JP2023540674A - Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、STING（Stimulator of Interferon Gene）を阻害（例えば、アンタゴナイズ）する化学的実体（例えば、化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組み合わせ薬物）を特徴とする。前記化学的実体は、例えば、対象（例えば、ヒト）における状態、疾患、または障害（例えば、がん）の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、前記化学的実体を含有する組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する方法も特徴とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年7月15日に出願された米国特許仮出願第63/052,084号の恩典を主張し、これらの仮出願のそれぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、STING（Stimulator of Interferon Gene）を阻害（例えば、アンタゴナイズ）する化学的実体（化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組み合わせ薬物）を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象（例えば、ヒト）における状態、疾患、または障害（例えば、がん）の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、前記化学的実体を含有する組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
背景
膜貫通タンパク質173（TMEM173）およびMPYS/MITA/ERISとしても公知のSTINGは、ヒトにおいてTMEM173遺伝子によりコードされるタンパク質である。STINGは、自然免疫において役割を果たすことが示されている。STINGは、細胞がウイルス、マイコバクテリアおよび細胞内寄生生物などの細胞内病原体に感染した場合に、I型インターフェロン産生を誘導する。STINGにより媒介されるI型インターフェロンは、オートクラインおよびパラクライン方式で局所感染から感染細胞および近くの細胞を保護する。
STING経路はサイトゾルDNAの認識の媒介において極めて重要である。この文脈において、小胞体（ER）に局在化している膜貫通タンパク質であるSTINGは、dsDNA結合後にcGASにより産生される2',3'サイクリックGMP-AMP（以後、cGAMP）のセカンドメッセンジャー受容体として作用する。加えて、STINGはまた、細菌の環状ジヌクレオチド（CDN）および小分子アゴニストに対する主要なパターン認識受容体として機能することができる。内因性または原核性CDNの認識はSTINGのカルボキシ末端ドメインを通じて進行し、前記ドメインはサイトゾル中に向いており、STINGホモ二量体により形成されるV形状の結合ポケットを作製する。STINGのリガンド誘導性の活性化はゴルジへのその再局在性を誘発し、これはSTINGとTBK1との相互作用を促進するために必須のプロセスである。このタンパク質複合体は次いで転写因子IRF-3を通じてシグナル伝達を行い、I型インターフェロン（IFN）および他の共調節される抗ウイルス因子を誘導する。加えて、STINGはNF-κBおよびMAPキナーゼの活性化を誘発することが示された。シグナル伝達の開始後、STINGは迅速に分解され、これは炎症応答の終了において重要と考えられる工程である。
STINGの活性化亢進は、単一遺伝子性自己炎症状態のサブセット、いわゆるI型インターフェロン症に関連する。これらの疾患の例としては、TMEM173（STINGの遺伝子名）における機能獲得型突然変異により引き起こされる、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI）と称される臨床症候群が挙げられる。さらに、STINGは、エカルディ-グティエール症候群（AGS）および遺伝型のループスの病理発生に関与している。SAVIとは対照的に、AGSにおける連続的な自然免疫活性化の基礎となるのは核酸代謝の調節異常である。これらの遺伝性障害とは別に、新興の証拠は、広範囲の炎症関連障害、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、およびがんにおける、STINGのより普遍的な病因的役割を指摘している。そのため、STINGシグナル伝達経路への小分子ベースの薬理学的介入は、広範な疾患の治療のための重大な可能性を保持する。
概要
本開示は、STING（Stimulator of Interferon Gene）を阻害（例えば、アンタゴナイズ）する化学的実体（化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組み合わせ薬物）を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象（例えば、ヒト）における状態、疾患、または障害（例えば、がん）の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、前記化学的実体を含有する組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
STINGの「アンタゴニスト」としては、STINGの活性が、例えば、阻害、アゴニスト媒介性の応答の遮断もしくは減弱、分布の変更、またはその他により減少されるように、タンパク質レベルでSTINGに直接的に結合するかまたはそれを修飾する、化合物が挙げられる。STINGアンタゴニストとしては、STINGシグナル伝達に干渉するかまたはそれを阻害する、化学的実体が挙げられる。
一局面では、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
Figure 2023540674000001
が特徴とされ、式中、Y1、Y2、Y3、X1、X2、R6、Q1、LA、a1、Q2、およびWは本明細書中のいずれかの箇所において定義される通りであり得る。
一局面では、本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中で包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物が特徴とされる。
一局面では、STINGを、本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）と接触させる工程を含む、STING活性を阻害（例えば、アンタゴナイズ）するための方法が特徴とされる。方法は、インビトロの方法、例えば、STINGを含む1つまたは複数の細胞（例えば、自然免疫細胞、例えば、肥満細胞、マクロファージ、樹状細胞（DC）、およびナチュラルキラー細胞）を含む試料を、化学的実体と接触させるインビトロの方法を含む。方法は、インビボの方法、例えば、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大（例えば、亢進）が寄与する疾患を有する対象（例えば、ヒト）に化学的実体を投与するインビボの方法をさらに含むことができる。
一局面では、STINGをアンタゴナイズすることにより寛解される状態、疾患、または障害を治療する方法、例えば、対象（例えば、ヒト）における状態、疾患、または障害（例えば、がん）の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する状態、疾患、または障害を治療する方法が特徴とされる。方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含む。
別の一局面では、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含む、がんを治療する方法が特徴とされる。
さらなる局面では、他のSTING関連状態、例えば、I型インターフェロン症（例えば、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI））、エカルディ-グティエール症候群（AGS）、遺伝型のループス、ならびに全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの炎症関連障害を治療する方法が特徴とされる。方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含む。
別の一局面では、その必要のある対象に、有効量の本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含む、対象においてSTING依存性のI型インターフェロン産生を抑制する方法が特徴とされる。
さらなる局面では、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する疾患を治療する方法が特徴とされる。方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含む。
別の一局面では、対象に、有効量の本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含み、対象が、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する疾患を有する（または有する素因がある）、治療の方法が特徴とされる。
さらなる局面では、治療の方法は対象に本明細書に記載の化学的実体（例えば、本明細書中に包括的もしくは具体的に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含有する組成物）を投与する工程を含み、化学的実体が、疾患の病態および/また、は症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する疾患を治療するのに有効な量で投与され、それにより、疾患が治療される。
別の一局面では、STING阻害によってモジュレートされる疾患、状態、または障害の処置において使用するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
別の一局面では、STING活性化の増大（例えば、亢進）に関連する状態、疾患、または障害の処置において使用するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
別の一局面では、がんの処置において使用するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
別の一局面では、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵がん、腎がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽細胞腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択されるがんの処置において使用するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
別の一局面では、I型インターフェロン症の処置において使用するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
別の一局面では、乳児発症性STING関連血管炎（STING-associated vasculopathywith onset in infancy:SAVI））、アイカルディ・グティエール症候群（Aicardi-Goutieres syndrome:AGS）、ループスの遺伝的形態、ならびに炎症関連障害、例えば全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチから選択されるI型インターフェロン症の処置において使用するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
別の一局面では、STING活性化の増大（例えば、亢進）に関連する状態、疾患、または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、がんの処置のための医薬の製造における、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵がん、腎がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽細胞腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択されるがんの処置のための医薬の製造における、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、I型インターフェロン症の処置のための医薬の製造における、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI）、アイカルディ・グティエール症候群（AGS）、ループスの遺伝的形態、ならびに炎症関連障害、例えば全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチから選択されるI型インターフェロン症の処置のための医薬の製造において使用するための本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、STING阻害によってモジュレートされる疾患、状態、または障害を処置するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、STING活性化の増大（例えば、亢進）に関連する状態、疾患、または障害を処置するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、がんを処置するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵がん、腎がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽細胞腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択されるがんを処置するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、I型インターフェロン症を処置するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
別の一局面では、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI））、アイカルディ・グティエール症候群（AGS）、ループスの遺伝的形態、ならびに炎症関連障害、例えば全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチから選択されるI型インターフェロン症を処置するための、本明細書記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の使用が提供される。
複数の態様は、以下の特徴のうちの1つまたは複数を含むことができる。
化学的実体は、1つまたは複数の追加の治療剤および/またはレジメンと組み合わせて投与することができる。例えば、方法は、1つまたは複数（例えば、2、3、4、5、6つ、またはそれ以上）の追加の剤を投与する工程をさらに含むことができる。
化学的実体は、他のSTING関連状態、例えば、I型インターフェロン症（例えば、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI））、エカルディ-グティエール症候群（AGS）、遺伝型のループス、ならびに全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの炎症関連障害を治療するために有用な1つまたは複数の追加の治療剤および/またはレジメンと組み合わせて投与することができる。
化学的実体は、1つまたは複数の追加のがん療法（例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組み合わせ、例えば、1つまたは複数（例えば、2、3、4、5、6つ、またはそれ以上）の追加の化学療法剤を投与することを含む化学療法と組み合わせて投与することができる。追加の化学療法剤の非限定的な例は、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン）、代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン）、テルペノイド（例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル）、トポイソメラーゼ（例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド）、細胞傷害性抗生物質（例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン）、ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン（leuprolidine）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド）、抗体（例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ）、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、前記免疫チェックポイント受容体は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2（IL-2）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β（TGFβ）、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3（TIM3またはHAVCR2）、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155（例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1）からなる群より選択される。
対象はがんを有することができ、例えば、対象は、1つまたは複数のがん療法を受けたことがあり、かつ/または受けており、かつ/または受けることになっている。
がんの非限定的な例としては、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん（hepatocellular cancer）、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん（hepatocellular carcinoma）が挙げられる。ある特定の態様では、がんは難治性がんであり得る。
化学的実体は腫瘍内に投与され得る。
前記方法は、対象を同定する工程をさらに含むことができる。
他の態様としては、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載のものが挙げられる。
追加の定義
本明細書に記載される開示の理解を促すために、多数の追加の用語が以下において定義される。概して、本明細書において使用される学術用語ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験室手順は、当技術分野において周知かつ一般的に用いられるものである。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付物の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物のそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される場合、「STING」という用語は、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同的および/またはオルソロガスSTING分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種、ならびにこれらの活性断片を含むことが意味されるがそれに限定されるわけではない。
製剤、組成物、または構成要素に関する「許容される」という用語は、本明細書において使用される場合、治療されている対象の全般的健康に対して持続性の有害効果を有しないことを意味する。
「API」は薬学的な活性成分を指す。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、治療されている疾患または状態の症状のうちの1つまたは複数を何らかの程度まで緩和する、投与されている化学的実体の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および/もしくは緩和、または生物学的システムの任意の他の所望の変更を含む。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状における臨床的に有意な減少を提供するために要求される本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの任意の好適な技術を使用して決定される。
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または被包材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。一態様では、各構成要素は、薬学的製剤の他の成分と適合性であり、かつ合理的なベネフィット/リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織または臓器と接触させて使用するために好適である、という意味で「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および特性を妨げない、化合物の製剤を指す。ある特定の事例では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの酸と反応させることにより得られる。一部の事例では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、およびリジンなどとの塩などを形成させること、または以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容される塩は、医薬において使用できる限り、特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と共に形成する塩の例としては、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムとのその塩、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンとのその塩、塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびオルニチンとのその塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であってもよく、これは、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸、酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸との酸付加塩により特に例示される。
「薬学的組成物」という用語は、他の化学成分（本明細書において総称的に「賦形剤」と称される）、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤と本明細書に記載の化合物との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促す。化合物を投与する複数の技術が当技術分野において存在し、これには直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺、および外用投与が含まれるがそれに限定されるわけではない。
「対象」という用語は動物を指し、動物としては、霊長動物（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスが挙げられるがそれに限定されるわけではない。「対象」および「患者」という用語は、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象への言及において本明細書において交換可能に使用される。
疾患または障害の治療の文脈における「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、もしくは前記障害、疾患、もしくは状態に関連する症状のうちの1つもしくは複数を緩和するもしくは妨げることを含むか、または疾患、障害、もしくは状態もしくはそれらの1つもしくは複数の症状の進行、拡大、もしくは悪化を緩慢化させることを含むことが意味される。「がんの治療」は、以下の効果のうちの1つまたは複数を指す:（1）（i）減速および（ii）完全な成長停止を含む、腫瘍成長の何らかの程度までの阻害、（2）腫瘍細胞の数の低減、（3）腫瘍サイズの維持、（4）腫瘍サイズの低減、（5）（i）低減、（ii）減速、もしくは（iii）完全な予防を含む、末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の阻害、（6）（i）低減、（ii）減速、もしくは（iii）完全な予防を含む、転移の阻害、（7）（i）腫瘍サイズの維持、（ii）腫瘍サイズの低減、（iii）腫瘍の成長の緩慢化、（iv）浸潤の低減、緩慢化、もしくは予防を結果としてもたらし得る、抗腫瘍免疫応答の増進、ならびに/または（8）障害に関連する1つもしくは複数の症状の重症度もしくは数の何らかの程度までの軽減。
「ハロ」という用語は、フルオロ（F）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）、またはヨード（I）を指す。
「アルキル」という用語は、指定した数の炭素原子を含有する、直鎖でも分岐鎖でもよい、飽和非環式炭化水素基を指す。例えばC1～10は、その基が1～10個（両端を含む）の炭素原子をその中に有し得ることを示す。アルキル基は、無置換であってもよいか、または1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。非限定的な例として、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。この文脈で使用される「飽和」という用語は、構成炭素原子間には単結合だけが存在し、利用可能な他の原子価は水素および/または本明細書において定義される他の置換基によって占有されることを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数個の水素原子が、独立して選択されるハロで置き換えられているアルキルを指す。
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基（例えば-OCH3）を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル（例えば-CH2-）を指す。
「アルケニル」という用語は、1個または複数個の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖でも分岐鎖でもよい、非環式炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含有する。例えばC2～6は、その基が2～6個（両端を含む）の炭素原子をその中に有し得ることを示す。アルケニル基は、無置換であってもよいか、または1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、1個または複数個の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖でも分岐鎖でもよい、非環式炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、示された数の炭素原子を含有する。例えばC2～6は、その基が2～6個（両端を含む）の炭素原子をその中に有し得ることを示す。アルキニル基は、無置換であってもよいか、または1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、6～20炭素の単環式、二環式、三環式、または多環式の基であって、系内の少なくとも1つの環は芳香族（例えば6炭素単環式、10炭素二環式、または14炭素三環式芳香環系）であり、各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されていてもよい、基を指す。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロ-1H-インデニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば3～20個の環炭素、好ましくは3～16個の環炭素、より好ましくは3～12個の環炭素または3～10個の環炭素または3～6個の環炭素を有する、環式飽和炭化水素基を指し、シクロアルキル基は任意で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。シクロアルキルは複数の縮合および/または架橋環を含み得る。縮合/架橋シクロアルキルの非限定的な例としては、ビシクロ［1.1.0］ブタニル、ビシクロ［2.1.0］ペンタニル、ビシクロ［1.1.1］ペンタニル、ビシクロ［3.1.0］ヘキサニル、ビシクロ［2.1.1］ヘキサニル、ビシクロ［3.2.0］ヘプタニル、ビシクロ［4.1.0］ヘプタニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、ビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、ビシクロ［4.2.0］オクタニル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、ビシクロ［2.2.2］オクタニルなどが挙げられる。シクロアルキルにはスピロ環式環（例えば2つの環がただ1つの炭素でつながれているスピロ環式二環）も含まれる。スピロ環式シクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［2.2］ペンタニル、スピロ［2.5］オクタニル、スピロ［3.5］ノナニル、スピロ［3.5］ノナニル、スピロ［3.5］ノナニル、スピロ［4.4］ノナニル、スピロ［2.6］ノナニル、スピロ［4.5］デカニル、スピロ［3.6］デカニル、スピロ［5.5］ウンデカニルなどが挙げられる。この文脈で使用される「飽和」という用語は、構成炭素原子間には単結合だけが存在することを意味する。
本明細書において使用される「シクロアルケニル」という用語は、3～20個の環炭素、好ましくは3～16個の環炭素、より好ましくは3～12個の環炭素または3～10個の環炭素または3～6個の環炭素を有する、部分不飽和環式炭化水素基を意味し、シクロアルケニル基は任意で置換されていてもよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。部分不飽和環式炭化水素基として、シクロアルケニル基は、1個または複数個の二重結合が環内に存在し、環系内のどの環も芳香族ではなく、そのシクロアルケニル基が全体として完全飽和でないのであれば、任意の不飽和度を有し得る。シクロアルケニルは、複数の縮合および/または架橋および/またはスピロ環式環を含み得る。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5～20個の環原子、あるいは5、6、9、10、または14個の環原子を有し、環状アレイ（cyclic array）内で共有された6、10、または14個のパイ電子を有する、単環式、二環式、三環式または多環式基を意味し、系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、系内の少なくとも1つの環は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個または複数個のヘテロ原子を含有する（但し、ヘテロ原子を含有する環である必要はない、例えばテトラヒドロイソキノリニル、例えばテトラヒドロキノリニル）。ヘテロアリール基は、無置換であってもよいか、または1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド［2,3-d］ピリミジニル、ピロロ［2,3-b］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［2,3-c］ピリジニル、ピラゾロ［3,4-b］ピリジニル、ピラゾロ［3,4-c］ピリジニル、ピラゾロ［4,3-c］ピリジニル、ピラゾロ［4,3-b］ピリジニル、テトラゾリル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシニル、ベンゾ［d］［1,3］ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］オキサチイニル、イソインドリニルなどが挙げられる。一部の態様において、ヘテロアリールは、チエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される。
「ヘテロシクリル」という用語は、O、N、またはSから選択されるヘテロ原子を、単環式の場合は1～3個、二環式の場合は1～6個、または三環式もしくは多環式の場合は1～9個有する、環原子3～16個の（例えば炭素原子と、O、N、またはSの、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ1～3個、1～6個、または1～9個のヘテロ原子とを持つ）、単環式、二環式、三環式、または多環式飽和環系（例えば5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系）を指し、各環の0、1、2、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルは複数の縮合および架橋環を含み得る。縮合/架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、2-アザビシクロ［1.1.0］ブタニル、2-アザビシクロ［2.1.0］ペンタニル、2-アザビシクロ［1.1.1］ペンタニル、3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサニル、5-アザビシクロ［2.1.1］ヘキサニル、3-アザビシクロ［3.2.0］ヘプタニル、オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロリル、3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタニル、7-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、6-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、7-アザビシクロ［4.2.0］オクタニル、2-アザビシクロ［2.2.2］オクタニル、3-アザビシクロ［3.2.1］オクタニル、2-オキサビシクロ［1.1.0］ブタニル、2-オキサビシクロ［2.1.0］ペンタニル、2-オキサビシクロ［1.1.1］ペンタニル、3-オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサニル、5-オキサビシクロ［2.1.1］ヘキサニル、3-オキサビシクロ［3.2.0］ヘプタニル、3-オキサビシクロ［4.1.0］ヘプタニル、7-オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、6-オキサビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、7-オキサビシクロ［4.2.0］オクタニル、2-オキサビシクロ［2.2.2］オクタニル、3-オキサビシクロ［3.2.1］オクタニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルにはスピロ環式環（例えば2つの環がただ1つの炭素でつながれているスピロ環式二環）も含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、2-アザスピロ［2.2］ペンタニル、4-アザスピロ［2.5］オクタニル、1-アザスピロ［3.5］ノナニル、2-アザスピロ［3.5］ノナニル、7-アザスピロ［3.5］ノナニル、2-アザスピロ［4.4］ノナニル、6-アザスピロ［2.6］ノナニル、1,7-ジアザスピロ［4.5］デカニル、7-アザスピロ［4.5］デカニル、2,5-ジアザスピロ［3.6］デカニル、3-アザスピロ［5.5］ウンデカニル、2-オキサスピロ［2.2］ペンタニル、4-オキサスピロ［2.5］オクタニル、1-オキサスピロ［3.5］ノナニル、2-オキサスピロ［3.5］ノナニル、7-オキサスピロ［3.5］ノナニル、2-オキサスピロ［4.4］ノナニル、6-オキサスピロ［2.6］ノナニル、1,7-ジオキサスピロ［4.5］デカニル、2,5-ジオキサスピロ［3.6］デカニル、1-オキサスピロ［5.5］ウンデカニル、3-オキサスピロ［5.5］ウンデカニル、3-オキサ-9-アザスピロ［5.5］ウンデカニルなどが挙げられる。この文脈で使用される「飽和」という用語は、構成環原子間には単結合だけが存在し、利用可能な他の原子価は水素および/または本明細書において定義される他の置換基によって占有されることを意味する。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、O、N、またはSから選択されるヘテロ原子を、単環式の場合は1～3個、二環式の場合は1～6個、または三環式もしくは多環式の場合は1～9個有する、環原子3～16個の（例えば炭素原子と、O、N、またはSの、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ1～3個、1～6個、または1～9個のヘテロ原子とを持つ）、部分不飽和環式環系（例えば5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系）を意味し、各環の0、1、2、または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。部分不飽和環式基として、ヘテロシクロアルケニル基は、1個または複数個の二重結合が環内に存在し、環系内のどの環も芳香族ではなく、そのヘテロシクロアルケニル基が全体として完全飽和でないのであれば、任意の不飽和度を有し得る。ヘテロシクロアルケニルは、複数の縮合および/または架橋および/またはスピロ環式環を含み得る。
本明細書において環が「芳香族」であると記載される場合、それは、環が連続的な非局在化π電子系を有することを意味する。通例、面外π電子の数はヒュッケル則（4n＋2）に対応する。そのような環の例としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チオアゾール（thioazole）、イソオキサゾール、イソチアゾールなどが挙げられる。
本明細書において環が「部分不飽和」であると記載される場合、それは、環が芳香族でないという条件の下、環が1個または複数個の追加の不飽和度（環そのものに帰される不飽和度に加えて；例えば1個または複数個の、構成環原子間の二重または三重結合）を有することを意味する。そのような環の例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。
疑義を避けるために明記すると、別段の指定がある場合を除き、二環式以上の高次の環系（例えば三環式、多環式の環系）を形成するのに十分な数の環原子を含有する環および環式基（例えば本明細書記載のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルなど）について、そのような環および環式基は、縮合環を有するもの、例えば縮合点が（i）隣接環原子上に位置するもの（例えば、0が原子架橋（atom bridge）なしを表す［x.x.0］環系
Figure 2023540674000002
）、（ii）単一の環原子上に位置するもの（スピロ縮合環系）
Figure 2023540674000003
、または（iii）連続する環原子のアレイ上に位置するもの（＞0の架橋長を有する架橋環系）
Figure 2023540674000004
を包含すると理解される。
加えて、本態様の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体形態を含むことが意図される。同位体は、本明細書において使用される場合、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子を含む。非限定的に一般の例として、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
加えて、本明細書に包括的または具体的に開示される化合物は、全ての互変異型を含むことが意図される。そのため、例として、部分:
Figure 2023540674000005
を含有する化合物は、部分:
Figure 2023540674000006
を含有する互変異型を包含する。同様に、ヒドロキシルで置換されていてもよいと記載されるピリジニルまたはピリミジニル部分は、ピリドンまたはピリミドン互変異型を包含する。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
本開示は、STING（Stimulator of Interferon Gene）を阻害（例えば、アンタゴナイズ）する化学的実体（化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組み合わせ薬物）を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象（例えば、ヒト）における状態、疾患、または障害（例えば、がん）の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化（例えば、STINGシグナル伝達）の増大（例えば、亢進）が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、前記化学的実体を含有する組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
式Iの化合物
一局面では、本開示は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体：
Figure 2023540674000007
を特徴とし、式中：
Y1、Y2、およびY3はCR1、C(=O)、N、およびNR2からなる群より独立して選択され；
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され；
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され；
各
Figure 2023540674000008
は独立して一重結合または二重結合であり、但しX1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつY1、Y2、およびY3を含む6員環はアリールまたはヘテロアリールであり；
R1およびR5の各出現は、H；Rc；Rh；および-(L1)b1-Rhからなる群より独立して選択され；
R2およびR4の各出現は、H；Rd；Rg；および-(L2)b2-Rgからなる群より独立して選択され；
R6は、H；Rd；およびRhからなる群より選択され；
Q1は、
・オキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-12シクロアルキレンまたはC3-12シクロアルケニレン、
・3～12個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン、
・5～12個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレン、ならびに
・RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよいC6-10アリーレン
からなる群より独立して選択され；
各LAは、1～2つのRa1；-O-；-NH-；-NRd ；-S(O)0-2；およびC(O)で置換されていてもよいC1-3アルキレンからなる群より独立して選択され；
a1は0、1、2、3、または4であり；
Q2は、H；Rg；およびRcからなる群より選択され；
Wは、
・H、
・そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10アルキニル、
・そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、ならびに
・3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、但しWがヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルである場合、それはC(=O)NR6基に環炭素原子を介して結合されている、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択され；
Ra、Ra1、およびRa2の各出現は、-OH；-ハロ；-NReRf；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；-C(=O)OH；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群より独立して選択され；
Rcの各出現は、ハロ；シアノ；1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-10アルキル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-S(O)(=NH)(C1-4アルキル)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR'R''；-C1-4チオアルコキシ；-NO2；-C(=O)(C1-10アルキル)；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)OH；-C(=O)NR'R''；および-SF5からなる群より独立して選択され；
Rdの各出現は、1～3つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキル；-C(O)(C1-4アルキル)；-C(O)O(C1-4アルキル)；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-OH；およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択され；
ReおよびRfの各出現は、H；NR'R''、-OH、およびRiからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-C(O)(C1-4アルキル)；-C(O)O(C1-4アルキル)；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-OH；およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択され；
Rgの各出現は、
・そのそれぞれはオキソ、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニル、
・3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソ、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル、
・5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
・Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C6-10アリール
からなる群より独立して選択され；
Rhの各出現は、
・そのそれぞれは1～4つのRiで置換されていてもよい、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、
・3～8個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは1～4つのRiで置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル、
・5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRiで置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
・1～4つのRiで置換されていてもよい、C6アリール
からなる群より独立して選択され；
Riの各出現は、C1-6アルキル；C1-4ハロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；およびハロからなる群より独立して選択され；
L1、L2、およびLgの各出現は、-O-、-NH-、-NRd、-S(O)0-2、C(O)、および1～3つのRaで置換されていてもよいC1-3アルキレンからなる群より選択され；
b1、b2、およびbgはそれぞれ独立して1、2、または3であり；かつ
R'およびR''の各出現は、H；-OH；およびC1-4アルキルからなる群より独立して選択される。
一部の態様では、Y1およびY2がCHであり；Y3がNであり；Wが無置換n-プロピルであり；かつQ1が無置換フェニレンである場合：-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外であることが提供される。
可変記号Q1
一部の態様では、Q1は5～12個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンはRcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである。
特定の態様では、Q1は5～6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンはRcおよびRhからなる群より独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである。
特定の態様では、Q1は5～6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは1～3つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである。
特定の態様では、Q1は5個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個（例えば、1または2個、例えば、2個）の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは1～2つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである。
前述の態様の非限定例として、Q1は1～2つのRcで置換されていてもよいピラゾリレンであり得る。
特定の態様では、Q1は1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換；または1もしくは2つのRcで置換されている）
Figure 2023540674000009
であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す。
特定の態様では、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換；または1もしくは2つのRcで置換されている）
Figure 2023540674000010
であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す。
特定の態様では、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよいチオフェニレンまたはオキサゾリレンである。
前述の態様の非限定例として、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい
Figure 2023540674000011
であり得る。
一部の態様では、Q1は6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は環窒素原子であり、かつヘテロアリーレンは1～3つのRcで置換されていてもよいヘテロアリーレン、例えば、1～2つのRcで置換されていてもよいピリジレンである。
これらの態様の一部では、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい
Figure 2023540674000012
であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す。
一部の態様では、Q1は、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよいC6-10アリーレンである。
これらの態様の一部では、Q1は、1～4つのRcで置換されていてもよいフェニレンである。前述の態様の非限定例として、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換）
Figure 2023540674000013
であり得る。
一部の態様では、Q1は、
オキソ、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-12シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン；ならびに
3～12個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンはオキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン
からなる群より選択される。
特定の態様では、Q1は、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-8シクロアルキレンまたはシクロアルケニレンである。非限定例として、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい
Figure 2023540674000014
であり得、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す。
特定の態様では、Q1は3～10個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンである。非限定例として、Q1は、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい
Figure 2023540674000015
であり得、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す。
可変記号-(LA)a1
一部の態様では、a1は0である。一部の態様では、a1は1である。一部の態様では、a1は2～4（例えば、2、3、または4）である。
一部の態様では、LAが1～2つのRa1で置換されていてもよいC1-3アルキレンである場合、LAは、そのそれぞれは1～2つのRa1で置換されていてもよいCH2またはCHMeである。
一部の態様では、LAは、1～2つのRa1で置換されていてもよいC1-3アルキレンである。これらの態様の一部では、LAは、そのそれぞれは1～2つのRa1で置換されていてもよいCH2またはCH(Me)、例えば、無置換CH2である。
一部の態様では、LAは-O-である。
可変記号Q2
一部の態様では、Q2はRgである。
特定の態様では、Q2は、
5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールはRc 、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
Rc 、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C6-10アリール
からなる群より選択される。
特定の態様では、Q2は、
5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C6-10アリール
からなる群より選択される。
特定の態様では、Q2は、
6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は環窒素原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；
5個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～3つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール、例えば、1～2つのRcq2で置換されていてもよいピラゾリル
Figure 2023540674000016
；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいフェニルであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、フェニル
からなる群より選択される。
特定の態様では、特定の態様では、Q2は、
6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は環窒素原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいフェニルであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、フェニル
からなる群より選択される。
これらの態様の一部では、Q2は以下の式：
Figure 2023540674000017
を有し、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの4つ以下はCRcq2である。
特定の態様では、QA、QB、QC、QD、およびQEは独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの4つ以下はCRcq2である。
これらの態様の一部では、QAおよびQEはCHであり；かつQB、QC、およびQDは独立してCHまたはCRcq2である。
特定の態様では（Q2が以下の式：
Figure 2023540674000018
を有する場合）、QCはCRcq2であり；QDはCHであり；かつQBはCHまたはCRcq2、例えばCHである。例えば、Q2は、
Figure 2023540674000019
であり得る。
特定の態様では（Q2が以下の式：
Figure 2023540674000020
を有する場合）、QCはCHであり；QDはCHであり；かつQBはCRcq2である。例えば、Q2は
Figure 2023540674000021
であり得る。
特定の態様では（Q2が以下の式：
Figure 2023540674000022
を有する場合）、QB、QC、およびQDはそれぞれCHである。
特定の態様では（Q2が以下の式：
Figure 2023540674000023
を有する場合）、Q2は、無置換フェニル、
Figure 2023540674000024
からなる群より選択される。
特定の態様では（Q2が以下の式：
Figure 2023540674000025
を有する場合）、QA～QEの1～2つはNであり；かつQA～QEのそれぞれ残る1つはCHまたはCRcq2である。
これらの態様の一部では、QCはCHまたはCRcq2であり；QA、QB、QD、およびQEの1～2つはNであり；かつQA、QB、QD、およびQEのそれぞれ残る1つはCHである。
前述の態様の非限定例として、Q2は、
Figure 2023540674000026
からなる群より選択され得る。
一部の態様では、Q2は、
5～6個（例えば6個）の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールはRhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
Rhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである、C6-10アリール
からなる群より選択される。
これらの態様の一部では、Q2は、
Figure 2023540674000027
からなる群より選択され、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの2つ以下はCRcq2であり、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである。
前述の態様の一部では、Q2は
Figure 2023540674000028
である。これらの態様の一部では、QA、QB、QD、およびQEはそれぞれCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QA、QB、QD、およびQEのそれぞれはCHであるか；またはQA、QB、QD、およびQEの1つはCRcq2であり；かつQA、QB、QD、およびQEのそれぞれ残る1つはCHである。
特定の態様では、Q2は
Figure 2023540674000029
である。これらの態様の一部では、QAおよびQBの1つはNであり；QAおよびQBの他の1つはCHまたはCRcq2であり；かつQDおよびQEは独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QAはCHであり；QBはNであり；QEはCHであり；かつQDはCHまたはCRcq2である。
前述の態様の一部では、Q2は
Figure 2023540674000030
である。これらの態様の一部では、QA、QB、QC、およびQEはそれぞれCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QA、QB、QC、およびQEのそれぞれはCHであるか；またはQA、QB、QC、およびQEの1つはCRcq2であり；かつQA、QB、QC、およびQEのそれぞれ残る1つはCHである。
特定の態様では、Q2は
Figure 2023540674000031
である。これらの態様の一部では、QAおよびQBの1つはNであり；QAおよびQBの他の1つはCHまたはCRcq2であり；かつQCおよびQEは独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QAはCHであり；QBはNであり；QEはCHであり；かつQCはCHまたはCRcq2である。
特定の態様では、Rhq2は、1～2つのRiで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル（例えば、1～2つの独立して選択されるハロ、例えば-Fで置換されていてもよいC3、C4、C5、またはC6シクロアルキル）である。
一部の態様では、Q2は、
そのそれぞれはオキソ、Rcq2、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニル；
3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソ、Rcq2、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、各Rcq2は独立して選択されるRcである、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される。
一部の態様では、Q2は、そのそれぞれはオキソおよびRcq2からなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニルであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニルである。
これらの態様の一部では、Q2は、オキソおよびRcq2からなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-6（例えばC3、C4、C5、またはC6）シクロアルキルであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C3-6シクロアルキルである。前述の態様の非限定例として、Q2は、そのそれぞれは1～2つのRcq2
Figure 2023540674000032
で置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロペンチルであり得、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcである。
一部の態様では、Q2は、4～8個（例えば4、5、または6個）の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソおよびRcq2からなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、各Rcq2は独立して選択されるRcである、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルである。前述の態様の非限定例として、Q2は、そのそれぞれは1～2つのRcq2で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり得、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcである。
特定の態様では、各Rcq2は、ハロ；シアノ；1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；および-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、各Rcq2は、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；1～6つの独立して選択されるRaで置換されているC1-6アルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；および-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、各Rcq2は、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；-ハロ、C1-3アルコキシ、および-OHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6つの置換基で置換されているC1-6アルキル（例えば、-CF3、-CH2CF3、または-CH2OMe）；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；ならびに-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される。
一部の態様では、Q2はHである。
一部の態様では、Q2はRcである。
特定の態様では、Q2はハロまたはシアノである。
特定の態様では、Q2は、1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキルである。特定の態様では、Q2は、ハロ、C1-3アルコキシ、NReRf、および-OHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6つの置換基で置換されていてもよい、C1-6アルキルである。前述の態様の非限定例として、Q2はiPr、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OMe、-CH2OMe、-CH2CH2N(Me)2、または-C(OH)(Me)2であり得る。
可変記号Y1、Y2、 Y3、X1、およびX2
一部の態様では、Y1はCR1である。一部の態様では、Y2はCR1である。一部の態様では、Y3はCR1である。
一部の態様では、Y1はCR1であり；Y2はCR1であり；かつY3はCR1である。例えば、Y1はCHであり；Y2はCHであり；かつY3はCHである。
一部の態様では、Y1～Y3の1つはNであり；かつY1～Y3のそれぞれ残る1つはCR1（例えば、CH）である。
一部の態様では、各R1はHまたはRcである。特定の態様では、各R1はHである。
特定の態様では、R1の1～2回（例えば1回）の出現はRcであり；かつR1のそれぞれ残る出現はHである。これらの態様の一部では、R1の1～2回（例えば1回）の出現はハロ、例えば-Fまたは-Clであり；かつR1のそれぞれ残る出現はHである。
一部の態様では、X1はNR2である。これらの態様の一部では、X1はNHである。
一部の態様では、X2はCR5である。これらの態様の一部では、X2はCHである。
特定の態様では、X1はNR2であり；かつX2はCR5である。これらの態様の一部では、X1はNHであり；かつX2はCHである。
特定の態様では、X1はNR2であり；X2はCR5であり；かつY1、Y2、およびY3のそれぞれは独立して選択されるCR1である。これらの態様の一部では、X1はNHであり；かつX2はCHである。これらの態様の一部では、各R1はHである。特定の態様では、R1の1～2回（例えば1回）の出現はRcであり；かつR1のそれぞれ残る出現はHである。例えば、R1の1～2回（例えば1回）の出現はハロ、例えば-Fまたは-Clであり；かつR1のそれぞれ残る出現はHである。
可変記号R6
一部の態様では、R6はHである。
可変記号W
一部の態様では、Wは、そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10アルキニルである。
特定の態様では、Wは、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキルである。特定の態様では、Wは、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-6（例えばC1、C2、C3、またはC4）アルキルである。前述の態様の非限定例として、Wは、そのそれぞれは1～3つのRa2で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択され得る。例えば、Wはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル、例えばメチルまたはエチル、例えばエチルであり得る。
特定の態様では、各Ra2は、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、Wは、そのそれぞれは、-OH；-ハロ、例えば-F；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択される。例えば、Wは
Figure 2023540674000033
であり得る。
一部の態様では、Wは、そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルである。特定の態様では、Wは、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C2-6アルケニルである。特定の態様では、Wは、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、C2-6アルケニル（例えばC3、C4、またはC5アルケニル）であり、例えばWは
Figure 2023540674000034
である。
一部の態様では、Wは、
・そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル；ならびに
・3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される。
特定の態様では、Wは、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルである。これらの態様の一部では、Wは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルである。特定の態様では、Wは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキル（例えば、C3-6シクロアルキル）である。前述の態様の非限定例として、Wは、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。例えば、Wは無置換シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
一部の態様では、Wは3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルである。
特定の態様では、Wは4～6個（例えば4、5、または6個）の環原子の単環式ヘテロシクリルであって、1～2個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルである。
前述の態様の非限定例として、Wは、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり得；かつ環窒素原子は存在する場合、Rdで置換されていてもよい。例えば、Wは
Figure 2023540674000035
であり得る。
一部の態様では、WはHである。
非限定的組み合わせ
一部の態様では、化合物は式（Ia）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体：
Figure 2023540674000036
である。
式（Ia）の一部の態様では、Y1、Y2、およびY3はそれぞれCR1である。
式（Ia）の一部の態様では、各R1はHである。
式（Ia）の一部の態様では、R1の1回の出現はRc（例えばハロ）であり；かつそれぞれ残るR1はHである。
式（Ia）の一部の態様では、Y1、Y2、およびY3はそれぞれCHである。
式（Ia）の一部の態様では、a1は0である。
式（Ia）の一部の態様では、a1は1である。
式（Ia）の一部の態様では、LAはCH2である。
式（Ia）の一部の態様では、Q2は、
5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C6-10アリール
からなる群より選択される。
これらの態様の一部では、Q2は以下の式：
Figure 2023540674000037
を有し、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの4つ以下はCRcq2である。
特定の態様では、QA、QB、QC、QD、およびQEは独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの4つ以下はCRcq2である。
式（Ia）の特定の態様では（Q2が
Figure 2023540674000038
である場合）、QAおよびQEはCHであり；かつQB、QC、およびQDは独立してCHまたはCRcq2である。
式（Ia）の特定の態様では（Q2が
Figure 2023540674000039
である場合）、QCはCRcq2であり；QDはCHであり；かつQBはCHまたはCRcq2、例えばCHである。
式（Ia）の特定の態様では（Q2が
Figure 2023540674000040
である場合）、QCはCHであり；QDはCHであり；かつQBはCRcq2である。
式（Ia）の特定の態様では（Q2が
Figure 2023540674000041
である場合）、QB、QC、およびQDはそれぞれCHである。
式（Ia）の特定の態様では（Q2が
Figure 2023540674000042
である場合）、Q2は、無置換フェニル、
Figure 2023540674000043
からなる群より選択される。
式（Ia）の特定の態様では（Q2が
Figure 2023540674000044
である場合）、QA～QEの1～2つはNであり；かつQA～QEのそれぞれ残る1つはCHまたはCRcq2である。
これらの態様の一部では、QCはCHまたはCRcq2であり；QA、QB、QD、およびQEの1～2つはNであり；かつQA、QB、QD、およびQEのそれぞれ残る1つはCHである。
前述の態様の非限定例として、Q2は、
Figure 2023540674000045
からなる群より選択され得る。
式（Ia）の一部の態様では、Q2は、
5～6個（例えば6個）の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールはRhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
Rhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである、C6-10アリール
からなる群より選択される。
これらの態様の一部では、Q2は、
Figure 2023540674000046
からなる群より選択され、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの2つ以下はCRcq2であり、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである。
前述の態様の一部では、Q2は
Figure 2023540674000047
である。これらの態様の一部では、QA、QB、QD、およびQEはそれぞれCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QA、QB、QD、およびQEのそれぞれはCHであるか；またはQA、QB、QD、およびQEの1つはCRcq2であり；かつQA、QB、QD、およびQEのそれぞれ残る1つはCHである。
式（Ia）の特定の態様では、Q2は
Figure 2023540674000048
である。これらの態様の一部では、QAおよびQBの1つはNであり；QAおよびQBの他の1つはCHまたはCRcq2であり；かつQDおよびQEは独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QAはCHであり；QBはNであり；QEはCHであり；かつQDはCHまたはCRcq2である。
式（Ia）の特定の態様では、Q2は
Figure 2023540674000049
である。これらの態様の一部では、QA、QB、QC、およびQEはそれぞれCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QA、QB、QC、およびQEのそれぞれはCHであるか；またはQA、QB、QC、およびQEの1つはCRcq2であり；かつQA、QB、QC、およびQEのそれぞれ残る1つはCHである。
式（Ia）の特定の態様では、Q2は
Figure 2023540674000050
である。これらの態様の一部では、QAおよびQBの1つはNであり；QAおよびQBの他の1つはCHまたはCRcq2であり；かつQCおよびQEは独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの2つ以下はCRcq2である。例えば、QAはCHであり；QBはNであり；QEはCHであり；かつQCはCHまたはCRcq2である。
式（Ia）の一部の態様では、Rhq2は、1～2つのRiで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル（例えば、1～2つの独立して選択されるハロ、例えば-Fで置換されていてもよいC3、C4、C5、またはC6シクロアルキル）である。
式（Ia）の一部の態様では、各Rcq2は、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；1～6つの独立して選択されるRaで置換されているC1-6アルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；および-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される。
式（Ia）の一部の態様では、各Rcq2は、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；-ハロ、C1-3アルコキシ、および-OHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6つの置換基で置換されているC1-6アルキル（例えば、-CF3、-CH2CF3、または-CH2OMe）；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；ならびに-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される。
式（Ia）の一部の態様では、R2はHであり；かつR5はHである。
式（Ia）の一部の態様では、R6はHである。
式（Ia）の一部の態様では、Wは、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-6（例えばC1、C2、C3、またはC4）アルキルである。これらの態様の一部では、Wは無置換C1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル、例えばメチルまたはエチル、例えばエチルである。
一部の態様では、Wは、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、C1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル）であり、例えば、Wは
Figure 2023540674000051
である。
式（Ia）の一部の態様では、Wは、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、C2-6アルケニル（例えばC3、C4、またはC5アルケニル）、例えば
Figure 2023540674000052
である。
式（Ia）の一部の態様では、Wは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキル（例えば、C3-6シクロアルキル）であり、例えばWは、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、例えば無置換シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式（Ia）の一部の態様では、Wは4～6個（例えば4、5、または6個）の環原子の単環式ヘテロシクリルであって、1～2個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルであり、例えばWは、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、かつ環窒素原子は存在する場合、Rdで置換されていてもよく；例えばWは
Figure 2023540674000053
である。
化合物の提供
一部の態様では、化合物はWO 2003/028724において開示される化合物以外であり、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
一部の態様では、Y1およびY2がCHであり；Y3がNであり；Wが無置換n-プロピルであり；かつQ1が無置換フェニレンである場合：-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外である。
一部の態様では、Wが無置換n-プロピルであり；かつQ1が無置換フェニレンである場合：-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外である。
一部の態様では、Q1が無置換フェニレンである場合：-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外である。
一部の態様では、-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外である。
非限定的な例示的化合物
一部の態様では、化合物は、表C1に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
（表Ｃ１）
Figure 2023540674000054
Figure 2023540674000055
Figure 2023540674000056
Figure 2023540674000057
Figure 2023540674000058
Figure 2023540674000059
Figure 2023540674000060
Figure 2023540674000061
Figure 2023540674000062
Figure 2023540674000063
Figure 2023540674000064
Figure 2023540674000065
Figure 2023540674000066
Figure 2023540674000067
Figure 2023540674000068
Figure 2023540674000069
Figure 2023540674000070
Figure 2023540674000071
Figure 2023540674000072
Figure 2023540674000073
Figure 2023540674000074
Figure 2023540674000075
Figure 2023540674000076
Figure 2023540674000077
Figure 2023540674000078
Figure 2023540674000079
Figure 2023540674000080
Figure 2023540674000081
Figure 2023540674000082
Figure 2023540674000083
Figure 2023540674000084
Figure 2023540674000085
Figure 2023540674000086
Figure 2023540674000087
薬学的組成物および投与
概要
一部の態様では、化学的実体（例えば、STINGを阻害（例えば、アンタゴナイズ）する化合物、またはその薬学的に許容される塩、および/もしくは水和物、および/もしくは共結晶、および/もしくは組み合わせ薬物）は、化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、および任意で本明細書に記載されるような1つまたは複数の追加の治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
一部の態様では、化学的実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤と組み合わせて投与することができる。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（SEDDS）、例えば、コハク酸d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000、Tweenなどの薬学的投薬形態において使用される界面活性剤、ポロキサマーまたは他の類似したポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されるわけではない。α、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化された誘導体もまた、本明細書に記載の化合物の送達を増進するために使用することができる。0.005％～100％の範囲内の本明細書に記載されるような化学的実体を含有し、残部は非毒性の賦形剤から構成された投薬形態または組成物が調製されてもよい。想定される組成物は、0.001％～100％、一態様では0.1～95％、別の態様では75～85％、さらなる態様では20～80％の本明細書において提供される化学的実体を含有してもよい。そのような投薬形態を調製する実際の方法は当業者に公知、または明らかであり、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22ndEdition（Pharmaceutical Press,London,UK. 2012）を参照。
投与の経路および組成物成分
一部の態様では、本明細書に記載の化学的実体またはその薬学的組成物は、任意の承認される投与経路によりその必要のある対象に投与することができる。許容される投与経路としては、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内（endosinusial）、気管内、経腸、硬膜外、間質、腹部内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内（intrasinal）、脊髄内、滑液嚢内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮（percutaneous）、硬膜周囲、直腸、呼吸（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、外用、経皮（transdermal）、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられるがそれに限定されるわけではない。ある特定の態様では、好ましい投与経路は非経口（例えば、腫瘍内）である。
組成物は、非経口投与用に製剤化することができ、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、またはさらには腹腔内経路を介する注射用に製剤化することができる。典型的には、そのような組成物は、注射可能液として、液体溶液または懸濁液のいずれかとして調製することができ、注射前に液体を添加して溶液または懸濁液を調製する使用のために好適な固体形態もまた調製することができ、調製物はまた、乳化され得る。そのような製剤の調製は、本開示に照らして当業者に公知である。
注射可能な使用のために好適な薬学的形態としては、無菌水性溶液または分散体、ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤、および無菌の注射可能な溶液または分散体の即席調製用の無菌粉末が挙げられる。全ての場合に、形態は無菌でなければならず、容易に注射され得る程度まで流体でなければならない。それはまた、生産および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の夾雑作用に対して保護されなければならない。
担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合には要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどによりもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によりもたらすことができる。
無菌の注射可能な溶液は、要求に応じて、上記に列記される様々な他の成分と共に適切な溶媒中に要求される量の活性化合物を組み込み、続いて滅菌ろ過することにより調製される。一般に、分散体は、基本的な分散媒体および上記に列記されるものからの要求される他の成分を含有する無菌媒体中に様々な滅菌された活性成分を組み込むことにより調製される。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、これは、活性成分と、以前に滅菌ろ過されたその溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末をもたらす。
腫瘍内注射は、例えば、以下において議論されている:Lammers,et al.,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems”Neoplasia. 2006,10,788-795。
ゲル、クリーム、浣腸、または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用可能な薬理学的に許容される賦形剤としては、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、PEG（PEG軟膏など）、グリセリン、グリセリンゼラチン、水添植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ヴァセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、甘扁桃油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドSBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン（MSM）、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンAおよびE、ならびに酢酸カリウムのうちの任意の1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されるわけではない。
ある特定の態様では、坐剤は、本明細書に記載の化学的実体を、周囲温度において固体であるが体温において液体であり、したがって直腸中で溶けて活性化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる。他の態様では、直腸投与用の組成物は浣腸の形態である。
他の態様では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物は、経口投与を介する消化管またはGI管への局所送達のために好適である（例えば、固体または液体投薬形態）。
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投薬形態において、化学的実体は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに/または、a）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、c）湿潤剤、例えば、グリセロール、d）崩壊剤、例えば、アガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、f）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、g）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびi）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝化剤を含んでもよい。類似した種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などのような賦形剤の他に高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
一態様では、組成物は、丸剤または錠剤などの単位投薬形態の形態をとり、そのため、組成物は、本明細書において提供される化学的実体と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、またはリン酸二カルシウムなど、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、および結合剤、例えば、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、またはセルロース誘導体などを含有してもよい。別の固体投薬形態において、粉末、マルメ（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124またはトリグリセリド中）はカプセル（ゼラチンまたはセルロース基剤カプセル）中に被包される。本明細書において提供される1つまたは複数の化学的実体または追加の活性剤が物理的に分離されている単位投薬形態、例えば、各薬物の顆粒を有するカプセル（またはカプセル中の錠剤）、2層錠剤、2コンパートメントゲルキャップなどもまた想定される。腸溶性コーティングまたは遅延放出経口投薬形態もまた想定される。
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の成長もしくは作用を予防するために具体的に有用な防腐剤が挙げられる。様々な防腐剤が周知であり、これには、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が含まれる。
ある特定の態様では、賦形剤は無菌であり、かつ望ましくない物質を概して含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌することができる。錠剤およびカプセルなどの様々な経口投薬形態の賦形剤について、無菌状態は要求されない。USP/NF標準で通常十分である。
ある特定の態様では、固体経口投薬形態は、胃または下部GI、例えば、上行結腸および/もしくは横行結腸および/もしくは遠位結腸および/もしくは小腸への化学的実体の送達のための化学的および/または構造的な素因を組成物に与える1つまたは複数の成分をさらに含むことができる。例示的な製剤技術は、例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれるFilipski,K. J.,et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,776-802において記載されている。
例としては、上部GIターゲティング技術、例えば、Accordion Pill（Intec Pharma）、フローティングカプセル、および粘膜壁に接着できる材料が挙げられる。
他の例としては、下部GIターゲティング技術が挙げられる。腸管中の様々な領域を標的にするために、いくつかの腸溶性/pH応答性コーティングおよび賦形剤が使用可能である。これらの材料は、典型的には、所望の薬物放出のGI領域に基づいて選択される特定のpH範囲において溶解または侵食するように設計されるポリマーである。これらの材料はまた、酸不安定性薬物を胃液から保護するように、または、活性成分が上部GIに対して刺激性であり得る場合に曝露を制限するように機能する（例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース系列、Coateric（ポリ酢酸フタル酸ビニル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Eudragit系列（メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー）、およびMarcoat）。他の技術としては、GI管中での局所的なフローラに応答する投薬形態、圧力制御結腸送達カプセル、およびPulsincapが挙げられる。
眼用組成物は、ビスコーゲン（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、安定化剤（例えば、Pluronic（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛、Alcon Laboratories,Inc.）、Purite（安定化オキシクロロ複合体、Allergan,Inc.））のうちのいずれかの1つまたは複数を含むことができるがそれに限定されるわけではない。
外用組成物としては、軟膏およびクリームを挙げることができる。軟膏は、典型的にはワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体調製物である。選択される活性剤を含有するクリームは、多くの場合に水中油または油中水のいずれかの、典型的には粘性液体または半固体エマルションである。クリーム基剤は典型的には水可洗性であり、油相、乳化剤および水性相を含有する。「内」相と呼ばれることもある油相は、一般に、ワセリンおよび脂肪族アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールを含み、水性相は、必ずしもそうではないが通常、体積において油相を上回り、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。
前記の任意の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、脂質、二重層間架橋マルチラメラ小胞、生分解性（biodegradeable）ポリ（D,L-乳酸-コ-グリコール酸）［PLGA］ベースまたはポリ無水物ベースのナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノポーラス粒子サポート脂質二重層のうちの1つまたは複数、1つまたは複数を含むことができる。
投薬量
投薬量は、患者の要求、治療されている状態の重症度および用いられている具体的な化合物に依存して変動してもよい。具体的な状況のための適切な投薬量の決定は、医療分野の当業者により決定され得る。合計の1日当たりの投薬量は、1日を通して小分けで、または連続的な送達を提供する手段により、分割して投与されても投与されてもよい。
一部の態様では、本明細書に記載の化合物は、約0.001mg/Kg～約500mg/Kg（例えば、約0.01mg/Kg～約100mg/Kg、約0.01mg/Kg～約10mg/Kg、約0.01mg/Kg～約1mg/Kg、約0.01mg/Kg～約0.1mg/Kg、約0.1mg/Kg～約100mg/Kg、約0.1mg/Kg～約10mg/Kg）の投薬量で投与される。
レジメン
前記の投薬量は、1日毎を基準にして（例えば、単回用量としてまたは2つもしくはそれ以上の分割用量として）または1日毎を基準とせずに（例えば、1日おき、2日毎、3日毎、週に1回、週に2回、2週毎に1回、月に1回）投与することができる。
一部の態様では、本明細書に記載の化合物の投与の期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、またはそれ以上である。一態様では、治療用化合物は、ある期間に、続いて別々の期間に個体に投与される。別の態様では、治療用化合物は、第1の期間に、および第2の期間中に投与が中止される第1の期間後の第2の期間に、続いて治療用化合物の投与が開始される第3の期間に、次に投与が中止される第3の期間後の第4の期間に投与される。この態様の一局面では、治療用化合物の投与の期間、続いて投与が中止される期間は、決定されたまたは未決定の期間にわたり繰り返される。さらなる態様では、投与の期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、またはそれ以上である。
治療の方法
一部の態様では、状態、疾患、または障害（例えば、免疫障害、がん）の病態および/または症状および/または進行にSTING活性（例えば、STINGシグナル伝達など）の増大（例えば、亢進）が寄与する、状態、疾患、または障害を有する対象を治療するための方法が提供される。
適応症
一部の態様では、状態、疾患、または障害はがんである。がんの非限定的な例としては、黒色腫、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、腎臓の（kidney）または腎臓（renal）がん、明細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がんおよび肺の扁平がんを含む肺がん、扁平細胞がん（例えば、上皮扁平細胞がん）、子宮頸がん、卵巣がん、前立腺がん、前立腺新生物、肝臓がん、膀胱がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃の（gastric）または胃（stomach）がん、消化管間質腫瘍、膵臓がん、頭頸部がん、膠芽腫、網膜芽腫、星状細胞腫、莢膜細胞腫、アレノブラストーマ、ヘパトーマ、非ホジキンリンパ腫（NHL）、多発性骨髄腫、脊髄形成異常障害、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病、および急性血液学的悪性腫瘍を含む血液学的悪性腫瘍、子宮内膜または子宮がん、子宮内膜症、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、絨毛がん、唾液腺がん、外陰部がん、甲状腺がん（thyroid cancer）、食道がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、カポジ肉腫、肥満細胞肉腫、卵巣肉腫、子宮肉腫、黒色腫、悪性中皮腫、皮膚がん、神経鞘腫、乏突起膠腫、神経芽腫、神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、尿路がん、甲状腺がん（thyroid carcinoma）、ウィルムス腫瘍の他に、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、ならびにメーグス症候群が挙げられる。一部の場合には、がんは黒色腫である。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は神経学的障害であり、これには中枢神経系（脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（頭蓋神経を含む）、および自律神経系（その部分は中枢および末梢神経系の両方に位置する）を伴う障害が含まれる。神経学的障害の非限定的な例としては、後天性てんかん性失語症、急性散剤性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、加齢黄斑変性症、脳梁の形成不全、失認症、アイカルディ症候群、アレキサンダー病、アルパーズ病、交互性片麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アンロンル（Anronl）-キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、毛細血管拡張性運動失調症（ataxia telegiectasia）、注意欠陥多動性障害、自閉症、自律機能障害、背部痛、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼痙攣、良性巣状（benign focal）、筋萎縮、良性頭蓋内高血圧、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホ・サルツバーガー症候群、上腕神経叢傷害、脳膿瘍、脳傷害、脳腫瘍（多形膠芽腫を含む）、脊髄腫瘍、ブラウン-セカール症候群、カナバン病、手根管症候群、灼熱痛、中枢性疼痛症候群、橋中心髄鞘融解、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮、脳性巨人症、脳性麻痺、シャルコーマリートゥース病、化学療法誘発性ニューロパチーおよび神経障害性疼痛、キアリ奇形、舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性疼痛、慢性局所疼痛症候群、コフィン・ローリー症候群、持続性植物状態を含む昏睡、先天性顔面両麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋縫合早期癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨細胞封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ-ダンシングフィート症候群、ダンディー・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、デジェリーヌ-クランケ（Klumke）麻痺、認知症、皮膚筋炎、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、自律神経失調症、書字障害、失読症、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、大脳三叉神経性血管腫症、てんかん、エルブ麻痺、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性痙性麻痺、熱性発作、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、HTLV-1関連脊髄症、ハラーホルデン-スパッツ病、頭部傷害、頭痛、片側顔面攣縮、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、HIV関連認知症およびニューロパチー（AIDSの神経学的症状でもある）、全前脳胞症、ハンチントン病および他のポリグルタミンリピート病、水頭性無脳症、水頭症、高コルチゾール症、低酸素、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内高血圧、ジュベール症候群、カーンズ-セイヤー症候群、ケネディ病、キンスボーン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルベルグ-ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症候群、ランダウ-クレフナー症候群、延髄外側（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス-ガストー（Lennox-Gustaut）症候群、レッシュ-ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルー-ゲーリッグ病（すなわち、運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症）、腰椎椎間板症、ライム病-神経学的続発症、マチャド-ジョセフ病、大脳症（macrencephaly）、巨脳症（megalencephaly）、メルカーソン-ローゼンタール症候群、メニエール病（Menieres disease）、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラー・フィッシャー症候群、小卒中、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコ多糖症、多発梗塞性（milti-infarct）認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症および他の脱髄性障害、起立性低血圧を伴う多系統萎縮（multiple system atrophy）、p筋ジストロフィー（p muscular dystrophy）、重症筋無力症、髄鞘破壊性（myelinoclastic）びまん性硬化症、乳児のミオクローヌス性脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性筋硬直症、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経遮断薬悪性症候群、AIDSの神経学的症状、ループスの神経学的続発症、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチン症、ニューロン移動障害、ニーマン-ピック病、オサリバン-マクロード症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全症（occult spinal dysraphism sequence）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス-ミオクローヌス、視神経炎、起立性低血圧、過用症候群、知覚異常、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、傍腫瘍随伴性疾患（paraneoplastic disease）、発作、ペイリー・ロンベルク症候群、ペリツェウス-メルツバッハー病、周期性麻痺、末梢性ニューロパチー、有痛性ニューロパチーおよび神経障害性疼痛、持続性植物状態、広汎性発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経（pinched nerve）、下垂体腫瘍、多発性筋炎、孔脳症、ポストポリオ症候群、帯状疱疹後神経痛、感染後脳脊髄炎、起立性低血圧、プラダー-ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性片側顔面萎縮、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性ポリオジストロフィー、進行性核上麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ-ハント症候群（I型およびII型）、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、反復性運動障害、反復性ストレス傷害、レストレスレッグ症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、舞踏病、サンドホッフ病、シルダー病、裂脳症、中隔視神経異形成症、乳幼児揺さぶられ症候群、帯状疱疹、シャイ-ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄傷害、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、シデナム舞踏病、失神、脊髄空洞症、遅発性ジスキネジア、テイ-サックス病、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、三叉神経痛、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳傷害、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性対麻痺、結節硬化症、血管性認知症（多発梗塞性認知症）、側頭動脈炎を含む血管炎、フォンヒッペル-リンドウ病、ワレンベルグ症侯群、ウェルドニッヒ-ホフマン病、ウエスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルドン病（Wildon's disease）、筋萎縮性（amyotrophe）側索硬化症、ならびにツェルウェーガー症候群が挙げられる。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は、STING関連状態、例えば、I型インターフェロン症（例えば、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI））、エカルディ-グティエール症候群（AGS）、遺伝型のループス、ならびに全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの炎症関連障害である。ある特定の態様では、状態、疾患、または障害は、自己免疫疾患（例えば、サイトゾルDNA誘発性自己炎症性疾患）である。非限定的な例としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、多遺伝子感受性を伴う慢性炎症状態であるクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）を含む炎症性腸疾患（IBD）が挙げられる。ある特定の態様では、状態は炎症性腸疾患である。ある特定の態様では、状態は、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法を用いる治療により誘導される大腸炎、1つまたは複数の同種免疫疾患（例えば、移植片対宿主病、例えば、急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病）に関連付けられる大腸炎、放射線性腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、および放射線性腸炎である。これらのある特定の態様では、状態は、同種免疫疾患（例えば、移植片対宿主病、例えば、急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病）、セリアック病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、ぶどう膜炎、および粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎、食道粘膜炎または腸粘膜炎）である。
一部の態様では、STINGによる免疫系のモジュレーションは、外来因子により引き起こされる疾患を含む疾患の治療を提供する。本発明の方法により治療および/または予防され得る外来因子による例示的な感染症としては、細菌（例えば、グラム陽性またはグラム陰性細菌）による感染症、真菌による感染症、寄生生物による感染症、およびウイルスによる感染症が挙げられる。本発明の一態様では、感染症は、細菌感染症（例えば、大腸菌（E. coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、サルモネラ属菌（Salmonella spp.）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス属菌（Streptococcus spp.）、またはバンコマイシン耐性エンテロコッカス（enterococcus）による感染症）、または敗血症である。別の態様では、感染症は真菌感染症（例えば、カビ、酵母、または高等真菌による感染症）である。さらに別の態様では、感染症は、寄生生物感染症（例えば、ジアルジア・デュオデナリス（Giardia duodenalis）、クリプトスポリジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）、サイクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）、およびトキソプラスマ・ゴンジズ（Toxoplasma gondiz）を含む、単細胞または多細胞寄生生物による感染症）である。さらに別の態様では、感染症は、ウイルス感染症（例えば、AIDS、鳥インフルエンザ、水痘、口唇ヘルペス、感冒、胃腸炎、腺の発熱、インフルエンザ、麻疹、おたふく風邪、咽頭炎、肺炎、風疹、SARS、および下または上気道感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス）に関連するウイルスによる感染症）である。
一部の態様では、状態、疾患、または障害はB型肝炎である（例えば、国際公開第2015/061294号パンフレットを参照）。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は心臓血管疾患（例えば、心筋梗塞を含む）より選択される。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は加齢黄斑変性症である。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は、単独または組み合わせのいずれかでの化学療法または放射線療法の他に、放射線療法の状況外の放射線への曝露により引き起こされる損傷の結果としてとして起こり得る、口内炎（stomatitits）としても公知の粘膜炎である。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は、ぶどう膜の炎症であるぶどう膜炎（例えば、前部ぶどう膜炎、例えば、虹彩毛様体炎もしくは虹彩炎、中間部ぶどう膜炎（毛様体扁平部炎としても公知）、後部ぶどう膜炎、または脈絡網膜炎、例えば、汎ぶどう膜炎）である。
一部の態様では、状態、疾患、または障害は、がん、神経学的障害、自己免疫疾患、B型肝炎、ぶどう膜炎、心臓血管疾患、加齢黄斑変性症、および粘膜炎からなる群より選択される。
さらに他の例としては、本明細書および想定される併用療法レジメンにおいて以下に議論される適応症を挙げることができる。
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンの他に併用療法レジメンの両方を想定する。
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて1つまたは複数の追加の療法（例えば、1つもしくは複数の追加の治療剤および/または1つもしくは複数の治療レジメン）を投与する工程をさらに含むことができる。
ある特定の態様では、本明細書に記載の方法は、1つまたは複数の追加のがん療法を投与する工程をさらに含むことができる。
1つまたは複数の追加のがん療法としては、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、がんワクチン（例えば、HPVワクチン、B型肝炎ワクチン、Oncophage、Provenge）、および遺伝子療法の他に、それらの組み合わせを挙げることができるがそれに限定されるわけではない。免疫療法としては、養子細胞療法、幹細胞および/もしくは樹状細胞の誘導、輸血、洗浄、ならびに/または、腫瘍の凍結が挙げられるがそれに限定されるわけではない他の治療が挙げられるがそれに限定されるわけではない。
一部の態様では、1つまたは複数の追加のがん療法は化学療法であり、これは1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含むことができる。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は免疫調節部分、例えば、免疫チェックポイント阻害物質である。これらのある特定の態様では、免疫チェックポイント阻害物質は、免疫チェックポイント受容体を標的にし、前記免疫チェックポイント受容体は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2（IL-2）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β（TGFβ）、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3（TIM3またはHAVCR2）、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155、例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1）からなる群より選択される。例えば、Postow,M. J. Clin. Oncol. 2015,33,1を参照。
これらのある特定の態様では、免疫チェックポイント阻害物質は、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バリルマブ、CP-870893、ペムブロリズマブ（PD1）、ニボルマブ（PD1）、アテゾリズマブ（旧名MPDL3280A）（PDL1）、MEDI4736（PD-L1）、アベルマブ（PD-L1）、PDR001（PD1）、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、がん細胞が挙げられるがそれに限定されるわけではない細胞中に存在する条件下で多くの求核性官能基をアルキル化するその能力のためにそのように命名されている。さらなる態様では、アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチンを含むがそれに限定されるわけではない。一態様では、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、およびリン酸基と共有結合を形成することにより細胞機能を障害することにより機能することができるか、またはそれらは、細胞のDNAを修飾することにより働くことができる。さらなる態様では、アルキル化剤は、合成、半合成または誘導体である。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、DNAのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンになりすまし、一般に、（細胞周期の）「S」期の間にこれらの物質がDNAに組み込まれることを予防して、正常な発生および分裂を中止させる。代謝拮抗剤はまた、RNA合成に影響することができる。一態様では、代謝拮抗物質は、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリンを含むがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、代謝拮抗剤は、合成、半合成または誘導体である。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドである。これらのアルカロイドは植物に由来し、一般に、微小管機能を予防することにより細胞分裂を遮断する。一態様では、植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび/またはタキサンである。ビンカアルカロイドは、一般に、チューブリン上の特定の部位に結合して、一般に細胞周期のM期の間に、微小管へのチューブリンのアセンブリーを阻害する。一態様では、ビンカアルカロイドは、マダガスカル・ペリウィンクル（Madagascar periwinkle）、カタランタス・ロゼウス（Catharanthus roseus）（かつてはビンカ・ロセア（Vinca rosea）として公知）に由来するがそれに限定されるわけではない。一態様では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンを含むがそれに限定されるわけではない。一態様では、タキサンは、タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセルを含むがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、植物アルカロイドまたはテルペノイド（terpernoid）は、合成、半合成または誘導体である。さらなる態様では、ポドフィロトキシンはエトポシドおよび/またはテニポシドであるがそれに限定されるわけではない。一態様では、タキサンはドセタキセルおよび/またはオルタタキセルであるがそれに限定されるわけではない。［021］一態様では、がん治療剤はトポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、DNAのトポロジーを維持する必須の酵素である。I型またはII型トポイソメラーゼの阻害は、適切なDNAスーパーコイル形成を混乱させることによりDNAの転写および複製の両方に干渉する。さらなる態様では、トポイソメラーゼはI型トポイソメラーゼ阻害物質またはII型トポイソメラーゼ阻害物質であるがそれに限定されるわけではない。一態様では、I型トポイソメラーゼ阻害物質はカンプトテシンであるがそれに限定されるわけではない。別の態様では、カンプトテシンは、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、BNP 1350、CKD 602、DB 67（AR67）および/またはST 1481であるがそれに限定されるわけではない。一態様では、II型トポイソメラーゼ阻害物質はエピポドフィロトキシンであるがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、エピポドフィロトキシンは、アムサクリン、エトポシド（etoposid）、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシドであるがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、トポイソメラーゼは、合成、半合成または誘導体であり、これには、アメリカメイアップル（ポドフィルム・ペルタツム（Podophyllum peltatum））の根に天然に存在する物質であるエピポドフィロトキシンなどであるがそれに限定されるわけではない天然に見出されるものが含まれる。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤はスチルベノイドである。さらなる態様では、スチルベノイドとしては、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α-ビニフェリン、アンペロプシンA、アンペロプシンE、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンF、イプシロン-ビンフェリン（Epsilon-Vinferin）、フレクスオソールA（Flexuosol A）、グネチンH、ヘムスレヤノールD、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンB、アストリンギン、ピセイドおよびジプトインドネシンAが挙げられるがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、スチルベノイドは、合成、半合成または誘導体である。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は細胞傷害性抗生物質である。一態様では、細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、2-デオキシグルコースおよび/またはクロファジミン（chlofazimine）であるがそれに限定されるわけではない。一態様では、アクチノマイシンは、アクチノマイシンD、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンE）および/またはポリミキシンBであるがそれに限定されるわけではない。別の態様では、アントラセンジオン（antracenedione）はミトキサントロンおよび/またはピクサントロンであるがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシン、および/またはバルルビシンであるがそれに限定されるわけではない。さらなる態様では、細胞傷害性抗生物質は、合成、半合成または誘導体である。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン、アンジオスタチン、ケモカイン、アンジオアレスチン、アンジオスタチン（プラスミノーゲン断片）、基底膜コラーゲン由来抗血管新生因子（タムスタチン、カンスタチン、またはアレスチン）、抗血管新生性アンチトロンビンIII、シグナル伝達阻害物質、軟骨由来阻害物質（CDI）、CD59補体断片、フィブロネクチン断片、gro-β、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖断片、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質（IP-10）、インターロイキン-12、クリングル5（プラスミノーゲン断片）、メタロプロテイナーゼ阻害物質（TIMP）、2-メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害物質、プラスミノーゲン活性化因子阻害物質、血小板因子-4（PF4）、プロラクチン16kD断片、プロリフェリン関連タンパク質（PRP）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール-S、トロンボスポンジン-1（TSP-1）、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）、バスキュロスタチン、およびバソスタチン（カルレチクリン断片）などより選択される。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS 184476、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-（3-フルオロ-4-メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリ（proly）-1-Lプロリン-t-ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビン-カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル（doxetaxel）、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、5-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（hydroxyureataxanes）、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（CCNU）、MDV3100、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ（sertenef）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、リン酸ストラムスチン（stramustine phosphate）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩、およびビンフルニンより選択される。
ある特定の態様では、追加の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンC、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。追加の剤としてはmTOR（ラパマイシンの哺乳動物標的）の阻害物質が挙げられ、これには、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよびデホロリムスが含まれるがそれに限定されるわけではない。
さらに他の態様では、追加の化学療法剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,927,613号において詳細に記述されるものより選択ことができる。
一部の態様では、追加の治療剤および/またはレジメンは、他のSTING関連状態、例えば、I型インターフェロン症（例えば、乳児発症性STING関連血管炎（SAVI））、エカルディ-グティエール症候群（AGS）、遺伝型のループス、ならびに全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの炎症関連障害などを治療するために使用できるものである。
関節リウマチを治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、非ステロイド抗炎症薬物（NSAID、例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD、例えば、メトトレキサート（Trexall（登録商標）、Otrexup（登録商標）、Rasuvo（登録商標）、Rheumatrex（登録商標））、レフルノミド（Arava（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil）、PF-06650833、イグラチモド、トファシチニブ（Xeljanz（登録商標））、ABBV-599、エボブルチニブ、およびスルファサラジン（Azulfidine（登録商標）））、および生物製剤（例えば、アバタセプト（Orencia（登録商標））、アダリムマブ（Humira（登録商標））、アナキンラ（Kineret（登録商標））、セルトリズマブ（Cimzia（登録商標））、エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、ゴリムマブ（Simponi（登録商標））、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、トシリズマブ（Actemra（登録商標））、ボバリリズマブ、サリルマブ（Kevzara（登録商標））、セクキヌマブ、ABP 501、CHS-0214、ABC-3373、およびトシリズマブ（ACTEMRA（登録商標）））が挙げられる。
ループスを治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、ステロイド、外用免疫調節剤（例えば、タクロリムス軟膏（Protopic（登録商標））およびピメクロリムスクリーム（Elidel（登録商標）））、サリドマイド（Thalomid（登録商標））、非ステロイド抗炎症薬物（NSAID、例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）および免疫調節剤（例えば、エボブルチニブ、イベルドミド、ボクロスポリン、セネリモド、アザチオプリン（Imuran（登録商標））、シクロホスファミド（Cytoxan（登録商標）、Neosar（登録商標）、Endoxan（登録商標））、およびサイクロスポリン（Neoral、Sandimmune（登録商標）、Gengraf（登録商標））、およびミコフェノール酸モフェチル）バリシチニブ（baricitinb）、イグラチモド、フィルゴチニブ（filogotinib）、GS-9876、ラパマイシン、およびPF-06650833）、および生物製剤（例えば、ベリムマブ（Benlysta（登録商標））、アニフロルマブ、プレザルマブ（prezalumab）、MEDI0700、オビヌツズマブ、ボバリリズマブ、ルリズマブ（lulizumab）、アタシセプト、PF-06823859、およびルプゾール（lupizor）、リツキシマブ、BT063、BI655064、BIIB059、アルデスロイキン（Proleukin（登録商標））、ダピロリズマブ、エドラチド、IFN-α-キノイド、OMS721、RC18、RSLV-132、セラリズマブ、XmAb5871、およびウステキヌマブ（Stelara（登録商標）））が挙げられる。例えば、全身性エリテマトーデスに対する非限定的な治療としては、非ステロイド抗炎症薬物（NSAID、例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Plaquenil））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）および免疫調節剤（例えば、イベルドミド、ボクロスポリン、アザチオプリン（Imuran（登録商標））、シクロホスファミド（Cytoxan（登録商標）、Neosar（登録商標）、Endoxan（登録商標））、およびサイクロスポリン（Neoral、Sandimmune（登録商標）、Gengraf（登録商標））、およびミコフェノール酸モフェチル、バリシチニブ、フィルゴチニブ、およびPF-06650833）、および生物製剤（例えば、ベリムマブ（Benlysta（登録商標））、アニフロルマブ、プレザルマブ、MEDI0700、ボバリリズマブ、ルリズマブ、アタシセプト、PF-06823859、ルプゾール、リツキシマブ、BT063、BI655064、BIIB059、アルデスロイキン（Proleukin（登録商標））、ダピロリズマブ、エドラチド、IFN-α-キノイド、RC18、RSLV-132、セラリズマブ、XmAb5871、およびウステキヌマブ（Stelara（登録商標）））が挙げられる。別の例として、皮膚ループスに対する治療の非限定的な例としては、ステロイド、免疫調節剤（例えば、タクロリムス軟膏（Protopic（登録商標））およびピメクロリムスクリーム（Elidel（登録商標）））、GS-9876、フィルゴチニブ、およびサリドマイド（Thalomid（登録商標））が挙げられる。薬物誘導性および/または新生児ループスを治療するための剤およびレジメンもまた投与することができる。
乳児発症性STING関連血管炎（SAVI）を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、JAK阻害物質（例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、およびバリシチニブ）が挙げられる。
エカルディ-グティエール症候群（AGS）を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、理学療法、呼吸器合併症に対する治療、発作に対する抗痙攣療法、経管栄養、ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質（例えば、エムトリシタビン（例えば、Emtriva（登録商標））、テノホビル（例えば、Viread（登録商標））、エムトリシタビン/テノホビル（例えば、Truvada（登録商標））、ジドブジン、ラミブジン、およびアバカビル）、およびJAK阻害物質（例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、およびバリシチニブ）が挙げられる。
IBDを治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、6-メルカプトプリン、AbGn-168H、ABX464、ABT-494、アダリムマブ、AJM300、アリカホルセン、AMG139、アンルキンズマブ、アプレミラスト、ATR-107（PF0530900）、自己CD34選択末梢血幹細胞移植、アザチオプリン、ベルチリムマブ、BI 655066、BMS-936557、セルトリズマブペゴル（Cimzia（登録商標））、コビトリモド、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、CP-690,550、CT-P13、サイクロスポリン、DIMS0150、E6007、E6011、エトラシモド、エトロリズマブ、糞便微生物移植、フィルゴチニブ（figlotinib）、フィンゴリモド、フィラテグラスト（SB-683699）（旧名T-0047）、GED0301、GLPG0634、GLPG0974、グセルクマブ、ゴリムマブ、GSK1399686、HMPL-004（アンドログラフィス・パニクラータ（Andrographis paniculata）抽出物）、IMU-838、インフリキシマブ、インターロイキン2（IL-2）、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害物質、ラキニモド、マシチニブ（AB1010）、マトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP 9）阻害物質（例えば、GS-5745）、MEDI2070、メサラミン、メトトレキサート、ミリキズマブ（LY3074828）、ナタリズマブ、NNC 0142-0000-0002、NNC0114-0006、オザニモド、ペフィシチニブ（JNJ-54781532）、PF-00547659、PF-04236921、PF-06687234、QAX576、RHB-104、リファキシミン、リサンキズマブ、RPC1063、SB012、SHP647、スルファサラジン、TD-1473、サリドマイド、チルドラキズマブ（MK 3222）、TJ301、TNF-Kinoid（登録商標）、トファシチニブ、トラロキヌマブ、TRK-170、ウパダシチニブ、ウステキヌマブ、UTTR1147A、V565、バテリズマブ（vatelizumab）、VB-201、ベドリズマブ、およびビドフルジムス（vidofludimus）が挙げられる。
過敏性腸症候群を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、アロセトロン、胆汁酸封鎖剤（bile acid sequesterant）（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、クロライドチャネル活性化剤（例えば、ルビプロストン）、コーティングペパーミント油カプセル、デシプラミン、ジサイクロミン、エバスチン、エルキサドリン、ファルネソイドX受容体アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、糞便マイクロバイオータ移植、フルオキセチン、ガバペンチン、グアニル酸シクラーゼ-Cアゴニスト（例えば、リナクロチド、プレカナチド）、イボデュタント（ibodutant）、イミプラミン、JCM-16021、ロペラミド、ルビプロストン、ノルトリプチリン、オンダンセトロン、オピオイド、パロキセチン、ピナベリウム、ポリエチレングリコール、プレガバリン、プロバイオティクス、ラモセトロン、リファキシミン、およびテナパノール（tanpanor）が挙げられる。
強皮症を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、非ステロイド抗炎症薬物（NSAID、例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、免疫調節剤（例えば、アザチオプリン、メトトレキサート（Trexall（登録商標）、Otrexup（登録商標）、Rasuvo（登録商標）、Rheumatrex（登録商標））、シクロホスファミド（Cytoxan（登録商標）、Neosar（登録商標）、Endoxan（登録商標））、およびサイクロスポリン（Neoral（登録商標）、Sandimmune（登録商標）、Gengraf（登録商標））、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、静脈内免疫グロブリン、リツキシマブ、シロリムス、およびアレファセプト）、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニフェジピン）、α遮断剤、セロトニン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体阻害物質、スタチン、局所硝酸塩、イロプロスト、ホスホジエステラーゼ5阻害物質（例えば、シルデナフィル）、ボセンタン、テトラサイクリン抗生物質、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタノイド、およびチロシンキナーゼ阻害物質（例えば、イマチニブ、ニロチニブおよびダサチニブ）が挙げられる。
クローン病（CD）を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、アダリムマブ、自己CD34選択末梢血幹細胞移植、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、セルトリズマブペゴル（Cimzia（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、エトロリズマブ、E6011、糞便微生物移植、フィルゴチニブ、グセルクマブ、インフリキシマブ、IL-2、JAK阻害物質、マトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP 9）阻害物質（例えば、GS-5745）、MEDI2070、メサラミン、メトトレキサート、ナタリズマブ、オザニモド、RHB-104、リファキシミン、リサンキズマブ、SHP647、スルファサラジン、サリドマイド、ウパダシチニブ、V565、およびベドリズマブが挙げられる。
UCを治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、AbGn-168H、ABT-494、ABX464、アプレミラスト、PF-00547659、PF-06687234、6-メルカプトプリン、アダリムマブ、アザチオプリン、ベルチリムマブ、ブラジクマブ（MEDI2070）、コビトリモド、セルトリズマブペゴル（Cimzia（登録商標））、CP-690,550、コルチコステロイド（例えば、マルチマックスブデソニド（multimax budesonide）、メチルプレドニゾロン）、サイクロスポリン、E6007、エトラシモド、エトロリズマブ、糞便微生物移植、フィルゴチニブ、グセルクマブ、ゴリムマブ、IL-2、IMU-838、インフリキシマブ、マトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP9）阻害物質（例えば、GS-5745）、メサラミン、メサラミン、ミリキズマブ（LY3074828）、RPC1063、リサンキズマブ（BI 6555066）、SHP647、スルファサラジン、TD-1473、TJ301、チルドラキズマブ（MK 3222）、トファシチニブ、トファシチニブ、ウステキヌマブ、UTTR1147A、およびベドリズマブが挙げられる。
自己免疫性大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ジフェノキシレート/アトロピン、インフリキシマブ、ロペラミド、メサラミン、TIP60阻害物質（例えば、米国特許出願公開第2012/0202848号を参照）、およびベドリズマブが挙げられる。
医原性自己免疫性大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ジフェノキシレート/アトロピン、インフリキシマブ、ロペラミド、TIP60阻害物質（例えば、米国特許出願公開第2012/0202848号を参照）、およびベドリズマブが挙げられる。
1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ジフェノキシレート/アトロピン、インフリキシマブ、ロペラミド、メサラミン、TIP60阻害物質（例えば、米国特許出願公開第2012/0202848号を参照）、およびベドリズマブが挙げられる。
養子細胞療法を用いる治療により誘導される大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ジフェノキシレート/アトロピン、インフリキシマブ、ロペラミド、TIP60阻害物質（例えば、米国特許出願公開第2012/0202848号を参照）、およびベドリズマブが挙げられる。
1つまたは複数の同種免疫疾患に関連する大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、スルファサラジン、およびエイコサペンタエン酸（eicopentaenoic acid）が挙げられる。
放射線性腸炎（radaiation enteritis）を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、テデュグルチド、アミホスチン、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害物質（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル）、プロバイオティクス、セレニウム補充、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびピタバスタチン）、スクラルファート、およびビタミンEが挙げられる。
膠原性大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、6-メルカプトプリン、アザチオプリン（azathaioprine）、次サリチル酸ビスマス（bismuth subsalicate）、ボスウェリア・セラータ（Boswellia serrata）抽出物、コレスチラミン、コレスチポール、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ロペラミド、メサラミン、メトトレキサート、プロバイオティクス、およびスルファサラジンが挙げられる。
リンパ球性（lyphocytic）大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、次サリチル酸ビスマス、コレスチラミン、コレスチポール、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ロペラミド、メサラミン、メトトレキサート、およびスルファサラジンが挙げられる。
顕微鏡的大腸炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、次サリチル酸ビスマス、ボスウェリア・セラータ抽出物、コレスチラミン、コレスチポール、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、糞便微生物移植、ロペラミド、メサラミン、メトトレキサート、プロバイオティクス、およびスルファサラジンが挙げられる。
同種免疫疾患を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、子宮内血小板輸血、静脈内免疫グロブリン（intravenous immunoglobin）、母体ステロイド、アバタセプト、アレムツズマブ、α1-アンチトリプシン、AMG592、抗胸腺細胞グロブリン、バリシチニブ（barcitinib）、バシリキシマブ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カンナビジオール、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（methylprednisone）、プレドニゾン）、サイクロスポリン、ダクリズマブ（dacilzumab）、デフィブロチド（defribrotide）、デニロイキンジフチトクス、グラスデギブ、イブルチニブ、IL-2、インフリキシマブ、イタシチニブ、LBH589、マラビロク、ミコフェノール酸モフェチル、ナタリズマブ、ネモリズマブ（neihulizumab）、ペントスタチン、ペボネジスタット、フォトバイオモジュレーション、フォトフェレーシス、ルキソリチニブ、シロリムス、ソニデギブ、タクロリムス、トシリズマブ、およびビスモデギブが挙げられる。
多発性硬化症（MS）を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、アレムツズマブ（Lemtrada（登録商標））、ALKS 8700、アミロライド、ATX-MS-1467、アザチオプリン、バクロフェン（Lioresal（登録商標））、βインターフェロン（例えば、IFN-β-1a、IFN-β-1b）、クラドリビン、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、ダクリズマブ、フマル酸ジメチル（Tecfidera（登録商標））、フィンゴリモド（Gilenya（登録商標））、フルオキセチン、グラチラマー酢酸塩（Copaxone（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、イデベノン、ラキニモド、リポ酸、ロサルタン、マシチニブ、MD1003（ビオチン）、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナタリズマブ（Tysabri（登録商標））、NeuroVax（商標）、オクレリズマブ、オファツムマブ、ピオグリタゾン、およびRPC1063が挙げられる。
移植片対宿主病を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、アバタセプト、アレムツズマブ、α1-アンチトリプシン、AMG592、抗胸腺細胞グロブリン、バリシチニブ、バシリキシマブ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カンナビジオール、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、サイクロスポリン、ダクリズマブ、デフィブロチド、デニロイキンジフチトクス、グラスデギブ、イブルチニブ、IL-2、イマチニブ、インフリキシマブ、イタシチニブ、LBH589、マラビロク、ミコフェノール酸モフェチル、ナタリズマブ、ネモリズマブ、ペントスタチン、ペボネジスタット、フォトバイオモジュレーション、フォトフェレーシス、ルキソリチニブ、シロリムス、ソニデギブ、タクロリムス、トシリズマブ、およびビスモデギブが挙げられる。
急性移植片対宿主病を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、アレムツズマブ、α-1アンチトリプシン、抗胸腺細胞グロブリン、バシリキシマブ、ブレンツキシマブ、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、サイクロスポリン、ダクリズマブ、デフィブロチド、デニロイキンジフチトクス、イブルチニブ、インフリキシマブ、イタシチニブ、LBH589、ミコフェノール酸モフェチル、ナタリズマブ、ネモリズマブ、ペントスタチン、フォトフェレーシス、ルキソリチニブ、シロリムス、タクロリムス、およびトシリズマブが挙げられる。
慢性移植片対宿主病を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、アバタセプト、アレムツズマブ、AMG592、抗胸腺細胞グロブリン、バシリキシマブ、ボルテゾミブ、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、サイクロスポリン、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、グラスデギブ、イブルチニブ、IL-2、イマチニブ、インフリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ペントスタチン、フォトバイオモジュレーション、フォトフェレーシス、ルキソリチニブ、シロリムス、ソニデギブ、タクロリムス、トシリズマブ、およびビスモデギブが挙げられる。
セリアック病を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、AMG 714、AMY01、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）プロリルエンドプロテアーゼ、BL-7010、CALY-002、GBR 830、Hu-Mik-Beta-1、IMGX003、KumaMax、酢酸ララゾチド、Nexvan2（登録商標）、パンクレリパーゼ、TIMP-GLIA、ベドリズマブ、およびZED1227が挙げられる。
乾癬を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、外用コルチコステロイド、外用クリサボロール/AN2728、外用SNA-120、外用SAN021、外用タピナロフ、外用トカフィニブ（tocafinib）、外用IDP-118、外用M518101、外用カルシポトリエンおよびジプロピオン酸ベタメタゾン（例えば、MC2-01クリームおよびTaclonex（登録商標））、外用P-3073、外用LEO 90100（Enstilar（登録商標））、外用ジプロピオン酸ベタメタゾン（betamethasone dipropriate）（Sernivo（登録商標））、プロピオン酸ハロベタゾール（Ultravate（登録商標））、ビタミンDアナログ（例えば、カルシポトリエン（Dovonex（登録商標））およびカルシトリオール（Vectical（登録商標）））、アントラリン（例えば、Dritho-scalp（登録商標）およびDritho-creme（登録商標））、外用レチノイド（例えば、タザロテン（例えば、Tazorac（登録商標）およびAvage（登録商標）））、カルシニューリン阻害物質（例えば、タクロリムス（Prograf（登録商標））およびピメクロリムス（Elidel（登録商標）））、サリチル酸、コールタール、保湿剤、光線療法（例えば、太陽光への曝露、UVB光線療法、ナローバンドUVB光線療法、ゲッケルマン療法、ソラレン＋紫外線A（PUVA）療法、およびエキシマレーザー）、レチノイド（例えば、アシトレチン（Soriatane（登録商標）））、メトトレキサート（Trexall（登録商標）、Otrexup（登録商標）、Rasuvo（登録商標）、Rheumatrex（登録商標））、Apo805K1、バリシチニブ、FP187、KD025、プルリソル（prurisol）、VTP-43742、XP23829、ZPL-389、CF101（ピクリデノソン）、LAS41008、VPD-737（セルロピタント）、ウパダシチニブ（ABT-494）、アプレミラスト（aprmilast）、トファシチニブ（tofacitibin）、サイクロスポリン（Neoral（登録商標）、Sandimmune（登録商標）、Gengraf（登録商標））、生物製剤（例えば、エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、エタネルセプト-szzs（entanercept-szzs）（Elrezi（登録商標））、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、アダリムマブ（Humira（登録商標））、アダリムマブ-adbm（Cyltezo（登録商標））、ウステキヌマブ（Stelara（登録商標））、ゴリムマブ（Simponi（登録商標））、アプレミラスト（Otezla（登録商標））、セクキヌマブ（Cosentyx（登録商標））、セルトリズマブ（certolixumab）ペゴル、セクキヌマブ、チルドラキズマブ-asmn、インフリキシマブ-dyyb、アバタセプト、イキセキズマブ（Taltz（登録商標））、ABP 710、BCD-057、BI695501、ビメキズマブ（UCB4940）、CHS-1420、GP2017、グセルクマブ（CNTO 1959）、HD203、M923、MSB11022、ミリキズマブ（LY3074828）、PF-06410293、PF-06438179、リサンキズマブ（BI655066）、SB2、SB4、SB5、シリク（siliq）（ブロダルマブ）、ナミルマブ（MT203、チルドラキズマブ（MK-3222）、およびイキセキズマブ（Taltz（登録商標）））、チオグアニン、ならびにヒドロキシウレア（例えば、Droxia（登録商標）およびHydrea（登録商標））が挙げられる。
皮膚T細胞リンパ腫を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、光線療法（例えば、太陽光への曝露、UVB光線療法、ナローバンドUVB光線療法、ゲッケルマン療法、ソラレン＋紫外線A（PUVA）療法、およびエキシマレーザー）、体外フォトフェレーシス、放射線療法（例えば、スポット放射線および全身皮膚電子線療法）、幹細胞移植、コルチコステロイド、イミキモド、ベキサロテンゲル、外用ビス-クロロエチル-ニトロウレア（bis-chloroethyl-nitrourea）、メクロレタミンゲル、ボリノスタット（Zolinza（登録商標））、ロミデプシン（Istodax（登録商標））、プララトレキサート（Folotyn（登録商標））生物製剤（例えば、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（SGN-35）、モガムリズマブ、およびIPH4102）が挙げられる。
ぶどう膜炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、コルチコステロイド（例えば、硝子体内トリアムシノロンアセトニド注射可能懸濁液）、抗生物質、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル）、デキサメタゾン、免疫調節剤（例えば、タクロリムス、レフルノミド、シクロホスファミド（Cytoxan（登録商標）、Neosar（登録商標）、Endoxan（登録商標））、およびサイクロスポリン（Neoral（登録商標）、Sandimmune（登録商標）、Gengraf（登録商標））、クロラムブシル、アザチオプリン、メトトレキサート、およびミコフェノール酸モフェチル）、生物製剤（例えば、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、アダリムマブ（Humira（登録商標））、エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、ゴリムマブ（Simponi（登録商標））、セルトリズマブ（Cimzia（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、アバタセプト（Orencia（登録商標））、バシリキシマブ（Simulect（登録商標））、アナキンラ（Kineret（登録商標））、カナキヌマブ（Ilaris（登録商標））、ゲボキズマブ（gevokixumab）（XOMA052）、トシリズマブ（Actemra（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、エファリズマブ（Raptiva（登録商標））、LFG316、シロリムス（Santen（登録商標））、アバタセプト、サリルマブ（Kevzara（登録商標））、およびダクリズマブ（Zenapax（登録商標）））、細胞傷害性薬物、外科用インプラント（例えば、フルオシノロン挿入物）、および硝子体切除術が挙げられる。
粘膜炎を治療するための追加の治療剤および/またはレジメンの非限定的な例としては、AG013、SGX942（デュスケチド（dusquetide））、アミホスチン（Ethyol（登録商標））、寒冷療法、セパコールロゼンジ（cepacol lonzenge）、カプサイシンロゼンジ、粘膜付着剤（例えば、MuGard（登録商標））経口ジフェンヒドラミン（例えば、Benadry（登録商標）エリキシル）、経口生体付着剤（oral bioadherent）（例えば、ポリビニルピロリドン-ヒアルロン酸ナトリウムゲル（Gelclair（登録商標）））、経口潤滑剤（例えば、Oral Balance（登録商標））、カフォゾール（caphosol）、カモミラ・レクティタ（chamomilla recutita）マウスウォッシュ、食用ブドウ植物エキソソーム、消毒用マウスウォッシュ（例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩（例えば、Peridex（登録商標）またはPeriogard（登録商標））、外用疼痛緩和剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、ジクロニン塩酸塩、キシロカイン（例えば、粘性キシロカイン2％）、およびUlcerease（登録商標）（0.6％のフェノール））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、ペインキラー（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、およびオピオイド）、GC4419、パリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子、Kepivance（登録商標））、ATL-104、クロニジンラウリアド（clonidine lauriad）、IZN-6N4、SGX942、レバミピド、ネピデルミン、可溶性β-1,3/1,6グルカン、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、ケルセチン、バクシニウム・ミルティルス（vaccinium myrtillus）抽出物を含む顆粒、マクレアヤ・コルダータ（macleaya cordata）アルカロイドおよびエキナセア・アングスティフォリア（echinacea angustifolia）抽出物（例えば、SAMITAL（登録商標））、および胃腸カクテル（酸低減剤、例えば、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム（例えば、Maalox）、抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）、および鎮痛剤（例えば、hurricane liquid））が挙げられる。例えば、口腔粘膜炎に対する治療の非限定的な例としては、AG013、アミホスチン（Ethyol（登録商標））、寒冷療法、セパコールロゼンジ、粘膜付着剤（例えば、MuGard（登録商標））経口ジフェンヒドラミン（例えば、Benadry（登録商標）エリキシル）、経口生体付着剤（例えば、ポリビニルピロリドン-ヒアルロン酸ナトリウムゲル（Gelclair（登録商標）））、経口潤滑剤（例えば、Oral Balance（登録商標））、カフォゾール、カモミラ・レクティタマウスウォッシュ、食用ブドウ植物エキソソーム、消毒用マウスウォッシュ（例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩（例えば、Peridex（登録商標）またはPeriogard（登録商標））、外用疼痛緩和剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、ジクロニン塩酸塩、キシロカイン（例えば、粘性キシロカイン2％）、およびUlcerease（登録商標）（0.6％のフェノール））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、ペインキラー（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、およびオピオイド）、GC4419、パリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子、Kepivance（登録商標））、ATL-104、クロニジンラウリアド、IZN-6N4、SGX942、レバミピド、ネピデルミン、可溶性β-1,3/1,6グルカン、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、ケルセチン、および胃腸カクテル（酸低減剤、例えば、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム（例えば、Maalox）、抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）、および鎮痛剤（例えば、hurricane liquid））が挙げられる。別の例として、食道粘膜炎に対する治療の非限定的な例としては、キシロカイン（例えば、ゲル粘性キシロカイン2％）が挙げられる。別の例として、腸粘膜炎に対する治療、腸粘膜炎を修飾するための治療、ならびに腸粘膜炎の徴候および症状に対する治療としては、胃腸カクテル（酸低減剤、例えば、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム（例えば、Maalox）、抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）、および鎮痛剤（例えば、hurricane liquid））が挙げられる。
ある特定の態様では、第2の治療剤またはレジメンは、化学的実体と接触させまたはそれを投与する前（例えば、約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1か月前）に対象に投与される。
他の態様では、第2の治療剤またはレジメンは、化学的実体と接触させるかまたはそれを投与するのとおおよそ同じ時間に対象に投与される。例として、第2の治療剤またはレジメンおよび化学的実体は、同じ投薬形態中で同時に対象に提供される。別の例として、第2の治療剤またはレジメンおよび化学的実体は、別々の投薬形態中で並行して対象に提供される。
さらに他の態様では、第2の治療剤またはレジメンは、化学的実体と接触させたかまたはそれを投与した後（例えば、約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1か月後）に対象に投与される。
患者選択
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、そのような治療を必要とする対象（例えば、患者）を（例えば、生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来法を介して）同定する工程をさらに含む。ある特定の態様では、STINGタンパク質は、ある特定の種類のがん、例えば、結腸がんおよび前立腺がん用のバイオマーカーとして役立つことができる。他の態様では、対象を同定する工程は、T細胞の非存在および/または疲弊したT細胞の存在について患者の腫瘍微環境、例えば、1つまたは複数の冷腫瘍を有する患者をアッセイすることを含むことができる。そのような患者としては、チェックポイント阻害物質を用いる治療に抵抗性の患者を挙げることができる。ある特定の態様では、そのような患者は、例えば、T細胞を腫瘍にリクルートするために、本明細書における化学的実体を用いて治療することができ、一部の場合には、例えば、T細胞が疲弊したら、1つまたは複数のチェックポイント阻害物質を用いてさらに治療することができる。
一部の態様では、本明細書に記載の化学的実体、方法、および組成物は、ある特定の治療抵抗性の患者集団（例えば、チェックポイント阻害物質に抵抗性の患者、例えば、1つまたは複数の冷腫瘍、例えば、T細胞または疲弊したT細胞を欠いた腫瘍を有する患者）に投与することができる。
化合物調製
当業者により認められ得るように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は当業者に明らかである。本明細書に記載の化合物の合成において有用な合成化学の変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers（1989）;T. W. Greene and RGM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons（1991）;L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons（1994）;およびL. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons（1995）、およびこれらのその後の版に記載されるようなものが挙げられる。本発明の化合物の調製において使用される出発材料は公知であるか、公知の方法により作られるか、または商業的に入手可能である。当業者はまた、本明細書に記載の条件および試薬は、当技術分野において認識される代替的な均等物で相互交換できることを認識する。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、またはテトラブチルホスファゼン）などの他の塩基で相互交換することができる。
当業者は、本明細書に記載の化合物を特徴決定するために使用することができる様々な分析方法を認識し、これには、例えば、1H NMR、異種核NMR、質量分析、液体クロマトグラフィ、および赤外分光法が含まれる。以上のリストは、当業者にとって使用可能な特徴決定方法のサブセットであり、限定的であることは意図されない。
前記をさらに説明するために、以下の非限定的な、例示的な合成スキームが含められる。特許請求の範囲内にあるこれらの実施例のバリエーションは当業者の活動範囲内にあり、記載されるような発明の範囲内に入ると考えられ、本出願において主張される。本開示、および当技術分野における技能を備えた当業者は、網羅的な例なしで本発明を調製および使用できることを読み手は認識する。
LCMS分析条件
LCMS法A：Kinetex EVO C18 100A、30*3mm、注入0.5μL、流速1.2mL/分、走査範囲90～900amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/5mM NH4HCO3および移動相B（MPB）：アセトニトリル。溶出10％MPB～95％/2.0分、95％MPBで0.3分間保持、95％MPB～10％/0.1分。
LCMS法B：XBridge Shield RP18、50*4.6mm、注入0.5μL、流速1.2mL/分、走査範囲90～900amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/0.04％NH3.H2Oおよび移動相B（MPB）：アセトニトリル。溶出10％MPB～95％/2.00分、95％MPBで0.79分間保持、95％MPB～10％/0.06分、次いで10％MPBに0.15分間平衡化。
LCMS法C：Shim-pack XR-ODS、50*3mm、注入0.3μL、流速1.2mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/0.05 TFAおよび移動相B（MPB）：アセトニトリル/0.05％TFA。溶出5％MPB～100％/1.10分、100％MPBで0.60分間保持、100％MPB～5％/0.05分、次いで5％MPBに0.25分間平衡化。
LCMS法D：Kinetex 2.6um EVO C18 100A、50*3mm、注入0.6μL、流速1.2mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/5mM NH4HCO3および移動相B（MPB）：アセトニトリル。溶出10％MPB～95％/1.20分、95％MPBで0.50分間保持、95％MPB～10％/0.05分、次いで10％MPBに0.10分間平衡化。
LCMS法E：EVO C18、50*3mm、注入0.1μL、流速1.2mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/5mM NH4HCO3および移動相B（MPB）：アセトニトリル。溶出5％MPB～95％/2.00分、95％MPBで0.70分間保持、95％MPB～5％/0.05分、次いで5％MPBに0.25分間平衡化。
LCMS法F：XBridge BEH C18、50*3mm、注入4.0μL、流速1.2mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/5mM NH4HCO3および移動相B（MPB）：アセトニトリル。溶出10％MPB～95％/2.00分、95％MPBで0.60分間保持、95％MPB～10％/0.15分、次いで10％MPBに0.25分間平衡化。
LCMS法G：HALOC18、30*3mm、注入0.5μL、流速1.5mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/0.05％TFAおよび移動相B（MPB）：アセトニトリル/0.05％TFA。溶出5％MPB～100％/1.20分、100％MPBで0.60分間保持、100％MPB～5％/0.02分、次いで5％MPBに0.18分間平衡化。
LCMS法H：HPH-C18、50*3mm、注入3.0μL、流速1.2mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/0.04％NH4OHおよび移動相B（MPB）：アセトニトリル。溶出10％MPB～95％/2.00分、95％MPBで0.70分間保持、95％MPB～10％/0.05分、次いで5％MPBに0.25分間平衡化。
LCMS法I：HALOC18、30*3mm、注入0.5μL、流速1.5mL/分、走査範囲30～2000amu、UV検出254nm。移動相A（MPA）：水/0.1％FAおよび移動相B（MPB）：アセトニトリル/0.1％FA。溶出5％MPB～100％/1.20分、100％MPBで0.60分間保持、100％MPB～5％/0.02分、次いで5％MPBに0.18分間平衡化。
方法BA
機器：Agilent LCMSシステム、DADおよびELSD検出器
イオンモード：正
カラム：Waters X-Bridge C18、50*2.1mm*5μmまたは同等のもの
移動相：A：H2O（0.04％TFA）；B：CH3CN（0.02％TFA）
勾配：4.5分勾配法、実際の方法は化合物のclogPに応じて異なる。
流速：0.6mL/分または0.8mL/分
カラム温度：40℃または50℃
UV：220nm
方法BB
機器：Agilent LCMSシステム、DADおよびELSD検出器
イオンモード：正
カラム：Waters X-Bridge ShieldRP18、50*2.1mm*5μmまたは同等のもの
移動相：A：H2O（0.05％NH3?H2O）または10mM炭酸水素アンモニウム；B：CH3CN
勾配：4.5分勾配法；実際の方法は化合物のclogPに応じて異なる。
流速：0.6mL/分または0.8mL/分
カラム温度：40℃
UV：220nm
分取HPLC条件
機器：
1. GILSON 281およびShimadzu LCMS 2010A
2. GILSON 215およびShimadzu LC-20AP
3. GILSON 215
移動相：
A：NH4OH/H2O＝0.05体積％；B：ACN
A：FA/H2O＝0.225体積％；B：ACN
カラム
Xtimate C18 150*25mm*5μm；流速：25mL/分または30mL/分；モニター波長：220＆254nm；勾配：実際の方法は化合物のclog Pに応じて異なる；検出器：MS TriggerまたはUV
NMR法A：NMRは、BRUKER NMR 300.03 Mz、DUL-C-H、ULTRASHIELD(商標) 300、AVANCE II 300 B-ACS(商標) 120またはBRUKER NMR 400.13 Mz、BBFO、ULTRASHIELD(商標) 400、AVANCE III 400、B-ACS(商標) 120で記録した。
略語：
Figure 2023540674000088
調製実施例：
中間体の合成：
中間体1：(N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミドおよび中間体2：N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド)の合成
Figure 2023540674000089
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボニルアジドの合成
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸（1.0g、4.2mmol、1.0当量）をTHF（10.0mL）に溶解し、次いでDPPA（2.3g、8.3mmol、2.0当量）およびTEA（1.8mL、12.5mmol、3.0当量）を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、分離した固体をろ取して、5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボニルアジド（900mg）を白色固体で得た。LCMS法F：[M+H]+ = 265。
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボニルアジド（900.0mg、3.4mmol、1.0当量）をt-BuOH（6.0mL）に溶解した。得られた溶液を80℃で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：1）で溶出して精製し、N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（910mg）を黄色固体で得た。LCMS法F：[M+H]+ = 311。
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン塩酸塩の合成
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1.0g、3.2mmol、1.0当量）をHCl（4M/1,4-ジオキサン、20.0mL）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン塩酸塩（500.0mg）を緑色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 211。
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパンアミドの合成
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン塩酸塩（5.0g、23.7mmol、1.0当量）およびTEA（13.3mL、94.8mmol、4.0当量）をDCM（50.0mL）に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、塩化プロパノイル（5.2mL、59.2mmol、2.5当量）を、内部温度を0℃に維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：3）で溶出して精製し、N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパンアミド（3.8g）を黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 267。
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミドの合成
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパンアミド（500.0mg、1.9mmol、1.0当量）を1,4-ジオキサン（5.0mL）に溶解し、次いでビス(ピナコラト)ジボロン（1.4g、5.6mmol、3.0当量）、AcOK（367.4mg、3.7mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2（273.9mg、0.4mmol、0.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：5）で溶出して精製し、N-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]プロパンアミド（480mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法B：[M+H]+ = 315。
以下の中間体を、中間体1について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000090
中間体4（N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)シクロブタンカルボキサミド）の合成
Figure 2023540674000091
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン塩酸塩（250.0mg、1.2mmol、1.0当量）をTHF（15.0mL）に溶解し、次いでシクロブテンカルボン酸（118.6mg、1.2mmol、1.0当量）、TEA（0.5mL、3.6mmol、3.0当量）およびT3P（753.8mg、2.4mmol、2.0当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：4）で溶出して精製し、N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)シクロブタンカルボキサミド（290mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 293。
中間体5（4-ブロモ-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール）の合成
Figure 2023540674000092
3-エチルフェニルボロン酸（500.0mg、3.3mmol、1.0当量）および4-ブロモピラゾール（490.0mg、3.3mmol、1.0当量）をDCM（20.0mL）に溶解し、次いでCu(AcO)2（1.2g、6.7mmol、2.0当量）およびピリジン（0.3mL、4.0mmol、1.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：5）で溶出して精製し、4-ブロモ-1-(3-エチルフェニル)ピラゾール（450mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 251。
以下の中間体を、中間体5について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000093
*中間体9は、分離していない位置異性体の約20：1混合物で得、次の段階で用いた。
中間体10（1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール）の合成
Figure 2023540674000094
4-ブロモ-1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾールの合成
4-エチルフェニルボロン酸（10.0g、66.7mmol、1.0当量）および4-ブロモピラゾール（9.8g、66.7mmol、1.0当量）をDCM（300.0mL）に溶解し、次いでCu(OAc)2（24.2g、133.4mmol、2.0当量）およびピリジン（2.1mL、26.7mmol、2.0当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：10）で溶出して精製し、4-ブロモ-1-(4-エチルフェニル)ピラゾール（9.5g）を白色固体で得た。LCMS法F：[M+H]+ = 251。
1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
4-ブロモ-1-(4-エチルフェニル)ピラゾール（9.5g、37.8mmol、1.0当量）をジオキサン（200.0ml）に溶解し、次いでビス(ピナコラト)ジボロン（9.6g、37.8mmol、1.0当量）、AcOK（7.4g、75.7mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2（5.5g、7.6mmol、0.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：4）で溶出して精製し、1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（4.0g）を黄色固体で得た。LCMS法D：[M+H]+ = 299。
以下の中間体を、中間体10について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000095
中間体13（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール）の合成
Figure 2023540674000096
4-ブロモ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾールの合成
4-ブロモピラゾール（500.0mg、3.4mmol、1.0当量）をDMF（20.0mL）に溶解し、次いでK2CO3（940.3mg、6.8mmol、2.0当量）および1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（813.2mg、3.4mmol、1.0当量）を加えた。反応混合物を85℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：5）で溶出して精製し、4-ブロモ-1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール（480mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 305。
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾールの合成
4-ブロモ-1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール（500.0mg、1.6mmol、1.0当量）をジオキサン（6.0mL）に溶解し、次いでビス(ピナコラト)ジボロン（1.2g、4.9mmol、3.0当量）、AcOK（482.5mg、4.9mmol、3.0当量）およびPd(dppf)Cl2（239.8mg、0.3mmol、0.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を85℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：5）で溶出して精製し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール（510mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 353。
中間体14（2-エチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン）の合成
Figure 2023540674000097
5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-エチルピリジンの合成
4-ブロモピラゾール（1.0g、6.8mmol、1.0当量）および5-ブロモ-2-エチルピリジン（1.3g、6.8mmol、1.0当量）をDMF（5.0mL）に溶解し、次いでN1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.3mL、2.0mmol、0.3当量）、K3PO4（2.9g、13.6mmol、2.0当量）およびCuI（388.7mg、2.0mmol、0.3当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：4）で溶出して精製し、5-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-2-エチルピリジン（380mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 252。
2-エチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジンの合成
5-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-2-エチルピリジン（380.0mg、1.5mmol、1.0当量）およびビス(ピナコラト)ジボロン（1.1g、4.5mmol、3.0当量）を1,4-ジオキサン（5.0mL）に溶解し、次いでAcOK（295.9mg、3.0mmol、2.0当量）、Pd(dppf)Cl2（220.6mg、0.3mmol、0.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を85℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：4）で溶出して精製し、2-エチル-5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピリジン（300mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ =230。
中間体15（4-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール）の合成
Figure 2023540674000098
1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール（500.0mg、2.1mmol、1.0当量）および4-ブロモヨードベンゼン（898.6mg、3.2mmol、1.5当量）をジオキサン（5.0mL）および水（0.2mL）に溶解し、次いでPd(dppf)Cl2（154.9mg、0.2mmol、0.1当量）およびK2CO3（585.3mg、4.2mmol、2.0当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：8）で溶出して精製し、4-(4-ブロモフェニル)-1-イソプロピルピラゾール（230mg）を黄色固体で得た。LCMS法E：[M+H]+ = 265。
中間体16（2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン）の合成
Figure 2023540674000099
4-ブロモピラゾール（267.1mg、1.8mmol、1.0当量）をTHF（20.0mL）に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いでNaH（60重量％/鉱油、242.3mg、3.6mmol、2.0当量）および2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（300.0mg、1.8mmol、1.0当量）を、内部温度を0℃に維持しながら、少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、氷水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（500mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法E：[M+H]+ = 292。
以下の中間体を、上記の中間体14について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000100
中間体17（N-(5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド）の合成
Figure 2023540674000101
段階1：5-ブロモ-7-フルオロ-3-ニトロ-1H-インドール
5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール（500.0mg、2.3mmol、1.0当量）をACN（10mL）に溶解し、0℃まで冷却し、次いでAgNO3（595.3mg、3.5mmol、1.5当量）およびBzCl（0.4mL、3.5mmol、1.5当量）を、混合物を0℃に維持しながら加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水を加えて反応停止した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：10）で溶出して精製し、5-ブロモ-7-フルオロ-3-ニトロ-1H-インドール（250mg）を褐色固体で得た。LCMS法C：[M+H]+ = 259。
段階2：N-(5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
5-ブロモ-7-フルオロ-3-ニトロ-1H-インドール（250.0mg、1.0mmol、1.0当量）および(Boc)2O（252.8mg、1.2mmol、1.2当量）をMeOH（5mL）に溶解し、0℃まで冷却し、次いでNaBH4（73.0mg、1.9mmol、2.0当量）およびNiCl2（250.2mg、1.9mmol、2.0当量）を、混合物を0℃に維持しながら加えた。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで水を加えて反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：10）で溶出して精製し、N-(5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（30.0mg）を褐色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 329。
段階3：5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-アミン
(5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（780.0mg、2.4mmol、1.0当量）をHCl/1,4-ジオキサン（4M、8mL）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよび石油エーテル（1：2）の混合物で洗浄して、5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-アミン塩酸塩（640mg）を褐色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 229。
段階4：N-(5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド
5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-アミン（590.0mg、2.6mmol、1.0当量）およびTEA（1.4mL、10.3mmol、4.0当量）をDCM（10mL）に溶解し、次いで塩化プロピオニル（0.3mL、3.1mmol、1.2当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：20）で溶出して精製し、N-(5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（610mg）を暗灰色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 285。
中間体22（5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン）の合成
Figure 2023540674000102
段階1：N-(5-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
N-[5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（300.0mg、1.0mmol、1.0当量）を1,4-ジオキサン（5mL）および水（0.5mL）に溶解し、次いで4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール（325.0mg、1.0mmol、1.0当量）、Cs2CO3（626.2mg、1.9mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2（140.6mg、0.2mmol、0.2当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：5）で溶出して精製し、N-(5-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（400mg）を淡黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 444。
段階2：5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン塩酸塩
N-(5-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（410.0mg、0.9mmol、1.0当量）をHCl/1,4-ジオキサン（4M、8mL）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、5-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン塩酸塩（420mg）を淡黄色粗製固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 344。
以下の中間体を、中間体22について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000103
中間体24（5-(1-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン）の合成
Figure 2023540674000104
段階1：(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1.8g、5.8mmol、1.0当量）およびビス(ピナコラト)ジボロン（2.6g、10.1mmol、1.7当量）を1,4-ジオキサン（40mL）に溶解し、次いでKOAc（1.3g、13.4mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2（0.5g、0.7mmol、0.1当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で12時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：3）で溶出して精製し、(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（800mg）を白色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 359。
段階2：N-(5-[1-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
N-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（1.1g、2.9mmol、1.2当量）および4-ブロモ-1-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾール（800.0mg、2.5mmol、1.0当量）を1,4-ジオキサン（16mL）および水（2mL）に溶解し、次いでCs2CO3（1.6g、4.9mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2（182.3mg、0.3mmol、0.1当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で8時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：2）で溶出して精製し、N-(5-[1-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（800mg）を白色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 473。
段階3：5-[1-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3 アミン塩酸塩
N-(5-[1-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500.0mg、1.1mmol、1.0当量）をDCM（10mL）に溶解し、次いでHCl/1,4-ジオキサン（4M、5mL）を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、5-[1-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-アミン（300mg）を黄色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 373。
中間体26（(5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル）の合成
Figure 2023540674000105
段階1：5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルアジド
5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸（1.0g、4.1mmol、1.0当量）をTHF（20mL）に溶解し、次いでTEA（1.7mL、12.4mmol、3.0当量）およびDPPA（1.7g、6.2mmol、1.5当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルアジド（1.1g）を白色固体で得た。LCMS法A：[M+H]+ = 266。
段階2：N-[5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル
5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニルアジド（1.0g、3.8mmol、1.0当量）をt-BuOH（20mL）に溶解した。反応混合物を90℃で12時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：1）で溶出して精製し、N-[5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（590mg）を白色固体で得た。LCMS法D：[M+H]+ = 312。
中間体27（tert-ブチル5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン）の合成
Figure 2023540674000106
N-[5-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（7g、15.82mmol、1.0当量）をDCM（140mL）に溶解し、次いでTFA（35.1mL、474.7mmol、30当量）を加えた。混合物を30℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、5-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-アミン（5.0g、14.6mmol、収率92％）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例1：N-(5-(3-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（化合物145）の合成
5-ブロモ-3-ニトロ-1H-インドールの合成
Figure 2023540674000107
5-ブロモ-1H-インドール（19.5g、99.47mmol、1当量）をACN（200mL）に溶解し、0℃まで冷却した。次いでAgNO3（18.59g、109.41mmol、1.1当量）を、温度を0℃に維持しながら、3分かけて少しずつ加えた。添加後、混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで塩化ベンゾイル（15.38g、109.41mmol、12.71mL、1.1当量）を、温度を0℃に維持しながら滴加した。得られた混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物を、1M Na2CO3水溶液の25℃での滴加により、pH8に調節し、次いで混合物をEtOAc（150mL）で抽出した。合わせた有機層を1M Na2CO3水溶液（300mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-3-ニトロ-1H-インドール（21g、87.14mmol）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミンの合成
Figure 2023540674000108
5-ブロモ-3-ニトロ-1H-インドール（20g、82.97mmol、1当量）をHBr/H2O（200mL、40％HBr/水）に溶解し、次いでSnCl2（78.82g、414.87mmol、5当量）を一度に加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン（13g、61.59mmol）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミドの合成
Figure 2023540674000109
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン（2g、9.48mmol、1当量）をDCM（100mL）に溶解し、0℃まで冷却した。次いで、温度を0℃に維持しながら、TEA（37.90mmol、5.28mL、4当量）を加え、続いて塩化プロピオノイル（876.8mg、9.48mmol、876.8μl、1当量）を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパンアミド（4g、15mmol）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
N-(5-(3-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミドの合成
Figure 2023540674000110
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（粗製、69.2mg、0.26mmol、1.0当量）および(3-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸（64.7mg、0.39mmol、1.5当量）を1,4-ジオキサン（4.0mL）に溶解した。次いでCs2CO3水溶液（2M、0.26mL、0.52mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2・DCM（9.5mg、0.013mmol、0.05当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を120℃で16時間振盪した。3.0mLの水を反応混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をSpeedvacで濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、N-(5-(3-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（20.9mg、67.5μmol）を得た。MS-ESI、308.9 [M+H+]。
Figure 2023540674000111
以下の表の化合物を、上記の手順を用いて調製した。
Figure 2023540674000112
実施例8：N-(5-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（化合物150）の合成
Figure 2023540674000113
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（64.1mg、0.24mmol、1.0当量）および(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸（67.7mg、0.36mmol、1.5当量）を1,4-ジオキサン（4.0mL）に溶解した。次いでK3PO4水溶液（2M、0.24mL、0.48mmol、2.0当量）およびXPhos Pd G3（10.2mg、0.012mmol、0.05当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を120℃で16時間振盪した。水（3mL）を反応混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をSpeedvacで濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、N-(5-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（23.6mg、71.2μmol）を得た。MS-ESI、331.1 [M+H+]。
Figure 2023540674000114
以下の表の化合物を、上記の手順を用いて調製した。
Figure 2023540674000115
実施例15：N-(5-(4-シアノチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（化合物136）の合成
Figure 2023540674000116
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（64.1mg、0.24mmol、1.0当量）および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-カルボニトリル（84.6mg、0.36mmol、1.5当量）をTHF（3.0mL）に溶解した。次いでTMSOK（62.1mg、0.48mmol、2.0当量）およびP(t-Bu)3Pd G2（6.14mg、0.012mmol、0.05当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を60℃で4時間振盪した。3水（3mL）を反応混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を集め、Speedvacで濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、N-(5-(4-シアノチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（16.8mg、56.8μmol）を得た。MS-ESI、296.6 [M+H+]。
Figure 2023540674000117
実施例16：N-(5-(5-(モルホリノメチル)チオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（化合物135）の合成
Figure 2023540674000118
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（64.1mg、0.24mmol、1.0当量）および4-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)モルホリン（111.1mg、0.36mmol、1.5当量）を1,4-ジオキサン（4.0mL）に溶解した。次いでK3PO4水溶液（2M、0.24mL、0.48mmol、2.0当量）およびPd(dppf)Cl2・DCM（8.8mg、0.012mmol、0.05当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を60℃で16時間振盪した。水（3mL）を反応混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をSpeedvacで濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、N-(5-(5-(モルホリノメチル)チオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（25.3mg、68.5μmol）を得た。MS-ESI、370.1 [M+H+]。
Figure 2023540674000119
実施例17：N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)アセトアミド（化合物134)の合成
Figure 2023540674000120
4-ブロモ-1-(4-エチルフェニル)ピラゾールの合成
1-エチル-4-ヨード-ベンゼン（25g、107.73mmol、1当量）および4-ブロモ-1H-ピラゾール（31.67g、215.46mmol、2.0当量）をDMSO（500mL）に溶解した。次いでK2CO3（29.78g、215.46mmol、2当量）、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸（2.48g、21.55mmol、0.2当量）およびCuI（2.05g、10.77mmol、0.1当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。混合物を500mLのH2Oに加え、次いで800mLの酢酸エチルで抽出した。固体をろ去し、次いで水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝0～6％）で精製して、4-ブロモ-1-(4-エチルフェニル)ピラゾール（18.5g、73.7mmol）を白色固体で得た。MS-ESI、250.9,252.9 [M+H+]。
1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールの合成
4-ブロモ-1-(4-エチルフェニル)ピラゾール（18.5g、73.7mmol、1当量）および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（89.57g、699.9mmol、101.55mL、9.5当量）をトルエン（500mL）に溶解し、次いでTEA（174.96mmol、24.35mL、2.4当量）、Pd(CH3CN)2Cl2（907.82mg、3.50mmol、0.05当量）およびSPhos（4.31g、10.50mmol、0.14当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を90℃で16時間加熱した。溶液を500mLのH2Oに加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、石油エーテル/酢酸エチル（0％～6％）で溶出して精製し、1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール（16.16g、54.22mmol）を黄色固体で得た。MS-ESI、299.1 [M+H+]。
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトアミドの合成
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン（48.3mg、0.23mmol、1.0当量）および酢酸（20.7mg、0.345mmol、1.5当量）をDMF（4.0mL）に溶解した。次いでTEA（66.7μl、0.46mmol、2.0当量）、EDCI（44.6mg、0.23mmol、1当量）およびHOPO（25.5mg、0.23mmol、1当量）を加えた。混合物をパラレル合成機で30℃で2時間振盪した。次いで1.0mLの2M Na2CO3および3.0mLの水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をSpeedvacで濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに、次の段階で直接用いた。
N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)アセトアミドの合成
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド（75.6mg、0.3mmol、1.0当量）および1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（134.1mg、0.45mmol、1.5当量）を1,4-ジオキサン（4.0mL）に溶解した。次いでK3PO4（2mol/L、0.3mL、0.6mmol、2.0当量）およびXphos Pd G3（12.7mg、0.015mmol、0.05当量）を大気下で加えた。混合物をパラレル合成機で120℃で16時間振盪し、次いでSpeedvacで濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)アセトアミド（5.92mg、17.2μmol）を得た。MS-ESI、345.2 [M+H+]。
Figure 2023540674000121
以下の表の化合物を、上記の手順を用いて調製した。
Figure 2023540674000122
Figure 2023540674000123
Figure 2023540674000124
実施例30：N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（化合物126）の合成
Figure 2023540674000125
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルの合成
5-ブロモ-1H-インドール-3-アミン（5g、9.7mmol）をDCM（100mL）に溶解し、0℃まで冷却した。次いでTEA（96.96mmol、13.50mL、10当量）を加え、続いてBoc2O（2.54g、11.64mmol、1.2当量）を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温した。16時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を200mLの酢酸エチルで溶出し、次いで150mLのH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（2.9g）を黒色固体で得、これをそれ以上精製せずに直接用いた。MS-ESI、255.1、257.1 [M-55]。
N-[5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルの合成
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（粗製、2.9g、9.32mmol、1当量）および1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール（3.14g、10.5mmol、1.12当量）をH2O（5mL）および1,4-ジオキサン（50mL）に溶解した。次いでCs2CO3（7.29g、22.37mmol、2.4当量）およびXPhos Pd G3（631.08mg、745.56μmol、0.08当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、次いで30mL H2Oを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝0～20％）で精製して、N-[5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（1.74g、4.32mmol）を白色固体で得た。MS-ESI、403.2 [M+H+]。
5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-アミンの合成
N-[5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（1.74g、4.32mmol、1当量）をDCM（50mL）に溶解し、次いでHCl（4M/1,4-ジオキサン、20mL）を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その間に溶液は赤褐色に変わり、固体が生じた。混合物を減圧下で濃縮して、5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-アミン（2.1g）を淡褐色固体で得、これをそれ以上精製せずに直接用いた。MS-ESI、303.2 [M+H+]。
N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドの合成
5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン（69.5mg、0.23mmol、1.0当量）および2-ヒドロキシ酢酸（26.2mg、0.345mmol、1.5当量）をDMF（4.0mL）に溶解した。次いでTEA（66.7μl、0.46mmol、2.0当量）、EDCI（44.6mg、0.23mmol、1当量）およびHOPO（25.5mg、0.23mmol、1当量）を加えた。混合物を30℃で2時間振盪した。反応混合物をSpeedvacで濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（17.0mg、47.2μmol）を得た。MS-ESI、361.2 [M+H+]。
Figure 2023540674000126
以下の化合物を、上記の手順を用いて調製した。
Figure 2023540674000127
Figure 2023540674000128
実施例37：N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド
Figure 2023540674000129
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパンアミド（200.0mg、0.7mmol、1.0当量）および1-(4-エチルフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール（223.3mg、0.7mmol、1.0当量）をジオキサン（10.0mL）および水（1.0mL）に溶解し、次いでCs2CO3（731.8mg、2.2mmol、3.0当量）およびXPhos Pd G3（63.4mg、0.08mmol、0.1当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で終夜加熱し、次いで水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより、以下の条件で精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm；移動相、水（10mM NH4HCO3＋0.1％NH4OH）およびACN（42％相B～62％/10分）；検出器、uv 254nm。これによりN-[5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]プロパンアミド（16.9mg）を白色固体で得た。LCMS法C：[M+H]+ = 359。
Figure 2023540674000130
以下の表で調製した類縁体を、実施例37について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000131
Figure 2023540674000132
Figure 2023540674000133
Figure 2023540674000134
*：中間体9（比率＝20：1）は、以下の条件での分取HPLCにより2つの異性体、実施例48（N-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド）（125.2mg、RT：8.43分）および実施例50（N-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド）（10.3mg、RT：5.29分）を生じた：YMC-Actus Triart C18、30*250、5μm；移動相A：水（10mM NH4HCO3＋0.1％NH4OH）、移動相B：ACN；流速：60mL/分；勾配：45％B～65％B/10分；254/210nm。
実施例56：N-(5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミド（化合物131）
Figure 2023540674000135
N-[5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)インドール-3-イル]プロパンアミドの合成
N-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパンアミド（1.0g、3.7mmol、1.0当量）をTHF（20.0mL）に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いでNaH（60重量％/鉱油、300.0mg、7.5mmol、2.0当量）およびクロロトリイソプロピルシラン（1.6mL、7.5mmol、2.0当量）を、内部温度を0℃に維持しながら滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌し、氷水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：10）で溶出して精製し、N-[5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)インドール-3-イル]プロパンアミド（500mg）を黄色固体で得た。LCMS法C：[M+H]+ = 423。
N-(5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミドの合成
N-[5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)インドール-3-イル]プロパンアミド（150.0mg、0.4mmol、1.0当量）およびフェニルピペラジン（57.5mg、0.4mmol、1.0当量）を1,4-ジオキサン（2.0mL）に溶解し、次いでRuPhos Pd G3（29.6mg、0.04mmol、0.1当量）およびt-BuONa（102.1mg、1.1mmol、3.0当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱し、次いで水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル/石油エーテル（1：1）で溶出して精製し、N-[5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1-(トリイソプロピルシリル)インドール-3-イル]プロパンアミド（150mg）を黄色固体で得た。LCMS法C：[M+H]+ = 505。
N-(5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)プロピオンアミドの合成
N-[5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1-(トリイソプロピルシリル)インドール-3-イル]プロパンアミド（130.0mg、0.3mmol、1.0当量）をTHF（2.0mL）および水（2.0mL）に溶解し、次いでTBAF（53.9mg、0.2mmol、0.8当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより、以下の条件で精製した：カラム、YMC-Actus Triart C18、30*250、5um；移動相、水（10mM NH4HCO3＋0.1％NH4OH）およびACN（30％相B～50％/10分）；検出器、UV 254nm。これによりN-[5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1H-インドール-3-イル]プロパンアミド（30.7mg）を白色固体で得た。LCMS法C：[M+H]+ = 349。
Figure 2023540674000136
実施例57：N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド（化合物165）
Figure 2023540674000137
5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン塩酸塩（168.2mg、0.5mmol、1.0当量）をTHF（5mL）に溶解し、次いでテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸（77.5mg、0.6mmol、1.2当量）、TEA（0.4mL、2.5mmol、5.0当量）およびT3P（316.1mg、1.0mmol、2.0当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水を加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ジクロロメタン/メタノール（10：1）で溶出して精製し、材料を得、これをフラッシュ分取HPLCにより、以下の条件でさらに精製した：カラム：XBridge Prep OBD C18 Column、30×150mm 5μm；移動相A：水（10mM NH4HCO3＋0.1％NH4OH）、移動相B：ACN；流速：60mL/分；勾配：45％B～75％B/8分；220nm；RT1：7.23分。N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド（11.4mg）、白色固体。LCMS法D：[M+H]+ = 415。
Figure 2023540674000138
以下の表の化合物を、実施例57について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000139
実施例59：N-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパンアミド（化合物166）
Figure 2023540674000140
3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン酸（114.3mg、0.8mmol、1.2当量）をDCM（10mL）に溶解し、次いでDIEA（0.4mL、2.6mmol、4.0当量）、HATU（377.2mg、1.0mmol、1.5当量）および5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン塩酸塩（224.1mg、0.7mmol、1.0当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで水を加えて反応停止した。得られた溶液をDCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取HPLCにより、以下の条件で精製した：カラム：XBridge Prep OBD C18 Column、30×150mm、5μm；移動相A：水（10mM NH4HCO3＋0.1％NH4OH）、移動相B：ACN；流速：60mL/分；勾配：45％B～75％B/8分；254nm；RT1：7.23分。これによりN-(5-(1-(4-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパンアミド（12.9mg）を黄色固体で得た。LCMS法D：[M+H]+ = 429。
Figure 2023540674000141
以下の化合物を、実施例59について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000142
実施例62：N-[5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]プロパンアミド（化合物164）
Figure 2023540674000143
5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン塩酸塩（224.0mg、0.7mmol、1.0当量）およびTEA（0.14mL、1.0mmol、1.5当量）をDCM（15mL）に溶解し、次いで塩化プロピオノイル（0.1mL、0.7mmol、1.0当量）を加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより、以下の条件でさらに精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18 Column、30*150mm、5μm；移動相、水（10mM NH4HCO3＋0.1％NH4OH）およびACN（30％相B～60％/7分）；検出器、UV 254nm。これによりN-[5-[1-(4-エチルフェニル)ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]プロパンアミド（84.3mg）をオフホワイト固体で得た。LCMS法I：[M+H]+ = 360。
Figure 2023540674000144
実施例63：3-ヒドロキシ-N-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)シクロブタンカルボキサミド（化合物242）
Figure 2023540674000145
5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン（80.0mg、0.23mmol、1.0当量）および3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（32.5mg、0.28mmol、1.2当量）をDMF (4mL）に溶解した。次いでHATU（96.1mg、0.25mmol、1.1当量）およびTEA（230μl、1.66mmol、7.2当量）を加えた。混合物を30℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、3-ヒドロキシ-N-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)シクロブタンカルボキサミドを得た。MS-ESI、441.1 [M+H+]。
Figure 2023540674000146
以下の化合物を、実施例63について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000147
Figure 2023540674000148
Figure 2023540674000149
Figure 2023540674000150
Figure 2023540674000151
Figure 2023540674000152
Figure 2023540674000153
Figure 2023540674000154
Figure 2023540674000155
Figure 2023540674000156
Figure 2023540674000157
Figure 2023540674000158
Figure 2023540674000159
Figure 2023540674000160
Figure 2023540674000161
Figure 2023540674000162
Figure 2023540674000163
Figure 2023540674000164
実施例134 4-メトキシ-N-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)ブタンアミド（化合物177）の合成
Figure 2023540674000165
5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-アミン（80.0mg、0.23mmol、1.0当量）および4-メトキシブタン酸（33.0mg、0.28mmol、1.2当量）をACN（4mL）に溶解した。次いでT3P（50％/EtOAc、210μl、0.36mmol、1.6当量）およびDIEA（200μl、1.21mmol、5.3当量）を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、4-メトキシ-N-(5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)ブタンアミドを得た。MS-ESI、443.1 [M+H+]。
Figure 2023540674000166
以下の化合物を、実施例134について記載したのと同じ方法を用いて調製した。
Figure 2023540674000167
Figure 2023540674000168
生物検定
本明細書に記載の化合物によるSTING経路活性化を、THP1-Dual(商標)細胞（KO-IFNAR2）を用いて測定した。
THP1-Dual(商標) KO-IFNAR2細胞（invivogenから入手）をRPMI、10％FCS、5ml P/S、2mM L-glut、10mM Hepes、および1mMピルビン酸ナトリウム中で維持した。化合物をEchoにより空の384穴組織培養プレート（Greiner 781182）に最終濃度0.0017～100μMでスポットした。細胞をTCプレートに40μL/ウェル、2×10E6細胞/mLで播種した。STINGリガンドによる活性化のために、2'3'cGAMP（MW 718.38、Invivogenから入手）をOptimem培地中で調製した。
以下の溶液を各1×384プレートに対して調製した。
-溶液A：2mL Optimemおよび以下の刺激の1つ：
・60μLの10mM 2'3'cGAMP→150μMストック
-溶液B：2mL Optimemおよび60μL Lipofectamine 2000→室温で5分間インキュベート
2mLの溶液Aおよび2mlの溶液Bを混合し、室温（RT）で20分間インキュベートした。20μLのトランスフェクション溶液（A＋B）を、最終2'3'cGAMP濃度15μMで、播種した細胞の上に加えた。次いで、プレートをただちに340gで1分間遠心分離し、その後、37℃、5％CO2、湿度＞98％で24時間インキュベートした。次いで、ルシフェラーゼレポーター活性を測定した。EC50値を、当技術分野において公知の標準的方法を用いて計算した。
ルシフェラーゼレポーター検定：検定から10μLの上清を、平底スクエアウェルの白色384プレートに移した。1袋のQUANTI-Luc(商標) Plusを25mLの水に溶解した。100μLのQLC Stabilizer/25mLのQUANTI-Luc(商標) Plus溶液を加えた。次いで、50μLのQUANTI-Luc(商標) Plus/QLC溶液/ウェルを加えた。発光をプレートリーダー（例えば、Spectramax I3X (Molecular Devices GF3637001)）で測定した。
次いで、ルシフェラーゼレポーター活性を測定した。EC50値を、当技術分野において公知の標準的方法を用いて計算した。
表BAは、STINGレポーター検定における化合物の活性を示す：＜0.008μM＝「++++++」；≧0.008～＜0.04μM＝「+++++」；≧0.04～＜0.2μM＝「++++」；≧0.2～＜1μM＝「+++」；≧1～＜5μM＝「++」；≧5～＜100μM＝「+」。
（表ＢＡ）
Figure 2023540674000169
Figure 2023540674000170
Figure 2023540674000171
Figure 2023540674000172
Figure 2023540674000173
番号付きの項目
本明細書に記載の化合物、組成物、方法、および他の対象物を、以下の番号付きの条項にさらに記載する：
1. 式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体：
Figure 2023540674000174
式中：
Y1、Y2、およびY3はCR1、C(=O)、N、およびNR2からなる群より独立して選択され；
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され；
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され；
各
Figure 2023540674000175
は独立して一重結合または二重結合であり、但しX1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつY1、Y2、およびY3を含む6員環はアリールまたはヘテロアリールであり；
R1およびR5の各出現は、H；Rc；Rh；および-(L1)b1-Rhからなる群より独立して選択され；
R2およびR4の各出現は、H；Rd；Rg；および-(L2)b2-Rgからなる群より独立して選択され；
R6は、H；Rd；およびRhからなる群より選択され；
Q1は、
・オキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-12シクロアルキレンまたはC3-12シクロアルケニレン、
・3～12個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン、
・5～12個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレン、ならびに
・RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよいC6-10アリーレン
からなる群より独立して選択され；
各LAは、1～2つのRa1；-O-；-NH-；-NRd ；-S(O)0-2；およびC(O)で置換されていてもよいC1-3アルキレンからなる群より独立して選択され；
a1は0、1、2、3、または4であり；
Q2は、H；Rg；およびRcからなる群より選択され；
Wは、
・H、
・そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10アルキニル、
・そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、ならびに
・3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、但しWがヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルである場合、それはC(=O)NR6基に環炭素原子を介して結合されている、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択され；
Ra、Ra1、およびRa2の各出現は、-OH；-ハロ；-NReRf；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；-C(=O)OH；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群より独立して選択され；
Rcの各出現は、ハロ；シアノ；1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-10アルキル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-S(O)(=NH)(C1-4アルキル)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR'R''；-C1-4チオアルコキシ；-NO2；-C(=O)(C1-10アルキル)；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)OH；-C(=O)NR'R''；および-SF5からなる群より独立して選択され；
Rdの各出現は、1～3つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキル；-C(O)(C1-4アルキル)；-C(O)O(C1-4アルキル)；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-OH；およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択され；
ReおよびRfの各出現は、H；NR'R''、-OH、およびRiからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-C(O)(C1-4アルキル)；-C(O)O(C1-4アルキル)；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-OH；およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択され；
Rgの各出現は、
・そのそれぞれはオキソ、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニル、
・3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソ、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル、
・5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
・Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C6-10アリール
からなる群より独立して選択され；
Rhの各出現は、
・そのそれぞれは1～4つのRiで置換されていてもよい、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、
・3～8個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは1～4つのRiで置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル、
・5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRiで置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
・1～4つのRiで置換されていてもよい、C6アリール
からなる群より独立して選択され；
Riの各出現は、C1-6アルキル；C1-4ハロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；およびハロからなる群より独立して選択され；
L1、L2、およびLgの各出現は、-O-、-NH-、-NRd、-S(O)0-2、C(O)、および1～3つのRaで置換されていてもよいC1-3アルキレンからなる群より選択され；
b1、b2、およびbgはそれぞれ独立して1、2、または3であり；かつ
R'およびR''の各出現は、H；-OH；およびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され；
但し、Y1およびY2がCHであり；Y3がNであり；Wが無置換n-プロピルであり；かつQ1が無置換フェニレンである場合：-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外である。
2. Q1が5～12個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである、項目1記載の化合物。
3. Q1が5～6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンはRcおよびRhからなる群より独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである、項目1または2記載の化合物。
4. Q1が5～6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは1～3つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである、項目1～3のいずれか一項記載の化合物。
5. Q1が5個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは1～2つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレンである、項目1～4のいずれか一項記載の化合物。
6. Q1が、1～2つのRcで置換されていてもよいピラゾリレンである、項目1～5のいずれか一項記載の化合物。
7. Q1が、1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換）
Figure 2023540674000176
であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す、項目1～6のいずれか一項記載の化合物。
8. Q1が、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換）
Figure 2023540674000177
であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す、項目1～6のいずれか一項記載の化合物。
9. Q1が、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよいチオフェニレンまたはオキサゾリレンである、項目1～5いずれか一項記載の化合物。
10. Q1が、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい
Figure 2023540674000178
である、項目9記載の化合物。
11. Q1が6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は環窒素原子であり、かつヘテロアリーレンは1～3つのRcで置換されていてもよいヘテロアリーレン、例えば、1～2つのRcで置換されていてもよいピリジレン（例えば、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい
Figure 2023540674000179
であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す、項目1～3のいずれか一項記載の化合物。
12. Q1が、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよいC6-10アリーレンである、項目1記載の化合物。
13. Q1が、1～4つのRcで置換されていてもよいフェニレン、例えば、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換）
Figure 2023540674000180
である、項目1または12記載の化合物。
14. Q1が、
オキソ、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-12シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン；ならびに
3～12個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンはオキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン
からなる群より選択される、項目1記載の化合物。
15. Q1が、
オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-8シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン、例えば、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよく、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す、
Figure 2023540674000181
；ならびに
3～10個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン、例えば、そのそれぞれは1～2つのRcで置換されていてもよく、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す、
Figure 2023540674000182
からなる群より選択される、項目1または14記載の化合物。
16. a1が0である、項目1～15のいずれか一項記載の化合物。
17. a1が1である、項目1～15のいずれか一項記載の化合物。
18. LAが、1～2つのRa1で置換されていてもよいC1-3アルキレンである、項目1～15または17のいずれか一項記載の化合物。
19. LAが、そのそれぞれは1～2つのRa1で置換されていてもよいCH2またはCH(Me)、例えば、無置換CH2である、項目18記載の化合物。
20. LAが-O-である、項目1～15または17～19のいずれか一項記載の化合物。
21. Q2がRgである、項目1～20のいずれか一項記載の化合物。
22. Q2が、
5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールはRc 、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
Rc 、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C6-10アリールであって、各Rcは独立して選択されるRcである、C6-10アリール
からなる群より選択される、項目1～21のいずれか一項記載の化合物。
23. Q2が、
5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C6-10アリール
からなる群より選択される、項目1～22のいずれか一項記載の化合物。
24. Q2が、
6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は環窒素原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；
5個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～3つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール、例えば、1～2つのRcq2で置換されていてもよいピラゾリル（例えば、
Figure 2023540674000183
）；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいフェニルであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、フェニル
からなる群より選択される、項目1～23のいずれか一項記載の化合物。
25. Q2が以下の式：
Figure 2023540674000184
を有し、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの4つ以下はCRcq2である、項目24記載の化合物。
26. QA、QB、QC、QD、およびQEが独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの4つ以下はCRcq2である、項目25記載の化合物。
27. QAおよびQEがCHであり；かつQB、QC、およびQDが独立してCHまたはCRcq2である、項目25または26記載の化合物。
28. QCがCRcq2であり；QDがCHであり；かつQBがCHまたはCRcq2、例えばCHである、項目27記載の化合物。
29. QCがCHであり；QDがCHであり；かつQBがCRcq2である、項目27記載の化合物。
30. QB、QC、およびQDがそれぞれCHである、項目27記載の化合物。
31. Q2が、無置換フェニル、
Figure 2023540674000185
からなる群より選択される、項目25記載の化合物。
32. QA～QEの1～2つがNであり；かつQA～QEのそれぞれ残る1つがCHまたはCRcq2である、項目25記載の化合物。
33. QCがCHまたはCRcq2であり；QA、QB、QD、およびQEの1～2つがNであり；かつQA、QB、QD、およびQEのそれぞれ残る1つがCHである、項目32記載の化合物。
34. Q2が、
Figure 2023540674000186
からなる群より選択される、項目32または33記載の化合物。
35. Q2が、
5～6個（例えば6個）の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールはRhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
Rhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである、C6-10アリール
からなる群より選択される、項目1～22のいずれか一項記載の化合物。
36. Q2が、
Figure 2023540674000187
からなる群より選択され、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの2つ以下はCRcq2であり、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである、項目1～22または35のいずれか一項記載の化合物。
37. Rhq2が、1～2つのRiで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル（例えば、1～2つの独立して選択されるハロ、例えば-Fで置換されていてもよいC3、C4、C5、またはC6シクロアルキル）である、項目36記載の化合物。
38. Q2が、
そのそれぞれはオキソ、Rcq2、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニル；
3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソ、Rcq2、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、各Rcq2は独立して選択されるRcである、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される、項目1～21のいずれか一項記載の化合物。
39. Q2が、そのそれぞれはオキソおよびRcq2からなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニルであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニルである、項目1～21または38のいずれか一項記載の化合物。
40. Q2が、オキソおよびRcq2からなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-6（例えばC3、C4、C5、またはC6）シクロアルキル、例えば、そのそれぞれは1～2つのRcq2
Figure 2023540674000188
で置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロペンチルであり、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcである、項目1～21または38～39のいずれか一項記載の化合物。
41. Q2が、4～8個（例えば4、5、または6個）の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソおよびRcq2からなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、例えばQ2が、そのそれぞれは1～2つのRcq2で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcである、項目1～21または38のいずれか一項記載の化合物。
42. 各Rcq2が、ハロ；シアノ；1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；および-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される、項目22～41のいずれか一項記載の化合物。
43. 各Rcq2が、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；1～6つの独立して選択されるRaで置換されているC1-6アルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；および-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される、項目22～42のいずれか一項記載の化合物。
44. 各Rcq2が、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；-ハロ、C1-3アルコキシ、および-OHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6つの置換基で置換されているC1-6アルキル（例えば、-CF3、-CH2CF3、または-CH2OMe）；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；ならびに-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される、項目22～43のいずれか一項記載の化合物。
45. Q2がHである、項目1～20のいずれか一項記載の化合物。
46. Q2がRcである、項目1～20のいずれか一項記載の化合物。
47. Q2がハロまたはシアノである、項目46記載の化合物。
48. Q2が、1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキルである、項目46記載の化合物。
49. Q2が、ハロ、C1-3アルコキシ、NReRf、および-OHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6つの置換基で置換されていてもよい、C1-6アルキルであり、例えばQ2がiPr、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OMe、-CH2OMe、-CH2CH2N(Me)2、または-C(OH)(Me)2である、項目46または48記載の化合物。
50. Y1がCR1である、項目1～49のいずれか一項記載の化合物。
51. Y2がCR1である、項目1～50のいずれか一項記載の化合物。
52. Y3がCR1である、項目1～51のいずれか一項記載の化合物。
53. 各R1がHまたはRcである、項目1～52のいずれか一項記載の化合物。
54. 各R1がHである、項目1～53のいずれか一項記載の化合物。
55. R1の1～2回（例えば1回）の出現がRcであり；かつR1のそれぞれ残る出現がHである、項目1～53のいずれか一項記載の化合物。
56. R1の1～2回（例えば1回）の出現がハロ、例えば-Fまたは-Clであり；かつR1のそれぞれ残る出現がHである、項目1～53または55のいずれか一項記載の化合物。
57. X1がNR2である、項目1～56のいずれか一項記載の化合物。
58. X1がNHである、項目1～57のいずれか一項記載の化合物。
59. X2がCR5である、項目1～58のいずれか一項記載の化合物。
60. X2がCHである、項目1～59のいずれか一項記載の化合物。
61. X1がNR2であり；かつX2がCR5である、項目1～56のいずれか一項記載の化合物。
62. X1がNHであり；かつX2がCHである、項目1～56または61のいずれか一項記載の化合物。
63. R6がHである、項目1～62のいずれか一項記載の化合物。
64. Wが、そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10アルケニルである、項目1～63のいずれか一項記載の化合物。
65. Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキルである、項目1～64のいずれか一項記載の化合物。
66. Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-6（例えばC1、C2、C3、またはC4）アルキルである、項目1～65のいずれか一項記載の化合物。
67. Wが、そのそれぞれは1～3つのRa2で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択される、項目66記載の化合物。
68. Wがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル、例えばメチルまたはエチル、例えばエチルである、項目66または67記載の化合物。
69. 各Ra2が、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群より独立して選択される、項目1～68のいずれか一項記載の化合物。
70. Wが、そのそれぞれは、-OH；-ハロ、例えば-F；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択され、例えば、Wが
Figure 2023540674000189
である、項目1～67または69のいずれか一項記載の化合物。
71. Wが、そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルである、項目1～64のいずれか一項記載の化合物。
72. Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C2-6アルケニルである、項目1～64または71のいずれか一項記載の化合物。
73. Wが、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、C2-6アルケニル（例えばC3、C4、またはC5アルケニル）であり、例えばWが
Figure 2023540674000190
である、項目1～64または72のいずれか一項記載の化合物。
74. Wが、
・そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル；ならびに
・3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択される、項目1～63のいずれか一項記載の化合物。
75. Wが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルである、項目1～63または74のいずれか一項記載の化合物。
76. Wが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルである、項目1～63または74～75のいずれか一項記載の化合物。
77. Wが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキル（例えば、C3-6シクロアルキル）である、項目76記載の化合物。
78. Wが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、例えば無置換シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、項目77記載の化合物。
79. Wが3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルである、項目1～63または74のいずれか一項記載の化合物。
80. Wが4～6個（例えば4、5、または6個）の環原子の単環式ヘテロシクリルであって、1～2個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルである、項目79記載の化合物。
81. Wが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり；かつ環窒素原子は存在する場合、Rdで置換されていてもよい、項目80記載の化合物。
82. Wが
Figure 2023540674000191
である、項目81記載の化合物。
83. WがHである、項目1～63のいずれか一項記載の化合物。
84. 式（Ia）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体：
Figure 2023540674000192
である、項目1記載の化合物。
85. Y1、Y2、およびY3がそれぞれCR1である、項目84記載の化合物。
86. 各R1がHである、項目84または85記載の化合物。
87. R1の1回の出現がRc（例えばハロ）であり；かつそれぞれ残るR1がHである、項目84または85記載の化合物。
88. Y1、Y2、およびY3がそれぞれCHである、項目84記載の化合物。
89. a1が0である、項目84～88のいずれか一項記載の化合物。
90. a1が1である、項目84～88のいずれか一項記載の化合物。
91. LAがCH2である、項目84～88または90のいずれか一項記載の化合物。
92. Q2が、
5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
1～4つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcである、C6-10アリール
からなる群より選択される、項目84～91のいずれか一項記載の化合物。
93. Q2が以下の式：
Figure 2023540674000193
を有し、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの4つ以下はCRcq2である、項目92記載の化合物。
94. QA、QB、QC、QD、およびQEが独立してCHまたはCRcq2であり、但しQA～QEの4つ以下はCRcq2である、項目93記載の化合物。
95. QAおよびQEがCHであり；かつQB、QC、およびQDが独立してCHまたはCRcq2である、項目93または94記載の化合物。
96. QCがCRcq2であり；QDがCHであり；かつQBがCHまたはCRcq2、例えばCHである、項目95記載の化合物。
97. QCがCHであり；QDがCHであり；かつQBがCRcq2である、項目95記載の化合物。
98. QB、QC、およびQDがそれぞれCHである、項目95記載の化合物。
99. Q2が、無置換フェニル、
Figure 2023540674000194
からなる群より選択される、項目93記載の化合物。
100. QA～QEの1～2つがNであり；かつQA～QEのそれぞれ残る1つがCHまたはCRcq2である、項目93記載の化合物。
101. QCがCHまたはCRcq2であり；QA、QB、QD、およびQEの1～2つがNであり；かつQA、QB、QD、およびQEのそれぞれ残る1つがCHである、項目100記載の化合物。
102. Q2が、
Figure 2023540674000195
からなる群より選択され得る、項目100または101記載の化合物。
103. Q2が、
5～6個（例えば6個）の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールはRhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
Rhq2で置換されており、かつさらに1～2つのRcq2で置換されていてもよいC6-10アリールであって、各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである、C6-10アリール
からなる群より選択される、項目84～91のいずれか一項記載の化合物。
104. Q2が、
Figure 2023540674000196
からなる群より選択され、ここでQA、QB、QC、QD、およびQEはCH、CRcq2、およびNからなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しQA～QEの2つ以下はNであり、かつQA～QEの2つ以下はCRcq2であり、ここで各Rcq2は独立して選択されるRcであり、かつRhq2は独立して選択されるRhである、項目103記載の化合物。
105. Rhq2が、1～2つのRiで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル（例えば、1～2つの独立して選択されるハロ、例えば-Fで置換されていてもよいC3、C4、C5、またはC6シクロアルキル）である、項目104記載の化合物。
106. 各Rcq2が、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；1～6つの独立して選択されるRaで置換されているC1-6アルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；および-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される、項目92～105のいずれか一項記載の化合物。
107. 各Rcq2が、ハロ；シアノ；C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、例えばエチル；-ハロ、C1-3アルコキシ、および-OHからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～6つの置換基で置換されているC1-6アルキル（例えば、-CF3、-CH2CF3、または-CH2OMe）；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ、例えば-OCF3または-OCH2CF3；ならびに-C1-4チオアルコキシからなる群より独立して選択される、項目106記載の化合物。
108. R2がHであり；かつR5がHである、項目84～107のいずれか一項記載の化合物。
109. R6がHである、項目84～108のいずれか一項記載の化合物。
110. Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-6（例えばC1、C2、C3、またはC4）アルキルである、項目84～109のいずれか一項記載の化合物。
111. Wが無置換C1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル、例えばメチルまたはエチル、例えばエチルである、項目110記載の化合物。
112. Wが、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、C1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル）であり、例えば、Wが
Figure 2023540674000197
である、項目110記載の化合物。
113. Wが、-OH；-ハロ；-NReRf、例えば-N(C1-3アルキル)2またはNHC(O)O(C1-4アルキル)；C1-4アルコキシ、例えば-OMe；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよい、C2-6アルケニル（例えばC3、C4、またはC5アルケニル）、例えば
Figure 2023540674000198
である、項目84～109のいずれか一項記載の化合物。
114. Wが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキル（例えば、C3-6シクロアルキル）であり、例えばWが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、例えば無置換シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、項目84～109のいずれか一項記載の化合物。
115. Wが4～6個（例えば4、5、または6個）の環原子の単環式ヘテロシクリルであって、1～2個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルであり、例えばWが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、かつ環窒素原子は存在する場合、Rdで置換されていてもよく；例えばWが
Figure 2023540674000199
である、項目84～109のいずれか一項記載の化合物。
116. 表C1に記載する化合物、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、項目1記載の化合物。
117. 項目1～116のいずれか一項記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
118. STING活性を阻害するための方法であって、STINGを項目1～116のいずれか一項において定義される化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または項目117において定義される薬学的組成物と接触させる段階を含む、方法。
119. STINGを阻害することがSTINGに拮抗することを含む、項目118記載の方法。
120. インビトロで実施する、項目118～119のいずれか一項記載の方法。
121. STINGを含む1つまたは複数の細胞を含む試料を化合物と接触させる段階を含む、項目120記載の方法。
122. 1つまたは複数の細胞が1つまたは複数のがん細胞である、項目120または121記載の方法。
123. 試料が1つまたは複数のがん細胞をさらに含み、ここでがんは黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん（hepatocellular cancer）、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん（hepatocellular carcinoma）からなる群より選択される、項目121または122記載の方法。
124. インビボで実施する、項目118または119記載の方法。
125. STINGシグナル伝達の増大（例えば、亢進）が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患を有する対象に、化合物を投与する段階を含む、項目124記載の方法。
126. 対象がヒトである、項目125記載の方法。
127. 疾患ががんである、項目126記載の方法。
128. がんが黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん（hepatocellular cancer）、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん（hepatocellular carcinoma）からなる群より選択される、項目127記載の方法。
129. がんが難治性がんである、項目127または128記載の方法。
130. 化合物を一つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与する、項目125記載の方法。
131. 1つまたは複数の追加のがん療法が手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、凍結療法もしくは遺伝子療法、またはその組み合わせを含む、項目130記載の方法。
132. 化学療法が1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、項目131記載の方法。
133. 1つまたは複数の追加の化学療法剤が下記から選択される、項目132記載の方法：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン）；代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン）；テルペノイド（例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル）；トポイソメラーゼ（例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ；例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸および/またはテニポシド）；細胞傷害性抗生物質（例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン）；ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド）；抗体（例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル（Ceertolizumab pegol）、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ（Panitumab）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ）；抗血管新生剤；サイトカイン；血栓剤；増殖阻害剤；駆虫剤；およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2（IL-2）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β（TGFβ）、T細胞免役グロブリンおよびムチン3（TIM3またはHAVCR2）、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155（例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1）からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤。
134. 化合物を腫瘍内投与する、項目125～133のいずれか一項記載の方法。
135. がんの処置の方法であって、そのような処置を必要としている対象に項目1～116のいずれか一項において定義される化合物、または項目117において定義される薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
136. がんが黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん（hepatocellular cancer）、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん（hepatocellular carcinoma）からなる群より選択される、項目135記載の方法。
137. がんが難治性がんである、項目135または136記載の方法。
138. 化合物を一つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与する、項目135記載の方法。
139. 1つまたは複数の追加のがん療法が手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、凍結療法もしくは遺伝子療法、またはその組み合わせを含む、項目138記載の方法。
140. 化学療法が1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、項目139記載の方法。
141. 1つまたは複数の追加の化学療法剤が下記から選択される、項目139記載の方法：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン）；代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン）；テルペノイド（例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル）；トポイソメラーゼ（例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ；例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸および/またはテニポシド）；細胞傷害性抗生物質（例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン）；ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド）；抗体（例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル（Ceertolizumab pegol）、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ（Panitumab）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ）；抗血管新生剤；サイトカイン；血栓剤；増殖阻害剤；駆虫剤；およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2（IL-2）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β（TGFβ）、T細胞免役グロブリンおよびムチン3（TIM3またはHAVCR2）、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155（例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1）からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤。
142. 化合物を腫瘍内投与する、項目135～141のいずれか一項記載の方法。
143. その必要のある対象において免疫応答を誘導する方法であって、対象に項目1～116のいずれか一項において定義される化合物、または項目117において定義される薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
144. 対象ががんを有する、項目143記載の方法。
145. 対象が1つまたは複数のがん療法を受けた、および/または受けている、および/または受けることになる、項目144記載の方法。
146. がんが黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん（hepatocellular cancer）、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん（hepatocellular carcinoma）からなる群より選択される、項目144記載の方法。
147. がんが難治性がんである、項目144～146のいずれか一項記載の方法。
148. 免疫応答が自然免疫応答である、項目143記載の方法。
149. 少なくとも1つまたは複数のがん療法が手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、凍結療法もしくは遺伝子療法、またはその組み合わせを含む、項目148記載の方法。
150. 化学療法が1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、項目149記載の方法。
151. 1つまたは複数の追加の化学療法剤が下記から選択される、項目150記載の方法：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン）；代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン）；テルペノイド（例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル）；トポイソメラーゼ（例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ；例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸および/またはテニポシド）；細胞傷害性抗生物質（例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン）；ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド）；抗体（例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル（Ceertolizumab pegol）、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ（Panitumab）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ）；抗血管新生剤；サイトカイン；血栓剤；増殖阻害剤；駆虫剤；およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2（IL-2）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β（TGFβ）、T細胞免役グロブリンおよびムチン3（TIM3またはHAVCR2）、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155（例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1）からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤。
152. STINGシグナル伝達の増大（例えば、亢進）が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患の処置の方法であって、そのような処置を必要としている対象に項目1～116のいずれか一項において定義される化合物、または項目117において定義される薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
153. STINGシグナル伝達の増大（例えば、亢進）が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患を有する対象に、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物、または項目117において定義される薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む処置の方法。
154. 対象に、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物、または項目117において定義される薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む処置の方法であって、化合物または組成物を、STINGシグナル伝達の増大（例えば、亢進）が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患を処置するのに有効な量で投与し、それにより疾患を処置する方法。
155. 疾患ががんである、項目152～154のいずれか一項記載の方法。
156. がんが黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん（hepatocellular cancer）、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん（hepatocellular carcinoma）からなる群より選択される、項目155記載の方法。
157. がんが難治性がんである、項目155または156記載の方法。
158. 化合物を一つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与する、項目155～157のいずれか一項記載の方法。
159. 1つまたは複数の追加のがん療法が手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、凍結療法もしくは遺伝子療法、またはその組み合わせを含む、項目158記載の方法。
160. 化学療法が1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、項目159記載の方法。
161. 1つまたは複数の追加の化学療法剤が下記から選択される、項目160記載の方法：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン）；代謝拮抗剤（例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン）；テルペノイド（例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル）；トポイソメラーゼ（例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ；例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸および/またはテニポシド）；細胞傷害性抗生物質（例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン）；ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド）；抗体（例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル（Ceertolizumab pegol）、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ（Panitumab）、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ）；抗血管新生剤；サイトカイン；血栓剤；増殖阻害剤；駆虫剤；およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2（IL-2）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β（TGFβ）、T細胞免役グロブリンおよびムチン3（TIM3またはHAVCR2）、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155（例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1）からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤。
162. 化合物を腫瘍内投与する、項目152～161のいずれか一項記載の方法。
163. STINGに関連する疾患、障害、または状態の処置の方法であって、そのような処置を必要としている対象に、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物、または項目117において定義される薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
164. 疾患、障害、または状態がI型インターフェロノパシー、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、遺伝型の狼瘡、炎症関連障害、および関節リウマチから選択される、項目163記載の方法。
165. 疾患、障害、または状態がI型インターフェロノパシー（例えば、乳児発症STING関連血管炎（SAVI））である、項目164記載の方法。
166. I型インターフェロノパシーが乳児発症STING関連血管炎（SAVI））である、項目165記載の方法。
167. 疾患、障害、または状態がエカルディ・グティエール症候群（AGS）である、項目164記載の方法。
168. 疾患、障害、または状態が遺伝型の狼瘡である、項目164記載の方法。
169. 疾患、障害、または状態が炎症関連障害である、項目164記載の方法。
170. 炎症関連障害が全身性エリテマトーデスである、項目169記載の方法。
171. 対象を特定する段階をさらに含む、項目118～170のいずれか一項記載の方法。
172. 項目1～116のいずれか一項において定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、1つまたは複数の治療的活性剤との組み合わせ。
173. 薬剤として使用するための、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、あるいは項目117において定義される薬学的組成物。
174. STING阻害によって調節される疾患、状態または障害の処置において使用するための、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、あるいは項目117において定義される薬学的組成物。
175. 項目118～171のいずれか一項において言及される疾患の処置において使用するための、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、あるいは項目117において定義される薬学的組成物。
176. 項目118～171のいずれか一項において言及される疾患の処置用の薬剤製造における、項目1～116のいずれか一項において定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、あるいは項目117において定義される薬学的組成物の使用。

Claims (20)

  1. 式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体：
    Figure 2023540674000200
    式中：
    Y1、Y2、およびY3は、CR1、C(=O)、N、およびNR2からなる群より独立して選択され；
    X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され；
    X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され；
    各
    Figure 2023540674000201
    は独立して一重結合または二重結合であり、但しX1およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつY1、Y2、およびY3を含む6員環はアリールまたはヘテロアリールであり；
    R1およびR5の各出現は、H；Rc；Rh；および-(L1)b1-Rhからなる群より独立して選択され；
    R2およびR4の各出現は、H；Rd；Rg；および-(L2)b2-Rgからなる群より独立して選択され；
    R6は、H；Rd；およびRhからなる群より選択され；
    Q1は、
    ・オキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3-12シクロアルキレンまたはC3-12シクロアルケニレン、
    ・3～12個の環原子のヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレンは、オキソ、Rc、およびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクロアルケニレン、
    ・5～12個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレン、ならびに
    ・RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよいC6-10アリーレン
    からなる群より選択され；
    各LAは、1～2つのRa1；-O-；-NH-；-NRd ；-S(O)0-2；およびC(O)で置換されていてもよいC1-3アルキレンからなる群より独立して選択され；
    a1は0、1、2、3、または4であり；
    Q2は、H；Rg；およびRcからなる群より選択され；
    Wは、
    ・H、
    ・そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10アルキニル、
    ・そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、ならびに
    ・3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよく、但しWがヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルである場合、それはC(=O)NR6基に環炭素原子を介して結合されている、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
    からなる群より選択され；
    Ra、Ra1、およびRa2の各出現は、-OH；-ハロ；-NReRf；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)(C1-4アルキル)；-C(=O)OH；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；およびシアノからなる群より独立して選択され；
    Rcの各出現は、ハロ；シアノ；1～6つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-10アルキル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-S(O)(=NH)(C1-4アルキル)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR'R''；-C1-4チオアルコキシ；-NO2；-C(=O)(C1-10アルキル)；-C(=O)O(C1-4アルキル)；-C(=O)OH；-C(=O)NR'R''；および-SF5からなる群より独立して選択され；
    Rdの各出現は、1～3つの独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1-6アルキル；-C(O)(C1-4アルキル)；-C(O)O(C1-4アルキル)；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-OH；およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択され；
    ReおよびRfの各出現は、H；NR'R''、-OH、およびRiからなる群よりそれぞれ独立して選択される1～3つの置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-C(O)(C1-4アルキル)；-C(O)O(C1-4アルキル)；-CONR'R''；-S(O)1-2NR'R''；-S(O)1-2(C1-4アルキル)；-OH；およびC1-4アルコキシからなる群より独立して選択され；
    Rgの各出現は、
    ・そのそれぞれはオキソ、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C3-12シクロアルキルまたはC3-12シクロアルケニル、
    ・3～12個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソ、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ・5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは、Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
    ・Rc、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C6-10アリール
    からなる群より独立して選択され；
    Rhの各出現は、
    ・そのそれぞれは1～4つのRiで置換されていてもよい、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、
    ・3～8個の環原子のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは1～4つのRiで置換されていてもよい、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ・5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRiで置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
    ・1～4つのRiで置換されていてもよい、C6アリール
    からなる群より独立して選択され；
    Riの各出現は、C1-6アルキル；C1-4ハロアルキル；C1-4アルコキシ；C1-4ハロアルコキシ；およびハロからなる群より独立して選択され；
    L1、L2、およびLgの各出現は、-O-、-NH-、-NRd、-S(O)0-2、C(O)、および1～3つのRaで置換されていてもよいC1-3アルキレンからなる群より選択され；
    b1、b2、およびbgはそれぞれ独立して1、2、または3であり；かつ
    R'およびR''の各出現は、H；-OH；およびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され；
    但し、Y1およびY2がCHであり；Y3がNであり；Wが無置換n-プロピルであり；かつQ1が無置換フェニレンである場合：-(LA)a1-Q2は-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、モルホリニル、またはN-メチルピペラジニル以外である。
  2. Q1が5～12個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは、RcおよびRhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリーレンであり；例えば、
    Q1が5～6個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは1～3つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレンであり；例えば、
    Q1が5個の環原子のヘテロアリーレンであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリーレンは1～2つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレンであり；例えば、
    Q1が、1～2つのRcで置換されていてもよいピラゾリレンであり；例えば、
    Q1が、1～2つのRcで置換されていてもよい（例えば、無置換）
    Figure 2023540674000202
    であり、ここでaaは-(LA)a1-Q2への結合点を表す、請求項1記載の化合物。
  3. a1が0であるか；またはa1が1であり、かつLAが、1～2つのRa1で置換されていてもよいC1-3アルキレンである、請求項1または2記載の化合物。
  4. Q2がRgである、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  5. Q2が、
    5～12個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは、Rc 、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
    Rc 、Rh、および-(Lg)bg-Rhからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、C6-10アリール
    からなる群より選択される、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。
  6. Y1、Y2、およびY3の1、2、または3つが、独立して選択されるCR1であり、かつ各R1が独立してHまたはRcである、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. X1がNR2であり、かつX2がCR5であり；任意でX1がNHであり、かつX2がCHである、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. Wが、そのそれぞれは1～6つのRa2で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10アルケニルであり；例えば、
    Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよいC1-10アルキルであり；例えば、
    Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよいC1-6、例えばC1、C2、C3、またはC4アルキルであり；例えば、
    Wが、そのそれぞれは1～3つのRa2で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
  9. Wが、
    ・そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル、ならびに
    ・3～8個の環原子の単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニルは、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルケニル
    からなる群より選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
  10. Wが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルであるか；または
    Wが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、もしくはテトラヒドロフラニルであり、かつ環窒素原子は、存在する場合、Rdで置換されていてもよい、請求項1～7または9のいずれか一項記載の化合物。
  11. 式（Ia）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体：
    Figure 2023540674000203
    である、請求項1記載の化合物。
  12. Y1、Y2、およびY3がそれぞれ独立して選択されるCR1であり；かつ任意でR2がHであり；かつ任意でR5がHであり、例えば、
    Y1、Y2、およびY3がそれぞれ独立して選択されるCR1であり；R2がHであり；かつR5がHである、請求項11記載の化合物。
  13. Q2が、
    5～6個の環原子のヘテロアリールであって、1～3個の環原子は、N、N(H)、N(Rd)、O、およびS(O)0-2からなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリールは1～4つのRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール；ならびに
    1～4つのRcで置換されていてもよいC6-10アリール
    からなる群より選択される、請求項11または12記載の化合物。
  14. Wが、1～6つのRa2で置換されていてもよいC1-6（例えばC1、C2、C3、またはC4）アルキルであり；例えば、
    Wが無置換C1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル、例えばメチルまたはエチル、例えばエチルである、請求項11～13のいずれか一項記載の化合物。
  15. Wが、オキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、単環式C3-8シクロアルキル（例えば、C3-6シクロアルキル）であり、例えばWが、そのそれぞれはオキソおよびRcからなる群より独立して選択される1～4つの置換基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、例えば無置換シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項11～14のいずれか一項記載の化合物。
  16. 表C1に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  17. 請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  18. STING活性を阻害するための方法であって、STINGを請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項17に記載の薬学的組成物と接触させる段階を含む、方法。
  19. その必要のある対象において免疫応答を誘導する方法であって、対象に、請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項17に記載の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
  20. STINGに関連する疾患、障害、または状態、例えば、STINGシグナル伝達の増大、例えばSTINGシグナル伝達の亢進が疾患の病態および/または症状および/または進行に寄与する疾患、障害、または状態、例えばがんの処置の方法であって、そのような処置を必要としている対象に、請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項17に記載の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
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