CN111377874A - 一种制备赛乐西帕中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种赛乐西帕中间体5‑氯‑2,3‑二苯基哌嗪的制备方法,通过5,6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪与三氯氧磷反应,在有机溶剂环境中加入缚酸剂,在加热条件下反应10至12小时,加入冰水中析晶,过滤、洗涤,得5‑氯‑2,3‑二苯基哌避免了现有方法的不足,降低了三氯氧磷的用量,减少含磷污水排放,所得中间体纯度高、收率好,操作简单适合工业生产。
Description
技术领域
本发明为化学药物领域,具体为一种制备5-氯-2,3-二苯基哌嗪的方法
背景技术
目前,据国外的统计数据表明,在肺动脉高压中,特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压的发病率约为1~2/100万。且90%以上的患者为特发性肺动脉高压,只有6%~10%的患者属于家族性。而其他疾病相关性肺动脉高压的发病率尚没有确切统计数据。
自20世纪80年代以来,随着肺动脉高压治疗的进步,肺动脉高压患者生存率已有所提高,特发性肺动脉高压患者一般在出现症状后平均生存率约为2~3年。据美国国家卫生院对194例特发性肺动脉高压患者的统计显示,患者平均生存率仅为2.8年。其中1年、3年和5年的生存率分别为68%、48%和34%。预后与肺动脉高压的病因有关。其中,大部分患者最终死亡的原因是右心衰竭,而突发死亡人数占总死亡人数的7%。所以,肺动脉高压被誉为比恶性肿瘤还“恶”的疾病。
2015年12月21日,美国FDA批准爱可泰隆(Actelion)研发的新药赛乐西帕(Selexipag)上市,商品名Uptravi。用于成人肺动脉高压患者的治疗。赛乐西帕是一种口服的PGI2前列腺环素受体激动剂,可松弛血管壁平滑肌,扩张血管,降低肺动脉压力。被美国FDA认定为孤儿药。
目前文献公开的赛乐西帕制备方法及类似方法包括下列文献:WO02088084A1;US7205302B2;Bioorg.Med.Chem.2007,15,6692-6704;WO20150865A1;WO2011024874A1。可总结为以下几种方法:
路线1中为原研公司采取的合成路线,该步骤中5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。
路线2在WO20150865A1;WO2011024874A1中有描述:该合成路线也不可避免的采用5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。
两条路线给出的相同的5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备方法:将POCl3作为溶剂直接回流反应。采用该方法,POCl3的用量大,容易腐蚀设备,不利于生产放大,且存有一定的危险性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备赛乐西帕中间体的方法,采用该方法可以在减少POCl3用量的情形下合成5-氯-2,3-二苯基哌嗪。
为了解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于所述的方法为:将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应,在有机溶剂环境中加入缚酸剂,在加热条件下反应10至12小时,反应完全后降温,加入冰水中析晶,过滤、洗涤,得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。
优选的,所述5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。
优选的,所述5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
优选的,所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。
优选的,所述有机溶剂为甲苯。
优选的,所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶中的一种或几种。
优选的,所述缚酸剂为三乙胺。
优选的,所述加热条件中反应温度为50℃-80℃;或加热使反应液到回流状态。
优选的,所述加热条件为回流反应12小时;所述析晶的时间为2小时。
进一步优选的反应方案是将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应,在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作用下,在甲苯中回流反应12小时,降温至室温,滴加到冰水中,析晶2小时,过滤得赛乐西帕中间体5-氯-2,3-二苯基哌嗪。
本发明降低了三氯氧磷的用量,所得中间体纯度高、收率好,操作简单适合工业生产。
具体实施方式
以下将结合实施例来具体说明本发明,但本发明的内容并非局限于具体实施例。
实施例1:5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备
将甲苯387ml、5,6-二苯基-2-羟基吡嗪77.4g(0.31mol)与三氯氧磷72g(0.47mol)、三乙胺1.01g(0.01mol)依次投入500mL的反应瓶,加热搅拌反应液至回流状态,HPLC检测原料基本反应完全(约12h),停止加热,搅拌反应液降温至室温(25℃)。将反应液滴加到1161mL的冰水中,析出大量固体,搅拌2小时,过滤,用纯化水洗涤,70℃烘干过夜(约12h)后得浅灰色固体,67.6g,摩尔收率99.2%。
实施例2:5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备
将甲苯43ml、5,6-二苯基-2-羟基吡嗪8.6g(0.035mol)与三氯氧磷8g(0.052mol)、N,N-二异丙基乙胺4.5g(0.035mol),依次投入100mL的反应瓶,加热搅拌反应液至70℃,HPLC检测原料基本反应完全(约12h),停止加热,搅拌反应液降温至室温(25℃)。将反应液滴加到129mL的冰水中,析出大量固体,搅拌2小时,过滤,用纯化水洗涤,70℃烘干过夜(约12h)后得浅灰色固体,7.6g,摩尔收率98.7%。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于所述的方法为:将5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应,在有机溶剂环境中加入缚酸剂,在加热条件下反应10至12小时,反应完全后降温,加入冰水中析晶,过滤、洗涤,得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。
2.根据权利要求1所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于所述5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。
3.根据权利要求2所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于所述5,6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于,所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1-5任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于,所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶中的一种或几种但不局限以上几种。
7.根据权利要求6所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于,所述缚酸剂为三乙胺。
8.根据权利要求1-7任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于,所述加热条件中,反应温度为50℃-80℃或加热使反应液到回流状态。
9.根据权利要求8所述一种制备赛乐西帕中间体的方法,其特征在于,所述加热条件为回流反应12小时;所述析晶的时间为2小时。
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
CN1507436A (zh) * | 2001-03-02 | 2004-06-23 | 用作放射增敏剂和化疗增敏剂的芳基和杂芳基脲chk1抑制剂 | |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1507436A (zh) * | 2001-03-02 | 2004-06-23 | 用作放射增敏剂和化疗增敏剂的芳基和杂芳基脲chk1抑制剂 | |
CN108623541A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-10-09 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种二苯吡嗪化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
卞克建等: "《工业化学反应与应用》", 28 February 1999 * |
方倩等: "赛乐西帕的合成工艺", 《中国新药杂志》 * |
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