CN113061118B - 一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN113061118B CN202110377617.5A CN202110377617A CN113061118B CN 113061118 B CN113061118 B CN 113061118B CN 202110377617 A CN202110377617 A CN 202110377617A CN 113061118 B CN113061118 B CN 113061118B
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Abstract

本发明公开了一种吩嗪‑查尔酮杂合化合物及其制备方法和在制备抗脑胶质瘤药物中的应用，其结构如式(I)所示。相对于现有技术，本发明提供了一种新的吩嗪‑查尔酮杂合化合物，实验证明其对脑胶质瘤具有显著的抑制作用，在制备抗脑胶质瘤药物上有着广阔的应用空间。此外，本发明吩嗪‑查尔酮杂合化合物的制备方法新颖，工艺简单。
Figure DDA0003011863690000011
其中，n＝2‑3，R1和R2独立地选自H、‑CH(CH3)2、‑N(CH3)2、卤素或‑OCH3。

Description

一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途，属于新药用化合物技术领域。
背景技术
目前中枢神经系统疾病已成为继心血管疾病之后的第二大疾病，然而研发中枢神经系统药物具有极大的挑战，这主要归因于作为人体天然屏障的血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)虽可有效保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害，却也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢，几乎阻挡了100％的大分子药物及大于98％的小分子药物。
脑部肿瘤包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间胶质瘤和室管膜瘤)、位于BBB外的脑膜瘤和转移病灶(主要来自肺癌、乳腺癌、恶性黑素瘤、肾癌和结肠癌)。寻找具有特异性强、能有效透过血脑屏障的抗脑瘤药物，已成为当前新药研发的重要课题之一。
发明内容
发明目的：为了克服上述问题，本发明提供了一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途。
技术方案：一种吩嗪-查尔酮杂合化合物，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0003011863680000011
其中，n＝2-3，R1和R2独立地选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3。
优选，所述R1选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3；R2选自H、卤素或-OCH3；n＝2或3。
优选，所述卤素为氟、氯或者溴。
本发明还提供了所述吩嗪-查尔酮杂合化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003011863680000021
其中，n、R1和R2同权利要求1所述；
(1)2,5-二羟基对苯二醌和邻苯二胺反应生成2,3-二羟基吩嗪(A)，不需纯化直接用于后续反应；
(2)对羟基苯甲醛与化合物(II)，在碱存在下进行反应，结束后酸化析出固体；
(3)上述固体不需纯化直接和化合物(III)反应，生成查尔酮衍生物(B)；
(4)将2,3-二羟基吩嗪(A)和查尔酮衍生物(B)反应，生成化合物(I)，即为所述吩嗪-查尔酮杂合化合物。
优选，步骤(1)中，反应温度为90～110℃，过夜反应；步骤(2)中，在室温下进行反应，反应时间1～3小时；步骤(3)中，在50～70℃下反应，反应时间8～12小时；步骤(4)中，在50～70℃下反应，反应时间8～12小时。
一种药物组合物，包含所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物。其主要由在治疗上有效的活性组分和药学上可接受的辅料组成，所述的活性组分包括所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物。
本发明最后提供了所述吩嗪-查尔酮杂合化合物，或所述的药物组合物在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。
有益效果：本发明提供了一种新的吩嗪-查尔酮杂合化合物，实验证明其对脑胶质瘤具有显著的抑制作用，在制备抗脑胶质瘤药物上有着广阔的应用空间。此外，本发明吩嗪-查尔酮杂合化合物的制备方法新颖，工艺简单。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
合成路线如下所示。
Figure BDA0003011863680000031
实施例1：2,3-二羟基吩嗪(A)的合成
将2,5-二羟基对苯二醌(1eq.)和邻苯二胺(1.1eq.)溶解在水中，升温至100℃反应过夜，冷却后析出红色晶体即为2,3-二羟基吩嗪(A)，不需进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例2：查尔酮衍生物(B1)的合成
将对羟基苯甲醛(1eq.)与不同取代基的苯乙酮(1eq.)溶解于无水乙醇中，然后加入适量40％的KOH溶液，室温反应1～3个小时后，加0.1M盐酸酸化后析出白色固体，过滤后收集白色固体，不需进一步纯化直接用于后续反应。将所得白色固体(1eq.)和Cs2CO3(0.5eq.)在氮气保护下溶解于DMF中，然后缓慢将二溴丁烷(1eq.)的DMF溶液滴加到反应瓶中，于60℃反应8～12小时，反应完全之后萃取除去DMF，然后柱层析分离得到查尔酮衍生物(B1)。
实施例3：查尔酮衍生物(B2)的合成
方法同实施例2，所不同的是用4-异丙基苯乙酮代替苯乙酮。
实施例4：查尔酮衍生物(B3)的合成
方法同实施例2，所不同的是用4-二甲氨基苯乙酮代替苯乙酮。
实施例5：查尔酮衍生物(B4)的合成
方法同实施例2，所不同的是用4-氟苯乙酮代替苯乙酮。
实施例6：查尔酮衍生物(B5)的合成
方法同实施例2，所不同的是用4-氯苯乙酮代替苯乙酮。
实施例7：查尔酮衍生物(B6)的合成
方法同实施例2，所不同的是用3,4-二氯苯乙酮代替苯乙酮。
实施例8：查尔酮衍生物(B7)的合成
方法同实施例2，所不同的是用4-溴苯乙酮代替苯乙酮。
实施例9：查尔酮衍生物(B8)的合成
方法同实施例2，所不同的是用4-甲氧基苯乙酮代替苯乙酮。
实施例10：查尔酮衍生物(B9)的合成
方法同实施例2，所不同的是用3,4-二甲氧基苯乙酮代替苯乙酮。
实施例11：吩嗪-查尔酮杂合分子(C1)的合成
将2,3-二羟基吩嗪(A)(1eq.)和Cs2CO3(0.5eq.)在氮气保护下溶解于DMF中，然后缓慢将查尔酮衍生物(B1)(1eq.)的DMF溶液滴加到反应瓶中，于60℃反应8～12小时，反应完全之后萃取除去DMF，然后柱层析分离得到吩嗪-查尔酮杂合分子(C1)。
化合物C1，产率：72％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.17(m,2H),7.81-7.76(m,4H),7.69-7.62(m,3H),7.54(d,J＝11.2Hz,3H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),6.96-6.91(m,3H),4.10-4.06(m,4H),1.90-1.85(m,4H)；ESI-MS m/z:491[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000041
实施例12：化合物C2的合成
方法同实施例11，所不同的是用B2代替B1，得化合物C2。
产率：68％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.17(m,2H),7.80-7.75(m,4H),7.68-7.64(m,3H),7.52(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),6.95-6.90(m,3H),5.09-5.04(m,1H),4.12-4.08(m,4H),1.90-1.86(m,4H),1.19-1.13(m,6H)；ESI-MS m/z:533[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000051
实施例13：化合物C3的合成
方法同实施例11，所不同的是用B3代替B1，得化合物C3。
产率：65％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.19(m,2H),7.82-7.77(m,4H),7.65-7.60(m,3H),7.54(d,J＝11.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),6.93-6.88(m,3H),4.11-4.06(m,4H),3.16-3.01(m,6H),1.90-1.85(m,4H)；ESI-MS m/z:534[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000052
实施例14：化合物C4的合成
方法同实施例11，所不同的是用B4代替B1，得化合物C4。
产率：76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.17(m,2H),7.81-7.75(m,4H),7.65-7.60(m,3H),7.52(d,J＝11.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.99-6.95(m,3H),4.12-4.07(m,4H),1.88-1.84(m,4H)；ESI-MS m/z:509[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000053
实施例15：化合物C5的合成
方法同实施例11，所不同的是用B5代替B1，得化合物C5。
产率：72％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.17(m,2H),7.80-7.75(m,4H),7.66-7.61(m,3H),7.53(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),6.97-6.92(m,3H),4.13-4.08(m,4H),1.89-1.85(m,4H)；ESI-MS m/z:491[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000061
实施例16：化合物C6的合成
方法同实施例11，所不同的是用B6代替B1，得化合物C6。
产率：69％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.17(m,2H),7.77-7.72(m,4H),7.65-7.59(m,3H),7.47(d,J＝11.2Hz,2H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),6.88-6.84(m,2H),4.07-4.02(m,4H),1.87-1.82(m,4H)；ESI-MS m/z:559[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000062
实施例17：化合物C7的合成
方法同实施例11，所不同的是用B7代替B1，得化合物C7。
产率：67％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.17(m,2H),7.79-7.74(m,4H),7.65-7.59(m,3H),7.56(d,J＝11.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.38(s,1H),6.98-6.93(m,3H),4.12-4.08(m,4H),1.92-1.88(m,4H)；ESI-MS m/z:569[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000063
实施例18：化合物C8的合成
方法同实施例11，所不同的是用B8代替B1，得化合物C8。
产率：64％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.18(m,2H),7.82-7.77(m,4H),7.67-7.62(m,3H),7.52(d,J＝11.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.38(s,1H),6.95-6.90(m,3H),4.13-4.08(m,4H),3.78(s,3H),1.93-1.88(m,4H)；ESI-MS m/z:521[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000071
实施例19：化合物C9的合成
方法同实施例11，所不同的是用B9代替B1，得化合物C9。
产率：59％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.14(m,2H),7.75-7.70(m,4H),7.63-7.58(m,3H),7.49(d,J＝11.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.27(s,1H),6.85-6.79(m,2H),4.09-4.03(m,4H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),1.89-1.84(m,4H)；ESI-MS m/z:551[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000072
实施例20：化合物C10的合成
方法同实施例11，所不同的是用B10代替B1，得化合物C10。
产率：66％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.18(m,2H),7.81-7.75(m,4H),7.67-7.61(m,3H),7.56(d,J＝11.2Hz,3H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),6.94-6.89(m,3H),4.13-4.08(m,4H),1.92-1.86(m,6H)；ESI-MS m/z:505[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000073
实施例21：化合物C11的合成
方法同实施例11，所不同的是用B11代替B1，得化合物C11。
产率：75％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.18(m,2H),7.80-7.76(m,4H),7.65-7.60(m,3H),7.56(d,J＝11.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),6.92-6.88(m,3H),5.06-5.02(m,1H),4.15-4.09(m,4H),1.93-1.88(m,6H),1.23-1.18(m,6H)；ESI-MS m/z:547[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000081
实施例22：化合物C12的合成
方法同实施例11，所不同的是用B12代替B1，得化合物C12。
产率：77％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.17(m,2H),7.80-7.75(m,4H),7.66-7.61(m,3H),7.54(d,J＝11.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),6.92-6.88(m,3H),4.13-4.07(m,4H),3.16-3.02(m,6H),1.89-1.84(m,6H)；ESI-MS m/z:548[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000082
实施例23：化合物C13的合成
方法同实施例11，所不同的是用B13代替B1，得化合物C13。
产率：67％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.18(m,2H),7.81-7.76(m,4H),7.63-7.57(m,3H),7.55(d,J＝11.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),6.95-6.91(m,3H),4.12-4.08(m,4H),1.89-1.85(m,6H)；ESI-MS m/z:523[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000083
实施例24：化合物C14的合成
方法同实施例11，所不同的是用B14代替B1，得化合物C14。
产率：70％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.14(m,2H),7.78-7.72(m,4H),7.65-7.59(m,3H),7.49(d,J＝11.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.95-6.90(m,3H),4.11-4.07(m,4H),1.90-1.84(m,6H)；ESI-MS m/z:539[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000091
实施例25：化合物C15的合成
方法同实施例11，所不同的是用B15代替B1，得化合物C15。
产率：69％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.18(m,2H),7.77-7.73(m,4H),7.67-7.63(m,3H),7.46(d,J＝11.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),6.88-6.85(m,2H),4.08-4.04(m,4H),1.85-1.81(m,6H)；ESI-MS m/z:573[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000092
实施例26：化合物C16的合成
方法同实施例11，所不同的是用B16代替B1，得化合物C16。
产率：58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.18(m,2H),7.79-7.75(m,4H),7.67-7.62(m,3H),7.54(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),6.97-6.94(m,3H),4.11-4.08(m,4H),1.92-1.87(m,6H)；ESI-MS m/z:583[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000093
实施例27：化合物C17的合成
方法同实施例11，所不同的是用B17代替B1，得化合物C17。
产率：59％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.17(m,2H),7.83-7.78(m,4H),7.67-7.63(m,3H),7.55(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),6.97-6.92(m,3H),4.15-4.09(m,4H),3.76(s,3H),1.95-1.89(m,6H)；ESI-MS m/z:535[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000094
Figure BDA0003011863680000101
实施例28：化合物C18的合成
方法同实施例11，所不同的是用B18代替B1，得化合物C18。
产率：55％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.14(m,2H),7.79-7.74(m,4H),7.65-7.61(m,3H),7.52(d,J＝11.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.29(s,1H),6.85-6.81(m,2H),4.09-4.04(m,4H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),1.91-1.86(m,6H)；ESI-MS m/z:565[M+H]+.
Figure BDA0003011863680000102
实施例29：本专利所述吩嗪-查尔酮杂合分子对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择四种肿瘤细胞株A549(人肺腺癌细胞)，HCT116(人结肠直肠癌细胞)，MCF7(人乳腺癌细胞)和U373(人脑胶质瘤细胞)，以抗癌药物羟基喜树碱(HCPT)和顺铂(Cisplatin)为阳性对照，采用CCK8法测定化合物的体外细胞毒活性。具体如下：将细胞铺于96孔板中常规培养24小时。然后把不同浓度的吩嗪-查尔酮杂合分子加入细胞，44小时后加入CCK 8溶液至各孔中，37℃下孵育4小时后测定吸光度。计算抑制肿瘤细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，测试结果如表1所示。测试结果表明本专利所述化合物在体外对脑胶质瘤细胞株具有较强的抑制作用。因此本发明所述的吩嗪-查尔酮杂合分子可应用于抗脑胶质瘤药物。
表1化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/μM)
Figure BDA0003011863680000103
Figure BDA0003011863680000111

Claims (7)

1.一种吩嗪-查尔酮杂合化合物，其结构如式(I)所示：
Figure FDA0003564539440000011
其中，n＝2-3，R1和R2独立地选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3。
2.根据权利要求1所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物，其特征在于，所述R1选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3；R2选自H、卤素或-OCH3；n＝2或3。
3.根据权利要求1所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯或者溴。
4.权利要求1-3任一项所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003564539440000012
其中，n、R1和R2同权利要求1-3任一项所述；
(1)2,5-二羟基对苯二醌和邻苯二胺反应生成2,3-二羟基吩嗪(A)，不需纯化直接用于后续反应；
(2)对羟基苯甲醛与化合物(II)，在碱存在下进行反应，结束后酸化析出固体；
(3)上述固体不需纯化直接和化合物(III)反应，生成查尔酮衍生物(B)；
(4)将2,3-二羟基吩嗪(A)和查尔酮衍生物(B)反应，生成化合物(I)，即为所述吩嗪-查尔酮杂合化合物。
5.根据权利要求4所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为90～110℃，过夜反应；步骤(2)中，在室温下进行反应，反应时间1～3小时；步骤(3)中，在50～70℃下反应，反应时间8～12小时；步骤(4)中，在50～70℃下反应，反应时间8～12小时。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物。
7.权利要求1-3任一项所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。
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