EA014954B1 - Арил и гетероарил мочевины в качестве ингибиторов chk1 для использования в качестве радиосенсибилизаторов и химиосенсибилизаторов - Google Patents

Арил и гетероарил мочевины в качестве ингибиторов chk1 для использования в качестве радиосенсибилизаторов и химиосенсибилизаторов Download PDF

Info

Publication number
EA014954B1
EA014954B1 EA200300947A EA200300947A EA014954B1 EA 014954 B1 EA014954 B1 EA 014954B1 EA 200300947 A EA200300947 A EA 200300947A EA 200300947 A EA200300947 A EA 200300947A EA 014954 B1 EA014954 B1 EA 014954B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkylene
aryl
alkyl
group
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200300947A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300947A1 (ru
Inventor
Кэтлин С. Киган
Эдвард А. Кесицки
Джон Джозеф Годино
Адам Уэйд Кук
Скотт Даглас Кауэн
Лоренс Эдуард Бэрджесс
Original Assignee
Айкос Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айкос Корпорейшн filed Critical Айкос Корпорейшн
Publication of EA200300947A1 publication Critical patent/EA200300947A1/ru
Publication of EA014954B1 publication Critical patent/EA014954B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C07D215/34—Carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сильнодействующим и селективным химиосенсибилизирующим агентам, полезным при лечении заболеваний и состояний, относящихся к повреждению ДНК или повреждениям в репликации ДНК. Настоящие соединения являются ингибиторами киназы точки контроля Chk1. Конкретно, арил- и гетероарилзамещенные производные мочевины демонстрируют значительную активность в ингибировании Chk1.

Description

Техническая область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным для ингибирования ферментов, которые поддерживают и восстанавливают целостность генетического материала. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ряду производных арил- и гетероарилзамещенных мочевин, способам получения соединений и их использованию в качестве терапевтических агентов, например, при лечении рака и других заболеваний, характеризующихся дефектами в репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), сегрегации хромосом или делении клеток.
Предпосылки создания изобретения
Важной и значительной целью в здравоохранении является разработка и обеспечение доступности безопасных и более эффективных лекарственных средств для лечения рака. Большинство химиотерапевтических агентов действует посредством нарушения метаболизма ДНК, синтеза ДНК, транскрипции ДНК или функции веретена микротрубок или посредством нарушения структурной целостности хромосом посредством внесения повреждений в ДНК. Эти процессы воздействуют как на нормальные, так и опухолевые клетки. Сохранение целостности ДНК является существенным для жизнеспособности в нормальных клетках, следовательно, противораковые лекарственные средства имеют самый низкий терапевтический индекс из любого класса лекарственных средств.
Индивидуальная клетка создает точную копию ее хромосом и затем сегрегирует каждую копию в две клетки процессом, названным митозом. Митотический цикл можно разделить на три основных события: репликацию ДНК, сегрегацию хромосомы и деление клетки. Клетки имеют механизмы восприимчивости для сохранения порядка этих стадий в отношении друг к другу и обеспечения того, чтобы каждая стадия выполнялась с высокой точностью. Механизмы восприимчивости для этих процессов называют точками контроля в Ь.Н. Наг1\те11 е! а1., 8с1еисе, Νον. 3, 1989, 246 (4930): 629-34.
Сообщалось, что точки контроля клеточного цикла включают по меньшей мере три особых класса полипептидов. Каждый класс полипептидов действует последовательно в ответ на сигналы клеточных циклов или дефекты в хромосомальных механизмах (Сагг, (1996) 8с1еисе, 271: 314-315). Одно семейство белков детектирует или воспринимает повреждение или нарушения ДНК в клеточном цикле. Эти сенсоры включают мутированную атаксию-телеангиэктазию (А1ш) и относящуюся к Ваб атаксиютелеангиэктазию (Аг!) (Кеедаи е! а1., (1996) Оеиек ^еν., 10: 2423-2437). Другой класс полипептидов амплифицирует и передает сигнал, детектированный детектором, и примером их являются Ваб53 (А11еи е! а1., (1994) Оеиек ^еν., 8: 2416-2488) и Сйк1. Кроме того, эффекторы клеточного цикла, такие как р53, опосредуют клеточную ответную реакцию, включая, например, остановку митоза и/или мейоза и апоптоза.
Повреждение ДНК можно индуцировать лекарственными средствами, ионизирующим излучением, или оно может самопроизвольно генерироваться в ходе нормального метаболизма. Точки контроля повреждения ДНК гарантируют, что клетки с невосстановленными повреждениями ДНК не прогрессируют в фазу синтеза ДНК или митоз до тех пор, пока хромосомальные повреждения не будут устранены. Остановка клеточного цикла может увеличить благоприятную возможность для репарации ДНК и повысить точность воспроизведения клеточного деления.
Повреждение ДНК можно распознать на всем протяжении клеточного цикла. Точки контроля гарантируют, что рост клеток останавливается на фазах циклов множественных клеток. В результате этого пути передачи сигнала циклов множественных клеток могут происходить во время сенсибилизации клеток к повреждающим ДНК агентам.
Значительная часть современного понимания функции точек контроля клеточного цикла была получена из исследования клеточных линий, полученных из опухолей. Во многих случаях опухолевые клетки теряют ключевые точки контроля клеточного цикла (Наг1\те11 е! а1., 8с1еисе, Эес. 16, 1994; 266 (5192): 1821-8). Было сообщение, что ключевой стадией в эволюции клеток в неопластическое состояние является приобретение мутаций, которые инактивируют пути точек контроля клеточного цикла, таких как р53 (\ешЬетд, В.А., (1995) Се11. 81: 323-330; 1,е\те. А.1., (1997) Се11. 88: 3234-331). Потеря этих точек контроля клеточного цикла приводит к неадекватной цикличности опухолевых клеток в ответ на повреждающие ДНК агенты. При столкновении с клеточными стрессами, такими как повреждение ДНК и случаи клеточных циклов с пониженной точностью, опухолевые клетки испытывают трудности в изменении кинетик развития клеточного цикла. Следовательно, ингибирование и разрушение дополнительных путей точек контроля повреждения ДНК может далее сенсибилизировать опухолевые клетки к противораковым терапиям, таким как ионизирующее излучение и химиотерапия.
Нераковые ткани, которые имеют неповрежденные точки контроля клеточного цикла, обычно являются изолированными от временного повреждения одного пути точки контроля. Опухолевые клетки, однако, имеют дефекты в путях, контролирующих развитие клеточного цикла, так что нарушение дополнительных точек контроля, например точки контроля повреждения ДНК, делает их особенно чувствительными к агентам, повреждающим ДНК. Например, опухолевые клетки, которые содержат мутант р53,
- 1 014954 являются дефектными как в точке контроля повреждения ДНК 01, так и в способности сохранять точку контроля повреждения ДНК 02 (Βυηζ е! а1., 8с1еисе, Νον. 20, 1998; 282 (5393): 1497-501; Бетше). Ожидается, что ингибиторы точек контроля, которые прицельно действуют на инициацию точки контроля 02 или точки контроля фазы 8, дополнительно нарушают способность этих опухолевых клеток репарировать повреждение ДНК и, следовательно, селективно уничтожать их по сравнению с нормальными клетками. Следовательно, как предполагается, ингибиторы точек контроля повышают терапевтический индекс, который является мерой вероятности контроля опухоли относительно вероятности токсичности для нормальной ткани как в результате радиационной терапии, так и системной химиотерапии.
Способность ингибиторов точек контроля повышать терапевтический индекс может зависеть от типа опухоли. Опухоли с дефектами клеточного цикла, комплементарные путям точек контроля повреждения ДНК, могут быть наиболее восприимчивыми к лечению ингибиторным лекарственным средством. В противоположность этому, ингибиторы ДНК-РК, другой особый класс потенциальных терапевтических агентов, как предполагается, делают чувствительными опухоли независимо от типа клеток. Систематический подход применения ингибиторов точек контроля и ингибиторов ДНК-РК также может быть эффективным при лечении метастатических заболеваний, на которые не может быть нацеленно направлено ионизирующее излучение.
Выдвинута гипотеза, что белки точек контроля А!т и А!г инициируют путь сигнальной трансдукции, приводящий к остановке клеточного цикла в присутствии повреждения ДНК или любого блока для репликации ДНК. Обнаружено, что А1т играет роль в точках контроля повреждения ДНК в ответ на ионизирующее излучение (ΙΒ). У пациентов, лишенных функциональной А!т, развивается заболевание атаксия-телеангиэктазия (А-Т). Симптомы А-Т включают крайнюю восприимчивость к ионизирующему излучению (ΙΡ). мозжечковую дегенерацию, глазную телеангиэктазию, гонадную недостаточность, иммунодефицит и повышенный риск заболевания раком (81ιί1ο1ι, Еиг. 1. Нит. 0еие!, 1955; 3(2): 116-38). Считается, что фибробласты, взятые у этих пациентов, имеют дефекты в точках контроля 01, 8 и 02 и являются дефектными в их ответной реакции на ΙΡ (Ка§1аи е! а1., Се11, Νον. 13, 1992; 71(4): 587-97; 8со11 е! а1., Ιη!. 1. ВаФа!. Βίο1., Оес., 1994; 66 (6 8ирр1.): 8157-63; аи! Веат15Й е! а1., 1. Βίο1. Сйет. Аид. 26, 1993; 271(34): 20486-93). Таким образом, А!т может воспринимать повреждение двухцепочечной ДНК, вызванное ΙΡ и радиомиметическими лекарственными средствами, и передавать сигнал клеточному циклу для остановки, так что повреждение может быть исправлено.
А!г является белком точки контроля, стимулируемым агентами, которые могут вызвать разрывы двухцепочечной ДНК, разрывы одноцепочечной ДНК, и агентами, которые блокируют радиационное излучение на ДНК. Сверхэкспрессия А!г в мышечных клетках на изохромосоме 3с.| приводит к блокированию дифференциации, аномальному числу центросом, нестабильности хромосом и отменяет остановку 01 в ответ на ΙΡ (8тйй е! а1., №1. 0еие!., Мау 1998; 19(1): 39-46). Сверхэкспрессия неактивного к киназе доминантного негативного мутанта А!г сенсибилизирует клетки к действию ΙΒ, ультрафиолетового света (УФ), ММ8 и цисплатина (С11Ьу е! а1., ЕМВО 1. 1аи. 2, 1998, 17(1): 159-69 аи! АпдЫ е! а1., Ргос. №!1. Аса!. 8с1. И8А, 1иие 23, 1998; 95(13): 7445-50). Клетки, содержащие сверхэкспрессированный мутантный штамм А!г, также не достигают успеха в остановке в 02 в ответ на ΙΡ. Кроме того, А!г связан с хромосомами в мейотических клетках, где ДНК разрывается и аномальные ДНК-структуры являются устойчивыми в результате процесса мейотической рекомбинации (Кеедаи е! а1., 0еие5 ^еν. ОсЮЬег 1, 1996; 10(19): 433-37). А!г, подобно А!т, также восприимчив к повреждению ДНК и агентам, которые блокируют репликацию ДНК, а также инициирует остановку клеточного цикла у 02 и 8 для репарации ДНК.
Высказана гипотеза, что Сйк1 находится в прямом направлении от протеинкиназ А!т и/или А!г в пути сигнальной трансдукции точек контроля повреждения ДНК (см. 8ηικ:1κζ е! а1., 8с1еисе, 1997; 277; 277: 1497-1501; патент США № 6218109). В клетках млекопитающего Сйк1 фосфорилируется в ответной реакции на агенты, которые вызывают повреждение ДНК, в том числе ΙΚ, УФ и гидроксимочевину (8аисйеζ е! а1., 1997; Бш е! а1., 0еие5 ^еν. 2000; 14: 1448-1459). Фосфорилирование и активация Сйк1 в клетках млекопитающего зависит от А1т (Сйеи е! а1., 1999) и А1г (Ьш е! а1., 2000). Оказывается, что в дрожжах 8. рοтЬе Сйк1 также принимает участие в ответной реакции на ΙΡ и блокирует репликацию (Βο!!\· е! а1., 1998; \νη1\\ΌΓΐ1ι е! а1., 1993). Кроме того, обнаружено, что Сйк1 фосфорилирует как продукты гена \тее1 (Офигей е! а1., ЕМВО 1. 1997; 16: 545-554), так и Р!б1 (8аис^ е! а1., 8с1еисе 1999; 286: 11661171), которые, как известно, являются важными в контроле клеточного цикла. Эти исследования демонстрируют, что С1 к1 млекопитающих играет роль в точке контроля повреждения обеих А!т-зависимых ДНК, приводя к остановке у 8-фазы. Однако роль С1к1 в точке контроля репликации 8-фазы в клетках млекопитающего является еще не объясненной. Интересно, что мыши с дефицитом белка Сйк1 являются эмбрионально летальными, что, таким образом, позволяет предположить роль С1к1 в развитии организма кроме его роли в точках контроля повреждения ДНК.
С1к1 может вызывать остановку 02 посредством фосфорилирования и инактивирования С!с25С, фосфатазы с двойной специфичностью, которая обычно дефосфорилирует циклин В/С!с2, когда клетки прогрессируют в митоз (Еетиету е! а1., 8аеисе, 8ер. 5, 1997; 277 (5331): 1495-7; 8аис^ е! а1.; Ма^шка е! а1.; аи! В1а5ша е! а1., Сигг. Βίο1., 1ао. 14, 1999; 9(1): 1-10). Этот механизм регуляции активности С!с2 стимулирует остановку клеточного цикла для препятствия вступления клеток в митоз в присутствии повре
- 2 014954 ждения ДНК или нерепликацированной ДНК.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к сильнодействующим и селективным химиосенсибилизирующим агентам, полезным при лечении заболеваний и состояний, относящихся к повреждению ДНК или повреждениям в репликации ДНК. Настоящие соединения являются ингибиторами киназы точки контроля Сйк1. Конкретно, арил- и гетероарилзамещенные производные мочевины демонстрируют значительную активность в ингибировании СЫ<1.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования киназы точки контроля Сйк1, включающему стадию введения соединения формулы (I) или композиции, содержащей его, индивидууму. Соединения формулы (I) являются соединениями структурной формулы
Υ (I) где X1 представляет -0-, -8-, -СН2- или -Ν(Κ1)-; X2 представляет -О-, -8- или -Ν(Κ1)-;
Υ представляет О или 8;
представляет
Ζ представляет где Ζ необязательно замещен 1-4 заместителями, представленными К2, а необязательно замещен
1-3 заместителями, представленными К5;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, где заместители выбраны из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν(Κ4)2 и 802К4, С1-3алкиленарила, С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-802-арила, С2-б-алкенила, ОСР3, ΝΟ2, ΟΝ, Νϋ, Ν(Κ3)2, 0К3, С02К3Ь С(0МК3Д, С(0)К3, Ν(Κ^(Ο)Κ3, Ν(Κ^(Ο)ΟΚ3, ^К3)С(О)ОК3, ^К3)С(0)-С1-3алкилен-С(О)К3, ^К3)С(0)-СЬ3-алкилен-С(0)0К3, ^К3)С(О)-СЬ3алкилен-0к3, ^К3)С(О)-С1-3-алкилен-МНС(О)0К3, ^К3)С(О)-С1-3-алкилен-80^К3, С1-3-алкилен-0к3 и 8К3;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, 802К4, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν(^)2 и 802К4, С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-802-арила, необязательно замещенного С1-3-алкилен-И(К4)2, 0СР3, С1-3-алкилен-^К4)3+, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкиленΝ(^)2)2, или 2 группы К3, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатическое кольцо;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 802-С1-6-алкила, или 2 группы К4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо;
К5 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, ^К3)2, 0К3, галогена, Ν3, СН С1-3алкиленарила, С1-3-алкилен-И(К3)2, С(0)К3 и
причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=0^Н2, ΝΗ2, оксо(=0), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, пред
- 3 014954 почтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-б-алкенил, ОСР3, ΝΘ2, СК, КС, Ν(Κα)2, ОКЬ, СО2КЬ, С(О)К(КЬ)2, С(О)КЬ, К(Ка)СОКЬ, К(Ка)С(О)ОКЬ, К(Ка)С(О)ОКЬ, К(Ка)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)КЬ, К(КЬ)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОКЬ, К(КЬ)СОС1-3-алкилен-ОКЬ, К(КЬ)СО-С1-3-алкилен-КНС(О)ОКЬ, К(КЬ)СО-С1-3-алкилен-8О2ККЬ, С1-3-алкилен-ОКЬ и 8КЬ, где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, К(Ка)2 или 8О2Ка, и Ка имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, К(Ка)2, ОКЬ и галогена;
где Ка выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2С1-6-алкила, или 2 Ка группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, К(Ка)2 или 8О2Ка, где Ка определен выше, и являются их фармацевтически приемлемыми солями или сольватами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к арил- и гетероарилдизамещенным производным мочевины, имеющим структурную формулу (II)
где Υ' представляет О или 8;
представляет собой группу ’ необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, Ν(Κ7)2, ОК7, Ν3, СК, С(О)К7, С1-3-алкиленарила, С1-3алкилен-К(К2)2, галогена и
о
Ζ' выбран из группы, состоящей из где 9' представляет ОК7;
1' выбран из группы, состоящей из СК8;
К' выбран из группы, состоящей из СК9;
Ь' выбран из группы, состоящей из СК10;
М' выбран из группы, состоящей из СК11;
где К7 представляет С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкил;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСР3, КО2, СК, КС, Ν(Κ7)2, Ок7, СО2К7, С(О)К(К7)2, С(О)К7, К(К13)С(О)К7, К(К13)С(О)ОК7, К(К7)С(О)ОК7, К(К7)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)К7, К(К7)С(О)-С1-3алкилен-С(О)ОК7, К(К7)С(О)С-С1-3-алкилен-ОК7, К(К7)С(О)-С1-3-алкилен-КНС(О)ОК7, К(К7)С(О)-С1-3алкилен-8О2КК7, СР3, С1-3-алкилен-К(К12)8О2-арила, С1-3-алкилен-К(К12)8О2-гетероарила, С1-3-алкиленО-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-И(К12)-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-И(К12)-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-К(К12)С(О)К7, С1-3-алкилен-К(К12)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3-алкиленК(К12)С(О)арила, С1-3-алкилен-к(к12)С(О)-С1-3-алкилен-К(К12)2, С1-3-алкилен-К(К12)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК7 и 8К7, где К7 определен выше;
К11 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К12 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3- 4 014954
6-членное кольцо; и
К13 представляет водород;
причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О)ЫН2, ΝΗ2, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3- алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-б-алкенил, ОСЕ3, ΝΟ2, СИ Ж, Ν(Κα)2, ОКЬ, СО2КЬ, ϋΟΥΙΥ·. С(О)КЬ, ^Ка)СОКь, НКа)С(О)ОКЬ, НКа)С(О)ОКЬ, ^Ка)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)КЬ, НКЬ)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОКЬ, ^КЬ)СОС1-3-алкилен-ОКЬ, ^КЬ)СО-С1-3-алкилен-ННС(О)ОКЬ, ^КЬ)СО-С1-3-алкилен-8О2НК13, С1-3-алкилен-ОКЬ и 8КЬ, где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Κ)2 или 8О2Ка, и Ка имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, Ν(Κ)2, ОКЬ и галогена;
где Ка выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2С1-6-алкила, или 2 Ка группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Κ)2 или 8О2Ка, где Ка определен выше, или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему формулу
где Υ' представляет О или 8;
^' представляет группу · необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, Ν(Κ7)2, ОК7, Ν3, СИ С(О)К7, С1-3-алкиленарила, С1-3-алкиленΝ(Κ2)2,
и галогена;
Ζ' представляет
где 9' выбран из группы, состоящей из ОК7, 8К71 и Ν(Κ7)2;
I' представляет СК8;
К' представляет СК9;
Ь' представляет СК10;
М' представляет СК11;
где К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, 8О2К12, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, НК12)2 и 8О2К12; С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-8О2-арила, необязательно замещенного С1-3-алкилен-Н(К12)2, ОСЕ3, С1-3-алкилен-НК12)3+, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкилен
- 5 014954
Ν(Κ12)2)2, или 2 группы К7, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатическое кольцо;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСЕ3, ΝΟ2, ΟΝ, ΝΟ, Ν(Κ7)2, ОК7, СО2К7, Ο(Θ)Ν(Κ7)2, С(О)К7, ^К13)С(О)К7, ^К13)С(О)ОК7, ^К7)С(О)ОК7, МК7)С(О)-С1-з-алкилен-С(О)К7, ^К7)С(О)-СЬзалкилен-С(О)ОК7, МК7)С(О)С-С1-3-алкилен-ОК7, ^К7)С(О)-С1-3-алкилен^ИС(О)ОК7, МК7)С(О)-СЬ3алкилен-ЗО^К7, СЕ3, С1-3-алкилен^(К12)-8О2-арила, С1-3-алкилен^(К12)-8О2-гетероарила, С1-3-алкиленО-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-^К12)-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-^К12)-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен^(К12)-С(О)К7, С1-3-алкилен^(К12)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3-алкиленХК12)С(О)арила, С1-3-алкилен^(К12)С(О)-С1-3-алкилен^(К12)2, С1-3-алкилен^(К12)С(О)гетероарила, С13-алкилен-ОК7 и ЗК7, где К7 определен выше;
К11 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К12 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и ЗО2-С1-6-алкила, или 2 группы К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо;
К13 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
при условии, что когда 9' представляет ОСН3, то по меньшей мере один из К8, К9 и К10 отличается от водорода, СН3, ОСН3 и галогена, причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О)КН2, ΝΗ2, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-6-алкенил, ОСЕ3, №2, СИ Ж, Ν^, ОКЬ, СО2КЬ, С(О)МКЬ)2, С(О)КЬ, ^Ка)СОКь, ^Ка)С(О)ОКЬ, ^Ка)С(О)ОКЬ, МКа)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)КЬ, ^К^СО^^-алкилен-СООК15, ^КЬ)СОС1-3-алкилен-ОКЬ, ^К^СО^^-алкилен-КНСООК^ ^К^СО^^-алкилен-ЗО^К^ С1-3-алкилен-ОКЬ и ЗКЬ, где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, ЗО2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Κ^2 или ЗО2Ка, и Ка имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, Ν(Κ^2, ОКЬ и галогена;
где Ка выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и ЗО2С1-6-алкила, или 2 Ка группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, ЗО2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, МКа)2 или ЗО2Ка, где Ка определен выше, или его фармацевтически приемлемой соли либо пролекарству или сольватам.
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы
Υ' где Υ' представляет О или З;
^' представляет группу - необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, Ν(Κ7)2, ОК7, Ν3, СЯ, С(О)К7, С1-3-алкиленарила, С1-3-алкиленν(κ2)2,
- 6 014954 и галогена;
Ζ' представляет
где Р' выбран из группы, состоящей из ОК7, 8К71 и Ν(Κ7)2;
1' представляет СК8;
К' представляет СК9;
Ь' представляет СК10;
М' представляет СК11;
где К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, 8О2К12, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν(Κ12)2 и 8О2К12; С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-8О2-арила, необязательно замещенного С1-3-алкилен-Ы(К12)2, ОСЕ3, С1-3-алкилен-Ы (К12)3+, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкиленΝ(Κ12)2)2, или 2 группы К7, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатическое кольцо;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСЕ3, ^2, ΟΝ, Ν^ Ν(Κ7)2, Ок7, СО2К7, С(О)^К7)2, С(О)К7, ^К13)С(О)К7, ^К13)С(О)ОК7, ^К7)С(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)К7, Ν(Κ )С(О)-С ;алкилен-С(О)ОК7, ^К7)С(О)С-С1-3-алкилен-ОК7, N(Κ7)С(О)-С1-з-алкилен-NΗС(О)ОΚ7, Ν(Κ )С(О)-С ;алкилен-8О2МК7, СЕ3, С1-3-алкилен-Ы(К12)-8О2-арила, С1-3-алкилен-Ы(К12)-8О2-гетероарила, С1-3-алкиленО-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-Н(К12)-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-Ы(К12)-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-Ы(К12)-С(О)К7, С1-3-алкилен-Н(К12)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3-алкилен^К12)С(О)арила, С1-3-алкилен-Н(К12)С(О)-С1-3-алкилен-Н(К12)2, С1-3-алкилен-Ы(К12)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК7 и 8К7, где К7 определен выше;
К11 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К12 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо; и
К13 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
при условии, что когда Р' представляет ОСН3, то по меньшей мере один из К8, К9 и К10 отличается от водорода, СН3, ОСН3 и галогена;
причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О^Н2, ΝΗ2, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-6-алкенил, ОСЕ3, ΝΘ2, СИ, Ν^ \(К:);. ОКЬ, СО2КЬ, СОА(К ί.·, С(О)КЬ, \(К:)СОК .
МК')С(О)ОК1:1. ^Ка)С(О)ОКь, ^Ка)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)Кь, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОКь, \(К )СОС1-3-алкилен-ОКь, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-МНС(О)ОКь, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-8О2МКь, С1-3-алкилен-ОКь и 8КЬ, где Кь выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Κα)2 или 8О2Ка, и Ка имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, Ν(Κ)2, ОКЬ и галогена;
где Ка выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2С1-6-алкила, или 2 Ка группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
где Кь выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Κ)2 или 8О2Ка, где Ка определен выше, или его фармацевтически приемлемой соли либо пролекарству или сольватам.
- 7 014954
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений структурной формулы, указанной выше, к применению соединений и композиций, содержащих указанные соединения, при терапевтическом лечении заболевания или нарушения.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Ионизирующее излучение и большинство химиотерапевтических агентов являются терапевтически полезными, поскольку они оказывают полезное влияние на аномальную пролиферацию опухолевых клеток. Клеточные процессы, такие как репарация ДНК и точки контроля клеточного цикла, защищают опухолевые клетки от токсичных действий физических и химических агентов. Лечения, которые модулируют основные молекулярные механизмы развития клеточного цикла и устойчивость к повреждению ДНК, могут потенцировать уничтожение опухолевых клеток и повысить терапевтический индекс существующих терапий.
Большинство химиотерапевтических агентов действует посредством разрушения метаболизма ДНК. Поскольку эти процессы совместно используются как нормальными, так и опухолевыми клетками, и поскольку сохранение целостности ДНК является существенным для жизнеспособности клеток, противораковые лекарственные средства имеют самый низкий терапевтический индекс среди любого класса лекарственных средств.
Идентификацией и ингибированием клеточных процессов, в которых принимают участие опухолевые клетки, можно повысить эффективность схем радиационного и химиотерапевтического лечения.
Нарушение функции белка точек контроля повреждения ДНК обеспечивает новые средства уничтожения опухолевых клеток в отличие от нормальных клеток. Например, С1з1<1 обеспечивает тот факт, что клетки с неисправленными повреждениями, вызванными некоторыми лекарственными средствами или ионизирующим излучением, не развиваются через фазу синтеза ДНК или митоз до тех пор, пока не будут устранены хромосомные повреждения. В соответствии с этим опухолевые клетки, обработанные ингибитором Сйк1 в комбинации с агентом, повреждающим ДНК, можно уничтожить с использованием меньших количеств повреждающего ДНК агента, чем опухолевые клетки, обработанные только агентом, повреждающим ДНК.
Повреждение точек контроля клеточного цикла в нормальных клетках предрасполагает индивидуума ко многим болезненным состояниям, таким как рак, атаксия-телангиэстазия, эмбриональные аномальности и различные иммунологические дефекты, ассоциированные с аберрантным развитием В- и Тклеток, или непосредственно вызывает такие болезненные состояния. Аберрантное развитие ассоциируется с патологическими состояниями волчанки, артрита и аутоиммунных заболеваний. Интенсивные усилия исследований поэтому были сфокусированы на идентификации точек контроля клеточного цикла и белках, имеющих существенное значение для деятельности точек контроля.
Нераковая ткань, имеющая неповрежденные точки контроля клеток, обычно отделена от временного повреждения пути одной точки контроля, такого как путь Сйк1. Опухолевые клетки, однако, имеют множество дефектов в путях, контролирующих развитие клеточного цикла, так что нарушение точки контроля повреждения ДНК может сделать клетки особенно восприимчивыми к повреждающим ДНК агентам. Следовательно, предполагается, что ингибиторы точек контроля повышают терапевтический индекс, который измеряет вероятность контроля опухоли относительно вероятности токсичности ионизирующего излучения и системной химиотерапии для нормальных клеток. В противоположность этому другие классы ингибиторов не могут быть доступными для комбинационной химиотерапии, поскольку как нормальная, так и опухолевая ткань могут сенсибилизироваться подобным образом.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования Сйк1, включающему стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу
γ (I) где X1 представляет -0-, -8-, -СН2- или -Ν(Κ1)-;
X2 представляет -0-, -8- или -ΝζΚ1 *)-;
Υ представляет О или 8;
представляет
Ζ представляет где Ζ необязательно замещен 1-4 заместителями, представленными К2, а необязательно замещен
1-3 заместителями, представленными К5;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, где замести
- 8 014954 тели выбраны из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν(Κ4)2 и ЗО2К4, С1_3алкиленарила, С1-3-алкиленгетероарила, С1.3-алкилен-С3.8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-ЗО2-арила; С2-б-алкенила, ОСР3, ΝΟ2, ΟΝ, Ж, Ν(Κ3)2, ОК3, СО2К3 Ь С(О)МК3)2, С(О)К3, Ν(Κ^(Ο)Κ3, Ν(Κ^(Ο)ΟΚ3, ЧК3)С(О)ОК3, МК3)С(О)-С1-залкилен-С(О)К3, МК3)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)ОК3, МК3)С(О)-С1-залкилен-ОК3, N(К3)С(0)-С1-з-алкилен-NΗС(0)0К3, \ЦПСА))-С ^-алкилен-ЗС)Ак;. С1-з-алкилен-ОК3 и ЗК3;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, ЗО2К4, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν(Κ4)2 и ЗО2К4, С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-ЗО2-арила, необязательно замещенного С1-3-алкилен-ЧК4)2, ОСР3, Сь^алкилен-ЧК4)/, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкиленΝ(Κ4)2)2, или 2 группы К3, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатиче ское кольцо;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и ЗО2-С1-6-алкила, или 2 группы К4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо;
К5 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, МК3)2, ОК3, галогена, Ν3, алкиленарила, Сь^алкилен-ЧК3)^ С(О)К3 и
СИ С1-3-
о причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С^О^Щ ΝΗ2, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН, причем гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-6-алкенил, ОСР3, ^2, ΟΝ, Ж, МКа)2, ОКЬ, СО2КЬ, С(О)МКЬ)2, С(О)КЬ, ЧКа)СОКЬ, ЧКа)С(О)ОКЬ, ЧК^С^ОКЬ N(Ка)С(Ο)-С1-з-алкилен-С(Ο)КЬ, МКЬ)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОКЬ, МКЬ)СОС1-3-алкилен-ОКЬ, N(КЬ)СΟ-С1-з-алкилен-NΗС(Ο)ΟКЬ, N(КЬ)СΟ-С1-з-алкилен-8Ο2NКЬ, С1-3-алкилен-ОКЬ и ЗКЬ, где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, ЗО2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Ι<:1)2 или ЗО2Ка, и Ка имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, ЧКа)2, ОКЬ и галогена;
где Ка выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и ЗО2С1-6-алкила, или 2 Ка группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, ЗО2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, МКа)2 или ЗО2Ка, где Ка определен выше, или его фармацевтически приемлемой соли либо пролекарства или сольвата.
Более предпочтительными соединениями способа являются соединения структурной формулы, где X1 и X2 представляют -Ν(Η)-;
Υ представляет О или 8;
необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, МК3)2 и галогена;
Ζ представляет ' где О выбран из группы, состоящей из водорода, ОК3, ЗК3 и ЧК3)2; I представляет СК20;
- 9 014954
К представляет СВ21;
Ь представляет СВ22;
М представляет СВ23;
где каждый из В20, В21 и В22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСР3, ΝΟ2, СЫ, ЫС, Ы(В25)2, ОВ25, СО2В25, С(О)Ы(В25)2, С(О)В25, Ы(В24)С(О)В25, Ы(В24)С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)-С1-з-алкилен-С(О)В25, Ы(В25)С(О)С1-з-алкилен-С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)С-С1-з-алкилен-ОВ25, Ы(В25)С(О)-С1-з-алкилен-ЫНС(О)ОВ25,
Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-8О2ЫВ25, СР3, С1-3-алкилен-Ы(В25)-8О2-арила, С1-3-алкилен-Ы(В25)-8О2гетероарила, С1-3-алкилен-О-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3алкилен-Ы(В25)-С(О)В7, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-ОВ25, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)арила, С1-3алкилен-Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-Ы(В25)2, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОВ25 и 8В25;
В23 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
В24 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
В25 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, 8О2В26 и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ы(В26)2 или 8О2В26;
В26 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы В4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо.
Дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения, у которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-6-алкила, арила, Ы(В3)2, ОВ3 и галогена.
Предпочтительными соединениями по изобретению также являются соединения, где 1 представляет СВ20, где В20 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К представляет СВ21;
Ь представляет СВ22 один из В21 и В22 представляет водород, а другой представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО2В25, С(О)Ы(В25)2, С(О)В25, Ы(В24)С(О)В25, Ы(В24)С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)В25, Ы(В25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)ОВ25, Ν(В25)С(О)С1..3-алкилен-ОВ25, Ы(В25)С(О)-С1-3алкилен-ЫНС(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-8О2ЫВ25, СР3, С1-3-алкилен-Ы(В25)-8О2-арил, С1-3алкилен-Ы(В25)-8О2-гетероарил, С1-3-алкилен-О-С1-3-алкиленарил, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С1-3-алкиленарил, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С1-3алкилен-гетероарил, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С(О)В7, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)-С1-3алкилен-ОВ2, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)арил, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-Ы(В25)2, С1-3-алкиленЫ(В25)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОВ25 и 8В25.
Соединения, предпочтительные для использования в указанном способе, включают также соединения, где 1 представляет СВ20, где В20 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К представляет СВ21;
Ь представляет СВ22;
один из В21 и В22 представляет водород, а другой представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО2В25, С(О)Ы(В25)2, С(О)В25, Ы(В24)С(О)В25, Ы(В24)С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)В25, Ы(В25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)ОВ25, Ν(В25)С(О)СГ-3-алкилен-ОВ25, Ы(В25)С(О)-С1-3алкилен-ЫНС(О)ОВ25, Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-8О2ЫВ25, СР3, С1-3-алкилен-Ы(В25)-8О2-арил, С1-3алкилен-Ы(В25)-8О2-гетероарил, С1-3-алкилен-О-С1-3-алкиленарил, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С1-3-алкиленарил, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С1-3алкилен-гетероарил, С1-3-алкилен-Ы(В25)-С(О)В7, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)-С1-3алкилен-ОВ2, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)арил, С1-3-алкилен-Ы(В25)С(О)-С1-3-алкилен-Ы(В25)2, С1-3-алкиленЫ(В25)С(О)гетероарил, С1-3-алкилен-ОВ25 и 8В25.
Способ ингибирования С111<1 можно также использовать для сенсибилизации опухолевой клетки к химиотерапевтическому агенту. Как таковое, настоящее изобретение относится также к способу сенсибилизации опухолевой клетки к химиотерапевтическому агенту, включающему введение индивидууму вышеуказанного соединения или его соли, сольвата, или производного, или композиции, включающей такое соединение.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к арил- и гетероарилдизамещенным производным мочевины, имеющим структурную формулу
где Υ' представляет О или 8;
- 10 014954
СУ ^' представляет группу Ν > необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, Ν(Κ7)2, ОК7, Ν3, ΟΝ, С(О)К7, С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен\(1П>
и галогена;
Ζ' представляет
где Р' выбран из группы, состоящей из ОК7, 8К71 и Ν(Κ7)2;
1' представляет СК8;
К' представляет СК9;
Е' представляет СК10;
М' представляет СК11;
где К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, 8О2К12, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, ^К12)2 и 8О2К12; С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-8О2-арила, необязательно замещенного С1-3-алкилен^(К12)2, ОСЕ3, С1-3-алкилен-№(К12)3+, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкилен^К12)2)2, или 2 группы К7, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатиче ское кольцо;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСЕ3, NО2, ϋΝ, Νϋ, Ν(^)2, ОК7, СО2К7, С(О^(К7)2, С(О)К7, ^К13)С(О)К7, ^К13)С(О)ОК7, ^К7)С(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)К7, ^К7)С(О)-СЬ3алкилен-С(О)ОК7, ^К7)С(О)С-СЬ3-алкилен-ОК7, ^К7)С(О)-СЬ3-алкилен-КНС(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1-3алкилен-8О^Н7, СЕ3, С1-3-алкилен-№(К12)-8О2-арила, С1-3-алкилен^(К12)-8О2-гетероарила, С1-3-алкиленО-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-№(К12)-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-№(К12)-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-№(К12)-С(О)К7, С1-3-алкилен-№(К12)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3-алкилен^К12)С(О)арила, С1-3-алкилен-№(К12)С(О)-С1-3-алкилен-№(К12)2, С1-3-алкилен-№(К12)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК7 и 8К7, где К7 определен выше;
К11 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К12 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо; и
К13 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
при условии, что когда Р' представляет ОСН3, то по меньшей мере один из К8, К9 и К10 отличается от водорода, СН3, ОСН3 и галогена, и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Предпочтительными соединениями указанной структурной формулы являются соединения, у которых ^' замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, СЕ3, необязательно замещенного арила, Ν3, бензила, С(О)К7, С1-3-алкилен^(К12)2, ОК7, ^К7)2, галогена и
Также предпочтительны соединения, где Р' представляет ОК7 или Р' представляет ОСН3; или где К13 представляет водород; или где 1' представляет СК8, где К8 представляет водород, С1-6-алкил и галоген; К' представляет СК9; Е' представляет СК10; и один из К9 и К10 представляет водород, а другой представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО2К7, С(О^(К7)2, С(О)К7, ^К13)С(О)К7, ^К13)С(О)ОК7, ^К7)С(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)К7, ^К7)С(О)-СЬ3-алкилен-С(О)ОК7, ^К7)С(О)С-С1-3-алкилен-ОК7, ^К7)С(О)-СЬ3-алкилен-ОК7, ^К7)С(О)-СЬ3-алкилен-КНС(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1-3-алкилен-8О^К7, С1-3-алкилен-ОК7, СТ3, С1-3-алкилен^(К12)-8О2-арила, С1-3-алкилен^К12)-8О2-гетероарила, С1-3-алкилен-О-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-№(К12)-С1-3-алкиленарила, С1-312 12 7 12 алкилен-№(К )-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-№(К )-С(О)К , С1-3-алкилен-№(К )С(О)-С1-3
- 11 014954 алкилен-ОК2, С1.з-алкилен-Ы(К12)С(О)арила, С1.з-алкилен-Ы(К12)С(О)-С1.з-алкилен-М(К12)2, С1-3-алкиленЫ(К12)С(О)гетероарила и 8К7.
Используемый здесь термин алкил включает углеводородные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие указанное число атомов углерода, в типичном случае, метильную, этильную и неразветвленные и разветвленные пропильные и бутильные группы. Если не оговорено особо, углеводородная группа может содержать вплоть до 20 атомов углерода. Термин алкил включает мостиковый алкил, т.е. Сб-1б-бициклическую или полициклическую углеводородную группу, например норборнил, адамантил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло [3.2.1] октил или декагидронафтил. Алкильные группы могут быть замещены, например, гидрокси (ОН), галогеном, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, амино (Ν(Κ)2) и сульфонилом (8О2Ка), где К'1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы Ка взяты вместе с образованием необязательно замещенного от 3- до 6-членного кольца.
Термин циклоалкил определяется как циклическая С3-8-углеводородная группа, например циклопропил, циклобутил, циклогексил и циклопентил. Гетероциклоалкил определяется аналогично, как циклоалкил, и включает бициклические и полициклические группы, за исключение того, что кольцо содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О)NΗ2, ΝΗ2, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом.
Термин алкенил определяется идентично алкилу, за исключением того, что заместитель содержит углерод-углеродную двойную связь.
Термин алкинил определяется идентично алкилу, за исключением того, что заместитель содержит углерод-углеродную тройную связь.
Термин алкилен относится к алкильной группе, имеющей заместитель. Например, термин С1-3алкилен-С(О)ОК относится к алкильной группе, содержащей от одного до трех атомов углерода и замещенной группой -С(О)ОК. Алкиленовая группа является необязательно замещенной одним или несколькими арилами, гетероарилами и ОК7, где К7 имеет указанные выше значения.
Термин галоген определен здесь как включающий фтор, бром, хлор и йод.
Термин арил, в отдельности или к комбинации, определен здесь как моноциклическая или полициклическая ароматическая группа, предпочтительно моноциклическая или бициклическая ароматическая группа, например фенил или нафтил. Если не указано особо, арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, ОСЕ3, NО2, ΟΝ, ΝΟ, Ν(Κα)2, ОКЬ, СО2КЬ, С(ОМКЬ)2, С(О)КЬ, ^Ка)СОКь, ^Ка)С(О)ОКь, N(Ка)С(О)ОКь, ^Ка)С(О)-С1-3-алкиленС(О)КЬ, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОКь, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-ОКь, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-МНС(О)ОКь, ^Кь)СО-С1-3-алкилен-8О2ЫКь, С1-3-алкилен-ОКь и 8КЬ, где Кь выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Κ'')2 или 8О2Ка, и Ка имеет значения, указанные ранее.
Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2,4-метоксихлорфенил и т.п. Термин арил-С1-3-алкил и гетероарил-С1-3-алкил определены как арильная или гетероарильная группа, имеющая С1-3-алкильный заместитель.
Термин гетероарил определен здесь как моноциклическая или бициклическая система, содержащая один или два ароматических кольца и содержащая по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце, причем система может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями, особенно заместителями от одного до четырех, например водородом, С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, арилом, Ν(Κ'')2. ОКЬ и галогеном, где Ка и Кь имеют указанные выше значения. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, хинолил, изохинолил, индолил, триазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, бензотиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил и тиадиазолил.
Термин гидрокси определен как -ОН.
Термин 3-6-членное кольцо, используемый здесь, относится к карбоциклическим и гетероциклическим алифатическим или ароматическим группам, включающим, но не ограничивающимся перечисленным, морфолинил, пипоридипил, фенил, пиперидинил, фурил, пирролил, имидазолил, пиримидинил и пиридинил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в особенности группами от одной до трех, примеры которых приводятся выше для арильных групп.
Содержание атомов углерода содержащих углеводород остатков указывается индексом, предназначенным для обозначения минимального и максимального числа атомов углерода в остатке, например С1-6-алкил относится к алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно.
- 12 014954
В структурах, показанных здесь, у связи с отсутствующим заместителем является метил, например
Когда у атома углерода на кольце не показан присоединенный заместитель, это означает, что атом углерода содержит подходящее число атомов водорода. Кроме того, когда у карбонильной группы или атома азота не показан присоединенный заместитель, это означает, что заместителем является водород, О О
II II например является Н-С-Н и К-Ν является Κ-ΝΗ2.
Аббревиатурой метила является Ме. Аббревиатурой карбонила (С=(О)) является СО или С(О).
Обозначение Ν(ΚΧ)2, где х представляет альфа или числовой символ, такой как, например, Ка, Кь, К4, К12 и т.п., используют для обозначения двух групп Кх, присоединенных к общему атому азота. Когда используют такое обозначение, группы Кх могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, определяемой группой Кх.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений структурных указанных выше формул, к применению соединений и композиций, содержащих эти соединения, при терапевтическом лечении заболевания или нарушения.
Соединения, полезные для способа настоящего изобретения, демонстрируют активность при ингибировании СЫ<1 ίη νΐΐΓΟ. Соединения настоящего изобретения демонстрируют селективность для СЫН по сравнению с другими протеинкиназами, включая Сбе2, СКк2, Άϊγ, ДНК-РК, РКА и СаМ ΚΙΙ.
Соединения настоящего изобретения можно использовать для потенцирования терапевтических действий ионизирующего излучения и/или химиотерапевтических средств, используемых при лечении раковых заболеваний и других нарушений пролиферации клеток у людей или животных. Например, соединения изобретения можно использовать для усиления лечения опухолей, которые обычно лечат антиметаболитом, например метотрексатом или 5-фторурацилом (5-РИ). Способ настоящего изобретения включает введение соединения-ингибитора СЫН в комбинации с химиотерапевтическим агентом, который может действовать с разрушением одноцепочечной и двухцепочечной ДНК или который может блокировать репликацию ДНК или пролиферацию клеток. В альтернативном случае способ настоящего изобретения включает введение соединения-ингибитора СЫН в комбинации с терапиями, которые включают использование антитела, например герцептина, который обладает активностью в ингибировании пролиферации раковых клеток. В соответствии с этим такие раковые заболевания, как колоректальные раковые заболевания, раковые заболевания головы и шеи, панкреатические раковые заболевания, раковые заболевания молочной железы, желудочные раковые заболевания, раковые заболевания мочевого пузыря, раковые заболевания наружных женских половых органов, лейкозы, лимфомы, меланомы, карциномы почечных клеток, раковые заболевания яичников, опухоли головного мозга, остеосаркомы и карциномы легких, являются восприимчивыми к усиленному лечению в комбинации с ингибиторами СЫН изобретения.
Опухоли и неоплазмы включают рост клеток тканей, где размножение клеток является неконтролируемым и нарастающим. Некоторые такие новообразования являются доброкачественными, но другие называются злокачественными и могут привести к смерти организма. Злокачественные неоплазмы или раковые опухоли отличаются от доброкачественных новообразований в том, что помимо обладания агрессивной клеточной пролиферацией могут внедряться в окружающие ткани и могут метастазировать. Кроме того, злокачественные новообразования характеризуются тем, что проявляют более высокую потерю дифференцировки (более высокую дедифференцировку) и организации относительно друг друга и окружающих тканей. Это свойство называют анаплазией.
Неоплазмы, поддающиеся лечению настоящим изобретением, включают также твердые опухоли, т. е. карциномы и саркомы. Карциномы включают злокачественные неоплазмы, образованные из эпителиальных клеток, которые инфильтрируют (т.е. проникают) в окружающие ткани и образуют метастазы. Аденокарциномы являются карциномами, образованными из гландулярной ткани или из тканей, которые образуют узнаваемые грандулярные структуры. Другая широкая категория раковых заболеваний включает саркомы, которые являются опухолями, клетки которых заделываются в фибриллярное или гомогенное вещество, подобное зародышевой соединительной ткани. Изобретение делает также возможным лечение раковых заболеваний миелоидных или лимфоидных систем, в том числе лейкозы, лимфомы и другие раковые заболевания, которые обычно не присутствуют в виде опухолевой массы, но распределены в сосудистых или лимфосетчатых системах.
Активность СЫН ассоциируется с различными формами рака, например в младенческой и педиатрической онкологии, ростом твердых опухолей/злокачественности, мукоидной и круглоклеточной карциномой, локально запущенными опухолями, метастатическим раком, саркомами мягких тканей человека, включая саркому Эвинга, раковыми метастазами, включая лимфатические метастазы, плоскоклеточной карциномой, особенно головы и шеи, плоскоклеточной карциномой пищевода, карциномой полости рта, саркомой полости рта, злокачественностями клеток крови, включая множественную миелому, лей
- 13 014954 козами, включая острый лимфоцитный лейкоз, острый нелимфоцитный лейкоз, хронический лимфоцитный лейкоз, хронический миелоцитный лейкоз и лейкоз волосатых клеток, эффузионной лимфомой (лимфомой на основе полости тела), лимфомой тимуса, раком легких (включая мелкоклеточную карциному, лимфому кожных Т-клеток, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак коркового вещества надпочечника, АСТН-продуцирующие опухоли, немелкоклеточные раковые заболевания, рак молочной железы, включая мелкоклеточную карциному и проточную карциному), раковыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта (включая рак желудка, рак ободочой кишки, колоректальный рак и полипы, связанные с колоректальной неоплазией), раком поджелудочной железы, раком печени, урологическими раковыми заболеваниями (включая рак мочевого пузыря, такой как первичные поверхностные опухоли мочевого пузыря, инвазивная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря и мышечноинвазивный рак мочевого пузыря), раком простаты, злокачественными заболеваниями женских половых путей (включая карциному яичников, первичные перитонеальные эпителиальные неоплазмы, цервикальную карциному, раковые заболевания эндометрия матки, вагинальный рак, рак наружных женских половых органов, рак матки и твердые опухоли в яичниковом фолликуле), злокачественными заболеваниями мужских половых путей (включая тестикулярный рак и рак полового члена), раком почек (включая гипернефрому), раком головного мозга (включая внутренние опухоли мозга, нейробластому, астроцитные опухоли мозга, глиомы и метастатическую опухолевую клеточную инвазию в центральной нервной системе), раковыми заболеваниями костей (включая остеомы и остеосаркомы), раковыми заболеваниями кожи (включая злокачественную меланому, опухолевое развитие кератиноцитов кожи человека и рак сквамозных клеток), раком щитовидной железы, ретинобластомой, нейробластомой, перитонеальной эффузией, злокачественной плевральной эффузией, мезотелиомой, опухолями Вильмса, раком желчного пузыря, трофобластными неоплазмами, гемангиоперицитомой и саркомой Капоши.
Соединения настоящего изобретения могут также потенцировать эффективность лекарственных средств при лечении воспалительных заболеваний. Примерами заболеваний, которым может приносить пользу комбинационная терапия с соединениями, пригодными для способа настоящего изобретения, являются ревматоидные артриты, псориаз, витилиго, гранулематоз Вегенера и системная красная волчанка (8ЕЕ). Лечение артрита, гранулематоза Вегенера и 8ЕЕ часто включает использование иммуносупрессивных терапий, таких как ионизирующее излучение, метотрексат и циклофосфамид. Такие лечения обычно индуцируют, либо непосредственно, либо непрямым действием, повреждение ДНК. Ингибирование активности СНк1 в неисправных иммунных клетках делает клетки более восприимчивыми к регуляции этими стандартными лечениями. Псориаз и витилиго обычно лечат ультрафиолетовым излучением (УФ) в сочетании с псораленом. Настоящие агенты повреждения ДНК индуцируют эффект уничтожения, проявляемый УФ и псораленом, и повышают терапевтический индекс этой лечебной схемы. В общем, соединения, полезные в способах настоящего изобретения, потенцируют контроль клеток при воспалительном заболевании в комбинации с используемыми в настоящее время иммуносупрессивными лекарственными средствами.
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает не только рацемические соединения, но также оптически активные изомеры. Когда соединение по изобретению требуется в виде индивидуального энантиомера, его можно получить либо разделением конечного продукта на оптические антиподы, либо стереоспецифическим синтезом, либо из изомерно чистого исходного материала, либо с использованием хирального вспомогательного реагента, например, см. Ζ. Ма е! а1., Тебабебгои: Акуттебу, 8(6), радек 883-888 (1997). Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала на оптические антиподы можно достичь любым подходящим способом, известным в данной области. Кроме того, в ситуациях, когда возможны таутомеры соединений, имеется в виду, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений. Как показано здесь позднее, определенные стереоизомеры могут проявлять исключительную способность ингибировать СНк1 в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией с меньшими отрицательными действиями, обычно связанными с химиотерапевтическими или радиотерапевтическими лечениями.
Пролекарства соединений указанных структурных формул также можно использовать в качестве соединения и в способе настоящего изобретения. Полностью установлено, что подход с пролекарством, в котором соединение превращается в производное в форме, подходящей для изготовления препарата и/или введения, и затем высвобождается в виде лекарственного средства ίη νίνο, успешно используют для временного (например, биообратимого) изменения физико-химических свойств соединения (см. Н. Виибдаагб, Еб., Оеыди οί Ргобгидк, Е1кеу1ег. Атк!егбат, (1985); В.В. 8Пуегтап. ТНе Огдатс СНепикПу οί Огид Эе^ди апб Эгид Ас!юп, Асабетю Ргекк, 8ап ^^едο, сНар!ег 8, 1992); К.М. НШдгеп е! а1., Меб. Век. Вет., 15, 83 (1995)).
Соединения настоящего изобретения могут содержать несколько функциональных групп. Введенные функциональные группы при желании или необходимости можно затем модифицировать для получения пролекарства для дозы готовой препаративной формы и/или введения. Подходящие пролекарства включают, например, производные кислот, подобные амидам, эфирам и т.п. Для специалиста в данной области очевидно также, что в качестве пролекарства можно использовать Ν-оксиды.
- 14 014954
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к соединениям, которые содержат кислотные части и образуют соли с подходящими катионами. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы включают катионы щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочно-земельного металла (например, кальция или магния). Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению, которые содержат основный центр, являются кислотно-аддитивными солями, образованными с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры включают гидрохлоридные, гидробромидные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или гидрофосфатные, ацетатные, бензоатные, сукцинатные, фумаратные, малеатные, лактатные, цитратные, тартратные, глюконатные, метансульфонатные, бензолсульфонатные и п-толуолсульфонатные соли. В свете вышеизложенного, любая ссылка на соединения настоящего изобретения, представленная здесь, предназначается для включения соединений структурных формул, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Соединения настоящего изобретения можно терапевтически ввести в виде неразбавленного химиката, но предпочтительным является введение соединений по изобретению в виде фармацевтической композиции или готовой препаративной формы. В соответствии с этим настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтические готовые препаративные формы, включающие соединение указанной структурной формулы или его фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носители являются приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не являются вредными для его реципиента.
Ингибирование киназы точки контроля обычно измеряют с использованием дозозависимого анализа, в котором систему чувствительного анализа контактируют с представляющим интерес соединением на протяжении диапазона концентраций, включая концентрации, при которых не наблюдают действия или наблюдают минимальное действие, через более высокие концентрации, при которых наблюдают частичное действие, до насыщающих концентраций, при которых наблюдают максимальное действие. Теоретически, такие анализы дозозависимого действия соединения-ингибитора можно описать в виде сигмоидальной кривой, представляющей степень ингибирования как функцию концентрации. Кривая теоретически может проходить также через точку, при которой концентрация является достаточной для снижения активности фермента точки контроля до уровня, который представляет 50% уровень разности между минимальной и максимальной активностью фермента в анализе. Эту концентрацию определяют как ингибирующую концентрацию (50%) или величину 1С50. Определение величин 1С50 предпочтительно проводят с использованием общепринятых способов биохимического (бесклеточного) анализа или способов анализа на клеточной основе.
Сравнение эффективности ингибиторов часто проводят относительно сравнительных величин 1С50, где более высокое значение 1С50 указывает, что испытуемое соединение является менее сильнодействующим, и более низкое значение 1С50 указывает, что соединение является более сильнодействующим, чем ссылочное соединение. Соединения, полезные в способе настоящего изобретения, проявляют величину 1С50 по меньшей мере 0,1 нМ при измерении с использованием дозозависимого анализа. Предпочтительные соединения проявляют величину 1С50 меньше чем 10 мкМ. Более предпочтительные соединения проявляют величину 1С50 ниже чем 500 нМ. Еще более предпочтительные соединения настоящего изобретения проявляют величину 1С50 ниже чем 250 нМ, ниже чем 100 нм или ниже чем 50 нМ.
Соединения и фармацевтические композиции, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают соединения и композиции, в которых активный ингредиент вводят в эффективном для достижения предназначенной цели количестве. Более определенно, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для ингибирования развития симптомов или для облегчения существующих симптомов подвергаемого лечению субъекта. Определение эффективного количества находится вполне в пределах возможности специалиста в данной области, особенно в свете предложенного здесь подробного описания.
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения, которое приводит к достижению требуемого действия. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определить стандартными фармацевтическими процедурами в культурах клеток или на экспериментальных животных, например, для определения ЬП50 (летальная доза для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение между токсическими и терапевтическими действиями дозы является терапевтическим индексом, который выражают как отношение ЬП50 к ΕΌ50. Соединения, которые проявляют высокие терапевтические индексы (т.е. токсическая доза, по существу, выше, чем эффективная доза), являются предпочтительными. Полученные данные можно использовать для определения диапазона доз для использования при лечении людей. Доза таких соединений предпочтительно лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ΕΌ50 с небольшой токсичностью или без токсичности. Доза может варьировать в пределах этого диапазона в зависимости от используемого лекарственного средства и используемого пути введения.
Точная готовая препаративная форма, путь введения и доза выбирается лечащим врачом в зависимости от состояния пациента. Дозированное количество и интервал можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней активного соединения в плазме, которые достаточны для поддержания требуе- 15 014954 мых терапевтических действий.
Фармацевтические композиции изобретения можно изготовить с включением одного или нескольких цитокинов, лимфокинов, факторов роста или других гемопоэтических факторов, которые могут снизить отрицательные побочные действия, которые могут быть вызваны введением только фармацевтической композиции или могут быть ассоциированы с таким введением. Цитокины, лимфокины, факторы роста или другие гемопоэтические факторы, особенно полезные в фармацевтических композициях изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, М-С8Е, СМ-С8Е, ΤΝΕ, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, Ш-5, 1Ь-6, Ш-7, Ш-8, 1Ь-9, 1Ь-10, 1Ь-11, Ш-12, 1Ь-13, Ш-14, 1Ь-15, 1Ь-16, 1Ь-17, 1Ь-18, ΙΕΝ, ΤΝΕ, С-С8Е, Мед-С8Е, СМ-С8Е, тромбопоэтин, фактор стволовых клеток, эритропоэтин, ангиопоэтин, ангиопоэтин, включая Аид-1, Апд-2, Апд-4, Апд-Υ и/или подобный ангиопоэтину человека полипептид, фактор васкулярного эндотелиального роста (УЕСЕ), ангиогенин, костный морфогенный белок-1 (ВМР-1), ВМР-2, ВМР-3, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6, ВМР-7, ВМР-8, ВМР-9, ВМР-10, ВМР-11, ВМР-12, ВМР-13, ВМР-14, ВМР-15, ВМР-рецептор 1А, ВМР-рецептор ΙΒ, полученный из головного мозга нейротрофический фактор, цилиарный нейтрофильный фактор, рецептор нейтрофильного фактора, индицированный цитокином нейтрофильный хемотактический фактор 1, индуцированный цитокином нейтрофильный хемотактический фактор 2, индуцированный цитокином нейтрофильный хемотактический фактор 2, фактор роста эндотелиальных клеток, эндотелии 1, эпидермальный фактор роста, нейтрофильный аттрактант, полученный из эпителия, фибробластный фактор роста (ЕСЕ), ЕСЕ 4, ЕСЕ 5, ЕСЕ 6, ЕСЕ 7, ЕСЕ 8, ЕСЕ 8Ь, ЕСЕ 8с, ЕСЕ 9, ЕСЕ 10, ЕСЕ кислотный, ЕСЕ основный, рецептор 1 нейтрофильного фактора, полученный из глиальной клеточной линии, рецептор 2 нейтрофильного фактора, полученный из глиальной клеточной линии, относящийся к росту белок, относящийся к росту белок, относящийся к росту белок, относящийся к росту белок, связывающий гепарин эпидермальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, рецептор фактора роста гепатоцитов, подобный инсулину фактор роста Ι, рецептор подобного инсулину фактора роста, подобный инсулину фактор роста ΙΙ, белок, связывающий подобный инсулину фактор роста, фактор роста кератиноцитов, фактор, ингибирующий лейкоз, рецептор фактора, ингибирующего лейкоз, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор роста плаценты, фактор роста плаценты 2, полученный из тромбоцитов фактор роста эндотелиальных клеток, полученный из тромбоцитов фактор роста, полученная из тромбоцитов цепь фактора роста А, полученный из тромбоцитов фактор роста АА, полученный из тромбоцитов фактор роста АВ, полученная из тромбоцитов цепь фактора роста В, полученный из тромбоцитов фактора роста ВВ, рецептор полученного из тромбоцитов фактора роста, рецептор полученного из тромбоцитов фактора роста, фактор, стимулирующий рост пре-В-клеток, фактор стволовых клеток, рецептор фактора стволовых клеток, фактор, трансформирующий рост (ТСЕ), ТСЕ 1, ТСЕ 1.2, ТСЕ 2, ТСЕ 3, ТСЕ 5, латентный ТСЕ 1, ТСЕ, связывающий белок I, ТСЕ-связывающий белок II, ТСЕ-связывающий белок III, рецептор типа I фактора некроза опухоли, рецептор типа ΙΙ фактора некроза опухоли, рецептор активатора плазминогена типа урокиназы, фактор васкулярного эндотелиального роста и химерные белки и их биологически или иммунологически активные фрагменты.
Соединения, полезные по изобретению, можно конъюгировать или связать со вспомогательными частями, которые активируют любые свойства соединения, которые могут быть полезными в способах терапевтического использования. Такие конъюгаты могут повысить доставку соединений к определенному, представляющему интерес анатомическому месту или области (например, опухоли), способны поддерживать терапевтические концентрации соединений в клетках-мишенях, изменяют фармакокинетические и фармакодинамические свойства соединений и/или улучшают терапевтический индекс или профиль безопасности соединений. Подходящие вспомогательные части включают, например, аминокислоту, олигопептиды или пептиды, например антитела, такие как моноклональные антитела и другие, полученные генной инженерией антитела, и природные или синтетические лиганды для рецепторов в клетках- или тканях-мишенях. Другие подходящие вспомогательные средства включают остатки жирных кислот или липидов, применяемые для стимуляции биораспределения или поглощения соединений клетками-мишенями (см., например, Вгак1еу е1 а1., С11п. Сапсег Век. (2001) 7: 3229).
Терапевтический индекс композиций, включающих одно или несколько соединений изобретения, можно повысить конъюгацией соединения(й) с противоопухолевыми антителами, как ранее описано (например, Р|е1егкх апк МсКш71е, Iттипο1. Веу. (1992), 129: 57; Тгак е! а1., 8с1епсе (1993), 261: 212; Вслукпкоп-Викха апк ЕрепеЮк. Сигг. Орт. Опсо1. 1992; 4:1142). Направленная к опухоли доставка соединений изобретения может повысить терапевтическую пользу посредством минимизации потенциальной неспецифической токсичности, которая может быть результатом лучевой терапии или химиотерапии. В другом аспекте ингибиторы С11к1 и радиоизотопы или химиотерапевтические агенты могут быть конъюгированы с одной и той же молекулой антитела. В альтернативном случае, конъюгированные с ингибитором С11кЕ специфичные для опухоли антитела, можно ввести до, во время или после введения конъюгированных с химиотерапевтическим средством противоопухолевых антител или после проведения радиоиммунотерапии. Соединения настоящего изобретения могут повысить терапевтическую пользу лучевой терапии или химиотерапевтического лечения, включая индуцирование химиотерапии, первичной (неоадъювантной) химиотерапии и как адъювантной лучевой терапии, так и адъювантной химиотерапии.
- 16 014954
Кроме того, лучевая терапия и химиотерапия часто указываются в качестве вспомогательных средств для хирургии при лечении рака. Целью лучевой терапии и химиотерапии при назначении вспомогательного средства является снижение риска рецидива и повышение продолжительности жизни без заболевания при лечении первичной опухоли. Химиотерапию используют в качестве вспомогательного средства для лечения рака ободочной кишки, легких и молочной железы, часто, когда заболевание является метастатическим. Вспомогательная лучевая терапия показана при нескольких заболеваниях, включая раковые заболевания ободочной кишки, легких и молочной железы, как описано выше. Например, ионизирующее излучение часто используют как до, так и после хирургического лечения в качестве компонентов стратегии лечения для ректальной карциномы. Соединения настоящего изобретения, таким образом, являются особенно ценными после хирургической операции при лечении рака в комбинации с лучевой терапии и/или химиотерапии.
Соединение настоящего изобретения может также радиосенсибилизировать клетку. Термин радиосенсибилизировать, используемый здесь, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу с низкой молекулярной массой, вводимую человеку или другому животному в терапевтически эффективном количестве для повышения чувствительности клеток, которые подвергают радиосенсибилизации, к электромагнитному излучению и/или стимуляции лечения заболеваний, которые поддаются лечению электромагнитным излучением. Заболевания, которые можно лечить электромагнитным излучением, включают опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки.
Лечение электромагнитным излучением других заболеваний, не перечисленных здесь, также рассматривается настоящим изобретением. Термины электромагнитное излучение и ионизирующее излучение, используемые здесь, включают, но не ограничиваются перечисленным, излучение, имеющее длину волны от 10-20 до 100 м. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения используют следующие электромагнитные излучения: гамма-излучение (от 10-20 до 10-13 м), рентгеновское излучение (от 10-12 до 10-9 м), ультрафиолетовое излучение (от 10 до 400 нм), видимое излучение (от 400 до 700 нм), инфракрасное излучение (от 700 нм до 1,0 мм) и микроволновое излучение (от 1 мм до 30 см).
Многие протоколы лечения рака в настоящее время используют радиосенсибилизаторы, активированные электромагнитным излучением, например рентгеновским излучением. Примеры активируемых рентгеновским излучением радиосенсибилизаторов включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие радиосенсибилизаторы: метронидазол, мизонидазол, дезметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8и 1069, 8К 4233, Е09, КВ 6145, никотинамид, 5бромдеоксиуридин (ВибК), 5-иоддеоксиуридин (ГОбК), бромдеоксицитидин, фтордеоксиуридин (ЕИбК), гидроксимочевина, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Фотодинамическая терапия (ΡΌΤ) раковых заболеваний использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего агента. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие соединения, но не ограничиваются перечисленным: производные гемопорфирина, РН0Т0ЕКШ®, производные бензопорфирина, Νρο6. этиопорфирин олова (8ηΕΤ2), феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких соединений помимо ингибитора Сйк1, причем такие соединения включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения, которые стимулируют включение радиосенсибилизаторов в целевые клетки, соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам, химиотерапевтические агенты, которые действуют на опухоль с дополнительным ионизирующим излучением или без нее, или другие терапевтически эффективные соединения для лечения ракового или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые можно использовать в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются перечисленным, 5-фторурацил (5-ЕЦ), лейковорин, кислород, карбоген, трансфузии эритроцитов, перфторуглероды (например, ΕΕυ080Ε^®-ΌΆ), 2,3-ΌΡΟ, В^12С, блокаторы кальциевых каналов, пентоксифиллин, соединения, направленные против ангиогенеза, гидралазин и Ь-В80.
Химиотерапевтические агенты, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются перечисленным, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормоны и их антагонисты, радиоизотопы, антитела, а также природные продукты и их комбинации. Соединение-ингибитор настоящего изобретения может быть введено с антибиотиками, такими как доксорубицин и другие аналоги антрациклина, азотными аналогами горчичного газа, такими как циклофосфамид, аналогами пиримидина, такими как 5фторурацил, цисплатин, гидроксимочевина, таксол и его природные и синтетические производные и т.п. В качестве другого примера, в случае смешанных опухолей, таких как аденокарцинома молочной железы, где опухоли включают гонадотропин-зависимые и гонадотропин-независимые клетки, соединение может быть введено в сочетании с лейпролином или гозерелином (синтетические пептидные аналоги ЬН-КН). Другие противоопухолевые протоколы включают использование соединения-ингибитора с другими способами лечения, например хирургией или ионизирующим излучением, называемыми здесь так- 17 014954 же дополнительными противоопухолевыми способами. Примеры химиотерапевтических агентов, полезных для способа настоящего изобретения, перечислены в следующей таблице.
Алкилирующие агенты Эпиподофил отоксины Гормоны и антагонисты
Азотные аналоги Этопозид Адренокортикостероиды/
горчичного газа Тенипозид Антагонисты
Циклофосфамид Антибиотики Преднизон и его
Ифосфамид Актиномицин ϋ эквиваленты
Мелфалан Дауномицин (рубидомицин) Дексаметазон
Хлорамбуцил Доксокубицин Айноглутетимид
Нитрозомочевины (адриамицин) Прогестины
Кармустин (В ΟΝυ) Митоксантрондарубицин Гидроксипрогестерон
Ломустин (ССИЛ) Блеоминцинспликамицин Капроат
Семустин (метил-ССИи) (митрамицин) Медроксипрогестерон
Этиленимин/метилмелами н Митомицин С Ацетат
Триэтиленмеламин (ТЕМ) Дактиномицин Магестролацетат
Триэтилентиофосфорамид Ферменты Эстрогены
(тиотепа) Ь-аспарагиназа Диэтилстильбестрол
Гексаметилмеламин Модификаторы Этинилэстрадиол/его
(НММ, алтретамин) биологической реакции эквиваленты
Алкилсульфонаты Интерферон-альфа Антиэстроген
Бисульфан 1Б-2 Тамоксифен
Триазины О-С8Г Андрогены
Дакарбазин (ОТ1С) ОМ-С8Г Пропионат тестостерона
Антиметаболиты Агенты дифференциации Флуоксиместерон/его
Аналоги фолиевой Производные ретиновой Эквиваленты
кислоты: кислоты Антиандрогены
Метотрексат Радиосенсибилизаторы Флутамид
Триметрексат Метронидазол Аналоги гормона,
Аналоги пиримидина Мизонидазол Высвобождающего
5-фторурацил Дезметилмизонидазол Гонадотропин
Фтордеоксиуридин Пимонидазол Лейпролид
Гемцитабин Этанидазол Нестероидные
Цитозинарабинозид (АгаС, Ниморазол Антиандрогены
цитарабин) К8и 1069 Флутамид
5-азацитидин Е09 Фотосенсибилизаторы
2,2'-дифтордеоксицитидин КВ6145 Производные
Аналоги пурина: 8К4233 Гематопорфирина
- 18 014954
6-меркаптопурин Никотинамид Фотофрин®
6-тиогуанин 5 -бромдеоксиуридин Производные
Азатиоприн 5 -иодд еоксиуридин Бензопорфирина
2-деоксикоформицин Бромдеоксицитидин Цреб
(пенто статин) Мицеллярные агенты Этиопорфирин олова
Эритрогидроксинонил Координационные (8пЕТ2)
Аденин (ΕΗΝΑ) комплексы платины Феоборид-а
Флударабинфосфат Цисплатин Бактериохлорофилл-а
2-хлордеоксиаденозин Карбоплатин Нафталоцианины
(кладрибин, 2-СбА) Антрацендионы Фталоцианины
Ингибиторы Митоксантрон Фталоцианины цинка
Топоизомеры типа I Замещенная мочевина
Камптотецин Гидроксимочевина
Топотекан Производные
Иринотекан метилгидразина
Природные продукты Ν-метилгилпазии 1МГРП
Антимитотические Прокарбазин
лекарственные средства Адренокортикальный
Паклитаксел суппресант
Винка алкалоиды: Митотан (ο,π'-ΟΌΟ)
Винбластин (УЬВ) Айноглутетимид
Винкристин Цитокины
Винорелбин Интерферон (α, β, γ)
Таксотер® (доцетаксел) Интерлейкин-2
Эстрамустин
Эстрамустинфосфат
Примеры химиотерапевтических агентов, которые являются особенно полезными в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, например, адриамицин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доксорубицин, интерферон (альфа, бета, гамма), интерлейкин 2, иринотекан, доцетаксел, паклитаксел, топотекан и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Как очевидно специалистам, работающим в данной области, ссылка здесь на лечение распространяется на профилактику, а также лечение установленных заболеваний или симптомов. Далее очевидно, что количество соединения изобретения, требуемое для использования при лечении, варьирует с природой подвергаемого лечению состояния и с возрастом и состоянием пациента и в конечном счете определяется штатным врачом больницы или ветеринаром. В общем, однако, дозы, используемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне от 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в день. Требуемую дозу можно удобно ввести в виде одной дозы или нескольких доз, вводимых через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. На практике врач определяет фактическую лечебную схему, наиболее подходящую для отдельного пациента, и доза варьирует с возрастом, массой и ответной реакцией отдельного пациента. Вышеуказанные дозы являются примерами среднего случая, но могут быть отдельные случаи, в которых необходимы более высокие или более низкие дозы, и такие дозы находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Готовые препаративные формы настоящего изобретения могут быть введены стандартным способом для лечения указанных заболеваний, например перорально, парентерально, через слизистую оболочку (например, сублингвально или посредством трансбуккального введения), местно, трансдермально, ректально, посредством ингаляции (например, назальной ингаляции или глубокой ингаляции в легкие). Парентеральное введение включает, но не ограничивается перечисленным, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, внутритрахеальное и внутрисуставное введение. Парентеральное введение можно выполнить также с использованием способа высокого давления, подобного РО^ОЕК/ЕСТ™.
Для перорального введения, включая трансбуккальное введение, композиция может быть в форме
- 19 014954 таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, растительную слизь крахмала или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазывающие вещества (например, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или натриевую соль гликолята крахмала) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области.
В альтернативном случае, соединения настоящего изобретения могут быть включены в пероральные жидкие препараты, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, готовые препаративные формы, содержащие указанные соединения, могут быть представлены в виде сухого продукта для образования композиции с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, например суспендирующие агенты, такие как сироп сорбита, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидрокосипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь; неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслообразные сложные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт, и консерванты, такие как метил- или пропил-пгидроксибензоат и сорбиновая кислота.
Такие препараты могут быть изготовлены также в виде суппозиториев, например, содержащих общепринятые основы суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды. Композиции для ингаляции обычно приготовляют в форме раствора, суспензии или эмульсии, которая может быть введена в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием общепринятого пропеллента, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Типичные местные и чрескожные готовые препаративные формы включают общепринятые водные или неводные наполнители, такие как глазные капли, кремы, мази, лосьоны и пасты, или они имеют форму содержащего лекарственное средство пластыря, повязки или мембраны.
Кроме того, композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены для парентерального введения инъекцией или непрерывной инфузией. Готовые препаративные формы для инъекции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях и могут содержать образующие готовую препаративную форму агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. В альтернативном случае активный ингредиент может быть в форме порошка для создания препарата с подходящим наполнителем (например, стерильной водой без пирогенов) перед использованием.
Композицию по настоящему изобретению можно также изготовить в виде препарата-депо. Такие продолжительно действующие готовые препаративные формы могут быть введены имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. В соответствии с этим, соединения изобретения могут быть изготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), ионообменными смолами или в виде плохо растворимых производных (например, плохо растворимой соли).
Для ветеринарного использования соединение по изобретению или его нетоксичную соль вводят в виде соответствующей приемлемой готовой препаративной формы в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринар может легко определить схему приема лекарственного средства и путь введения, который является наиболее подходящим для конкретного животного.
Таким образом, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такая фармацевтическая композиция получена путем смешивания соединения по изобретению вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение также предлагает применение соединения по изобретению для получения лекарственного средства для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, лейкоза, меланомы, карциномы почечных клеток, рака яичников, рака шейки матки, рака прямой кишки, рака простаты и карциномы легких.
Конкретные нелимитирующие примеры соединений структурных формул, имеющих конкретную структуру, обозначают соответствующими номерами соединений, представленными в следующих таблицах, в которых суммированы некоторые из соединений, используемых в способе. Например, структура, обозначенная в виде соединения 1, является соединением структурной формулы, указанной ниже, где К27 представляет водород и К28 представляет -СОНН(СН2)2-2-(2-Ы-метилпирролидил).
Соединения, подходящие для указанного способа, включают, но не ограничиваются ими, соединения формулы
- 20 014954 где К27 и К28 представляют
К28
н
н
н
СНз Η
н ч
н к”Г> ° 43
н
н
или
- 21 014954 где В29 представляет
Некоторые предпочтительные соединения включают соединения № 2, 4, 6, 12, 72, 76, 83, 84, 88, 89 и 90.
Предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из №(2-диметиламино-1-фенилэтил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамина; N-(1 -азабицикло [2,2,2]окт-3 -ил)-3-метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамида; №(3-(В)-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо]бензамида;
1-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-метилфенил]-3 -пиразин-2-илмочевины;
1-[2-(3 -диметиламинопропокси)-5-метилфенил]-3-(5 -метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-(5-метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]мочевины; 1-[2-(2-диметиламино-1-диметиламинометилэтокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2ил)мочевины;
1-[5-метил-2-(2-(8)-1 -метилпирролидин-2-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-{5-метил-2-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил)этокси] фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-( 1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-[5-метил-2-(3-(8)-1 -метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-(3-(В)-1 -метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-( 1-метилпиперидин-2-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-( 1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-[5-фтор-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-[5-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-(2-метокси-4-метиламинометилфенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-(4-{[(фуран-3-илметил)амино]метил}-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины и 1-{2-метокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины.
- 22 014954
А также предпочтительно соединение, выбранное из группы, состоящей из
Обычно соединения по изобретению можно получить по следующей синтетической схеме. На схеме, представленной ниже, в настоящей области известно, что защитные группы можно использовать, когда необходимо, в соответствии с общими принципами синтетической химии. Эти защитные группы удаляют в конечных стадиях синтеза в основных, кислотных или гидрогенолитических условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области. Посредством использования подходящих операций с любыми химическими функциональными группами и защиты их синтез соединений по изобретению, конкретно не указанные здесь, можно выполнить способами, аналогичными схемам, представленным ниже.
Если не оговорено особо, все исходные материалы получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. Все продукты реакции и хроматографические фракции анализировали тонкослойной хроматографией на 250 мм пластинках силикагеля, визуализированных УФ (ультрафиолетовым) светом и пятном 12 (йода). Колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля Бю1аде 40М (230-400 меш). Продукты и промежуточные продукты очищали флэшхроматографией или ВЭЖХ с обращенной фазой.
Как показано ниже, соединения общих структурных формул можно получить следующими общими синтетическими схемами.
- 23 014954
В общем, ариламин, представленный формулой Лг-\Н2, подвергают взаимодействию приблизительно с 0,75-1,25 молярным эквивалентом 4-нитрофенилхлорформиата. Взаимодействие предпочтительно проводят в инертной атмосфере, например азота (Ν2), и обычно при поддержании низкой температуры (приблизительно 0°С). Образовавшийся продукт обрабатывают приблизительно 0,75-1,25 молярным эквивалентом гетероариламина, представленного формулой Не1Лг-\Н2, предпочтительно в инертной атмосфере при комнатной температуре (приблизительно 25°С) для получения сырого арилпиразил дизамещенного производного мочевины.
Более конкретная иллюстрация для получения соединений по изобретению может включать, например, следующую общую схему 2.
Стадия 1. Этерификация ТМС-диазометаном.
К охлажденному (приблизительно 0°С), перемешиваемому раствору 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (5,0 г, 30 ммоль) в сухом метаноле (150 мл) медленно добавляют триметилсилилдиазометан (60 мл 2,0 М раствора в гексанах, 120 ммоль) на протяжении 1 ч. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этилацетате (200 мл), промывают 10% водным карбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом требуемый эфир в виде не совсем белого твердого вещества (выход 94%).
Общая схема 2
Стадия 2. Процедура получения п-нитрофенилкарбамата.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метил-3-амино-4метоксибензоата (5,0 г, 27,6 ммоль) в сухом дихлорметане (175 мл) добавляют пиридин (2,34 мл, 29 ммоль), затем 4-нитрофенилхлорформиат (5,8 г, 29 ммоль) в атмосфере азота (Ν2). После перемешивания в течение 8 ч реакционную смесь промывают 2н. водной хлористо-водородной кислотой (2x200 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор разбавляют этилацетатом и гексанами (приблизительно 800 мл) до образования осадка. Твердое вещество собирают на воронке Бюхнера с отсасыванием и сушат на воздухе, получая при этом требуемый карбамат в виде белого твердого вещества (выход 70%).
Стадия 3. Процедура сочетания карбамата.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-метокси-3-(4-нитрофеноксикарбониламино)бензойной кислоты (30 г, 8,7 ммоль) в сухом Ν-метилпирролидине (50 мл) добавляют аминопиразин (0,84 г, 8,8 ммоль) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до
- 24 014954
80°С в течение 6 ч, затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры. Разбавление этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл) дает требуемую мочевину в виде белого твердого вещества (выход 54%).
Стадия 4. Процедура гидролиза гидроксидом лития.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойной кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в метаноле (35 мл) добавляют водный гидроксид лития (5 мл 2н. раствора; 10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 67°С в течение 15 ч, затем ей дают возможность охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавляют водой (100 мл) и промывают этилацетатом (2x100 мл). Значение рН водного слоя регулируют до рН 5,2 при помощи 2н. водной хлористо-водородной кислоты и образовавшийся осадок собирают на воронке Бюхнера с отсасыванием и сушат на воздухе, получая при этом требуемую кислоту в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Процедура сочетания с НВТи.
К перемешиваемому раствору кислоты (30 мг, 0,11 ммоль) в сухом Ν-метилпирролидиноне (2 мл) добавляют гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-НН№,№-тетраметилурония (НВТИ; 45 мг, 12 моль), 4-(2-аминоэтил)морфолин (15,7 л, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (34 мкл, 0,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Образовавшийся раствор перемешивают 5 ч, затем разбавляют этилацетатом (30 мл) и 10% водным карбонатом натрия (30 мл). После энергичного перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин осадок собирают на воронке Бюхнера с отсасыванием и сушат на воздухе, получая при этом требуемый амид в виде белого твердого вещества (выход 59%).
Следующие соединения получали с использованием описанной общей процедуры, дополненной общей схемой 2, но с заменой группы К, показанной в общей схеме 2, на приведенную ниже группу К.
ΙΡ (400 МГц, о6-дмсо) δ 10,15
• С, 1Н) , 8,90 (С, 1Н), 8,69 (д,
8, 53 (т, 1Н), 8,27 (т, 1Н), 8,18
1Н) , 7,53 (дд, 1Н), 3,9 6 (шир.с,
3, 93 (с, ЗН), 3,67-3,53 (м, 6Н) ,
(т , 2Н) , 3,10 (т, 2Н).
ΙΡ (4 00 МГц, Ое-ДМСО) δ 10,14
.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8, 66 (д,
8,27 (дд, 1Н), 8,18 (д, ж ) , 7,51
1Н), 7,03 (д, 1Н), 3,91 (с , ЗН) ,
(шир.с, 1Н) , 3,33 (Д, 2Н) г 3,21
,с, 1Н), 3,02 (шир .с, 1Н) г 2,78
2Н), 2,48 (с, ЗН) , 2,31 (шир.с,
2,13 (шир.с, 1Н), 1,99-1, 82 (м,
- 25 014954 №
соединения
Группа Н
Характеристика
ΧΗ-ΗΜΡ (4 00 МГц, О6-ДМСО) δ 10,22
(шир .с, 1Н), 8,90 (шир.с, 1Н), 8,64
(т< 1Н), 8,31-8,28 (м, 2Н), 8,19 (д,
1Н) , 7,51-7,47 (м, 2Н) , 3,97 (шир.с,
2Н) , 3,93 (с, ЗН), 3,69-3,52 (Μ, 6Н),
3,30 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н).
ькмз (Ε3Ι, положит. ) т/е 401,1 (М+1).
ХН-ЯМР (400 МГц, Цб-ДМСО) δ 10,20
(шир • с, 1Н), 8,88 (шир .с, 1Н), 8,40
(т, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,23 (дд, 2Н),
7,47 (д, 1Н) , 7,43 (дд, 1Н) , 3,94 (с,
ЗН) , 2,91 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,05-
1, 98 (м, 2Н) , 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,60
(с, 1Н), 1,43 (с, 1Н).
ЬКМЗ (Ε5Ι, положит.) т/е 399, ,0 (М+1).
ХН-ЯМР (400 МГц, Цб-ДМСО) δ 10,21
(шир. .с, 1Н), 8,88 (шир.с, 1Н), 8,48
(шир. с, 1Н) , 8,32 (т, 1Н), 8,26 (с,
1Н) , 8,23 (д, 1Н) , 7,50 (шир.с, 1Н) ,
7,46 (дд, 1Н) , 3,95 (с, ЗН), 3,36 (с,
2Н) , 3,ю (т, 2Н), 2 ,83 (с, ЗН).
ЬКМЗ (Ε3Ι, положит.) т/е 409,0 (М+1).
ХН-ЯМР (400 МГц, Цб-ДМСО) δ 11,47
(шир .с, 1Н), 8,48 (шир, •с, 1Н), 8, 41
(с, 1Н), 8,35 (д, 1Н) , 8,25-8,23 (м,
2Н), 7,06-7,02 (м, 2Н) , 3,98 (с, ЗН) ,
3,38 (шир.с, 2Н), 3,04 (шир.с, ЗН) ,
1,21 (шир.с, ЗН).
ШМ5 (Ε3Ι, положит. ) т/е 330,0 (М+1).
Общая схема 3
Процедура с изоцианатом.
К перемешиваемому раствору 2-метокси-5-метилфенилизоцианата (43 мл, 0,3 ммоль) в сухом дихлорэтане (0,4 мл) добавляют 2-аминохиноксалин (43,5 мг, 0,3 ммоль) в реакционном сосуде в атмосфере азота. Сосуд закрывают и нагревают до 80°С на протяжении ночи (14 ч). Реакционную смесь затем фильтруют и остаток промывают дихлорметаном, получая при этом требуемую мочевину в виде белого твердого вещества (выход 91%).
Следующие соединения получали с использованием описанной процедуры, дополненной общей схемой 3, но с заменой группы Аг, показанной в общей схеме 3, на группу Аг в приведенной ниже табли це.
- 26 014954
□б-ДМСО положит.
положит.
М+1 .
ХН-ЯМР (400 МГц, Р6-ДМС0) δ 11,65
(шир. .с, 1Н), 10,58 (шир.с, 1Н),
8,80 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,98
(д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 2Н) , 7, 65
(с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,84 (дд,
1Н), 3,99 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН).
ьнмз (Ε3Ι, положит.) ш/е 309,1
(М+1).
гН-ЯМР (400 МГц, Об-СРС1з) δ 11,12
(шир.с, 1Н), 8,61 (шир.с, 1Н),
8,28 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н) , 8,14
(д, 1Н) , 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,55-
7,50 (м, ЗН) , 6,86 (дд, 1Н) , 6,76
(д, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 2,35 (с,
ЗН) .
ЬНМЗ (Ε3Ι, положит.), ш/е 335,2
(М+1).
Примеры
Пример 1. Получение соединения 115.
р
1-[2-(1,1 - Дифторметокси)фенил]-3-пиразин-2-илмочевина
2-(Дифторметокси)фенилизоцианат (1,0 г, 5,4 ммоль) и аминопиразин (0,51 г, 5,4 ммоль) подвергают взаимодействию в течение 6 ч в кипящем с обратным холодильником диметоксиэтане (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры для осаждения продукта, который собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат в вакууме (765 мг, 50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ: 10,49 (шир.с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,35-8,24 (м, 3Н), 7,537,00 (м, 4Н).
- 27 014954
Пример 2. Получение соединения 165.
1-(2-Метилсульфанилфенил)-3-пиразин-2-илмочевина
2-(Метилтиофенил)изоцианат (1,0 г, 6,1 ммоль) и аминопиразин (0,58 г, 6,1 ммоль) подвергают взаимодействию в течение 16 ч в кипящем с обратным холодильником диметоксиэтане (40 мл). Продукт, осажденный из охлажденной реакционной смеси, собирают фильтрованием, промывают диметоксиэтаном и сушат в вакууме (715 мг, 45%).
1Н-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,35 (шир.с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
13С-ЯМР (75 МГц, б6-ДМСО) δ: 151,8, 149,2, 140,5, 137,5, 137,3, 135,2, 130,1, 127,1, 126,9, 123,7, 121,4, 16,5.
Пример 3. Получение соединения 159.
1-(2-Метокси-5-нитрофенил)-3-пиразин-2-илмочевина
Смесь 2-метокси-5-нитрофенилизоцианата (5,0 г, 25 ммоль) и аминопиразина (2,5 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 250 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Продукт осаждают из охлажденной реакционной смеси и собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат в вакууме (4,3 г, 57%).
1Н-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) (смесь ротамеров) δ: 10,38 (шир.с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 9,39, 8,88 (2 синглета, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,98-8,25 (м, 1Н), 7,97-7,84 (м, 1Н), 4,05, 4,03 (2 синглета, отношение 77:28, 3Н).
Пример 4. Получение соединения 14.
1-(5-Амино-2-метоксифенил)-3-пиразин-2-илмочевина
Раствор (2-метокси-5-нитрофенил)-3-пиразин-2-илмочевины (соединение 159, пример 3) (16,9 г, 55 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 320 мл) встряхивают в атмосфере Н2 в присутствии катализатора палладий на угле (Рб/С) (1,6 г, 10% Рб) при 80°С в течение 12 ч. Добавляют вторую порцию катализатора (1,6 г) и встряхивание смеси продолжают в течение дополнительных 8 ч при такой же температуре. Раствор фильтруют через подушку целита с использованием дополнительных 200 мл ДМФ. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают с метанолом (100 мл). Твердое вещество собирают, перемешивают в кипящем метаноле и присутствующие твердые вещества (1,8 г) отфильтровывают и выгружают. Фильтрат выдерживают при 4°С на протяжении ночи. Твердые вещества (1,4 г) удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме до получения рыжевато-коричневого твердого вещества (2,6 г). Сырой твердый продукт растирают с ТГФ (200 мл), собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (1,85 г, 13%).
1Н-ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО) δ: 10,10 (с, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н).
13С-ЯМР (75 МГц, б6-ДМСО) δ: 151,4, 149,4, 142,6, 140,9, 139,8, 137,2, 135,2, 128,7, 112,8, 107,7, 106,0, 56,8.
Пример 5. Получение соединения 48.
№[4-Метокси-3-(пиразин-2-илуреидо)фенил]янтарная кислота
- 28 014954
Раствор 1-(5-амино-2-метоксифенил)-3-пиразин-2-илмочевины (соединение 14, пример 4) (260 мг, 1 ммоль) и янтарного ангидрида (131 мг, 1,3 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и растирают с хлороформом и сушат в вакууме, получая при этом не совсем белый продукт (175 мг, 50%).
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,15 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3н), 2,54 (шир.с, 4Н).
Пример 6. Получение соединения 36.
[4-Метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]амид (8)-1-(2,2,2-трифторэтаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор 1-(5-амино-2-метоксифенил)-3-пиразин-2-илмочевины (соединение 14, пример 4) (105 мг, 0,4 ммоль) в сухом пиридине (2 мл) при 0°С обрабатывает раствором N-трифторацетил-(8)пролилхлорида (0,1 М в дихлорметане, 4,5 мл, 0,4 5 ммоль) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят 1н. НС1 (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), объединенные органические слои промывают 1н. НС1 (2x20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до образования бежевого твердого вещества (60 мг). Перекристаллизация из ацетонитрила дает конечный твердый продукт (30 мг, 17%).
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,16-10,06 (м, 3Н), 8,90 (с, 1Н), 8,36-8,30 (м, 2Н), 8,25 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 1=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,73 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,27-2,21 (м, 1Н), 2,06-1,90 (м, 3Н).
1.КМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 453,1 (М+1).
Пример 7. Получение соединения 16.
[4-Метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]амид (8)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Суспензию [4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]амида (8)-1-(2,2,2-трифторэтаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 36, пример 6) (22 мг, 0,05 ммоль) в смеси метанола (МеОН, 5 мл) и воды (приблизительно 0,25 мл) обрабатывают К0Н (100 мг, большой избыток). За время 10 мин все ингредиенты находятся в растворе. Реакционную смесь обрабатывают водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяют и промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют до образования рыжеватокоричневого твердого вещества (13 мг, 75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,13 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,38-8,28 (м, 2Н), 8,25 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 1н), 3,88 (с, 3н), 3,69 (дд, 1=8,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,81-1,60 (м, 3Н).
1.КМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 357,1 (М+1).
Пример 8. Получение соединения 42.
N-[4-Метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]метансульфонамид
Раствор 1-(5-амино-2-метоксифенил)-3-пиразин-2-илмочевины (соединение 14, пример 4) (260 мг, 1 ммоль) в сухом пиридине (15 мл) обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,08 мл, 1 ммоль) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и твердый остаток растирают с этанолом, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом продукт (205 мг, 61%).
Ή-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,16 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н),
- 29 014954
8,27 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н).
Пример 9. Получение соединения 65.
1-(2-Метокси-4-нитрофенил)-3-пиразин-2-илмочевина
Смесь 2-метокси-4-нитрофенилизоцианата (15,0 г, 77 ммоль) и аминопиразина (7,35 г, 77 ммоль) в ТГФ (600 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Продукт осаждают из охлажденной реакционной смеси и собирают фильтрованием, промывают этилацетатом, растирают с горячим этанолом и сушат в вакууме (16,3 г, 73%).
Ή-ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО) δ: 10,50 (шир.с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,08 (с 3Н).
Пример 10. Получение соединения 32.
1-(4-Амино-2-метоксифенил)-3-пиразин-2-илмочевина
Раствор (2-метокси-4-нитрофенил)-3-пиразин-2-илмочевины (соединение 65, пример 9) (7,9 г, 27 ммоль) в ДМФ (300 мл) встряхивают в атмосфере Н2 в присутствии катализатора Р6/С (1,6 г, 10% Р6) при 110°С в течение 4 ч. Смесь фильтруют через подушку целита с использованием дополнительных 200 мл ДМФ. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола (со стадией горячего фильтрования), получая при этом светло-серый продукт (2,9 г, 41%).
Ή-ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО) δ: 9,83 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=2,0, 1Н), 6,13 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
13С-ЯМР (75 МГц, 66-ДМСО) δ: 151,6, 150,0, 149,6, 145,2, 140,9, 136,9, 135,1, 121,6, 116,8, 105,5, 98,0, 55,4.
Пример 11. Получение соединения 3.
С-Диметиламино-№[3-метокси-4-(3-пиразин-2-ил-уреидо)фенил]ацетамид
Раствор Ν,Ν-диметилглицина (124 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (0,33 мл, 2,4 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл) при 0°С обрабатывают по каплям изобутилхлорформиатом (0,16 мл, 1,2 ммоль) и перемешивают 15 мин. Эту смесь обрабатывают по каплям раствором 1-(4-амино-2-метоксифенил)-3пиразин-2-илмочевины (соединение 32, пример 10) (100 мг, 0,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, гасят водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ (колонка СошЫРгер С18, 20x50 мм, УМС, 20 мл/мин, 250% смесь СН3СЖвода, 6 мин, все растворители содержат 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФУ), впрыскивание 0,35 мл, детектор у 254 нм, длина пути детектора 0,2 мм). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме, получая при этом продукт в виде трифторацетатной (ТФА) соли (24 мг, 17%).
Пример 12. Получение соединения 8.
3-Хлор-№[3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]пропионамид
Раствор 1-(4-амино-2-метоксифенил)-3-пиразин-2-илмочевины (соединение 32, пример 10) (259 мг, 1 ммоль) в пиридине (3 мл) при 0°С обрабатывают хлорацетилхлоридом (0,29 мл, 3 ммоль).
Суспензию нагревают при 80°С до растворения большей части твердого вещества, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт осаждают эфиром (10 мл). Данный сырой продукт используют без очистки для дальнейших реакций, но часть (30 мг) очищают ВЭЖХ (колонка С18, 10x250 мм, кипа, 4,7 мл/мин, 2-80% смесь СН3СЖвода, 15 мин, все растворители содержат 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФУ), впрыскивания 0,25 мл, детектор у 254 нм, длина пути детектора 0,3 мм).
- 30 014954
Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме, получая при этом продукт.
1Н-ЯМР (300 МГц, Щ-ДМСО) δ: 10,00 (с, 2Н), 9,94 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,32 (дд, 1=2,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 3,90-3,80 (м, 5Н), 2,80 (т, 1=6,2 Гц, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 350, 352 (М+1).
Пример 13. Получение соединения 4.
(Циклогексилметиламино)-Х-[3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил] пропионамид
Смесь 3-хлор-№[3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]пропионамида (соединение 8, пример 12) и Ν-циклогексилметиламина (0,5 мл, большой избыток) нагревают при 80°С в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Сырой продукт осаждают из эфира (10 мл), собирают фильтрованием и растворяют в ДМСО (0,5 мл). Аликвоты (приблизительно 0,25 мл) очищают ВЭЖХ (колонка С18, 10x250 мм, Гипа, 4,7 мл/мин, 2-80% смесь С113С\вода, 15 мин, все растворители содержат 0,05% трифторуксусной кислоты, детектор у 254 нм, длина пути детектора 0,3 мм). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме, получая при этом продукт в виде ТФА соли (4,7 мг, 11%).
1Н-ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) δ: 10,18 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 9,04 (шир.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,30-3,16 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,74 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,03-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 1Н), 1,46-1,10 (м, 5Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 427,2 (М+1).
Пример 14. Получение соединения 2.
3-Циклопентиламино-Х-[3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]пропионамид
Смесь 3-хлор-№[3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)фенил]пропионамида (соединение 8, пример 12) и циклопентиламина (0,5 мл, большой избыток) нагревают при 80°С в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Продукт осаждают из эфира (10 мл), собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме (2,4 мг, 60%).
1Н-ЯМР (300 МГц, Д,-:ОМСО) δ: 10,14 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,05 (квинтет, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,80 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=6,6 Гц, 2н), 1,801,67 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,53-1,42 (м, 2Н), 1,37-1,27 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 399,1 (М+1).
Соединение 166.
3-Метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-3-амино-4-метоксибензоат.
К охлажденному (приблизительно 0°С) перемешиваемому раствору 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (5,0 г, 30 ммоль) в сухом метаноле (150 мл) медленно добавляют триметилсилилдиазометан (60 мл 2 М раствора в гексанах, 120 ммоль) на протяжении 1 ч. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этилацетате (200 мл), промывают 10% водным карбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом нужный эфир в виде не совсем белого твердого вещества (выход 94%).
Стадия 2. Метиловый эфир 4-метокси-3-(4-нитрофеноксикарбониламино)бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метил-3-амино-4метоксибензоата (5,0 г, 27,6 ммоль) в сухом дихлорметане (90 мл) добавляют пиридин (2,34 мл, 29 ммоль), затем 4-нитрофенилхлорформиат (5,8 г, 29 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют до 200 мл дихлорметаном и промывают 2н. водной хлористоводородной кислотой (2x200 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x200 мл) и насыщенным
- 31 014954 раствором соли (200 мл), затем сушат (Мд§О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют до получения белого твердого вещества, соответствующего требуемому карбамату (выход 98%).
Стадия 3. Метиловый эфир 3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-метокси-3-(4-нитрофеноксикарбониламино)бензойной кислоты (10,64 г, 30,7 ммоль) в сухом Ν-метилпирролидиноне (31 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют аминопиразин (2,92 г, 30,7 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 85°С. Спустя 6 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают с этилацетатом (200 мл). Образованный осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат, получая при этом соответствующую мочевину в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 66%).
Стадия 4. 3-Метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойная кислота.
К перемешиваемой суспензии метилового эфира 3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойной кислоты (6,07 г, 20 ммоль) в 200 мл смеси 3:1 МеОН:Н2О при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют моногидрат гидроксида лития (8,4 г, 200 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и основную часть метанола удаляют роторным испарением. Оставшуюся суспензию нейтрализуют до рН приблизительно 4 концентрированной НС1. Образованный осадок выделяют фильтрованием и промывают Н2О и затем сушат в высоком вакууме, получая при этом требуемую кислоту в виде белого твердого вещества (5,34 г, 93%).
Ή-ЯМР (400 МГц, йб-ДМСО) δ: 8,89 (шир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Соединение 167.
Ы-Бутил-3-метокси-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
К перемешиваемой суспензии соединения 1хх (32 мг, 0,11 ммоль) в 1 мл ΝΜΡ при комнатной температуре в закрытом реакционном сосуде добавляют НВТИ (0,4 М в ΝΜΡ, 300 мкл, 0,12 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют Ν-бутиламин (0,4 М в ΝΜΡ, 300 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΕΆ (38 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем разбавляют ЕЮАс (20 мл) и 10% Ыа2СО3 (20 мл) и быстро перемешивают в течение 5 мин. Образованный осадок выделяют фильтрованием и промывают Н2О и ЕЮАс. После сушки на воздухе амид выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (12,2 мг, 32%).
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ: 8,92 (шир.с, 1Н), 8,37 (шир.с, 2Н), 8,23 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,23 (кв., 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).
ЬКМ§ (АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении), положит.) т/е 344,1 (М+1).
Соединение 168.
Ы-Бензил-3 -метокси-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием бензиламина (выход 39%).
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ: 8,96 (т, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 4,46 (д, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
ЬКМ§ (АРС1, положит.) т/е 378,1 (М+1).
Соединение 169.
3-Метокси-Ы-фенетил-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием фенетиламина (выход 49%).
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ: 8,92 (шир.с, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,36-7,20 (м, 5Н), 3,98 (с, 3Н), 3,46 (м, 2Н), 2,84 (дд, 2Н).
ЬКМ§ (АРС1, положит.) т/е 392,1 (М+1).
- 32 014954
Соединение 170.
3-Метокси-№(3-фенилпропил)-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием фенпропиламина (выход 71%).
Ή-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 8,92 (шир.с, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (с,
1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,32-7,18 (м, 5Н), 3,97 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н).
ЬВМ8 (АРО, положит.) т/е 406,1 (М+1).
Соединение 171.
№(2-Бензолсульфонилэтил)-3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 2-бензолсульфонилэтиламина (выход 57%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ке-ДМСО) δ: 8,90 (шир.с, 1Н), 8,43 (шир.м, 1Н), 8,35 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,59 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н).
ЬВМ8 (АРО, положит.) т/е 456,0 (М+1).
Соединение 172.
№(4-Иодбензил)-3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 4-иодбензиламина (выход 66%).
Ή-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 8,97 (т, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 4,41 (д, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
ЬВМ8 (АРО, положит.) т/е 504,0 (М+1).
Соединение 173.
3-Метокси-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)-№(2-пиридин-2-илэтил)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 2-пиридин-2-илэтиламина (выход 57%). Ή-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 8,90 (шир.с, 1Н), 8,51 (шир.м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,22 (м, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 3,00 (дд, 2Н).
ЬВМ8 (Е8ф положит.) т/е 393,3 (М+1).
Соединение 174.
3-Метокси-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)-№(2-пиридин-4-илэтил)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 2-пиридин-4-илэтиламина (выход 45%). Ή-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 8,93 (с, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,51 (т, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Е8к положительная) т/е 393,1 (М+1).
- 33 014954
Соединение 175.
N-(1Н-Бензоимидазол-2-илметил)-3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием С-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метиламина (выход 53%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,61 (м, 3Н), 7,47 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н).
БКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 418,2 (М+1).
Соединение 176.
N-[2-(1Н-Индол-3 -ил)этил]-3 -метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием триптамина (выход 74%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,55 (шир.т, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,56 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н).
БКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 431,2 (М+1).
Соединение 177.
3-Метокси-М-[3-(метилфениламино)пропил]-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием N1-метил-N1-фенилпропан-1,3-диамина (выход 68%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ: 8,89 (с, 1Н), 8,41 (шир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,38 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 1,77 (м, 2Н).
БКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 435,2 (М+1).
Соединение 178.
N-(1-Бензилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 3-амино-1-бензилпирролидина (выход 62%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ: 8,88 (шир.с, 1Н), 8,36 (шир.м, 2Н), 8,24 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 4,39 (шир.м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н).
БКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 447,2 (М+1).
Соединение 179.
Ν-(3 -(К)- 1-Бензилпирролидин-3-ил)-3 -метокси-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
- 34 014954
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 3-(В)-амино-1-бензилпирролидина (выход 57%).
Ή-ЯМР (400 МГц, !6-ДМСО) δ: 8,83 (шир.с, 1Н), 8,36-8,24 (м, 3Н), 8,15 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 447,1 (М+1).
Соединение 180.
N-(3 -(8)-1 -Бензилпирролидин-3-ил))-3-метокси-4-(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 3-(8)-амино-1-бензилпирролидина (выход 57%).
Ή-ЯМР (400 МГц, !6-ДМСО) δ: 8,85 (с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 447,1 (М+1).
Соединение 181.
№(2-Диметиламиноэтил)-3-метокси-Ы-метил-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием ^^№-триметилэтан-1,2-диамина (выход 57%).
Ή-ЯМР (400 МГц, Ι+О) δ: 8,17 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 2,88 (с, 6Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 373,2 (М+1).
Соединение 182.
3-Метокси-Ы-(3-метиламинопропил)-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием №-метилпропан-1,3-диамина (выход 25%).
Ή-ЯМР (400 МГц, !6-ДМСО) δ: 8,93 (с, 1Н), 8,38-8,25 (м, 4Н), 7,59 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,92 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 359,1 (М+1).
Соединение 183.
N-(3 - Диметиламинопропил)-3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием Ν,Ν-диметилпропилдиамина (выход 81%).
Ή-ЯМР (400 МГц, !6-ДМСО) δ: 8,93 (с, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,35 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 373,1 (М+1).
- 35 014954
Соединение 184.
Η Η Т
№(3-Диметиламинопропил)-3-метокси-Х-метил-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием Ν,Ν,Ν'-триметилпропилдиамина (выход 88%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СВС13/СВ3ОВ) δ: 8,60 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,59 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,59 (с, 6Н), 2,22 (м, 2Н).
БВМ8 (Е81, положит.) т/е 387,1 (М+1).
Соединение 185.
3-Метокси-Х-(3-морфолин-4-илпропил)-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 3-морфолин-4-илпропиламина (выход 53%).
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,61 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,32 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н).
БВМ8 (Е81, положит.) т/е 415,1 (М+1).
Соединение 186.
3-Метокси-Х-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламина (выход 63%).
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,31 (м, 11Н), 2,70 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
БВМ8 (Е81, положит.) т/е 428,2 (М+1).
Соединение 187.
Хлорид {2-[3-метокси-4-(3-пиразин-2-илуреидо)бензоиламино]этил}триметиламмония
Получают по процедуре соединения 167 с использованием 2-Х,^№триметиламмонийэтиламина (выход 46%).
'Н-ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,15 (с, 9Н).
БВМ8 (Е81, положит.) т/е 373,1 (М+).
Соединение 188.
Η Н ?
сгон
4-Метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойная кислота
Стадия 1. Метиловый эфир 4-метокси-3-(4-нитрофеноксикарбониламино)бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору метил-3-амино-4-метоксибензоата (5,0 г, 27,6 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляют пиридин (2,34 мл, 29 ммоль) с последующим добавлением 4-нитрофенилхлорформиата (5,8 г, 29 ммоль). После перемешивания в течение 8 ч реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают 1н. хлористо-водородной кислотой (2x125 мл), 10% водным карбонатом натрия (2x125 мл), насыщенным раствором соли (1x125 мл), затем сушат
- 36 014954 (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный материал концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл) с последующим добавлением гексанов (700 мл). Образованный осадок отфильтровывают, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 89%).
Стадия 2. Метиловый эфир 4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору карбаматного компонента (1,0 г, 2,9 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (5 мл) добавляют аминопиразин (285 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 85°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Образованный осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 55%).
Стадия 3. 4-Метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойной кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляют гидроксид лития (5 мл 2 М водного раствора). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и значение рН регулируют до 5,5 хлористо-водородной кислотой (1н.). Образованный осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 58%).
Соединение 189.
Ы-Бутил-4-метокси-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
К перемешиваемому раствору 4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензойной кислоты (32 мг, 0,11 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (1 мл) добавляют гексафторфосфат О-бензонитрил-1-ил-Ы,Ы,Ы',Ы'тетраметилурония (НВТИ; 45 мг, 0,12 ммоль), бутиламин (12 мкл, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и 10% водным карбонатом натрия (20 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Образованный осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 49%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,22 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 0,90 (т, 3Н).
ЬВМ8 (арс1. положит.) т/е 344,1 (М+1).
Соединение 190.
Н-Бензил-4-метокси-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием бензиламина (выход 70%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,90 (шир.с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н),
7,60 (д, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н).
ЬВМ8 (арс1. положит.) т/е 378,1 (М+1).
Соединение 191.
4-Метокси-М-фенетил-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием фенетиламина (выход 68%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,33-7,18 (м, 5Н), 7,08 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,44 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н).
ЬВМ8 (арс1. положит.) т/е 392,1 (М+1).
- 37 014954
Соединение 192.
4-Метокси-Ы-(3-фенилпропил)-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием фенпропиламина (выход 65%).
' Н-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,327,22 (м, 5Н), 7,18 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 2,62 (дд, 2Н), 1,82 (м, 2Н).
ЬКМ8 (арс1, положительная) т/е 406,1 (М+1).
Соединение 193.
К-(2-Бензолсульфонилэтил)-4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 2-бензолсульфонилэтиламина (выход 42%).
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,38 (шир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 456,0 (М+1).
Соединение 194.
н
4-Метокси-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)-Ы-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 2-пиридин-2-илэтиламина (выход 16%).
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,59 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 415,2 (М+1).
Соединение 195.
4-Метокси-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 2-пиридин-4-илэтиламина (выход 41%). !Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,46 (д, 2Н), 8,40 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 415,2 (М+1).
Соединение 196.
К-(1Н-Бензоимидазол-2-илметил)-4-метокси-3 -(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием С-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метиламина (выход 26%).
- 38 014954
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,99 (т, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,15 (м, 3Н), 4,65 (д, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 418,1 (М+1).
Соединение 197.
Ν-|2-(1 Н-Индол-3 -ил)этил]-4-метокси-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием триптамина (выход 51%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,54 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 431,1 (М+1).
Соединение 198.
4-Метокси-Л-[3-(метилфениламино)пропил]-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием №метил-Л-фенилпропилдиамина (выход 81%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,70 (д, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 1,77 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 435,2 (М+1).
Соединение 199.
№(1-Бензилпирролидин-3-ил)-4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 3-амино-1-бензилпирролидина (выход 48%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,60 (м,
1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 447,2 (М+1).
Соединение 200.
№(2-Диметиламиноэтил)-4-метокси-Н-метил-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием Ν,Ν,Ν'-триметилэтилдиамина (выход
93%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,39 (шир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н),
7,16-7,09 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,85 (шир.с, 6Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 373,2 (М+1).
- 39 014954
Соединение 201.
ιι μ
4-Метокси-Ы-(3-метиламинопропил)-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием Ν-метилпропилдиамина (выход 15%). 'Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ: 7,98 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,88 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 359,2 (М+1).
Соединение 202.
н I №(3-Диметиламинопропил)-4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием Ν,Ν-диметилпропилдиамина (выход 51%).
'Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ: 7,98 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 1,93 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 373,2 (М+1).
Соединение 203.
Н II
ΟΎό №(3-Диметиламинопропил)-4-метокси-Ы-метил-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием Ν,Ν,Ν'-триметилпропилдиамина (выход 60%).
'Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ: 8,37 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,51 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,80 (с, 6Н), 2,01 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 387,1 (М+1).
Соединение 204.
4-Метокси-М-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламина (выход 57%).
'Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ: 8,18 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,48 (шир.с, 8Н), 3,36 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 428,2 (М+1).
Соединение 205.
θ¥ о’
Хлорид {2-[4-метокси-3-(3-пиразин-2-илуреидо)бензоиламино]этил}триметиламмония
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 2-триметиламмонийэтиламина (выход 63%).
'Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ: 8,17 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,84 (д,
- 40 014954
1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,11 (с, 9Н). ЬКМ§ (Ε8Ι, положит.) т/е 373,0 (М+). Соединение 206.
4-Метокси-№(3-морфолин-4-илпропил)-3 -(3 -пиразин-2-илуреидо)бензамид
Получают по процедуре соединения 189 с использованием 3-морфолин-4-илпропиламина (выход 69%).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,57 (м, 4Н), 3,26 (м, 2Н), 2,34 (м, 4Н), 2,32 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н).
ЬВМ§ (Ε8Ι, положит.) т/е 415,2 (М+1).
Соединение 207.
3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензойная кислота
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (5-метилпиразин-2-ил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 5-метилпиразинкарбоновой кислоты (13,8 г, 100 ммоль) в 300 мл толуола при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют триэтиламин (14 мл, 100 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (21,6 мл, 100 ммоль). Через 30 мин при комнатной температуре добавляют 2-метил-2-пропанол (19 мл, 200 ммоль) и раствор погружают в масляную баню с 90°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют до 600 мл ΕίΘΛο и промывают 3x60 мл 10% №-ьСО3 и 1x600 мл насыщенного №С1. Органическую часть сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом желтое твердое вещество (17,5 г, 83%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 9,16 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).
Стадия 2. 5-Метил-2-аминопиразин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (5-метилпиразин-2-ил)карбаминовой кислоты (2,1 г, 10 ммоль) в 30 мл СН2С12 при 0°С в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (30 мл). Раствору предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Раствор подвергают роторному испарению для удаления ТФУ и остаток снова растворяют в 200 мл СН2С12 и перемешивают с 100 мл 10% №-ьСО3. Органическую часть отделяют и водный раствор экстрагируют 3x100 мл СН2С12. Органические слои объединяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют до получения оранжевого твердого вещества (1 г, 92%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 8,46 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 2,49 (с, 3Н).
Стадия 3. Метиловый эфир 3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-метокси-4-(4-нитрофеноксикарбониламино)бензойной кислоты (11,7 г, 33,8 ммоль) в 34 мл NМΡ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 5-метил-2-аминопиразин (3,69 г, 33,8 ммоль) и реакционную смесь погружают в масляную баню с 85°С. Спустя 6 ч реакционной смеси предоставляют возможность охладиться до комнатной температуры и образовать осадок. Добавляют ΕΐΌΆο (200 мл) и осадок выделяют фильтрованием (4,7 г, 44%).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,79 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия 4. 3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензойная кислота.
К перемешиваемой суспензии метилового эфира 3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо]бензойной кислоты (7,15 г, 22,6 ммоль) в смеси 3:1 МеОН:Н2О (226 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют моногидрат гидроксида лития (9,5 г, 226 ммоль) в виде твердого вещества и смесь нагревают до 65°С. После достижения такой температуры суспензия постепенно становится ярко-желтым раствором. Спустя приблизительно 4 ч образуется осадок, но реакцию продолжают на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры МеОН удаляют роторным испарением и водную суспензию разбавляют 100 мл Н2О и нейтрализуют до рН 5 концентрированной НС1. Когда рН достигнет 5, суспензия превращается из желтой в белую. Суспензию затем фильтруют через бумагу на большой керамической воронке. Фильтрование проходит очень медленно, занимая несколько часов. Фильтровальный осадок промывают дважды Н2О. Когда большую часть Н2О удаляют, остаток сушат в
- 41 014954 высоком вакууме в эксикаторе на протяжении ночи, получая при этом свободную кислоту в виде белого твердого вещества (6 г, 88%).
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,79 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Соединение 208.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-Ы-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид
К перемешиваемому раствору 3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензойной кислоты (30 мг, 0,1 ммоль) в 1 мл ΝΜΡ при комнатной температуре в закрытом реакционном сосуде добавляют НВТи (42 мг, 0,11 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 15 мин и затем обрабатывают 2этиламинопиридином (13,2 мкл, 0,11 ммоль) с последующим добавлением основания Ниш§8 (35 мкл, 0,2 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи ΝΜΡ удаляют переносом пузырьками при 70°С в высоком вакууме и остаток перемешивают со смесью СН2С12 (10 мл) и 10% №2СО3 (10 мл) до полного растворения. Органическую часть отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток растирают с ЕгОАс, получая при этом твердое вещество, которое выделяют фильтрованием (выход 71%).
' Н-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,48-7,31 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
БКМ8 (Е81, положит.) т/е 407,1 (М+1).
Соединение 209.
Ν-(1 -Бензилпиперидин-4-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензамид
Получают по способу соединения 208 с использованием 4-амино-1-бензилпиперидина, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией на колонке с биотагом 128 с элюированием смесью 92,5/7,5 СН2С12/МеОН (выход 61%).
'11-ЯМР (400 МГц, СБС1; СБ;ОБ) δ: 8,44 (шир.с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,387,28 (м, 6Н), 7,09 (д, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,60 (с, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н).
БКМ8 (Е81, положит.) т/е 475,2 (М+1). Соединение 210.
Ν-(3 - Диметиламинопропил)-3-метокси-4-[3-(5 -метилпиразин-2-ил)уреидо] бензамид Получают по способу соединения 208 с использованием Ν,Ν-диметилпропиламина (выход 70%). ' Н-ЯМР (400 МГц, б.-ДМСО) δ: 8,90 (шир.с, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н),
7,50 (д, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,77 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 1,89 (м, 2Н). 1.КМ8 (Е81, положит.) т/е 387,1 (М+1).
Соединение 211.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-Ы-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид
Получают по способу соединения 208 с использованием 3-морфолин-4-илпропиламина (выход 79%).
'Н-ЯМР (400 МГц, б.-ДМСО) δ: 8,90 (шир.с, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н),
7,50 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 3,31 (м, 8Н), 3,12 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,92 (м, 2Н).
1.КМ8 (Е81, положит.) т/е 429,1 (М+1).
- 42 014954
Соединение 212.
N-(2-Диметиламино-2-фенилэтил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Получают по способу соединения 208 с использованием №(2-диметиламино)-2-фенилэтиламина, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией на колонке с биотагом 128 с элюированием смесью 92,5/7,5 СН2С12/МеОН (выход 12%).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,05 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,20 (м, 3Н), 7,41-7,19 (м, 7Н), 3,96 (с, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,50 (с, 6Н), 2,40 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 448,9 (М+1).
Соединение 213.
N-(2-Диметиламино-1-фенилэтил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Получают по способу соединения 208 с использованием N-(2-диметиламино)-1-фенилэтиламина, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией на колонке с биотагом 128 с элюированием смесью 92,5/7,5 СН2С12/МеОН (выход 27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 11,61 (шир.с, 1Н), 9,71 (шир.с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,52-7,21 (м, 7Н), 5,05 (шир.с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,80 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,37 (с, 6Н), 1,79 (шир.с, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 449,0 (М+1).
Соединение 214.
Ν-(1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)-3-метокси-4-[3-(5 -метилпиразин-2-ил)уреидо] бензамид Получают по способу соединения 208 с использованием 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амина (выход 27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 10,17 (шир.с, 1Н), 8,90 (шир.с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,64 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 1,31 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 411,0 (М+1).
Соединение 215.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-М-(3-(К)-1 -пиридин-2-илметилпирролидин-3 -ил)бензамид
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (3-(К)-1-пиридин-2-илметилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору (К)-Ьое-3-аминопирролидина (372,5 мг, 2 ммоль) в дихлорэтане (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют пиридин-2-карбоксальдегид (190 мкл, 2 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (593 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем гасят добавлением насыщенного NаΗСΟз (6 мл) с перемешиванием в течение 15 мин. Реакционную смесь затем распределяют между СН2С12 (25 мл) и 10% №2С03, (25 мл). Органическую часть отделяют, сушат (Мд804),
- 43 014954 фильтруют и концентрируют, получая при этом чистый продукт (526 мг, 95%).
Стадия 2. Дигидрохлорид 3-(К)-1-пиридин-2-илметилпирролидин-3-иламина.
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира (3-(К)-1-пиридин-2-илметилпирролидин-3ил)карбаминовой кислоты (277 мг, 1 ммоль) в 10 мл 4н. НС1 в диоксане при комнатной температуре в закрытой колбе подвергают взаимодействию в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют роторным испарением в высоком вакууме, получая при этом дигидрохлоридную соль (250 мг, выход количественный).
Стадия 3.
Получают по процедуре соединения 208, за исключением того, что дигидрохлоридную соль 3-(К)-1пиридин-2-илметилпирролидин-3-иламина смешивают с избытком ΌΙΕΆ (70 мкл, 0,4 ммоль) в 500 мкл ИМР с образованием раствора, который добавляют к смеси кислота/НВТи. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с биотагом 128 при элюировании смесью 9/1 СН2С12/МеОН (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,57 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,66 (дд, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,39 (м, 3Н), 1,76 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 462,3 (М+1).
Соединение 216.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-Ы-(3-(К)-1 -метилпирролидин-3-ил)бензамид
Получают по способу соединения 215 с использованием 3-(К)-амино-1-метилпирролидина (выход 29%).
Ή-ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ: 8,78 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,64 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 385,3 (М+1).
Соединение 217.
N-(3-(Κ)-1-Бензилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Получают по способу соединения 215 с использованием 1-(К)-амино-1-бензилпирролидина, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией на колонке с биотагом 128 с элюированием смесью 92,5/7,5 СН2С12/МеОН (выход 54%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ: 9,09 (шир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н),
7,53 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33-7,22 (м, 4Н), 4,79 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78 (дд, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,76 (м,
1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,44 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 461,1 (М+1).
Соединение 218.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-М-(3-(К)-1 -пиридин-4-илметилпирролидин-3 -ил)бензамид Получают по способу соединения 215 с использованием 3-(К)-пиридин-4-илметилпирролидин-3иламина (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 8,56 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,66 (дд, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 462,3 (М+1).
- 44 014954
Соединение 219.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилииразин-2-ил)уреидо]-Ы-(3-(К)-1-тиофен-2-илметилиирролидин-3-ил)бензамид Получают по способу соединения 215 с использованием (К)-1-тиофен-2-илметилпирролидин-3иламина (выход 60%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,96 (шир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н),
7,10 (д, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,96 (дд, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н),
2,54 (с, 3Н), 2,42 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 467,2 (М+1).
Соединение 220.
№(3-(К)-1-Циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-циклогексилметилпирролидин-3-(К)иламина (выход 71%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,89 (шир.с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,76 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,38 (м, 1Н), 2,25-2,06 (м, 3Н), 1,77 (м, 3Н), 1,61 (м, 3Н), 1,40 (м, 1Н), 1,19 (м, 3Н), 0,83 (м 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 467,3 (М+1).
Соединение 221.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-Ы-(3-(К)-1 -метилпирролидин-3-ил)бензамид
Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-метилпирролидин-3-(К)-иламина (выход 51%).
1Н-ЯМР (400 МГц, Е6-ДМСО) δ: 8,78 (шир.с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н),
7,49 (д, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,66 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 385,4 (М+1).
Соединение 222.
Ν-(3 -(8)-1 -Бензилпирролидин-3-ил)-3 -метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Получают по способу соединения 215 с использованием 1-бензилпирролидин-3-8-иламина, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией на колонке с биотагом 128 с элюированием смесью 92,5/7,5 СН2С12/МеОН (выход 54%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,81 (шир.с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35-7,20 (м, 5Н), 4,78 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,78 (дд, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,44 (м, 1Н), 1,79 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 461,1 (М+1).
- 45 014954
Соединение 223.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] -Ν-(3-(8)-1-пиридин-2-илметилпирролидин-3 -ил)бензамид Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-пиридин-2-илметилпирролидин-3-8иламина (выход 60%).
1Н-ЯМР (400 МГц, С17СЕ) δ: 8,56 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,79 (дд, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 462,1 (М+1).
Соединение 224.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] -Ν-(3-(8)-1-пиридин-3 -илметилпирролидин-3 -ил)бензамид Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-пиридин-3-илметилпирролидин-3-8иламина (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ: 8,56 (с, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (с, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,66 (дд, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1 Н), 2,54 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 462,3 (М+1).
Соединение 225.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] -Ν-(3-(8)-1-пиридин-4-илметилпирролидин-3 -ил)бензамид Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-пиридин-4-илметилпирролидин-3-8иламина (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ: 8,56 (д, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,67 (дд, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 462,3 (М+1).
Соединение 226.
3-Метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] -Ν-(3-(8)-1-тиофон-2-илметилпирролидин-3-ил)бензамид Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-тиофен-2-илметилпирролидин-3-8иламина (выход 55%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С17СЕ) δ: 8,71 (шир.с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,94 (дд, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,42 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 467,2 (М+1).
- 46 014954
Соединение 227.
Ы-(3-(8)-1-Циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-циклогексилметилпирролидин-3-8иламина (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ: 8,78 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,76 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,38 (м, 1Н), 2,25-2,06 (м, 3Н), 1,77 (м, 3Н), 1,61 (м, 3Н), 1,40 (м, 1Н), 1,19 (м, 3Н), 0,83 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 467,3 (М+1).
Соединение 228.
N-(3 -(8)-1 -Бензилпирролидин-3-ил)-4-[3-(5-мотилпиразин-2-ил)уреидо]-3 -трифторметоксибензамид Стадия 1. Метиловый эфир 4-амино-3-трифторметоксибензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-амино-3-трифторметоксибензойной кислоты (1,2 г, 5,4 ммоль) в 16 мл смеси 4:1 ТГФ:МеОН при 0°С по каплям добавляют ТМС-диазометан (2 М раствор в гексане, 6 мл, 12 ммоль), мониторинг превращения проводят ТСХ в 2/3 смеси ЕЮАс/гексан. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрируют до получения белого твердого вещества, соответствующего метиловому эфиру (1,27 г, выход количественный).
Стадия 2. Метиловый эфир 4-(4-нитрофеноксикарбониламино)-3-трифторметоксибензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-амино-3-трифторметоксибензойной кислоты (1,38 г, 5,9 ммоль) в 18 мл СН2С12 при 0°С в атмосфере азота добавляют пиридин (521 мкл, 6,4 ммоль) с последующим добавлением п-нитрофенилхлорформиата (1,18 г, 5,9 ммоль). Спустя 4 ч при 0°С реакционную смесь разбавляют до 60 мл СН2С12 и промывают 2x60 мл 2н. НС1, 1x60 мл Н2О и 1x60 мл насыщенным ЫаС1. Органическую часть сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом белое твердое вещество, соответствующее карбамату (2,1 г, 89%).
Стадия 3. Метиловый эфир 4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-трифторметоксибензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-(4-нитрофеноксикарбониламино)-3трифторметоксибензойной кислоты (400 г, 1 ммоль) в 1 мл ЫМР в закрытом реакционном сосуде при комнатной температуре добавляют 2-амино-5-метилпиразин (109 мг, 1 ммоль) и раствор нагревают до 90°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляют до 30 мл ЕЮАс и промывают 4x30 мл 10% ЫаНСО3 для удаления фенольного побочного продукта и 1x30 мл насыщенным ЫаС1. Органическую часть сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Растирание и фильтрование с ЕЮАс дает бежевое твердое вещество, соответствующее уреидопроизводному сложного эфира (136 мг, 37%).
Стадия 4. 4-[3-(5-Метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-трифторметоксибензойная кислота.
К перемешиваемой суспензии метилового эфира 4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3трифторметоксибензойной кислоты (136 мг, 0,37 ммоль) в 4 мл смеси 3:1 МеОН:Н2О в атмосфере азота добавляют моногидрат гидроксида лития (154 мг, 3,7 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. Реакционная смесь становится желто-зеленой и в конце концов превращается в раствор. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и частично концентрируют роторным испарением для удаления большей части МеОН. Остаточную суспензию нейтрализуют 2н. НС1 до рН 6. Реакционная смесь образует хлопьевидный осадок, который фильтруют с Н2О и сушат на протяжении ночи в высоком вакууме, получая при этом кислоту в виде белого твердого вещества (102 мг, 78%).
Стадия 5.
К перемешиваемой суспензии 4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-трифторметоксибензойной ки- 47 014954 слоты (102 мг, 0,29 ммоль) в 2,9 мл NМР в закрытом реакционном сосуде при комнатной температуре добавляют НВТи (109 мг, 0,29 ммоль). Спустя 15 мин добавляют дигидрохлорид 3-(8)-1бензилпирролидин-3-иламина (получен аналогично 1-пиридин-2-илметилпирролидин-3-иламину, используемому в синтезе соединения 215) (73 мг, 0,29 ммоль) с последующим добавлением ОША (200 мкл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и NМР затем удаляют в высоком вакууме при 70°С. Остаток распределяют между 30 мл СН2С12 и 30 мл №2СО3. Органическую часть отделяют и промывают 1x30 мл насыщенного №С1, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом желтую пену, соответствующую целевому амиду (103 мг, 70%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СВС13/СВ3ОВ) δ: 8,56 (д, 1Н), 8,37 (шир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,40-7,28 (м, 6Н), 4,73 (м, 1Н), 3,68 (дд, 2Н), 2,77 (дд, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,43 (м, 1Н), 2,37 (дд, 2Н), 1,78 (м, 1Н).
БВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 514,9 (М+1).
Соединение 229.
О №(1-Бензилпиперидин-4-илметил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Стадия 1. Ν-Бензилизонипекотамид.
К суспензии изонипекотамида (12,3 г, 96 ммоль) в 200 мл дихлорметана добавляют бензальдегид (10,6 г, 100 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (29,7 г, 140 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Густую белую смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют Ε!ОАс (2x20 мл). Водную фазу подщелачивают 1н. №ОН до рН>12. Образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием с отсасыванием. Белое твердое вещество затем растворяют в 50 мл Ε!ОАс и промывают 20 мл насыщенного раствора соли, затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом 10,84 г (50%) нужного продукта.
'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ: 7,85 (м, 5Н), 5,45 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,5 (с, 2Н), 2,93 (д, 1=10,96 Гц, 2Н), 2,16 (т, 1=12,13 Гц, 1Н), 2,01 (т, 1=11,74 Гц, 2Н), 1,87 (д, 1=12,52 Гц, 2Н), 1,76 (кв, 1=12,52 Гц, 2Н).
Стадия 2. 4-Аминометил-1-бензилпиперидин.
К раствору Ν-бензилизонипекотамида (7,34 г, 34 ммоль) в 60 мл безводного ТГФ добавляют ЫА1Н4 (1,9 г, 51 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим нагреванием для кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят добавлением 100 мл насыщенного тартрата натрия и калия и экстрагируют Ε!ОАс (3x50 мл) и экстрагируют Ε!ОАс (3x50 мл). Объединенные экстракты промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая при этом нужный продукт.
'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ: 7,13 (м, 5Н), 3,42 (с, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 2,21 (м, 5Н).
Стадия 3. Ν-(1 -Бензилпиперидин-4-илметил)-3-метокси-4-[3-(5-мегилпиразин-2-ил)уреидо] бензамид.
Получают из 4-аминометил-1-бензилпиперидина по процедуре соединения 208.
'Н-ЯМР (400 МГц, !6-ДМСО) δ: 10,1 (с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,26 (м, 2Н), 7,52 (м, 7Н), 3,97 (с, 5Н), 3,33 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,44 (с, 2Н).
№[3-(8)-1-(4-Фторбензил)пирролидин-3-ил]-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Стадия 1. (38)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-фторбензил)пирролидин.
К раствору (38)-(+)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (410 мг, 2,20 ммоль) в 22 мл Ε!ОН добавляют (288 мкл, 2,31 ммоль) 4-фторбензилбромид и (788 мг, 2,42 ммоль) порошкообразный карбонат цезия. Перемешиваемую реакционную смесь нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч, после чего по данным ТСХ реакция заканчивается. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме приблизительно до 5 мл и затем разбавляют 30 мл Ε!ОАс и промывают 20 мл 5% NН4ОН. Водную часть экстрагируют диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают 20 мл насы
- 48 014954 щенного раствора соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Сырое белое твердое вещество растирают со смесью 1:1 эфир-гексан, получая при этом 501 мг (77%) нужного продукта в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,2-7,3 (м, 2Н), 6,9-7,1 (м, 2Н), 4,85 (шир.с, 1Н, замены), 4,18 (шир.с, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,65 (шир.м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,2-2,4 (м, 2Н), 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,4 (с, 9Н).
Стадия 2. (38)-3-Амино-1-(4-фторбензил)пирролидин.
Раствор (38)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(4-фторбензил)пирролидина (400 мг, 1,36 ммоль) перемешивают в 15 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре. Спустя 3 ч прозрачный бесцветный раствор концентрируют досуха и остаток растворяют в 20 мл Е1ОАс и промывают 10 мл 5% ΝΗ4ΟΗ с последующим промыванием 10 мл насыщенного раствора соли. Раствор затем сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют, получая при этом 240 мг (91%) продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,28 (м, 2Н), 6,99 (м,2Н), 3,56 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,47-3,53 (м, 1Н), 2,672,71 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,28-2,31 (м, 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 1,59 (с, 2Н, ΝΗ2), 1,43-1,52 (м, 1Н).
Стадия 3. №[(35)-1-(4-Фторбензил)пирролидин-3-ил]-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо] бензамид.
Получен из (38)-3-амино-1-(4-фторбензил)пирролидина по процедуре соединения 208.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ: 10,8 (с, 2Н), 8,8 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 4,4 (шир.с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,6 (шир.с, 2Н), 3,06 (шир.с, 1Н), 2,65 (шир.с, 1Н), 2,81 (шир.с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,16 (с, 1Н), 1,83 (с, 1Н).
МС арс1-пол. М+1=479,2.
Соединение 231.
-(8)-1 -бензилпирролидин-3 -иловый эфир 3-метокси-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензойной кислоты
Стадия 1. 3-Метокси-4-нитробензоилхлорид.
Тионилхлорид (3,7 мл, 50 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (1,0 г, 5,07 ммоль) в 15 мл диоксана в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную колбу затем снабжают дистилляционной насадкой и избыточный тионилхлорид и приблизительно 1/2 растворителя удаляют дистилляцией при нагревании на масляной бане со 120°С. Оставшийся растворитель удаляют роторным испарением и остаток растворяют в 20 мл толуола и снова приблизительно 1/2 растворителя удаляют дистилляцией. Оставшийся раствор затем охлаждают до 0°С и белое твердое вещество, которое осаждается, собирают фильтрованием с отсасыванием и споласкивают смесью 1:1 Е!20-гексан.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)СР) δ: 7,87 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 4,04 (с, 3Н).
Стадия 2. (38)-1-Бензилпирролидин-3-ол.
Раствор (38)-3-гидроксипирролидина (2,0 г, 25 ммоль) в 50 мл СН2С12 в атмосфере азота охлаждают до 0°С и добавляют бензальдегид (2,92 г, 27,5 ммоль) с последующим добавлением 1 г порошкообразных молекулярных сит 4А. В виде нескольких порций на протяжении 30 мин добавляют триацетоксиборогидрид натрия (7,4 г, 35 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и гасят добавлением 10 мл метанола с последующим добавлением 5 мл 1н. НС1. Твердые молекулярные сита удаляют фильтрованием через бумагу из стекловолокна и фильтрат экстрагируют 20 мл диэтилового эфира. Органическую фазу выгружают и водную фазу сначала подщелачивают добавлением конц. гидроксида аммония и затем экстрагируют Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные экстракты промывают 20 мл насыщенного раствора соли, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 3,2 г (73%) прозрачного желтого масла, для которого не требуется дополнительная очистка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,2-7,4 (м, 5Н), 4,33 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,83-3,89 (м, 1Н), 2,67 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 2,53-2,55 (м, 1Н), 2,23-2,34 (м, 1Н), 2,14-2,20 (м, 2Н), 1,70-1,77 (м, 1Н).
Стадия 3. (38)-1-Бензилпирролидин-3-иловый эфир 3-метокси-4-нитробензойной кислоты.
Раствор 3-метокси-4-нитробензоилхлорида (608 мг, 2,82 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют к перемешиваемому раствору 500 мг (2,82 ммоль) (38)-1-бензилпирролидин-3-ола и 1 мл пиридина в 15 мл СН2С12 при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляют 20 мл насыщенного водного №НСО3 и экстрагируют СН2С12 (2x10 мл). Объединенные экстракты
- 49 014954 промывают 20 мл насыщенного раствора соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 780 мг (71%) требуемого эфира в виде желтого масла, которое отверждается после сушки в высоком вакууме. Образовавшееся твердое вещество дополнительно очищают растиранием со смесью 1:1 эфир-гексан.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,83 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 5,44 (шир.м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,69 (дд, 1=30 Гц, 1=13 Гц, 1Н), 2,8-3,0 (м, 2Н), 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,3-2,45 (м, 1Н), 2,0-2,1 (м, 1Н).
Стадия 4. (38)-1-Бензилпирролидин-3-иловый эфир 4-амино-3-метоксибензойной кислоты.
Анилин получают восстановлением боридом никеля (38)-1-бензилпирролидин-3-илового эфира 3метокси-4-нитробензойной кислоты аналогично получению 4-[(бензилметиламино)метил]-2метоксифениламина, используемого в синтезе соединения 340.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,54 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 6,65 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 5,38 (шир.м, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,69 (кв, 1=24,63 Гц, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 2Н), 2,52,6 (м, 1Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 1Н).
МС арс1-пол. М+1=327,2.
Стадия 5. (38)-1-Бензилпирролидин-3-иловый эфир 3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо]бензойной кислоты.
Получают из (38)-1-бензилпирролидин-3-илового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты по процедуре соединения 208.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 10,15 (с, 2Н), 8,8 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,30-7,35 (м, 4Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н).
МС арс1-пол. М+1=462,2.
Соединение 232.
Ν-(3-(8)-1 -Бензилпирролидин-3-ил)-3 -метокси-4-[3 -(5-трифторметилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Стадия 1. Метиловый эфир 3-метокси-4-[3-(5-трифторметилпиразин-2-ил)уреидо]бензойной кисло ты.
К перемешиваемому раствору 5-трифторметиламинопиразина (326 мг, 2 ммоль) при комнатной температуре в ΝΜΡ (2 мл) в закрытом реакционном сосуде добавляют метиловый эфир 4-метокси-3-(4нитрофенилкарбониламино)бензойной кислоты (692 мг, 2 ммоль) и раствор нагревают до 85°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают с ЕЮАс (5 мл) и образованное рыжевато-коричневое твердое вещество выделяют фильтрованием и промывают ЕЮАс (213 мг, 28%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 10,78 (с, 1Н), 10,16 (шир.с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н).
Стадия 2. 3-Метокси-4-[3-(5-трифторметилпиразин-2-ил)уреидо]бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-метокси-4-[3-(5-трифторметилпиразин-2ил)уреидо] бензойной кислоты (213 мг, 0,575 ммоль) в 5,75 мл смеси 3:1 МеОН:Н2О при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют моногидрат гидроксида лития (240 мг, 5,8 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. После достижения такой температуры суспензия постепенно становится яркожелтым раствором. Приблизительно через 4 ч образуется осадок, но реакцию продолжают на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры МеОН удаляют роторным испарением и водную суспензию нейтрализуют до рН 5 концентрированной НС1. Когда рН достигает 5 суспензия превращается из желтой в белую. Суспензию затем фильтруют через бумагу на керамическом фильтре. После удаления большей части Н2О остаток сушат в высоком вакууме в эксикаторе на протяжении ночи (133 мг, 55%).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору 3-метокси-4-[3-(5-трифторметилпиразин-2-ил)уреидо]бензойной кислоты (35 мг, 0,1 ммоль) в 0,5 мл ΝΜΡ в закрытом реакционном сосуде при комнатной температуре добавляют НВТИ (41 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют дигидрохлорид 1-бензилпирролидин-3-иламина (получен аналогично 1-пиридин-2илметилпирролидин-3-иламину, использованному в синтезе соединения 215) (сырой, 0,1 ммоль) в виде раствора в 0,5 мл ΝΜΡ с ΌΙΕΑ (69 мкл, 0,4 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре ΝΜΡ удаляют дистилляцией при высоком вакууме при 70°С. Оста
- 50 014954 ток растворяют в 25 мл СН2С12 с небольшим количеством МеОН и промывают 2x25 мл 10% №ьСО3. Органические фазы сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют до получения остатка, который хроматографируют на колонке с биотагом 12З с использованием смеси 5/95 МеОН/СН2С12. Этот материал концентрируют досуха и растирают/фильтруют с ЕьО. получая при этом чистый продукт в виде белого твердого вещества (9,5 мг, 19%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ: 11,53 (с, 1Н), 9,86 (шир.с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 4,79 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,73 (дд, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,47 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н).
ЬКМЗ (ЕЗ1, положит.) т/е 515,1 (М+1).
Соединение 233.
5-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-Х-(2-пиридин-2-илэтил)-2-трифторметилбензамид
Стадия 1. Смесь 5-фтор-4-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты и 5-фтор-3-нитро-2трифторметилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-фтор-6-трифторметилбензойной кислоты (3,58 г, 17,2 ммоль) в 17 мл концентрированной Н2ЗО4 при 0°С осторожно по каплям добавляют 70% ΗNΟ3 (17 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С на протяжении ночи и затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 250 мл смеси Н2О/лед при перемешивании. Добавляют ЕЮЛе (250 мл) и смесь перемешивают.
Слои разделяют и органический слой промывают 1x250 мл Н2О и 1x250 мл насыщенного №С1. Органический слой сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют до получения масла, которое отверждается при стоянии. Твердое вещество представляет собой смесь 1:1 региоизомеров, ее используют в виде сырого продукта.
Стадия 2. Смесь метилового эфира 5-фтор-4-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты и метилового эфира 5-фтор-3-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору нитрокислот (сырые, 17,2 ммоль) в 60 мл смеси 4:1 ТГФ:МеОН при 0°С добавляют по каплям 2 М ТМС-диазометан в гексане до сохранения желтого цвета. Спустя 30 мин реакционную смесь концентрируют до получения сырого масла, которое используют непосредственно в следующей стадии.
Стадия 3. Смесь метилового эфира 5-метокси-4-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты и метилового эфира 5-метокси-3-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору фторнитроэфиров (сырые, 17,2 ммоль) в 22 мл МеОН при комнатной температуре добавляют 150 мл 0,5 М метоксида натрия в МеОН. Красный раствор перемешивают в течение 30 мин и затем распределяют между СН2С12 (500 мл) и Н2О (500 мл). Органический слой промывают 2x500 мл Н2О, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют до получения белого твердого вещества.
Стадия 4. Метиловый эфир 5-метокси-4-амино-2-трифторметилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метоксинитроэфиров (сырые, 17,2 ммоль) в 172 мл МеОН, продутого при комнатной температуре азотом, осторожно добавляют 10% Рб на С (1 г). Суспензию пропускают три раза через цикл вакуум/продувание газообразным водородом и выдерживают под давлением водорода 1 атм. После перемешивания на протяжении ночи суспензию фильтруют через фильтровальную бумагу СЕ/Е и концентрируют до прозрачного масла. Указанный материал непосредственно загружают в колонку с биотагом 40М с СН2С12 и элюируют сначала смесью 9/1 гексан/ЕЮЛе для элюирования ненужного региоизомера с более высоким КЕ и затем смесью 85/15 гексан/ЕЮЛе для элюирования нужного региоизомера с более низким КЕ. После концентрирования изомер с более низким КЕ отверждается в прозрачное твердое вещество (1,75 г, 41%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,33 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,85 (с 3Н).
Стадия 5. Метиловый эфир 5-метокси-4-(4-нитрофеноксикарбониламино)-2-трифторметилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-метокси-4-амино-2-трифторметилбензойной кислоты (552 мг, 2,22 ммоль) в 6,6 мл СН2С12 при 0°С в атмосфере азота добавляют пиридин (180 мкл, 2,2 ммоль) с последующим добавлением п-нитрофенилхлорформиата (448 мг, 2,22 ммоль) в виде твердого вещества. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют до 30 мл СН2С12 и промывают 2x30 мл 2н. НС1 и 1x30 мл Н2О. Органическую часть сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют до получения п-нитрофенилкарбамата, который выделяют в виде белой пены (878 г, 96%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,57 (шир.с, 1Н), 8,30 (д, 2Н), 7,77 (шир.с, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,94 (с 3Н).
- 51 014954
Стадия 6. Метиловый эфир 5-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-2-трифторметилбензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-метокси-4-(4-нитрофеноксикарбониламино)-2трифторметилбензойной кислоты (878 мг, 2,1 ммоль) в 4,2 мл ΝΜΡ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 2-амино-5-метилпиразин (232 мг, 2,1 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 85°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с образованием осадка. Осадок растирают с ЕЮАс (25 мл) и производное мочевины выделяют фильтрованием в виде рыжеватокоричневого твердого вещества (470 мг, 58%).
Стадия 7. 5-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-2-трифторметилбензойная кислота.
К перемешиваемой суспензии метилового эфира 5-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-2трифторметилбензойной кислоты (257 мг, 0,67 ммоль) в 6,7 мл смеси 3:1 МеОН/Н2О при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют моногидрат гидроксида лития (281 мг, 6,7 ммоль) и смесь нагревают до 85°С. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, МеОН удаляют роторным испарением и оставшуюся суспензию нейтрализуют концентрированной НС1 до рН приблизительно 5. Суспензию фильтруют и промывают Н2О и фильтровальный осадок сушат в высоком вакууме, получая при этом кислоту в виде белого твердого вещества (161 мг, 61%).
1Н-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 8,90 (шир., с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, отрицат.) т/е 369,0 (М-1).
Стадия 8. 5-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-К-(2-пиридин-2-илэтил)-2-трифторметилбензамид.
К перемешиваемому раствору 5-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-2-трифторметил бензойной кислоты (37 мг, 0,1 ммоль) в 1 мл ΝΜΡ при комнатной температуре в закрытом сосуде добавляют НВТи (42 мг, 0,11 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 2аминоэтилпиридин (13 мкл, 0,11 ммоль) с последующим добавлением ΏΙΕΑ (35 мкл, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. ΝΜΡ удаляют переносом с пузырьками воздуха в высоком вакууме при 70°С и остаток растирают и фильтруют с ΕЮΑс, получая при этом нужный амид в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (32 мг, 68%).
1Н-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 8,90 (шир. с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,10 (шир.м, 1Н), 7,61 (шир.д, 1Н), 7,57 (шир.м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 475,1 (М+1).
Соединение 234.
'Ν'
О
3-(3-Диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензойная кислота
Стадия 1. Метиловый эфир 3-(3-диметиламинопропокси)-4-нитробензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метилового эфира 3-гидрокси-
4-нитробензойной кислоты (394 мг, 2,0 ммоль), трифенилфосфина (525 мг, 2,0 ммоль) и 3(диметиламино) пропанола (237 мкл, 2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (394 мкл, 2,0 ммоль в 1 мл тетрагидрофурана). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют хлористо-водородной кислотой (30 мл 1 М раствора) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Водный раствор подщелачивают 10% водным карбонатом натрия (50 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Слой этилацетата промывают насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый сырой продукт (выход 86%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,81 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,44 (т, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н).
Стадия 2. Метиловый эфир 4-амино-3-(3-диметиламинопропокси)бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метилового эфира 3-(3диметиламинопропокси)-4-нитробензойной кислоты (282 мг, 1,0 ммоль) в метаноле (2 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (1 мл) добавляют цинковую пыль (2,0 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом нужный продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 88%).
- 52 014954 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,52 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 4,29 (шир.с, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,49 (т, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,00 (м, 2Н).
Стадия 3. Метиловый эфир 3-(3-диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо] бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метилового эфира 4-амино-3(3-диметиламинопропокси)бензойной кислоты (252 мг, 1,0 ммоль) в толуоле (3,0 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоль) и трифосген (98 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 5-метил-2-аминопиразин (109 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Образованный осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемый материал в виде белого твердого вещества (выход 40%).
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,62 (шир.с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,42 (м, 5Н), 2,18 (с, 6Н), 2,01 (м, 2Н).
Стадия 4. 3-(3-Диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-(3-диметиламинопропокси)-4-[3-(5метилпиразин-2-ил)уреидо]бензойной кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляют гидроксид лития (5 мл 2 М водного раствора). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и рН регулируют до 5,5 при помощи 1н. хлористо-водородной кислоты. Образованный осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая при этом нужный продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 52%).
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,62 (шир.с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 2,42 (м, 5Н), 2,18 (с, 6Н), 2,01 (м, 2Н).
Соединение 235.
4-[3-(5-Метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3-илметокси)бензойная кислота
Стадия 1. Метиловый эфир 4-нитро-3-(пиридин-3-илметокси)бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метилового эфира 3-гидрокси-
4- нитробензойной кислоты (394 мг, 2,0 ммоль), трифенилфосфина (525 мг, 2,0 ммоль) и 3пиридилкарбинола (194 мкл, 2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (394 мкл, 2,0 ммоль в 1 мл тетрагидрофурана). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют хлористо-водородной кислотой (30 мл 1 М раствора) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Водный раствор подщелачивают 10% водным карбонатом натрия (50 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Слой этилацетата промывают насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый сырой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (выход 76%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,71 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 7,88 (м, 3Н), 7,79 (д, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н).
Стадия 2. Метиловый эфир 4-амино-3-(пиридин-3-илметокси)бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метилового эфира 4-нитро-3(пиридин-3-илметокси)бензойной кислоты (288 мг, 1,0 ммоль) в метаноле (2 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (1 мл) добавляют цинковую пыль (131 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом нужный продукт в виде желтого твердого вещества (выход 97%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,78 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,28 (шир.с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 3. Метиловый эфир 4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3-илметокси)бензойной кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору метилового эфира 4-амино-3(пиридин-3-илметокси)бензойной кислоты (258 мг, 1,0 ммоль) в толуоле (3,0 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоль) и трифосген (98 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют
5- метил-2-аминопиразин (109 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. Реакционной сме
- 53 014954 си дают возможность охладиться до комнатной температуры, затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Образованный осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая при этом нужный материал в виде белого твердого вещества (выход 47%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 10,29 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,59 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия 4. 4-[3-(5-Метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3-илметокси)бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3илметокси)бензойной кислоты (1,3 г, 3,3 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляют гидроксид лития (5 мл 2 М водного раствора).
Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и рН устанавливают 5,5 при помощи 1н. хлористоводородной кислоты. Образованный осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая при этом нужный продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 90%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 10,29 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,59 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Соединение 236.
3-(3-Диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид получают по процедуре соединения 208 с использованием аммиака (выход 33%).
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 10,18 (с, 1Н), 8,56 (шир.с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н), 1,91 (м, 2Н).
ЬКЬСМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 374,2 (М+1).
Соединение 237.
3-(3 - Диметиламинопропокси)-Ы,№диметил-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием диметиламина (выход 97%). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 11,30 (шир.с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,53 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,10 (м, 2Н). ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 401,1 (М+1). Соединение 238.
№Бензил-3-(3-диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием бензиламина (выход 65%). Ή-ЯМР (400 МГц, С11С1;) δ: 8,43 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,56 (с, 1Н),
7,38 (м, 4Н), 7,31 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,52 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 2,14 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 463,2 (М+1).
- 54 014954
Соединение 239.
№Бензил-3-(3-диметиламинопропокси)-№метил-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид
Получают по процедуре соединения 208 с использованием Ν-метибензиламина (выход 68%).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 8,37 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,31 (м, 1Н),
7,18 (м, 2Н), 4,67 (шир.м, 2Н), 4,07 (шир.м, 2Н), 2,99 (шир.с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,50 (шир.м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 2,06 (шир.м, 2Н).
ЬКМ§ (Ε8Ι, положит.) т/е 477,2 (М+1).
Соединение 240.
3-(3 - Диметиламинопропокси)-4-[3 -(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием 2-морфолин-4-илэтиламина (выход 69%).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 8,44 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,55 (с, 1Н),
7,24 (д, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 3,76 (м, 4Н), 3,56 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,53 (м, 7Н), 2,24 (с, 6Н), 2,13 (м, 2Н).
ЬКМ§ (Ε8Ι, положит.) т/е 486,2 (М+1).
Соединение 241.
3-(3-Диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-№[2-(1-метилпирролидин-2ил)этил]бензамид
Получают по процедуре соединения 208 с использованием 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламина (выход 68%).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 11,35 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н),
7,57 (с, 1Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,54 (с,
3Н), 2,42 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н), 2,22 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н).
ЬКМ§ (Ε8Ι, положит.) т/е 484,3 (М+1).
Соединение 242.
№(2-Диметиламиноэтил)-3-(3-диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием 2-диметиламиноэтиламина (выход 37%). Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 11,38 (шир.с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,96 (шир.с,
1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,26 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 2,12 (м, 2Н).
- 55 014954
ЬКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 444,2 (М+1). Соединение 243.
Ν-(3 -(8)-1 -Бензилпирролидин-3-ил)-3 -(3-диметиламинопропокси)-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо]бензамид
Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-бензилпирролидин-3-8-иламина (выход 20%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 8,61 (шир.с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н),
7,39 (д, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 7,16 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,72 (дд, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,11 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н).
ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 532,2 (М+1).
Соединение 244.
4-[3-(5-Метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3-илметокси)бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием аммиака (выход 99%). Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,27 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,37 (шир.м, 1Н), 7,26 (шир.с, 1Н),
5,32 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 379,1 (М+1). Соединение 245.
N-Метил-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3 -(пиридин-3-илметокси)бензамид
Получают по процедуре соединения 208 с использованием метиламина (выход 99%).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,25 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,60 (м, 3Н), 8,26 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н),
7,78 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,79 (д, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 393,2 (М+1).
Соединение 246.
о
Ν,Ν-Диметил-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3 -(пиридин-3 -илметокси)бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием диметилаллина (выход 88%). Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,16 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 407,4 (М+1).
- 56 014954
Соединение 247.
№Бензил-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3-илметокси)бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием бензиламина (выход 41%). 1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,23 (с, 1Н), 9,05 (т, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,58 (шир.с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,50 (д, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 469,1 (М+1).
Соединение 248.
№Бензил-М-метил-4-[3-(5 -метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3 -илметокси)бензамид Получают по процедуре соединения 208 с использованием Ν-метилбензиламина (выход 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,16 (с, 1Н), 8,76 (шир.с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 8,28 (шир.м, 1Н), 7,95 (шир.м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,40-7,23 (шир.м, 7Н), 7,06 (м, 1Н), 5,23 (шир.м, 2Н), 4,62 (шир.м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 483,3 (М+1).
Соединение 249.
4-[3-(5-Метилпиразин-2-ил)уреидо]-Н-(2-морфолин-4-илэтил)-3-(пиридин-3-илметокси)бензамид
Получают по процедуре соединения 208 с использованием 2-морфолин-4-илэтиламина (выход 99%).
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,27 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,61 (шир.с, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,56 (м, 4Н), 3,40 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 2,43 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 492,4 (М+1).
Соединение 250.
4-[3-(5-Метилпиразин-2-ил)уреидо]-Н-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-3-(пиридин-3илметокси)бензамид
Получают по процедуре соединения 208 с использованием 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламина (выход 99%).
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,21 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,58 (шир.с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н).
- 57 014954
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 490,3 (М+1). Соединение 251.
№(2-Диметиламиноэтил)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3-илметокси)бензамид
Получают по процедуре соединения 208 с использованием 2-диметиламиноэтиламина (выход 99%). Ή-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 10,24 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,35 (шир.м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 450,2 (М+1).
Соединение 252.
Ν-(3-(8)-1 -Бензилпирролидин-3-ил)-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]-3-(пиридин-3 илметокси)бензамид
Получают по процедуре соединения 215 с использованием 1-бензилпирролидин-3-8-иламина (выход 99%).
Ή-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 10,26 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,24 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н),
4,40 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,45 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н).
ЬКМ8 (арс1. положит.) т/е 538,2 (М+1).
Соединение 253.
1-[2-(3-Диметиламинопропокси)-5-метилфенил]-3-пиразин-2-илмочевина
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (2-гидрокси-5-метилфенил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 2-амино-4-фенилфенола (6,15 г, 50 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляют ди-трет-бутиловый эфир угольной кислоты (9,8 г, 45 ммоль) с последующим добавлением бикарбоната натрия (12,6 г, 150 ммоль в 75 мл Н2О). После перемешивания в течение 8 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 1н. водной хлористо-водородной кислотой (2x100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (1x100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый трет-бутиловый эфир (2-гидрокси-5метилфенил)карбаминовой кислоты в виде коричневого твердого вещества (выход 95%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир [2-(3-диметиламинопропокси)-5-метилфенил]карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору трет-бутилового эфира (2гидрокси-5-метилфенил)карбаминовой кислоты (447 мг, 2,0 ммоль), трифенилфосфина (525 мг, 2,0 ммоль) и 3-(диметиламино)-1-пропанола (237 мкл, 2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (394 мкл, 2,0 ммоль) в 1 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют.
- 58 014954
Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый сырой продукт.
Стадия 3. 2-(3-Диметиламинопропокси)-5-метилфениламин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [2-(3-диметиламинопропокси)-5метилфенил]карбаминовой кислоты (617 мг, 2,0 ммоль) в 5 мл диоксана добавляют хлористоводородную кислоту (2 мл, 4н. в диоксане). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 20 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и промывают этилацетатом (2x30 мл). Водный слой подщелачивают 10% водным карбонатом натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Слой этилацетата промывают насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом соответствующий анилин.
Стадия 4. 1-[2-(3-Диметиламинопропокси)-5-метилфенил]-3-пиразин-2-илмочевина.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 2-(3-диметиламинопропокси)-
5-метилфениламина (2 08 мг, 1,0 ммоль) в толуоле (3,0 мл) добавляют триэтиламин (140 мкл, 1,0 ммоль) и трифосген (98 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют аминопиразин (95 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 8 ч. Образованный осадок отфильтровывают, промывают толуолом (2x1 мл) и сушат при пониженном давлении (выход 35%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,45 (с, 1Н), 8,39 (шир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 330,10 (М+1).
Соединение 254.
1-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-5-метилфенил]-3-пиразин-2-илмочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием Ν,Ν-диметилэтаноламина (выход 36%). Ή-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ: 8,79 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н),
6,80 (д, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,31 (т, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 316,21 (М+1).
Соединение 255.
1-[5-Метил-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]-3-пиразин-2-илмочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием 3-гидроксиметилпиридина (выход 10%). Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,82 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 6,9 (дд, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 336,21 (М+1).
Соединение 256.
1-{5 -Метил-2-[3-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропокси]фенил}-3-пиразин-2-илмочевина Получают по способу соединения 253 с использованием 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропанола (выход 10%).
Ή-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ: 8,79 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 3,99 (т, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,20 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н).
- 59 014954
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 392,2 (М+№).
Соединение 257.
1-[5-Метил-2-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-пиразин-2-илмочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием 2-морфолин-4-илэтанола (выход 39%). Ή-ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ: 8,79 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 358,2 (М+1).
Соединение 258.
1-[5 -Метил-2-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-3-(5 -метилпиразин-2-ил)илмочевина Получают по способу соединения 253 с использованием 3-морфолин-4-илпропанола (выход 8%). Ή-ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ: 9,01 (с, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н), 2,45 (т, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (т, 2Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 386,31 (М+1).
Соединение 259.
1- [2-(3-Диметиламинопропокси)-5-метилфенил]-3-(5 -метилпиразин-2-ил)илмочевина Получают по способу соединения 253 с использованием 3-диметиламинопропанола (выход 40%). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ: 8,37 (шир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 2,05 (м, 2Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 344,20 (М+1).
Соединение 260.
1-[5-Метил-2-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)илмочевина Получают по способу соединения 253 с использованием 2-морфолин-4-илэтанола (выход 10%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ: 10,79 (шир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н),
6,81 (дд, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 2,91 (т, 2Н), 2,61 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 372,1 (М+1).
- 60 014954
Соединение 261.
н н 9’
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-2-илметокси)фенил]мочевина 158 Получают по способу соединения 253 с использованием 2-гидроксиметилпиридина (выход 21%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,61 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н).
ГКМ8 (Ε8ξ положит.) т/е 372,2 (М+Νβ).
Соединение 262.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-4-илметокси)фенил]мочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием 4-гидроксиметилпиридина (выход 18%). 1Н-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 8,84 (с, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н).
ГКМ8 (Е81, положит.) т/е 350,21 (М+1).
Соединение 263.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]мочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием 3-гидроксиметилпиридина (выход 10%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,82 (с, 1Н), 8,68 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ГКМ8 (Е81, положит.) т/е 350,21 (М+1).
Соединение 264.
1-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием Ν,Ν-диметилэтаноламина (выход 11%).
1Н-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 8,69 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н).
ГКМ8 (Ε8ξ положит.) т/е 330,20 (М+1).
Соединение 265.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[2-(пиридин-3-илметокси)-5-трифторметилфенил]мочевина
Получают по способу соединения 253 с использованием 3-гидроксиметилпиридина и 2-гидрокси-5
- 61 014954 трифторметиланилина (выход 40%).
Ή-ЯМР (400 МГц, Щ-ДМСО) δ: 8,81 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,59 (шир.с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,3 (шир.с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 404,10 (М+1).
Соединение 266.
1-[5-Метил-2-(6-метилпиридин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. (6-Метилпиридин-3-ил)метанол.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 6-метилникотиновой кислоты (5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям литийалюминийгидрид (20 ммоль; 20 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, обрабатывают последовательно 1 мл Н2О, 1 мл 15% водного гидроксида натрия и 3 мл Н2О. Реакционную смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном (3x50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом спирт в виде прозрачного вязкого масла.
Стадии 2, 3. Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по способу получения соединения 253.
Стадия 4.
К перемешиваемому раствору 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (138 мг, 1,0 ммоль) в толуоле (3,0 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (216 мкл, 1,0 ммоль) и триэтиламин (140 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают до 90°С в течение 15 мин. Температуру снижают до 65°С и добавляют 5-метил-2-(6-метилпиридин-3-илметокси)фениламин (228 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при такой температуре в течение 4 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Осадок, который образуется в процессе реакции, отфильтровывают, промывают толуолом (2x1 мл) и сушат при пониженном давлении (выход 36%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,45 (шир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,9 (м, 3Н), 5,05 (с, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,4 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 364,16 (М+1).
Соединение 267.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)фенил]мочевина
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 2-(2-пиридил)этанола и снятие защиты у анилина по способу получения соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по способу получения соединения 266 с использованием 5-метил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)фениламина (выход 37%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,70 (шир.с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,45 (шир.с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,49 (т, 2Н), 3,39 (т, 2н), 2,49 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, положит.) т/е 364,14 (М+1).
Соединение 268.
м ы О'
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(3-пиридин-2-илпропокси)фенил]мочевина
- 62 014954
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 3-(2-ииридил)ироианола и снятие защиты у анилина по способу соединения 253.
Стадия 3.
Проводят получение производного мочевины по способу соединения 266 с использованием 5метил-2-(3-ииридин-2-илироиокси)фениламина (выход 5%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 10,89 (шир.с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,45 (шир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,88 (дд, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,40 (т, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
1.КМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 378,10 (М+1).
Соединение 269.
1-(5-Метилииразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(3-ииридин-4-илироиокси)фенил]мочевина
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 3-(4-пиридил)пропанола и снятие защиты у анилина по способу получения соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 5метил-2-(4-ииридин-2-илироиокси)фениламина (выход 28%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 11,15 (шир.с, 1Н), 8,51 (д, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,40 (с, 3н), 2,36 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н).
1.КМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 378,16 (М+1).
Соединение 270.
1-{2-[2-(Бензилметиламино)этокси]-5-метилфенил}-3-(5-метилииразин-2-ил)мочевина
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием №метил-№бензилэтаноламина и снятие защиты у анилина по способу получения соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 2-[2(бензилметиламино)этокси]-5-метилфениламина (выход 17%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 10,70 (шир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 6,85 (с, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,62 (с, 2н), 2,92 (т, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 3н), 2,29 (с, 3Н).
ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 406,01 (М+1).
Соединение 271.
1-[5-Метил-2-(1-метилиииеридин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилииразин-2-ил)мочевина
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 3-гидроксиметил-1-метилпиперидина и снятие защиты у анилина по способу получения соединения 253.
- 63 014954
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 5метил-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фениламина (выход 16%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,25 (шир.с, 1Н), 8,45 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,15 (шир.д, 1Н), 2,80 (шир.д, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,00-1,25 (м, 2Н).
ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 370,01 (М+1).
Соединение 272.
1-{2-[2-(4- Диметиламинофенил)этокси]-5-метилфенил }-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 2-(4-диметиламинофенил)этанола и снятие защиты у анилина по способу получения соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 2-[2-(4диметиламинофенил)этокси]-5-метилфениламина (выход 10%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,15 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н),
6,82 (с, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 3,20 (т, 2н), 2,99 (с, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
1.1КМ18 (Ε8Ι, положит.) т/е 405,90 (М+1).
Соединение 273.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(3-пиридин-3-илпропокси)фенил]мочевина
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 3-(3-пиридил)пропанола и снятие защиты у анилина по способу соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 5метил-2-(3-пиридин-3-илпропокси)фениламина (выход 16%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,95 (шир.с, 1Н), 8,51 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н),
7,80 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,09 (т, 2н), 2,90 (т, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н).
ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 377,91 (М+1).
Соединение 274.
1-[2-(2-Диметиламино-1-диметиламинометилэтокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 1,3-бис-диметиламинопропан-2-ола и снятие защиты у анилина по способу соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 2-(2амино-4-метилфенокси)-К,К,К',К'-тетраметилпропан-1,3-диамина (выход 4%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 9,69 (шир.с, 1Н), 8,95 (шир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,65 (м, 2н), 2,50 (с, 3Н), 2,45 (с, 6Н), 2,38 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н).
- 64 014954
ГВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 386,92 (М+1). Соединение 275.
1-[5-Метил-2-(2-(8)-1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 1-метилпирролидин-2-8-илметанола и снятие защиты у анилина по способу соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 5метил-2-(1-метилпирролидин-2-8-илметокси)фениламина (выход 12%).
Н-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ: 10,10 (с, 1Н), 9,85 (шир.с, 1Н), 9,65 (шир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,25 (с,
ГВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 355,91 (М+1). Соединение 276.
1-[2-(2-(8)-1-Бензилпирролидин-2-илметокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2.
Проводят реакцию Мицунобу с использованием 1-бензилпирролидин-2-8-илметанола и снятие защиты у анилина по способу соединения 253.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу соединения 266 проводят с использованием 5метил-2-(1-бензилпирролидин-2-8-илметокси)фениламина (выход 3%).
ГВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 432,31 (М+1). Соединение 277.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил] мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием 2-пирролидин-1-илэтанола (выход 28%).
Н-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ: 10,01 (с, 1Н), 9,85 (шир.с, 1Н), 9,72 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,25 (с,
ГВМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 356,2 (М+1).
- 65 014954
Соединение 278.
1-{5 -Метил-2-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил }-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этанола (выход 32%).
1Н-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 10,01 (с, 1Н), 9,85 (шир.с, 1Н), 9,72 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,20 (м, 3Н), 3,00-4,00 (м, 11Н), 2,80 (д, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
ГКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 370,2 (М+1).
Соединение 279.
1-[2-(3Н-Имидазол-4-илметокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием (3Н-имидазол-4-ил)метанола (выход 24%).
1Н-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 8,51 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,20-7,50 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
ГКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 339,1 (М+1).
Соединение 280.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(2-пиридин-3-илэтокси)фенил]мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием 2-пиридин-3-илэтанола (выход 16%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,98 (шир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,35 (с, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,82 (дд, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ГКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 364,2 (М+1).
Соединение 281.
1-[5-Метил-2-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием 3-пиперидин-1-илпропан-1-ола (выход 33%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,21 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н).
ГКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 384,2 (М+1).
- 66 014954
Соединение 282.
1-[5-Метил-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием 1-метилпиперидин-4-ола (выход 4%).
ХН-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,22 (шир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н),
6,81 (дд, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,19 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н).
ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 355,9 (М+1).
Соединение 283.
1-[2-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по процедуре для соединения 266 с использованием 1-бензилпиперидин-4-ола (выход 1%).
ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 432,0 (М+1).
Соединение 284.
1-[5-Метил-2-(3-(8)-1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. (1-Метилпиперидин-3-8-ил)метанол.
К перемешиваемому охлажденному раствору (8)-(-)-\-Ьос-нипекотиновой кислоты (5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют литийалюминийгидрид (20 мл, 20 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждают до 0°С. Реакционную смесь гасят 1 мл Н2О, 1 мл 15% водного гидроксида натрия, 3 мл Н2О. Реакционную смесь фильтруют и фильтровальный осадок промывают тетрагидрофураном (3x50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом прозрачное вязкое масло.
Стадии 2, 3. 5-Метил-2-(1-метилпиперидин-3-8-илметокси)фениламин.
Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по процедуре для соединения 253. Стадия 4.
Получение проводят по процедуре для соединения 266 (выход 33%).
ХН-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 11,25 (шир.с, 1Н), 8,45 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,15 (шир.с, 1Н), 2,80 (шир.д, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (м, 1Н),
2,22 (с, 3Н), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,00-1,25 (м, 2Н). ЕКМ8 (Ε8Ι, положит.) т/е 370,0 (М+1). Соединение 285.
О Ϊ и и С<
1-[5-Метил-2-(К)-1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадии 1-3.
5-Метил-2-(1-метилпиперидин-3-(К)-илметокси)фениламин получают по способу для соединения
284 с использованием (Κ)-(+)-N-Ьοс-нипекотиновой кислоты.
Стадия 4.
5-Метилпиразин-2-карбоновую кислоту (1,2 экв.), растворенную в водном толуоле (концентрация 0,1 М), нагревают до 90°С. Через 20 мин выделение Ν2 уменьшается и реакционную смесь цвета жжено
- 67 014954 го сахара охлаждают до 60°С перед добавлением анилина, полученного выше, в виде раствора в толуоле (1 экв.). После перемешивания в течение 4 ч при 60°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры на протяжении ночи. Образованный осадок выделяют фильтрованием (выход 49%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,25 (шир.с, 1Н), 8,45 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,15 (шир.д, 1Н), 2,80 (шир.д, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,00-1,25 (м, 2Н).
ЬВМ8 (Е81, положит.) т/е 370,0 (М+1).
Соединение 286.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(1-пиридин-3-илэтокси)фенил]мочевина
Стадия 1. 1-Пиридин-3-илэтанол.
К перемешиваемому охлажденному (-78°С) раствору пиридин-3-карбальдегида (15 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют метилмагнийбромид (5 мл, 15 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл). рН регулируют до ~5,0 при помощи водного карбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Слой этилацетата промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл), сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный материал концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтое масло.
Стадии 2, 3. 5-Метил-2-(1-пиридин-3-илэтокси)фениламин.
Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по процедуре для соединения 253. Стадия 4.
Получение производного мочевины проводят по процедуре для соединения 285 (выход 17%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,49 (шир.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,49 (кв., 1н), 2,50 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,75 (д, 3Н).
ЬВМ8 (Е81, положит.) т/е 363,8 (М+1).
Соединение 287.
1-[5-Метил-2-(1-метилпиперидин-2-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2. 5-Метил-2-(1-метилпиперидин-2-илметокси)фениламин.
Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по процедуре для соединения 253. Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по процедуре для соединения 285 (выход 11%).
ХН-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,90 (шир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 2,58-3,00 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,46 (с, 3н), 2,35 (с, 3н), 1,50-2,25 (м, 7Н).
ЬВМ8 (Е81, положит.) т/е 369,9 (М+1).
Соединение 288.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенил]мочевина
Стадии 1, 2. 5-Метил-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фениламин.
Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по процедуре для соединения 253. Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по процедуре для соединения 285 (выход 12%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,25 (шир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,20-2,20 (м, 4н).
- 68 014954
БКМ8 (Е81, положительная) т/е 342,9 (М+1).
Соединение 289.
1-[5-Метил-2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. (1-Метилпиперидин-4-ил)метанол.
К перемешиваемому охлажденному раствору 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют литийалюминийгидрид (20 мл, 20 ммоль, 1 М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, гасят 1 мл Н2О, 1 мл 15% водного гидроксида натрия и 3 мл Н2О. Реакционную смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном (3x50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом прозрачное вязкое масло.
Стадии 2, 3. 5-Метил-2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фениламин.
Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по процедуре для соединения 253.
Стадия 4.
Получение производного мочевины проводят по процедуре для соединения 285 (выход 54%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 11,18 (шир.с, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 8,38 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 3,85 (д, 2Н), 2,90 (шир.д, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,35 (м, 6Н), 1,50-2,10 (м, 7Н).
БКМ8 (Е81, положит.) т/е 369,2 (М+1).
Соединение 290.
1-[5-Метил-2-(1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2. 5-Метил-2-(1-метилпиперидин-3-илокси)фениламин.
Реакцию Мицунобу и снятие защиты у анилина проводят по процедуре для соединения 253. Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по процедуре для соединения 285 (выход 3%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 10,75 (шир.с, 1Н), 8,59 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 2,39 (с, 6Н), 1,60-2,80 (м, 8Н).
БКМ8 (Е81, положит.) т/е 356,1 (М+1).
Соединение 291.
1-(5 -Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3 -илметокси)фенил] мочевина Стадия 1. Метиловый эфир хинолин-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору хинолин-3-карбоновой кислоты (346 мг, 2 ммоль), растворенной в смеси 4:1 ТГФ:МеОН (6 мл) при 0°С, порциями добавляют ТМС-диазометан (2 М раствор в гексане) до тех пор, пока не произойдет сохранение желтого цвета диазометана. Реакционную смесь концентрируют, получая при этом метиловый эфир в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (244 мг, 65%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 9,44 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Стадия 2. Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты и метиловый эфир 1этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира хинолин-3-карбоновой кислоты (244 мг, 1,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (13 мл) при комнатной температуре порциями добавляют NаΒΗ4
- 69 014954 (345 мг, 9,1 ммоль) (энергично протекающая реакция). После завершения добавления реакционная смесь становится темно-желтой. После перемешивания в течение 3 ч цвет становится светло-желтым. Реакционную смесь выливают в 50 мл Н2О и 50 мл СН2С12 и быстро перемешивают в течение 15 мин. Слои разделяют и органический слой концентрируют до желтого масла. ТСХ в смеси 15/8 5 ΕΐОΑс/гексан показывает завершение полного расхода исходного материла и появление двух новых пятен с низкими К£. Соединение хроматографируют с использованием колонки с биотагом 12М (загружен с СН2С12) и элюируют смесью 15/85 ΕΐОΑс/гексан. Пятно с более высоким К£ соответствует Ν-этилированному продукту (123 мг, 43%). Пятно с более низким К£ соответствует целевому метиловому эфиру тетрагидрохинолин3-карбоновой кислоты (93 мг, 37%).
Ν-Этилпроизводное.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ: 7,08 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,42 (м, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 2,98 (м, 3Н), 1,14 (т, 3Н).
ΝΗ-производное.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ: 6,98 (м, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н).
Стадия 3. (1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-3-ил)метанол.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (93 мг, 0,49 ммоль) в 1,5 мл БьО при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют Ь1А1Н4 (1 М раствора в В12О) с энергичным выделение газа и образованием осадка. Через 30 мин реакционную смесь осторожно гасят 15% №1ОН (3 мл) и добавляют 3 мл В12О и смесь быстро перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют (1x10 мл) ВьО. Органические слои объединяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют с образованием спирта (64 мг, 80%).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 6,97 (м, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир [5-метил-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)фенил]карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 2-Ы-Вос-амино-4-метилфенола (88 мг, 0,39 ммоль), (1,2,3,4тетрагидрохинолин-3-ил)метанола (64 мг, 0,39 ммоль) и трифенилфосфина (103 мг, 0,39 ммоль) в 850 мкл ТГФ в атмосфере азота добавляют раствор ΌΙΑΌ (77 мкл, 0,39 ммоль) в 850 мкл ТГФ. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи, концентрируют и загружают непосредственно в колонку с биотагом 12М с СН2С12 и элюируют смесью 96/4 гексан/ВлОАс. Продукт выделяют в виде желтого масла (129 мг, 89%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,92 (шир.с, 1Н), 7,06 (шир.с, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н), 6,73 (с, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,37 (ддд, 2Н), 2,79 (ддд, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н).
Стадия 5. Бензиловый эфир 3-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилфеноксиметил)-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [5-метил-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3илметокси)фенил]карбаминовой кислоты и 2-Ы-Вос-амино-4-метилфенола (129 мг, 0,35 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют ΌΙΕΑ (61 мкл, 0,35 ммоль) с последующим добавлением бензилхлорформиата (50 мкл, 0,35 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0,035 ммоль). Спустя 24 ч реакционную смесь разбавляют до 30 мл СН2С12 и промывают (2x30 мл) 2н. НС1 и (2x30 мл) насыщенным NаΗСО3. Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют до коричневого масла, которое, как оказалось, представляет собой смесь продукта и исходного материала.
Стадия 6. Бензиловый эфир 3-(2-амино-4-метилфеноксиметил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты.
Раствор сырого бензилового эфира 3-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилфеноксиметил)-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (сырой, 0,35 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (2 мл) при комнатной температуре перемешивают на протяжении ночи с осушающей трубкой. Суспензию концентрируют роторным испарением, разбавляют до 30 мл СН2С12 и встряхивают с 10% №12СО3 (30 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют до коричневого масла, соответствующего неочищенному производному анилина, которое используют без очистки в реакции получения производного мочевины.
Стадия 7. Бензиловый эфир 3-{4-метил-2-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]феноксиметил}-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
0,5 М раствор азида 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (204 мкл) разбавляют толуолом (408 мкл) в реакционном сосуде, закрытом мембраной, в атмосфере азота с перемешиванием при погружении в масляную баню с 90°С. Приблизительно через 20 мин выделение газообразного азота прекращается, так что реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и обрабатывают раствором сырого бензилового эфира 3-(2-амино-4-метилфеноксиметил)-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбоновой кислоты (приблизительно 0,101 ммоль) в толуоле (620 мкл). Смесь перемешивают при
- 70 014954
65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры на протяжении ночи с образованием осадка. Осадок отделяют фильтрованием с толуолом и, как оказывается, он представляет собой смесь СЬх-защищенного и незащищенного продукта.
Стадия 8. 1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)фенил]мочевина.
Перемешиваемую суспензию сырого бензилового эфира 3-{4-метил-2-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо]феноксиметил}-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (6,6 мг, 12 мкмоль) нагревают в 5 мл Ε1:ΟΑс на горелке до получения раствора. Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают триэтиламином (3,4 мкл, 24 мкмоль) с последующим добавлением катализатора Реаг1тап (20% гидроксид палладия на угле, 9 мг). Смесь пропускают три раза через цикл вакуум/продувание газообразным водородом и затем выдерживают при давлении водорода 1 атмосфера в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу ОР/Р с Ε1:ΟΑс и концентрируют до получения белого твердого вещества, которое соответствует нужному продукту (4,7 мг, 100%).
'И-ЯМР (400 МГц, С^С1з/С^зΟ^) δ: 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н),
6,81 (м, 2Н), 6,67 (т, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 3,57 (д, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 2,92 (ддд, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
ЬКМ8 (АРСТ, положит.) т/е 404,2 (М+1).
Соединение 292.
1-[2-(1-Этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадия 1. (1-Этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)метанол.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,56 ммоль) в 1,5 мл Εί2Ο при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют ЬАН (1 М в Εί2Ο) с энергичным выделением газа и образованием белого осадка. Через 30 мин ТСХ в смеси 3/7 Ε1:ΟΑс/гексан показывает полную потерю исходных материалов и появление явного пятна с более низким КР. Реакционную смесь осторожно гасят 15% NаΟН (3 мл) и добавляют 3 мл Εί2Ο и смесь быстро перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 1x10 мл Εί2Ο. Органические слои объединяют, сушат (Мд8Ο4), фильтруют и концентрируют до получения прозрачного масла, соответствующего нужному спирту (105 мг, 95%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир [2-(1-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)-5метилфенил]карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору (1-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)метанола (105 мг, 0,55 ммоль, полученного в стадии 2, соединения 126хх), 2-№Вос-амино-4-метилфенола (123 мг, 0,55 ммоль) и трифенилфосфина (144 мг, 0,55 ммоль) в 850 мкл ТГФ при 0°С в атмосфере азота добавляют раствор ΏΙΑΏ (108 мкл, 0,55 ммоль) в 850 мкл ТГФ. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи, концентрируют и загружают непосредственно в колонку с биотагом 12М с СН2С12 и элюируют смесью 96/4 гексан/БЮАс, получая при этом алкилированный фенол в виде белой пены (40 мг, 18%).
'И-ЯМР (400 МГц, СОС12) δ: 7,92 (шир.с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,39 (м, 4Н), 3,20 (м, 1Н), 2,79 (ддд, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,56 (с, 9Н), 1,16 (т, 3Н).
Стадия 3. 2-(1-Этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)-5-метилфениламин.
Раствор трет-бутилового эфира [2-(1-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)-5метилфенил]карбаминовой кислоты (40 мг, 0,1 ммоль) перемешивают в 4н. НС1 в диоксане (2 мл) при комнатной температуре с осушающей трубкой на протяжении ночи. Суспензию концентрируют роторным испарением, разбавляют до 30 мл СН2С12 и встряхивают с 10% №^Ο3 (30 мл). Органический слой отделяют, сушат (ΙΠ^δΟ^, фильтруют и концентрируют до коричневого масла, которое используют без очистки в последующей реакции.
Стадия 4. 1-[2-(1-Этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илметокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин2-ил)мочевина.
0,5 М раствор ацилазида (182 мкл) разбавляют 364 мкл толуола в реакционном сосуде с мембранным элементом в атмосфере азота с перемешиванием при погружении в масляную баню с 90°С. Приблизительно спустя 20 мин выделение газообразного Ν2 прекращается, так что реакции дают возможность
- 71 014954 охладиться до комнатной температуры и обрабатывают раствором 2-(1-этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин3-илметокси)-5-метилфениламина (27 мг, 0,91 ммоль) в 550 мкл толуола. Смесь перемешивают при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры на протяжении ночи, в результате чего образуется осадок. Осадок отфильтровывают с толуолом и требуемое производное мочевины выделяют в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (7 мг, 18%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 11,34 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 7,83 (с,
1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 4,05 (м, 2Н),
3,52 (м, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,91 (ддд, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,04 (т, 3Н). ЬКМ8 (АРС1, положит.) т/е 431,9 (М+1).
Соединение 293.
•Ν
1-[5-Метил-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-хиноксалин-2-илмочевина
Стадия 1. Хиноксалин-2-карбонилазид.
Перемешиваемый раствор хиноксалин-2-карбоновой кислоты (348 мг, 2 ммоль) в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота обрабатывают диизопропилэтиламином (365 мкл, 2,1 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (410 мкл, 1,9 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь разбавляют до 60 мл ЕьО и промывают 2x60 мл насыщенным ЫаС1. Имелось нерастворимое коричневое масло, которое спускают с водным слоем и которое, как предполагается, является примесью дифенилфосфатом. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют до получения рыжевато-коричневого твердого вещества, которое соответствует ацилазиду (350 мг, 92%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 9,58 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н).
Стадия 2. 1-[5-Метил-2-( 1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -хиноксалин-2-илмочевина.
Раствор хиноксалин-2-карбонилазида (66 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (1,7 мл) перемешивают в атмосфере азота и погружают в нагревающую баню с 90°С. Спустя 20 мин реакционную смесь охлаждают до 65°С и добавляют твердый 5-метил-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фениламин (70 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуру на протяжении ночи. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают толуолом (62 мг, 51%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 11,58 (шир.с, 1Н), 9,27 (шир.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 2,91 (д, 1Н), 2,61 (д, 1Н), 2,37 (с, 3Н),
2,25 (м, 1Н), 2,09 (с, 1Н), 1,81 (м, 3Н), 1,57 (м, 2Н), 1,05 (м, 1Н).
ЬКМ8 (АРС1, положит.) т/е 405,9 (М+1).
Соединение 294.
1-[5-Метил-2-(пиридин-3 -илметокси)фенил]-3 -хиноксалин-2-илмочевина
Стадия 1. 1-[5-Метил-2-(пиридин-3 -илметокси)фенил]-3 -хиноксалин-2-илмочевина.
Перемешиваемый раствор хиноксалин-2-карбонилазида (92 мг, 0,46 ммоль, получен, как указано выше) в 1,5 мл толуола в атмосфере азота погружают в нагревающую баню с 90°С. Спустя 20 мин реакционную смесь охлаждают до 65°С и обрабатывают твердым 5-метил-2-(пиридин-3илметокси)фениламином (90 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч и затем ей дают возможность охладиться до комнатной температуры на протяжении ночи. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием. Сырой продукт хроматографируют на колонке с биотагом 12М со смесью 2/3 ЕЮАс/гексан, получая при этом чистое производное мочевины в виде рыжеватокоричневого твердого вещества (20 мг, 12%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 11,99 (шир.с, 1Н), 9,64 (шир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,48 (д,
1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н),
- 72 014954
5,26 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
ЬКМ8 (АРС!, положит.) т/е 385,9 (М+1).
Соединение 295.
Стадия 1. Процедура Мицунобу.
1- [2-(4-Метил-2-нитрофенокси)этил]азиридин.
Раствор 2-нитро-4-метилфенола (505 мг, 3,3 ммоль, 1,1 экв.) и 2-азиридин-1-илэтанола (3,0 ммоль, 1 экв.) в 10 мл ТГФ перемешивают при 0°С. Добавляют трифенилфрсфин (0,87 г, 3,30 ммоль, 1,1 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (0,67 г, 3,30 ммоль, 1,1 экв.) и раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры. Спустя 18 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл БЮАе и промывают водой (3x20 мл). Органическую фазу снова промывают 1н. НС1 (3x20 мл). Водный слой подщелачивают 3н. NаОН до рН>12 и экстрагируют БЮАе (3x50 мл), получая при этом сырой продукт. Конечный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием 5-10% МеОН в дихлорметане.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,66 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,26 (т, 1=5,09 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=5,48 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н).
Стадия 2. Восстановление нитросоединения.
2- (2-Азиридин-1-илэтокси)-5-метилфениламин.
Раствор 3-нитро-4-алкокситолуола (1,0 ммоль) в 20 мл ΕΐОН гидрируют при 2 атм над 300 мг 10% Рй на угле в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием через фильтр из стеклянных волокон и фильтрат концентрируют, получая при этом целевой продукт, который используют непосредственно, без дополнительной очистки.
Стадия 3. Образование производного мочевины.
1-[2-(2-Азиридин-1-илэтокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Раствор азида 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (196 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в 20 мл безводного толуола нагревают до 90°С. Спустя 20 мин выделение Ν2 снижается и реакционную смесь охлаждают до 60°С перед добавлением анилина (1,0 ммоль, 1 экв.) в виде раствора в 2 мл толуола. После перемешивания в течение 4 ч при 60°С реакционную смесь затем распределяют между 50 мл БЮАе и насыщенным ΝαΙ 1СО3. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя 5% МеОН в дихлорметане.
1Н-ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) δ: 10,80 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,89 (с, 2Н), 1,30 (м, 2Н).
МС (АРСНполож.) т/е 328,0 (М+1).
Соединение 296.
1-[2-(3-Диметиламинобензилокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиперазин-2-ил)мочевина Получают из (3-диметиламинофенил)метанола, как описано выше для соединения 295. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,69 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,87 (м, 6Н), 5,01 (с, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,35 (с, 6Н).
МС (АРСНполож.) т/е 391,9 (М+1).
Соединение 297.
1-[2-(1-Изопропилпирролидин-3-илокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиперазин-2-ил)мочевина
- 73 014954
Получают из 3-гидрокси-1-изопропилпирролидина, как описано выше для соединения 295.
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,08 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,4 (с, 3Н), 2,36 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 1,01 (м, 6Н).
МС (лРП-полож.) т/е 369,9 (М+1).
Соединение 298.
1-[5-Метил-2-(1-метилпирролидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиперазин-2-ил)мочевина
Получают из (1-метилпирролидин-3-ил)метанола, как описано выше для соединения 295.
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,13 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 2,75 (м, 4Н), 2,5 (м, 2н), 2,43 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
МС (лРП-полож.) т/е 341,9 (М+1).
Соединение 299.
соединение 134
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-гидроксиметилпиперидина (403 мг, 3,5 ммоль, 1 экв.) в 20 мл СН2С12 и 5 мл насыщенным №НС03 при 0°С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (803 мг, 3,68 ммоль, 1,05 экв.) в виде нескольких порций. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч раствор разбавляют 10 мл воды и экстрагируют 2x20 мл СН2С12, объединенные экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют, получая при этом Восзащищенный амин, который используют в следующей стадии.
Стадии 2-4.
трет-Бутиловый эфир 3 - {4-метил-2-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] феноксиметил} пиперидин-1карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира 3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано выше для соединения 295. Его очищают флэш-хроматографией с элюированием 5% МеОН в СН2С12.
Стадия 5. 1-[5-Метил-2-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Удаление Вос-группы выполняют обработкой при 0°С раствора защищенного производного (180 мг, 0,395 ммоль) в 15 мл СН2С12 2 мл ТФУ. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 20 мл ΕΐΟΑс и про мывают 10 мл №НС03. Водную фазу экстрагируют ΕΐΟΑс (2x30 мл) и объединенные экстракты промывают 20 мл насыщенного раствора соли, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют, получая при этом 128 мг (91%) требуемого амина.
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,16 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 6,8 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 2,82 (м, 1н), 2,34 (м, 2Н), 2,3 (с, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,92 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,37 (м, 1н), 1,11 (м, 1Н).
NС (АРСГполож.) т/е 356,0 (М+1).
Соединение 300.
1-[5-Фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фенил ]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 3-(4-фтор-2-нитрофеноксиметил)пиридин.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 1,4-дифтор-2-нитробензола (3,0 ммоль) и 3-пиридилкарбинола (3,1 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют бис
- 74 014954 (триметилсилил)амид лития (3,2 ммоль; 3,2 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый сырой продукт.
Стадия 2. 5-Фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фениламин.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 4-фтор-2нитрофеноксиметилпиридина (1,0 ммоль) в метаноле (2 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (1 мл) добавляют цинковую пыль (2,0 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый сырой продукт.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу для соединения 295 (выход 23%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ: 11,62 (шир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,43 (шир.с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,68 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 354,10 (М+1).
Соединение 301.
1-[5-Фтор-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2.
По процедуре для соединения 300 с использованием 1,4-дифтор-2-нитробензола и 1-метил-3 гидроксиметилпиперидина.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу для соединения 285 (выход 62%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,22 (м, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 6,78 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,50-2,30 (м, 8Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 374,21 (М+1).
Соединение 302.
Е
1-[5-Фтор-2-(1 -метилпиридин-4-илокси)фенил]-3-(5 -метилпиразин-2-ил)мочевина Стадии 1, 2.
По процедуре для соединения 300 с использованием 1,4-дифтор-2-нитробензола и 1-метил-4 гидроксипиперидина.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу для соединения 295 (выход 78%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ: 11,49 (шир.с, 1Н), 8,89 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,80-2,30 (м, 6Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 359,91 (М+1).
Соединение 303.
1-[4-Фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
- 75 014954
Стадия 1. 3-(5-Фтор-2-нитрофеноксиметил)пиридин.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 2-нитро-5-фторфенола (2,0 ммоль), трифенилфосфина (2,0 ммоль) и 3-гидроксиметилпиридина (2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2,0 ммоль в 1 мл тетрагидрофурана). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемый сырой продукт.
Стадия 2. 4-Фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фениламин.
Получают восстановлением нитропроизводного способом для соединения 300.
Стадия 3.
Получение производного мочевины по способу для примера 295 (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 11,41 (шир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е8Е полож.) т/е 354,21 (М+1).
Соединение 304.
1-[4-Фтор-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по способам для соединения 303 с использованием 2-нитро-5-фторфенола и 1-метил-3 гидроксиметилпиперидина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,50 (шир.с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 6,65 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 2,80-3,20 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,60-2,10 (м, 5Н).
ЬВМ8 (Е8Е полож.) т/е 373,95 (М+1).
Соединение 305.
1-[4-Фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по способам для соединения 303 с использованием 2-нитро-5-фторфенола и 1-метил-4 гидроксипиперидина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 11,35 (шир.с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,35 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 4,35 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,80-2,30 (м, 6Н).
ЬВМ8 (Е8Е полож.) т/е 359,93 (М+1).
Соединение 306.
1-[3,4-Дифтор-2-(пиридин-3 -илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 3-(2,3-Дифтор-6-нитрофеноксиметил)пиридин.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 2,3-дифтор-6-нитрофенола (2,0 ммоль), трифенилфосфина (2,0 ммоль) и 3-гидроксиметилпиридина (2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2,0 ммоль в 1 мл тетрагидрофурана). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом сырой требуемый продукт.
Стадия 2. 3,4-Дифтор-2-(пиридин-3-илметокси)фениламин.
Восстановление нитросоединения проводят по способу для соединения 300.
- 76 014954
Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по способу для соединения 295 (выход 20%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ: 11,49 (шир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,25 (с, 1), 8,10 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 372,10 (М+1).
Соединение 307.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-4-илокси)фенил]мочевина
Стадия 1. 5-Метил-2-(пиридин-4-илокси)фениламин.
К перемешиваемому раствору 2-амино-4-метилфенола (616 мг, 5,0 ммоль) и 4-хлорпиридина (625 мг, 5,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют гидроксид натрия (600 мг, 15,0 ммоль в 1 мл воды). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 ил) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. продукт очищают с использованием картриджа с биотагом 40М с элюированием смесью метиленхлорид: метанол: аммиак (90:8:2), получая при этом светло-желтое масло (выход 10%).
Стадия 2.
Получение производного мочевины проводят по способу для соединения 295 (выход 36%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ: 11,41 (шир.с, 1Н), 8,52 (м, 3Н), 8,33 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,80-7,00 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 335,91 (М+1).
Соединение 308.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-3-илокси)фенил]мочевина
Стадия 1. 3-(4-Метил-2-нитрофенокси) пиридин.
К перемешиваемому раствору 1-хлор-4-метил-2-нитробензола (686 мг, 4,0 мл) и пиридин-3-ола (418 мг, 4,40 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют карбонат калия (1,22 г, 8,80 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Сырой продукт очищают с использованием картриджа с биотагом 40М при элюировании гексанами и этилацетатом (1:1), получая при этом светло-желтое масло (выход 27%).
Стадия 2. 5-Метил-2-(пиридин-3-илокси)фениламин.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 3-(4-метил-2нитрофенокси)пиридина (1,0 ммоль) в метаноле (2 мл) и насыщенном водном хлориде аммония (1 мл) добавляют цинковую пыль (2,0 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют.
Профильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло (выход 95%).
Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по способу для соединения 295 (выход 45%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ: 11,49 (шир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (шир.с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 335,91 (М+1).
Соединение 309.
1-(5-Метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-2-илокси)фенил]мочевина
- 77 014954
Стадия 1. 2-(4-Метил-2-нитрофенокси)пиридин.
К перемешиваемому раствору 1-хлор-4-метил-2-нитробензола (686 мг, 4,0 мл) и пиридин-2-ола (418 мг, 4,40 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют карбонат калия (1,22 г, 8,80 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Сырой продукт очищают с использованием картриджа с биотагом 40М при элюировании гексанами и этилацетатом (1:1), получая при этом светло-желтое масло (выход 11%).
Стадия 2. 5-Метил-2-(пиридин-2-илокси)фениламин.
К перемешиваемому охлажденному (приблизительно 0°С) раствору 2-(4-метил-2нитрофенокси)пиридина (1,0 ммоль) в метаноле (2 мл) и насыщенном водном хлориде аммония (1 мл) добавляют цинковую пыль (2,0 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают 30 мл 10% водного карбоната натрия (2x30 мл), насыщенным раствором соли (1x30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Профильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белую пену (выход 77%).
Стадия 3.
Получение производного мочевины проводят по способу для соединения 295 (выход 43%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,51 (шир.с, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Г1ВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 335,91 (М+1).
Замещенные аминопиразинмочевины. Общая процедура.
К 0,3 М перемешиваемому раствору производного аминопиразина (1 экв.) в дихлорэтане при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 2-метокси-5-метилфенилизоцианат (1 экв.). Реакционную смесь нагревают до 80°С на протяжении ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. В большинстве случаев осажденный продукт выделяют фильтрованием. В альтернативном случае, продукт можно выделить хроматографией на силикагеле с использованием смеси Ε1ΟΑс/гексан или СН2С12/МеОН в качестве элюента.
Соединение 310.
3-(2-Метокси-5-метилфенил)-1-метил-1-пиразин-2-илмочевина
Стадия 1. 2-Метиламинопиразин.
К перемешиваемому раствору 2 М метиламина в 1 мл метанола при комнатной температуре добавляют 2-хлорпиразин. Реакционную смесь герметизируют в сосуде и нагревают до 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют до получения смеси исходного материала и требуемого 2метиламинопиразина в отношении 1:2. Материал используют в сыром виде в реакции получения производного мочевины.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЙ) δ: 7,97 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 2,96 (с, 3Н).
Стадия 2.
К 0,3 М перемешиваемому раствору 2-метиламинопиразина (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 2-метокси-5-метилфенилизоцианат (1 экв.). Реакционную смесь нагревают до 80°С на протяжении ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. В большинстве случаев продукт осаждается и его выделяют фильтрованием. В альтернативном случае, продукт можно выделить хроматографией на силикагеле с использованием смеси Ε1ΟΑс/гексан или СН2С12/МеОН в качестве элюента.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,57 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Г1ВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 273,2 (М+1).
Соединение 311.
1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-4метилпиразина.
- 78 014954 'Н-ЯМР (400 МГц, С1)С+) δ: 11,12 (шир.с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 273,2 (М+1).
Соединение 312.
1-(5,6-Диметилииразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5,6-диметилииразин.
Дигидробромид глицинамидина (620 мг, 2,64 ммоль) перемешивают в 6 мл МеОН при -30°С (баня ацетонитрил/СО2) в закрытой колбе. Отдельно бутандион (232 мкл, 2,64 ммоль) перемешивают в 6 мл Н2О с ацетатом натрия (700 мг) до достижения гомогенности. Пипеткой к раствору амидина добавляют дикетон с последующим добавлением 2,5 мл 3,6 М NаОН. Желтому раствору дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают на протяжении ночи. МеОН удаляют роторным испарением и водный раствор экстрагируют 3x30 мл ΕίΌΆο. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют до желтого твердого вещества, которое содержит некоторые примеси. Твердое вещество растирают со смесью ΕΏΛο/Εί:^ и фильтруют, получая при этом чистое соединение (55 мг, 17%).
'Н-ЯМР (400 МГц, С1)С+) δ: 7,76 (с, 1Н), 4,25 (шир.с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5,6 диметилпиразина.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 11,43 (шир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ЙКМ8 (АРЫ, полож.) т/е 287,1 (М+1).
Соединение 313.
1-(2-Метокси-5 -метилфенил)-3-(5 -трифторметилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5-трифторметилпиразин.
Получают по способу М1е§е1, ί., патент США 4293552 (1981).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5трифторметилпиразина.
'Н-ЯМР (400 МГц, Е6-ДМСО) δ: 10,59 (с, 1Н), 9,78 (шир.с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
ЙКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 327,1 (М+1).
Соединение 314.
1-(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Гидрокси-5,6-дифенилпиразин.
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида глицинамида (1,1 г, 10 ммоль) в 20 мл МеОН при 0°С добавляют 20% NаОН (10 мл, 50 ммоль). Образуется прозрачный раствор, который медленно в виде частей обрабатывают бензилом (2,1 г, 10 ммоль) в виде твердого вещества. Желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем нейтрализуют приблизительно до рН 7 концентрированной НС1. Яркожелтый цвет исчезает и образуется рыжевато-коричневый осадок. Материал выделяют фильтрованием с МеОН и растирают с Б1ОАс, получая при этом 2-гидрокси-5,6-дифенилпиразин (2 г, 80%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,24 (с, 1Н), 7,42-7,31 (м, 4Н), 7,39-7,21 (м, 6Н).
Стадия 2. 2-Хлор-5,6-дифенилпиразин.
Перемешиваемый раствор 2-гидрокси-5,6-дифенилпиразина (430 мг, 1,7 ммоль) в 5,2 мл РОС13 в закрытом реакционном сосуде нагревают до 100°С в течение 4 ч. Оранжевый раствор охлаждают до комнатной температуры и быстро перемешивают в смеси СН2С12 (100 мл) и охлажденном льдом 10% Nа2СО3
- 79 014954 (100 мл) в течение 15 мин. Органический слой отделяют и промывают 2x100 мл 10% №гСО3. Органические слои отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом хлорпиразин, который существует в виде белого твердого вещества (450 мг, выход количественный).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 8,59 (с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 4Н), 7,36-7,24 (м, 6Н).
Стадия 3. 2-Азидо-5,6-дифенилпиразин.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-5,6-дифенилпиразина (45 мг, 0,17 ммоль) в 500 мкл ДМФ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют азид натрия (11 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ΕΐОΑс (30 мл) и промывают 4x30 мл Н2О и 1x30 мл насыщенным КаС1. Органические слои отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом 2азидопиразин, который существует в виде желтого твердого вещества (45 мг, выход количественный).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 9,73 (с, 1Н), 7,58-7,42 (м, 6Н), 7,36-7,23 (м, 4Н).
Стадия 4. 2-Амино-5,6-дифенилпиразин.
К перемешиваемому раствору 2-азидо-5,6-дифенилпиразина (45 мг, 0,17 ммоль) в 50 мл ΕΐОΑс при комнатной температуре добавляют триэтиламин (100 мкл) с последующим добавлением катализатора Реаг1тап (50 мг). Суспензию пропускают три раза через цикл вакуум/продувание газообразным водородом и затем выдерживают при 1 атмосфере водорода в течение 2 ч. Суспензию затем фильтруют через фильтровальную бумагу СЕ/Е с применением ΕΐОΑс и концентрируют. Сырой продукт элюируют через колонку с биотагом 128 с применением смеси 1/1 ΕΐОΑс/гексан, получая при этом чистый продукт в виде прозрачного масла (25 мг, 59%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 8,04 (с, 1Н), 7,42-7,20 (м, 10Н), 4,62 (шир.с, 2Н).
Стадия 5.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5,6дифенилпиразина.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ: 8,34 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,37-7,23 (м, 10Н), 6,81 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Соединение 315.
1-[3-Бензил-5-(4-метоксифенил)пиразин-2-ил]-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-3бензил-4-(4-метоксифенил)пиразина.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 8,51 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 477,2 (М+1).
Соединение 316.
1-(6-Азидопиразин-2-ил]-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. Тетразоло[1,5-а]пиразин-5-иламин.
Получают по способу 81ιη\ν. Й.Т. е! а1., 1. Не!егосус1ю. Скет. 1980, 17, 11. Стадия 2.
Получают с использованием общей процедуры с п-нитрофенилкарбаматом, описанной для соединения 166 (стадия 2) с использованием тетразоло[1,5-а]пиразин-5-иламина.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 9,72 (шир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,80 (шир.с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 300,0 (М+1).
- 80 014954
Соединение 317.
1-(6-Аминопиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
К перемешиваемому раствору 1-(6-азидопиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевины (8 мг, 27 мкмоль) в 95% ΕίОН (2 мл) при комнатной температуре добавляют концентрированный КН4ОН (10 мкл) и 10% Рб на С (25 мг). Суспензию пропускают три раза через цикл вакуум/продувание газообразным водородом и затем суспензию выдерживают при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм и встряхивают на вибраторе Парра. Спустя 2 ч цикл вакуум/продувание повторяют и реакционную смесь выдерживают под водородом в течение еще 2 ч. Суспензию затем фильтруют через фильтровальную бумагу СЕ/Е с применением ΕΐОН и концентрируют, получая при этом желтую пленку (3 мг, 41%).
'Н-ЯМР (400 МГц, δ: 8,19 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,33 (с,
3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 274,2 (М+1).
Соединение 318.
1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
К перемешиваемому раствору 2-амино-6-хлорпиразина (130 мг, 1 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°С в атмосфере азота добавляют метилмагнийиодид (3 М в Εΐ^, 330 мкл, 1 ммоль), получая при этом желтую суспензию, которую перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Суспензию обрабатывают неразбавленным изоцианатом (147 мкл, 1 ммоль) и дают ей возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь распределяют между ΕίОΑс (30 мл) и 10% Ка2СО3 (30 мл). Органический слой отделяют и промывают 1x30 мл 10% Ка2СО3 и 1x30 мл насыщенным КаС1. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом сырой остаток, который растирают с ΕΏΑ^ получая при этом после фильтрования производное мочевины в виде белого твердого вещества (27 мг, 9%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ: 8,26 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 293,0 (М+1).
Соединение 319.
1-(5-Бромпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5-бромпиразин.
К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору аминопиразина (5,0 г, 52,6 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (9,39 г, 52,8 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь промывают водным 10% карбонатом натрия (3x50 мл), водой (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Профильтрованный материал концентрируют при пониженном давлении, растворяют в минимальном количестве этилацетата (5 мл) с последующим добавлением гексанов (200 мл). Образуются желтые кристаллы, которые фильтруют и сушат (выход 56%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-4бромпиразина.
'Н-ЯМР (400 МГц, С1)СР/С1);О1)) δ: 8,55 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
- 81 014954
Соединение 320.
1-(3,5-Дибромпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-4,6дибромпиразина.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,98 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,79 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Соединение 321.
1-[5-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиразин-2-ил]-3-(2-фильтрованный продукт частично концентрируют и загружают непосредственно в колонку с биотагом 408 и элюируют смесью 3/7 ΕΐΟΑс/гексан, получая при этом требуемый фталимид в виде белого твердого вещества (495 мг, 42%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 9,17 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,71 (м, 2Н), 7,39 (шир.с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадия 3. 2-(5-Аминопиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору фталимида (495 мг, 1,4 ммоль) в 7 мл СН2С12 при комнатной температуре в закрытом сосуде добавляют трифторуксусную кислоту (7 мл). После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь концентрируют для удаления избыточной трифторуксусной кислоты и затем растворяют в 200 мл смеси 10/1 СН2С12/МеОН, быстро перемешивают и обрабатывают раствором 10% №2СО3 (200 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая при этом свободный аминопиразин в виде желтого твердого вещества (260 мг, 73%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,25 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 4,83 (с, 2Н).
Стадия 4.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-(5аминопиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,38 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,76 (м, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
ГКМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 418,1 (М+1).
Соединение 322.
1-(5-Аминометилпиразин~2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
К перемешиваемому раствору 1-[5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиразин-2-ил]-3-(2метокси-5-метилфенил)мочевины (16 мг, 38 мкмоль) в 380 мкл 95% ΕΐΟΗ и 100 мкл ДМФ при комнатной температуре в закрытом реакционном сосуде добавляют моногидрат гидразина (3,8 мкл, 76 мкмоль). После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре образуется белый осадок. Осадок отфильтровывают, сушат и растирают с БЮАе для удаления примесей на основе фталимида, получая при этом продукт в виде белого твердого вещества (7,9 мг, 72%).
1Н-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ: 9,54 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 4,39 (шир.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
ГКГСМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 288,2 (М+1).
Соединение 323.
и и ХО
1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-(6-метоксипиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-6-метоксипиразин.
К перемешиваемому раствору метанола (89 мкл, 2,2 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют гидрид на
- 82 014954 трия (53 мг, 2,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 2-амино-6-хлорпиразин (258 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 90°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Сырой продукт очищают с использованием картриджа биотага 121 с элюированием смесью гексана и этилацетата (3:1), получая при этом белое твердое вещество (выход 11%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-(6метоксипиразина (выход 8%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,15 (с, 1Н), 8,05 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Е81, полож.) т/е 289,10 (М+1).
Соединение 324.
1-(6-Бензилоксипиразин-2-ил)-3-(2-метокс-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-6-бензилоксипиразин.
К перемешиваемому раствору бензилового спирта (432 мкл, 4,0 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют гидрид натрия (96 мг, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 2-амино-6хлорпиразин (258 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 90°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О) и фильтруют. Сырой продукт очищают с использованием картриджа биотага 121 с элюированием смесью гексана и этилацетата (3:1), получая при этом белое твердое вещество (выход 33%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-6бензилоксипиразина (выход 34%).
ХН-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 9,99 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,41 (м, 3Н), 6,92 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Е81, полож.) т/е 365,10 (М+1).
Соединение 325.
1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)мочевина
К перемешиваемому раствору 1-(5-бромпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевины (47 мг, 0,14 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (300 мкл) добавляют метоксид натрия (0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Сырой продукт очищают с использованием препаративной пластины 0,5 мм при элюировании смесью гексана и этилацетата (1:1), получая при этом желтое твердое вещество (выход 13%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,12 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Е81, полож.) т/е 289,10 (М+1).
Соединение 326.
1-(5-Этинилпиразин-2-ил)-3 -(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5-алкинилпиразин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-аминопиразина (432 мг, 2,5 ммоль), Рб(РН3Р)2С12 (91 мг, 0,13 ммоль), Си1 (1,2 г, 6,5 ммоль) в триэтиламине (8 мл) добавляют ТМС-ацетилен. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, раз
- 83 014954 бавляют 30 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Сырой продукт разбавляют 1 мл метанола и гидроксидом натрия (10 мл 1н. водного раствора). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Сырой продукт очищают с использованием колонки с биотагом 12Ь при элюировании метиленхлоридом и метанолом (98:2), получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 40%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5алкинилпиразина (выход 20%).
Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 10,25 (с, 1Н), 9,80 (шир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 283,10 (М+1).
Соединение 327.
и и %
1-(5-Этилпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5-этилпиразин.
К перемешиваемому раствору 5-этинил-2-аминопиразина (18 мг, 0,151 ммоль) в этилацетате (500 мкл) добавляют триэтиламин (63 мкл, 0,45 ммоль) и Рб(ОН)2 (0,01 ммоль; 20 мас.% от угля). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода под давлением 45 фунт/кв. дюйм и встряхивают в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 84%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5этилпиразина (выход 27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ: 8,65 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 6,80 (дд, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,81 (кв, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,39 (т, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 287,21 (М+1).
Соединение 328.
1-(5-Цианопиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5-цианопиразин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-аминопиразина (1,0 г, 5,8 ммоль), Си1 (2,76 г, 14,5 ммоль), 18-краун-6 (121 мг, 0,46 ммоль), цианида калия (943 мг, 14,5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют Рб(РРй3)4 (196 мг, 0,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь помещают на масляную баню при 155°С на 2 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем выливают в хлороформ (300 мл). Образованный осадок отделяют фильтрованием с гексанами, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 60%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5цианопиразина (выход 30%).
Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 8,89 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 283,91 (М+1).
Соединение 329.
и и 0х*
1-(5 -Бензоилпиразин-2-ил)-3 -(2-метокси-5 -метилфенил)мочевина
- 84 014954
Стадия 1. 5-Бензоилпиразин-2-карбоновая кислота.
К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 2-пиразинкарбоновой кислоты (3,0 г, 24,2 ммоль) и бензальдегида (7,4 мл, 73 ммоль) в 50% водном растворе серной кислоты (40 мл) и 25 мл уксусной кислоты добавляют одновременно Ее8О4-7Н2О (20,3 г, 73 ммоль, растворенный в 50 мл воды) и трет-бутилпероксид (9,2 мл, 73 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь обрабатывают 200 мл воды. Образуется осадок, который отфильтровывают и промывают метиленхлоридом (3x100 мл), получая при этом рыжевато-коричневое твердое вещество (выход 36%).
Стадия 2. 1-(5-Бензоилпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина.
К перемешиваемому раствору 5-бензоилпиразин-2-карбоновой кислоты (912 мг, 4,0 ммоль) и триэтиламина (584 мкл, 4,2 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (860 мкл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последующим добавлением трет-бутанола (764 мкл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Материал очищают с использованием картриджа биотага 40М с элюированием гексаном и этилацетатом (1:1), получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 14%).
2Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 9,41 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,61 (т, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 363,21 (М+1).
Соединение 330.
1-[5-Гидроксифенилметил)пиразин-2-ил]-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
К перемешиваемому раствору 1-(5-бензоилпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевины (22 мг, 0,061 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют борогидрид натрия (10 мг, 0,3 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетатом и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Отфильтрованный материал концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белое твердое вещество (выход 91%).
2Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,48 (шир.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н), 6,89 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 365,24 (М+1).
Соединение 331.
1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-(6-фенилпиразин-2-ил)мочевина
Процедура Сузуки
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору 2-амино-6-хлорпиразина (4 00 мг, 3,1 ммоль) и фенилбороновои кислоты (415 мг, 3,4 ммоль) в диоксане (6 мл) и этаноле (3 мл) добавляют карбонат цезия (2,28 г, 7,0 ммоль в 3 мл воды) с последующим добавлением Р!(РР13)4 (185 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 75°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Материал очищают с использованием картриджа биотага 40М с элюированием этилацетатом, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 84%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-6фенилпиразина (выход 33%).
2Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,11 (шир.с, 1Н), 8,612 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 6,87 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н).
ЬВМ8 (Ε8Ι, полож.) т/е 355,6 (М+1).
- 85 014954
Соединение 332.
1-(3-Бром-5-фенилпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-3-бром-5-фенилпиразин.
К перемешиваемому раствору 3,5-дибром-2-аминопиразина (200 мг, 0,79 ммоль) и фенилбороновой кислоты (106 мг, 0,87 ммоль) в диоксане (4 мл) и этаноле (2 мл) добавляют карбонат цезия (571 мг, 1,75 ммоль в 2 мл воды) с последующим добавлением Рк(РРй3)4 (46 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 75°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Материал очищают с использованием картриджа биотага 12Ь с элюированием гексанами и этилацетатом (3:1), получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 88%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-3-бром5-фенилпиразина (выход 18%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ: 8,36 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,59 (м, 3Н), 6,85 (дд, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
1.1/М8 (Е8Ц полож.) т/е 413,2, 415,2 (М+1).
Соединение 333.
и и
1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-(5-фенилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 2-Амино-5-фенилпиразин.
К перемешиваемому раствору 3-бром-5-фенил-2-аминопиразина (80 мг, 0,32 ммоль) в этилацетате (1 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоль) и Рк(ОН)2 (10 мг, 20 мас.% на угле). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при давлении 45 фунт/кв.дюйм и встряхивают в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают с использованием биотага 12Е при элюировании этилацетатом, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 75%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-5фенилпиразина (выход 25%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СГ>С13) δ: 8,36 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,59 (м, 3Н), 7,28 (шир.с, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е8Ц полож.) т/е 335,21 (М+1).
Соединение 334.
1-(2-Метокси-5-метилфенил)-3-хиноксалин-2-илмочевина
Стадия 1.
К 2-хлорхиноксалину (1,0 г, 6 ммоль) добавляют аммиак в метаноле (8 мл 2 М раствора). Реакционную смесь герметизируют в сосуде, нагревают до 80°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют. Добавляют гексан до тех пор, пока не образуется осадок, который отделяют фильтрованием и который, как обнаружено, является требуемым продуктом (выход 5%).
Стадия 2.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием хиноксалин-2иламина (выход 26%).
1Н-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО) δ: 11,63 (шир.с, 1Н), 10,59 (шир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е8Ц полож.) т/е 309,4 (М+1).
- 86 014954
Соединение 335.
1-(3,6-Диметилпиразин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Стадия 1. 2-Азидо-3,6-диметилпиразин.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-3,5-диметилпиразина (1,0 мл, 8,3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют азид натрия (539 мг, 8,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Материал очищают с использованием картриджа биотага 12Г при элюировании гексанами и этилацетатом (3:1), получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 42%).
Стадия 2. 2-Амино-3,6-диметилпиразин.
К перемешиваемому раствору 3-азидо-2,5-диметилпиразина (100 мг, 0,66 ммоль) в метаноле (800 мкл) добавляют 12н. НС1 (100 мкл) и дигидрат хлорида олова (149 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водным 10% карбонатом натрия (1x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд8О4) и фильтруют. Материал очищают с использованием картриджа с биотагом 12Ι при элюировании этилацетатом, получая при этом не совсем белое твердое вещество (выход 38%).
Стадия 3.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 310, с использованием 2-амино-3,6диметилпиразина (выход 15%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,22 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
ЬКМ8 (Е81, полож.) т/е 287,20 (М+1).
Соединение 336.
Стадия 1. 2-Метокси-4-метоксиметил-1-нитробензол.
В 250-мл круглодонную колбу, содержащую 5,4 г (39 ммоль) 3-метокси-4-нитробензилового спирта в 30 мл ТГФ и 30 мл ДМФ, добавляют 38 г (117 ммоль, 3 экв.) мелкоизмельченного порошка карбоната цезия с последующим добавлением 24 мл (390 ммоль, 10 экв.) иодметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем распределяют между 100 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Водную фазу экстрагируют эфиром (2x100 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушат над Мд8О4 (элюирование 5% МеОН в СН2С12), получая при этом 219 мг (27%) нужного продукта.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ: 11,36 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н).
М8 Е81, полож., М+1=303,2.
Соединение 337.
н н 9м®
1-(4-Бензилоксиметил-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 4-Бензилоксиметил-2-метокси-1-нитробензол.
К перемешиваемой суспензии тонкоизмельченного порошкообразного карбоната цезия (8,0 г, 24,5 ммоль) добавляют 3-метокси-4-нитробензиловый спирт (1,5 г, 8,18 ммоль) с последующим добавлением бензилбромида (2 мл, 16,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч суспензию разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают 3x50 мл воды, затем 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют через пробку диоксида кремния и концентрируют. Образовавшееся оранжевое масло очищают флэш-хроматографией с элюированием смесью 2:1 гексан-ЕЮАс, получая при этом 1,87 г (84%) бензилового простого эфира.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,85 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,26 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-Бензилоксиметил-2-метоксифениламин.
Раствор 4-нитро-3-метоксибензилбензилового эфира (2,2 г, 8,1 ммоль) и ацетата аммония (2,46 г,
- 87 014954 ммоль, 4 экв.) в 30 мл МеОН перемешивают при 0°С и в виде нескольких порций добавляют 1,3 г (20 ммоль, 2,5 экв.) цинковой пыли. Спустя 1 ч реакционную смесь распределяют между 40 мл воды и 40 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над М§8О4 и концентрируют. Остаток используют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,35 (м, 5Н), 6,82 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н).
М8 Ε8Ι, полож., (М+1)=244,2.
Стадия 3. 1-(4-Бензилоксиметил-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Получен по общему способу сочетания с дифенилфосфорилазидом, описанному выше для соединения 336.
1Н), 7,38 (м, 5Н), 6,97 (с, 2Н), 4,56 (с, 4Н), 3,96 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н). М8 АРСЕ полож., (м+1)=379,3.
Соединение 338.
ОМе
>Н .Вг стадия 3 стадия 4
ОМе н н стадия 5 __.Ν.
стадия
1-{4-[(Бензилметиламино)метил]-2-метоксифенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 3-Метокси-4-нитробензилбромид.
В 250-мл круглодонную колбу, содержащую 10 г (54,6 ммоль) 4-нитро-3-метоксибензилового спирта в 30 мл ТГФ, добавляют 36 г (109 ммоль, 2 экв.) тетрабромида углерода, затем 15,9 г (60 ммоль, 1,1 экв.) трифенилфосфина при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток очищают флэш-хроматографией с элюированием смесью 10:90 ΕΐОΑс/гексан, получая при этом 11 г (82%) продукта в виде сочетания следующим образом. Раствор 5-метилпиразин-2карбоновой кислоты (34,5 мг, 0,25 ммоль) и добавленный триэтиламин (28 мг, 0,275 ммоль) в 5 мл безводного толуола перемешивают при комнатной температуре до растворения твердого вещества. Добавляют дифенилфосфорилазид (62 мг, 0,225 ммоль) и раствор нагревают до 90°С в течение 20 мин. Реакционный сосуд затем переносят на масляную баню с 60°С и анилин (0,25 ммоль) добавляют в виде раствора в 2 мл толуола. После перемешивания в течение 4,5 ч при 60°С смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ΕΐОΑс, промывают насыщенным №НСО3, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют. Образовавшийся остаток очищают препаративной ТСХ с элюированием 5% МеОН в СН2С12, получая при этом нужную мочевину. Вос-группу удаляют обработкой Вос-защищенного амина в 15 мл СН2С12 3 мл ТФУ и перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют ΕΐОΑс (50 мл), промывают 20 мл насыщенного №НСО3, затем 20 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу затем сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, получая при этом свободный амин.
1Н-ЯМР (400 МГц, йб-ДМСО) δ: 11,35 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 8,06
2,13 (с, 1Н).
МС АРСЕ полож., М+1=377,9. Соединение 339.
1-(2-Метокси-4-метиламинометилфенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадии 1+2. трет-Бутиловый эфир (3-метокси-4-нитробензил)метилкарбаминовой кислоты.
Способом, аналогичным способу, описанному выше для аналогичного бензилзамещенного соединения 338, 3-метокси-4-нитробензилбромид алкилируют метиламином и образовавшийся вторичный амин защищают в виде Вос-производного.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,84 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,95 (с, 7Н), 2,85 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н).
- 88 014954
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (4-амино-3-метоксибензил)метилкарбаминовой кислоты.
В аппарате Парра на 250 мл 0,98 г (3,5 ммоль) трет-бутилового эфира (3-метокси-4нитробензил)метилкарбаминовой кислоты в 40 мл этанола гидрируют при 2 атм над 300 мг 10% Ρά на угле в течение 15 мин. Катализатор удаляют фильтрованием через фильтр из стеклянных волокон и фильтрат концентрируют, получая при этом продукт в виде светло-желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 6,69 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадии 4+5. 1 -(2-Метокси-4-метиламинометилфенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Раствор трет-бутилового эфира (4-амино-3-метоксибензил)метилкарбаминовой кислоты превращают в мочевину по общему способу сочетания с дифенилфосфорилазидом, подробно описанному для соединения 336. Вос-группу удаляют, как описано выше для соединения 338.
Ή-ЯМР (400 МГц, йб-ДМСО) δ: 9,91 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,59 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
МС ΑΡΟΙ, полож., М+1=301,8.
Соединение 340.
1-{4-[(Бензилметиламино)метил]-2-метоксифенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. N-Бензил-N-(3-метокси-4-нитробензил)метиламин.
Раствор Ν-метилбензиламина алкилируют 3-метокси-4-нитробензилбромидом, как описано выше для соединения 338.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 7,26 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,04 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,55 (с, 4Н), 2,22 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-[(Бензилметиламино)метил]-2-метоксифениламин.
Общий способ восстановления с использованием борида никеля.
К перемешиваемому раствору гексагидрата хлорида никеля (820 мг, 3,45 ммоль) в 12 мл ΕΐΘΚ и 3 мл ТГФ при 0°С добавляют №ВН4 (130 мг, 3,45 ммоль). Образовавшуюся черную суспензию перемешивают при 0°С при добавлении N-бензил-(3-метокси-4-нитробензил)метиламина в виде раствора в 5 мл ТГФ. Через несколько минут добавляют 260 мл №ВН4 в виде нескольких порций на протяжении 10 мин и реакционную смесь затем оставляют для нагревания до комнатной температуры. Через 2 ч ТСХ показывает полное превращение в новый, более полярный продукт. В этой точке добавляют 1,5 мл 5% ХН4ОН и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин до тех пор, пока черное твердое вещество не превратится в гранулированное вещество. Реакционную смесь фильтруют через фильтр из стеклянных волокон, промывают ТГФ. Прозрачный, бесцветный фильтрат концентрируют приблизительно до % объема, разбавляют 30 мл воды и экстрагируют ΕΐΘΑс (3x30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и фильтруют через короткую пробку.
Соединение 341.
1-(4-Диметиламинометил-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. (3-Метокси-4-нитробензил)диметиламин.
По способу, описанному выше для соединения 338, 3-метокси-4-нитробензилбромид обрабатывают диметиламином, получая при этом нужный продукт.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,86 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,5 (с, 2Н), 2,3 (с, 6Н).
Стадия 2. 4-Диметиламинометил-2-метоксифениламин.
По способу с использованием борида никеля, описанному для приведенного выше соединения 340, (3-метокси-4-нитробензил)диметиламин восстанавливают в соответствующий анилин и используют в следующей стадии без получения характеристик.
Стадия 3. 1 -(4-Диметиламинометил-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
По способу с использованием дифенилфосфорилазида, описанному выше для соединения 336, 4диметиламинометил-2-метоксифениламин превращают в (5-метилпиразин-2-ил)мочевину. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ с элюированием 5% МеОН в СН2С12.
1Н-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 11,21 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,24 (с, 6Н).
МС АГСТ, полож., М+1=316,0.
- 89 014954
Соединение 342.
1-(4-Аминометил-2-метоксифенил)-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
Стадия 1. 2-(3-Метокси-4-нитробензил)изоиндол-1,3-дион.
В 250-мл круглодонную колбу, содержащую 10 г (55 ммоль) 4-нитро-3-метоксибензилового спирта в 150 мл ТГФ, добавляют диэтилазодикарбоксилат (8,03 г, 54,6 ммоль, 1 экв.) и трифенилфосфин (15,0 г, 57,3 ммоль), затем 11,6 г фталимида (57,3 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Образуется белый осадок, который собирают фильтрованием с отсасыванием. Перекристаллизация из ацетонитрила дает 13,8 г (81%) нужного продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 7,79 (м, 5Н), 7,19 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).
Стадия 2. 2-(4-Амино-3-метоксибензил)изоиндол-1,3-дион.
В сосуде Парра на 500 мл частично растворенную суспензию 2-(3-метокси-4нитробензил)изоиндол-1,3-диона (1,50 г, 4,80 ммоль) в 100 мл Ε^ΟΒ и 30 мл ТГФ гидрируют над 250 мг 10% Рб на С при 2,5 атм в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через фильтр из стеклянных волокон и прозрачный светло-желтый фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт промывают 30 мл диэтилового эфира и собирают фильтрованием с отсасыванием, получая при этом 1,28 г (95%) анилина, в атмосфере азота нагревают с перемешиванием до 70°С. Добавляют моногидрат гидразина (1,4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 70°С. Спустя 10 мин реакционная смесь становится полностью гомогенным раствором цвета жженого сахара. Еще через несколько минут продукт начинает осаждаться из раствора. Спустя 20 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и белый твердый продукт собирают фильтрованием с отсасыванием. Сырой продукт, который содержит некоторое количество фталогидразидного побочного продукта, растворяют в 80 мл ΕΐΟΑс и промывают водой (3x20 мл). Промывную жидкость снова экстрагируют 30 мл ΕΐΟΑс и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 400 мг (94%) нужного амина.
Т.пл. 168-169°С.
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 9,88 (шир.с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,05 (с, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,80 (шир.с, 2Н, ЫН2).
МС (АРСЕполож.) М-17 (-ЫН3)=270,1. (АРСЕотриц.) М-1=285,8.
Алкилпроизводные соединения 342
Соединение 343.
Раствор 1-(4-аминометил-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины (0,25 ммоль, 1,0 экв.) и 1 мл триметилортоформиата в 4 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют тиофен-2-карбоксальдегид (2,5 ммоль, 10 экв.) и смесь нагревают до 80°С. Спустя 18 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Образовавшийся имин растворяют в 5 мл водного МеОН и перемешивают при 0°С. Добавляют борогидрид натрия (0,75 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем разбавляют 2 мл воды и распределяют между 50 мл ΕΐΟΑс и 30 мл насыщенным NаНСΟ3. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют. Если необходимо, продукт очищают флэш-хроматографией при элюировании подходящей смесью МеΟН-СН2С12.
1-(2-Метокси-4-{[(тиофен-2-илметил)амино]метил}фенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил) мочевина.
1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 10,01 (с, 2Н), 8,79 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,88 (с, 1Н), 3,78 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
МС АРСТ-полож., не обнаружен молекулярный ион.
- 90 014954
Соединение 344.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 343, с использованием тиофен-3карбоксальдегида.
1-(2-Метокси-4-{[(тиофен-3-илметил)амино]метил}фенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил) мочевина.
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 9,92 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 343 с использованием фурфураля. 1-(4-{[(Фуран-2-илметил)амино]метил}-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина. Ή-ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ: 8,57 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,1 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н).
МС АРСПотриц., М-1=366,0.
Соединение 346.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 343, с использованием фуран-3карбоксальдегида.
1-(4-{[(Фуран-3-илметил)амино]метил}-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Ή-ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ: 8,58 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,04 Гц, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н).
МС АРСПотриц., М-1=366,0.
Соединение 347.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 343, с использованием 2метоксибензальдегида.
1-{2-Метокси-4-[(2-метоксибензиламино)метил]фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 11,3 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,88 (м, 3Н), 4,08 (с, 1Н), 3,93 (с, 5Н), 3,81 (с, 5Н), 2,5 (с, 3Н).
МС АРСПполож., М+1=4078.
Соединение 348.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 343, с использованием 3метоксибензальдегида.
1-{2-Метокси-4-[(3-метоксибензиламино)метил]фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО) δ: 8,57 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,91 (м, 3Н), 6,83 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75 (с, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
МС АРСПотриц., М-1=406,0.
Соединение 349.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 343, с использованием 4
- 91 014954 метоксибензальдегида.
1-{2-Метокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил] фенил }-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 9,91 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 3,6 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
МС АРС1-полож., М+1=407,9.
Ацилпроизводные
Соединение 350.
Раствор 1-(4-аминометил-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины (100 мг, 0,35 ммоль) в 30 мл ТГФ и 15 мл водного NаΗСΟ3 обрабатывают 3,7 моль (1,05 экв.) ацетилхлорида. Двухфазную реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре и через 2 ч разбавляют 10 мл воды и экстрагируют ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и фильтруют через короткую пробку диоксида кремния. Фильтрат концентрируют и образовавшийся остаток растирают с диэтиловым эфиром. Если нужно, дальнейшую очистку выполняют флэш-хроматографией с элюированием подходящей системы растворителей метанол-СН2С12.
N-{3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил} ацетамид.
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 9,92 (с, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,28 (т, 1=5,87 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,4 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н).
МС Е81-полож., М+1=330,2.
Соединение 351.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием метоксиацетил хлорида.
2-Метокси-N-{3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил}ацетамид.
'Н-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 9,51 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=6,26 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,38 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,2 (с, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
МС АРС1-полож., М+1=359,9.
Соединение 352.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием диметиламиноацетилхлорида.
2-Диметиламино-N-{3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил} ацетамид.
'Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 8,56 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,03 (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,3 (с, 6Н).
МС АРС1-отриц., М-1=370,9.
Соединение 353.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием 2-(2пиридил)ацетилхлорида.
N-{3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил}-2-пиридин-2-илацетамид.
'Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 9,94 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,63 (т, 1=5,87 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=10,17 Гц, 1Н), 7,35 (кв, 1=5,74 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=9,39 Гц, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
МС АРС1-полож., М+1=407,1.
- 92 014954
Соединение 354.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием 2-(4метоксифенил)ацетилхлорида.
Ц-{3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензил}-2-(4-метоксифенил)ацетамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ: 9,94 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,54 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,89 (м, 1Н), 7,22 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,89 (с, 3Н), 4,25 (с, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
МС (АРС1-полож.) М+1=436,2.
Соединение 355.
описанной для соединения 350, с использованием бензоилхлорида.
Получено по общей процедуре,
Ц-{3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензил} бензамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ: 9,95 (с, 2Н), 9,02 (т, 1=5,48 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,1 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,9 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,04 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=10,17 Гц, 1Н), 4,46 (с, 1Н) 4,44 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
МС АРС1-полож., М+1=391,9.
Соединение 356.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием пиридин-2карбонилхлорида.
3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензиламид пиридин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ: 9,94 (с, 2Н), 9,29 (т, 1=6,26 Гц, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,05 (м, 3Н), 7,61 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
МС АРС1-полож., не имеется детектируемого молекулярного иона.
Соединение 357.
процедуре, описанной для соединения 350, с использованием никотиноилхлоПолучено по общей рида.
Ν-{3-Метокси-4-|3-('5-метилпиразин-2-ил)уреидо | бензил} никотинамид.
'Н-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 10 (с, 2Н), 9,26 (т, 1=5,87 Гц, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,16 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,53 (с, 1Н) 4,51 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н).
МС АРС1-полож., М-1=397,9.
Соединение 358.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием изоникотиноилхлорида.
Ц-{3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо] бензил} изоникотинамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 9,92 (с, 2Н), 9,27 (т, 1=5,87 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=6,3 Гц,
- 93 014954
2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н) 4,43 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
МС АРСГполож., не имеется детектируемого молекулярного иона.
Соединение 359.
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием тиофен-2карбонилхлорида.
3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензиламид тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,96 (с, 2Н), 9,03 (т, 1=6,26 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=3, 91 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=3,91 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=10,17 Гц, 1Н), 4,43 (с, 1Н) 4,42 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием 4-диметиламино-
2-карбонилхлорида.
3-Диметиламино-N-{3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил}бензамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) δ: 9,94 (с, 2Н), 8,9 (т, 1=5,87 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,2 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 4,44 (с, 1Н) 4,42 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,93 (с, 6Н), 2,42 (с, 3Н).
МС АРСЬполож., М+1=434,9.
Соединение 361.
О СР3
Получено по общей процедуре, описанной для соединения 350, с использованием 1-фенил-4трифторметил-1Н-пиразол-3-карбонилхлорида.
3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензиламид 1-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО) δ: 9,96 (с, 2Н), 9,09 (т, 1=6,26 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,59 (м, 6Н), 7,02 (с 1Н), 6,89 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,43 (с, 1Н) 4,42 (с, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
МС НС-полож., М+1=526,2.
Соединение 362.
Получают раствор
-(4-аминометил)-2-метоксифенил-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины (0,25 ммоль, 1,0 экв.), 4-диметиламинопиридина (5 мг), диизопропилэтиламина (36 мг, 0,275 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) и добавляют к нему тиофен-2-сульфонилхлорид (0,275 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяют между ΕΐΟАс (75 мл) и насыщенным NаΗСΟз. После разделения слоев органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией с элюированием 5% МеОН в дихлорметане и растиранием с эфиром, получая при этом чистые продукты.
3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензиламид тиофен-2-сульфоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,96 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,33 (т, 1=7,04 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,18 (т, 1=3,91 Гц, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,8 (т, 1=7,04 Гц, 1Н), 4,05 (с, 1Н) 4,03 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н).
МС АРСЬполож., М+1=433,9.
- 94 014954
Соединение 363.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 362, с использованием бензолсульфонилхлорида.
Ν-{3 -Метокси-4-[3-(5 -метилпиразин-2-ил)уреидо] бензил } бензолсульфонамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,95 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (т, 1=6,26 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,04 Гц, 2Н), 7,58 (м, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 3,96 (с, 1Н) 3,95 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
МС ЛРСГполож., М+1=428,2.
Соединение 364.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 362, с использованием 2трифторметоксибензолсульфонилхлорида.
№{3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил}-2-трифторметоксибензолсульфонамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,94 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,72 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=10,17 Гц, 1Н), 4,11 (с, 2Н) 3,82 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
МС ЛРСГполож., М+1=512,0.
Соединение 365.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 362, с использованием 3метоксибензолсульфонилхлорида.
3-Метокси-№{3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензил}бензолсульфонамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,92 (с, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,93 (с, 2Н) 3,77 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
МС ЛРСГполож., М+1=458,0.
Соединение 366.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 362, с использованием 4метоксибензолсульфонилхлорида.
4-Метокси-№{3 -метокси-4-[3-(5 -метиллиразин-2-ил)уреидо] бензил } бензолсульфонамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ: 9,93 (с, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=9,39 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,88 (с, 2Н) 3,79 (с, 6Н), 2,39 (с, 3Н).
МС ЛРСГполож., М+1=458,2.
Соединение 367.
Получают по общей процедуре, описанной для соединения 362, с использованием пиридин-2сульфонилхлорида.
3-Метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензиламид пиридин-2-сульфоновой кислоты.
- 95 014954
Ή-ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 9,91 (с, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,86 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 4,1 (с, 2Н) 3,80 (с, 3Н), 3,32 (с, 1Н), 2,38 (с, 3Н).
МС АРСГполож., М+1=428,9.
Дополнительные предпочтительные соединения настоящего изобретения включают следующее: №(2-диметиламино-1-фенилэтил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид; №(1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамид;
Ν-(3-(К)-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо]бензамид;
1-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-метилфенил]-3 -пиразин-2-илмочевина;
1-[2-(3 -диметиламинопропокси)-5-метилфенил]-3-(5 -метилпиразин-2-ил)мочевина;
1-(5-метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]мочевина; 1-[2-(2-диметиламино-1-диметиламинометилэтокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2ил)мочевина;
1-[5-метил-2-(2-(8)-1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-{5-метил-2-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил)этокси] фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[5-метил-2-( 1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[5-метил-2-(3-(8)-1 -метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[5-метил-2-(3-(К)-1 -метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[5-метил-2-( 1-метилпиперидин-2-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[5-метил-2-( 1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевина;
1-[5 -метил-2-( 1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-хиноксалин-2-илмочевина; 1-[5-метил-2-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина;
1-[5 -фтор-2-( 1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5 -метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[5-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина; 1-(2-метокси-4-метиламинометилфенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина;
1-(4-{[(фуран-3-илметил)амино]метил}-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина и 1-{2-метокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина.
Пример 15. Идентификация ингибиторов С11к1.
кДНК С111<1 идентифицировали и клонировали, как описано ранее в Международной заявке № РСТ/И898/18558, зарегистрированной 4 сентября 1998 г. Метку РЬАС® вставляли в рамку с аминоконцевой частью полноразмерного С11к1. 5'-Праймер содержит ΕсоКI-сайт, последовательность Кохак и кодирует также метку РБАС® для аффинной очистки с использованием антител М2 (81дта, 8а1и1 Ьошк, ГЬ). 3'-Праймер содержит 8аИ-сайт. ПЦР-амплифицированный фрагмент клонировали в рО-Иео в виде фрагмента Ε^ΚΙ^Π (ШуИто^еи, Саг1кЬа6, СА), затем субклонировали в виде фрагмента ΕсоΚI-NоΐI в ркаЧВас! (61Ьсо-ВКБ, Ве!йек6а, МО). Рекомбинантный бакуловирус получали, как описано в руководстве С1Ьсо-ВКЬ Вас-!о-Вас, и использовали для инфицирования клеток 81-9, выращенных в среде ССМ3 (НуС1опе ЬаЬога!опек, Бодаи, ИТ) для экспрессии РБА6®-меченого белка С11к1.
РБАС®-меченый С11к1 очищали из замороженных осадков инфицированных бакуловирусом клеток 8Р9. Замороженные осадки клеток смешивали с равным объемом буфера для лизиса 2Х, содержащего 100 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 200 мМ №С1, 50 мМ β-глицерофосфата, 25 мМ ΝβΡ, 4 мМ МдС12, 0,5 мМ Ε6ТΑ, 0,2% твин®-20, 2 мМ ванадат натрия, 2 мМ ΌΤΤ и коктейль ингибиторов протеазы (Сотр1е!е тш1, Воейпидег Маиийет 2000 са!а1од № 1836170). Клетки затем гомогенизовали 20 раз на гомогенизаторе Даунса с незакрепленным пестиком и центрифугировали при 48400/д в течение 1 ч. Колонку с аффинной смолой М2 предварительно промывали 10 объемами колонки 50 мМ глицина, рН 3,5, с последующим промыванием 20 мМ Трис, рН 7,5, и 150 мМ №1С1 попеременно три раза и завершали промывание Трис №С1. Колонку затем промывали 25 объемами колонки 20 мМ Трис, рН 7,5, 150 мМ №С1, 0,1% твин®-20, 1 мМ РСТА, 1 мМ БЭТА и 1Х готовыми мини-таблетками протеазы. Осветленный лизат затем связывали с аффинной смолой М2 на бане при 4°С в течение 4 ч. Смесь смолы и лизата затем выливали в колонку и собирали проходящий через колонку поток. Смолу промывали 10 объемами колонки 20 мМ Трис, рН 7,5, 150 мМ №1С1 и 3 мМ Ν-октилглюкозида. РБА6®-меченый С11к1 затем элюировали из колонки 6 объемами колонки холодного 20 мМ Трис, рН 7,5, 150 мМ №С1, 3 мМ Ν-октилглюкозида, содержащего 0,5 мг/мл пептида РБАС® (81дта, 2000 Са!а1од № Р-3290). Собирали три фракции и анализировали их на присутствие РБАС®-меченого С11к1.
Протеинкиназу использовали для разработанного анализа киназной активности Сйк1, который включает использование 100 нг очищенного РБАС®-С11к1 (150 пмоль АТФ/мин), 20 мкм пептида С6С25С (Н-1еи4уг-агд-кег-рго-кег-те!-рго-д1и-акп-1еи-акп-агд-агд-агд-агд-ОН) (8ΕΟ ΙΌ NО: 1), 400 мкм АТФ, 2 мкКи [32Р]-дАТФ, 20 мМ Нерек, рН 7,2, 5 мМ МдС12, 0,1% №40 и 1 мМ 1)ТТ. Этот анализ использовали для скрининга приблизительно 100000 ингибиторов с небольшими молекулами. Реакции инициировали добавлением АТФ-содержащей реакционной смеси и проводили при комнатной темпера
- 96 014954 туре в течение 10 мин. Реакции останавливали добавлением фосфорной кислоты (150 мМ конечная концентрация) и переносили на фосфоцеллюлозные диски. Фосфоцеллюлозные диски промывали пять раз 150 мМ фосфорной кислотой и сушили на воздухе. Добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчет импульсов дисков проводили в сцинтилляционном счетчике \Уа11ас. Скрининг идентифицировал число ингибиторов С11к1. имеющих величины 1С50 в диапазоне от 1 до 100 мкМ.
Пример 16. Ингибиторы Сйк1-киназы являются селективными.
Ингибиторы С11к1 изобретения испытывали на селективность против одной или нескольких других протеинкиназ, т.е. ΌΝΑ-РК, Сбс2, казеинкиназы I (СК1), Сйк2, р38 МАР-киназы, протеинкиназы А (РКА) и протеинкиназы II кальций-кальмодулина (СаМ ΚΙΙ). Процедуры анализа для всех этих киназ, за исключением Сйк2, были ранее описаны в литературе, включая предварительную заявку на патент США 60/229899, зарегистрированную 1 сентября 2000 г., и заявку на патент США 08/184605, зарегистрированную 21 января 1994 г., обе из которых включены здесь в качестве ссылки. Активность соединений против С11к2 анализировали следующим образом: 128 нг очищенного Н15-меченого С11к2 инкубировали с ингибитором Скк1, используемым в количестве вплоть до 100 мМ, в присутствии 4 мМ АТФ, 1 мКи [32Р]д-АТФ, 20 мМ Нерек, рН 7,5, 5 мМ МдС12 и 0,25% ΝΡ40, в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакции останавливали фосфорной кислотой с конечной концентрацией 150 мМ и 5/8 реакционной смеси переносили на фосфоцеллюлозные диски. Диски промывали пять раз 150 мМ фосфорной кислотой и сушили на воздухе. Добавляли сцинтиллятор и радиоактивность подсчитывали с использованием бетасчетчика \Уа11ас. р38 МАР-киназу, РКА, СаМ КП и Сбс2 были куплены у Кете ΕπβΕ-ιηά Вю1аЬ§ и анализы проводили по инструкциям производителя с использованием 4-50 мкМ АТФ и с испытанием концентраций ингибитора С11к 1 вплоть до 100 мкМ. Все испытанные ингибиторы проявили по меньшей мере 5кратную селективность для С11к1 по сравнению с другими ферментами.
Пример 17. Ингибиторы С11к1 блокируют функцию С11к1 в клетках.
С11к1 активируется в ответ на ионизирующее излучение и некоторые химические агенты, повреждающие ДНК. При повреждении ДНК С11к1 активируется и вызывает остановку клеточного цикла. В клетках млекопитающих бета-характеризованная остановка клеточного цикла, вызванная Сйк1, является С2-остановкой. Активация С11к1 повреждением ДНК приводит к фосфорилированию и инактивации Сбс25С, фосфатазы двойной специфичности, которая обычно дефосфорилирует циклин В/Сбс2, когда клетки входят в митоз (Еипап е1 а1., 8с1епсе, 8ер. 5, 1997; 277 (5331) 1495-7; 8апс11ех е1 а1.; Ма15иока е1 а1.; апб В1а8ша е1 а1.). Эта негативная регуляция активности Сбс2 вызывает остановку клеточного цикла для предотвращения вхождения клеток в митоз при повреждении ДНК или в присутствии нерепликатированной ДНК. Ингибирование Сйк1, следовательно, позволяет клеткам проходить через клеточный цикл при повреждении ДНК или в присутствии нерепликатированной ДНК.
Для установления того, что ингибиторы С11к1 предотвращают функцию С11к1 в клетках, ингибиторы испытывали в молекулярных анализах на основе клеток. Поскольку было показано, что С11к1 млекопитающих фосфорилирует Сбс25С ίη νίίτο, подтверждая, что он негативно регулирует циклин В/Сбс2 в ответ на повреждение ДНК, анализировали способность ингибиторов С11к1 повышать активность циклина В/Сбс2. Эксперимент выполняли следующим образом: клетки НеЬа облучали 800 рад и инкубировали в течение 7 ч при 37°С. Поскольку эти клетки являются функционально р53-отрицательными, их развитие прекращается исключительно на фазе С2. Затем добавляют нокодазол до концентрации 0,5 мкг/мл и инкубируют в течение 15 ч при 37°С. Добавление нокодазола предназначается для улавливания любых клеток, которые развиваются посредством остановки С2 в фазу М. Наконец, в течение 8 ч добавляют ингибитор Сйк1, клетки собирают, лизируют и иммуноосаждают равные количества белка антителами против циклина В1 (Кете ΕηβΕ-ιιΉ Вю1аЬ§), как предложено производителем. ГРк затем анализировали на циклин В-ассоциированную активность киназы Сбс2 анализом активности киназы гистон Н1 (Υυ е1 а1., ί. Вю1. С11ет. Эес. 11, 1998; 273(50): 33455-64). Результаты демонстрируют, что соединение 29 превосходит ΙΚ (ионизирующее излучение) по индуцированию инактивации циклина В/Сбс2.
Кроме того, испытывали, аннулируют ли ингибиторы С11к1 точку контроля ΙΚ-индуцированного повреждения ДНК С2, как было определено экспериментами с измерением митотического индекса. Клетки Не1а (приблизительно 1ж 106) обрабатывали, как описано выше. Клетки собирали центрифугированием, промывали один раз РВ8, затем снова суспендировали в 2,5 мл 75 мМ КС1 и снова центрифугировали. Клетки затем фиксировали в 3 мл свежеполученной охлажденной смеси уксусная кислота:метанол (1:3) и инкубировали на льду в течение 20 мин. Клетки осаждали, раствор фиксации аспирировали и снова суспендировали в 0,5 мл РВ8. Митотические распределения получали нанесением пипеткой 100 мкл фиксированных клеток на предметное стекло микроскопа и заливанием образца 1 мл раствора фиксации. Предметные стекла затем сушили на воздухе, окрашивали красящим веществом \Упд1115 (81дта) в течение 1 мин с последующим одним промыванием в воде и одним промыванием в 50% метаноле. Присутствие конденсированных хромосом и отсутствие нуклеарной оболочки идентифицировали митотические клетки. Оба соединения, 12 и 29, проявили повышение числа митотических клеток в присутствии излучения, демонстрируя отмену ΙΚ-индуцированной остановки фазы С2.
Отмена точки контроля ΙΚ-индуцированной фазы С2 позволяет клеткам продолжать развитие в клеточном цикле, вероятно, в присутствии повреждения ДНК, как показано анализом содержания ДНК про
- 97 014954 филем РАС8. Клетки 293Т обрабатывали 800 рад ионизирующего излучения и повышающимися концентрациями (вплоть до 80 мМ) некоторых из ингибиторов СНк1. Клетки затем собирали и фиксировали 5 мл холодного 70% этанола при -20°С на протяжении ночи. Клетки затем осаждали центрифугированием при 1000xд в течение 10 мин и окрашивали 1 мл раствора, содержащего 50 мг/мл иодида пропидия и 250 мг/мл РНКазы, в течение 30 мин при комнатной температуре. Окрашенные клетки затем анализировали РАС8 на РЬ2 с использованием аппаратуры Вес!οη-^^ск^ηкοη. Эти эксперименты показали, что хотя клетки, обработанные излучением и только наполнителем, остаются остановленными в фазе Θ2, обработанные ингибитором СНк1 клетки распределяются в фазе Θ1 и 8. Эти данные, взятые вместе с указанными выше данными, позволяют предположить, что ингибиторы СНк1 позволяют клеткам продолжать развитие в присутствии ионизирующего излучения.
Пример 18. Ингибиторы СНк1 повышают уничтожение клеток при лечении рака.
Для испытания гипотезы, что ингибирование СНк1 потенцирует эффект уничтожения ДНКповреждающих агентов, клетки инкубировали в присутствии селективных ингибиторов СНк1 и либо излучающих, либо химических ДНК-повреждающих агентов. Клетки, помещенные при плотности 10002000 на лунку в 96-луночные микротитрационные планшеты, выращивали в среде ВМР11640, содержащей 10% РВ8, 100 Е/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, в течение 18 ч при 37°С в увлажненном инкубаторе в атмосфере с 5% СО2. Испытываемые клетки включали НеЬа, АСИИ, 786-0, НСТ116, 8\620, НТ29, Εο1ο205, 8К-МЕЬ-5, 8К-МЕЬ-28, А549, Н322, ОУСАВ-3, 8К-ОУ-3, МОА-МВ-231, МСР-7, РС-3, НЬ-60, К562 и МОЬТ4. Все обозначения клеточных линий относятся к клеточным линиям человека
Клетки обрабатывали средой, содержащей только химиотерапевтические лекарственные средства или химиотерапевтические лекарственные средства и соединения 12 и 29. Клетки инкубировали в течение приблизительно 5 дней перед тем, как рост измеряли определением уровней поглощения 3Нтимидина. Химиотерапевтические лекарственные средства включали этопозид, доксарубицин, цисплатин, хлорамбуцил, 5-фторурацил (5-РИ). Концентрацию лекарственного средства, необходимую для ингибирования роста до 90% необработанных контрольных клеток, определяли как ОЬ90. При концентрации менее чем 100 мкМ соединения 12 и 29 повышали уничтожение клеток лекарственным средством 5Ри от 2- до 10-кратно.
Соединения 2 и 12 испытывали с дополнительными антиметаболитами, включающими метотрексат,
- 98 014954 гидроксимочевину, 2-хлораденозин, флударабин, азацитидин и гемцитибин, на способность повышать уничтожение клеток указанными агентами. Обнаружено, что указанные ингибиторы С11к1 повышают уничтожение клеток гидроксимочевиной, флударабином, 5-азацитидином и метрексатом, что позволяет предположить, что сочетание ингибирования С11к1 и блокирование ДНК-синтеза приводит к повышенному уничтожению клеток этими агентами.
Кроме того, испытывали способность ингибиторов С11к 1 повышать уничтожение клеток посредством облучения. Обнаружено, что в клетках НеЬа соединения 12 и 29 повышают уничтожение клеток при облучении в 2-3 раза.
Пример 19. Модели животных опухолей.
Для испытания способности ингибиторов С11к1 повышать уничтожение клеток опухолей посредством 5-ЕИ у мышей создавали модели ксенотрансплантатных опухолей с использованием клеточных линий опухоли ободочной кишки. Клетки Со1о205 и НТ29 (карцинома ободочной кишки человека) использовали для выращивания ксенотрансплантатных опухолей у 6-8-недельных самок тимусных мышей Ва1Ь/с (пи/пи). Мышей содержали в камере с безвихревым потоком воздуха в условиях отсутствия патогенов и кормили стерильным кормом и водой аЕ НЬЕиш. Клеточные линии росли до субконфлюэнтного состояния в среде ΚРМI 1640, дополненной 10% ЕВ8, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 1,5 мМ Ь-глутамина в увлажненной окружающей среде с 5% СО2. Суспензии отдельных клеток получали в СМЕ-РВ8 и концентрацию клеток регулировали до 1 χ 108 клеток/мл. Мышам инокулировали подкожно (8.с.) в правый бок или правую лапу всего 1χ 107 клеток (100 мкл).
Мышей произвольно распределяли на четыре группы (5 мышей/группу) обработки и использовали, когда опухоли достигали массы 75-100 мг (обычно 7-11 дней после инокуляции). Опухоли измеряли штангенциркулем с нониусом и массы опухолей устанавливали с использованием эмпирически полученной формулы масса опухоли (мг)=длина опухоли (мм)хширина опухоли (мм)2/3,3.
Обработка состояла из ί) 100 мкл внутрибрюшинной (1.р.) инъекции 5-ЕИ в количестве 50, 100 или 150 мг/кг. У мышей, обработанных 5-ЕИ, определяли дозозависимую задержку в росте опухоли. Мониторинг размера опухоли проводили через день в течение эксперимента.
Очевидно, что можно сделать многие модификации и варианты изложенного выше изобретения, не выходящие за пределы объема и сущности его, и, следовательно, только такие ограничения могут быть введены, какие указаны прилагаемой формулой изобретения.

Claims (16)

1. Способ ингибирования киназы 1 точек контроля в клетке, включающий стадию контакта клетки с терапевтически эффективным количеством соединения формулы γ
где X1 представляет -О-, -8-, -СН2- или -ЫЩ1)-; X2 представляет -О-, -8- или -ИЩ1)-; Υ представляет О или 8;
где Ζ необязательно замещен 1-4 заместителями, представленными К2, а необязательно замещен
1-3 заместителями, представленными К5;
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, где заместители выбраны из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, Ν(^)2 и 8О2К4, С1-3алкиленарила, С1-3-алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-8О2-арила; С2-6-алкенила, ОСЕ3, \О;. СЦ Ν^ Ν^, ОК3, СО2К31, СЮЛ®!·, С(О)К3, ^К^С^К3, ^К^С^ОК3, ^К^С^ОК3, N(Κ3)С(О)-С1-3алкилен-С(О)Κ3, \(К ;)С(О)-С· ;-:г1ки.1ен-С(О)ОК;. N(Κ3)С(О)-С1-3алкилен-ОК3, N(Κ3)С(О)-С1-3-алкилен-NНС(О)ОΚ3, N(Κ3)С(О)-С1-3-алкилен-8О2NΚ3, С1-3-алкилен-ОК3 и 8К3;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, 8О2К4, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, ЖК4)2 и 8О2К4, С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-8О2-арила, необязательно заме
- 99 014954 щенного С1-3-алкилен-^В4)2, ОСР3, С1-3-алкилен-^В4)3+, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкиленМВ4)2)2, или 2 группы В3, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатиче ское кольцо;
В4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы В4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо;
В5 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, МВ3)2, ОВ3, галогена, Ν3, ΟΝ, С1-3алкиленарила, С1-3-алкилен^(В3)2, С(О)В3 и причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О^Н2, ΝΙ12, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН, причем гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-6-алкенил, ОСР3, ^2, СИ Νε, МВа)2, ОВЬ, СО2ВЬ, С(О)МВЬ)2, С(О)ВЬ, МВа)СОВЬ, ^Ва)С(О)ОВЬ, ^Ва)С(О)ОВЬ, N(Ва)С(О)-С1-з-алкилен-С(О)ВЬ, МВЬ)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОВЬ, МВЬ)СОС1-3-алкилен-ОВЬ, ^В^СО-Сц^алкилен-МНСООВ^ ^В^СО-Сц^алкилен^О^В^ С1-3-алкилен-ОВЬ и 8ВЬ, где ВЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ва и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Ι<:1)2 или 8О2Ва, и Ва имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, МВа)2, ОВЬ и галогена;
где Ва выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2С1-6-алкила, или 2 Ва группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
ВЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, 8О2Ва и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ν(Ι<:1)2 или 8О2Ва, где Ва определен выше, или его фармацевтически приемлемой соли либо пролекарства или сольвата.
2. Способ по п.1, где X1 и X2 представляют -Ν(Ι I)-;
Υ представляет О или 8;
необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, МВ3)2 и галогена;
Ζ представляет где О выбран из группы, состоящей из водорода, ОВ3, 8В3 и ^В3)2;
I представляет СВ20;
К представляет СВ21;
Ь представляет СВ22;
М представляет СВ23;
где каждый из В20, В21 и В22 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСР3, ΝΘ2, ϋΝ, Νϋ, ^В25)2, ОВ25, СО2В25, С(О)ХВ25)2, С(О)В25, ^В24)С(О)В25, ^В24)С(О)ОВ25, ^В25)С(О)ОВ25, N(В25)С(О)-С1-з-алкилен-С(О)В25, МВ25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)ОВ25, N(В25)С(О)С-С1-з-алкилен-ОВ25, N(В25)С(О)-С1-з-алкилен-NНС(О)ОВ25,
ХВ^СО-Сц^алкилен^О^В25, СР3, Сц^алкилен-^В^^О^арила, Сь^алкилен-^В^^О^ гетероарила, С1-3-алкилен-О-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-N(В25)-С1-3-алкиленгетероарила, С1-3алкилен-^В^-СОВ7, Сц^алкилен-^В^С^-Сь^алкилен-ОВ25, Сц^алкилен-^В^С^арила, С1-3
- 100 014954 алкилен-Ы(К25)С(О)-С1-3-алкилен-Ы(К25)2, С1-3-алкилен-Ы(К25)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК25 и 8К25;
К23 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К24 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
К25 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, 8О2К26 и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, Ы(К26)2 или 8О2К26; и
К26 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы К4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо.
3. Способ по п.2, где необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-6-алкила, арила, Ы(К3)2, ОК3 и галогена.
4. Способ по п.2, где I представляет СК20, где К20 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К представляет СК21;
Ь представляет СК22;
один из К21 и К22 представляет водород, а другой представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО2К25, С(О)Ы(К25)2, С(О)К25, Ы(К24)С(О)К25, Ы(К24)С(О)ОК25, Ы(К25)С(О)ОК25, Ы(К25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)К25, Ы(К25)С(О)С1-3-алкилен-С(О)ОК25, Ы(К25)С(О)С1-3-алкилен-ОК25, Ы(К25)С(О)-С1-3алкилен-ЫНС(О)ОК25, Ы(К25)С(О)-С1-3-алкилен-8О2ЫК25, СР3, С1-3-алкилен-Ы(К25)-8О2-арила, С1-3алкилен-Ы(К25)-8О2-гетероарила, С1-3-алкилен-О-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-Ы(К25)-С1-3алкиленарила, С1-3-алкилен-Ы(К25)-С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-Ы(К25)-С(О)К7, С1-3-алкиленЫ(К25)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3-алкилен-Ы(К25)С(О)арила, С1-3-алкилен-Ы(К25)С(О)-С1-3-алкилены(к25)2, С1-3-алкилен-Ы(К25)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК25 и 8К25.
5. Соединение, имеющее формулу где Υ' представляет О или 8;
представляет собой группу необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, Ы(К7)2, ОК7, Ν3, СЫ, С(О)К7, С1-3-алкиленарила, С1-3-алкиленЫ(К2)2, галогена и
Ζ' выбран из группы, состоящей из , где 9' представляет ОК7;
1' выбран из группы, состоящей из СК8;
К' выбран из группы, состоящей из СК9;
Ь' выбран из группы, состоящей из СК10;
М' выбран из группы, состоящей из СК11;
где К7 представляет С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкил;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСР3, ЫО2, СЫ, ЫС, Ы(К7)2, ОК7, СО2К7, С(О)Ы(К7)2, С(О)К7, Ы(К13)С(О)К7, Ы(К13)С(О)ОК7, Ы(К7)С(О)ОК7, Ы(К7)С(О)-С1-3-алкилен-С(О)К7, Ы(К7)С(О)-С1-3алкилен-С(О)ОК7, Ы(К7)С(О)С-С1-3-алкилен-ОК7, Ы(К7)С(О)-С1-3-алкилен-ЫНС(О)ОК7, Ы(К7)С(О)-С1-3алкилен-8О2ЫК7, СР3, С1-3-алкилен-Ы(К12)8О2-арила, С1-3-алкилен-Ы(К12)8О2-гетероарила, С1-3-алкиленО-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-Ы(К12)-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-Ы(К12)-С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-Ы(К12)С(О)К7, С1-3-алкилен-Ы(К12)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3-алкиленЫ(К12)С(О)арила, С1-3-алкилен-Ы(К12)С(О)-С1-3-алкилен-Ы(К12)2, С1-3-алкилен-Ы(К12)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК7 и 8К7, где К7 определен выше;
К11 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К12 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо; и
- 101 014954
В13 представляет водород;
причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О)ЯН2, ΝΙ12, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-6-алкенил, ОСЕ3, Ж>2, СП, Ж, Ν(Κ% ОВЬ, СО2ВЬ, С'ОАЬ·, С(О)ВЬ, ^Ва)СОВЬ, ^Ва)С(О)ОВЬ, ^В^^О^В/ ^В^ОуС^-алкилен-С^В/ )-С :-алкчиен-ОО)О[С ^В^СОС1-3-алкилен-ОВЬ, ^В^СО-С^-алкилен-КНС^ОВ/ N(ВЬ)СО-С1-3-алкилен-8О2NВЬ, Сц3-алкилен-ОВЬ и 8ВЬ, где ВЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ва и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, ^Ва)2 или 8О2Ва, и Ва имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, ^Ва)2, ОВЬ и галогена;
где Ва выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2С1-6-алкила, или 2 Ва группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
где ВЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, 8О2Ва и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, ^Ва)2 или 8О2Ва, где Ва определен выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение, имеющее формулу
Υ' где Υ' представляет О или 8;
^' представляет группу Ν необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, арила, Ν^7)^ ОВ7, Ν3, ΟΝ, С(О)В7, С1-3-алкиленарила, Сц3-алкиленΝ(Η2)2, и галогена;
Ζ' представляет где Р' выбран из группы, состоящей из ОВ7, 8В71 и Ν^7^;
1' представляет СВ8;
К' представляет СВ9;
к' представляет СВ10;
М' представляет СВ11;
где В7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, 8О2В12, С1-6-алкила, замещенного одним или более заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, ^В12)2 и 8О2В12; С1-3-алкиленарила, С1-3алкиленгетероарила, С1-3-алкилен-С3-8-гетероциклоалкила, С1-3-алкилен-8О2-арила, необязательно заме
- 102 014954 щенного С1_3-алкилен^(К12)2, ОСГ3, С1_3-алкилен^(В.12)з+, С3-8-гетероциклоалкила и СН(С1-3-алкиленΝ(Κ12)2)2, или 2 группы К7, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-6-членное алифатическое кольцо;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-6-алкила, С2-6-алкенила, ОСГ3, NО2, СЧ N0, ЧК7)2, ОК7, СО2К7, С(О)ЧК7)2, С(О)К7, ЧК13)С(О)К7, ЧК13)С(О)ОК7, ЧК7)С(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1_3-алкилен-С(О)К7, ЧК7)С(О)-С1-3алкилен-С(О)ОК7, ЧК7)С(О)С-С1-3-алкилен-ОК7, ^К7)С(О)-С1_3-алкилен^С(О)ОК7, ^К7)С(О)-С1_3алкилен-8О2NК7, СГ3, С1-3-алкилен-ЧК12)-8О2-арила, С1-3-алкилен-ЧК12)-8О2-гетероарила, С1-3-алкиленО-С1-3-алкиленарила, С1-3-алкилен-ЧК12)-С1-3-алкиленарила, С1_3-алкилен-ЧК.12)-С1_3алкиленгетероарила, С1_3-алкилен-ЧК.12)-С(О)К7, С1-3-алкилен-ЧК12)С(О)-С1-3-алкилен-ОК2, С1-3алкилен-ЧК12)С(О)арила, С1_3-алкилен-ЧК12)С(О)-С1.3-алкилен-ЧК.12)2, С1-3-алкиленЧК12)С(О)гетероарила, С1-3-алкилен-ОК7 и 8К7, где К7 определен выше;
К11 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и галогена;
К12 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, С1-3алкиленарила и 8О2-С1-6-алкила, или 2 группы К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 36-членное кольцо; и
К13 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и арила;
при условии, что когда Р' представляет ОСН3, то по меньшей мере один из К8, К9 и К10 отличается от водорода, СН3, ОСН3 и галогена, причем циклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу;
гетероциклоалкил представляет собой циклическую С3-8-углеводородную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
причем циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными циклическими системами, замещенными, например, группами от одной до трех, независимо выбранными из С1-4-алкила, С1-3-алкилен-ОН, С(=О)NН2, ΝΙ12, оксо(=О), арила, трифторэтаноила и ОН; гетероциклоалкильные группы необязательно являются далее Ν-замещенными С1-3-алкиленарилом или С1-3-алкиленгетероарилом;
арил представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, причем арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями и особенно заместителями от одного до четырех, которыми являются галоген, С1-6алкил, С2-6-алкенил, ОСГ3, Νθζ, СЧ Νϋ, ЧК)2, ОКЬ, СО2КЬ, СОЖГ), С(О)КЬ, ЧКа)СОКЬ, ЧКа)С(О)ОКЬ, ЧКа)С(О)ОКЬ, ЧКа)С(О)-С1.3-алкилен-С(О)КЬ, ЧКЬ)СО-С1-3-алкилен-С(О)ОКЬ, ЧКЬ)СОС1-3-алкилен-ОКЬ, N(КЬ)СО-С1-з-алкилен-NНС(О)ОКЬ, N(КЬ)СО-С1-з-алкилен-8О2NКЬ, С1-3-алкилен-ОКЬ и 8КЬ, где КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, гидрокси, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, ЧКа)2 или 8О2Ка, и Ка имеет значения, указанные ниже;
гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, арила, ЧКа)2, ОКЬ и галогена;
где Ка выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила и 8О2С1-6-алкила, или 2 Ка группы вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
КЬ выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, 8О2Ка и С1-6-алкила, замещенного галогеном, ОН, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, ЧКа)2 или 8О2Ка, где Ка определен выше, или его фармацевтически приемлемые соли либо пролекарства или сольваты.
7. Соединение по п.6, где ^' замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, СГ3, необязательно замещенного арила, Ν3, бензила, С(О)К7, С1-3-алкилен-ЧК12)2, ОК7, ЧК7)2, галогена и
О
О
8. Соединение по п.6, где Р' представляет ОК7.
9. Соединение по п.6, где Р' представляет ОСН3.
10. Соединение по п.6, где К13 представляет водород.
11. Соединение по п.6, где
1' представляет СК8, где К8 представляет водород, С1-6-алкил и галоген; К' представляет СК9;
Ь' представляет СК10;
- 103 014954 один из В9 и В10 представляет водород, а другой представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО2В7, С(ОМВ7)2, С(О)В7, ^В^С^В7, ^В^С^ОВ7, ^В7)С(О)ОВ7, Ν(Β7)^Ο)Ήμ3алкилен-С(О)В7, N(В7)С(Θ)-С1.з-алкилен-С(Θ)ΘВ7, N(В7)С(Θ)С-С1.з-алкилен-ΘВ7, Ν(Β7Κ(Ο)<χ-3алкилен-ОВ7, N(Β7)С(Θ)-С1.3-алкилен-NНС(Θ)ΘΒ7, N(Β7)С(Θ)-С1.3-алкилен-8Θ2NΒ7, Сц^алкилен-ОВ7, СЕ3, С1.3-алкилен-N(Β12)-8Θ2-арила, С1.3-алкилен-N(Β12)-8Θ2-гетероарила, С1.3-алкилен-Θ-С1.3алкиленарила, С1.3-алкилен-N(Β12)-С1.3-алкиленарила, С1.3-алкилен-N(Β12)-С1.3-алкиленгетероарила, С1-3алкилен-N(Β12)-С(Θ)Β7, С1.3-алкилен-N(Β12)С(Θ)-С1.3-алкилен-ΘΒ2, С1.3-алкилен-N(Β12)С(Θ)арила, С1-3алкилен-N(Β12)С(Θ)-С1.3-алкилен-N(Β12)2, С1.3-алкилен-N(Β12)С(Θ)гетероарила и 8В7.
12. Соединение, имеющее структуру где В27 и В28 представляют
К27 н н н 4 О СНз н Н н
- 104 014954 или .-,29 где К
13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
N-(2-диметиламино-1-фенилэтил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамина; N-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо]бензамида;
Ν-(3-(К)- 1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-метокси-4-[3-(5-метилпиразин-2ил)уреидо] бензамида;
1-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-метилфенил]-3-пиразин-2-илмочевины; 1-[2-(3-диметиламинопропокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-(5-метилпиразин-2-ил)-3-[5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]мочевины;
1-[2-(2-диметиламино-1-диметиламинометилэтокси)-5-метилфенил]-3-(5-метилпиразин-2ил)мочевины;
1-[5-метил-2-(2-(8)-1 -метилпирролидин-2-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-{5-метил-2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-{5-метил-2-( 1-метилпиперидин-4-илокси)фенил }-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-[5-метил-2-(3-(8)-1 -метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-(3-(К)-1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-(1-метилпиперидин-2-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-(1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-метил-2-(пиперидин-3-илметокси)фенил]-3 -(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-фтор-2-(1-метилпиперидин-3-илметокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[5-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины; 1-(2-метокси-4-метиламинометилфенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины;
1-(4-{[(фуран-3-илметил)амино]метил}-2-метоксифенил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины и 1-{2-метокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]фенил}-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 105 014954
15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.5-14 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
16. Применение соединения по любому из пп.5-14 для получения лекарственного средства для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, лейкоза, меланомы, карциномы почечных клеток, рака яичников, рака шейки матки, рака прямой кишки, рака простаты и карциномы легких.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200300947A 2001-03-02 2002-03-01 Арил и гетероарил мочевины в качестве ингибиторов chk1 для использования в качестве радиосенсибилизаторов и химиосенсибилизаторов EA014954B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27312401P 2001-03-02 2001-03-02
PCT/US2002/006452 WO2002070494A1 (en) 2001-03-02 2002-03-01 Aryl and heteroaryl urea chk1 inhibitors for use as radiosensitizers and chamosensitizers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300947A1 EA200300947A1 (ru) 2004-04-29
EA014954B1 true EA014954B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=23042649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300947A EA014954B1 (ru) 2001-03-02 2002-03-01 Арил и гетероарил мочевины в качестве ингибиторов chk1 для использования в качестве радиосенсибилизаторов и химиосенсибилизаторов

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7067506B2 (ru)
EP (1) EP1379510B1 (ru)
JP (1) JP4222833B2 (ru)
KR (2) KR20080046228A (ru)
CN (1) CN100374425C (ru)
AT (1) ATE511503T1 (ru)
AU (1) AU2002258451B2 (ru)
BR (1) BR0207811A (ru)
CA (1) CA2439709C (ru)
CY (1) CY1111590T1 (ru)
DK (1) DK1379510T3 (ru)
EA (1) EA014954B1 (ru)
ES (1) ES2365504T3 (ru)
GE (1) GEP20053659B (ru)
HK (1) HK1062438A1 (ru)
HR (1) HRP20030688B1 (ru)
IL (1) IL157563A0 (ru)
IS (1) IS6935A (ru)
MX (1) MXPA03007920A (ru)
NO (1) NO326776B1 (ru)
NZ (1) NZ527787A (ru)
PL (1) PL212707B1 (ru)
PT (1) PT1379510E (ru)
RS (1) RS52077B (ru)
SI (1) SI1379510T1 (ru)
UA (1) UA76977C2 (ru)
WO (1) WO2002070494A1 (ru)
ZA (1) ZA200306721B (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CA2482341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
US7202244B2 (en) 2002-05-29 2007-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004009558A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
US7056925B2 (en) * 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
AU2003226929A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 7Tm Pharma A/S Novel benzamide compounds for use in mch receptor related disorders
JP3990718B2 (ja) 2003-01-09 2007-10-17 ファイザー・インク キナーゼ阻害剤としてのジアゼピノインドール誘導体
NZ562414A (en) * 2003-02-21 2009-02-28 Resmed Ltd Headgear assembly for nasal pillow mask
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20050245563A1 (en) * 2003-05-29 2005-11-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2005016909A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
CA2539320A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Icos Corporation Use of chk1 inhibitors to control cell proliferation
CA2541949A1 (en) 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7163939B2 (en) * 2003-11-05 2007-01-16 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
US20050096324A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Zhi-Fu Tao Macrocyclic kinase inhibitors
EP2444397A1 (en) 2004-01-06 2012-04-25 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
WO2005072733A1 (en) * 2004-01-20 2005-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Dyarylurea compounds as chk-1 inhibitors
JP5136929B2 (ja) 2004-03-24 2013-02-06 アボット・ラボラトリーズ 三環式ピラゾール系キナーゼ阻害薬
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050276765A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006012308A1 (en) * 2004-06-25 2006-02-02 Icos Corporation Bisarylurea derivatives useful for inhibiting chk1
KR20070043996A (ko) * 2004-07-02 2007-04-26 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1의 억제에 유용한 화합물
BRPI0514466A (pt) * 2004-08-19 2008-06-10 Icos Corp composto, composição, e, métodos de inibir a quinase 1 do ponto de controle em uma célula, de sensibilizar células, e de inibir a proliferação celular aberrante
DE102004055582A1 (de) 2004-11-18 2006-05-24 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phthalsäurediamide
CA2589274A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2589271A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP5117374B2 (ja) * 2005-03-29 2013-01-16 イコス・コーポレイション Ｃｈｋ１阻害に有用なヘテロアリール尿素誘導体
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
US8014957B2 (en) 2005-12-15 2011-09-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Genes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia and uses thereof
GEP20105074B (en) 2005-12-21 2010-09-10 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors
CA2635888A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2009541323A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
EP1882475A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 Novartis AG Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor
US9056136B2 (en) * 2006-10-06 2015-06-16 Natural Pharmacia International, Inc. Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia
NZ575394A (en) 2006-10-20 2012-01-12 Icos Corp Compositions of chk1 inhibitors and cyclodextrin
JP2010510222A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 シェーリング コーポレイション 増殖性障害に対する併用療法
WO2008140724A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Schering Corporation Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
US9000027B2 (en) * 2008-02-04 2015-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chk1 suppresses a caspase-2 apoptotic response to DNA damage that bypasses p53, bcl-2 and caspase-3
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
EP2241557A1 (de) * 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CN101857575A (zh) * 2009-04-07 2010-10-13 上海合全药业有限公司 2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法
CN101560175B (zh) * 2009-05-08 2012-10-10 南京大学 一类硫脲类衍生物及其制备方法与用途
AU2010273816B2 (en) 2009-06-29 2015-07-09 Incyte Holdings Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
EP2305643A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011075630A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
JP5585822B2 (ja) * 2010-05-11 2014-09-10 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012094297A1 (en) * 2011-01-03 2012-07-12 The Regents Of The University Of California Azuvirin peptides
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
AR087760A1 (es) 2011-09-02 2014-04-16 Incyte Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
GB201119799D0 (en) 2011-11-16 2011-12-28 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
GB201402277D0 (en) 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
PT3262046T (pt) 2015-02-27 2020-12-24 Incyte Corp Sais de inibidor de pi3k e processos para a sua preparação
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
JP6966996B2 (ja) 2015-09-17 2021-11-17 シティ・オブ・ホープCity of Hope Ｐｃｎａ阻害剤
SI3411036T1 (sl) 2016-02-04 2022-03-31 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituirani pirazoli, uporabni kot kontrolne točke inhibitorjev kinaze 1 (CHK1), ter njihovi pripravki in uporaba
CN106632093A (zh) * 2016-11-23 2017-05-10 山东友帮生化科技有限公司 一种2‑溴‑5,6‑二苯基吡嗪的制备方法
KR20190130621A (ko) 2017-03-31 2019-11-22 시애틀 지네틱스, 인크. Chk1 저해제와 wee1 저해제의 조합물
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
JP7482122B2 (ja) * 2018-07-03 2024-05-13 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
GB201813060D0 (en) * 2018-08-10 2018-09-26 Artios Pharma Ltd Novel compounds
CN111377874A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备赛乐西帕中间体的方法
JP2022515309A (ja) * 2018-12-28 2022-02-18 四川科倫博泰生物医薬股▲フン▼有限公司 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
JP7260718B2 (ja) 2019-11-29 2023-04-18 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
WO2021119236A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Seagen Inc. Preparation of a chk1 inhibitor compound
GB202107924D0 (en) 2021-06-03 2021-07-21 Sentinel Oncology Ltd A pharmaceutical salt
GB202107932D0 (en) 2021-06-03 2021-07-21 Sentinel Oncology Ltd Preparation of a CHK1 Inhibitor Compound
CN115353512A (zh) * 2021-07-30 2022-11-18 上海翊石医药科技有限公司 一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途
CN113717115A (zh) * 2021-08-27 2021-11-30 湖北石河医药科技有限公司 一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用
WO2023172880A2 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 City Of Hope Pcna inhibitors and uses thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2762743A (en) * 1953-03-11 1956-09-11 Merck & Co Inc 1-phenyl-3(3-as-triazinyl) urea compositions for the treatment of coccidiosis and method for preparing the same
US5041653A (en) * 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) * 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
WO1994026715A1 (en) * 1993-05-11 1994-11-24 Smithkline Beecham Plc Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US6051218A (en) * 1996-02-02 2000-04-18 The Regents Of The University Of California Tumor radiosensitization using gene therapy
WO2000026203A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2000056725A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'-[4-chlorobenzothiazol-2-yl] urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609659A (en) * 1985-01-16 1986-09-02 Merck & Co., Inc. 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
SU1624949A1 (ru) 1987-12-15 1996-02-27 И.И. Красильников м,N-БУТИРИЛАМИНОБЕНЗАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
SU1621447A1 (ru) 1989-06-29 1996-02-27 О.В. Арапов м,-(N-ТРИФТОРАЦЕТИЛАМИНО)БЕНЗАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
US5212738A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 Martin Marietta Magnesia Specialties Inc. Scanning laser measurement system
AU2871592A (en) 1991-10-11 1993-05-03 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
GB9420999D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6033582A (en) * 1996-01-22 2000-03-07 Etex Corporation Surface modification of medical implants
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU9211098A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 American Home Products Corporation Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents
US6218109B1 (en) * 1997-09-05 2001-04-17 Baylor College Of Medicine Mammalian checkpoint genes and proteins
PL341059A1 (en) * 1997-12-11 2001-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Mimetic anilides of retinoic acid
WO1999031073A1 (fr) 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
PT1042305E (pt) 1997-12-22 2005-10-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao de quinase p38 utilizando difenilureias simetricas e assimetricas
TR200002616T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Simetrik ve simetrik olmayan sübstitüe edilmiş difenil üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
US6268387B1 (en) * 1997-12-23 2001-07-31 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
US6383744B1 (en) 1998-07-10 2002-05-07 Incyte Genomics, Inc. Human checkpoint kinase
DK1115707T3 (da) * 1998-09-25 2004-03-01 Astrazeneca Ab Benzamidderivater og deres anvendelse som cytokininhibitorer
FR2787322B1 (fr) 1998-12-18 2002-10-18 Galderma Res & Dev Emulsion huile-dans-eau comprenant un agent actif micronise et un systeme emulsionnant approprie
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
DE60024631T2 (de) 1999-07-26 2006-06-14 Banyu Pharma Co Ltd Biaryl-harnstoff-derivate
US6670167B1 (en) 1999-11-01 2003-12-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Catalytic domain of the human effector cell cycle checkpoint protein kinase materials and methods for identification of inhibitors thereof
AU2001229727B2 (en) 2000-02-07 2004-10-14 Bristol-Myers Squibb Co. 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6211164B1 (en) * 2000-03-10 2001-04-03 Abbott Laboratories Antisense oligonucleotides of the human chk1 gene and uses thereof
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2762743A (en) * 1953-03-11 1956-09-11 Merck & Co Inc 1-phenyl-3(3-as-triazinyl) urea compositions for the treatment of coccidiosis and method for preparing the same
US5041653A (en) * 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) * 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
WO1994026715A1 (en) * 1993-05-11 1994-11-24 Smithkline Beecham Plc Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US6051218A (en) * 1996-02-02 2000-04-18 The Regents Of The University Of California Tumor radiosensitization using gene therapy
WO2000026203A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2000056725A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'-[4-chlorobenzothiazol-2-yl] urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUTTA ET AL.: "Synthesis and properties of N-carbamoyl derivatives of cytosine, cytidine, uracil and thymine". J. CARBOHYDR. NUCLEOS. NUCLEOT., vol. 7, no. 4, 1980, pages 217-40, XP001087721, example IV *
HEINISCH ET AL.: "Synthesis of N-aryl-N'-heteroaryl-substituted urea and thiourea derivatives and evaluation of their anticonvulsant activity". ARCHIV DER PHARMAZIE, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH, WEINHEIM, DE, vol. 330, no. 7, 1 July 1997 (1997-07-01), pages 207-210, XP002087695, ISSN: 0365-6233, examples 1-4 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004523568A (ja) 2004-08-05
EA200300947A1 (ru) 2004-04-29
CA2439709A1 (en) 2002-09-12
UA76977C2 (en) 2006-10-16
ZA200306721B (en) 2004-05-03
ATE511503T1 (de) 2011-06-15
NZ527787A (en) 2005-12-23
PT1379510E (pt) 2011-07-15
PL212707B1 (pl) 2012-11-30
US20050245525A1 (en) 2005-11-03
CN1507436A (zh) 2004-06-23
NO326776B1 (no) 2009-02-16
NO20033858L (no) 2003-10-10
IS6935A (is) 2003-08-29
BR0207811A (pt) 2005-02-01
HRP20030688B1 (hr) 2013-12-06
MXPA03007920A (es) 2003-12-04
WO2002070494A1 (en) 2002-09-12
CN100374425C (zh) 2008-03-12
IL157563A0 (en) 2004-03-28
AU2002258451B2 (en) 2006-08-31
US20100105683A1 (en) 2010-04-29
HK1062438A1 (en) 2004-11-05
EP1379510B1 (en) 2011-06-01
CA2439709C (en) 2011-05-03
DK1379510T3 (da) 2011-08-29
GEP20053659B (en) 2005-11-10
JP4222833B2 (ja) 2009-02-12
CY1111590T1 (el) 2015-10-07
RS52077B (sr) 2012-06-30
US7067506B2 (en) 2006-06-27
HRP20030688A2 (en) 2005-10-31
KR20030078957A (ko) 2003-10-08
ES2365504T3 (es) 2011-10-06
SI1379510T1 (sl) 2011-10-28
PL364564A1 (en) 2004-12-13
NO20033858D0 (no) 2003-09-01
YU69003A (sh) 2006-05-25
EP1379510A1 (en) 2004-01-14
KR100861829B1 (ko) 2008-10-07
KR20080046228A (ko) 2008-05-26
US20030069284A1 (en) 2003-04-10
US7608618B2 (en) 2009-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014954B1 (ru) Арил и гетероарил мочевины в качестве ингибиторов chk1 для использования в качестве радиосенсибилизаторов и химиосенсибилизаторов
CA2823401C (en) Therapeutic compounds and compositions
AU2015213679B2 (en) Pharmaceutical compounds
AU2002258451A1 (en) Aryl and Heteroaryl Urea CHK1 Inhibitors for Use as Radiosensitizers and Chemosensitizers
US20150353538A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
JP5816082B2 (ja) ニコチンアミドの阻害剤としてのスクアリン酸誘導体
JP5670325B2 (ja) キナーゼ阻害化合物としての置換されたピリダジンカルボキサミド化合物
EP1869020B1 (en) Heteroaryl urea derivatives useful for inhibiting chk1
KR20130099258A (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
BR112013008523B1 (pt) Compostos de piridazina carboxamida substituídos e usos dos mesmos para tratar câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doença cardiovascular
WO2019133445A1 (en) Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
MX2007000259A (es) Derivados de bisarilurea utiles para inhibir chk1.
CN117957219A (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
RU2797613C2 (ru) Производные 1,2,4-оксадиазола в качестве ингибиторов гистондезацетилазы 6
OA21023A (en) 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders.
AU2013201011B2 (en) N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20240069725A (ko) 피리딘 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU