JP7482122B2 - Sting活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年7月3日に出願された米国特許仮出願第62/693,878号、および2019年6月13日に出願された米国特許仮出願第62/861,078号の恩典を主張し、これらの仮出願のそれぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、STING(Stimulator of Interferon Gene)を阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化学的実体(化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組合せ薬物)を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象(例えば、ヒト)における状態、疾患、または障害(例えば、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化(例えば、STINGシグナル伝達)の増大(例えば、亢進)が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、該化学的実体を含有する組成物、ならびに該化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
膜貫通タンパク質173(TMEM173)およびMPYS/MITA/ERISとしても公知のSTINGは、ヒトにおいてTMEM173遺伝子によりコードされるタンパク質である。STINGは、自然免疫において役割を果たすことが示されている。STINGは、細胞がウイルス、マイコバクテリアおよび細胞内寄生生物などの細胞内病原体に感染した場合に、I型インターフェロン産生を誘導する。STINGにより媒介されるI型インターフェロンは、オートクラインおよびパラクライン方式において局所感染から感染細胞および近くの細胞を保護する。
本開示は、STING(Stimulator of Interferon Gene)を阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化学的実体(化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組合せ薬物)を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象(例えば、ヒト)における状態、疾患、または障害(例えば、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化(例えば、STINGシグナル伝達)の増大(例えば、亢進)が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、該化学的実体を含有する組成物、ならびに該化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
本明細書に記載される開示の理解を促すために、多数の追加の用語が以下において定義される。一般に、本明細書において使用される学術用語ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験室手順は、当技術分野において周知かつ一般的に用いられるものである。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付物の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物のそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
を含有する化合物は、部分:
を含有する互変異型を包含する。同様に、ヒドロキシルで置換されていてもよいと記載されるピリジニルまたはピリミジニル部分は、ピリドンまたはピリミドン互変異型を包含する。
式(I):
の化合物であって、
式(I)中、
Zは、CR 1 およびNより独立して選択され、
Xは、O、S、N、NR 2 、CR 1 、CR 3 、およびNR 3 より独立して選択され、
各
は単結合または二重結合であり、但し、Y 1 、Y 2 、X、およびZを含む環はヘテロアリールであり、
Y 1 およびY 2 のそれぞれは、O、S、CR 1 、CR 3 、NR 2 、およびNより独立して選択され(一部の態様では、XがCR 3 以外またはNR 3 以外である場合、Y 1 およびY 2 のうちの一方は独立してCR 3 であり、かつ、XがCR 3 またはNR 3 である場合、Y 1 およびY 2 の両方はCR 3 以外であることが規定されている)、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O) 1~2 、
(iv)C(=NR d )、
(v)C(=NH)、
(vi)C(=C-NO 2 )、
(vii)S(O)N(R d )、および
(viii)S(O)NH
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
Qは、NH、O、またはCH 2 であり、かつ
Aは、
(i)-(Y A1 ) n -Y A2 であって、
・nが0もしくは1であり、
・Y A1 が、1~6個のR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキレンであり、かつ
・Y A2 が、
(a)1~4個のR b で置換されていてもよいC 3~20 シクロアルキル、
(b)1~4個のR c で置換されていてもよいC 6~20 アリール、
(c)5~20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
(d)3~16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-(Y A1 ) n -Y A2 、または
(ii)-Z 1 -Z 2 -Z 3 であって、
・Z 1 が、1~4個のR a で置換されていてもよいC 1~3 アルキレンであり、
・Z 2 が、-N(H)-、-N(R d )-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z 3 が、1~4個のR a で置換されていてもよいC 2~7 アルキルである、
該-Z 1 -Z 2 -Z 3 、または
(iii)1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3~16個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0~3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、
各R 1 は、H、ハロ、シアノ、1~2個のR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 ハロアルコキシ、-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、-NR e R f 、-OH、オキソ、-S(O) 1~2 (NR'R'')、-C 1~4 チオアルコキシ、-NO 2 、-C(=O)(C 1~4 アルキル)、-C(=O)O(C 1~4 アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
R 2 は、
(i)1~2個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキル、
(ii)C 3~6 シクロアルキル、
(iii)3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択される、該ヘテロシクリル、
(iv)-C(O)(C 1~4 アルキル)、
(v)-C(O)O(C 1~4 アルキル)、
(vi)-CON(R')(R'')、
(vii)-S(O) 1~2 (NR'R'')、
(viii)-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、
(ix)-OH、
(x)C 1~4 アルコキシ、ならびに
(xi)H
からなる群より選択され、
R 3 は、
(i)-(U 1 ) q -U 2 であって、
・qが0または1であり、
・U 1 が、1~6個のR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキレンであり、かつ
・U 2 が、
(a)1~4個のR b で置換されていてもよいC 3~12 シクロアルキル、
(b)1~4個のR c で置換されていてもよいC 6~10 アリール、
(c)5~20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
(d)3~12個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-(U 1 ) q -U 2 、または
(ii)1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル
であり、
R a の各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NR e R f 、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 ハロアルコキシ、-C(=O)O(C 1~4 アルキル)、-C(=O)(C 1~4 アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O) 1~2 (NR'R'')、-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、シアノ、および、1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよいC 3~6 シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
R b の各出現は、1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NR e R f 、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 ハロアルコキシ、-C(=O)(C 1~4 アルキル)、-C(=O)O(C 1~4 アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O) 1~2 (NR'R'')、-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、シアノ、1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよいC 6~10 アリール、および、1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよいC 3~6 シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
R c の各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル、
(iv)C 2~6 アルケニル、
(v)C 2~6 アルキニル、
(vi)C 1~4 ハロアルキル、
(vii)C 1~4 アルコキシ、
(viii)C 1~4 ハロアルコキシ、
(ix)1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよい-(C 0~3 アルキレン)-C 3~6 シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3~16個の環原子を含み、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択される、-(C 0~3 アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、
(xii)-NR e R f 、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O) 1~2 (NR'R'')、
(xv)-C 1~4 チオアルコキシ、
(xvi)-NO 2 、
(xvii)-C(=O)(C 1~4 アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C 1~4 アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、ならびに
(xx)-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
R d は、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、-C(O)(C 1~4 アルキル)、-C(O)O(C 1~4 アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O) 1~2 (NR'R'')、-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、-OH、およびC 1~4 アルコキシからなる群より選択され、
R e およびR f の各出現は、H、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、-C(O)(C 1~4 アルキル)、-C(O)O(C 1~4 アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O) 1~2 (NR'R'')、-S(O) 1~2 (C 1~4 アルキル)、-OH、およびC 1~4 アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはR e およびR f は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC 1~3 アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれが置換されている、1~7個の環炭素原子と、(b)N(R d )、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、かつ
R'およびR''の各出現は、HおよびC 1~4 アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3~8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC 1~3 アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれが置換されている、1~7個の環炭素原子と、(b)N(R d )、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含む、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
XがNR 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Y 2 が独立してCR 3 である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Y 1 がNおよびCR 1 (例えば、CH)より独立して選択される、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Y 2 が独立してCR 1 (例えば、CH)またはNである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1006]
XがNR 3 である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Y 1 およびY 2 のうちの1~2つが独立してCR 1 である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1008]
Y 1 およびY 2 のそれぞれが、独立して選択されるCR 1 である、本発明1001~1002および1006~1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Y 1 およびY 2 のうちの一方が、独立して選択されるCR 1 であり、かつY 1 およびY 2 のうちの他方がNである、本発明1001~1002および1006~1007のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Xが独立してCR 1 (例えば、CH)またはNである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1011]
Y 1 およびY 2 のうちの一方がOであり、かつY 1 およびY 2 のうちの残りの1つがCR 3 であるか;または、Y 1 およびY 2 のうちの一方がSであり、かつY 1 およびY 2 のうちの残りの1つがCR 3 である、本発明1001~1002および1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
ZがCR 1 である、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
ZがNである、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1014]
式:
(ある特定の態様では、R 1 の各出現が、H、ハロ、およびC 1~3 アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現がHであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現はハロであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がC 1~3 アルキルである)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
式:
(ある特定の態様では、R 1 の各出現が、H、ハロ、およびC 1~3 アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現がHであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がハロであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がC 1~3 アルキルであるか;または1つの出現がHであるか;または1つの出現がハロであるか;または1つの出現がC 1~3 アルキルである)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
式:
(ある特定の態様では、R 1 の各出現が、H、ハロ、およびC 1~3 アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現がHであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がハロであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がC 1~3 アルキルであるか;または1つの出現がHであるか;または1つの出現がハロであるか;または1つの出現がC 1~3 アルキルである)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
式:
(ある特定の態様では、R 1 の各出現が、H、ハロ、およびC 1~3 アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現がHであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がハロであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がC 1~3 アルキルであるか;または1つの出現がHであるか;または1つの出現がハロであるか;または1つの出現がC 1~3 アルキルである)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
式:
(例えば、X=CR 1 、またはX=N)(ある特定の態様では、R 1 の各出現が、H、ハロ、およびC 1~3 アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現がHであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がハロであるか;または一方の出現がHであり、かつ他方の出現がC 1~3 アルキルであるか;または1つの出現がHであるか;または1つの出現がハロであるか;または1つの出現がC 1~3 アルキルである)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
各R 1 が、H、ハロ、シアノ、1~2個のR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、および、C 1~4 ハロアルコキシからなる群より独立して選択される、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
各R 1 が、H、ハロ、シアノ、1~2個のR a で置換されていてもよいC 1~3 アルキル、および、C 1~4 ハロアルキルからなる群より独立して選択される、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 2 が、H、C 1~6 アルキル、C(O)(C 1~4 アルキル)、および-C(O)O(C 1~4 アルキル)より独立して選択される(例えば、R 2 がHである)、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R 3 が-(U 1 ) q -U 2 である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
qが1である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
U 1 がC 1~3 アルキレン(例えば、CH 2 )である、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
qが0である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1026]
U 2 が、1~4個のR c で置換されていてもよいC 6~10 アリールである、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
U 2 が、1~2個のR c で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001~1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
U 2 が、1個のR c で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001~1026のいずれかの化合物。
[本発明1029]
U 2 が、5~10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1025および1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
U 2 が、5~6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~2個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1025および1028~1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
U 2 が、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-2-イル)、チエニル(例えば、2-チエニル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル)、ピリジニル(例えば、2-ピリジニル)、およびオキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル)からなる群より選択され、これらのそれぞれが、1~2個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1025および1030のいずれかの化合物。
[本発明1032]
U 2 のR c 置換基の各出現が、ハロ(例えば、ClまたはF)、シアノ、1~2個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、OH、C 1~4 アルコキシ、および、C 1~4 ハロアルキルより独立して選択される、本発明1026~1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
U 2 が、4~10個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい(例えば、U 2 がテトラヒドロフラニルである)、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1034]
U 2 が、1~3個のR b で置換されていてもよいC 3~20 シクロアルキルである(例えば、U 2 がシクロプロピルである)、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1035]
U 2 のR b 置換基の各出現が、F、Cl、Br、シアノ、1~2個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、OH、C 1~4 アルコキシ、および、C 1~4 ハロアルキルより独立して選択される、本発明1033または1034の化合物。
[本発明1036]
U 2 が、本発明1026~1028および1032において定義される通りであり、かつqが0である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1037]
U 2 が、本発明1029~1032において定義される通りであり、かつqが0である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1038]
U 2 が、本発明1033および1035において定義される通りであり、かつqが0である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1039]
U 2 が、本発明1034および1035において定義される通りであり、かつqが1である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R 3 が、1~4個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキルである(例えば、R 3 がトリフルオロメチルまたはメトキシメチルである)、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R 3 が、1~3個の独立して選択されるBrで、Clで、Fで、またはC 1~4 アルコキシで置換されていてもよいC 1~6 アルキルより選択される(例えば、R 3 がCF 3 またはメトキシメチルである)、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1042]
Wが、(i)C(=O)、(ii)C(=S)、(iv)C(=NR d )(例えば、C(=NBoc))、および(v)C(=NH)からなる群より選択される、本発明1001~1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
WがC(=O)である、本発明1001~1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
Wが、C(=S)、C(=NH)、またはC(=NR d )である、本発明1001~1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
QおよびAが、(A)にしたがって定義される通りである、本発明1001~1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
QがNHである、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Aが-(Y A1 ) n -Y A2 である、本発明1001~1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
nが0である、本発明1001~1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
nが1である、本発明1001~1047のいずれかの化合物。
[本発明1050]
Y A1 がC 1~3 アルキレンである(例えば、YがCH 2 またはCH 2 CH 2 である)、本発明1001~1047および1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
Y A2 が、1~4個のR c で置換されていてもよいC 6~20 アリールである、本発明1001~1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
Y A2 が、1~3個のR c で置換されていてもよいC 6~10 アリールである、本発明1001~1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Y A2 が、1~3個のR c で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001~1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
Y A2 が、1~2個のR c で置換されたフェニルである、本発明1001~1053のいずれかの化合物。
[本発明1055]
Y A2 が、パラ位においてR c で置換されたフェニルである、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
Y A2 が、5~20個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1050のいずれかの化合物。
[本発明1057]
Y A2 が、5~10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1050および1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
Y A2 が、5~10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、およびN(R d )からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~3個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1050および1056~1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
Y A2 が、5~10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、およびN(R d )からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~2個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1050および1056~1058のいずれかの化合物。
[本発明1060]
Y A2 が、6~10個の環原子を含むヘテロアリールであり、1~2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、およびN(R d )からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~2個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい、本発明1001~1050および1056~1059のいずれかの化合物。
[本発明1061]
Y A2 が、1~2個の独立して選択されるR c で置換されていてもよい(例えば、非置換の)クニオリニルまたはテトラヒドロキノリルである、本発明1001~1050および1056~1060のいずれかの化合物。
[本発明1062]
Y A2 のR c 置換基の各出現が、
(iii)1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル、
(ix)1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよい-(C 0~3 アルキレン)-C 3~6 シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3~16個の環原子を含み、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択される、-(C 0~3 アルキレン)-ヘテロシクリル
より独立して選択される、本発明1051~1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
Y A2 のR c 置換基の各出現が独立して、1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキルである、本発明1051~1062のいずれかの化合物。
[本発明1064]
Y A2 のR c 置換基が、ハロ(例えば、F)で置換されていてもよいC 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、および/またはNR e R f より独立して選択される、本発明1051~1063のいずれかの化合物。
[本発明1065]
Y A2 のR c 置換基が独立して、非置換のC 1~6 アルキル(例えば、n-ブチル)、エトキシメチル、CH 2 NHCH 2 CF 3 、およびCH 2 CF 2 CH 2 CH 3 である、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
Aが、
より選択される、本発明1001~1048および1051~1065のいずれかの化合物。
[本発明1067]
Y A2 のR c 置換基の各出現が、
(ix)1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよい-(C 0~3 アルキレン)-C 3~6 シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3~16個の環原子を含み、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択される、-(C 0~3 アルキレン)-ヘテロシクリル
より独立して選択される、本発明1051~1062のいずれかの化合物。
[本発明1068]
Y A2 のR c 置換基の各出現が、
(ix)1個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよい-(C 1 アルキレン)-C 3~6 シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが6個の環原子を含み、1個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択される、-ヘテロシクリル
より独立して選択される、本発明1051~1062および1067のいずれかの化合物。
[本発明1069]
Y A2 のR c 置換基の各出現が、
より独立して選択される、本発明1068の化合物。
[本発明1070]
Aが、
より選択される、本発明1001~1048、1051~1061、および1067~1069のいずれかの化合物。
[本発明1071]
Y A2 が、1~4個のR b で置換されていてもよいC 3~20 シクロアルキルである、本発明1001~1048のいずれかの化合物。
[本発明1072]
Y A2 が、3~12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、本発明1001~1049のいずれかの化合物。
[本発明1073]
Y A2 のR b 置換基の各出現が、1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 ハロアルコキシ、および、1~4個の独立して選択されるC 1~4 アルキルで置換されていてもよいC 3~6 シクロアルキルより選択される、本発明1071または1072の化合物。
[本発明1074]
Y A2 のR b 置換基の各出現が、1~6個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~10 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルより選択される、本発明1071~1073のいずれかの化合物。
[本発明1075]
Y A2 のR b 置換基の各出現が、1~2個の独立して選択されるR a で置換されていてもよいC 1~6 アルキルより選択される、本発明1071~1074のいずれかの化合物。
[本発明1076]
Y A2 のR b 置換基の各出現が、非置換のC 1~6 アルキル(例えば、n-ブチルなどのブチル)より選択される、本発明1071~1075のいずれかの化合物。
[本発明1077]
Aが、
より選択される、本発明1001~1048、1071、および1073~1076のいずれかの化合物。
[本発明1078]
Aが、
である、本発明1001~1048、1071、および1073~1077のいずれかの化合物。
[本発明1079]
Aが、
である、本発明1001~1048および1072~1076のいずれかの化合物。
[本発明1080]
QおよびAが、一緒になって、
を形成し、
がWへの結合点を表し、かつ
Eが、3~16個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0~3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、
本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1081]
Eが、3~12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0~3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~2個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、本発明1001~1045および1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
Eが、6~12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0~3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~2個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、本発明1001~1045および1080~1081のいずれかの化合物。
[本発明1083]
Eが、6~12個の環原子を含むヘテロシクリル(例えば、スピロ環式ヘテロシクリル)であり、ここで、、存在する窒素原子とは別に0~2個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(R d )、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1個の独立して選択されるR b で置換されていてもよい、本発明1001~1045および1080~1082のいずれかの化合物。
[本発明1084]
Eが、
より選択される(例えば、R b が、n-ブチルおよびエチルなどの非置換のC 1~6 アルキルである)、本発明1001~1045および1080~1082のいずれかの化合物。
[本発明1085]
Eが、
である(例えば、R b が、エチルなどの非置換のC 1~6 アルキルである)、本発明1001~1045および1080~1083のいずれかの化合物。
[本発明1086]
QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1051~1055および1062~1065において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1087]
QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1051~1055および1067~1070において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1088]
QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1056~1061および1062~1065において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1089]
QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1056~1061および1067~1070において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1090]
QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1071および1073~1078において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1091]
QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1072、1073~1076、および1079において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1092]
QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1051~1055および1062~1065において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1093]
QがNHであり、Wが、C(=NR d )(例えば、C(=N(Boc))、またはC(=NH)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1051~1055および1062~1065において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1094]
QがCH 2 またはOであり、WがC(=O)であり、かつAがY A2 であり、ここでY A2 が、本発明1051~1055および1062~1065において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1095]
WがC(=O)であり、かつQ-Aが、本発明1080~1085において定義される通りである、本発明1001の化合物。
[本発明1096]
R 3 が、本発明1022~1028および1032において定義される通りである、本発明1086~1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
R 3 が、本発明1022~1025および1029~1032において定義される通りである、本発明1086~1095のいずれかの化合物。
[本発明1098]
R 3 が、本発明1022~1025および1033~1035において定義される通りである、本発明1086~1095のいずれかの化合物。
[本発明1099]
R 3 が、本発明1036において定義される通りである、本発明1086~1095のいずれかの化合物。
[本発明1100]
式(I-a)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1101]
式(I-b)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1102]
式(I-c)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1103]
式(I-d)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1104]
式(I-e)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1105]
式(I-f)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1106]
式(I-g)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1107]
式(I-h)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1108]
式(I-i)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1109]
式(I-j)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1110]
式(I-k)を有する、本発明1086~1099のいずれかを有する化合物。
[本発明1111]
式(I-l)を有する、本発明1086~1099のいずれかの化合物。
[本発明1112]
式(I-m)を有する、本発明1086~1099のいずれかを有する化合物。
[本発明1113]
R 1 が、本発明1019および1020において定義される通りである、本発明1086~1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
R 2 が、本発明1021において定義される通りである、本発明1086~1113のいずれかの化合物。
[本発明1115]
またはその薬学的に許容される塩より選択される、本発明1001~1114のいずれかの化合物。
[本発明1116]
本発明1001~1115のいずれかの化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1117]
STINGを本発明1001~1115のいずれかの化合物と接触させる工程を含む、STING活性を阻害するための方法。
[本発明1118]
阻害することがSTINGをアンタゴナイズすることを含む、本発明1117の方法。
[本発明1119]
インビトロで実行される、本発明1117または1118の方法。
[本発明1120]
STINGを含む1つまたは複数の細胞を含む試料を、前記化合物と接触させる工程を含む、本発明1119の方法。
[本発明1121]
前記1つまたは複数の細胞が1つまたは複数のがん細胞である、本発明1119または1120の方法。
[本発明1122]
前記試料が、1つまたは複数のがん細胞をさらに含む(例えば、前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん(hepatocellular carcer)、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん(hepatocellular carcinoma)からなる群より選択される)、本発明1120または1121の方法。
[本発明1123]
インビボで実行される、本発明1117の方法。
[本発明1124]
疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患を有する対象に、前記化合物を投与する工程を含む、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前記対象がヒトである、本発明1124の方法。
[本発明1126]
前記疾患ががんである、本発明1124の方法。
[本発明1127]
前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、本発明1126の方法。
[本発明1128]
前記がんが難治性がんである、本発明1126または1127の方法。
[本発明1129]
前記化合物が、1つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与される、本発明1124の方法。
[本発明1130]
前記1つまたは複数の追加のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、本発明1129の方法。
[本発明1131]
化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、本発明1130の方法。
[本発明1132]
前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、本発明1131の方法。
[本発明1133]
前記化合物が腫瘍内に投与される、本発明1124~1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
そのような治療を必要とする対象に、有効量の本発明1001~1115のいずれかの化合物または本発明1116の薬学的組成物を投与する工程を含む、がんを治療する方法。
[本発明1135]
前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、本発明1134の方法。
[本発明1136]
前記がんが難治性がんである、本発明1134または1135の方法。
[本発明1137]
前記化合物が、1つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与される、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記1つまたは複数の追加のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、本発明1137の方法。
[本発明1139]
化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、本発明1138の方法。
[本発明1140]
前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、本発明1139の方法。
[本発明1141]
前記化合物が腫瘍内に投与される、本発明1134~1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
それを必要とする対象に、有効量の本発明1001~1115のいずれかの化合物または本発明1116の薬学的組成物を投与する工程を含む、該対象において免疫応答を誘導する方法。
[本発明1143]
前記対象ががんを有する、本発明1142の方法。
[本発明1144]
前記対象が、1つまたは複数のがん療法を受けたかつ/または受けているかつ/または受ける対象である、本発明1143の方法。
[本発明1145]
前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、本発明1143の方法。
[本発明1146]
前記がんが難治性がんである、本発明1145の方法。
[本発明1147]
前記免疫応答が自然免疫応答である、本発明1142の方法。
[本発明1148]
前記少なくとも1つまたは複数のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、本発明1147の方法。
[本発明1149]
化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、本発明1148の方法。
[本発明1150]
前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、本発明1149の方法。
[本発明1151]
そのような治療を必要とする対象に、有効量の本発明1001~1115のいずれかの化合物または本発明1116の薬学的組成物を投与する工程を含む、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患の治療の方法。
[本発明1152]
疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患を有する対象に、有効量の本発明1001~1115のいずれかの化合物または本発明1116の薬学的組成物を投与する工程を含む、治療の方法。
[本発明1153]
対象に本発明1001~1115のいずれかの化合物または本発明1116の薬学的組成物を投与する工程を含み、該化合物または組成物が、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患を治療するのに有効な量で投与され、それにより、該疾患が治療される、治療の方法。
[本発明1154]
前記疾患ががんである、本発明1151~1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、本発明1154の方法。
[本発明1156]
前記がんが難治性がんである、本発明1154または1155の方法。
[本発明1157]
前記化合物が、1つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与される、本発明1154~1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
前記1つまたは複数の追加のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、本発明1157の方法。
[本発明1159]
化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、本発明1158の方法。
[本発明1160]
前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、本発明1159の方法。
[本発明1161]
前記化合物が腫瘍内に投与される、本発明1151~1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
そのような治療を必要とする対象に、有効量の本発明1001~1115のいずれかの化合物または本発明1116の薬学的組成物を投与する工程を含む、STINGに関連する疾患、障害、または状態の治療の方法。
[本発明1163]
前記疾患、障害、または状態が、I型インターフェロン症、エカルディ-グティエール症候群(AGS)、遺伝型のループス、炎症関連障害、および関節リウマチより選択される、本発明1162の方法。
[本発明1164]
前記疾患、障害、または状態がI型インターフェロン症(例えば、乳児発症性STING関連血管炎(SAVI))である、本発明1163の方法。
[本発明1165]
前記I型インターフェロン症が乳児発症性STING関連血管炎(SAVI))である、本発明1164の方法。
[本発明1166]
前記疾患、障害、または状態がエカルディ-グティエール症候群(AGS)である、本発明1163の方法。
[本発明1167]
前記疾患、障害、または状態が遺伝型のループスである、本発明1163の方法。
[本発明1168]
前記疾患、障害、または状態が炎症関連障害である、本発明1163の方法。
[本発明1169]
前記炎症関連障害が全身性エリテマトーデスである、本発明1168の方法。
[本発明1170]
前記対象を同定する工程をさらに含む、本発明1117~1169のいずれかの方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面から、ならびに請求項から明らかであろう。
本開示は、STING(Stimulator of Interferon Gene)を阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化学的実体(化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組合せ薬物)を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象(例えば、ヒト)における状態、疾患、または障害(例えば、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化(例えば、STINGシグナル伝達)の増大(例えば、亢進)が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、該化学的実体を含有する組成物、ならびに該化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
一局面では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が特徴とされ、
式(I)中、
Zは、CR1およびNより独立して選択され、
Xは、O、S、N、NR2、CR1、CR3、およびNR3より独立して選択され、
各
は単結合または二重結合であり、但し、Y1、Y2、X、およびZを含む環はヘテロアリールであり、
Y1およびY2のそれぞれは、O、S、CR1、CR3、NR2、およびNより独立して選択され(一部の態様では、XがCR3以外またはNR3以外である場合、Y1およびY2のうちの一方は独立してCR3であり、かつ、XがCR3またはNR3である場合、Y1およびY2の両方はCR3以外であることが規定されている)、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1~2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、
(vi)C(=C-NO2)、
(vii)S(O)N(Rd)、および
(viii)S(O)NH
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
Qは、NH、N(C1~6アルキル)であり、ここで、C1~6アルキルは、1~2個の独立して選択されるRa、O、もしくはCH2で置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1~6個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1~4個のRbで置換されていてもよいC3~20シクロアルキル、
(b)1~4個のRcで置換されていてもよいC6~20アリール、
(c)5~20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3~16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1~4個のRaで置換されていてもよいC1~3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1~4個のRaで置換されていてもよいC2~7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
は、Wへの結合点を表し、かつ
Eは、3~16個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0~3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
各R1は、H、ハロ、シアノ、1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、-S(O)1~2(C1~4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1~2(NR'R'')、-C1~4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1~4アルキル)、-C(=O)O(C1~4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
R2は、
(i)1~2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~6アルキル、
(ii)C3~6シクロアルキル、
(iii)3~10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、ヘテロシクリル、
(iv)-C(O)(C1~4アルキル)、
(v)-C(O)O(C1~4アルキル)、
(vi)-CON(R')(R'')、
(vii)-S(O)1~2(NR'R'')、
(viii)-S(O)1~2(C1~4アルキル)、
(ix)-OH、
(x)C1~4アルコキシ、ならびに
(xi)H
からなる群より選択され、
R3は、
(i)-(U1)q-U2であって、
・qが0または1であり、
・U1が、1~6個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキレンであり、かつ
・U2が、
(a)1~4個のRbで置換されていてもよいC3~12シクロアルキル、
(b)1~4個のRcで置換されていてもよいC6~10アリール、
(c)5~20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1~4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3~12個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(U1)q-U2、または
(ii)1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル
であり、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1~4アルキル)、-C(=O)(C1~4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1~2(NR'R'')、-S(O)1~2(C1~4アルキル)、シアノ、および、1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル、C1~4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1~4アルキル)、-C(=O)O(C1~4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1~2(NR'R'')、-S(O)1~2(C1~4アルキル)、シアノ、1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC6~10アリール、および、1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよいC3~6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル、
(iv)C2~6アルケニル、
(v)C2~6アルキニル、
(vi)C1~4ハロアルキル、
(vii)C1~4アルコキシ、
(viii)C1~4ハロアルコキシ、
(ix)1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3~16個の環原子を含み、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1~2(C1~4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1~2(NR'R'')、
(xv)-C1~4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1~4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1~4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、ならびに
(xx)-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)O(C1~4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1~2(NR'R'')、-S(O)1~2(C1~4アルキル)、-OH、およびC1~4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)(C1~4アルキル)、-C(O)O(C1~4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1~2(NR'R'')、-S(O)1~2(C1~4アルキル)、-OH、およびC1~4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3~8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれが置換されている、1~7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、かつ
R'およびR''の各出現は、HおよびC1~4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3~8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1~3アルキルより独立して選択される1~2個の置換基でそれぞれが置換されている、1~7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0~3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含む。
一部の態様では、XはNR2である。
(ある特定の態様では、R1の各出現は、H、ハロ、およびC1~3アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現はHであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はハロであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はC1~3アルキルである)を有する。
(ある特定の態様では、R1の各出現は、H、ハロ、およびC1~3アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現はHであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はハロであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はC1~3アルキルであるか;または1つの出現はHであるか;または1つの出現はハロであるか;または1つの出現はC1~3アルキルである)を有する。
(ある特定の態様では、R1の各出現は、H、ハロ、およびC1~3アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現はHであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はハロであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はC1~3アルキルであるか;または1つの出現はHであるか;または1つの出現はハロであるか;または1つの出現はC1~3アルキルである)を有する。
(ある特定の態様では、R1の各出現は、H、ハロ、およびC1~3アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現はHであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はハロであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はC1~3アルキルであるか;または1つの出現はHであるか;または1つの出現はハロであるか;または1つの出現はC1~3アルキルである)を有する。
(例えば、X=CR1、またはX=N)(ある特定の態様では、R1の各出現は、H、ハロ、およびC1~3アルキルより独立して選択され、例えば、一方もしくは両方の出現はHであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はハロであるか;または一方の出現はHであり、かつ他方の出現はC1~3アルキルであるか;または1つの出現はHであるか;または1つの出現はハロであるか;または1つの出現はC1~3アルキルである)を有する。
一部の態様では、各R1は、H、ハロ、シアノ、1~2個のRaで置換されていてもよいC1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、およびC1~4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
一部の態様では、R3は-(U1)q-U2である。
一部の態様では、Wは、(i)C(=O)、(ii)C(=S)、(iv)C(=NRd)(例えば、C(=NBoc))、および(v)C(=NH)からなる群より選択される。
一部の態様では、QおよびAは、(A)にしたがって定義される通りである。
(iii)1~6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1~10アルキル、
(ix)1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3~16個の環原子を含み、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクリル
より独立して選択される。
(ix)1~4個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C0~3アルキレン)-C3~6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3~16個の環原子を含み、1~3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクリル
より独立して選択される。
(ix)1個の独立して選択されるC1~4アルキルで置換されていてもよい-(C1アルキレン)-C3~6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが6個の環原子を含み、1個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-ヘテロシクリル
より独立して選択される。
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3~16個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0~3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1~4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい。
ある特定の態様では、QはNHであり、WはC(=O)であり、かつAはYA2であり、ここでYA2は請求項51~55および62~65において定義される通りである。
概要
一部の態様では、化学的実体(例えば、STINGを阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化合物、またはその薬学的に許容される塩、および/もしくは水和物、および/もしくは共結晶、および/もしくは組合せ薬物)は、化学的実体と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、および任意で本明細書に記載されるような1つまたは複数の追加の治療剤とを含む薬学的組成物として投与される。
一部の態様では、本明細書に記載の化学的実体またはその薬学的組成物は、任意の承認される投与経路によりそれを必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路としては、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、経腸、硬膜外、間質、腹部内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液嚢内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜周囲、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、外用、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられるがそれに限定されるわけではない。ある特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば、腫瘍内)である。
投薬量は、患者の要求、治療されている状態の重症度および用いられている具体的な化合物に依存して変動してもよい。具体的な状況のための適切な投薬量の決定は、医療分野の当業者により決定され得る。合計の1日当たりの投薬量は、1日を通して小分けで、または連続的な送達を提供する手段により、分割して投与されても投与されてもよい。
前記の投薬量は、1日毎を基準にして(例えば、単回用量としてまたは2つもしくはそれ以上の分割用量として)または1日毎を基準とせずに(例えば、1日おき、2日毎、3日毎、週に1回、週に2回、2週毎に1回、月に1回)投与することができる。
一部の態様では、状態、疾患、または障害(例えば、免疫障害、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性(例えば、STINGシグナル伝達など)の増大(例えば、亢進)が寄与する、状態、疾患、または障害を有する対象を治療するための方法が提供される。
一部の態様では、状態、疾患、または障害はがんである。がんの非限定的な例としては、黒色腫、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、腎臓の(kidney)または腎臓(renal)がん、明細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がんおよび肺の扁平がんを含む肺がん、扁平細胞がん(例えば、上皮扁平細胞がん)、子宮頸がん、卵巣がん、前立腺がん、前立腺新生物、肝臓がん、膀胱がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃の(gastric)または胃(stomach)がん、消化管間質腫瘍、膵臓がん、頭頸部がん、膠芽腫、網膜芽腫、星状細胞腫、莢膜細胞腫、アレノブラストーマ、ヘパトーマ、非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫、脊髄形成異常障害、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病、および急性血液学的悪性腫瘍を含む血液学的悪性腫瘍、子宮内膜または子宮がん、子宮内膜症、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、絨毛がん、唾液腺がん、外陰部がん、甲状腺がん(thyroid cancer)、食道がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、カポジ肉腫、肥満細胞肉腫、卵巣肉腫、子宮肉腫、黒色腫、悪性中皮腫、皮膚がん、神経鞘腫、乏突起膠腫、神経芽腫、神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、尿路がん、甲状腺がん(thyroid carcinoma)、ウィルムス腫瘍の他に、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍に関連するもの)、ならびにメーグス症候群が挙げられる。一部の場合には、がんは黒色腫である。
本開示は、単剤療法レジメンの他に併用療法レジメンの両方を想定する。
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、そのような治療を必要とする対象(例えば、患者)を(例えば、生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来法を介して)同定する工程をさらに含む。ある特定の態様では、STINGタンパク質は、ある特定の種類のがん、例えば、結腸がんおよび前立腺がん用のバイオマーカーとして役立つことができる。他の態様では、対象を同定する工程は、T細胞の非存在および/または疲弊したT細胞の存在について患者の腫瘍微環境、例えば、1つまたは複数の冷腫瘍を有する患者をアッセイすることを含むことができる。そのような患者としては、チェックポイント阻害物質を用いる治療に抵抗性の患者を挙げることができる。ある特定の態様では、そのような患者は、例えば、T細胞を腫瘍にリクルートするために、本明細書における化学的実体を用いて治療することができ、一部の場合には、例えば、T細胞が疲弊したら、1つまたは複数のチェックポイント阻害物質を用いてさらに治療することができる。
当業者により認められ得るように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は当業者に明らかである。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、本明細書に記載の方法のうちの1つもしくは複数を使用して、かつ/または、例えば、それぞれの内容が参照により全体が本明細書に組み込まれるUS 2015/0056224に記載の方法を使用して合成することができる。本明細書に記載の化合物の合成において有用な合成化学の変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T. W. Greene and RGM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons(1991);L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);およびL. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)、およびこれらのその後の版に記載されるようなものが挙げられる。本発明の化合物の調製において使用される出発材料は公知であるか、公知の方法により作られるか、または商業的に入手可能である。当業者はまた、本明細書に記載の条件および試薬は、当技術分野において認識される代替的な均等物で相互交換できることを認識する。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、非求核性塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、またはテトラブチルホスファゼン)などの他の塩基で相互交換することができる。
4-ブチルアニリン(1mmol)およびTEA(1mmol)をDCMに溶解させる。溶液を0℃に冷却する。4-イソシアナト-2-フェニル-1H-ピロール(1mmol)を滴下で10分にわたり加え、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌する。水を加え、有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧(reduced pressue)下で濃縮する。ヘキサン/EtOAcを溶出液として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。
化合物20aをトルエン(tolune)中でローソン試薬と共に終夜還流させる。溶液を冷却させる。1MのNa2CO3溶液を加え、有機層を分離する。溶出液としてヘキサン/EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で粗生成物を精製する。
室温において無水THF中で光延反応条件下カルバジン酸t-ブチルを用いて化合物29を処理する。終夜の撹拌後、溶液を真空中で除去し、溶出液としてヘキサン(hexan)/EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で粗生成物を精製する。
適切な酸とのアミンのカップリングにより以下の化合物を以下のように合成する:アミン(1.0eq.)および酸(1.0eq.)を2mLのDMF中に溶解させる。5.0eq.のトリエチルアミンおよび1.0Eq.のEDCを加え、反応混合物を24h撹拌する。混合物をDCMの混合物に注ぎ、10%のクエン酸(1:1)を加える。相を分離し、DCMを用いて水性相を抽出する。10mlの水を用いて合わせた有機相を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮する。結果として得られた固体をDCMに溶解させ、1.2gのシリカに吸着させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO2、ヘキサンからAcOEtへ)を行って精製された化合物を得る。
ACN=アセトニトリル
AcOH=酢酸
BTC=クロロギ酸トリクロロメチル
DBU=1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン
DCM=ジクロロメタン
Dess-Martin=(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
DMEDA=N,N'-ジメチルエチレンジアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtOH=エタノール
LC-MS=液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
Me=メチル
MeOH=メタノール
n-Bu=n-ブチル
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NIS=N-ヨードスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph=フェニル
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
PTSA=p-トルエンスルホン酸
Py=ピリジン
RT=室温
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPSCl=tert-ブチルジフェニルシリルクロリド
t-Bu=tert-ブチル
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Ti(i-PrO)4=チタン酸テトライソプロピル
TLC=薄層クロマトグラフィー
反応の進行は多くの場合にTLCまたはLC-MSによりモニターした。生成物の素性は多くの場合にLC-MSにより確認した。以下の方法のうちの1つを使用してLC-MSを記録した。
重要な中間体の調製のためのスキーム: 以下のスキームは、重要な中間体の調製を説明する。
2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オン(10.0g、50.2mmol、1.0当量)をDMF(100mL)に溶解させた。2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンカリウム(18.7g、100.5mmol、2.0当量)を加え、結果として得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルを用いて抽出した。結果として得られた混合物を5×500mLのH2Oを用いて洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶出液として使用した。2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(12.9g、96.8%)を黄色固体として得た。LCMS方法A、MS-ESI、266.2[M+H+]。
2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(12.5g、41.5mmol、1.0当量、88%)を(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(200mL)に溶解させ、90℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×500mLのEtOAcを用いて抽出した。結果として得られた混合物を3×1LのH2Oを用いて洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶出液として用いて残留物をシリカゲルカラムに適用した。2-[(1Z)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(9.5g、71.5%)を黄色固体として得た。LCMS方法B、MS-ESI:321.1M+H+]。
2-[(1Z)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-2-イル]イソインドール-1,3-ジオン(9.5g、29.7mmol、1.0当量)をEtOH(100.0mL)に溶解させた。ヒドラジン水和物(3.7g、59.3mmol、2.0当量、80%)を加え、溶液を70℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を3×500mLのEtOAcを用いて抽出した。結果として得られた混合物を3×500mLのH2Oを用いて洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶出液として用いて残留物をシリカゲルカラムに適用した。3-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミン(3.7g、78.4%)を暗黄色固体として得た。LCMS方法A、MS-ESI:160.1M+H+]。
メチル-5-ブロモ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(5.0g、24.5mmol、1.0当量)をジオキサン(300mL)およびH2O(30mL)に溶解させた。K2CO3(6.8g、49.0mmol、2.0当量)、フェニルボロン酸(4.5g、36.8mmol、1.5当量)およびPd(dppf)Cl2(3.6g、4.9mmol、0.2当量)を窒素雰囲気下で加え、結果として得られた溶液を90℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶出液として用いて残留物をシリカゲルカラムに適用した。メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(3g、60.9%)を黄色固体として単離した。LCMS方法C、MS-ESI:202.0 M+H+]。
メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(2.0g、10mmol、1.0当量)をTHF(20mL)に溶解させた。NaH(1.2g、29.8mmol、3.0当量、60%)を小分けで加え、結果として得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。SEM-Cl(2.5g、14.9mmol、1.5当量)を0℃において滴下で加えた。結果として得られた溶液をRTでさらに16時間撹拌した。0℃で水(50mL)を用いて反応をクエンチした。結果として得られた混合物をEtOAc(3× 50mL)を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶出液として用いて残留物をシリカゲルカラムに適用した。メチル-5-フェニル-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート(1.8g、54.7%)を淡黄色固体として得た。LCMS方法C、MS-ESI:332.1 M+H+]。
メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(1.0g、5.0mmol、1.0当量)をCH3OH(21mL)およびH2O(7mL)に溶解させた。NaOH(400.0mg、10.0mmol、2.0当量)を小分けで加えた。結果として得られた溶液を75℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。以下の条件を用いて逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製した:カラム、C18;移動相、水中のACN、20分での0%~50%の勾配;検出器、UV 254nm。5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸(320mg、56.7%)を黄色固体として得た。LCMS方法D、MS-ESI:188.1[M+H+]。
5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸(100mg、0.5mmol、1.0当量)をトルエン(10mL)に溶解させた。TEA(162.2mg、1.6mmol、3.0当量)およびDPPA(294.0mg、1.1mmol、2.0当量)を上記の溶液に加えた。結果として得られた溶液を100℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで直接的に次の工程において使用した。
3-ニトロ-1H-ピラゾール(500.0mg、4.4mmol、1.0当量)をDCM(20mL)に溶解させた。TEA(894.9mg、8.8mmol、2.0当量)およびフェニルボロン酸(647.0mg、5.3mmol、1.2当量)を窒素雰囲気下で加えた。結果として得られた混合物をRTで16時間撹拌した。結果として得られた混合物をH2O(50mL)を用いて希釈し、DCM(3×50mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて溶出させた。3-ニトロ-1-フェニルピラゾール(300mg、35.9%)を黄色固体として単離した。LCMS方法E、MS-ESI:190.2[M+H+]。
3-ニトロ-1-フェニルピラゾール(300.0mg、1.6mmol、1.0当量)をMeOH(20mL)に溶解させた。Pd/C(10% wt、30mg)を窒素雰囲気下で溶液に加えた。結果として得られた混合物を脱気し、水素で再充填した。結果として得られた混合物をRTで5時間撹拌した。結果として得られた混合物を濾過し、濾液を収集し、濃縮した。この結果として300mg(粗)の1-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミンを淡黄色の粗固体として得た。LCMS方法E、MS-ESI:160.1[M+H+]。
3-フェニルイミダゾール-4-カルボン酸(1.0g、5.3mmol、1.0当量)をTHF(30mL)に溶解させた。DPPA(2.2g、8.0mmol、1.5当量)およびTEA(101.2mg、7.8mmol、1.5当量)を窒素雰囲気下において滴下で加え、RTで16時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果として1.5g(粗)の3-フェニルイミダゾール-4-カルボニルアジドを白色固体として得た。粗生成物混合物をさらなる精製なしで直接的に次の工程において使用した。
1-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボニルアジド(800.0mg、3.8mmol、1.0当量)を室温でt-BuOH(10mL)に溶解させた。結果として得られた混合物を終夜N2下で90℃において撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮し、PE/EtOAc(5:1)を用いて溶出させてtert-ブチルN-(1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)カルバメート(350mg、36.0%)を淡黄色固体として得た。LCMS方法P、MS-ESI:260.1[M+H+]。
tert-ブチルN-(1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)カルバメート(700.0mg、2.7mmol、1.0当量)をDCM(10mL)に溶解させた。1,4-ジオキサン(4N、5mL)中のHCl(気体)を加えた。結果として得られた混合物をRTで終夜撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果として400mg(粗)の1-フェニル-1H-イミダゾール-5-アミンを淡黄色固体として得た。LCMS方法J、MS-ESI:160.1[M+H+]。
3-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-アミン(150.0mg、0.9mmol、1.0当量)をTHF(10.0mL)に加えた。TEA(183.7mg、1.8mmol、2.0当量)およびBTC(62.1mg、0.3mmol、0.3当量)を加えた。結果として得られた混合物を60℃で1h撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、直接的に次の工程において使用した。
3-ブロモ-1H-ピラゾール-4-アミン(200.0mg、1.2mmol、1.0当量)をジオキサン(10.0mL)およびH2O(1mL)に溶解させた。Cs2CO3(804.6mg、2.5mmol、2.0当量)、チオフェン-3-イルボロン酸(237.0mg、1.9mmol、1.5当量)およびPd(dppf)Cl2(100.8mg、0.1mmol、0.1当量)を加えた。結果として得られた混合物をパージし、窒素の不活性雰囲気と共に維持し、90℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物をH2O(20mL)を用いて希釈し、3×20mLのEtOAcを用いて抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いて溶出させた。3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(120mg、58.8%)を黄色固体として単離した。LCMS方法S、MS-ESI:166.1[M+H+]。
3-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミン(100.0mg、0.6mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解させた。TEA(190.7mg、1.9mmol、3.0当量)およびクロロギ酸フェニル(98.4mg、0.6mmol、1.0当量)を溶液に加えた。結果として得られた溶液をRTで2時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、粗生成物をさらなる精製なしで直接的に次の工程において使用した。
実施例1:化合物59の合成
3-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミン(100.0mg、0.6mmol、1.0当量)をTHF(15.0mL)に溶解させた。TEA(127.1mg、1.3mmol、2.0当量)および1-ブチル-4-イソシアナトベンゼン(132.1mg、0.8mmol、1.2当量)を滴下で加えた。溶液を次にRTで2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製した:カラム:XBridge Prep OBD C18カラム、30× 150mm 5um、移動相A:水(10 MMOL/LのNH4HCO3)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:7.5分のうちに50%のBから82%のBへ、UV 254/210nm、RT1:4.48。1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)尿素(30mg、14.3%)を白色固体として単離した。LCMS方法G、MS-ESI:335.1[M+H+]。
3-フェニルシクロヘキサン-1-アミン(62.8mg、0.4mmol、1.0当量)をTHF(20mL)に溶解させた。TEA(109.3mg、1.1mmol、2.0当量)およびフェニル-N-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバメート(100.0mg、0.4mmol、1.0当量)を滴下で加えた。溶液をRTで2時間撹拌した。結果として得られた溶液をH2O(20mL)を用いて希釈し、3×20mLのEtOAcを用いて抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)を用いて溶出させた。粗生成物を以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製した:カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5um、移動相A:水(10MMOL/LのNH4HCO3+0.1%NH3.H2O)、移動相B:CAN、流速:60mL/分、勾配:7分のうちに30%のBから57%のBへ、254/210nm、RT:6.95分。3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フェニルシクロヘキシル)尿素(14.9mg、11.6%)をオフホワイト固体として単離した。LCMS方法R. 361.2[M+H+]。
本明細書に記載の化合物によるSTING経路活性化をTHP1-Dual(商標)細胞(KO-IFNAR2)を使用して測定する。
〇溶液A: 以下の刺激のうちの1つと共に2mLのOptimem:
・60uLの10mMの2'3'cGAMP->150μMのストック、
〇溶液B: 60μLのLipofectamine 2000と共に2mLのOptimem->RTで5分インキュベート。
Claims (6)
- 請求項1記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1記載の化合物を含む、対象におけるがんを治療するための薬学的組成物。
- 前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、請求項3記載の薬学的組成物。
- 有効量の請求項1記載の化合物を含む、対象におけるSTINGに関連する疾患、障害、または状態を治療するための薬学的組成物。
- 前記疾患、障害、または状態が、I型インターフェロン症、エカルディ-グティエール症候群(AGS)、遺伝型のループス、炎症関連障害、および関節リウマチより選択される、請求項5記載の薬学的組成物。
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