CN110563573A - 一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法 - Google Patents

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CN110563573A CN201911017465.7A CN201911017465A CN110563573A CN 110563573 A CN110563573 A CN 110563573A CN 201911017465 A CN201911017465 A CN 201911017465A CN 110563573 A CN110563573 A CN 110563573A
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廖书桥
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欧阳斌
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Hunan Agricultural University
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法。本发明包括以下步骤：(1)提取静置；(2)过滤除杂；(3)浓缩；(4)萃取除杂质；(5)酸化；(6)萃取静置除杂；(7)浓缩。本发明的去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中油脂杂质和黑色胶状杂质的方法能耗低，操作简单，不需要添加特别设备，投入较小，能有效去除二氢青蒿酸生产过程中的杂质。

Description

一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法。
背景技术
青蒿素是由我国著名药学家、2015年诺贝尔医学奖获得者屠呦呦先生发现的具有“高效、速效、低毒”优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗性疟有特效，从青蒿素被发现的1973年到现在2018年，这几十年间，青蒿素及青蒿素衍生物已经发展成为一个年产值15亿美元的较大产业，而青蒿素价格在2012年达到最近几年的价格顶峰5800元每公斤后一路下跌到2016年的950元每公斤，从2016年到2018年长达两年的时间青蒿素价格一直处于950-1200元每公斤的价格区间，令绝大多数青蒿素生产厂家处于亏损状；因此降低生产成本，开发青蒿素废油经济效益，成为一种必然；二氢青蒿酸是青蒿素合成的重要前体，目前国内已经有比较成熟的以二氢青蒿酸化学合成青蒿素技术；在青蒿素提取完成后所剩下的废油中二氢青蒿酸含量达2.5-7％，个别含量高的可达13％，青蒿酸含量与二氢青蒿酸含量在青蒿素废油中基本一致；依目前中国青蒿素年产250吨，可以产生250-300吨废油计算，其中可提纯的二氢青蒿酸可达15-21吨，可提纯的青蒿酸亦可达15-21吨，因此有效的提取青蒿素废油中的二氢青蒿酸、青蒿酸，在有限青蒿资源的情况下，对增加青蒿经济附加值，降低青蒿素生产成本有较大的经济意义。
目前，在从青蒿素废油中提取二氢青蒿酸的过程中会产生部分油脂杂质和黑色胶状杂质，进而影响提取的二氢青蒿酸的纯度。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的是提供一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，该方法能耗低，操作简单，能有效去除二氢青蒿酸生产过程中的杂质。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)提取静置：在青蒿素废油中加入体积浓度为20％-80％的溶解液，所述溶解液中包含质量体积比0.1％-10％的碱性物质，所述溶解液体积：青蒿素废油重量＝5-30ml:1g，搅拌4-8h，静置2-6h分层，上层为金黄色上清液，下层为提取不溶物；
(2)过滤除杂：所述上清液进行两步式过滤，先粗滤(1-50μm)，粗滤液再进行精滤(1-50nm)；所述下层不溶物先离心过滤(100-500目)除去沉淀物，所得液体进行两步式过滤，先粗滤(1-50μm)，所得粗滤液再进行精滤(1-50nm)；合并上下层精滤液，过滤、离心所得不溶物即为油脂杂质；
(3)浓缩：将步骤(2)中所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为1.0-4.5ml/g；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液的碱水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌1-6h萃取，然后静置1-6h，萃取溶剂层浓缩回收试剂，回收到不含萃取溶剂，得到的流膏即为油脂杂质，碱水层进入下一步骤；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液的碱水层中加入无机酸，无机酸的体积与碱水层体积比为10-50:500，调pH值到4-8；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得的酸水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌1-6h萃取，然后静置1-6h，静置完成后，萃取液分为三层，上层为金黄色萃取溶剂层，中层为少量黑色半固体，下层为深棕色水层，下层水层和中层黑色半固体均为杂质；第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，如此反复萃取2-4次，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：将步骤(6)所得萃取溶剂层合并，浓缩回收试剂，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为0.1-2.5ml/g。
进一步地，所述步骤(1)中的溶解液为甲醇水溶液、乙醇水溶液和丙酮水溶液中的任意一种。
进一步地，所述步骤(1)中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠和氢氧化钾中的任意一种。
进一步地，所述步骤(2)中的粗滤为离心式过滤、PP棉芯过滤和板框过滤中的任意一种。
进一步地，所述步骤(2)中的精滤为0.1-50nm孔径膜过滤。
优选地，所述步骤(3)中减压浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45-65℃。
进一步地，所述步骤(4)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的任意一种。
进一步地，所述步骤(4)中的萃取过程是在碱性条件下进行，pH值为8.5-14。
优选地，所述步骤(4)中的流膏相当于萃取溶剂体积1/50-1/100量。
进一步地，所述步骤(5)中的无机酸为硫酸、盐酸和硝酸中的任意一种，所述无机酸的体积浓度为0.1％-30％。
进一步地，所述步骤(6)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的任意一种。
优选地，所述步骤(7)中减压浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45-65℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)提取静置中所用的提取溶剂可提取出95％以上二氢青蒿酸，而绝大部分杂质不溶于提取溶剂，从而达到去除杂质的效果。
(2)过滤除杂时上层液经过粗滤和精滤两个步骤，下层经过离心、粗滤和精滤三个步骤可以有效提升过滤速度，减少过滤液体中的杂质。
(3)步骤(4)萃取去除杂质时在碱性条件下萃取可有效去除对酸碱性不敏感的杂质；所得萃取液浓缩后经HPLC检测二氢青蒿酸含量低于0.2％。
(4)萃取静置除杂步骤中经过2-4次萃取，下层酸水和中层黑色胶质物所含二氢青蒿酸均低于0.2％，达到了去除杂质的效果。
(5)以碱性有机溶剂水提取二氢青蒿酸较单一的碱性水提二氢青蒿酸效率高10倍以上。
(6)以碱性有机溶剂水提取二氢青蒿酸较单一的醇水提二氢青蒿酸去除杂质效果更好。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所使用的青蒿素废油收集自青蒿素生产工厂，甲醇、乙醇、丙酮、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠、氢氧化钾、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、汽油、工业己烷、硫酸、盐酸和硝酸均为市售，粗滤采用三足式离心机、PP棉过滤器或板框过滤器，精滤采用膜过滤器。
实施例1
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为80％的甲醇水溶液3000L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为5％的氢氧化钠，室温条件下持续搅拌8h，静置4h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为离心式过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45℃，将精滤液体积浓缩至200L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入300L石油醚，搅拌萃取2h，静置1h，分出上层石油醚层，减压浓缩至无石油醚，得流膏3L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为8.5，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.12％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为15％的盐酸12.5L，搅拌30min，调pH至4；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入300L石油醚萃取2次，每次搅拌萃取2h，静置1h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并石油醚层，45℃真空浓缩到20L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为32.01％，收率为91.3％。
实施例2
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油1000kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为60％的乙醇水溶液25000L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为1％的碳酸氢钠，室温条件下持续搅拌6h，静置2h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为PP棉芯过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为55℃，将精滤液体积浓缩至1000L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入1000L乙酸乙酯(或乙酸丁酯)，搅拌萃取3h，静置2h，分出上层乙酸乙酯(或乙酸丁酯)层，减压浓缩至无乙酸乙酯(或乙酸丁酯)，得流膏20L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为9，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.11％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为20％的硫酸20L，搅拌30min，调pH至5；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入1000L乙酸乙酯(或乙酸丁酯)萃取3次，每次搅拌萃取3h，静置2h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并乙酸乙酯(或乙酸丁酯)层，55℃真空浓缩到100L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为35.81％，收率为94.3％。
实施例3
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油400g，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为40％的丙酮水溶液12000ml，所述丙酮水溶液中包含质量体积比为0.1％的碳酸氢二钠，室温条件下持续搅拌4h，静置6h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为板框过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.62％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为65℃，将精滤液体积浓缩至600ml；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入600ml二氯甲烷(或三氯甲烷)，搅拌萃取1h，静置3h，分出上层二氯甲烷(或三氯甲烷)层，减压浓缩至无二氯甲烷(或三氯甲烷)，得流膏50ml，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为10，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.13％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为1％的硝酸9L，搅拌30min，调pH至6；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入1200ml二氯甲烷(或三氯甲烷)萃取4次，每次搅拌萃取2h，静置6h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并二氯甲烷(或三氯甲烷)层，65℃真空浓缩到80ml，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为32.5％，收率为93％。
实施例4
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为20％的甲醇水溶液1500L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为10％的氢氧化钾，室温条件下持续搅拌8h，静置6h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为离心式过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45℃，将精滤液体积浓缩至400L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入1000L正丁醇(或异丁醇)，搅拌萃取4h，静置2h，分出上层正丁醇(或异丁醇)层，减压浓缩至无正丁醇(或异丁醇)，得流膏20L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为11，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.18％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为5％的盐酸16L，搅拌30min，调pH至7；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入1000L正丁醇(或异丁醇)萃取2次，每次搅拌萃取6h，静置1h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并正丁醇(或异丁醇)层，45℃真空浓缩到100L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为32.83％，收率为93.1％。
实施例5
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为80％的乙醇水溶液1000L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为0.1％的氢氧化钠，室温条件下持续搅拌6h，静置4h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为PP棉芯过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为55℃，将精滤液体积浓缩至450L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入1350L苯(或二甲苯)，搅拌萃取2h，静置5h，分出上层苯(或二甲苯)层，减压浓缩至无苯(或二甲苯)，得流膏18L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为12，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.17％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为10％的硫酸22.5L，搅拌30min，调pH至8；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入1350L苯(或二甲苯)萃取3次，每次搅拌萃取4h，静置5h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并苯(或二甲苯)层，55℃真空浓缩到150L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为32.5％，收率为94.8％。
实施例6
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为60％的丙酮水溶液500L，所述丙酮水溶液中包含质量体积比为1％的碳酸氢钠，室温条件下持续搅拌4h，静置2h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为板框过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为65℃，将精滤液体积浓缩至150L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入525L四氯化碳，搅拌萃取5h，静置4h，分出上层四氯化碳层，减压浓缩至无四氯化碳，得流膏5.25L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为13，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.19％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为25％的硝酸10.5L，搅拌30min，调pH至7；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入525L四氯化碳萃取4次，每次搅拌萃取5h，静置3h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并四氯化碳层，65℃真空浓缩到100L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为38.49％，收率为91.6％。
实施例7
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为40％的甲醇水溶液3000L，所述甲醇水溶液中包含质量体积比为5％的碳酸氢二钠，室温条件下持续搅拌8h，静置2h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为离心式过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为45℃，将精滤液体积浓缩至250L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入1000L正己烷(或环己烷或工业己烷)，搅拌萃取6h，静置1h，分出上层正己烷(或环己烷或工业己烷)层，减压浓缩至无正己烷(或环己烷或工业己烷)，得流膏13.3L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为＝14，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.11％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为30％的盐酸20L，搅拌30min，调pH至6；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入1000L正己烷(或环己烷或工业己烷)萃取2次，每次搅拌萃取1h，静置2h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并正己烷(或环己烷或工业己烷)层，45℃真空浓缩到250L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为36.92％，收率为92.5％。
实施例8
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为20％的乙醇水溶液1000L，所述乙醇水溶液中包含质量体积比为10％的氢氧化钾，室温条件下持续搅拌6h，静置4h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为PP棉芯过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为55℃，将精滤液体积浓缩至350L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入700L乙醚，搅拌萃取1h，静置6h，分出上层乙醚层，减压浓缩至无乙醚，得流膏7L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为13，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.12％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为0.1％的硫酸31.5L，搅拌30min，调pH至5；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入700L乙醚萃取3次，每次搅拌萃取2h，静置4h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并乙醚层，55℃真空浓缩到20L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为37.25％，收率为93.9％。
实施例9
一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，包括以下步骤：
(1)提取静置：取浓缩完全后无青蒿素生产中所用残留溶剂的废油100kg，经检测其二氢青蒿酸含量为6.9％，在搅拌的情况下加入体积浓度为80％的丙酮水溶液2000L，所述丙酮水溶液中包含质量体积比为5％的氢氧化钠，室温条件下持续搅拌4h，静置6h分层；
(2)过滤除杂：上层经过粗滤和精滤，下层分别经过离心、粗滤和精滤得不溶物黄白色粉状物，所述粗滤为板框过滤，所述精滤为0.1-50nm孔径膜过滤，经HPLC法检测二氢青蒿酸含量为0.65％，合并上下层精滤液得澄清金黄色提取液；
(3)浓缩：将所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩时压力为-0.07MPa以上，温度为65℃，将精滤液体积浓缩至200L；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液中加入600L汽油，搅拌萃取2h，静置1h，分出上层汽油层，减压浓缩至无汽油，得流膏12L，所述萃取过程在碱性条件下进行，pH值为12，经HPLC检测，其二氢青蒿酸含量为0.17％；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液碱水层中搅拌加入体积浓度为0.5％的硝酸20L，搅拌30min，调pH至4；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得酸水层中加入600L汽油萃取4次，每次搅拌萃取3h，静置1h，第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：合并汽油层，65℃真空浓缩到50L，浓缩时压力为-0.07MPa以上，经HPLC法检测其中二氢青蒿酸含量为37.4％，收率为94.8％。
综上所述，本发明的去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法能耗低，操作简单，不需要添加特别设备，投入较小，能有效去除二氢青蒿酸生产过程中的杂质。提取静置中所用的提取溶剂不会溶解绝大部分杂质，便于后续杂质的去除；过滤除杂时上层液经过粗滤和精滤两个步骤，下层经过离心、粗滤和精滤三个步骤可以有效提升过滤速度，减少过滤液体中的杂质；萃取去除杂质时在碱性条件下萃取可有效去除对酸碱性不敏感的杂质；萃取静置除杂步骤中经过2-4次萃取，下层酸水和中层黑色胶质物所含二氢青蒿酸均低于0.5％，达到了去除杂质的效果。

Claims (9)

1.一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)提取静置：在青蒿素废油中加入体积浓度为20％-80％的溶解液，所述溶解液中包含质量体积比0.1％-10％的碱性物质，所述溶解液体积：青蒿素废油重量＝5-30ml:1g，搅拌4-8h，静置2-6h分层，上层为金黄色上清液，下层为提取不溶物；
(2)过滤除杂：所述上清液进行两步式过滤，先粗滤(1-50μm)，粗滤液再进行精滤(1-50nm)；所述下层不溶物先离心过滤(100-500目)除去沉淀物，所得液体进行两步式过滤，先粗滤(1-50μm)，所得粗滤液再进行精滤(1-50nm)；合并上下层精滤液，过滤、离心所得不溶物即为油脂杂质；
(3)浓缩：将步骤(2)中所述精滤液减压低温浓缩至无醇，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为1.0-4.5ml/g；
(4)萃取除杂质：在步骤(3)所得浓缩液的碱水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌1-6h萃取，然后静置1-6h，萃取溶剂层浓缩回收试剂，回收到不含萃取溶剂，得到的流膏即为油脂杂质，碱水层进入下一步骤；
(5)酸化：在步骤(4)所得浓缩液的碱水层中加入无机酸，无机酸的体积与碱水层体积比为10-50:500，调pH值到4-8；
(6)萃取静置除杂：在步骤(5)所得的酸水层中加入1-4倍萃取溶剂，搅拌1-6h萃取，然后静置1-6h，静置完成后，萃取液分为三层，上层为金黄色萃取溶剂层，中层为少量黑色半固体，下层为深棕色水层，下层水层和中层黑色半固体均为杂质；第一次萃取完成静置后，下层和中层放置到另一个萃取罐进行下一次萃取，如此反复萃取2-4次，下层和中层放出弃去；
(7)浓缩：将步骤(6)所得萃取溶剂层合并，浓缩回收试剂，浓缩液体积与青蒿素废油重量比为0.1-2.5ml/g。
2.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的醇水溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液和丙酮水溶液中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢二钠和氢氧化钾中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的粗滤为离心式过滤、PP棉芯过滤和板框过滤中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的精滤为0.1-50nm孔径膜过滤。
6.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(4)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(4)中的萃取过程是在碱性条件下进行，pH值为8.5-14。
8.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(5)中的无机酸为硫酸、盐酸和硝酸中的任意一种，所述无机酸的体积浓度为0.1％-30％。
9.根据权利要求1所述的一种去除高纯度二氢青蒿酸生产过程中杂质的方法，其特征在于，所述步骤(6)中的萃取溶剂为正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、工业己烷和汽油中的任意一种。
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