CN113717115A - 一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用 - Google Patents
一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用，该赛乐西帕中间体所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后纯化处理，得到赛乐西帕中间体。本申请的赛乐西帕中间体的制备方法通过将有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪混合反应，然后进行纯化处理，反应条件温和，得到产品赛乐西帕中间体的收率及纯度高，而且操作过程简单，更安全环保，生产成本低，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物合成领域，尤其涉及一种赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用。
背景技术
肺动脉高压是以肺血管进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的病理过程，为临床上多种疾病常见的并发症。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是当前临床上较难治愈的一类慢性心血管疾病，全球约有1％的人口受到PH的困扰，而65岁以上人群的发病率甚至高达5％～10％。PH的病因复杂，临床诊断也没有明确的生物标志物、手术和介入疗法对少数特定类型的PH有效。当前临床上最主要的治疗方法是舒张血管的药物，但是这种方法不能降低患者的死亡率且治疗效果差；另外临床上可用于治疗PH的药物也很有限。赛乐西帕由爱可泰隆(Actelion)公司开发的靶向作用于前列环素受体激动药，于2015年12月21日被美国FDA批准上市。其关键中间体结构如下：
文献J.Am.Chem.Soc.1952,74,1580-158报道了以二苯基乙二酮和氨基乙酰胺盐酸盐为原料缩合得到5，6-二苯基-2-羟基吡嗪，再用三氯氧磷氯代合成5-氯-2，3-二苯基吡嗪，但该方法用到大量三氯氧磷，含磷废水较多，工业化生产风险很大。
发明内容
本申请的目的在于提供一种反应条件温和，操作简单、环保、安全、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高的赛乐西帕中间体的制备方法及其在制备赛乐西帕中的应用。
为实现以上目的，本申请提供如下技术方案：
一种赛乐西帕中间体的制备方法，所述赛乐西帕中间体的结构式为：
所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后进行纯化处理，得到赛乐西帕中间体。
在一些实施方式中，所述纯化处理包括萃取、洗涤及固液分离。
在一些实施方式中，所述萃取的过程包括：先加水静置分层；然后采用萃取剂对所述静置分层后的水层进行萃取，再合并所述静置分层后的有机层及所述萃取后的有机层得到合并有机层；
优选地，所述萃取剂包括甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种。
在一些实施方式中，所述洗涤的过程包括：采用洗涤剂对所述合并有机层进行洗涤；
优选地，所述洗涤剂包括碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种。
在一些实施方式中，所述洗涤后及所述固液分离前还包括静置分层，然后分出的有机层进行浓缩，再使用打浆剂进行打浆；
优选地，所述打浆剂包括乙醇、异丙醇、正丙醇和乙腈中的至少一种；
优选地，所述浓缩为减压浓缩。
在一些实施方式中，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(6-10)：(1.5-3.2)：(0.86-1.4)；
优选地，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(8-9)：(2.3-2.6)：(1.2-1.3)。
在一些实施方式中，所述有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的至少一种；
优选地，所述脱水剂为五氧化二磷。
在一些实施方式中，所述离子对试剂包括苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵和三乙基辛基溴化铵中的至少一种；
优选地，所述离子对试剂为四丙基溴化铵、四丙基氯化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；
更优地，所述离子对试剂为四丁基溴化铵。
在一些实施方式中，所述反应的温度为80-120℃，时间为8-12h；
优选地，所述反应的温度为100-110℃，时间为10-11h。
本申请还提供了一种上述的赛乐西帕中间体的制备方法在制备赛乐西帕中的应用。
本申请的有益效果：
本申请的赛乐西帕中间体的制备方法通过将有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪混合反应，然后纯化处理，反应条件温和，得到产品赛乐西帕中间体的收率及纯度高，而且操作过程简单，更安全环保，生产成本低，适合工业化大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
图1a为实施例1得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图1b为实施例1得到的赛乐西帕中间体的HNMR谱图；
图2a为实施例2得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图2b为实施例2得到的赛乐西帕中间体的HNMR谱图；
图3a为实施例3得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图3b为实施例3得到的赛乐西帕中间体的HNMR谱图；
图4为实施例4得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图5为实施例5得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图6为实施例6得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图7为实施例7得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图8为实施例8得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图9为实施例9得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图10为实施例10得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图11为实施例11得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图；
图12为对比例1得到的赛乐西帕中间体的HPLC谱图。
具体实施方式
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
本申请提供一种赛乐西帕中间体的制备方法，该赛乐西帕中间体为
5-X-2，3-二苯基吡嗪，其结构式为：
，其中，X为卤基，优选为Cl或Br；
上述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后进行纯化处理，得到赛乐西帕中间体。
在一些实施方式中，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(6-10)：(1.5-3.2)：(0.86-1.4)。
优选地，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(8-9)：(2.3-2.6)：(1.2-1.3)。
在一些实施方式中，所述有机溶剂包括但不限于1，2-二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述脱水剂为五氧化二磷。
在一些实施方式中，所述离子对试剂包括苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵和三乙基辛基溴化铵中的至少一种；
优选地，所述离子对试剂为四丙基溴化铵、四丙基氯化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；
更优地，所述离子对试剂为四丁基溴化铵。
在一些实施方式中，上述反应温度为80-120℃，时间为8-12h；
优选地，上述反应温度为100-110℃，时间为10-11h。
上述反应的方程式为：
本申请的赛乐西帕中间体的制备方法通过将有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪混合反应，然后对反应后的混合产物进行纯化处理，无需使用三氯氧磷，反应条件温和，得到产品赛乐西帕中间体的收率及纯度高，而且操作过程简单，更安全环保，生产成本低，适合工业化大生产。
在一些实施方式中，所述纯化处理包括对反应后的混合产物进行萃取、洗涤及固液分离。
在一些实施方式中，所述萃取的过程包括：先向反应后的混合产物中加水静置分层，先初步将有机相和无机相进行分层得到有机层和无机层；然后采用萃取剂对所述静置分层后的水层进行萃取，以将水层中残留的有机相萃取出，再将加水静置分层后的有机层与萃取后的有机层进行合并得到合并有机层。所述萃取剂包括但不限于甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种。
上述水的用量为上述反应后的混合产物的总质量的0.3-1倍，优选为上述反应后的混合产物的总质量的0.4-0.6倍。
上述萃取剂质量为的用量为上述反应后的混合产物的总质量的0.3-1倍，优选为上述反应后的混合产物的总质量的0.4-0.6倍。
在一些实施方式中，上述洗涤的过程包括：采用洗涤剂对所述合并有机层进行洗涤，所述洗涤剂包括但不限于碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种。通过洗涤以除去所述合并有机层中的酸。
在一些实施方式中，所述洗涤后及所述固液分离前还包括静置分层，以除去无机层，然后将分出的有机层进行浓缩，再使用打浆剂进行打浆；优选地，所述打浆剂包括但不限于乙醇。上述固液分离可列举为过滤，当然也可以采用离心分离的方式。
需要说明的是，上述通过打浆和固液分离收集固体，以进一步除去浓缩后有机层中的其它杂质。
上述浓缩可列举为减压浓缩。
本申请还提供了一种上述的赛乐西帕中间体的制备方法在制备赛乐西帕中的应用。
下面将结合具体实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
向干燥的反应釜内加入干燥的甲苯870g、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪100g(0.4mol)、四丁基溴化铵260g(0.8mol)和五氧化二磷136g(0.96mol)，开启搅拌，升温至105℃保温反应10h后，取样中控，HPLC检测5，6-二苯基-2-羟基吡嗪的纯度≤1％，降温≤15℃；然后加水500g，静置分层，得到的水层用二氯甲烷(350g*2)萃取两次，合并有机层，用碳酸氢钠溶液洗至pH＝7-8，再次静置分层；分出的有机层进行减压浓缩，直至成为粘稠状，加入乙醇400g，打浆搅拌2h，过滤，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪108g，收率86.5％，纯度99.7％。该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图1a所示；该赛乐西帕中间体的HNMR谱图如图1b所示，HNMR：8.68(1H,s)，7.47-7.42(4H,m)，7.35-7.28(6H,m)；表明得到的产物即为赛乐西帕中间体5-X-2，3-二苯基吡嗪。
实施例2
向干燥的反应釜内加入干燥的甲苯500g、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪50g(0.2mol)、四丙基氯化铵88g(0.4mol)和五氧化二磷68g(0.48mol)，开启搅拌，升温至105℃保温反应10h后，取样中控，HPLC检测5，6-二苯基-2-羟基吡嗪的纯度≤1％，降温≤15℃；然后加水500g，静置分层，得到的水层用二氯甲烷(250g*2)萃取两次，合并有机层，用碳酸氢钠溶液洗至pH＝7-8，再次静置分层；分出的有机层进行减压浓缩，直至成为粘稠状，加入乙醇200g，打浆搅拌2h，过滤，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪55.3g，收率89％，纯度99.3％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图2a所示；该赛乐西帕中间体的HNMR谱图如图2b所示，HNMR：8.70(1H,s)，7.49-7.44(4H,m)，7.38-7.31(6H,m)；表明得到的产物即为赛乐西帕中间体5-X-2，3-二苯基吡嗪。
实施例3
向干燥的反应釜内加入干燥的二甲苯868g、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪100g(0.4mol)、四丙基溴化铵177.4g(0.8mol)和五氧化二磷136g(0.96mol)，开启搅拌，升温至105℃保温反应10h后，取样中控，HPLC检测5，6-二苯基-2-羟基吡嗪的纯度≤1％，降温≤15℃；然后加水5kg，静置分层，得到的水层用二氯甲烷(350g*2)萃取两次，合并有机层，用碳酸氢钠溶液洗至pH＝7～8，再次静置分层。分出的有机层进行减压浓缩，直至成为粘稠状，加入乙醇400g，打浆搅拌2h，过滤，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪101.6g，收率82.1％，纯度99.5％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图3a所示；该赛乐西帕中间体的HNMR谱图如图3b所示，HNMR：8.68(1H,s)，7.47-7.42(4H,m)，7.37-7.28(6H,m)；表明得到的产物即为赛乐西帕中间体5-X-2，3-二苯基吡嗪。
实施例4
本实施例同实施例1的区别在于：将五氧化二磷136g(0.96mol)替换为五氧化二磷128g(0.90mol)。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪102.6，收率为80％，纯度为97.1％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图4所示。
实施例5
本实施例同实施例1的区别在于：将甲苯870g替换为800g，四丁基溴化铵260g(0.8mol)替换为230g(0.71mol)，五氧化二磷136g(0.96mol)替换为120g(0.85mol)。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪106g，收率为83.8％，纯度为98.4％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图5所示。
实施例6
本实施例同实施例1的区别在于：将甲苯870g替换为900g，四丁基溴化铵260g(0.8mol)替换为245g(0.75mol)，五氧化二磷136g(0.96mol)替换为124g(0.88mol)。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪107g，收率为84％，纯度为97.7％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图6所示。
实施例7
本实施例同实施例1的区别在于：将甲苯870g替换为600g，四丁基溴化铵260g(0.8mol)替换为150g(0.46mol)，五氧化二磷136g(0.635mol)替换为90g(0.88mol)。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪103g，收率为79.1％，纯度为95.6％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图7所示。
实施例8
本实施例同实施例1的区别在于：将四丁基溴化铵替换为苯甲基三乙基氯化铵。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪104g，收率为81.2％，纯度为97.2％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图8所示。
实施例9
本实施例同实施例1的区别在于：将四丁基溴化铵替换为三乙基苄基溴化铵。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪99.8g，收率为78.5％，纯度为97.9％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图9所示。
需要说明的是，将实施例1中的四丁基溴化铵替换为四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、三乙基己基溴化铵和三乙基辛基溴化铵，得到的类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪的收率和纯度同实施例1相当。
实施例10
本实施例同实施例1的区别在于：将升温至105℃保温反应10小时替换为升温至80℃保温反应12小时。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪101g，收率为79.8％，纯度为98.4％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图10所示。
实施例11
本实施例同实施例1的区别在于：将升温至105℃保温反应10小时替换为升温至120℃保温反应8小时。其它同实施例1，得到类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪103g，收率为81.1％，纯度为98.0％。
需要说明的是，在实施例1的基础上，当反应温度在100-110℃、时间在10-11h范围内调整，其它同实施例1，得到的类白色固体即赛乐西帕中间体5-Br-2，3-二苯基吡嗪的收率和纯度同实施例1相当；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图11所示。
对比例1
向干燥的反应釜内加入三氯氧磷150mL和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪(100g,0.4mol)，开启搅拌，升温至140℃，搅拌反应15h后，取样中控，HPLC检测5，6-二苯基-2-羟基吡嗪≤1％，降温≤15℃，将反应液缓慢加入到冰水2000g中，搅拌30min后，控制在10℃以下，加入氢氧化钠溶液调节pH＝7-8，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取3次，有机相减压浓缩，得到类白色固体即赛乐西帕中间体88g，收率71％，纯度94.1％；该赛乐西帕中间体的HPLC谱图如图12所示。
综上，本发明实施例的制备方法制备得到的产品赛乐西帕中间体的收率及纯度更高。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本申请的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
Claims (10)
1.一种赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述赛乐西帕中间体的结构式为：
其中，X为卤基；
所述制备方法包括：将包括有机溶剂、离子对试剂、脱水剂和5，6-二苯基-2-羟基吡嗪在内的原料混合反应，然后进行纯化处理，得到赛乐西帕中间体。
2.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述纯化处理包括萃取、洗涤及固液分离。
3.根据权利要求2所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述萃取的过程包括：先加水静置分层；然后采用萃取剂对所述静置分层后的水层进行萃取，再合并所述静置分层后的有机层及所述萃取后的有机层得到合并有机层；
优选地，所述萃取剂包括甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述洗涤的过程包括：采用洗涤剂对所述合并有机层进行洗涤；
优选地，所述洗涤剂包括碳酸氢钠溶液和碳酸钠溶液中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述洗涤后及所述固液分离前还包括：静置分层，然后分出的有机层进行浓缩，再使用打浆剂进行打浆；
优选地，所述打浆剂包括乙醇、异丙醇、正丙醇和乙腈中的至少一种；
优选地，所述浓缩为减压浓缩。
6.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(6-10)：(1.5-3.2)：(0.86-1.4)；
优选地，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪、有机溶剂、离子对试剂和脱水剂的质量比为1：(8-9)：(2.3-2.6)：(1.2-1.3)。
7.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1，2-二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的至少一种；
优选地，所述脱水剂为五氧化二磷。
8.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述离子对试剂包括苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵和三乙基辛基溴化铵中的至少一种；
优选地，所述离子对试剂为四丙基溴化铵、四丙基氯化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；
更优地，所述离子对试剂为四丁基溴化铵。
9.根据权利要求1-8任一项所述的赛乐西帕中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为80-120℃，时间为8-12h；
优选地，所述反应的温度为100-110℃，时间为10-11h。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的赛乐西帕中间体的制备方法在制备赛乐西帕中的应用。
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Citations (4)
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