислоту (7мл). 70 Після перемішування протягом ночі, реакцію концентрували до видалення надлишку трифтороцтової кислоти і потім розчиняли в 200мл 10/1 СН 5СІ./МеонН, швидко перемішували і обробляли розчином 1095 Ма 2СО3з (200мл). Органічні розчини виділяли, сушили (Мо5О /), фільтрували і концентрували одержуючи вільний амінопіразин як жовту тверду речовину (260мг, 7395). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІя) 5 8,25 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 4,83 (с, 2Н).
Стадія 4: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-(5-Амінопіразин-2-ілметил)ізоіндол-1,3-діон. ТН-ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 8,38 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,76 (м, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 418,1 (М'-1)
Сполука 322 сви й се зх в ДОД я, й ще их шо ця ее ща в. їх ев о вх х 1--5-Амінометилпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
До розчину, що перемішується, - 1-І(5-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)піразин-2-іл|-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовини (16бмг,
Звмкмоль) в ЗвОмкл 9595 ЕЮН і 100мкл ДМФА при кімнатній температурі в закритій реакційній колбі додавали - моногідрат гідразину (3,бмкл, 7бмкмоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, Ге) утворювався білий осад. Осад відфільтровували, сушили і розтирали з Е(Ас до видалення домішок фталіміду одержуючи продукт як білу тверду речовину (7,9мг, 7295). "Н-ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 9,54 (с, 1Н), 8,80 (с, Ф 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 4,39 (ш с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН). і -
НРРХМС (ЕСІ, Позитивна) п/е 288,2 (М.-1)
Сполука 323 ш з Во к.. ГІ у. ко, 8 " я дих Я тт ій х К Її Ей Кокс ек й з 16 дляЕ Г і 1--2-Метокси-5-метилфеніл)-3-(б-метокси-піразин-2-іл)усечовина
Ге») Стадія 1: 2-аміно-б-метоксипіразин. До розчину, що перемішується, метанолу (89мкл; 2,2ммоль) в діоксані (Імл) додавали гідрид натрію (5З3мг; 2,2ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали іш 2-аміно-б-хлорпіразин (258мг; 2,О0ммоль) і реакцію нагрівали при 902С. Після перемішування протягом 12 годин, - І 50 реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили ЗОмл етилацетату і промивали водним 10905 -ч карбонатом натрію (1хЗОмл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), потім сушили (Мо5О,) і фільтрували. Неочищений продукт очищали використовуючи картридж Віоїаде 12і і використовуючи в якості елюенту гексан і етилацетат (3:11) одержуючи білу тверду речовину (1195 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-аміно-б-метоксипіразин. (896 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,15 (с, 1Н), 8,05 (ш с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), (Ф. 7,82 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН). ка НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 289,10 (М'-1)
Сполука 324 бо ж же ща ах 5 я й. шаикй, як і і ой й ше ЛЯ. п сс ш: Я ТЕ: б Бе й
1-(6-Бензилоксипіразин-2-іл)-3-(-2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-аміно-6-бензилоксипіразин. До розчину, що перемішується, бензилового спирту (432мкл; 4, Оммоль) в діоксані (2мл) додавали гідрид натрію (9бмг; 4,0ммоль). Після перемішування протягом З0 хвилин, додавали 2-аміно-б-хлорпіразин (258мг; 2,О0ммоль) і реакцію нагрівали при 902С. Після перемішування протягом 12 годин, реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили ЗОмл етилацетату і промивали водним 1096 карбонатом натрію (1хЗОмл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), потім сушили (МазоО,) і фільтрували. Неочищений продукт очищали використовуючи картридж Віоїаде 12і і використовуючи в якості елюенту гексан і етилацетат (3:11) одержуючи білу тверду речовину (33905 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-аміно-б-бензилоксипіразин. (3495 вихід). "Н ЯМР (400МГц, а6-ДМСО) 5 9,99 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,41 (м, ЗН), 6,92 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 365,10 (М'-1)
Сполука 325 с і
Зх Же В лий де Ж нако ОО такое т. ще 7 й ї з В й ІДЕ й: те с не Я 1--2-Метокси-5-метилфеніл)-3-(5-метоксипіразин-2-іл)сечовина с
До розчину, що перемішується, 1-(5-бромпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовини (47мг; 0,14ммоль) (39 в М-метилпіролідиноні (ЗООмкл) додавали метоксид натрію (О,бммоль). Реакцію нагрівали при 10020. Після перемішування протягом 12 годин, реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили ЗОмл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1хЗОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), потім сушили (Мо5зО),) і фільтрували. Неочищений продукт очищали використовуючи 0,5мм препаративні - 3о платівки і використовуючи в якості елюенту гексан і етилацетат (1:11) одержуючи жовту тверду речовину (1390 - вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,12 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,89 Фу (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 289,10 (М'-1) ре)
Сполука 326 як їм- о Ах «
І знан Я теж відн Мн тов - ша о г хз» вит й 1-(5-Етинілпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-Аміно-5-алкінілліразин. До розчину, що перемішується, 5-бром-2-амінопіразину (432мГг; -І 2,5ммоль), РЯ(РИзЗР)ЬСІЬ (91мг; 0,1Зммоль), Сиї (1,2г, б,бммоль) в триетиламіні (дмл) додавали ТМ5-ацетилен.
Реакцію перемішували при 602 протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили
Ме ЗОмл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1хЗ3Омл), насиченим водним розчином хлориду (Те) натрію (ЗОмл), потім сушили (Мо50),) і фільтрували. Неочищений продукт розводили в 1мл метанолу і гідроксиду натрію (їОмл 1М водного розчину). Після перемішування протягом 12 годин реакцію розводили ЗОмл 7 етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1хЗОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію "| (ЗОмл), потім сушили (МаЗСИ) і фільтрували. Неочищений продукт очищали використовуючи колонку Віоїаде 121. Її використовуючи в якості елюенту метиленхлорид і метанол (98:2) одержуючи майже-білу тверду речовину (4095 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи о 2-Аміно-5-алкінілпіразин. (2095 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, а--ДМСО) 5 10,25 (с, 1Н), 9,80 (ш с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН). де НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 283,10 (М'-1)
Сполука 327 60 б5
ВЕ ще
ШЕ: МАИШЙ Я т ЖЕ в 1-(5-Етилпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина то Стадія 1: 2-Аміно-5-етилпіразин. До розчину, що перемішується, 5-етиніл-2-амінопіразину (18мг; 0О,151ммоль) в етилацетаті (500мкл) додавали триетиламін (бЗ3мкл; О,45ммоль) і РЯ(ОН)» (0,01ммоль; 2Оваг.9о на вугіллі). Реакцію поміщали в атмосферу водню з тиском 45псі і струшували протягом б годин. Реакцію фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи майже-білу тверду речовину (8495 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи то 2-Аміно-5-етилпіразин. (27905 вихід). "ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 8,65 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,81 (к, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,39 (т, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 287,21 (М'-1)
Сполука 328 г ска ще сш шия й Й щи Я. 1-(5-Ціанопіразин-2-іл)-3--2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-аміно-5-ціанопіразин. До розчину, що перемішується, 5-бром-2-амінопіразину (1,0г) 5,8мМмоль), ча зо Си! (2,76г, 14,5ммоль), 18-краун-б (121мг; 0,4бммоль), ціаніду калію (94Змг; 14,5ммоль) в диметилформаміді (20мл) додавали РаЯ(РРНз) (196мг; 0,17ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 в. хвилин реакцію поміщали на масляну баню з температурою 155 9С на 2 години. Реакцію залишали Ф охолоджуватись до кімнатної температури і потім виливали в хлороформ (З0Омл). Утворювався осад, що фільтрували і розтирали з гексанами одержуючи майже-білу тверду речовину (6095 вихід). ікс,
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи ч- 2-аміно-5-ціанопіразин. (3095 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО) 5 8,89 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 283,91 (М'-1) «
Сполука 329 ще долин ий о ор хе
Ф п й 1-(5-Бензоїлпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5--метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 5-Бензоїл-піразин-2-карбонова кислота. До перемішуваного охолоджуваного (0 2) розчину -і 50 2-піразинкарбонової кислоти (3,0г, 24,2ммоль) і бензальдегіду (7,4мл; 7Зммоль) в 5095 водному розчині сірчаної -Ч кислоти (4Омл) і 25мл оцтової кислоти одночасно додавали Безо, 7Н2О (20,3г, 7Зммоль розчиняли в 50мл води) і т-бутилпероксид (9,2мл; 7Зммоль). Після перемішування протягом 1 години, реакцію обробляли 200мл води.
Одержаний осад фільтрували і промивали метиленхлоридом (З3х100мл) одержуючи жовто-коричневу тверду вв речовину (3690 вихід).
Стадія 2: 1-(5-Бензоїлпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина. До розчину, що перемішується, (Ф) 5-Бензоїлпіразин-2-карбонової кислоти (912мг; 4,0ммоль) і триетиламіну (584мкл; 4,2ммоль) в толуолі (12мл)
ГІ додавали дифенілфосфорилазид (8бОмкл; 4,0ммоль). Реакцію перемішували протягом ЗО хвилин після чого додавали т-бутанол (7б4мкл; 8,0ммоль). Реакцію нагрівали при 902С і перемішували протягом З годин. Реакцію бо охолоджували до кімнатної температури, розводили ЗОмл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (їхЗОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), потім сушили (Ма5О)) і фільтрували.
Матеріал очищали використовуючи картридж Віоїаде 40М і використовуючи в якості елюенту гексан і етилацетат (11) одержуючи майже-білу тверду речовину (1495 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 9,41 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,61 (т, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 3,92 65 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 363,21 (М'-1)
Сполука 330 Й ; ве во т
Ех злі І "дей с 1 Ше тт м. г Я ре
С , 0 сяг ї 1-(5-«Гідроксифенілметил)піразин-2-іл|-3-(-2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
До розчину, що перемішується, 1-(5-бензоїлпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5--метилфеніл)сечовини (22мгГ; 0,06б1ммоль) в метанолі (мл) додавали боргідрид натрію (1Омг; О,Зммоль). Після перемішування протягом 12 годин, реакцію розводили ЗОмл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1хЗОмл), насиченим 75 водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), потім сушили (Мо5О5), і фільтрували. Фільтрований матеріал концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину (9195 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»5) 5 8,48 (ш с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н), 6,89 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 365,24 (М'-1)
Сполука 331 ой ск сн, сх Я Бо дат Пуне: Ее я ва Я с
Ех рис р Ї. св ї Т - Щи о
ЕЕ НН я ше й й ло і - 7 Методика Сузукі -
Стадія 1: До розчину, що перемішується, 2-аміно-б6-хлорпіразину (400мг; З,/ммоль) і фенілборної кислоти б (415мг; З,4ммоль) в діоксані (бмл) і етанолі (Змл) додавали карбонат цезію (2,28г, 7,0ммоль в Змл води) після чого РЯА(РРАз)4 (185мг; О,1бммоль). Реакцію нагрівали при 7593 і перемішували протягом 12 годин. Реакцію ісе)
Зз5 охолоджували до кімнатної температури, розводили 5О0мл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (їх5Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), потім сушили (Ма5О)) і фільтрували.
Матеріал очищали використовуючи картридж Віоїаде 40М і використовуючи в якості елюенту етилацетат одержуючи майже-білу тверду речовину (8495 вихід). «
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-аміно-б-фенілпіразин. (3396 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ) 5 11,11 (ш с, 1Н), 8,612 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), - с 8,24 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 6,87 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н). ч» НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 355,6 (М'-1) " Сполука 332 як
ЗБК: Шо Ш
В. зах ее ие; ою
ЩО ЗЛ ве -1 20 Б ки Г
Мн ке пе "І М - 1--3-Бром-5-фенілпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-аміно-3-бром-5-фенілпіразин. До розчину, що перемішується, 3,5-дибром-2-амінопіразину (200мг; 0,т9ммоль) і фенілборної кислоти (10бмг; 0,87ммоль) в діоксані (4мл) і етанолі (2мл) додавали карбонат цезію (571мг; 1,75ммоль в 2мл води) після чого Ра(РРИА 5) (46бмг; О,04ммоль). Реакцію нагрівали при 759С і
ІФ) перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили 5Омл іме) етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1х50мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), потім сушили (Ма5ЗО)) і фільтрували. Матеріал очищали використовуючи картридж Віоїаде 121 і бо використовуючи в якості елюенту гексани і етилацетат (3:11) одержуючи майже-білу тверду речовину (8895 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-аміно-3-бром-5-фенілпіразин. (1895 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,36 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,59 (м, ЗН), 6,85 (дд, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) пт/е 413,2 415,2 (М'-1) бо Сполука 333
; Я Її завіс й стій З Кн то 1--2-Метокси-5-метилфеніл)-3-(5-феніл-піразин-2-іл)усечовина
Стадія 1: 2-аміно-5-фенілпіразин. До розчину, що перемішується, 3-бром-5-феніл-2-амінопіразину (8Омг;
О,32ммоль) в етилацетаті (їІмл) додавали триетиламін (13Омкл; 1,0ммоль) і РаЯА(ОН)» (1Омг; 2Оваг.бо на вугіллі). Реакцію поміщали в атмосферу водню з тиском 45псі і струшували протягом б годин. Реакцію фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Продукт очищали використовуючи Віоїаде 12. і т використовуючи в якості елюенту етилацетат одержуючи майже-білу тверду речовину (7590 вихід).
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-аміно-5-фенілпіразин. (2595 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 8,36 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,59 (м, ЗН), 7,28 (ш с, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) т/е 335,21 (М'-1)
Сполука 334 се з віх ку г 4 й ?
Ї7 нт Як 5 МТК Жн У сісно Е то і о
ВВ звафсьх сови в г | з
Бен ній се в м «Я ще ств ях іх Я я п І те ж 1--2-Метокси-5-метилфеніл)-3-хіноксалін-2-ілсечовина в.
Стадія 1: До 2-хлорхіноксаліну (1,0г, бммоль) додавали аміак в метанолі (вдмл 2М розчину). Реакцію Ф закривали в колбі, нагрівали при 802С і перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску. Залишок переносили в метиленхлорид і фільтрували. ікс,
З5 Гексан додавали до утворення осаду, який фільтрували і встановлювали, що це бажаний продукт (595 вихід). че
Стадія 2: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи хіноксалін-2-іламін. (2690 вихід). "Н яЯМР (400МГЦц, ас-ДдмсСОо) 5 11,63 (ш с, 1Н), 10,59 (ш с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,82 д, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН). «
НРМО (ЕСІ, Позитивна) п/е 309,4 (М'-1)
Сполука 335 не - с яке щі ще І ; ї ди ін сові ЕЙ їн й ди. ж ОВ "жу із Кия шен соя "ке не Й (о) К ЕС в
Па я со 8 -І 20 1-(3,6-Диметилпіразин-2-іл)-3-(2-метокси-5-метилфеніл)сечовина
Стадія 1: 2-Азидо-3,6-диметилпіразин. До розчину, що перемішується, 2-хлор-3,5-диметилпіразину (1,Омл; "М 8,Зммоль) в диметилформаміді (1Омл) додавали азид натрію (539мг; 8,3ммоль). Реакцію нагрівали при 10025 і перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, розводили 5Омл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1х5Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), потім сушили (Ма5ЗО)) і фільтрували. Матеріал очищали використовуючи картридж Віоїаде 121 і
ГФ) використовуючи в якості елюенту гексани і етилацетат (3:1) одержуючи майже-білу тверду речовину (4295 вихід).
Стадія 2: 2-Аміно-3,6-диметилпіразин. До розчину, що перемішується, З-азидо-2,5-диметилпіразину (10Омг; о О,ббммоль) в метанолі (80Омкл) додавали 12М НС (10Омкл) і дигідрат хлориду олова (149мг; 0,ббммоль).
Реакцію нагрівали при 602С і перемішували протягом 12 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, бо розводили 5Омл етилацетату і промивали водним 1095 карбонатом натрію (1х5Омл), насиченим водним розчином хлориду натрію (50Омл), потім сушили (Ма95О,)) і фільтрували. Матеріал очищали використовуючи картридж Віоїаде 12і і використовуючи в якості елюенту етилацетат одержуючи майже-білу тверду речовину (3890 вихід). в Стадія З: Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 310 використовуючи 2-Аміно-3,6-диметилпіразин. (1595 вихід). ТН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,22 (Шш с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 6,82 (м,
2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН).
НРМО (ЕСІ, Позитивна) пт/е 287,20 (М.-1). 435
Сполука 336 що що янв
Кв, сере. ння шк с й ші ре тс ння жк Бей НБН: бе водій» совіти ії ще 00 а
Стадія 1: 2-Метокси-4-метоксиметил-1-нітробензол. До 250мл круглодонної колби, що містить 5,4г (ЗОммоль)
З-метокси-4-нітробензилового спирту в ЗОмл ТГФ і ЗОмл ДМФА додавали З8г (117ммоль, Зек.) тонко то подрібненого порошкоподібного карбонату цезію після чого 24мл (39Оммоль, 1Оек.) йодметану. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18г і потім розділяли між 100мл води і 100мл діетилового етеру. Водну фазу екстрагували ефіром (2х10Омл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х50мл), сушили над Мо5О), фільтрували через тонкий шар силікагелю і 7/5 Хонцентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії, використовуючи в якості елюенту 1:11
ЕЮАс-Гексан, одержуючи 6,76г (8895) метилового етеру як жовте масло. "Н ЯМР (400 МГц СОСІв): 5 7,84, (д,
У-8,2ГЦ, 1Н) 7,10 (с, 1Н), 6,94 (д, 9-9,1ГцЦ, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,44 (с, ЗН).
Стадія 2: 2-Метокси-4-метоксиметилфеніламін. В 25О0мл апараті Пара 2,1г (10,бммоль) 2-метокси-4-метоксиметил-1-нітробензолу в 40мл етанолу гідрували при 2атм з ЗООмг 1095 Ра на вугіллі протягом 2,5г. Каталізатор видаляли фільтруванням через скляний фільтр і фільтрат концентрували одержуючи 1,61г (91965) продукт як світло-жовте масло. "Н яЯМР (400МГуц, СОС): 5 6,80 (с, 1Н), 6,74 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 6,67 (д, У-7,8Гц), 4,35 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,78 (ш д, 2Н), 3,35 (с, ЗН). МС ЕСІ-поз. М--1-168,1
Стадія 3:01 -(2-Метокси-4-метоксиметилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовину. Загальний спосіб конденсування дифенілфосфорилазиду: До розчину 5-метилпіразин-2-карбонової кислоти (365мг, 2,64ммоль) в с 20Омл безводного толуолу додавали діізопропілетиламін (483мкл, 2,77ммоль) і суміш перемішували при кімнатній о температурі до розчинення твердої речовини. Потім додавали дифенілфосфорилазид і розчин нагрівали при 902С. Через 20 хвилин виділення Мо припинялось і реакційну суміш карамелевого кольору охолоджували до 602С, суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили 20мл 596 МНАОН і екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані екстракти промивали 20мл води і 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію потім ї- сушили над МаозоО), фільтрували і концентрували. Коричневий залишок очищали за допомогою флеш Кк хроматографії (використовуючи в якості елюенту 596 МеОН в СН 2СІ») одержуючи 219мг (27905) бажаного продукту. "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІя): 5 11,36 (с, 1Н), 9,47, (с, 1Н) 8,40, (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), Ф 6,95 (с, 1Н), 6,94 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН). МС ЕСІ-поз М-1-303,2. (Се)
Сполука 337 І нка: - е р син, щі Меси
З в Ї ЦЕ ЗІ Б ель. ї | « що Гая яЕ нед ці Як ефе ни: ще С поети з с 1--4-Бензилоксиметил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина :з» Стадія 1: 4-Бензилоксиметил-2-метокси-1-нітробензол. До суспензії, що перемішується, тонко подрібненого порошку карбонату цезію (8,0г, 24,5ммоль) додавали 3-метокси-4-нітробензиловий спирт (1,5г, 8,18ммоль) після чого бензилбромід (2мл, 16,4ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18г, суспензію - 15 розводили 10Омл діетилового етеру і промивали Зх5Омл води потім 5Омл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушили над М95О,, фільтрували через шар силікагелю і концентрували. Одержане (о) оранжеве масло очищали за допомогою флеш хроматографії, використовуючи в якості елюенту 2:1
Ге! гексан-ЕОАс, одержуючи 1,87г, (8495) бензиловий етер. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 7,85 (д, У-8,2Гц, 1Н) 5о 0073-74 (м, 5Н), 7,26 (с, 1Н), 6,97 (д, У-8,2Гу, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН). ш- Стадія 2: 4-Бензилоксиметил-2-метоксифеніламін. Розчин 4-нітро-3-метоксибензилбензилового етеру (2,2г, "І 8,Тммоль) і ацетату амонію (2,46г, З2ммоль, дек.) в ЗОмл МеонН перемішували при 02С і декількома порціями додавали 1,3г (20ммоль, 2,бек.) цинкового пилу. Через 1г, реакційну суміш розділяли між 40мл води і 40мл етилацетату. Органічну фазу сушили над Мо5О, і концентрували. Залишок безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н яЯМР (400МГц, СОС): 5 7,35 (м, 5Н), 6,82 (с, 1Н), 6,77 (д, о -6,ЗГЦ, 1Н). 6,67 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,79 (с, 2Н). МС ЕСІ-поз. М-1-244,2.
Стадія 3: 1-(4-Бензилоксиметил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина. Одержували згідно з о загальною методикою конденсування дифенілфосфорилазиду описаною вище для сполуки 336. 'Н ЯМР (400МГц, СОСІ5): 5 11,36, (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,38 (м, 60 БН), 6,97, (с, 2Н), 4,56 (с, 4Н), 3,96 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН).). МС ХІАТ-поз., М-1-379,3.
Сполука 338 б5
Бо ме дон 00 фе ек, дк ак й Всю Оу гай че з ще В
І яр: й | Ї я в та Же в яд: М лі.
Ми ВЕ и КН ЖЕ лах ик ЗЕ о-сй ПЕ ПИ бла «Ше -к за ЗОМЕ я водія ст ввід о : д «тт ДЕК овояє ве їе М іа чо. - да, 5 НИЙ Ше» й: й: й зані пе и 1-4-(Бензилметиламіно)метил|-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Стадія 1: 3-Метокси-4-нітро-бензилбромід. До 250мл круглодонної колби, що містить 10г (54,бммоль) 4-нітро-3-метоксибензилового спирту в ЗОмл ТГФ при 02С додавали Збг (109ммоль, 2ек.) тетраброміду вуглецю після чого 15,9г (бОммоль, 1,Тек.) трифенілфосфіну. Суміш перемішували при 02С протягом З годин. Після видалення розчинника залишок очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи в якості елюенту 10:90 ЕОАс-Гексан, одержуючи 11г (8295) продукту як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 7,86 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН).
Стадія 2: М-Бензил-М-(3З-метокси-4-нітробензил)амін. До 15Омл круглодонної колби, що містить 1,97г с (8, О0ммоль) 3-метокси-4-нітробензилброміду в 20мл ТГФ додавали 2,4г (24ммоль, Зек.) триетиламіну після чого о 2,5г (24ммоль, Зек.) бензиламіну. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2г і потім розділяли між 5Омл етилацетату і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Моз, і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії, використовуючи в якості елюенту 1-4960
Меон в дихлорметані одержуючи 1,6г (7395) бензиламіну як жовте масло. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 5 7,84 (д, - у-8,61ГцЦ, 1Н), 7,34 (м, 5Н), 7,16 (с, 1Н), 6,99 (д, У-8,61Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,86 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н). ча
Стадія 3: Бензил-(3-метокси-4-нітробензил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. До 150Омл круглодонної колби, що містить 0,92г (З34ммоль, Тек.) М-бензил-М-(3-метокси-4-нітробензил)аміну в 2мл о дихлорметану додавали Вос-ангідрид (0,74г, З,4ммоль, Тек.) потім перемішували при кімнатній температурі «о протягом 18г. Реакційну суміш потім розділяли між 40мл води і 40мл етилацетату. Органічні фази сушили над
Ма5Оо, і концентрували. В подальшій очистці необхідності не було. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 "Н ЯМР (400МГЦ, -
СОСІ»): 5 7,81 (д, У-8,61ГцЦ, 1Н), 7,2-7,3 (м, 6Н), 6,93 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,39 (м, 4Н), 3,88 (с, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадії 4-6: 1-4-(Бензилметиламіно)метил|-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина.
Бензил-(З-метокси-4-нітробензил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер відновлювали до відповідного « 20 аніліну згідно з загальною методикою гідрування описаною вище для сполуки 336. Неочищений анілін ш-в використовували на стадії конденсування як показано далі: До розчину 5-метилпіразин-2-карбонової кислоти с (34,5мг, О0,25ммоль) і додавали триетиламін (28мг, 0,275ммоль) в 5мл безводного толуолу перемішували при :з» кімнатній температурі до розчинення твердої речовини. Додавали дифенілфосфорилазид (62мг, 0,225ммоль) і розчин нагрівали при 902С протягом 20Охв і реакційну колбу потім переносили до 602 масляної бані, і додавали
Ванілін (О0,25ммоль) як розчин в 2мл толуолу. Після перемішування протягом 4,5г при 602С, суміш охолоджували -і до кімнатної температури, розводили ЕЮАс, промивали нас. МанНнсСоО»з, потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мо50;, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали іа за допомогою препаративної ТШХ, використовуючи в якості елюенту 596 МеОН в СН.оСІі», одержуючи бажану
Ге) сечовину. Вос-групу видаляли шляхом обробки Вос-захищеного аміну в 15мл СН Сі» Змл ТРА і перемішування 5р при кімнатній температурі протягом Зг. Суміш розводили Е(Ас (50мл), промивали 20мл нас. Мансо з після ш- чого 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушили над МаЗО,, фільтрували "І і концентрували одержуючи вільний амін. "Н ЯМР (400МГц, 46-ДМСО): 5 11,35 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (д, 9У-8,21ГЦ, 71Н), 8,06 (с, 1Н, 7,36 (с, 6Н), 6,96 (с, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,21ГЦц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,84 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,13 (с, 1Н). МО ХІАТ-поз., М-1-377,9.
Сполука 339 полю сс за ОА Ос Ї се ко ня льки Ме сан Я Все нйннех:
КЕ я о щі | |з ніх р бо дижюеняни КК бро МЕ пк в х Йти КЕ се 1--2-Метокси-4-метиламінометилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія 142: (3-Метокси-4-нітробензил)метилкарбамінової кислоти трет-бутиловий естер. За методикою подібною описаній вище для аналогічного бензилпохідного 338, З3-метокси-4-нітробензилбромід алкілували 62 метиламіном і одержаний другий амін захищали як Вос похідне. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІв): 6 7,84 (д, 9У-8,61Гцу,
1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,87 (д, У-8,61ГЦ, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,95 (с, 7Н), 2,85 (с, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадія 3: (4-Аміно-3-метоксибензил)метилкарбамінової кислоти трет-бутиловий естер. В 25Омл апараті
Парра 0,98г (3,5ммоль) (З-метокси-4-нітробензил)метилкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру в 40мл етанолу гідрували при 2атм над ЗООмг 1095 Ра на вугіллі протягом 15 хвилин. Каталізатор видаляли фільтруванням через скляний фільтр і фільтрат концентрували одержуючи неочищений продукт як світло-жовте масло. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 5 6,69 (м, ЗН), 3,95 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 1,51 (с, 9Н).
Стадія 4-5: 1--2-Метокси-4-метиламінометилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина. Розчин (4-аміно-3-метоксибензил)метилкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру перетворювали у сечовину згідно з 70 загальною методикою конденсування дифенілфосфорилазиду для сполуки 336. Вос-групу видаляли як описано вище для сполуки 338. ТН яЯМР (400МГуц, а6-ДМСО): 5 9,91 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д,
У-8,61ГЦ, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,85 (д, У-8,61ГЦ, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,59 (с, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН).
МС ХІАТ-поз., М-1-301,8.
Сполука 340 кох Гек че їн «ре ЗЕ о «ії я лиці з іє вн й і й ке ша ке іш ,, як ес ї шани 0 Таро прецер ой і елой й іосий ши Кен ень 1-4-(Бензилметиламіно)метил|-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина
Стадія 1: М-Бензил-М-(3-метокси-4-нітробензил)метиламін. Розчин М-метилбензиламін алкілували 3-метокси-4-нітробензилбромідом як описано вище для сполуки 338. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,83 (д, -8,6ГЦ, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 7,26 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,01 (д, У-7,04ГцЦ, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,55 (с, 4Н), 2,22 (с, ЗН). с
Стадія 2: 4-((Бензилметиламіно)метил)-2-метоксифеніламін. Загальна методика відновлення боридом нікелю: (3
До розчину, що перемішується, гексагідрату хлориду нікелю (820Омг, 3,45ммоль) в 12мл ЕЮН і Змл ТГФ, при 02С, додавали Мавн, (13Омг, 3,45ммоль). Одержану чорну суспензію перемішували при 092С і в цей час додавали
М-бензил-(3-метокси-4-нітробензил)метиламін як розчин в 5мл ТГФ. Через декілька хвилин декількома порціями протягом 10 хвилин додавали 2бО0мг МавВн ; і реакційну суміш надалі залишали нагріватись до кімнатної - 3о температури. Через 2г, ТШХ показала повне перетворення у новий більш полярний продукт. В цей час додавали - 1,5мл 595 МН.ОН і реакцію перемішували протягом приблизно 10хв до утворення чорних гранул. Реакцію фільтрували через скляний фільтр і промивали ТГФ. Прозорий безбарвний фільтрат концентрували до Ф приблизно 1/4 об'єму, розводили ЗОмл води і екстрагували ЕЮАс (ЗхЗОмл). Об'єднані екстракти промивали «0 з насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо5О, і фільтрували через тонкій шар силікагелю і М концентрували у вакуумі одержуючи 575мг (6596) бажаного продукту як майже білу-тверду речовину. "Н ЯМР (400МГц, СОСсІ5): 5 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,85 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,74 (д, 9У-82ГЦ, 1Н), 6,66 (д, У-8,2Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,73 (ш с, 2Н) 3,49 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,18 (с, ЗН). МС (хіат-поз) М-1-256,9.
Стадія 3: 01 -4-(Бензилметиламіно)метил|-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина. В 5Омл « Круглодонній колбі, 5-метилпіразин-2-карбонову кислоту (250мг, 1,вммоль) і діїзопропілетиламін (ЗЗОмкл, Ше) с 1,9ммоль) в 20мл толуолу, перемішували в атмосфері азоту до розчинення кислоти. Дифенілфосфорилазид . (523мг, 1,9ммоль) додавали і розчин нагрівали при 902С. Через 20 хвилин виділення азоту закінчувалось і "» розчин темнів до карамельного кольору. Реакцію охолоджували до 6590 і додавали 4-Кбензилметиламіно)метил/|-2-метоксифеніламін (486бмг, 1,9ммоль), як розчин в 5мл толуолу. Реакцію залишали перемішуватись при 652С протягом б6бг і потім охолоджували до кімнатної температури, розводили ЗОмл ЕЮОЮАсС, і -і промивали 15мл 595 МН.ОН. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х2Омл) і об'єднані органічні розчини промивали бо ЗОмл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над МазО»5, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи 285мг (4095) бажаного продукту, який в се) подальшому очищали розтиранням з діетиловим етером. Тпл.-142-1432С. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 11,33 (с, -І 20 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,41 (с, ІН), 8,27 (д, 9У-8,61ГгЦ, 1), 8,08 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 6,96 (д, 9-7,83ГЦ, . 1Н) 3,97 (с, ЗН), 3,53 (с, 4Н), 2,53 (с, ЗН), 2,22 (с, 1Н). ЗС ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 153,70, 149,03, 147,48, з 147,4, 145,99, 138,73, 137,38, 134,81, 129,19, 128,42, 127,16, 121,89, 119,81, 111,05, 104,49, 94,98, 87,22, 61,81, 56,37, 42,5. МС (хіат-поз) М-1-392,0.
Сполука 341 25 ря 5 в Кі 7 Не ве и ший сс щ
Не і їй Е и : Я я НН Нв 60 Іти Я й слі. УМХ тя 1--4-Диметиламінометил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Стадія 1: (3-Метокси-4-нітробензил)диметиламін. Згідно з способом описаним вище для сполуки 338,
З-метокси-4-нітробензилбромід обробляли диметиламіном одержуючи бажаний продукт. "Н ЯМР (400МГЦ, в5 СОСІ»): 5 7,86 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 6,98 (д, У-8,6ГцЦ, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,5 (с, 2Н), 2,3 (с, 6Н).
Стадія 2: 4-Диметиламінометил-2-метоксифеніламін. Згідно з нікель-боридною методикою описаною для сполуки 340 вище, (З-метокси-4-нітробензил)удиметиламін, відновлювали до відповідного аніліну і використовували на наступній стадії без аналізу.
Стадія 3: 1-(4-Диметиламінометил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина. Згідно до методики дифенілфосфорилазиду описаної вище для сполуки 336, 4-диметиламінометил-2-метоксифеніламін перетворювали у (5-метилпіразин-2-іл)усечовину. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ТШХ, використовуючи в якості елюенту 5956 МеОН в СНоСі». "Н ЯМР (400МГЦ, а6-ДМСО): 5 11,21 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,21 (д, 9-7,83ГЦ, 71Н), 8,04 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,89 (д, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 3,98 (с,
ЗН), 3,92 (с, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,24 (с, 6Н). МО ХІАТ-поз., М-1-316,0. 170 Сполука 342 Що Й вини. що шо ж ше ден
Митним БЕ Е ух 1--4-Амінометил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина в Стадія 1: 2-(3-Метокси-4-нітробензил)ізоіндол-1,3-діон. До 250мл круглодонної колби, що містить 10г (55 сч ммоль) 4-нітро-З-метоксибензилового спирту в 150мл ТГФ при 02С додавали діетилазодиакарбоксилат (8,03Гг, Го) 54, бммоль, Тек.) і трифенілфосфін (15,0г, 57,3ммоль) після чого 11,б6г фталіміду (57,З3ммоль). Реакційну суміш залишали поступово нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Утворювався білий осад і його збирали фільтруванням з відсмоктуванням. Перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 13,8г (8195) бажаного їч- зо продукту. "ІН ЯМР (400МГЦц, ад6-ДМСО): 5 7,79 (м, 5Н), 7,19 (с, 1Н), 7,08 (д, У-8,80ГЦ, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН).
Стадія 2: 2-(4-Аміно-3-метоксибензил)ізоіндол-1,3-діон. В 50Омл колбі Парра, частково розчинену суспензію - 2-(3-метокси-4-нітробензил)ізоіндол-1,3-діону (1,50г, 4,80ммоль) в 1ї00мл ЕЮН і ЗОмл ТГФ гідрували над 250мг Ге»! 10956 Ра-С при 2,5атм протягом 1г. Каталізатор видаляли фільтруванням через скляний фільтр і прозорий світло-жовтий фільтрат концентрували у вакуумі. Продукт промивали ЗОмл діетилового етеру і збирали ке,
Зз5 фільтруванням з відсмоктуванням одержуючи 1,28г (9596) аніліну як добрі світло-зелені голки. "Н ЯМР (400МГЦ, че
СОСІв): 5 7,82 (м, 2Н), 7,81 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,9 (д, У-7,8ГцЦ, 1Н), 6,63 (д, У-7,8ГЦ, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН).
Стадія 3: Загальний спосіб конденсування ацилазиду 1-І(4-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)-2-метоксифенілі|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина. в 5Омл « круглодонній колбі, розчин 5-метилпіразин-2-карбонілазиду (510мг, 3,15ммоль) в 15бмл безводного толуолу перемішували в атмосфері азоту. Реакційну колбу опускали в 909С масляну баню і внутрішню температуру - с підтримували в межах 902С, вивільнення М» було очевидним і розчин починав темніти. Через 20хв виділення "» газу завершувалось і розчин темнів до карамельного кольору. Реакційну колбу переносили на 659 баню і " додавали 2-(4-аміно-3-метоксибензил)ізоіндол-1,3-діон (884мг, 3З,15ммоль) суспендований в толуолі (5мл).
Реакцію перемішували при 659 протягом бг, потім охолоджували до кімнатної температури. Продукт, що випадав, з розчину після охолодження до кімнатної температури збирали фільтруванням з відсмоктуванням. це. У випадках коли продукт не випадав з реакційної суміші, проводили на ступну обробку: Після охолодження до б кімнатної температури, коричневий розчин розводили 595 вод. МНАОН і екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мазо,;, фільтрували і іш концентрували. Залишок потім очищали за допомогою флеш хроматографії з прийнятною системою розчинників. -І 20 Стадія 4: 1-(4-Амінометил-2-метокси-феніл)-3-(-5-метилпіразин-2-іл)усечовина. В 1О0Омл круглодонній колбі, -ч суспензію 1-(4-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)-2-метоксифеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовини (62Омг, 1,4вммоль) в 22мл ЕЮН, в атмосфері азоту, нагрівали, з перемішування, до 702С. Додавали моногідрат гідразину (1,4мл) і реакцію перемішували при 702С. Через 10 хвилин, реакція ставала повністю гомогенним розчином карамелевого кольору. Через декілька хвилин, продукт починав випадати з розчину. Через 20хв реакцію охолоджували до кімнатної температури, і білу тверду речовину збирали фільтруванням з
ГФ) відсмоктуванням. Неочищений продукт, який містив деяку кількість фталгідразид біпродукту, переносили в ВОмл
ГФ ЕЮАс і промивали водою (3х20мл). Промивні води екстрагували ЗОмл ЕАс і об'єднані органічні розчини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над МаоБзоО), фільтрували і бо Концентрували у вакуумі одержуючи 400мг, (94965) бажаного аміну. Тпл.-168-16922 "Н ЯМР (400МГЦц, 4д6-ДМСО): 5 9,88 (ш с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,2ГцЦ, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,1Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,68 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН) 1,80 (ш с, 2Н, МН»). МС (ХІАТ-поз.) М-17 (-МНа)-270,1 ХІАТ-нег. М-1-285,8.
Апкілпохідні Сполуки 342
Сполука 343 б5
- Ж сао ще го КЕН НЕ Катгзщй ще сор нан ка Вогщй Ян: ми М дя, ке с з торти слу. ння нюх в аг дес з си й її ий ЛУ ! БУ сканя ЯМ; х лай сь Я ча ва ри як й с ніж. я с: я й Ше зезнк Й
Розчин /1-(4-амінометил-2-метокси-феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовини (0,25ммоль, 1,0ек) і мл триметилортоформіату в 4мл МеонН перемішували при кімнатній температурі, потім додавали 70 тіофен-2-карбоксальдегід (2,5ммоль, 1Оек.) і суміш нагрівали при 802С. Через 18г реакцію охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний імін переносили в бмл безводного Месон і перемішували при 02С. Додавали боргідрид натрію (0,75ммоль, Зек.) і реакцію перемішували при 02С протягом
ЗО хвилин і потім розводили 2мл води і розділяли між 5Омл Е(ОАс і ЗОмл нас. Мансо з. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М950,, фільтрували і концентрували. 75 Якщо необхідно, продукт очищали за допомогою флеш хроматографії, використовуючи в якості елюенту прийнятну МеОонН-СН»-СІ» суміш. 1--2-Метокси-4-"«тіофен-2-ілметил)аміно|метил)феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовина "НН ЯМР (400МГЦц, ас--ДМСО): 5 10,01 (с, 2Н), 8,79 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,61ГЦ, 1Н), 7,59 (д,
У-6,26ГЦ, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,97 (д, уУ-8,61ГЦ, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,88 (с, 1Н), 3,78 (с, 1Н), 2,43 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз. Не визначили молекулярний іон.
Сполука 344 нки пягу: да т Кл сесан; М г МН ше же І; жк
Я і й м: я (о)
У Ес ЩЕ с Ек стей Кок ня
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 343 використовуючи тіофен-3-карбоксальдегід. ї- 1--2-Метокси-4--(тіофен-3-ілметил)аміно|метил)феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина їч- "Н яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,92 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 9-7,81ГЦ, 1Н), 7,47 (с, 1Н)У, 7,3 (с, 1), 7,11 (д, У-4,88ГЦ, 71Н), 7,04 (с, 1Н), 6,87 (д, 9У-7,81ГЦ, 71Н), 3,9 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), іа 3,65 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-нег. М-1-382,0. «я
Сполука 345 шк 3о ке Ес за 8, ше Е -
Й сш шк « зай ОЗ ей осн
ДЕ Я: І З Ше с В» не) с Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 343 використовуючи фурфурал. ; з» 1--4--(Фуран-2-ілметил)аміно|метил)-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
ТН ЯМР (400МГгц, МеОб): 5 8,57 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,1 (д, У-8,61ГЦ, 1), 7,46 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 8,88 (д, У-8,61Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,74 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,48 (с, ЗН). -І МС ХІАТ-нег. М-1-366,0.
Сполука 346 ме) кота нев Бей, в щ вка ЗА. ОК Уж,
Ф о Й сен - 7 ап еж Е Я Я "м сан їн ОРЕ Бр сон ник вве
БІ 00 МКК, ЄВЕЕЕЧХ щен ШИЛАНЕ са
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 343 використовуючи фуран-3-карбоксальдегід. 1--4--КФуран-3-ілметил)аміно|метил)-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
Ф) ТН яЯМР (400МГц, МеОр): 5 8,58 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,05 (с, ко 1Н), 6,91 (д, У-7,04ГцЦ, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,78 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,49 (с, ЗН). МО ХІАТ-нег. М-1-366,0.
Сполука 347 ДИ з шк 60 і зве КДД; ой Е шк я. "В ТД ха д Ся са чл ЕУ еу ос тай де З где ЩА Я дит Моя рен еднии вдів най в с ще се в бо них ЗИ й й щкХ
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 343 використовуючи 2-метоксибензальдегід. 1-42-Метокси-4-(2-метоксибензиламіно)метилі|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 8 11,3 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,22 (д, У-7,83ГЦ, 1Н), 7,98 (с, 1), 7,28 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,88 (м, ЗН), 4,08 (с, 1Н), 3,93 (с, 5Н), 3,81 (с, 5Н), 2,5 (с, ЗН). МО
ХІАТ-поз., М--1-407,8.
Сполука 348 шо її що Ой
ДЕ ке т щи ВИЩ аж кт са ее ніна ск ян і Скиннк яко
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 343 використовуючи
З-метоксибензальдегід. 1-2-Метокси-4-((З-метокси-бензиламіно)метилІ|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина
ТН яЯМР (400 МГц, д6-ДМСО): 5 8,57 (с, 1), 8,20 (с, 1), 8,11 (д, 9-8,61ГЦ, 1), 7,22 (т, 9-7,83ГуЦ, 1Н)У, 7,04 (с, 1Н), 6,91 (м, ЗН), 6,83 (д, 9У-8,61ГЦ, 71Н), 3,96 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,75 (с, 4Н), 2,48 (с,
ЗН). МС ХІАТ-нег. М-1-406,0.
Сполука 349 но и і Я з Я є й Е пн ши ная я со щем лав с
З: З т вия Х х сте зей ай ще ГТ |і а ї ще ре ; й ЦІ рі і) сени ЗК песня ЗИ срище З орі ще Сея чн Сетут щік
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 343 використовуючи 4-метоксибензальдегід. і - 1-2-Метокси-4-((4-метокси-бензиламіно)метилІ|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина чн "Н яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,91 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, У-7,81ГЦ, 1Н), 7,25 (д, -8,78ГЦ, 2Н), 7,03 (с, 1), 6,88 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,62 (с, 2Н), 3,6 (с, 2Н), 2,42 (с, о
ЗН). МО ХІАТ-поз., М--1-407,9. Ге)
Ацилпохідні
Зо Сполука 350 І - де С Ї Р Є не ах З КЕШ 9 Се ще заст ще ше ск панна їі я сет же « с ж ж: йи ПК точ ще ск ще Ех К тах
І» 0
Розчин 1-(4-амінометил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовини (100мг, О,35Бммоль) в ЗОмл ТГФ і 15мл водного МансСО»з, обробляли З,7ммоль, (1,05ек.) ацетилхлоридом. Біфазну реакційну суміш інтенсивно -І перемішували при кімнатній температурі і через 2 г розводили 1Омл води і екстрагували Е(Ас (Зх20Омл).
Ф Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МозО, і фільтрували через тонкий шар силікагелю. Фільтрат концентрували і одержаний залишок розтирали з діетиловим етером. (Се) Якщо необхідно, наступну очистку проводили за допомогою флеш хроматографії, використовуючи в якості -І 50 елюенту прийнятну систему розчинників метанол-СНеосСі».
М-(3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензиліацетамід що ТН яЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 5 9,92 (с, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,28 (т, 9-5,87Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д,
У-8,61ГЦ, 1), 6,92 (с, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,61ГЦ, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН). МС ЕСІ-поз. М-1-330,2. 22 Сполука 351 Що
Ф) ди 3 з кі : мини т Бах ль ще ее сш и -
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи б5 метоксиацетилхлорид. 2-Метокси-М-(3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил)ацетамід
ТН ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 5 9,51 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 7,89 (т, 9-6,26Гц, 1), 7,78 (с, 1Н), 7,65 (д, -7,83ГЦ, 1), 6,54 (с, 1Н), 6,38 (д, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 4,2 (с, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,79 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-359,9,
Сполука 352 нин днк: г ре й я овшйе яйй Шия пишно же - Я 23 "ЯК чшя З й жі
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи диметиламіноацетилхлорид. 2-Диметиламіно-М-(3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)/уреїдо|бензил)ацетамід
ТН ЯМР (400МГц, Меобр): 5 8,56 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (д, 9-7,83Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,86 (д, у-7,83ГЦ, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,03 (с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,3 (с, 6Н). МСХІАТ-нег. М-1-370,9.
Сполука 353 І рн ід 720 ооо з-е ЖЕО ОО
ЯК -л т о; їди Не І-4 З с; я нвить Носій - шити ОХ з ШЕ Сх ж : з ; й ща їх о
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи 2-(2-піридил)ацетилхлорид.
М-3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2нл)уреїдо|бензил)-2-піридин-2-ілацетамід т
ТН яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,94 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,63 (т, 9У-5,87ГЦ, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 844 (д, ї-
У-6,26ГЦ, 1Н), 8,22 (с, 1), 8,08 (д, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 7,7 (д, 9У-10,17ГЦ, 1Н), 7,35 (к, 9У-5,74ГЦц, 1Н), 6,87 (с, Фу 1Н), 6,79 (д, 9У-9,39ГЦ, 71Н), 4,25 (с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,53 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН). МС
ХІАТ-поз. Мі-1-407,1. (Се) з Сполука Зв | зрвернх - і ех ск; ща Бе нов скльх ; й К М Я ш , їх зо фатин са ие вн шен дек - с Ес ся і Шеуятит ЛЕ І Ії г и ей ЗНМ И
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи 2-(4-метоксифеніл)ацетилхлорид. - М-(3-Метокси4-|3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензил)-2-(4-метоксифеніл)ацетамід б ТН ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 5 9,94 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,54 (т, 9У-4,7ГЦ, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,08 (4,
У-7,83ГЦ, 2Н), 7,89 (м, 1Н), 7,22 (т, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 6,89 (с, ЗН), 4,25 (с, 1Н), 4,23 (, 1), 3,8 (с, ЗН), о 3,73 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН). МС (хіат-поз) М-1-436,2. - 2 Сполука 355 Що дя дог: ї кн і та тс Я я ! це, ; й. си сти ня сй
ГФ) й їе шу яких ше: Ин ко 3
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи бензоїлхлорид. 60 М-(3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил)бензамід
ТН яЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО): 5 9,95 (с, 2Н), 9,02 (т, У-548ГЦ, 1), 8,77 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 81 (д,
У-8,61ГЦ, 1Н), 7,9 (д, 9У-7,83ГЦ, 2Н), 7,48 (м, ЗН), 7,04 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-10,17Гц, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М--1-391,9.
Сполука 356 б5 пвх пшню щен й п не Ж се перева й о їх корі й ще ес я Й х: ЕЙ щі пеУщ
Анд тт ТЕ НИ: Я Ши ис ке Ве ня А ел СИНИ А сне ем: ше тво
Я щих бо дае : Ге ШІ
КЕ;
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи 70. піридин-2-карбонілхлорид.
Піридин-2-карбонової кислоти З-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензиламід
ТН ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 5 9,94 (с, 2Н), 9,29 (т, 9-6,26Гц, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,05 (м, ЗН), 7,61 (м, 71Н), 7,07 (с, 1Н), 6,89 (д, 9-8,61ГЦ, 71Н), 4,47 (с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз. не детектується молекулярний іон. т Сполука 357 гу лій Е: р. ВОШ ЗВ стру зни во них п стик ще хр МЕМ:
Коні З), вл у
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи нікотиноїлхлорид. с 29 М-(3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил/інікотинамід Ге)
ТН яЯМР (400МГЦц, 46-ДМСО): 5 10 (с, 2Н), 9,26 (т, 9-5,87ГЦ, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,82 (с, 1), 8,77 (д, 3-4,7ГЦ, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,16 (д, 9-7,83ГЦ, 1), 7,58 (м, 7Н), 7,09 (с, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,61Гц, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-397,9. їч-
Сполука 358 30 дев сій М.
Ей ши : ШЕ ж Ж ї-о са ОЙ ке НКУ ЖЕ р ЗИ 35 Вщже совет чні ох зе Дос КЕ кН я ша и сніЙ -
Я с пута МЕН ху Н етй вича т
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи ізонікотиноїлхлорид. «
М-(3-Метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил)ізонікотинамід з с "Н яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,92 (с, 2Н), 9,27 (т, 9-5,87ГЦ, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,71 (д, У-6,3Гц, 2Н), й 8,18 (с, 1), 8,08 (д, У-8,6Гц, 1), 7,77 (д, 9У-6,3ГцЦ, 2Н), 7 (с, 1Н), 6,86 (д, У-8,6ГЦ, 1Н), 4,44 (с, 1Н), и"? 4,43 (с, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз. не детектується молекулярний іон.
Сполука 359 Й о ях - і кн ен ж ій : й ее В «фах ой к. Ух ак інки дон Кене парі Ж БАН я ЩЕ жо Ж. й сте зйще ва і КК Я р о т т ей щі й ДИТЬ, сс че й
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи тіофен-2-карбонілхлорид.
Тіофен-2-карбонової кислот З-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензиламід о ТН яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,96 (с, 2Н), 9,03 (т, 9-6,26Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 811 (д, 3-7,83ГЦ, 1), 7,82 (д, 9У-4,7ГЦ, 1Н), 7,77 (д, 9У-3,91ГЦ, 1Н), 7,16 (д, 9У-3,91ГЦ, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,88 (д, іме) 9-10,17ГЦ, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-397,9.
Сполука 360 бо б5
ХЕ ха
Есе
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи 4-диметиламіно-2-карбонілхлорид.
З-Диметиламіно-М-/3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил)бензамід
ТН ЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 5 9,94 (с, 2Н), 8,9 (т, 9-5,87ГЦ, 1), 8,77 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (д,
У-8,61ГцЦ, 1), 7,26 (т, 9У-7,83ГЦ, 1), 7,2 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, У-8,61ГцЦ, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 4,42 т (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,93 (с, 6Н), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., Ма-1 -434,9.
Сполука 361. шк я ОО Ж
Далее нки БЖ ще парів неви й с що Я с
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 350 використовуючи 1-феніл-4-трифторметил-1Н-піразол-3-карбонілхлорид. о 1-Феніл-4-трифторметил-1Н-піразол-3-карбонової кислоти
З-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензиламід
ТН яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,96 (с, 2Н), 9,09 (т, У-6,26ГЦ, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, ї- 1Н), 8,12 (д, 9-7,83ГЦ, 1Н), 7,59 (м, 6Н), 7,02 (с, 1Н), 6,89 (д, У-8,61ГЦ, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,42 (с, МН), їч- 3,9 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН). МС ТІС-поз. М-1-526,2.
Сульфонільовані похідні б»
Сполуа ЗВ неик Ф 3о Бе де й се нг ЩІ т а: НН св сш ск й « ем 2 с Одержували розчин 1-(4-амінометил-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)усечовини (0,25ммоль, 1,Оек.), "з 4-диметиламінопіридину (5мг), діїзопропілетиламіну (Збмг, 0,275ммоль, 1,Тек) в ТГФ (бБмл) і додавали тіофен-2-сульфонілхлорид (0,275ммоль, 1,Тек.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24г.
Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (75мл) і нас. МансСо». Після розділення шарів, органічний шар промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МазО,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи в якості елюенту 596 Меон в дихлорметані і
Ге») розтирали з ефіром одержуючи чистий продукт.
Тіофен-2-сульфонової кислоти З3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)/уреїдо|бензиламід ї-о ТН яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,96 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,33 (т, 9У-7,04ГЦ, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,07 (д, -і 7о У-7,83ГЦ, 1), 7,93 (д, 9-4,7ГЦ, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,18 (т, 9У-3,91ГЦ, 71Н), 6,9 (с, 1Н), 6,8 (т, У-7,04Гц, «м 1Н), 4,05 (с, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-433,9,
Сполука 363
Щ сстр т й УК Я р з кін ся дес іш Боже К ко т ие а и С я
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 362 використовуючи бензолсульфонілхлорид.
М-(3-Метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил)бензолсульфонамід "Н яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,95 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (т, У-6,26Гц, 1Н), 8,05 (д, бБ У-8,61ГгЦ, 1), 7,81 (д, У-7,04Гц, 2Н), 7,58 (м, ЗН), 6,85 (с, 1Н), 6,77 (д, У-8,61Гц, 1Н), 3,96 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М--1-428,2.
Сполука 364 . иемр
БЕ Ж: З нео ве :- . ее рек. Ше хо: пукиья а ду й тю їх дор вйтьх зар
Не: ї Зх ре ря Од т) щи ще. ШЕ ще. своих с мн С, а БОБ о
Се 5 сей уфелання "Я ЩО шк Не пд пе
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 362 використовуючи 2-трифторметоксибензолсульфонілхлорид.
М-(3-Метокси4-|3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензил)-2-трифторметоксибензолсульфонамід "Н яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,94 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (д, У-8,61ГЦ, 75. 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,72 (т, 9У-7,83ГЦ, 71Н), 7,51 (д, 9У-7,83ГЦ, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,75 (д, 9У-10,17ГцЦ, МН), 4,11 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-512,0.
Сполука 365 кат ет з й її я и щи Бу ей 5 я той Бк іш Я те і І ЕВ Ї ні Е ІЙ в д. г; Ох Ж І сЕчех УВ і йкиж
Б ках вішй пе и Й а Й: я а ШК ши дл
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 362 використовуючи о
З-метоксибензолсульфонілхлорид. 3-Метокси-М-13-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензилубензолсульфонамід "Н яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,92 (с, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01 (д, У-7,83ГЦ, 1), 7,45 (т, 9-7,83ГЦ, 1Н), 7,34 (д, 9-7,83ГЦ, М1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,74 (д, ї- уд-7,83ГЦ, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН). МС ХІАТ-поз., М--1-458,0. їч-
Сполука 366 ШИ его Я Ф зд Яр їй ЗЕ о с. Я да же Кт як с ї ря аж рр кетони кле р жа нх й ї че Ше й й йо 2 й і
ЖЕ Кс Ве
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 362 використовуючи « 4-метоксибензолсульфонілхлорид. - с 4-Метокси-М-(3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензилІбензолсульфонамід "з ТН яЯМР (400МГЦц, а-ДМСО): 5 9,93 (с, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-8,61ГЦ, 1Н), 7,92 (с, " 1Н), 7,69 (д, 9У-8,61Гц, 2Н), 7,05 (д, 9У-9,39ГЦ, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,74 (д, 9У-7,83ГЦ, 71Н), 3,88 (с, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 2,39 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-458,2.
Сполука 367 й пай
В. за що ОМ
Ф г, сиве ка ся й прах Дня ень я г ВХ УЖ т дан: ме й. й їі К. С пев що т Фр ень КЕ соди ов - о ати и кВ я, ИЙ «4 щу
Одержували згідно з загальною методикою описаною для сполуки 362 використовуючи піридин-2-сульфонілхлорид. 29 Піридин-2-сульфонової кислоти З-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)ууреїдо|бензиламід
ГФ) ТН яЯМР (400МГЦц, д6-ДМСО): 5 9,91 (с, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,68 (д, 4-4,7Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (м,
ГФ 2Н), 7,86(д, 9У-7,83ГЦ, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,74 (д, 9-8,61ГЦ, 1Н), 4,1 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,32 (с, 1Н), 2,38 (с, ЗН). МО ХІАТ-поз., М-1-428,9., во Додатковими переважними сполуками представленого винаходу є
М-(2-диметиламіно-1-фенілетил)-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамін;
М-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-3-метокси-4-(3-(5-метилп|разин-2-іл)уреїдо|бензамід;
М-(3-К-1-циклогексилметилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід; 1--2--2-диметиламіноетокси)-5-метилфеніл|-З-піразин-2-ілсечовина; 1--2--3-диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; б5 й й й й й 1-(5-метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-3З-ілметокси)феніл|сечовина;
1--2--2-диметиламіно-1-диметиламінометилетокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(2-5-1-метилпіролідин-2-ілметокси)фенілі|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-75-метил-2-І(І2-(1-метилпіролідин-2-іл)етокси|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-5-метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(3-(5)-1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(3-(К)-1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(-метил-2-(1-метилпіперидин-2-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 70 1-(-метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-хіноксалін-2-ілсечовина; 1-(-метил-2-(піперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-фтор-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(4-фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1--2-метокси-4-метиламінометилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1--4-Кфуран-3З-ілметил)аміно|метил)-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; і 1-2-метокси-4-(4-метокси-бензиламіно)метил|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина.
Приклад 15
Визначення СПК інгібіторів
Ідентифікували і клонували кКДНК людської СиИКк! як було описано раніше в Міжнародній заявці
МоРСТ/ІБО8/18558, що подана 4 вересня 1998. РІЇ АС я мітку вводили у фрейм з амінокінця повнодовжинної
СРКІ1. ,5 праймер містить Есокі сайт, Козак послідовність і також кодує РІ АС мітку для спорідненого очищення використовуючи антитіло М2 (Зідта, Заїпі І оців, ПІ.). Зі праймер кодує Заї сайт. РСОВ-підсилений фрагмент клонували в рСіІ-Мео як ЕсоКіІ-ЗаїЇ фрагмент (Іпмйгодеп, Сагізрайд, Саїїї.), потім субклонували як ЕсокіІ-Мої! Га
Фрагмент в рЕавіВас!і (Сірсо-ВКІ, ВеїШезаа, Ма.) Одержували рекомбінантний бациловірус як описано в сбірсовкІ Вас-юо-Вас керівництві і використовували для інфекування 51-9 клітин, що вирощують в ССМЗ і9) середовищі (НусСіопе І арогайгіев, І одап, ай) для експресування РІ АСФО-міченого СНКІ1 протеїну.
ЕГАСФ-мічений СИК! очищали з вимороженого залишку бациловірус-інфікованих ЗЕО клітин. Залишок заморожених клітин змішували з еквівалентним об'ємом 2х лізисного буферу, що містить 100мм Тгіз-НСІ рН р 7,5, 200мММ Масі, 50МмМ В-гліцерофосфату, 25мМ Мат, 4мМ Мосі», 0,5ММ ЕСТА, 0,295 ТМЕЕМО-20, 2ММ ванадату натрію, 2мММ ОТТ і коктейль інгібіторів протеази (Сотріе(е тіпі, Воепгіпдег Мапппеійт 2000 саїаІсд - 1836170). Потім клітини 20 разів доунседували розрихляючим пестиком даунс-гомогенізатора і центрифугували «Ф) при 48,400х9 протягом 1 години. М2 спорідненість попередньо промивали 10 колоночними об'ємами 50ММ гліцину рН 3,5 після чого 20мМ Ттгів рН 7,5, альтернативно 150мМ Масі три рази і закінчували промивання Тгтів і
Масі. Колонку потім промивали 25 колоночними об'ємами 20Омм Тгіз рН 7,5, 150мм Масі, 0,195 ТМУЕЕМОУ-20, 1мММ ч-
ЕСТА, 1мМ ЕОТА ії 1х набором мініпротеазних таблеток. Очищені лізати потім закріпляли на М2 спорідненій смолі в партії при 42С протягом 4 годин. Суміш смоли і лізату потім виливали у колонку і потік з неї збирали.
Смолу промивали 10 колоночними об'ємами 20мММ Тіз рН 7,5, 150мМ Масі і ЗммМ М-октилглікозиду. «
ЕГАСФ-мічену СИКІ потім елюювали з колонки б колоночними об'ємами холодного 20мММ Ттіз рН 7,5, 150ММ Масі, З мМ М-октилглікозиду, що містить 0,5мг/мл БГАСО пептиду (Зідта, 2000 Сайаюд Я Е-3290). Три фракції ші с збирали аналізуючи присутність РІ Асб-міченого САК1. м Протеїнкіназу використовували для удосконалення дослідження активності САК1 кінази, що включає 10Онг я очищеного ЕГАСФ-СпКІ1 (150пмоль АТР/ХвВ), 20мМкмМ Сас25с пептиду (Н-Іеи-(уг-агд-зег-рго-вег-теїрго-діц-азп-Іен-азп-аго-агаоа-ага-аго-ОН) (ЗЕО 10 МО: 1) 400мкм АТР, 2мксі
ГЗ2РІДАТР, 20мММ Нерез рН 7,2, 5мММ Мосі», 0,196 МР4О і 1їмМ Отт. Це дослідження використовували для - визначення мінімально приблизно 100000 молекул інгібітору. Реакції ініцювали додаванням АТР-вмісної б реакційної суміші і проведення її при кімнатній температурі протягом 10хв. Реакцію зупиняли шляхом додавання фосфорної кислоти (150мМ кінцева концентрація) і переносили до фосфоцелюлозних дисків. Фосфоцелюлозні ісе) диски промивали п'ять разів 150ММ фосфорної кислоти і сушили на повітрі. Додавали сцинтиляційну рідину і -І 20 диски підраховували в сцинтиляційному лічильнику Валлака. За допомогою дослідження визначали кількість інгібіторів СИК1, що мали ІСво значення в інтервалі 1-100мкМ. "м Приклад 16
Селективні інгібітори СНКІ1 кінази
СРИКІ інгібітори винаходу досліджували на селективність до одного або більшої кількості протеїнкіназ, 22 тобто, ДНК-РК, Сасг, Казеїнкіназа І (СКІ), СИК2, р38, МАР кіназа, Протеїнкіназа А (РКА) і кальцій-калмодулін
Ф! протеїнкіназа ІІ (Сам Кі). Методика дослідження для всіх цих кіназ, за винятком СИК2, були описані раніше в літературі, включаючи попередню заявку на патент ОБ Моб0/229,899, що подана 1 вересня 2000, і заявка на о патент 5 Мо08/184,605, що подана 21 січня 1994, обидві з яких включені сюди як посилання. Активність сполук проти СИК2 досліджували як показано далі: 128нг очищеної Ніз-міченої СИК2 інкубували з до 100мМ СИК1 60 ігібітором в присутності 4АММ АТР, 1мсі Г2РІ|Д-АТР, 20мМ Нерез рН 7,5, 5мММ Масі» і 0,25956 МР40 протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію завершували з кінцевою концентрацією 150мММ фосфорної кислоти і 5/8 реакційної суміші переносили до фосфоцелюлозних дисків. Диски промивали п'ять разів 15О0ММ фосфорної кислоти і сушили на повітрі Додавали сцинцилят і підраховували радіоактивність використовуючи бета-лічильник Валлака. р38 МАР кіназу, РКА, Сам КІ! ії Сас2 одержували від Мем Еподіапа Віоїабр», і дослідження бо проводили згідно з інструкцією виробника використовуючи 4-50мкМ АТР і тестованих концентраціях САК1 інгібітору до 100мкМ. Всі досліджені інгібтори показали, принаймні, 5-кратну селективність до САК1 порівняно з іншими ферментами.
Приклад 17
СК інгібтори блокують СНИК1 функцію в клітинах
Сик 1 активуються у відповідь на іонізуючу радіацію і деяк хімічні ДНК ушкоджуючі агенти. В присутності ушкодження ДНК, СИК! активуються і викликають затримку клітинного циклу. В клітинах ссавців, найкраще охарактеризованим затримувачем клітинного циклу, що викликається СНК1, є 52 затримувач. Активування СИК1 через ушкодження ДНК призводить до фосфорилювання і інактивації Сас25С, подвійно специфічної фосфотази, 7/0 що нормально дефосфорилюється циклін В/сас2, як розвиток клітини при мітозі (Рипагі еї аї., Зсіепсе, зер. 5, 1997; 277(5331)1495-7; Запспел еї аїЇ.; МаїзиоКа еї аїЇ.; і Віазіпа еї а. Це негативне регулювання активності Сас2 викликає затримку клітинного циклу для запобігання утворення клітин, що вступають в мітоз в присутності ушкодження ДНК або нереплікованої ДНК. Таким чином, інгібування СИКІ дозволяє клітинам розпочати процес клітинного циклу при наявності ушкодження ДНК нереплікованої ДНК.
Встановлення, що інгібтори СИКІ перешкоджають СК! функції в клітинах, інгібітори досліджували в молекулярно клітинних дослідженнях. Оскільки САИК1 показали фосфорилювання Сас25с іп міо, вказує, що вона негативно регулюється циклін В/сдс2 у відповідь на ушкодження ДНК, аналізували здатність СНКІ1 інгібіторів збільшувати активність ЦиклінВ/ссІіс2. Експеримент проводили як показано далі: клітини Неї а опромінювали 80Орад і інкубували протягом 7 годин при 372. Оскільки ці клітини є функціонально ро3 негативними, вони
Винятково затримують 2. Потім, додавали нокодазол до концентрації 0,5мкг/мл і інкубували протягом 15 годин при 372С. Додавання нокодазолу призначеного для захоплення будь-яких клітин, що розвиваються через затримку (0532 в М. Ріпайу, додавали СиКк! інгібтор через 8 годин, клітини віджимали, лізували і іміновисаджували еквівалентними кількостями протеїну з антитілом до Циклін В1 (Мем/ Епдіапа Віоїарв), як запропоновано виробником. ІР потім аналізували на ЦиклінвВ-обумовлену активність сдс2 кінази шляхом Га дослідження активності гістону НІ кінази |Ми ей аї., У Віої Спет. ЮОес. 11, 1998; 273(50):33455-64)
Результати показала, що Сполука 29 є домінуючою у ІК-викликаній інактивації | |іклінв/Саса. і)
На додаток, досліджували чи СНК1 інгібітори відміняють ІК-індуковане 52 ушкодження ДНК критичної точки через оцінку в експериментах мітотичного індексу. Клітини Не! а (приблизно 1х109У) обробляли як описано вище.
Клітини віджимали центрифугуванням, промивали один раз РВ5, потім ресуспендували в 2,5мл 7/5мм КСіІізнову Мчч центрифугували. Потім клітини фіксували в Змл свіжеодержаної суміші оцтова кислота:метанол (1:3) і інкубували м на льоду протягом 20 хвилин. Клітини осаджували, фіксований розчин видаляли і ресуспендували в 0,5мл РВ5.
Одержували мітотичні розподілення шляхом піпетування 1О0Омкл фіксованих клітин на скляні мікроскопічні Ге) скельца і зрошували зразок їмл фіксованого розчину. Скельця потім сушили на повітрі, мітили маркером Райтса с (Зідта) протягом 1 хвилин, після чого один раз промивали водою і один раз промивали 5095 метанолом.
Визначали присутність конденсованих хромосом і відсутність ядерних оболонок мітотичних клітин. Сполуки 12 і - 29 показали збільшення кількості мітотичних клітин в присутності опромінення, що демонструє анулювання
Ік-індукованої 52 затримки.
Анулювання ІК-індукованої (32 критичної точки дозволяє клітинам продовжити клітинний цикл, ймовірно в « присутності ушкодження ДНК, як було показано за допомогою аналізу вмісту ДНК через профіль ГАС5. 2937 клітини обробляли 800 рад іонізуючої радіації і збільшували концентрації (до 80ММ) деяких СПК інгібіторів. - с Потім клітини віджимали і фіксували 5мл холодного 7095 етанолу при -2092С протягом ночі. Потім клітини "з осаджували центрифугуванням при 1000х49 протягом 10 хвилин і мітили 1Тмл розчину, що містить 5Омг/мл йодиду " пропідіуму і 250мг/мл КМази протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Мічені клітини потім аналізували за допомогою ЕАС5 на РІ 2 використовуючи пристрій Весіоп-ОісКіпгоп. Ці експеримменти показали, що в той час як клітини обробляли радіацією і розчинником залишався забороненим 02, обробка клітин інгібітором СИК1 і розповсюджувалась в 01 і 5 фазу. Ці дані, узяті разом з даними показаними вище, наводять на думку, що САК1
Ф інгібтори дозволяють клітинам приймати участь в циклі в присутності іонізуючої радіації.
Приклад 18 со СК! інгібтори збільшують кількість загиблих клітин при лікуванні раку Перевіряли гіпотезу, що -1 250 інгібування СНКІ1 протеїназ, активізує згубний вплив ДНК-руйнуючих агентів, клітини інкубували в присутності селективних СИКІ інгібіторів і або опромінення або хімічних ДНК-руйнуючих агентів. Клітини поміщали з "м густиною 1000-2000 на клунку в 9б6-луночному мікротитрованому планшеті і вирощували в КМРІ 1640, що містить 1096 ЕВ5, 100 Ш/мл пеніциліну і 10О0мкг/мл стрептоміцину протягом 18 годин при 372С в вологому інкубаторі з 596 СО». Досліджуваними клітинами були Не а, АСНМ, 786-0, НСТ116, 5МУб620, НТ29, Соіюо205, 5К-МЕЇ -5, ЗК-МЕЇ -28, АБ49, НЗ22, ОМСАВ-3, ЗК-ОМ-3, МОА-МВ-231, МСЕ-7, РО-3, НІ-60, К562 і МОЇ ТА. Всі лінії клітин
Ф! позначали стосовно ліній клітин людини і позначення були наступними: т бо бо ЗК-МЕГ-5 меланома о
Клітини обробляли середовищем, що містить хіміотерапевтичні лікарські засоби або хіміотерапевтичні 7/5 Лікарські засоби і Сполуки 12 і 29. Клітини інкубували протягом приблизно 5 днів до вимірювання розвитку шляхом визначення рівнів поглинання ЗН-тімідину. Хіміотерапевтичними агентами були етопозид, доксорубіцин, цисплатин, хлорамбуцил, 5-фторурацил (5-Е3). Концентрацію лікарського засобу необхідна для інгібування росту клітин на 9095 порівняно з необробленими контрольними клітинами позначали як Сі о). Концентрації менше ніж 100мМкМ, Сполук 12 і 29 збільшували активність 5-РШ від 2- до 10-разів.
Сполуки 2 і 12 досліджували додаючи антиметаболіти, включаючи метотрексат, гідроксисечовину, 2-хлораденозин, флударабін, азацитидин і гемцитибін на здатність підвищувати активність агентів. Було встановлено, що ці СК! інгібітори збільшують знищення клітин гідроксисечовиною, флударабіном, 5-азацитидином і метотрексатом, що говорить про те що комбінування інгібування САКІ1 і блокування синтезу
ДНК призводить до збільшення загибелі клітин від цих агентів. с
На додаток, досліджували здатність інгібітору СК! збільшувати загибель від радіації. Було встановлено для клітин Не/ а, що Сполуки 12 і 29 збільшують загибель від радіації в 2-3 рази. о
Приклад 19
Тваринні моделі пухлин
Досліджували здатність СИК1 інгібіторів збільшувати загибель пухлин від 5-РО у мишей, створювали |че ксенотрансплантатні моделі пухлин використовуючи лінії колоній пухлинних клітин. Соо205 і НТ29 клітини (колонія карциноми людини) використовували для розведення ксенотрансплантатних пухлин в 6-8 тижневих - самках вилочекова Ваїр/с (пи/пи) мишей. Мишей тримали в ламінарних кабінетах з провітрюванням у Ге) патогенвільних умовах і вільно давали стерильну воду і їжу. Лінії клітин вирощували до сабзлиття в КРМІ 1640 середовищі доповненому 1095 ЕВ5, 100 О/мл пеніциліну, ТООмкг/мл стрептоміцину і 1,5мм І-глутаміну в 595 СО» ї-оі
Ззволоженому середовищі. Одержували суспензії окремих клітин в СМЕ-РВ5 і концентрацію клітин доводи до /ф|че 1Х108 клітин/мл. Мишей зчіплювали підшкірно (п.ш). в правий бік або праву лапу загалом 1х10 7 клітин (10Омкл).
Мишей випадково розбивали на чотири групи (5 мишей/групу) і використовували коли пухлини збільшувались у вазі до 75-100мг (зазвичай 7-11 днів після введення). Пухлини вимірювали кронциркулем верніера і вагу « пухлин оцінювали використовуючи емпірично по формулі: вага пухлини (мг)-довжина пухлини (мм)хширина пухлини (мм)2/3,3. Лікування включало ї) 100мкл внутрішньобрюшинну (в.б). ін'єкцію 5-БО 5БОмг/кг, 1ООмг/кг не) с або 15Омг/кг. Спостерігали дозо-залежну затримку росту пухлини у мишей оброблених 5-РО. Розмір пухлини з» контролювали через день протягом експерименту.
Зрозуміло, можна здійснити багато модифікацій і варіацій винаходу як тут було описано раніше без відхилення від сутності і рамок винаходу, і, тому, тільки такі обмеження повинні бути продиктовані вказаними далі пунктами формули винаходу. -І
Ф

Claims (1)

  1. Формула винаходу се) -І 50 1. Спосіб інгібування критичних точок кінази 1 в клітині що включає стадію взаємодії клітини з ефективною кількістю сполуки формули що їх ; ще й ще жо Щі їй о в якій Х" є нулем, -О-, -5-, -«СНо- або -М(В -; Х2 є -О0-, -5- або -ЩВ 7; їмо) У є О або 5; або -У представляє два атоми водню, приєднані до спільного атома вуглецю; МУ вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С. залкіл, заміщений бо гетероарилом або арилом;
    7 вибирають з групи, що містить водень, арил і гетероарил; де згадані арильні групи У їі 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками, представленими КБ2, згадані гетероарильні групи МУ і 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками, представленими Кк 5. і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи МУ є, необов'язково, заміщеними одним - двома замісниками,
    бо представленими Б;
    в! вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; 2 вибирають з групи, що містить галоген, необов'язково заміщений С..валкіл, Со валкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, МА», ОЗ со, сов», сС(вВ3 МщАОСОВЗ МАО С(ООЮВІ 0 МмАЗСООВУ, ЩАЗС(О)С. залкіленс(О)К 3, М(ВС(ОС 4 залкіленс(О)ОКУ, М(С(О)С 4 залкіленок У, М(ВУС(ОС 4 залкіленмНн(ООВ З, МВ С(ОС 4 залкіленвОо Ме, Сі залкіленок З і 823; ВЗ вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, Совалкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 50,
    С. валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, /о Гетероциклоалкіл, М(В» і 80287, Су залкіленарил, С. залкіленгетероарил, С. залкіленСз вгетероциклоалкіл, С, далкілензОгарил, необов'язково заміщений Со 1залкілен(в З», ОСЕ», С. залкілен( 87,
    С. дгетероциклоалкіл і СН(С. залкіленщ(В 7)2)», або дві КЗ групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне аліфатичне кільце; В" вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, С. залкіленарил. і т О.С, валкіл, або дві В" групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне кільце; во вибирають з групи, що містить С.валкіл, арил, м(К», ОЗ, галоген, Ма, СМ, С. залкіленарил,
    С. залкілені(т 3)», СІВ і і ЩЕ | сі 25 2? вибирають з групи, що містить галоген і С. валкіл; і г) її фармацевтично прийнятними солями, проліками або сольватами.
    2. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому ХХ? є -М(Н)-; М є О або 5; в 30 МУ є гетероарилом, що містить принаймні два гетероатоми, що вибирають з групи, яка включає М, О, і 5, рч- згадане кільце є, необов'язково, заміщеним від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С. валкіл, арил, МКУ)», ОВЗ і галоген; Ф 7 вибирають з групи, що містить (Се) 35 ші М | що. - 40 в яких О вибирають з групи, що містить водень, ОКУ, 823 і ЩЕ)»; - с У вибирають з групи, що містить СВО, МВ?9, О і 5; "з К вибирають з групи, що містить СВ", МВ, О і 5; " Ї вибирають з групи, що містить СЕ??, МЕ?", О і 5; М вибирають з групи, що містить СЕЗ, МА2З, О і 5; - де К29, Кк?! ік? кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково заміщений С. валкіл, Совалкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, М(К2)», ОВ, СО, сС(ОМ(В?», СО, б м(В29сов 2, м(К23с(ФщО 2, Мм(25)С(ФОВ 2, М(25)С(О)С 4 залкіленс(О)К 25, се) М(В25)С(О)С 4 залкіленс(О)ОК 2», М(25)С(О)С 1 залкіленок 25, М(225)С(О0)С 1 залкіленМНне(ФООВ. 25, -140.20. ЩА)С(О)С. залкіленвооМА У, СЕ, С. залкілені(т 25)5Огарил, С. залкіленм(В 25)5О»гетероарил, С, далкіленос. залкіленарил, С. залкілен(К 22) залкіленарил, С. залкілені( 22). залкіленгетероарил, тм С. залкілені( ?У)С(О)В 7, С. залкіленм(В 27)С(О0)С 4 залкіленов 29, С. залкілен(В 27)(О)арил,
    С. залкіленм(Р 9) С(О) С залкілені(в У)», Сі залкіленм(К 7) с(О)гетероарил, С. .залкіленов 5 і ЗА; ВЗ вибирають з групи, що містить нуль, водень, необов'язково заміщений С. валкіл і галоген; Ге! де вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; 225 вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, Со валкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, арил, гетероарил, о 502825 ії С. валкіл, заміщений галогеном, гідрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, М(К29)2 або во зо; і 26 вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, циклоалкіл, арил і 5О05С. валкіл, або дві в групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6-ч-ленне кільце.
    З. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому МУ вибирають з групи, що містить піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає 65 необов'язково заміщений С. валкіл, арил, М(КУ)о, ОВ і галоген.
    4. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому МУ вибирають з групи, що містить ке ща ' Те 9 щи че Конан 70 шу, ау ї- ЕМ, по же ' ся маш пед ПМ о я Же Кв, й Ки С КЕ у мс Я к
    5. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому м У вибирають з групи, що містить СЕ?О і МЕ2О, де КО є нулем, воднем, необов'язково заміщеним С. валкілом ії галогеном; Ге) К вибирають з групи, що містить СВ?! і МВ; со Ї вибирають з групи, що містить СЕ?? і МА"; і Зо один з БК?! ії КЕ? є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає СО2В2?, С(ІОМ(В 29)», - сС(ОВ2, м(В2сОоВ2, м(В23С(ФООв 2, Мм(В25)С(ФООВ 25, М(25)С(О)С 4 залкіленс(О)К 25, М(В25)С(О)С 4 залкіленс(О)ОК 2», М(К25)С(О)С 4 залкіленок 25, М(25)С(О)С 4 залкіленпп (ФО, М(В25)С(О)С 4 залкілен ОМ 2», СЕ», С. залкіленм(К 25)5О»арил, С. залкіленм(К 25)5О»-гетероарил, «
    С. залкіленос. залкіленарил, Сі залкіленм(В 25). залкіленарил, Сі залкіленм(В 25). залкіленгетероарил, -
    с С. залкілен(т 75)С(О)В 7, Сі залкіленм(В 2У)С(О0) С 4 залкіленОВ, Сі залкіленм(В 2У)с(О)арил,
    » С. залкілені(т 75) С(0) С 1-залкілені(К 79), Сі-залкіленм(К 75) С(О)гетероарил, С.-залкіленок 2 і ЗА»,
    6. Спосіб згідно з пунктом 2, в якому МУ є піразинілом.
    7. Спосіб згідно з пунктом 1, в якому Х є нулем, Х? є -ЩЖН)-, У є О і 2 є воднем.
    - 8. Спосіб активізації клітин у суб'єкта, що зазнає хіміотерапевтичного або радіотерапевтичного лікування медичного стану, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) в (2) комбінації з хіміотерапевтичним агентом, радіотерапевтичним агентом або їх сумішшю, де згадана сполука о формули (І) має структурну формулу і Ех її в якій Х" є нулем, -О-, -5-, -«СНо- або -М(В -; Х2 є -О-, -5- або -Щ(В.-;
    - . М є О або 5; або -У представляє два атоми водню, приєднані до загального атома вуглецю; ГФ) МУ вибирають з групи, що містить гетероарил, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл і С. залкіл, заміщений 7 гетероарилом або арилом; 7 вибирають з групи, що містить водень, арил і гетероарил; во де згадані арильні групи МУ і 7 є, необов'язково, заміщеними одним - чотирма замісниками, представленими К2?, згадані гетероарильні групи УМ і 7 є, необов'язково, заміщеними одним-чотирма замісниками, представленими 5, і згадані гетероциклоалкільні і циклоалкільні групи МУ є, необов'язково, заміщеними одним-двома замісниками, представленими Ке; Ге вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со. влкеніл, Со валкініл і арил; б5 В? вибирають з групи, що містить галоген, необов'язково заміщений С. валкіл, Со валкеніл, ОСЕз, МО», СМ,
    МС, ММЗ», ОВ сов, с(оМмвЗ», с(овВ МщвОСОВЗ, МВС 0 М(вЗ)С(ООВУ, М(ВУС(О)С 4 залкіленС(О)К, М(В)С(О) С 4 залкіленс(ФО)ОВУ, М(В3)С(О)С 4 залкіленок У, М(ВУС(ОС 4 залкіленмНн(ООВ З, МВ С(ОС 4 залкіленвОо Ме, Сі залкіленок З і 823; ВЗ вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, Совалкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 50, С, валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, М(К7)» і 50287, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил, С. залкіленСз дгетероциклоалкіл, С, далкілензОгарил, необов'язково заміщений Сбо4залкіленм(КА)», ОС», Сі залкіленщ(К 57,
    70. Сз вгетероциклоалкіл і СН(Сі залкілен(В 7)5)», або дві ВЗ групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне аліфатичне кільце; В" вибирають з групи, що містить водень, Сі. валкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, С. залкіленарил. і
    О.С, валкіл, або дві В" групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне кільце; /5 ВО вибирають з групи, що містить С. валкіл, арил, М(БК3)», ОК, галоген, Ма, СМ, Сі залкіленарил,
    С. залкілені(т 3)», СІВ і -Е ; пав пк ро ета нія ее В Ш 25 вибирають з групи, що містить галоген і С. валкіл; і її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольватів. Ге! 25 9. Спосіб згідно з пунктом 8, який надалі включає введення одного або більшої кількості цитокінів, о лімфокінів, факторів росту або інших гематопоетичних факторів.
    10. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому: ХХ? є-М(Н-; У є О або 5; - 30 МУ є гетероарилом, що містить принаймні два гетероатоми, які вибирають з групи, яка включає М, О і 5, їч- згадане кільце є, необов'язково, заміщеним від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С. валкіл, арил, МКУ)», ОВЗ і галоген; (22) 7 вибирають з групи, що містить Ге й Жах де с де чих де щи « в' яких -о с О вибирають з групи, що містить водень, ОБУ, 523 ії ЩЕ)»; . / вибирають з групи, що містить СЕ?2О, МА29, О і 8; ,» К вибирають з групи, що містить СЕ", МВ7, О і 5; Ї вибирають з групи, що містить СЕ?2, МЕ22, О і 5; М вибирають з групи, що містить СЕЗ, МА2З, О і 5; і де 229, В", ії 2? кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково Ф заміщений С.івалкіл, Совалкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, М(В25)», ОВ25, сов, с(ОМ(В25), с(ОВ25, с м(В29СОв 2, Мм(В23С(ФООВ 2, М(25)3С(ФООВ 2, М(В25)С(О)С 1 залкіленс(О)В 25, М(В25)С(О)С 4 залкіленс(О)ОК 2», М(25)С(О)С 1 залкіленок 25, М(225)С(О0)С 1 залкіленМНне(ФООВ. 25, 7 М(В25)С(О)С 4 залкілен ОМ 2», СЕ», С. залкіленм(К 25)5О»арил, С. залкіленм(К 25)5О»-гетероарил, що С, далкіленос. залкіленарил, С. залкілені( 25) С. залкіленарил, С. залкіленм(К 25). залкіленгетероарил,
    С. залкілені(т 75)С(О)К 7, С. залкіленм(К 29)С(О)С 4 залкіленов 2», С. залкіленм(К 22)С(О)арил, ря С. залкілені(т 75) С(О) С і.залкіленм(т 75)», Сі залкіленм(т 75) С(О)гетероарил, С. залкіленок 25 і ЗА; ВЗ вибирають з групи, що містить нуль, водень, необов'язково заміщений С. валкіл і галоген; іФ) де вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; іме) 225 вибирають з групи, що містить водень, Сі валкіл, Со валкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, арил, гетероарил, 502825 і С. валкіл, заміщений галогеном, гідрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, М(В29)» або 60 о; 26 вибирають з групи, що містить водень, С..валкіл, циклоалкіл, арил і 5О05С. валкіл, або дві в групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне кільце.
    11. Спосіб згідно з пунктом 710, в якому М/ вибирають з групи, що містить піридазиніл, піримідиніл, в піразиніл і триазиніл, необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає необов'язково заміщений С 4 валкіл, арил, М(ВУ)», ОБ, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил,
    С. далкіленСз вгетероциклоалкіл, Су залкілензОгоарил, необов'язково заміщений С 1залкіленмщ(К")», ОСЕ»,
    С. залкілені(в ")з7, Сз вгетероциклоалкіл, СН(С. залкілен(В 7)5)» і галоген.
    12. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому 2 У вибирають з групи, що містить СЕ?О і МЕ2О, де КО є нулем, воднем, необов'язково заміщеним С. валкілом Її галогеном; К вибирають з групи, що містить СЕ?! і МА"; Ї вибирають з групи, що містить СЕ22 і МА22; і 70 один з К?! і КЕ? є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає СО?» С(О)М(В2У), ФОН, м(?УсОов, Мм(2ус(О)Ов 2, Мм(В25)с(ООв 2, М(Т25)С(0) С. залкіленс(О)в 25, М(25)С(0)С. залкіленс(О)в 25, М(К25)С(О)С 4 залкіленок 25, М(225)С(О0)С 1 залкіленМНне(ФООВ. 25, М(25)С(0)С 1 залкіленбОо МА», Сі залкіленок 25, СЕ», Сі залкілені(К 29)5О»арил,
    С. залкілені(т 75)5О»гетероарил, С. залкіленос залкіленарил, С. залкілен(К 25). залкіленарил, то С. залкіленм(т 75). залкіленгетероарил, Сі залкіленЩ(К 2)С(О)83, 00 Су залкіленм(К 22)С(О0) С 1 залкіленок У,
    С. залкілені(т 75) С(О)арил, С. залкіленм(кК 25)С(О) С 1 залкілені( 75)», С. залкіленм(К ?5)С(О)гетероарил і ЗА»,
    13. Спосіб згідно з пунктом 10, в якому МУ є піразинілом.
    14. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому хіміотерапевтичний агент вибирають з групи, що містить алкілуючий агент, антиметаболіт, гормон або його антагоніст, радіоізотоп, антитіло і їх суміші.
    15. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому радіотерапевтичний агент вибирають з групи, що містить гама-випромінювання, рентгенівське випромінювання, ультрафіолетове світло, видиме світло, інфрачервоне випромінювання і мікрохвильове випромінювання.
    16. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому станом є рак, що вибирають з групи, яка включає проктологічний Ге рак, рак голови і шиї, рак підшлункової залози, рак грудей, рак шлунку, рак крові, рак вульви, лейкемію, о лімфому, меланому, карциному ренальних клітин, рак яєчників, рак мозку, остеосаркому і карциному легенів.
    17. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому станом є рак, що вибирають з групи, яка включає міксоїдний і круглоклітинний рак, місцеворозповсюджену карциному, метастатичний рак, саркому Евінга, метастази раку, лімфометастази, пласкоклітинну карциному, езофагіальну пласкоклітинну карциному, оральну карциному, їче множинну мієлому, гостру лімфолейкемію, гостру нелімфолейкемію, хронічну лімфолейкемію, хронічну мієлоцитолейкемію, лейкоз ворсистих клітин, ефузійну лімфому (лімфома порожнини), лімфому тимусу, рак - легенів, дрібноклітинну карциному, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак о) кори надниркової залози, АСТН-продуковані пухлини, недрібноклітинний рак, рак грудей, дрібноклітинну карциному, карциному з епітелію протоків, рак шлунка, рак товстої кишки, проктологічний рак, поліпи ї-о обумовлені колоректальною неоплазією, рак підшлункової залози, рак печінки, рак крові, первинний підшкірний ч- рак крові, інвазивну перехідно-клітинну карциному крові, м'язово-інвазивний рак крові, рак простати, карциному яєчників, первинні періотенеальні епітеліальні неоплазми, цервікальну карциному, матковий ендометріальний рак, вагінальний рак, рак вульви, рак матки і солідні пухлини в яєчникових фолікулах, « яєчковий рак, рак пенісу, гіпернефроїдний рак, внутрішньомозковий рак, нейробластому, астроцитарний рак 470 мозку, гліому, метастатичний рак інвазійних клітин центральної нервової системи, остеому і остеосаркому, - с злоякісну меланому, прогресуючий рак в кератиноцитах шкіри людини, пласкоклітинний рак, рак щитовидної ц залози, ретинобластому, нейробластому, перітонеальний випіт, злоякісний плевральний випіт, мезотеліому, рак "» Вілмса, рак жовчного міхура, трофобластичний неоплазм, гемангіоперицитому і саркому Капоші.
    18. Спосіб згідно з пунктом 8, в якому лікування призначають при запаленні, що вибирають з групи, яка включає ревматоїдний артрит, псоріаз, вітіліго, грануломатоз Вегенерса і системний еритематозний вовчак. -і 19. Сполука формули Ф Вк. лаб ТЯ ще г ее, с ше - 70 о "І в якій У" є О або 5; МИ" вибирають з групи, що містить не роя з й й Іще й і 60 Пібуньян» Ба тстаеня боях
    Ь ой - щ ; ши 70 сей шкі Е: носі ку т смій необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С .4.валкіл, арил, ЩЕ 7», ок, Ма, СМ, С(ОВ", Су залкіленарил, С. залкіленм(К 72)», я тре ж я в з ек Ен ! (о) і галоген; 7 вибирають з групи, що містить: ЩЕ; ши ц ю тертю» ше: в Безе й ї п ех Як Ме Ге) в ' яких: (се) С" вибирають з групи, що містить водень, ОБ", ЗА і М(К 7», при умові, що С" є воднем тільки тоді, коли їч- принаймні одинзу,К, І 1 М' є М, О або 5; 7" вибирають з групи, що містить С-К8, М-2Е8, 0 і 5; К вибирають з групи, що містить С-ВУ, М-ВУ, О і 5; « І" вибирають з групи, що містить С-Б 79, М-ВО, 0 і 8; М' вибирають з групи, що містить С-В"!, М-В 1, О і 8, при умові, що 7 є іншим ніж піридон; т с де "» В", незалежно, вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, Со. валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, " 508, Сі валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, дв Гетероарил, гетероциклоалкіл, Мм(В 2 і о, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил,
    - С. залкіленсС у дгетероциклоалкіл, С. залкіленвОоарил, необов'язково заміщений С тзалкілен(т 2)», ОСЕ»,
    о С. залкіленм(т "2)37, Сз.вгетероциклоалкіл і СН(С. залкіленм(В 2)5)», або дві ВК" групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне аліфатичне кільце; (се) 28 ВЗ ї ВК" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково -140720 заміщений С..валкіл, Совалкеніл, ОСЕз, МО», СМ, МС, МЖК», ОВ", сов, с(оО)Мщ( 7», (ОВ, щ(в)сОв, ще М(К13)с(ФОВ, МВ ЗС(ФОВ, М(ВС(О)С 4 залкіленс(О)В 7, М(В С(О)С 4 залкіленс(О0)ОК 7, М(ВС(О)С, залкіленов "7, М(ВС(О)С 4 залкіленмн(ФОВ 7, М(В С(О)С 4 залкіленвО2 МВ 7, СЕ»,
    С. залкіленм(В 12)5О»арил, С. залкілен(К "7)5О»гетероарил, С. залкіленос залкіленарил,
    С. залкілені(К "7)С. залкіленарил, С. залкіленм(К "2)С. залкіленгетероарил, Сі залкілені( ")С(ОВ 7,
    о С. залкілені(т "2) (0) С /.залкіленОк 7, С. залкіленм(К "7)С(О)арил, юю С. залкіленм(в "2)С(0) С. залкілені( "2)»,. С залкіленм(К "7)С(О)гетероарил, Сі залкіленок" і 52", де К/ є таким, як визначено вище; во в" вибирають з групи, що містить нуль, водень, С. валкіл і галоген; в': вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, циклоалкіл, арил і 505С. валкіл, або дві в': групи, узяті разом, утворюють 3-6б--ленне кільце; і в" вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; при умові, що коли С є воднем або ОСН», принаймні, один з БУ, 2 і КО є іншим ніж водень, СНі3, ОСНаз або 65 галоген, і її фрармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати.
    20. Сполука згідно з пунктом 19, в якій М/ вибирають з групи, що містить ке ща і Те Мен Ше | вв Кури: 70 Я
    21. Сполука згідно з пунктом 20, в якій МУ є заміщеним одним-чотирма замісниками, що вибирають з групи, яка включає метил, СЕз, необов'язково заміщений арил, Ма, бензил, С(ІО)В", Сі залкіленм(В 17)», ОВ", ЩЕ», галоген і й очи їй сс хе ря "ШИ
    22. Сполука згідно з пунктом 19, в якій С" є ОБ 7.
    23. Сполука згідно з пунктом 22, в якій С є ОСН».
    24. Сполука згідно з пунктом 19, в якій ВЗ є воднем.
    25. Сполука згідно з пунктом 19, в якій ' : 8; кв 8 : : . с У вибирають з групи, що містить СЕУ ії МАУ, де КУ є нулем, воднем, С. валкілом і галогеном; К вибирають з групи, що містить СЕЗ і МАУ; і) І" вибирають з групи, що містить СЕ "9 ії МА "9; і один з КЗ і Е"О є воднем і інший є замісником, що вибирають з групи, яка включає СО", С(О)М(В 7», СОВИ, М(В СО, М(В С(ФООВ 7, М(В ЗС(ФООВ 7, М(ВС(О)С. залкіленсС(О)В", ї- МЩАУС(О)С 4 залкіленС(ФО)ОВ 7, М(ВЗС(О С 4 залкіленов 7, М(ВС(О)С. залкіленмНно(О)ОВ", са М(В )С(0)С, залкіленвОо МА 7, С. залкіленов 7, СЕ», С. залкіленм(К "7)5О»арил, о»
    С. залкіленм(К "2)5Озгетероарил, С. залкіленос залкіленарил, С. залкілен(К 77). залкіленарил,
    С. залкіленм(К "2)С. залкіленгетероарил-, Сі-залкілен(К 7)С(О)К", 00 С..залкілені(К "2)С(О) С /.залкіленок У, ее,
    С. далкіленм( "2)С(О)арил, С. залкілені( "7)С(О) С залкілені(К 72)», С. .залкіленм(К 77)С(О)гетероарил і ЗВ. -
    26. Спосіб інгібування критичної точки кінази 1 (СК!) в клітині, що включає стадію взаємодії клітини з ефективною кількістю сполуки згідно з пунктом 19.
    27. Спосіб активізації клітин у суб'єкта, що зазнає хіміотерапевтичного або радіотерапевтичного лікування « медичного стану, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 19 в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, радіотерапевтичним агентом або їх сумішшю. в) с 28. Сполука формули з ще Еш в я " й. -і їдья : дя я яро "Я сан яти тер кодек Ге») Ка Ві Ір
    -0.70 в якій В?" і 828 є й Н ї5 Си Еш о наш и ій Ф) і - ЩІ я мес по я шк бо 2 з ПЕ Ша й тбге ля я че т: б5 де ІК ово окре й й й ній Бе гмах ми щи ОО ай В ДИНЯ сині ПефнвВ як ерсих ех | Бе Н й - с зи МІЙ й ЯЕве й сій ЕЕ, й вя с бр Ще ТВ й Н см Меса ж о НН М ж сек в ик НИ БО "В шт - ча або паж ме) ща сце ВЕ еВ янв і зб ВИТ ще. їм в якій 29 є - 29 дек ЩЕ ЕК тй ре ще ДЕ
    -0.720 ЕЕ
    29. Сполука, що вибирають з групи, яка містить: що М-(2-диметиламіно-1-фенілетил)-3-метокси-4-І3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|-бензамін; ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-3-метокси-4-(3-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід; М-(3-К-1-циклогексилметилпіролідин-3-іл)-3-метокси-4-ІЗ-(5-метилпіразин-2-іл)уреїдо|бензамід; 1--2--2-диметиламіноетокси)-5-метилфеніл|-З-піразин-2-ілсечовина; о 1--2--3-диметиламінопропокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метилпіразин-2-іл)-3-(5-метил-2-(піридин-3З-ілметокси)феніл|сечовина; іме) 1--2--2-диметиламіно-1-диметиламінометилетокси)-5-метилфеніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(2-5-1-метилпіролідин-2-ілметокси)фенілі|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 60 1-55-метил-2-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етокси|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-5-метил-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл/|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(3-(5)-1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-метил-2-(3-(К)-1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(-метил-2-(1-метилпіперидин-2-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; бБ 1-(5-метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(-метил-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-хіноксалін-2-ілсечовина;
    1-(-метил-2-(піперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-фтор-2-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(5-фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1-(4-фтор-2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1--2-метокси-4-метиламінометилфеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина; 1--4--"Кфуран-3З-ілметил)аміно|метил)-2-метоксифеніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина |і 1-2-метокси-4-(4-метоксибензиламіно)метилі|феніл)-3-(5-метилпіразин-2-іл)сечовина.
    30. Композиція, що містить сполуку формули (ІІ) і фармацевтично прийнятний носій, і згадана сполука 7/0 формули (Ії) має формулу ЩО пе 4 пе Ки ШЕ Я ноя їн яса Фе в якій У" є О або 5; МИ вибирають з групи, що містить ке ща ' Те й |, ЗЕМ "Ян ві ет ми с що оця оо і) е і, 7 ч зо ЕЕ У Яні й Є ще. Битви Ге»! ой - щ ; (се)
    М М. се ЖЕ су і « Тара - Кеті Е с я пи Я- г Си й ШИ шо -І необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісників, що вибирають з групи, яка включає С 4.валкіл, о арил, ЩЕ 7», ок, Ма, СМ, С(ОВ", Су залкіленарил, С. залкіленм(К 72)», пав пк (Се; Й Кб са - (ЧІ І ії і галоген; 7 вибирають з групи, що містить: морем шо. сег я у Сей во Ме ее в яких: ФО вибирають з групи, що містить водень, ОВ, 5 М(В о; при умові, що С є воднем тільки тоді, коли принаймні одинзу,К, І 1 М' є М, О або 5; де У" вибирають з групи, що містить С-В8, М-ВЕ8, 0 і 5; К вибирають з групи, що містить С-Е7, М-ВУ, 0 і 5;
    І" вибирають з групи, що містить С-В79, М-ВУ, 0 і 5; М' вибирають з групи, що містить С-В'!, М-В 7, О і 8, при умові, що 7 є іншим ніж піридон; де: 27, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, Со. валкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, 50282, Сі валкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, таких як галоген, гідрокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, Мм(В 2 і о, С. залкіленарил, С. залкіленгетероарил,
    С. далкіленС. дгетероциклоалкіл, С. залкілензОгоарил, необов'язково заміщений С «залкіленм(в 2)», ОСЕ»,
    7/0. Сізалкіленщ(к 7)", Сз.вгетероциклоалкіл, і СН(С. залкіленМ(К "7)2)», або дві ВК" групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6--ленне аліфатичне кільце; 28 ВУ, ії ВО кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить нуль, водень, галоген, необов'язково заміщений С. валкіл, Совалкеніл, ОСЕ5, МО», СМ, МС, ЩА Л», ОВ", сов, С(ОМ(К 7», СІВ", ЩА ЗСОВ, МК 3)с(ФОВ, М(ВОС(ФООВ 7, М(ВС(О)С у залкіленс(О)В 7, М(В )С(О)С 4 залкіленс(ФО)ОВ, 9 МА7С(О)С, залкіленот",. М(К7)С(О)С. залкіленМНно(0О)ОВ 7, М(В7С(0)С. залкіленвОо МА", Су залкіленов "і ЗЕ, де В є таким, як визначено вище; 2" вибирають з групи, що містить нуль, водень, необов'язково заміщений С. валкіл і галоген; В"? вибирають з групи, що містить водень, С. валкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, Сі залкіленарил. і
    О.С. валкіл, або дві В": групи, узяті разом, утворюють необов'язково заміщене 3-6-членне кільце; і в" вибирають з групи, що містить водень, С. .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл і арил; при умові, що коли С" є воднем або ОСН», принаймні, один з БУ, 2 і КО є іншим ніж водень, СН, ОСН» і галоген, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. с о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ї- їч- (22) (Се)
    м. ші с ;» -І (22) се) - 50 що Ф) іме) 60 б5
UA2003098173A 2001-03-02 2002-01-03 Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers UA76977C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27312401P 2001-03-02 2001-03-02
PCT/US2002/006452 WO2002070494A1 (en) 2001-03-02 2002-03-01 Aryl and heteroaryl urea chk1 inhibitors for use as radiosensitizers and chamosensitizers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76977C2 true UA76977C2 (en) 2006-10-16

Family

ID=23042649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098173A UA76977C2 (en) 2001-03-02 2002-01-03 Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7067506B2 (uk)
EP (1) EP1379510B1 (uk)
JP (1) JP4222833B2 (uk)
KR (2) KR20080046228A (uk)
CN (1) CN100374425C (uk)
AT (1) ATE511503T1 (uk)
AU (1) AU2002258451B2 (uk)
BR (1) BR0207811A (uk)
CA (1) CA2439709C (uk)
CY (1) CY1111590T1 (uk)
DK (1) DK1379510T3 (uk)
EA (1) EA014954B1 (uk)
ES (1) ES2365504T3 (uk)
GE (1) GEP20053659B (uk)
HK (1) HK1062438A1 (uk)
HR (1) HRP20030688B1 (uk)
IL (1) IL157563A0 (uk)
IS (1) IS6935A (uk)
MX (1) MXPA03007920A (uk)
NO (1) NO326776B1 (uk)
NZ (1) NZ527787A (uk)
PL (1) PL212707B1 (uk)
PT (1) PT1379510E (uk)
RS (1) RS52077B (uk)
SI (1) SI1379510T1 (uk)
UA (1) UA76977C2 (uk)
WO (1) WO2002070494A1 (uk)
ZA (1) ZA200306721B (uk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CA2482341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
US7202244B2 (en) 2002-05-29 2007-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004009558A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
US7056925B2 (en) * 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
AU2003226929A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 7Tm Pharma A/S Novel benzamide compounds for use in mch receptor related disorders
JP3990718B2 (ja) 2003-01-09 2007-10-17 ファイザー・インク キナーゼ阻害剤としてのジアゼピノインドール誘導体
NZ562414A (en) * 2003-02-21 2009-02-28 Resmed Ltd Headgear assembly for nasal pillow mask
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20050245563A1 (en) * 2003-05-29 2005-11-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2005016909A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
CA2539320A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Icos Corporation Use of chk1 inhibitors to control cell proliferation
CA2541949A1 (en) 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7163939B2 (en) * 2003-11-05 2007-01-16 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
US20050096324A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Zhi-Fu Tao Macrocyclic kinase inhibitors
EP2444397A1 (en) 2004-01-06 2012-04-25 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
WO2005072733A1 (en) * 2004-01-20 2005-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Dyarylurea compounds as chk-1 inhibitors
JP5136929B2 (ja) 2004-03-24 2013-02-06 アボット・ラボラトリーズ 三環式ピラゾール系キナーゼ阻害薬
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050276765A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006012308A1 (en) * 2004-06-25 2006-02-02 Icos Corporation Bisarylurea derivatives useful for inhibiting chk1
KR20070043996A (ko) * 2004-07-02 2007-04-26 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1의 억제에 유용한 화합물
BRPI0514466A (pt) * 2004-08-19 2008-06-10 Icos Corp composto, composição, e, métodos de inibir a quinase 1 do ponto de controle em uma célula, de sensibilizar células, e de inibir a proliferação celular aberrante
DE102004055582A1 (de) 2004-11-18 2006-05-24 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phthalsäurediamide
CA2589274A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2589271A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP5117374B2 (ja) * 2005-03-29 2013-01-16 イコス・コーポレイション Ｃｈｋ１阻害に有用なヘテロアリール尿素誘導体
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
US8014957B2 (en) 2005-12-15 2011-09-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Genes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia and uses thereof
GEP20105074B (en) 2005-12-21 2010-09-10 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors
CA2635888A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2009541323A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
EP1882475A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 Novartis AG Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor
US9056136B2 (en) * 2006-10-06 2015-06-16 Natural Pharmacia International, Inc. Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia
NZ575394A (en) 2006-10-20 2012-01-12 Icos Corp Compositions of chk1 inhibitors and cyclodextrin
JP2010510222A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 シェーリング コーポレイション 増殖性障害に対する併用療法
WO2008140724A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Schering Corporation Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
US9000027B2 (en) * 2008-02-04 2015-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chk1 suppresses a caspase-2 apoptotic response to DNA damage that bypasses p53, bcl-2 and caspase-3
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
EP2241557A1 (de) * 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CN101857575A (zh) * 2009-04-07 2010-10-13 上海合全药业有限公司 2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法
CN101560175B (zh) * 2009-05-08 2012-10-10 南京大学 一类硫脲类衍生物及其制备方法与用途
AU2010273816B2 (en) 2009-06-29 2015-07-09 Incyte Holdings Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
EP2305643A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011075630A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
JP5585822B2 (ja) * 2010-05-11 2014-09-10 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012094297A1 (en) * 2011-01-03 2012-07-12 The Regents Of The University Of California Azuvirin peptides
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
AR087760A1 (es) 2011-09-02 2014-04-16 Incyte Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
GB201119799D0 (en) 2011-11-16 2011-12-28 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
PT3262046T (pt) 2015-02-27 2020-12-24 Incyte Corp Sais de inibidor de pi3k e processos para a sua preparação
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
JP6966996B2 (ja) 2015-09-17 2021-11-17 シティ・オブ・ホープCity of Hope Ｐｃｎａ阻害剤
SI3411036T1 (sl) 2016-02-04 2022-03-31 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituirani pirazoli, uporabni kot kontrolne točke inhibitorjev kinaze 1 (CHK1), ter njihovi pripravki in uporaba
CN106632093A (zh) * 2016-11-23 2017-05-10 山东友帮生化科技有限公司 一种2‑溴‑5,6‑二苯基吡嗪的制备方法
KR20190130621A (ko) 2017-03-31 2019-11-22 시애틀 지네틱스, 인크. Chk1 저해제와 wee1 저해제의 조합물
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
JP7482122B2 (ja) * 2018-07-03 2024-05-13 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
GB201813060D0 (en) * 2018-08-10 2018-09-26 Artios Pharma Ltd Novel compounds
CN111377874A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备赛乐西帕中间体的方法
JP2022515309A (ja) * 2018-12-28 2022-02-18 四川科倫博泰生物医薬股▲フン▼有限公司 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
JP7260718B2 (ja) 2019-11-29 2023-04-18 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
WO2021119236A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Seagen Inc. Preparation of a chk1 inhibitor compound
GB202107924D0 (en) 2021-06-03 2021-07-21 Sentinel Oncology Ltd A pharmaceutical salt
GB202107932D0 (en) 2021-06-03 2021-07-21 Sentinel Oncology Ltd Preparation of a CHK1 Inhibitor Compound
CN115353512A (zh) * 2021-07-30 2022-11-18 上海翊石医药科技有限公司 一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途
CN113717115A (zh) * 2021-08-27 2021-11-30 湖北石河医药科技有限公司 一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用
WO2023172880A2 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 City Of Hope Pcna inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2762743A (en) * 1953-03-11 1956-09-11 Merck & Co Inc 1-phenyl-3(3-as-triazinyl) urea compositions for the treatment of coccidiosis and method for preparing the same
US4609659A (en) * 1985-01-16 1986-09-02 Merck & Co., Inc. 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
US5215738A (en) * 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
US5041653A (en) * 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
SU1624949A1 (ru) 1987-12-15 1996-02-27 И.И. Красильников м,N-БУТИРИЛАМИНОБЕНЗАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
SU1621447A1 (ru) 1989-06-29 1996-02-27 О.В. Арапов м,-(N-ТРИФТОРАЦЕТИЛАМИНО)БЕНЗАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
US5212738A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 Martin Marietta Magnesia Specialties Inc. Scanning laser measurement system
AU2871592A (en) 1991-10-11 1993-05-03 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors
WO1994026715A1 (en) * 1993-05-11 1994-11-24 Smithkline Beecham Plc Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
GB9420999D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6033582A (en) * 1996-01-22 2000-03-07 Etex Corporation Surface modification of medical implants
US6051218A (en) * 1996-02-02 2000-04-18 The Regents Of The University Of California Tumor radiosensitization using gene therapy
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU9211098A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 American Home Products Corporation Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents
US6218109B1 (en) * 1997-09-05 2001-04-17 Baylor College Of Medicine Mammalian checkpoint genes and proteins
PL341059A1 (en) * 1997-12-11 2001-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Mimetic anilides of retinoic acid
WO1999031073A1 (fr) 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
PT1042305E (pt) 1997-12-22 2005-10-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao de quinase p38 utilizando difenilureias simetricas e assimetricas
TR200002616T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Simetrik ve simetrik olmayan sübstitüe edilmiş difenil üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
US6268387B1 (en) * 1997-12-23 2001-07-31 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
US6383744B1 (en) 1998-07-10 2002-05-07 Incyte Genomics, Inc. Human checkpoint kinase
DK1115707T3 (da) * 1998-09-25 2004-03-01 Astrazeneca Ab Benzamidderivater og deres anvendelse som cytokininhibitorer
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
FR2787322B1 (fr) 1998-12-18 2002-10-18 Galderma Res & Dev Emulsion huile-dans-eau comprenant un agent actif micronise et un systeme emulsionnant approprie
AU3631500A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'-(4-chlorobenzothiazol-2-yl) urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
DE60024631T2 (de) 1999-07-26 2006-06-14 Banyu Pharma Co Ltd Biaryl-harnstoff-derivate
US6670167B1 (en) 1999-11-01 2003-12-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Catalytic domain of the human effector cell cycle checkpoint protein kinase materials and methods for identification of inhibitors thereof
AU2001229727B2 (en) 2000-02-07 2004-10-14 Bristol-Myers Squibb Co. 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6211164B1 (en) * 2000-03-10 2001-04-03 Abbott Laboratories Antisense oligonucleotides of the human chk1 gene and uses thereof
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004523568A (ja) 2004-08-05
EA200300947A1 (ru) 2004-04-29
CA2439709A1 (en) 2002-09-12
ZA200306721B (en) 2004-05-03
ATE511503T1 (de) 2011-06-15
NZ527787A (en) 2005-12-23
PT1379510E (pt) 2011-07-15
PL212707B1 (pl) 2012-11-30
US20050245525A1 (en) 2005-11-03
CN1507436A (zh) 2004-06-23
NO326776B1 (no) 2009-02-16
NO20033858L (no) 2003-10-10
IS6935A (is) 2003-08-29
BR0207811A (pt) 2005-02-01
HRP20030688B1 (hr) 2013-12-06
MXPA03007920A (es) 2003-12-04
WO2002070494A1 (en) 2002-09-12
CN100374425C (zh) 2008-03-12
EA014954B1 (ru) 2011-04-29
IL157563A0 (en) 2004-03-28
AU2002258451B2 (en) 2006-08-31
US20100105683A1 (en) 2010-04-29
HK1062438A1 (en) 2004-11-05
EP1379510B1 (en) 2011-06-01
CA2439709C (en) 2011-05-03
DK1379510T3 (da) 2011-08-29
GEP20053659B (en) 2005-11-10
JP4222833B2 (ja) 2009-02-12
CY1111590T1 (el) 2015-10-07
RS52077B (sr) 2012-06-30
US7067506B2 (en) 2006-06-27
HRP20030688A2 (en) 2005-10-31
KR20030078957A (ko) 2003-10-08
ES2365504T3 (es) 2011-10-06
SI1379510T1 (sl) 2011-10-28
PL364564A1 (en) 2004-12-13
NO20033858D0 (no) 2003-09-01
YU69003A (sh) 2006-05-25
EP1379510A1 (en) 2004-01-14
KR100861829B1 (ko) 2008-10-07
KR20080046228A (ko) 2008-05-26
US20030069284A1 (en) 2003-04-10
US7608618B2 (en) 2009-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76977C2 (en) Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
US20230390354A1 (en) Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
ES2416136T3 (es) Conjugados de anticuerpo-fármaco y su uso
CN104066431B (zh) 吡嗪激酶抑制剂
CN105246887B (zh) 香豆素衍生物以及用于治疗过度增生性疾病的方法
CN109153651A (zh) 酰胺基-取代的环己烷衍生物
EP3921317B1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
KR20100028563A (ko) 디(아릴아미노)아릴 화합물
UA77303C2 (en) Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
CN106660989A (zh) 作为MetAP‑2抑制剂的吡咯烷酮衍生物
CN101287727A (zh) 新的高亲和力喹啉基激酶配体
BR112020019560A2 (pt) Moduladores de calpaína e usos terapêuticos dos mesmos
CN108349946A (zh) 作为PI3Kβ抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
CN114641480A (zh) 作为pd-l1抑制剂和免疫调节剂用于治疗癌症和感染性疾病的大环肽
CN104761507B (zh) 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
CZ20002236A3 (cs) Použití benzocykloheptapyridinových sloučenin v kombinaci s antineoplastickými léčivy pro přípravu kombinovaného léčiva k léčení proliferačních onemocnění
KR20230008790A (ko) 면역조정제
CN110272425A (zh) 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
KR20230084211A (ko) 마크로시클릭 면역조정제
KR20220161407A (ko) 면역조정제
JP2023500834A (ja) 免疫調整剤
CN1997402B (zh) 化学连接基团及其缀合物
CN114929714B (zh) 用于治疗癌症和感染性疾病的作为pd-l1抑制剂和免疫调节剂的大环肽