CN110229059A - 一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法。本发明包括以下步骤：(1)提取浓缩；(2)萃取；(3)酸化；(4)萃取；(5)浓缩；(6)初结晶；(7)脱色；(8)重结晶；(9)干燥。本发明的二氢青蒿酸制备方法提取浓缩、萃取和酸化步骤不需要加热，操作时温度为室温，仅回收试剂时需要加热，能耗较低，且本发明的制备方法不需要过柱，不需要添加特别设备，投入较小，操作简单，易于工业化和推广。通过本发明制备方法制备的二氢青蒿酸纯度均达到99％以上，最高可达99.9％，二氢青蒿酸收率在75‑80％左右。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法。
背景技术
青蒿素是由我国著名药学家、2015年诺贝尔医学奖获得者屠呦呦先生发现的具有“高效、速效、低毒”优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗性疟有特效，从青蒿素被发现的1973年到现在2018年，这几十年间，青蒿素及青蒿素衍生物已经发展成为一个年产值15亿美元的较大产业，而青蒿素价格在2012年达到最近几年的价格顶峰5800元每公斤后一路下跌到2016年的950元每公斤，从2016年到2018年长达两年的时间青蒿素价格一直处于950-1200元每公斤的价格区间，令绝大多数青蒿素生产厂家处于亏损状；因此降低生产成本，开发青蒿素废油经济效益，成为一种必然；二氢青蒿酸是青蒿素合成的重要前体，其分子式与结构式如图1所示，实物照片如图3所示。目前国内已经有比较成熟的以二氢青蒿酸化学合成青蒿素技术；在青蒿素提取完成后所剩下的废油中二氢青蒿酸含量达6-7％，个别含量高的可达13％，青蒿酸含量与二氢青蒿酸含量在青蒿素废油中基本一致；依目前中国青蒿素年产250吨，可以产生250-300吨废油计算，其中可提纯的二氢青蒿酸可达15-21吨，可提纯的青蒿酸亦可达15-21吨，因此有效的提取青蒿素废油中的二氢青蒿酸、青蒿酸，在有限青蒿资源的情况下，对增加青蒿经济附加值，降低青蒿素生产成本有较大的经济意义。
从青蒿素废油中提取二氢青蒿酸的研究和专利比较多，但是到目前为止，二氢青蒿酸的工业化生产仍存在着各种各样的不足之处：如专利CN103524527A，利用分子蒸馏技术来提取青蒿酸和二氢青蒿酸，不能得到单一的高含量的二氢青蒿酸，前期设备投入所需资金也比较大；如专利CN103694106A利用碱提酸沉法提取二氢青蒿酸，所得产品经HPLC检测含量为98.6％，用于合成青蒿素时因为杂质含量过高，合成所得青蒿素杂质也会偏高，不能直接用于制药；如专利CN104262137A利用碱性溶液超声波提取法提取二氢青蒿酸，所得产品经HPLC检测含量为72％，含量不高，不能直接用于青蒿素的合成，且超声波提取技术目前大规模应用存在着不少的问题；如专利CN104230699A利用离子交换树脂法分离纯化二氢青蒿酸，工艺过程较长，树脂解吸，活化过程较为繁索，且产生的含酸碱的废水较多。
综上所述，目前的二氢青蒿酸提取工艺存在着产品质量不高、工艺路线复杂、成本高、需特殊生产辅助设备，于环境有害等问题，不利于二氢青蒿酸的工业化生产。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的是提供一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，该方法能耗低，操作简单，易于工业化和推广，所生产出的二氢青蒿酸纯度高，可达99％以上。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：在青蒿素废油中加入体积浓度为20％-80％的溶解液，所述溶解液中包含质量体积比0.1％-10％的碱性物质，所述溶解液体积：所述青蒿素废油重量＝5-30ml:1g，搅拌静置，离心过滤除去沉淀物，过滤液减压低温浓缩至无有机溶液，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为0.5-5ml/g；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌萃取后静置，萃取溶剂层浓缩回收试剂，碱水层进入下一步骤；
(3)酸化：在所述浓缩液碱水层中加入无机酸，所述无机酸的体积与所述碱水层体积比为10-50:500，调pH值4-8；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌萃取后静置，重复步骤(4)2-4次，得到萃取溶剂层；
(5)浓缩：将所述萃取溶剂层合并，浓缩回收试剂，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为0.1-2.5ml/g；
(6)初结晶：在所述浓缩液中加入浓缩液体积量2％-50％的溶解液，搅拌静置析晶，待析晶完全后，离心过滤，得到灰白色针状结晶；
(7)脱色：在所述灰白色针状结晶中按1-5ml/g的比例加入溶解液，加热搅拌至完全溶解，加入灰白色针状结晶重量0.05-1倍重量的脱色剂保温搅拌脱色，离心过滤，将滤液放冷静置析晶，离心过滤，得到白色针状结晶；
(8)重结晶：在所述白色针状结晶中按1-5ml/g的比例加入溶解液，加热搅拌至完全溶解，放冷静置析晶，离心过滤，得到白色针状结晶；
(9)干燥：将所述白色针状结晶置于真空干燥箱中干燥，粉碎过筛，即得所述二氢青蒿酸。
进一步地，所述步骤(1)中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠和氢氧化钾中的一种，所述步骤(1)中的溶解液为甲醇水比例混合溶液、乙醇水比例混合溶液和丙酮水比例混合溶液中的一种。
优选地，所述步骤(1)中减压低温浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45-65℃。
进一步地，所述步骤(2)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的一种或两种或三种。
进一步地，所述步骤(3)中的无机酸为硫酸、盐酸和硝酸中的一种；所述无机酸的体积浓度为1％-30％。
进一步地，所述步骤(4)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷和工业己烷、汽油中的一种或两种或三种。
优选地，所述步骤(5)中浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45-65℃。
进一步地，所述步骤(6)(7)(8)中的溶解液为水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的一种或两种或三种；溶解液的体积浓度为50％-100％。
优选地，所述步骤(6)中的搅拌时间为0.5-1.5h，静置时间为24-72h。
进一步地，所述步骤(7)中的脱色剂为硅藻土、煤制活性炭、木制活性炭、硅胶和氧化铝中的一种或几种比例混合。
优选地，所述步骤(7)中加热搅拌时的温度为45-75℃，时间为0.5-2h，脱色时间为0.5-3h，静置析晶的时间为5-36h。
优选地，所述步骤(8)中加热搅拌时的温度为45-75℃，时间为0.5-2h，静置析晶的时间为5-36h。
优选地，所述步骤(9)中真空干燥的温度为45-65℃，时间为2-10h，粉碎过筛的目数为80-100目。
进一步地，所述青蒿素废油为金黄色到黄棕色半固体油脂，为青蒿素生产时洗脱液不含青蒿素部分，投料时若已凝固为固体则需要将其加热到45-80℃使其呈流质状态。
进一步地，所述步骤(7)(8)(9)中所得结晶均为白色针状结晶，此为二氢青蒿酸特征晶形。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的制备方法中，提取浓缩、萃取和酸化步骤不需要加热，操作时温度为室温，仅回收试剂时需要加热，能耗较低，且本发明的制备方法不需要过柱，不需要添加特别设备，适用广泛，投入较小，操作简单，易于工业化和推广。通过本发明制备方法制备的二氢青蒿酸纯度可达99.9％且收率高。
附图说明
图1为二氢青蒿酸分子式与结构式。
图2为99.6％二氢青蒿酸HPLC检测图谱。
图3为二氢青蒿酸实物照片。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所使用的氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、氢氧化钾、甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷、汽油、硫酸、盐酸、硝酸、硅藻土、煤制活性炭、木制活性炭、硅胶和氧化铝均为市售，青蒿素废油收集自青蒿素生产工厂。
实施例1
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油400g，经检测其二氢青蒿酸含量为6.5％，在搅拌的情况下加入体积浓度为80％的甲醇水溶液12000ml，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为5％的氢氧化钠，室温条件下持续搅拌8h，静置4h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到600ml；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入600ml石油醚，搅拌萃取2h，静置1h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为15％的盐酸50ml，搅拌30min，调pH至4；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入石油醚1200ml，萃取2次，每次搅拌萃取2h，静置0.5h，得到石油醚层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的石油醚层，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到80ml；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为80％的甲醇8ml，搅拌0.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶28.5g，二氢青蒿酸含量为84％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入142.5ml体积浓度为80％的甲醇于60℃搅拌0.5h，溶解完全，加入2.85g煤制活性炭保温搅拌脱色1h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶23.7g，二氢青蒿酸含量为96.7％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入118.5ml体积浓度为80％的甲醇于60℃搅拌1h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶20.4g，二氢青蒿酸含量为99.2％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为77.8％。
实施例2
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为60％的乙醇水溶液3000L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为0.1％的碳酸氢钠，室温条件下持续搅拌6h，静置2h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到200L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入300L乙酸乙酯，搅拌萃取0.5h，静置2h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为1％的硫酸20L，搅拌30min，调pH至5；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入乙酸乙酯300L，萃取2次，每次搅拌萃取2h，静置1h，得到乙酸乙酯层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的乙酸乙酯层，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到20L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为50％的乙酸乙酯1L，搅拌1h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.74kg，二氢青蒿酸含量为82％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入38.7L体积浓度为50％的乙酸乙酯于60℃搅拌0.5h，溶解完全，加入0.774kg木制活性炭保温搅拌脱色1h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.13kg，二氢青蒿酸含量为97.2％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入30.65L体积浓度为50％的乙酸乙酯于60℃搅拌1h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.32kg，二氢青蒿酸含量为99.6％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为76.79％。
制备的含量为99.6％的二氢青蒿酸的HPLC检测图谱如图2所示，二氢青蒿酸的质谱图如图3所示。
实施例3
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油1000kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为40％的丙酮水溶液30000L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为1％的碳酸氢二钠，室温条件下持续搅拌4h，静置6h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，65℃真空浓缩到2000L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入3000L二氯甲烷，搅拌萃取1h，静置0.5h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为5％的硝酸80L，搅拌30min，调pH至6；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入二氯甲烷3000L，萃取3次，每次搅拌萃取1h，静置0.5h，得到二氯甲烷层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的二氯甲烷层，压力为-0.07MPa以上，65℃真空浓缩到100L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为70％的乙醚15L，搅拌1.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶79.2kg，二氢青蒿酸含量为84.5％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入396L体积浓度为70％的乙醚于60℃搅拌1.5h，溶解完全，加入7.92kg硅藻土保温搅拌脱色1.5h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶62.5kg，二氢青蒿酸含量为97.2％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入312.5L体积浓度为70％的乙醚于45℃搅拌2h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶54.2kg，二氢青蒿酸含量为99.6％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为78.23％。
实施例4
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油10kg，经检测其二氢青蒿酸含量为4.5％，在搅拌的情况下加入体积浓度为20％的乙醇水溶液250L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为10％的氢氧化钾，室温条件下持续搅拌4h，静置2h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到25L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入50L正丁醇，搅拌萃取1.5h，静置1.5h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为10％的硫酸1.5L，搅拌30min，调pH至7；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入正丁醇50L，萃取3次，每次搅拌萃取0.5h，静置1h，得到正丁醇层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的正丁醇层，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到5L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为60％的二氯甲烷0.1L，搅拌0.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶764.5g，二氢青蒿酸含量为83.7％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入3058ml体积浓度为60％的二氯甲烷于45℃搅拌2h，溶解完全，加入38.225g硅胶保温搅拌脱色2h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶632.1g，二氢青蒿酸含量为97％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入2528.4ml体积浓度为60％的二氯甲烷于45℃搅拌2h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶347.28g，二氢青蒿酸含量为99.4％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为76.71％。
实施例5
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为40％的甲醇水溶液2500L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为1％的氢氧化钠，室温条件下持续搅拌6h，静置4h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到250L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入500L苯，搅拌萃取2.5h，静置2h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为20％的硝酸25L，搅拌30min，调pH至8；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入苯250L，萃取4次，每次搅拌萃取1.5h，静置1.5h，得到苯层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的苯层，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到100L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为100％的苯20L，搅拌1h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.83kg，二氢青蒿酸含量为82.5％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入31.32L体积浓度为100％的苯于45℃搅拌1h，溶解完全，加入1.566kg氧化铝保温搅拌脱色2.5h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.16kg，二氢青蒿酸含量为97.3％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入24.64L体积浓度为100％的苯于75℃搅拌0.5h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.5kg，二氢青蒿酸含量为99.7％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为79.52％。
实施例6
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为60％的丙酮水溶液2500L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为5％的碳酸氢钠，室温条件下持续搅拌8h，静置6h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，65℃真空浓缩到300L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入750L正己烷，搅拌萃取3h，静置0.5h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为25％的盐酸24L，搅拌30min，调pH至4；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入正己烷750L，萃取4次，每次搅拌萃取2.5h，静置1.5h，得到正己烷层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的正己烷层，压力为-0.07MPa以上，65℃真空浓缩到50L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为90％的正己烷12.5L，搅拌1.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.69kg，二氢青蒿酸含量为84％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入23.07L体积浓度为90％的正己烷于45℃搅拌0.5h，溶解完全，加入3.845kg质量比为1:1的硅藻土、木制活性炭混合物保温搅拌脱色3h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.25kg，二氢青蒿酸含量为97.4％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入18.75L体积浓度为90％的正己烷于75℃搅拌0.5h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.43kg，二氢青蒿酸含量为99.7％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为78.39％。
实施例7
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为20％的甲醇水溶液2000L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为10％的碳酸氢二钠，室温条件下持续搅拌6h，静置6h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到300L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入750L体积比为1:1的异丁醇、乙酸丁酯混合液，搅拌萃取2.5h，静置1h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为30％的硝酸6L，搅拌30min，调pH至8；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入体积比为1:1的异丁醇、乙酸丁酯混合液750L，萃取2次，每次搅拌萃取3h，静置2h，得到异丁醇、乙酸丁酯混合液层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的异丁醇、乙酸丁酯混合液层，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到200L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为50％，体积比为1:2的乙醇、水混合液60L，搅拌0.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.72kg，二氢青蒿酸含量为84.5％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入23.16L体积浓度为50％，体积比为1:2的乙醇、水混合液于75℃搅拌1.5h，溶解完全，加入7.72kg质量比为1:2的硅胶、煤制活性炭混合物保温搅拌脱色2.5h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.19kg，二氢青蒿酸含量为96.8％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入18.57L体积浓度为50％，体积比为1:2的乙醇、水混合液于60℃搅拌1.5h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.29kg，二氢青蒿酸含量为99.6％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为77.8％。
实施例8
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为80％的乙醇水溶液2000L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为0.1％的氢氧化钾，室温条件下持续搅拌8h，静置2h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到400L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入1200L体积比为1:2的三氯甲烷、二甲苯混合液，搅拌萃取2h，静置1.5h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为5％的盐酸32L，搅拌30min，调pH至6；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入体积比为1:2的三氯甲烷、二甲苯混合液1200L，萃取3次，每次搅拌萃取1h，静置2h，得到环己烷层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的三氯甲烷、二甲苯混合液层，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到100L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为70％，体积比为1:1的正丁醇、乙酸丁酯混合液35L，搅拌1h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.85kg，二氢青蒿酸含量为83.6％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入15.7L体积浓度为70％，体积比为1:1的正丁醇、乙酸丁酯混合液于75℃搅拌2h，溶解完全，加入1.57kg质量比为1:3的木制活性炭、氧化铝混合物保温搅拌脱色2h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.34kg，二氢青蒿酸含量为96.7％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入12.68L体积浓度为70％，体积比为1:1的正丁醇、乙酸丁酯混合液于45℃搅拌1.5h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.44kg，二氢青蒿酸含量为99.9％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为78.69％。
实施例9
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为40％的乙醇水溶液2000L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为10％的氢氧化钠，室温条件下持续搅拌4h，静置4h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，65℃真空浓缩到400L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入1200L体积比为1:3的环己烷、乙醚混合液，搅拌萃取1.5h，静置1h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为10％的硫酸24L，搅拌30min，调pH至7；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入体积比为1:3的环己烷、乙醚混合液1400L，萃取4次，每次搅拌萃取1.5h，静置1h，得到工业己烷层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的环己烷、乙醚混合液层，压力为-0.07MPa以上，65℃真空浓缩到200L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为60％，体积比为2:1的异丁醇、三氯甲烷混合液80L，搅拌1.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.77kg，二氢青蒿酸含量为83.1％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入15.54L体积浓度为60％，体积比为2:1的异丁醇、三氯甲烷混合液于75℃搅拌1h，溶解完全，加入3.885kg质量比为1:1:1的硅藻土、煤制活性炭、硅胶混合物保温搅拌脱色1.5h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.21kg，二氢青蒿酸含量为97％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入12.42L体积浓度为60％，体积比为2:1的异丁醇、三氯甲烷混合液于75℃搅拌1h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.39kg，二氢青蒿酸含量为99.8％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为77.94％。
实施例10
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为80％的丙酮水溶液1000L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为1％的碳酸氢钠，室温条件下持续搅拌6h，静置6h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到500L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入1400L体积比为1:1:1的工业己烷、石油醚、汽油混合液，搅拌萃取1h，静置1.5h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为15％的硝酸35L，搅拌30min，调pH至5；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入体积比为1:1:1的工业己烷、石油醚、汽油混合液1400L，萃取3次，每次搅拌萃取2.5h，静置1.5h，得到石油醚层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的工业己烷、石油醚、汽油混合液层，压力为-0.07MPa以上，45℃真空浓缩到250L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为80％，体积比为1:2:3的二甲苯、石油醚、环己烷混合液112.5L，搅拌0.5h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.65kg，二氢青蒿酸含量为82.8％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入7.65L体积浓度为80％，体积比为1:2:3的二甲苯、石油醚、环己烷混合液于60℃搅拌0.5h，溶解完全，加入382.5g质量比为1:2:3的木制活性炭、硅胶、氧化铝混合物保温搅拌脱色1h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.23kg，二氢青蒿酸含量为97.5％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入6.23L体积浓度为80％，体积比为1:2:3的二甲苯、石油醚、环己烷混合液于60℃搅拌1.5h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.33kg，二氢青蒿酸含量为99.9％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为77.12％。
实施例11
一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为60％的甲醇水溶液500L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为5％的碳酸氢二钠，室温条件下持续搅拌4h，静置4h，离心过滤，得澄清金黄色提取液，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到50L；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入1800L体积比为1:2:3的异丁醇、乙酸乙酯、苯混合液，搅拌萃取2h，静置2h，分出下层碱水层；
(3)酸化：在步骤(2)所得碱水层中加入体积浓度为20％的盐酸27L，搅拌30min，调pH至6；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入体积比为1:2:3的异丁醇、乙酸乙酯、苯混合液1350L，萃取2次，每次搅拌萃取3h，静置2h，得到乙酸乙酯层；
(5)浓缩：合并步骤(4)所得的异丁醇、乙酸乙酯、苯混合液层，压力为-0.07MPa以上，55℃真空浓缩到50L；
(6)初结晶：在步骤(5)所得浓缩液中加入体积浓度为100％，,体积比为2:1:1的工业己烷、汽油、甲醇混合液25L，搅拌1h，静置48h结晶，结晶完全后过滤离心，得灰白色结晶7.93kg，二氢青蒿酸含量为84.3％；
(7)脱色：在灰白色结晶中加入7.93L体积浓度为100％，,体积比为2:1:1的工业己烷、汽油、甲醇混合液于75℃搅拌1.5h，溶解完全，加入7.93kg质量比为2:1:2的煤制活性炭、木制活性炭、硅胶混合物保温搅拌脱色0.5h，趁热过滤，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶6.26kg，二氢青蒿酸含量为96.5％；
(8)重结晶：在白色针状结晶中加入6.26L体积浓度为100％，,体积比为2:1:1的工业己烷、汽油、甲醇混合液于75℃搅拌2h，溶解完全，放冷至室温，静置24h结晶，结晶完全后过滤离心，得白色针状结晶5.43kg，二氢青蒿酸含量为99.8％；
(9)干燥：将白色针状结晶放于真空干燥箱中，于65℃真空干燥5h，取出，粉碎过80目筛，即得成品，收率为78.51％。
综上所述，本发明的二氢青蒿酸制备方法提取浓缩、萃取和酸化步骤不需要加热，操作时温度为室温，仅回收试剂时需要加热，能耗较低，且本发明的制备方法不需要过柱，不需要添加特别设备，投入较小，操作简单，易于工业化和推广。通过本发明制备方法制备的二氢青蒿酸纯度均达到99％以上，最高可达99.9％，二氢青蒿酸收率在75-80％左右。
Claims (8)
1.一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)提取浓缩：在青蒿素废油中加入体积浓度为20％-80％的溶解液，所述溶解液中包含质量体积比0.1％-10％的碱性物质，所述溶解液体积：所述青蒿素废油重量＝5-30ml:1g，搅拌静置，离心过滤除去沉淀物，过滤液减压低温浓缩至无有机溶液，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为0.5-5ml/g；
(2)萃取：在步骤(1)所得浓缩液的碱水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌萃取后静置，萃取溶剂层浓缩回收试剂，碱水层进入下一步骤；
(3)酸化：在所述浓缩液碱水层中加入无机酸，所述无机酸的体积与所述碱水层体积比为10-50:500，调pH值4-8；
(4)萃取：在步骤(3)所得酸水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌萃取后静置，重复步骤(4)2-4次，得到萃取溶剂层；
(5)浓缩：将所述萃取溶剂层合并，浓缩回收试剂，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为0.1-2.5ml/g；
(6)初结晶：在所述浓缩液中加入浓缩液体积量2％-50％的溶解液，搅拌静置析晶，待析晶完全后，离心过滤，得到灰白色针状结晶；
(7)脱色：在所述灰白色针状结晶中按1-5ml/g的比例加入溶解液，加热搅拌至完全溶解，加入灰白色针状结晶重量0.05-1倍重量的脱色剂保温搅拌脱色，离心过滤，将滤液放冷静置析晶，离心过滤，得到白色针状结晶；
(8)重结晶：在所述白色针状结晶中按1-5ml/g的比例加入溶解液，加热搅拌至完全溶解，放冷静置析晶，离心过滤，得到白色针状结晶；
(9)干燥：将所述白色针状结晶置于真空干燥箱中干燥，粉碎过筛，即得所述二氢青蒿酸。
2.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠和氢氧化钾中的一种，所述步骤(1)中的溶解液为甲醇水比例混合溶液、乙醇水比例混合溶液和丙酮水比例混合溶液中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的一种或两种或三种。
4.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的无机酸为硫酸、盐酸和硝酸中的一种；所述无机酸的体积浓度为1％-30％。
5.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷和工业己烷、汽油中的一种或两种或三种。
6.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述步骤(6)(7)(8)中的溶解液为水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的一种或两种或三种；所述溶解液的体积浓度为50％-100％。
7.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中的脱色剂为硅藻土、煤制活性炭、木制活性炭、硅胶和氧化铝中的一种或几种比例混合。
8.根据权利要求1所述的一种低能耗易工业化生产的高纯度二氢青蒿酸制备方法，其特征在于，所述青蒿素废油为金黄色到黄棕色半固体油脂，为青蒿素生产时洗脱液不含青蒿素部分，投料时若已凝固为固体则需要将其加热到45-80℃使其呈流质状态。
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