CN109153651A - 酰胺基-取代的环己烷衍生物 - Google Patents

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S.瓦格纳
P.布赫格拉贝尔
D.聚尔茨勒
S.霍尔顿
E.本德
V.李
刘宁姝
F.西格尔
P.利瑙
M.拜尔莱因
F.冯努斯鲍姆
S.A.赫贝尔特
M.科皮茨
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Abstract

本发明涉及通式(I)的酰胺基‑取代的环己烷化合物，其中A、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病(特别是赘生物)的药物组合物的用途。

Description

酰胺基-取代的环己烷衍生物
本发明涉及如在本文中所描述并定义的通式(I)的酰胺基-取代的环己烷化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病、特别是赘生物的药物组合物的用途。
发明背景
癌症是发达国家中死亡的主要原因和发展中国家中死亡的第二大原因。全世界因癌症导致的死亡预计继续上升，估计2030年死亡一千两百万。虽然开发有效疗法已取得实质性进展，但仍需要靶向癌症和相关疾病的额外治疗方式。
对于具有获得的增强针对细胞凋亡的存活和/或抗性以及无限增殖潜能的功能能力的细胞，在选择过程之后，癌症疾病的复杂性上升。另外，癌细胞和基质细胞的双向相互作用提供癌细胞存活和远程转移至次级器官和组织的进一步优势[Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface. Nature 2001, 411:375]。此外，癌症干细胞(CSC)代表肿瘤发生、异质性和转移的分层模型的顶点。CSC具有无限自更新的能力、产生后代细胞的能力以及对细胞毒性治疗剂的先天抗性[Meacham CE and Morrison SJ. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity. Nature 2013, 501:328]。因此，需要开发解决所建立肿瘤的不同特征的用于癌症疗法的药物。
果蝇体节极性基因Wingless与鼠致癌基因Int-1具有共同起源的发现导致对Wnt信号传导途径的深入研究和19种哺乳动物Wnt和10种Wnt受体的鉴定[Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, Parren P, Weigel D, Nusse R. The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless. Cell. 1987, 50: 649]。Wnt是结合至细胞表面受体以起始信号传导级联的分泌性糖蛋白。Wnt信号传导级联已被分成两类：典型和非典型，这根据其对β-联蛋白的依赖性区分。非典型Wnt途径，诸如平面细胞极性(PCP)和Ca2+途径，通过β-联蛋白非依赖性机制发挥功能。当Wnt配体接合卷曲蛋白(Frizzled；Fzd)和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)家族的共受体时，起始典型的Wnt信号传导，最终导致β-联蛋白稳定、核易位和目标基因的活化[Angers S, Moon RT. Proximal events in Wnt signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009, 10: 468. Cadigan KM, Liu YI. Wnt signaling: complexity at the surface. J Cell Sci. 2006, 119: 395. Gordon MD, Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors. J Biol Chem. 2006, 281: 22429. Huang H, He X. Wnt/beta-catenin signaling: new (and old) players and new insights. Curr Opin Cell Biol. 2008, 20: 119. Polakis P. The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007, 17: 45. Rao TP, Kuhl M. An updated overview on Wnt signaling pathways: a prelude for more. Circ Res. 2010, 106: 1798]。
在Wnt刺激不存在的情况下，β-联蛋白通过包含腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli；APC)、轴蛋白(Axin)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)和酪蛋白激酶1α(CK1α)的多聚体“破坏”复合物而以非活性状态保持。APC和轴蛋白充当支架，允许GSK3β和CK1α介导的β-联蛋白内的关键残基的磷酸化。这些磷酸化事件通过E3泛素连接酶含有β-转导蛋白重复的蛋白的泛素化识别而标记β-联蛋白且导致随后的蛋白酶体降解[He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/ beta-catenin signaling: arrows point the way. Development.2004, 131:1663. Kimelman D, Xu W. beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective. Oncogene 2006, 25: 7482]。
在Wnt刺激存在的情况下，轴蛋白、GSK3β和Dvl被募集至共受体复合物Fzd和LRP5/6且导致β-联蛋白破坏复合物的毁坏。因此，β-联蛋白被稳定化且易位至细胞核。一旦在细胞核中，β-联蛋白与转录因子的T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族的成员形成复合物，募集辅因子(诸如CBP、p300、TNIK、Bcl9和Pygopus)，且最后驱动目标基因(包括c-myc、Oct4、细胞周期蛋白D、存活蛋白)的转录。[Curtin JC and Lorenzi MV. Drug Discovery Approaches to Target Wnt Signaling in Cancer Stem Cells. Oncotarget 2010, 1: 552]。
端锚聚合酶通过调节速率限制性轴蛋白(AXIN proteins)、RNF146和端锚聚合酶本身的稳定性而在破坏复合物中发挥关键作用。E3泛素连接酶RNF146识别端锚聚合酶介导的聚(ADP-核糖基)化(PARsylation)和耳标轴蛋白、端锚聚合酶和自身用于蛋白酶体介导的降解。因此，端锚聚合酶控制蛋白稳定性和破坏复合物的关键组分的转化，且因此控制β-联蛋白的细胞水平[Huang SMA, Mishina YM, Liu S, Cheung A, Stegmeier F,等人 Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling. Nature 2009, 461:614, Zhang Y, Liu S, Mickanin C, Feng Y, Charlat O, 等人RNF146 is a poly(ADP-ribose)-directed E3 ligase that regulates axin degradation and Wnt signalling. Nature Cell Biology 2011, 13:623, 2011]。
Wnt/β-联蛋白信号传导途径的异常调节是广泛范围的人类癌症的共同特征且进化为癌症生物学中的中心机制。首先，Wnt过表达可导致小鼠乳腺组织的恶性转化[Klaus A, BirchmeierW. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 2008, 8: 387]。第二，肿瘤基因组测序发现Wnt/β-联蛋白途径组分的突变以及改变与Wnt/β-联蛋白途径有关的基因的表达的表观遗传机制[Ying Y. 等人 Epigenetic disruption of the WNT/beta-catenin signaling pathway in human cancers. Epigenetics 2009, 4:307]。第三，Wnt/β-联蛋白途径还与癌症中的其它致癌信号传导途径协同作用且调节肿瘤发生、生长和转移[Klaus A, Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 8: 387– 398, 2008]。另外，存在肿瘤和基质细胞相互作用之间的WNT信号传导的额外作用，导致肿瘤发生和癌转移[Shahi P, Park D, Pond AC, Seethammagari M, Chiou S-H, Cho K, 等人 Activation of Wnt signaling by chemically induced dimerization of LRP5 disrupts cellular homeostasis. PLoS ONE 2012, 7: e30814]。此外，越来越多的证据表明β-联蛋白在CSC中的关键作用[Eaves CJ, Humphries RK. Acute myeloid leukemia and the Wnt pathway. N Engl J Med. 2010, 362: 2326; Nusse R, Fuerer C, Ching W, Harnish K, Logan C, Zeng A, ten Berge D, Kalani Y. Wnt signaling and stem cell control. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2008, 73: 59; Reya T, Clevers H. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature 2005, 434: 843]。例如，具有高水平的β-联蛋白信号传导的干细胞样结肠细胞的致瘤潜能比具有低β-联蛋白信号传导的对应细胞大得多[Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, Tuynman JB, Todaro M, Merz C, Rodermond H, Sprick MR, Kemper K, Richel DJ, Stassi G, Medema JP. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment. Nat Cell Biol. 2010, 12: 468]。最后，Wnt/β-联蛋白信号传导途径的活化也是引起肿瘤复发和抗药性的主要机制之一。所有这些均为开发靶向Wnt/β-联蛋白信号传导途径用于治疗癌症的治疗剂提供清晰的基本原理。
抑制Wnt/β-联蛋白信号传导途径的方法之一是靶向可药化的端锚聚合酶。端锚聚合酶1(TNKS1)和端锚聚合酶2(TNKS2)是聚(ADP-核糖基)酶，其与酶家族的其它成员的区别在于催化结构域的结构特征和无菌a-基序多聚结构域和锚蛋白重复蛋白-相互作用结构域的存在。TNKS的抑制阻断AXIN1和AXIN2的聚(ADP-核糖基)化且防止其蛋白酶体降解。因此，TNKS抑制增强β-联蛋白破坏复合物的活性且抑制β-联蛋白核易位和β-联蛋白目标基因的表达。
除了通过β-联蛋白破坏的调节而在Wnt信号传导中的作用之外，端锚聚合酶还牵涉于其它细胞功能，包括端粒内稳态、有丝分裂纺锤体形成、与葡萄糖代谢有关的囊泡转运和病毒复制。在这些过程中，端锚聚合酶与目标蛋白相互作用，催化聚(ADP-核糖基)化且调节蛋白相互作用和稳定性。例如，TNKS1控制端粒内稳定，其通过使TRF1聚(ADP-核糖基)化而促进端粒延伸。然后靶向TRF1用于通过E3泛素连接酶唯一F-盒蛋白4和/或RING指LIM结构域结合蛋白(RLIM/RNF12)发生蛋白酶体降解，其促进端粒维持[Donigian JR和de Lange T. The role of the poly(ADP-ribose) polymerase tankyrase1 in telomere length control by the TRF1 component of the shelterin complex. J Biol Chem 2007, 282:22662]。另外，端粒封端还需要典型的DNA修复蛋白，诸如DNA依赖性蛋白激酶(DNAPK)。TNKS1通过聚(ADP-核糖基)化而稳定DNAPK的催化亚单位(DNAPKcs)[Dregalla RC, Zhou J, Idate RR, Battaglia CL, Liber HL, Bailey SM. Regulatory roles of tankyrase 1 at telomeres and in DNA repair: suppression of T-SCE and stabilization of DNA-PKcs. Aging 2010, 2(10):691]。TNKS1和/或TNKS2的表达改变以及端锚聚合酶基因座的基因改变已在多种肿瘤(例如纤维肉瘤、卵巢癌、神经胶母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、星形细胞瘤、肺癌、胃癌和结肠癌)中检测到[Lehti L, Chi N-W and Krauss S. Tankyrases as drug targets. FEBS Journal 2013, 280: 3576]。另外，端锚聚合酶似乎对病毒感染具有影响。例如，在HSV感染中，已显示病毒不能在TNKS1和TNKS2两者均耗竭的细胞中有效复制[Li Z, Yamauchi Y, Kamakura M, Murayama T, Goshima F, Kimura H, Nishiyama Y, Herpes Simplex Virus Requires Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activity for Efficient Replication and Induces Extracellular Signal-Related Kinase- Dependent Phosphorylation and ICP0-Dependent Nuclear Localization of Tankyrase 1. Journal of Virology 2012, 86(1): 492]。
此外，已指示端锚聚合酶和葡萄糖代谢之间的关系。因此，编码端锚聚合酶/甲硫氨酸亚砜还原酶A的染色体区域中的DNA多态性与早期发作肥胖强烈相关。TNKS1敲除小鼠似乎具有减少的脂肪垫，表明TNKS和肥胖症的潜在关系。TNKS也可在组织纤维化中发挥作用。
总之，端锚聚合酶是在调节WNT信号传导、端粒长度(例如端粒缩短和DNA损伤诱导的细胞死亡)、肺纤维发生、髓鞘形成和病毒感染中有前景的药物目标。在此呈现的本发明描述新型类别的端锚聚合酶抑制剂和其用于治疗各种疾病(诸如癌症、衰老、代谢疾病(例如糖尿病和肥胖症)、纤维化(例如肺纤维生成)和病毒感染)的潜在临床效用。
以下所选参考文献的目录涉及文献或专利中所述的TNKS1和/或TNKS2抑制剂。然而，这些参考文献中所述的抑制剂的化学结构和化合物类别完全不同于本发明的化学结构：
Cancer Research 2013, 73 (10): 3132; J Med Chem 2013, 56 (16): 6495; JMed Chem 2013, 56(3): 1341; J Med Chem 2013, 56(17): 7049; J Med Chem 2013,56(24): 10003; J Med Chem 2013, 56(7): 3012; J Med Chem 2013, 56(20): 7880; JMed Chem 2013, 56(11): 4320; ChemMedChem 2013, 8(12): 1978; ACS Med Chem Lett2013, 4(12): 1173; ACS Med Chem Lett 2013, 4(12): 1218; Acta Crystallogr SectF Struct Biol Cryst Commun 2012, 68(Part 2): 115; J Med Chem 2012, 55(3):1360; WO 2009059994、WO2013164061、WO2014023390、WO 2012076898、WO 2013093508、WO2013010092、WO 2013189905、WO 2013189865、WO 2013177349、WO 2013012723、WO2013134079、WO 2013182546、ACS Med Chem Lett, 2014, 6(3): 254。
US2012/004227 (Shionogi & Co.)公开了酰胺基-取代的环己烷衍生物作为NPYY5受体拮抗剂。
然而，上述现有技术的状态没有描述如在本文中所描述和定义并在下文中被称为“本发明的化合物”的如本文所定义的本发明的通式(I)的具体的取代的环己烷化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或者其混合物，或它们的药理学活性，所述具体的取代的环己烷化合物：
- 在其1-位具有以下结构的基团：
其中：
- *指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
- A是五元含氮杂芳族部分，其选自
-
- R4如本文所定义；
且
- 在其4-位具有以下结构的基团：
其中：
- *指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
- R10如本文所定义，且
- R11任选地取代的芳基或杂芳基。
现已发现，所述本发明的化合物具有出人意料且有利的特性，并且这构成本发明的基础。
具体地，已令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效地抑制TNKS1和/或TNKS2，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答(由TNKS1和/或TNKS2介导和/或由Wnt途径介导)的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。本发明的化合物可额外显示改善的针对TNKS1和/或TNKS2的选择性(例如相比于其它PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)酶)，用于通过达到足够的有效剂量来治疗TNKS1和/或TNKS2驱动的疾病，而不会诱导毒性，例如通过其它PARP抑制驱动的毒性。
发明描述
根据第一个方面，本发明涵盖通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物
其中:
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15,
R2代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基和C3-C4-环烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13和- C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被独立地选自以下的基团取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2；
R6代表氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 彼此独立地代表卤素；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素、C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和C3-C4-环烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；且
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)- (C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，且
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和，其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基；
R13代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)- 、C2-C6-羟基烷基 、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)- 、C1-C6-卤代烷基 、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)- 、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)- 、芳基和杂芳基，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、卤素、氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团，
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次；
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-，
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
定义
除非另外说明，否则如本文中所述任选地取代的成分可彼此独立地在任何可能位置被取代一次或多次。当任何变量在任何成分中存在超过一次时，各定义是独立的。
当任何变量在如本文所述的通式(I)的任何化合物中出现超过一次时，各定义是独立的。例如，当R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21 、R22 、R23 、R24和/或R25在式(I)的任何化合物中出现超过一次时，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22 、R23 、R24和R25的各定义是独立的。
在所述成分的起点或末端处的连字符标记与分子的其余部分的连接点。如果环被取代，则取代基可位于环的任何合适位置，如果合适，也位于环氮原子上。
如在本文本中所提及的术语优选具有下述含义：
术语“包含”当用于本说明书中时包括“由……组成”。
如果说明书内提及“如上文所提及”或“上文所提及”，则其是指在本说明书内任一前页中所作出的任何公开内容。
如果说明书内提及“如本文中所提及”、“如本文所述”、“如本文所定义”、“如本文所提供”或“如本文中所记载”，则其是指在本说明书内任一前页或后页中所作出的任何公开内容。
术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或者1,2-二甲基丁基基团，或者其异构体。特别是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，更特别是，1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基基团，更特别是，1或2个碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如甲基、乙基基团，甚至更特别是，1个碳原子(“C1-烷基”)，甲基基团。
术语“C1-C6-羟基烷基”应理解为意指直链或支链的饱和一价烃基基团，其中术语“C1-C6-烷基”在上文定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基基团。
术语“C1-C6-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”在上文定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地(即一个卤素原子独立于另一个)替换。特别是，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷基基团是例如–CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, or -CH2CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“烷基”在上文定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应理解为优选意指如上文定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别是，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷氧基是例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和一价单环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。
术语“C3-C6-环烷氧基”应理解为优选意指含有3、4、5或6个碳原子的式-O-环烷基的饱和一价烃环，其中术语“环烷基”在上文定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语“4-至7-元杂环烷基”和“4-至6-元杂环烷基”应理解为意指分别具有总共4至7个或4至6个环原子且含有选自N、NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团的饱和一价单环烃环，其中：
- 一个环碳原子任选地被其它选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，其中R20代表氢原子或C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基或C3-C4-环烷基基团，和
- 一个额外的环碳原子任选地被C(=O)替代；
所述杂环烷基基团可能经由任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的其余部分。
如本文所定义的术语“含杂原子基团”应理解为意指含有杂原子诸如NR20、S(=O)和S(=O)2和/或杂原子诸如N、O和S的基团，其中R20如本文所定义。
具体而言，但不限于此，所述杂环烷基可以是4-元环，诸如氮杂环丁基、氧杂环丁基，或5-元环，诸如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6元环，诸如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。任选地，所述杂环烷基可以被苯并稠合。具体而言，但不限于此，4-至6-元杂环烷基可以选自哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基和1,1-二氧化硫代吗啉基。更具体而言，但不限于此，4-至6-元杂环烷基可选自哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基和1,1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在某些实施方案中，R14和R15和/或R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基基团，其中一个环碳原子任选地被其它选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且一个额外环碳原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当二个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得其共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷基、环戊基、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次。
具体而言，但不限于此，当两个取代基连接至所述4-至7-元杂环烷基中的同一个环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得其共同形成根据本发明的基团(诸如下文代表的基团)的方式与彼此连接：
其中：
*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，且
B1代表CH2、-CH2CH2-、NH、-CH2-NH-、N(C1-C3-烷基)、-CH2-N(C1-C3-烷基)、N(C1-C3-卤代烷基)、-CH2-N(C1-C3-卤代烷基)-、O、-CH2-O-、S、-CH2-S-、S(O)、-CH2-S(O)-、S(O)2或-CH2-S(O)2-。
本发明包括上述所有R14、R15和R18、R19基团。
术语“芳基”应理解为意指具有6、7、8、9或10个碳原子的一价芳族或部分芳族、单环或双环烃环基团(“C6-C10-芳基”基团)，特别是，具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基基团；或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，例如茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如萘满基、二氢萘基或萘基基团。
术语“杂芳基”应理解为意指具有5或6个环原子的一价单环芳族环体系(“5-至6-元杂芳基”基团)，其含有至少一个可相同或不同的杂原子，所述杂原子为诸如氧、氮、NH或硫。特别是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。更特别是，但不限于此，杂芳基可选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基和呋喃基。甚至更特别是，但不限于此，杂芳基可选自噁唑基咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和噻唑基。
一般而言且除非另外说明，否则杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，在一些说明性非限制实例中，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
一般而言且除非另外提及，否则杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，在一些说明性非限制实例中，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
一般而言且除非另外提及，否则芳族和非芳族(杂)环基可任选地如本文所定义被取代。例如，当所述芳族和非芳族(杂)环基作为(单一)成分(诸如例如C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、芳基和杂芳基)或作为由超过一个部分组成的成分(诸如例如(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基-、(4-至6-元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-)的一部分存在时，均可存在所述取代基。本发明包括作为(单一)成分或作为由超过一个部分组成的成分的一部分的所有合适地取代的芳族和非芳族(杂)环基。在本上下文中，“合适地”应理解为意指化学上可能通过技术人员的知识内的方法实现。
根据本发明的基团代表双环芳族环体系，其中：
- *指示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述连接点是环C的碳原子；
- 环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，
- 环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
- R5和R12如本文所定义。
环C中的氮原子的总计数包括与环D共享的任何氮原子。
同样，环D中的氮原子的总计数包括与环C共享的任何氮原子。
特别是，但不限于此，根据本发明的所述基团可如下文所代表：
其中：
- *指示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述连接点是环C的碳原子；
- 环C任选地被一个或两个R5基团取代，
- 当NH存在于环C中时，氮原子任选地被C1-C3-烷基取代，
- 环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代，且
- R5和R12如本文所定义。
当所述基团代表例如以下物质时：
- *指示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述连接点是环C的碳原子；
- 环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个氮原子替代，所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，
- 环D代表在所示位置含有一个N原子的6-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代，且
- R5和R12如本文所定义。
本发明包括上述所有基团，包括但不限于A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15。
如贯穿本文本、例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟基烷基”、“C1-C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1至6个有限数量的碳原子、即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C1-C6”应被解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，还更特别是C1-C2。
类似地，如本文所用，如贯穿本文、例如在“C2-C6-烷基”和“C2-C6-羟基烷基”的定义的上下文中所使用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2至6个有限数量的碳原子、即2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团或者羟基烷基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C2-C6”应被解释为包含在其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
进一步，如本文所用，如贯穿本文、例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中所使用的术语“C3-C6”应理解为意指具有3至6个有限数量的碳原子、即3、4、5或6个碳原子的环烷基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C3-C6”应被解释为包含在其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代的”意指在指定原子上的一个或多个氢被来自指明的基团中的选择所替换，条件是不超过在当前情况下的指定原子的正常原子价，并且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这样的组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”意指被指定基团、原子团或部分任选取代。
环体系取代基意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如替代环体系上的可用氢。
如本文所用，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一个或多个”应被理解为意指“一个、两个、三个、四个或五个，特别是一个、两个、三个或四个，更特别是一个、两个或三个，还更特别是一个或两个”。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数但具有不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子质量的原子所替换。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素(例如3H或者14C)的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其容易制备和可检测性，氚化的和碳-14(即14C)同位素是特别优选的。进一步，用同位素(例如氘)的取代可以提供某些由更高的代谢稳定性导致的治疗优点，例如体内半衰期增加或者剂量要求降低，并因此在一些情况中是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序来制备，例如通过说明性方法或者在后文的实施例中所描述的使用适合试剂的适当同位素变体的制备来实施。
当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或者“稳定的结构”是指足够地稳健以承受由反应混合物分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心。不对称的碳原子以(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况下导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下导致非对映异构体混合物。在某些情况下，也可以由于在给定键周围的受限旋转而存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键。
本发明的化合物任选地含有不对称的硫原子，例如以下结构的不对称亚砜：
，例如，
其中*指示可以键合到分子的剩余部分的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。意欲将所有的这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更多所需生物活性的那些。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。
可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，或者通过形成共价的非对映异构体，获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲酰基)酒石酸(ditoluoyltartaric acid)和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学的差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或者分级结晶)而被分离为其单独的非对映异构体。然后从分离的非对映异构的盐释放光学活性的碱或者酸。用于分离光学异构体的不同方法包括以进行或者不进行常规的衍生化的方式使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，任选地进行选择以使对映体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如在众多手性HPLC柱当中的Chiracel OD和Chiracel OJ，其都是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物也可以通过利用光学活性的起始材料的手性合成来获得。
为了在彼此之间限定不同种类的异构体，参照IUPAC Rules Section E (PureAppl Chem 45，11-30，1976)。
本发明包括作为单一立体异构体或者作为所述立体异构体(例如R或S异构体，E或Z异构体，或者顺式或反式)以任何比率的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。通过本文提供的方法或者通过任何合适的现有技术的方法，例如色谱法、尤其是例如手性色谱法，实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或者单一非对映异构体)的分离。
特别是，中心环己烷环上的氨基取代基(NR4)相对于羰基的相对构型可描绘如下：
其中A、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11如本文中对于式(I)的化合物所定义且n是1或2。
考虑到环己烷环，所述环己烷环上的氨基(NR4)和羰基基团取代基的相对构型理解如下：
- 术语“顺式”应理解为相对构型，其中所述氨基(NR4)和羰基位于环己烷环的同一侧(不论取代基R8和R9)。
- 术语“反式”应理解为相对构型，其中所述氨基(NR4)和羰基位于环己烷环的相对侧(不论取代基R8和R9)。
本发明包括本发明的化合物的所有顺式和反式异构体，其作为单一异构体或作为所述异构体的任何比率的任何混合物。
进一步，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物可以例如作为1H互变异构体或者2H互变异构体、或者甚至两种互变异构体的任何量的混合物存在，即：
。
特别是，当X1代表NR3(其中R3代表氢原子)时，本发明可以作为如下互变异构体之一或甚至以任何量的两种互变异构体的混合物存在，即：
其中R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义。
本发明包括本发明的化合物作为单一互变异构体或者作为所述互变异构体的任何比率的任何混合物的所有可能的互变异构体。
进一步，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、药物前体、盐、特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或者作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有例如作为化合物的晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或者乙醇。极性溶剂、特别是水的量可以以化学计量比或者非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合物的情况中，可能分别为半(hemi)溶剂化物或水合物、(半(semi)溶剂化物或水合物)、单溶剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四溶剂化物或水合物、五溶剂化物或水合物等。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
进一步，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱、或者作为游离酸、或者作为两性离子，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以为任何盐，其可以为有机或无机的加成盐，特别是通常在药学中使用的任何药学上可接受的有机或无机的加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge,等人 “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如足够碱性的、在链中或者在环中带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸；或者例如与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或者硫氰酸。
进一步，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或者与提供生理可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与下述物质的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以利用试剂将碱性含氮基团季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯(或盐)，例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯(或盐)；和二戊基硫酸酯(或盐)，长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基(strearyl)氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认识到请求保护的化合物的酸加成盐可以经由任何多种已知方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以经由各种已知方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，其作为单一盐或作为所述盐的任何比率的任何混合物。
在本文中，特别是在用于合成本发明的中间体和实施例的实验部分中，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式提及时，如通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有规定，化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”例如应被理解为不是化学计量规格，但仅仅作为盐形式。
这类似地适用于这样的情况，其中已经通过所描述的制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐，作为溶剂化物，例如具有(如果定义)未知化学计量组成的水合物。
如本文所用，术语“体内可水解的酯”理解为意指含有羧基或羟基基团的本发明的化合物的体内可水解酯，例如在人类或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如烷基、环烷基和任选地取代的苯基烷基，特别是，苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基)、酞基酯、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基)、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基)；和C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，且可在本发明的化合物中的任何羧基处形成。
含有羟基基团的本发明的化合物的体内可水解酯包括无机酯，诸如磷酸酯和[α]-酰基氧基烷基醚和相关化合物，其由于酯的体内水解而分解产生母体羟基基团。[α]-酰基氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。针对羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明覆盖所有此类酯。
进一步，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其作为单一多晶型物或作为多于一种的多晶型物的任何比率的混合物。
根据第二个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
其中C1-C3-烷基任选地被独立地选自以下的基团取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2；
R6代表氢、卤素、羟基、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 彼此独立地代表卤素；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素、C1-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基和卤素；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和，其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-羟基烷基；
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基；
R13代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团，
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-，
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
根据第三个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢和C1-C2-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-烷基和-NH2，
R6代表氢、氟、羟基、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素或C1-C3-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基；
R13代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C2-C3-羟基烷基-和(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-，
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
根据第四个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢、C1-C2-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C2-烷基和-NH2，
其中C1-C2-烷基任选地被选自以下的基团取代一次：羟基和C1-烷氧基；
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢、氟或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或C1-C3-卤代烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、-C(=O)OR13、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素取代一次、两次或三次且任选地被独立地选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-C2-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)- ，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自以下的含杂原子基团替代：NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O的含杂原子基团替代，
所述5-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羟基和卤素原子，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
根据第五个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢、C1-C2-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-烷基和-NH2，
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或C1-C3-卤代烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素取代一次、两次或三次且任选地被独立地选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-C2-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)- ，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自以下的含杂原子基团替代：NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O的含杂原子基团替代，
所述5-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羟基和卤素原子，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
根据第六个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表氢，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-烷基和-NH2，
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-，
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢、氟或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-N(R14)R15；
R12’彼此独立地代表：
氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-C2-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自以下的含杂原子基团替代：NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-N(CH3)2、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：
氮杂环丁烷、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢和C1-烷基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20和O的含杂原子基团替代，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
根据第七个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表氢，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素和氰基，
R12’彼此独立地代表：
氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-C2-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自以下的含杂原子基团替代：NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-烷氧基、-N(CH3)2和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢和C1-烷基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20和O的含杂原子基团替代，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
根据第八个方面，本发明涵盖上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，所述化合物选自：
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4,N 4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
4 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(6-溴-2,3,4-三氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(6-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
N 4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1R,2R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1S,2S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-乙酰基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基-6-[1-(甲基氨基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基-6-[1-(甲基氨基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[(1R)-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(1-羟基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
2-氨基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
7-叔丁基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[(2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N 4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-5-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺)
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺 (异构体 1)
N-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-(反-4-{[2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(环丙基甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N4-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-1,1-二氧化-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，和
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺,
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-乙基-N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
4-(3-{[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5,7-二甲基-N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氯吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-碘-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺
N-[反-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺
2-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(3R,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(3S,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
6-溴-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-双(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基][1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
6-氯-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
3-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
N-[(反)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{(反)-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺 (在C3的异构体的混合物)
N-[(3S,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(3R,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1S)-1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(2-羟基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
3-氯-4-{(反)-1-氧代-8-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯甲酸甲酯
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-氟环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(单一异构体)
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺 (单一异构体)。
在一个进一步方面，本发明涉及上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表氢，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5’代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-，
R6代表氢、氟或C1-烷基；
R7代表氢；
或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
苯基、吡啶基和嘧啶基，
其中苯基、吡啶基和嘧啶基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素(优选地选自氯和氟)和氰基，
R12’彼此独立地代表氢、氯、氟、羟基、C1-C2-烷基、C3-C4-环烷基、C1-烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C2-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)- 、4-至6-元 杂环烷基(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-N(CH3)2、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C2-C3-羟基烷基和C1-C3-卤代烷基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O的含杂原子基团替代，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢和C1-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表氢，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5’代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素和氰基，
R12’彼此独立地代表氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C1-烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C3-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自以下的含杂原子基团替代：NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷氧基、-N(CH3)2和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢和C1-烷基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O的含杂原子基团替代，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢和C1-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有顺式构型：
其中n是1或2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有顺式构型：
。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有顺式构型：
。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有顺式构型：
其中n是1或2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有反式构型：
其中n是1或2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有反式构型：
。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有反式构型：
。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)的化合物具有反式构型：
其中n是1或2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
其中R1、R2、X1、R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A1：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R1、R2和X1如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A1：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中X1代表NH且R1和R2如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A2：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R1和R2如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A3：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
其中R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A3：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5'基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12'基团取代，
其中R5’和R12’如本文所定义，条件是R5’和R12’不是氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A6：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
其中R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A6：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5'基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12'基团取代，
其中R5’和R12’如本文所定义，条件是R5’和R12’不是氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’和R5’’、R12’如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’和R12’如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
X1代表NH，
R5’代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
R12’彼此独立地代表氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
X1代表NH，
R5’代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
R12’彼此独立地代表氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A 代表选自以下的基团：
R5’代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-，
R12’彼此独立地代表氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’和R12’如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’彼此独立地代表R5或氢，且R12’彼此独立地代表R12或氢，其中R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中:
R5’彼此独立地代表R5或氢，
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-，
且
R12’彼此独立地代表R12或氢，
其中R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A4：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’和R12’如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A4：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
其中R5’彼此独立地代表R5或氢，且R12’彼此独立地代表R12或氢，其中R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表基团A5：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’和R12’如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
其中R5’彼此独立地代表R5或氢，且R12’彼此独立地代表R12或氢，其中R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
其中R1、R2、X1、R5和R12如本文所定义。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5'基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12'基团取代，
其中R1、R2、X1、R5’和R12’如本文所定义，条件是R5’和R12’不是氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
X1代表NR3或O。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
X1代表NR3。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
X1代表O。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表-OR13。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1代表-N(R14)R15。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基和C3-C4-环烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表选自以下的基团：
氢和C1-C3-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表选自以下的基团：
氢和C1-C2-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3代表氢原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4代表氢原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13和- C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被独立地选自以下的基团取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
其中C1-C3-烷基任选地被独立地选自以下的基团取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-烷基和-NH2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R5’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、羟基、C1-烷基和-NH2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5’代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢和C1-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7 彼此独立地代表卤素。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
R7代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6、R7 彼此独立地代表卤素，优选氟。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表氢、卤素、羟基、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6代表氢、卤素、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢、氟或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10 代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或C1-C3-卤代烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢、氟或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素、C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和C3-C4-环烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10 代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或C1-C3-卤代烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素、C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和C3-C4-环烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9代表：
R8代表氢，
R9代表氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8、R9代表：
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R8代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R9代表：
R9代表氢、卤素、C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和C3-C4-环烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R9代表：
R9代表氢、卤素、C1-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基和卤素。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R9代表：
R9代表氢、卤素或C1-C3-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R9代表：
R9代表氢或C1-烷基，优选氢。
在本文所述的本发明的所有方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R10代表：
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-。
在本文所述的本发明的所有方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R10代表：
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或C1-C3-卤代烷基。
在本文所述的本发明的所有方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案a)中，R10代表：
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基。
在本文所述的本发明的所有方面的一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，且
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R8代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R9和R10代表：
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和
其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-羟基烷基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R9和R10代表：
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和
其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基和羟基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R9和R10代表：
R9和R10 一起代表选自以下的基团：
和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在实施方案b)中，R9和R10代表：
R9和R10 一起代表选自以下的基团：和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素和氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表选自以下的基团：
苯基、吡啶基、嘧啶基和1,2-噻唑基，
其中所述基团任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11代表选自以下的基团：
苯基、吡啶基、嘧啶基和1,2-噻唑基，
其中所述基团任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表选自以下的基团：
苯基、吡啶基、嘧啶基和1,2-噻唑基，
其中所述基团任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素和氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11代表芳基，优选苯基，
其中芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11代表芳基，优选苯基，
其中芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表芳基，优选苯基，
其中芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素和氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表杂芳基，优选吡啶基、嘧啶基或1,2-噻唑基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R11代表杂芳基，优选吡啶基、嘧啶基或1,2-噻唑基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表杂芳基，优选吡啶基、嘧啶基或1,2-噻唑基，
其中所述基团任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素和氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R11代表苯基、吡啶基或嘧啶基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-烷氧基、C3-羟基烷基、C1-卤代烷基、氰基和卤素，所述卤素独立地选自氟、氯和溴。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素取代一次、两次或三次且任选地被独立地选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R12’彼此独立地代表氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R13代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R13代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C2-C3-羟基烷基-和(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R13代表C1-C2-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R14彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的剩余部分的连接点。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)- ，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14 彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)- ，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-烷氧基、-N(CH3)2和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R14 彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R17代表氢、C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或苯基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)- 、芳基和杂芳基，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、卤素、氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团，
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)- 、芳基和杂芳基，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、卤素、氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)- 、芳基和杂芳基，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、卤素、氰基，
R19 彼此独立地选自:
氢、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团，
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基。
R19 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18彼此独立地选自：
氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子。
R19 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，优选氢。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O的含杂原子基团替代，
所述5-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羟基和卤素原子。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢和C1-烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20和O的含杂原子基团替代。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
在上面提及的方面的一个进一步实施方案中，本发明涉及根据上面提及的实施方案中的任一项的式(I)的化合物，其呈其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐或其混合物的形式。
应理解，本发明涉及本发明的上述通式(I)的化合物的任何实施方案或方面内的任何亚组合。
再更特别是，本发明涵盖本文下文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分中所述的步骤。
本发明的另一个方面是中间体(C)：
其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(C-b)：
其中R6、R7和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义，且R8、R9和R10如实施方案b)中对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(3-3)：
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9和R13如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(3-4)：
其中R1、R2、R6、R7、R8和R9如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(3-8)：
其中A代表A3、A4、A5 A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R13、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(3-9)：
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(3-12)：
其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(1-19 (C))：
其中n是1或2，且R6、R7、R8和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(1-18)：
其中n是1或2，且R6、R7、R8和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(3-7)：
其中R24代表苯基，且R2、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(1-33)：
其中n是1或2，且R6、R7、R8和R11如对于上述或下文实施例中的通式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面是中间体(I-PG)：
其中，A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R21和R22如对于上述或下文实施例中的式(I)的化合物所定义。
R14如对于上述或下文实施例中的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团。
R15如对于上述或下文实施例中的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团。
R18如对于上述或下文实施例中的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团。
R19如对于上述或下文实施例中的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团。
R20如对于上述或下文实施例中的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团。
其中R14、R15、R18、R19、R20中的至少一个代表胺保护基团，诸如BOC基团。
本发明的另一个方面涉及本文所述的中间体和其用于制备如上述所定义的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
用于合成如下文所述的权利要求1至6的化合物的中间体以及其用于合成权利要求1至6的化合物的用途是本发明的另一个方面。优选的中间体是如下所公开的中间体实施例。
实验部分
通用部分
化学名称使用ACD/Name Batch版本12.02产生。立体描述符号如上文所定义进行人工调整。在化合物的化学名称及其化学结构之间存在矛盾的情况下，应以化学结构为准。在一些情况下，使用市售试剂的公认名称代替ACD产生的名称。
下表列举该段落和中间体实施例和实施例部分中所用的缩写，只要它们未在本文主体中进行解释。有机化学领域的普通技术人员所用的缩写的全面目录呈现于Journal ofOrganic Chemistry每一卷的第一期中；该目录典型地呈现于标题为标准缩写目录的表中。其中所含的缩写和有机化学领域的普通技术人员使用的所有缩写都通过引用并入本文。
其它缩写具有其本身为技术人员所惯用的含义。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例来说明，所述实施例不以任何方式限制本发明。
1. 化合物的合成(概述)：
本发明的化合物可如以下部分中所述来制备。方案1至17和下述程序说明本发明的通式(I)的化合物的通用合成途径且不意欲限制。本领域技术人员清楚的是，可以多种方式来修改如方案1至17中所例举的转化顺序。因此，如方案1至17中所例举的转化顺序不意欲限制。此外，可在例举的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R6、R7、R10、R11和-N(R10)R11中的任一者的相互转化。这些修饰可以是诸如引入保护基团、切割保护基团、交换、还原或者氧化官能团、卤化、金属化、取代或者其它本领域技术人员已知的反应。这些转化包括引入允许进一步的取代基互换的官能性的那些。适当的保护基团和它们的引入和切割对本领域技术人员而言是众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，在Protective Groupsin Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中)。具体实例描述于后续段落中。进一步，可以实施两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间实施后处理，例如“一锅法(one-pot)”反应，因为其是本领域技术人员众所周知的。
在反应期间形成立体异构体(诸如例如对映异构体、非对映异构体或顺式/反式异构体)的混合物的情况下，这些异构体可通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如但不限于色谱、手性色谱和结晶)分离。
用于制备本发明的化合物的全部试剂是市售的或可如所述进行制备。
1.1 胺的合成
作为用于合成本发明的化合物的中间体的脂族胺是市售的或可如方案1至6和方案15至17中所描绘来合成。
方案1：4-氨基环己烷羧酸酯衍生物(其中R8、R9和R13如本文针对通式(I)的化合物所定义，且其中PG表示保护基，诸如BOC基团且烷基表示如本文所定义的C1-C3-烷基)的合成。
用氧化试剂(诸如例如重铬酸吡啶鎓(PDC))对市售或可根据文献程序(参见例如：I.Z. Siemion 等人 Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455)制备的类型1-1的4-氨基环己烷羧酸酯(其中胺基官能团具有保护基，诸如例如BOC基团且羧酸被保护，例如作为酯基被保护)进行处理，得到类型1-2的化合物。类型1-2的羰基衍生物与氟化剂(诸如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST))反应，得到类型1-3的化合物。
类型1-1的4-氨基环己烷羧酸酯可在例如氧化银(I)存在的情况下用烷基化剂(诸如烷基卤化物，优选为烷基碘化物、溴化物和氯化物)处理，以得到类型1-4的化合物。
在合适碱(诸如例如(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)(DBU))存在的情况下，用氟化剂(诸如1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟)处理类型1-1的4-氨基环己烷羧酸酯，得到类型1-5的化合物。
方案2：合成4-氨基环己烷羧酸酯衍生物，其中R13如针对上述通式(I)的化合物所定义且R6表示任选地取代的C1-C3-烷基，如针对上述通式(I)的化合物所定义。
在升高的氢气压力下，在合适的催化剂(诸如例如铑/炭)存在的情况下，在可能含有任选地酸性共溶剂(诸如例如乙酸)的适合溶剂(诸如例如乙醇)中，使类型1-6的4-氨基苯甲酸衍生物氢化，得到类型1-7(B)的环己烷衍生物。
方案3：合成4-氨基环己烷羧酸酯衍生物，其中R6、R7和R13如本文针对通式(I)的化合物所定义且R8为氢，且其中PG表示保护基，诸如叔丁基(二甲基)甲硅烷基且W-R9为脂族烷基化剂，其中R9表示任选地取代的C1-C3-烷基(如本文针对通式(I)的化合物所定义)且W表示离去基，诸如例如溴化物、氯化物、碘化物或O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基。
类型1-8的环己烷羧酸酯衍生物可在适当溶剂(诸如例如四氢呋喃或乙醚)中，用合适碱(诸如例如二异丙基氨基锂)处理，随后添加类型W-R9的合适亲电子剂，在适当位置烷基化，以得到类型1-9的化合物(其中R9表示任选地取代的C1-C3-烷基)。
或者，使类型1-8的环己烷羧酸酯衍生物与合适的碱(诸如例如二异丙基氨基锂)在适当溶剂(诸如例如四氢呋喃或乙醚)中反应，随后添加卤化剂，诸如例如N-氟苯磺酰亚胺，以得到类型1-9的化合物(其中R9表示卤素，优选为氟化物)。
使类型1-9的保护醇脱保护(例如在叔丁基(二甲基)甲硅烷基的情况下，采用氟化四正丁基铵(TBAF))，产生类型1-10的醇衍生物。
采用例如偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作为试剂，使类型1-10的醇衍生物与邻苯二甲酰亚胺在Mitsunobu反应条件下发生反应，得到类型1-11的化合物。
具有邻苯二甲酰亚胺基团的类型1-11的保护的胺的脱保护可例如通过在高温下(例如在回流下)用水合肼或甲胺处理来实现，以得到类型1-12(B)的胺衍生物。
方案4：合成4-氨基环己烷羧酸酯衍生物，其中R6、R7、R11和R13如本文针对通式(I)的化合物所定义且R8为氢，且R9和R10 (未显示)一起表示选自以下的基团：和(即n为1或2)，且其中PG表示保护基，诸如叔丁基(二甲基)甲硅烷基，W表示离去基，诸如例如溴化物、氯化物、碘化物或O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基，V表示卤化物，例如溴化物、氯化物或碘化物，或烷基氧基，优选为甲氧基，且n为1或2。
类型1-8的环己烷羧酸酯衍生物可通过在适当溶剂(诸如例如四氢呋喃或乙醚)中，用适合碱(诸如例如二异丙基氨基锂)处理，随后添加类型1-13的合适亲电子剂，在适当位置烷基化，以得到类型1-14的化合物。
在碱(诸如例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)存在的情况下，使类型1-14的化合物(其中V表示卤化物，诸如氯化物、溴化物或碘化物)与类型1-15的芳族或杂芳族伯胺反应，以得到类型1-16的化合物。
或者，类型1-16的化合物可通过在路易斯酸(诸如例如氯化二乙基铝)存在的情况下，使类型1-14的化合物(其中V表示烷氧基，诸如例如甲氧基，且PG优选为氢)与类型1-15的芳族或杂芳族胺反应来获得。
类型1-19的化合物可类似于方案3和方案15中所述的合成，从类型1-16的化合物在三个步骤或4个步骤中获得。
方案5：替代合成4-氨基环己烷羧酸酯衍生物，其中R6、R7、R11和R13如针对上述通式(I)的化合物所定义，R8为氢，且R9和R10 (未显示)一起表示选自以下的基团：和(即n为1或2)，且W表示离去基，诸如例如溴化物、氯化物、碘化物或O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基，V表示卤化物，例如氯化物、溴化物或碘化物，或烷氧基，优选为甲氧基，且n为1或2。
类型1-20的环己烷羧酸酯衍生物可通过在适当溶剂(诸如例如四氢呋喃或乙醚)中，用合适碱(诸如例如六甲基二硅烷氨基锂)处理，随后添加合适亲电子剂1-13，在适当位置烷基化，以得到类型1-21的化合物。
在碱(诸如例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)存在的情况下，使类型1-21的化合物(其中V表示卤化物)与类型1-15的伯胺反应，得到类型1-22的化合物。
用无机酸水溶液处理类型1-22的化合物得到类型1-23的化合物。
采用例如三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，使类型1-23的酮与胺(诸如例如苄胺)在还原性胺化反应的标准反应条件下反应，得到类型1-24的保护的胺衍生物。
采用钯/炭催化剂和氢气，使类型1-24的保护的胺脱保护(例如在苄基保护基的情况下)，得到类型1-19(C)的胺衍生物。
方案6：合成环己基胺衍生物，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如本文中针对通式(I)的化合物所定义，且其中PG表示保护基，诸如BOC基团。
类型(A)的化合物可充当几种转化的起始物质：
使类型(A)的4-氨基环己烷羧酸酯衍生物(其中氨基官能团具有保护基，诸如例如BOC基团，且羧酸被保护，例如作为酯基进行保护，优选甲酯或乙酯)与类型1-29的胺在例如(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝(DABAL)存在的情况下反应，得到类型1-30的化合物。
或者，类型1-30的化合物可以从通式(A)的化合物开始在两步程序中如下获得：首先将保护的羧酸脱保护，例如在碱性条件下使用例如氢氧化锂，以得到类型1-28的化合物，随后在偶联剂(诸如例如HATU、T3P)存在的情况下与类型1-29的胺发生标准酰胺键形成反应或与类型1-28的化合物的相应酰基氯中间体反应，以得到类型1-30的化合物。
利用三氟乙酸或盐酸，将类型1-30的保护的胺脱保护(例如在BOC保护基的情况下)，产生类型1-31(C)的化合物。
或者，通式1-28的化合物的保护的胺在BOC保护基的情况下可使用例如三氟乙酸或盐酸脱保护，以得到通式1-27(D)的化合物。
在BOC保护基的情况下使用例如三氟乙酸或盐酸将通式(A)的化合物中的保护的胺脱保护，以得到通式1-26(B)的化合物，其可转化成类型1-27(D)的化合物，其通过将保护的羧酸脱保护(例如在碱性条件下使用例如氢氧化锂)以得到通式1-27(D)的化合物。
1.2 杂芳族羧酸衍生物的合成
方案7：合成3,4-二羧酸取代的咪唑类化合物，其中X1表示NR3，且R2和R3如本文针对通式(I)的化合物所定义。
可使市售的苯-1,2-二胺2-1与羧酸在高温(例如最高达200℃)下反应，以得到类型2-2的化合物。
处理类型2-2的化合物，例如在酸性条件和高温(例如在约120℃)下用过氧化氢处理，得到类型2-3的化合物。
方案8：合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯衍生物，其中R5、R12和R13如本文针对通式(I)的化合物所定义。
可使市售的任选地取代的类型2-4的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸与类型2-5的二羰基化合物在高温(例如约110℃)下、在合适溶剂(诸如例如乙酸)中缩合，以得到类型2-6的化合物。
采用标准酯水解条件(诸如例如水性无机碱，诸如例如氢氧化锂或氢氧化钠)使类型2-6的化合物的酯官能团水解后，获得类型2-7的羧酸。
方案9：合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯衍生物，其中R5、R12、R18和R19如本文针对通式(1)的化合物所定义，且R13表示氢或R13如本文针对通式(I)的化合物所定义，且R23表示C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或N(R18)R19。
使类型2-8的化合物与亲核试剂(诸如醇或伯胺或仲胺)在合适碱(例如叔胺碱，诸如例如在与仲胺反应的情况下为N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)存在的情况下、在合适溶剂(诸如例如2-丙醇)中、在高温下(例如在回流下)反应，产生类型2-9的化合物。
方案10：从二羧酸前体开始来合成咪唑衍生物，其中R1、R2、R3 (描绘为H)、R4 (描绘为H)、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和R15如本文针对通式(I)的化合物所定义。
从类型2-3的相应1H-咪唑-4,5-二羧酸衍生物开始，在高温(例如在约90℃)下用亚硫酰氯处理后，获得类型3-1的5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物。
类型3-1的化合物可与合适的亲核试剂(诸如例如通式R1H的胺或醇)在合适碱(例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)存在的情况下反应，以得到通式3-2的化合物。
类型3-2的化合物可充当几种转化的起始物质：
通式(I)的化合物可直接通过通式3-2的化合物与通式(C)的完全修饰的胺在室温或高温下(例如在回流下)反应而获得。
或者，类型3-4的中间体可如下获得：使通式3-2的化合物与合适取代的类型(D)的胺在高温下(例如在回流下)反应，随后进行标准酰胺键形成反应，例如在偶联剂(诸如例如T3P或HATU)存在的情况下与类型1-29的胺发生标准酰胺键形成反应，或使类型1-29的胺与类型3-4的中间体的相应酰基氯反应，以得到式(I)的化合物。
另一替代合成途径在室温或高温下、在具有合适保护的羧酸官能团(诸如例如甲基保护基)的类型(B)的胺存在的情况下采用通式3-2的化合物，以得到类型3-3的化合物。
将保护的羧酸脱保护(例如在碱性条件下使用氢氧化锂)，产生类型3-4的化合物，其然后可如上文所述进一步转化。或者，类型3-3的化合物可通过在例如DABAL存在的情况下与类型1-29的合适胺反应而直接转化为式(I)化合物。
式(I)的酯(即式(I)的化合物，其中R1表示OR13)可转化成根据本发明的通式(I)的酰胺(即式(I)化合物，其中R1表示–N(R14)R15)，例如任选地在碱(诸如例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)存在的情况下或在试剂诸如DABAL存在的情况下，用式HN(R14)R15的不同胺处理；或者可供选择地使用在以下组成的两步程序中：酯水解，例如使用氢氧化钠，随后在胺和偶联剂(诸如HATU)存在的情况下进行标准酰胺键形成；或者可供选择地在酯水解、产生相应酰基氯之后的三步程序中，例如使用亚硫酰氯和在碱性条件下、在例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在的情况下与胺反应。
本发明的衍生物的替代合成途径描绘于方案11中。
方案11：从二羧酸前体开始来合成咪唑衍生物，其中R24表示苯基且R2、R3 (描绘为H)、R4 (描绘为H)、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14和R15如本文针对通式(I)的化合物所定义。
可使类型3-1的化合物(对制备参见上文)与苯酚在合适碱(例如吡啶)存在的情况下反应，以得到通式3-5的化合物。
类型3-5的化合物可充当几种转化的起始物质：
通式3-7的化合物可直接通过通式3-5的化合物与通式(C)的完全修饰的胺在室温或高温下(例如在回流下)反应而获得。
或者，类型3-6的中间体可通过如下获得：使通式3-5的化合物与类型(D)的合适取代的胺在高温下(例如在回流下)反应，随后在偶联剂(诸如例如T3P、HATU或PyBOP)存在的情况下与类型1-29的胺发生标准酰胺键形成反应，或使类型1-29的胺与类型3-6的中间体的相应酰基氯反应，以得到类型3-7的化合物。
类型3-7的苯基酯可转化成根据本发明的通式(I)的酰胺(即式(I)的化合物，其中R1表示–N(R14)R15)，例如任选地在碱(诸如例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)存在的情况下或在试剂诸如DABAL存在的情况下用式HN(R14)R15的不同胺处理，或者可供选择地使用由以下组成的两步程序：酯水解，例如使用氢氧化钠，随后在胺和偶联剂(诸如HATU)存在的情况下进行标准酰胺键形成；或者可供选择地在酯水解、产生相应酰基氯之后使用三步程序，例如使用亚硫酰氯和在碱性条件下、在例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在的情况下与胺反应。
本发明的杂环衍生物的替代合成途径描绘于方案12中。
方案12：从类型(C)的氨基环己烷衍生物开始来合成二羰基化合物，其中A表示基团A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如本文针对通式(I)的化合物所定义，且其中W表示羟基或氯化物。
从类型(C)的氨基环己烷衍生物(其中羧酸被保护，例如作为酯基被保护)开始，在标准酰胺键形成反应条件下，例如使用类型2-10的羧酸，在偶联剂(诸如例如PyBOP)或相应酰基氯存在的情况下，获得类型3-8的化合物。采用标准酯水解条件(诸如例如水性无机碱，诸如例如氢氧化锂或氢氧化钠)使类型3-8的化合物的酯官能团水解后，获得类型3-9的羧酸。使类型3-9的羧酸与类型1-29的胺在标准酰胺键形成反应条件(例如使用偶联剂，诸如例如PyBOP)下反应，得到式(I)的化合物。或者，可应用氯化剂(诸如例如亚硫酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺)将类型3-9的羧酸转化成相应酰基氯，随后与类型1-29的胺反应，以得到式(I)化合物。
或者，类型3-8的化合物可通过在例如DABAL存在的情况下与类型1-29的胺反应而直接转化为式(I)化合物。
或者，从类型(B)的氨基环己烷衍生物开始，在标准酰胺键形成反应条件下，例如使用类型2-10的羧酸，在偶联剂(诸如例如PyBOP)或类型2-10的化合物的相应酰基氯存在的情况下，可获得式(I)的化合物。
1.3 噁唑衍生物的合成
本发明化合物的又另一种可能的合成途径描绘于方案13和14中。
方案13：合成本发明的噁唑衍生物，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和R15如本文针对通式(I)的化合物所定义。
类型(B)的化合物可通过与乙二酰氯反应而转化成类型3-10的化合物。
使类型3-10的化合物与异氰基(isocyano)乙酸烷基酯在例如咪唑和三乙胺存在的情况下反应，得到如本发明中请求保护的通式(I)的酯(即式(I)的化合物，其中R1表示OR13)。
通式(I)的酯可转化成根据本发明的通式(I)的酰胺(即式(I)的化合物，其中R1表示-N(R14)R15)，例如任选地在碱(诸如例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)存在的情况下用式HN(R14)R15的不同胺处理，或者可供选择地使用由以下组成的两步程序：酯水解，例如使用氢氧化钠，随后在胺和偶联剂(诸如HATU)存在的情况下进行标准酰胺键形成；或者可供选择地在酯水解、产生相应酰基氯之后进行三步程序，例如使用亚硫酰氯和与胺在碱性条件下、在例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在的情况下反应。
方案14：合成本发明的噁唑衍生物，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和R15如本文针对通式(I)的化合物所定义。
类型(B)的化合物可通过与异氰基乙酸钾在合适碱(诸如例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和HATU)存在的情况下反应而转化成类型3-12的化合物。
使通式3-12与氯(氧代)乙酸甲酯在例如咪唑和三乙胺存在的情况下反应，得到如本发明中请求保护的通式(I)的酯(即式(I)的化合物，其中R1表示OR13)。
通式(I)的酯可转化成根据本发明的通式(I)的酰胺(即式(I)的化合物，其中R1表示-N(R14)R15)，例如任选地在碱(诸如例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)存在的情况下用式HN(R14)R15的不同胺处理，或者可供选择地使用由以下组成的两步程序：酯水解，例如使用氢氧化钠，随后在式HN(R14)R15的胺和偶联剂(诸如HATU)存在的情况下进行标准酰胺键形成，或者可供选择地在酯水解、产生相应酰基氯之后使用三步程序，例如使用亚硫酰氯和在碱性条件下、在例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在的情况下与式HN(R14)R15的胺反应。
1.4 胺的替代合成
本发明的衍生物的替代合成途径描绘于方案15中。
方案15：4-氨基环己烷羧酸酯衍生物的替代合成，其中R6、R7和R11如针对通式(I)的化合物所定义且R8为氢，且R9和R10 (未显示)一起表示选自以下的基团：和(即n为1或2)，且其中W表示离去基，诸如例如O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基且n为1或2。
使类型1-17的醇衍生物与例如W-Cl在合适碱(例如吡啶)存在的情况下反应，得到类型1-32的化合物。在合适溶剂(诸如例如DMF)中，用叠氮化钠处理类型1-32的化合物，得到类型1-33的化合物。用例如三苯基膦还原类型1-33的叠氮衍生物，得到类型1-19的化合物。
方案16：4-氨基环己烷羧酸酯衍生物的替代合成，其中R6、R7、R11和R13如针对通式(I)的化合物所定义且R8为氢，且R9和R10 (未显示)一起表示选自以下的基团：和(即n为1或2)，且其中PG表示保护基，诸如叔丁基(二甲基)甲硅烷基，W表示离去基，诸如溴化物、氯化物、碘化物。
类型1-8的环己烷羧酸酯衍生物可通过在合适溶剂(诸如例如四氢呋喃或乙醚)中，用适合碱(诸如例如二异丙基氨基锂)处理，随后添加类型1-36的适合亲电子剂，在适当位置烷基化，以得到类型1-34的化合物。
类型1-34的化合物可使用例如雷尼镍(raney nickel)/氨和在氢气气氛下还原且环化成类型1-35的化合物。
类型1-16的化合物可如下获得：使类型1-35的化合物与类型1-37的化合物在催化剂(诸如例如碘化铜(I))和碱(诸如N,N'-二甲基乙二胺和碳酸钾)存在的情况下、在合适溶剂(如例如二氧杂环己烷)中反应。
类型1-19的化合物可类似于方案4或方案15中所述的合成，从类型1-16的化合物在三个步骤中获得。
方案17：合成取代的4-氨基环己烷羧酸酯衍生物，其中R6、R7、R11和R13如针对通式(I)的化合物所定义且R8为氢，且R9和R10 (未显示)一起表示选自以下的基团：和(即n为1或2)，且其中PG表示保护基，诸如叔丁基(二甲基)甲硅烷基，W表示离去基，诸如溴化物、氯化物、碘化物，且R25表示氢原子或选自C1-C3-烷基C1-C3-卤代烷基和C1-C3-羟基烷基的基团。
类型1-8的环己烷羧酸酯衍生物可通过在适当溶剂(诸如例如四氢呋喃或乙醚)中，用合适碱(诸如例如二异丙基氨基锂)处理，随后添加类型1-38的适合亲电子剂，在适当位置烷基化，以得到类型1-39的化合物。
类型1-39的化合物的臭氧分解，得到类型1-40的化合物。可使类型1-40的化合物与羟基胺在合适碱(诸如三乙胺)存在的情况下反应，以得到类型1-41的化合物。
类型1-41的化合物可使用例如Pd/C/甲醇和在氢气气氛下、随后在合适溶剂(诸如甲苯)中、在高温下用合适碱(诸如三乙胺)处理来还原且环化成类型1-42的化合物。
类型1-43的化合物可如下获得：使类型1-42的化合物与类型1-37的化合物在催化剂(诸如例如碘化铜(I))和碱(诸如N,N'-二甲基乙二胺和碳酸钾)存在的情况下、在合适溶剂(如例如二氧杂环己烷)中反应。
类型1-44(C)的化合物可类似于方案4或方案15中所述的合成，从类型1-43的化合物在三或四个步骤中获得。
NMR数据：
NMR峰形式当它们出现在光谱中时进行记载，尚未考虑可能的较高阶效应。
所选实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。对于各信号峰，均给出δ值(以ppm计)，随后为信号强度，其在圆括号中报导。来自不同峰的δ值-信号强度对由逗号隔开。因此，峰列表通过以下通用形式描述：δ1 (强度1)，δ2 (强度2)，...，δi (强度i)，...，δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR谱中信号的高度(cm)相关。当与其它信号相比时，该数据可与信号强度的真实比率相关。在宽信号的情况下，显示多于一个峰或信号中心以及其相比于光谱中所显示的最强信号的相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR读出值，且因此通常含有经典NMR解释中所列的所有峰。另外，类似于经典的1H-NMR打印输出，峰列表可显示溶剂信号、来源于目标化合物(也是本发明的目标)的立体异构体的信号和/或杂质的峰。立体异构体的峰和/或杂质的峰显示的强度通常低于目标化合物(例如纯度>90%)的峰的强度。此类立体异构体和/或杂质可以对于特定制造方法是典型的，且因此其峰可有助于基于“副产物指纹”鉴定我们的制造方法的再现。通过已知方法(MestReC、ACD模拟或通过使用凭经验评估的期望值)计算目标化合物的峰值的专家可根据需要任选地使用额外的强度过滤器分离目标化合物的峰。此类操作类似于经典1H-NMR解释中的峰挑选。以峰列表形式报导NMR数据的详细描述可见于出版物“ Citation of NMR Peaklist Data withinPatent Applications”(参见Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01Aug 2014, 或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑选惯例中，如Research Disclosure Database Number 605005中所述，参数“最小高度”可在1%和4%之间调节。根据化学结构和/或根据所测量的化合物的浓度，设定参数“最小高度”<1%可以是合理的。
分析型HPLC方法：
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法4：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法5：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：BEH C 18 (Waters) 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.05 Vol-%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-0.2min 98%A，0.2-1.7min 98-10% A，1.7-1.9min 10% A，1.9-2.0min 10-98% A，2.0-2.5min 98% A；流速1.3ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法6：
仪器：Agilent 1290 UHPLCMS Tof；柱：BEH C 18 (Waters) 1.7μm, 50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.05 Vol-%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.7min 98-10% A，1.7-2.0min 10% A，2.0-2.5min 10-98% A，流速1.2ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法7：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Kinetex C 18 (Phenomenex) 2.6μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.05 Vol-%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-0.2min98% A，0.2-1.7min 98-10% A，1.7-1.9min 10% A，1.9-2.0min 10-98% A，2.0-2.5min 98%A；流速1.3ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
制备型HPLC方法：
方法8：
仪器：Waters自动纯化MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度洗脱剂A/洗脱剂B，流速70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
方法9：
仪器：Waters自动纯化MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；洗脱剂A：水+0.2 vol%氨水(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：洗脱剂A/洗脱剂B；流速70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型GC-MS方法：
方法10
仪器：Agilent 7890A和Waters GCT Premier；柱：29 m HP-5MS，0.25mm/0.25μm；气体：氦气1ml/min，烘箱：开始为50℃ 1min，以10℃/min线性达到260℃。
比旋度方法：
方法11
仪器：JASCO P2000偏光计；波长589nm；温度：20℃；积分时间10s；途径长度100mm。
3.中间体
中间体I1
5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物
在干燥烧瓶中，向25g(157mmol) 1H-咪唑-4,5-二甲酸/334mL甲苯中添加12.1ml DMF和94ml (1.29mol)亚硫酰氯。混合物在80℃下搅拌24小时。在减压下浓缩混合物。添加100ml甲苯并在减压下浓缩混合物，以得到35.5g作为粗物质的标题化合物，其未经进一步纯化即在同一天用于后续步骤。
中间体I2
5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯
将20.0g (粗产物) 5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物和12.6g (0.13mol)苯酚悬浮于380ml二氯甲烷中。将所得混合物冷却至0℃并逐滴添加10.8ml (0.13mol)吡啶。将反应物在室温下搅拌3小时。滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤。所得固体物质在50℃下真空干燥，以得到21.6g作为粗产物的标题化合物，其未经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I3
反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸
向7.58g (97%，51.4mmol)反-4-氨基环己烷甲酸和11g (25.7mmol) 5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯于800ml四氢呋喃中的悬浮液中添加7.16ml (51.4mmol)三乙胺。在90℃下搅拌7小时之后，添加2.00g (97% 13.9mmol)反-4-氨基环己烷甲酸并将混合物在90℃下搅拌24小时。滤出沉淀物并将滤液在真空中浓缩至200ml。将剩余有机相倒入1 l蒸馏水中并将混合物酸化至pH 3。滤出所得沉淀物并用水洗涤，直至达到中性pH。所得固体物质在60℃下在真空下干燥，以得到14.7g作为粗产物的标题化合物，其未经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I4
5-({反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向250mg (0.70mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸于20ml二氯甲烷中的悬浮液中添加195μl (1.40mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌1小时。添加170μl (2.10mmol)吡啶和92.7mg (0.70mmol) 3-氯吡啶-4-胺并将反应物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物。相应地制备另一批次(1.4mmol起始物质)并将合并的粗产物通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，以得到390mg作为固体物质的标题化合物。
中间体I5
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向3.00g (8.40mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸于140ml二氯甲烷中的悬浮液中添加2.31ml (16.8mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌1小时。添加2.04ml (25.2mmol)吡啶和1.11ml (9.23mmol)2-氯-4-氟苯胺并将反应物在室温下搅拌3天。在真空中浓缩反应混合物并用甲醇研磨残余物，以获得2.34g作为固体物质的标题化合物。
中间体I6
{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(8.7ml，66mmol)添加至反-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸(10.0g，41.1mmol)于二氯甲烷(500ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(13ml，160mmol)和2-氯-4-氟苯胺(7.4ml，62mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水且混合物用二氯甲烷萃取，随后用二氯甲烷/2-丙醇的混合物萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌并通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(11.2g)。
中间体I7
反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将盐酸(113ml，二氧杂环己烷中的4M溶液，450mmol)添加至{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(11.2g，30.2mmol)于二氯甲烷(600ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤并干燥，以得到标题化合物(9.27g)。
中间体I8
{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(4.0ml，33mmol)添加至反-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸(5.05g，20.7mmol)于二氯甲烷(350ml)中的悬浮液中并搅拌混合物30分钟。添加吡啶(10ml，120mmol)和4-氯吡啶-3-胺(3.7ml，31mmol)并将混合物在室温下搅拌3天。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。将残余物与甲醇一起搅拌并通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(6.88g，94%产率)。
中间体I9
反-4-氨基-N-(4-氯吡啶-3-基)环己烷甲酰胺盐酸盐
将盐酸(73ml，4M，于二氧杂环己烷中，290mmol)添加至{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(6.88g，19.4mmol)于二氯甲烷(210ml)中的悬浮液中并将混合物搅拌3天。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(1.20g，21%产率)。
中间体I10
反-4-氨基-N-(3-氯吡啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐
类似于反-4-氨基-N-(4-氯吡啶-3-基)环己烷甲酰胺盐酸盐的合成，使用3-氯吡啶-4-胺(3.96g，30.8mmol)作为起始物质，在2个步骤中制备。
中间体I11
({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)(氧代)乙酰氯
向2.05g (7.57mmol)反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺于200ml二氯甲烷中的悬浮液中添加60ml (121mmol)乙二酰基二氯化物并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在真空中浓缩反应混合物，以得到2.72mg作为固体物质的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
中间体I12
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯
向2.72g (7.53mmol)({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基)(氧代)乙酰氯于60ml二氧杂环己烷中的悬浮液中添加615mg (9.04mmol)咪唑，随后添加3.41ml(24.5mmol)三乙胺和721μl (7.53mmol)异氰基乙酸甲酯并将混合物在90℃下搅拌48小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化(三次)，以得到186mg作为固体物质的标题化合物。
中间体I13
反-N-(2-氯-4-氟苯基)-4-[(异氰基乙酰基)氨基]环己烷-甲酰胺
向1.50g (4.88mmol)反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺和685mg(5.56mmol)异氰基乙酸钾于45ml无水DMF中的悬浮液中添加2.6ml (14.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和2.2g(5.76mmol) HATU并将反应物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入水中且混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下移除溶剂，以得到1.54g粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I14
4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
向1.65g (4.89mmol)反-N-(2-氯-4-氟苯基)-4-[(异氰基乙酰基)氨基]环己烷-甲酰胺于40ml无水二氧杂环己烷中的悬浮液中添加399mg (5.86mmol)咪唑，随后添加2.21ml(15.9mmol)三乙胺和468μl (4.89mmol)氯(氧代)乙酸甲酯并将混合物在90℃下搅拌8小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，以得到210mg作为固体物质的标题化合物。
中间体I15
(1α,3β,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟环己烷甲酸甲酯
在0℃下，向400mg (1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷甲酸甲酯(对于制备，参见：I.Z. Siemion等人 Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455)于10ml无水四氢呋喃中的悬浮液中逐滴添加350μl (2.34mmol) DBU。添加410μl(2.19mmol) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟并将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下移除溶剂，以得到450mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I16
(1α,3β,4β)-4-氨基-3-氟环己烷甲酸甲酯
向450mg (1.63mmol) (1α,3β,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟环己烷甲酸甲酯于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加4.5ml (58.8mmol)三氟乙酸并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理。混合物用二氯甲烷/甲醇(8：2)的混合物萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下移除溶剂，以得到301mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I17
(1α,3β,4β)-3-氟-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯
向301mg (1.72mmol)(1α,3β,4β)-4-氨基-3-氟环己烷甲酸甲酯和479μl (3.44mmol)三乙胺于18ml二氯甲烷中的悬浮液中添加371mg (0.86mmol) N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，以得到240mg作为固体物质的标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I18
(反)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氧代环己烷甲酸甲酯
向400mg (1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷甲酸酯(对于制备，参见：I.Z. Siemion等人 Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455)于20ml无水DMF中的悬浮液中，分份添加3.30g(8.78mmol)重铬酸吡啶鎓并将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤且有机相经硫酸钠干燥。在减压下移除溶剂，以得到450mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I19
(反)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二氟环己烷甲酸甲酯
向450mg (1.66mmol)(反)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氧代环己烷甲酸甲酯于14ml二氯甲烷中的悬浮液中添加263μl (1.99mmol)DAST于1ml二氯甲烷中的溶液并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下移除溶剂，以得到510mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I20
(反)-4-氨基-3,3-二氟环己烷甲酸甲酯
向510mg (1.74mmol)(反)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二氟环己烷甲酸甲酯于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加4.8ml (62.6mmol)三氟乙酸并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)的混合物萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下移除溶剂，以得到300mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I21
(反)-3,3-二氟-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯
向300mg (1.55mmol)(反)-4-氨基-3,3-二氟环己烷甲酸甲酯和433μl (3.11mmol)三乙胺于17ml二氯甲烷中的悬浮液中添加335mg (0.78mmol) N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，以得到200mg作为固体物质的标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I22
(1α,3α,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基环己烷甲酸甲酯
向400mg (1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷甲酸酯(对于制备，参见：I.Z. Siemion等人 Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455)于6ml二氯甲烷中的悬浮液中添加1.01g (4.39mmol)氧化银(I)、273μl (4.39mmol)碘甲烷和400mg分子筛。反应混合物在室温下搅拌3天。滤出固体并在减压下浓缩滤液，以得到420mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I23
(1α,3α,4β)-4-氨基-3-甲氧基环己烷甲酸甲酯
向420mg (1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基环己烷甲酸甲酯于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加4.0ml (52.6mmol)三氟乙酸并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)的混合物萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥，并在减压下移除溶剂，以得到264mg粗物质，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I24
(1α,3α,4β)-3-甲氧基-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯
向264mg (1.41mmol)(1α,3α,4β)-4-氨基-3-甲氧基环己烷甲酸甲酯和393μl(2.82mmol)三乙胺于15ml二氯甲烷中的悬浮液中添加304mg (0.70mmol) N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺并将混合物在室温下搅拌3天。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，以得到210mg作为固体物质的标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
中间体I25
5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(748mg，5.60mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(1.00g，2.80mmol)于二氯甲烷(63ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(0.68ml，8.4mmol)和2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(491mg，3.08mmol，CAS编号124185-35-9)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相。通过过滤通过聚硅氧烷过滤器来使有机相干燥并浓缩滤液。将粗产物与甲醇一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(445mg，32%产率)。
中间体I26
5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(782mg，5.86mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(1.29g，3.36mmol)于二氯甲烷(75ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(0.82ml，10mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(550mg，3.36mmol，CAS编号36556-56-6)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相。通过过滤通过聚硅氧烷过滤器来使有机相干燥并浓缩滤液。粗产物通过快速色谱(50g Snap-Catridge，己烷/乙酸乙酯梯度50%->100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(1.05g，61%产率)。
中间体I27
5-({反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(500μl，3.8mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(672mg，1.88mmol)于二氯甲烷(45ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌1.5小时。添加吡啶(460μl，5.6mmol)和5-氯嘧啶-4-胺(244mg，1.88mmol，CAS编号101257-82-3)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相。通过过滤通过聚硅氧烷过滤器来使有机相干燥并浓缩滤液。粗产物通过快速色谱(25g Snap-Catridge，乙酸乙酯/乙醇梯度0%->5%乙醇)纯化，以得到标题化合物(140mg，16%产率)。
中间体I28
5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
使用2-氯-4,5-二氟苯胺(1.00g，6.11mmol，CAS编号2613-32-3)作为起始物质，类似于5-({反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯的合成来制备。将粗产物与甲醇一起搅拌且所形成的沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(1.14g，37%产率)。
中间体I29
5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(748mg，5.60mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(1.00g，2.80mmol)于二氯甲烷(63ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(680μl，8.4mmol)和2-氯-5-(吗啉-4-基)苯胺(655mg，3.08mmol，CAS编号915921-20-9)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。不溶性物质通过过滤收集并用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(1.22g，76%产率)。乙酸乙酯相用盐水洗涤，过滤通过相分离器并浓缩。将残余物与甲醇一起搅拌且所形成的沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物的第二级分(0.35g，21%产率)。
中间体I30
5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
使用4-氯吡啶-3-胺(396mg，3.08mmol，CAS编号20511-15-3)作为起始物质，类似于5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯的合成来制备。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤并过滤通过相分离器。在减压下浓缩后，形成沉淀物，其通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(390mg，94%纯度，28%产率)。
中间体I31
5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(主要异构体)和8-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(次要异构体)
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g，6.45mmol)和2-乙酰基环戊酮(1.63g，12.9mmol，CAS编号1670-46-8)于乙酸(5.0ml)中的混合物在微波反应器(BiotageInitator)中、在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物分配于水和二氯甲烷之间且有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在真空下浓缩。粗产物通过快速色谱(50g Snap Cartrigde，己烷/乙酸乙酯梯度12% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(主要异构体)，其作为与异构体8-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的混合物(约85/15)(1.28g，对于两种异构体均为81%产率)。
中间体I32
5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(主要异构体)和8-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(次要异构体)
在室温下，将5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(主要异构体)和8-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(次要异构体)的混合物(1.28g，5.22mmol，异构体比率为约85/15)于氢氧化锂(26ml，26mmol，1M水溶液)、四氢呋喃(43ml)和甲醇(9.1ml)的混合物中搅拌3天。对于处理，添加盐酸水溶液(2M)且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，产生作为异构体混合物(约10：1)的标题化合物(770mg，68%)。
中间体I33
5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(异构体1)和7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(异构体2)
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g，6.45mmol)和1-甲氧基戊烷-2,4-二酮(1.68g，12.9mmol，CAS编号6290-50-2)于乙酸(5.0ml)中的混合物在微波反应器(BiotageInitator)中、在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物分配于水和二氯甲烷之间且有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在真空下浓缩。通过快速色谱(50g SnapCartrigde，己烷/乙酸乙酯1：1)纯化粗产物，以得到作为异构体级分1(1.35g，5.42mmol，异构体1/异构体2的1：1混合物)和级分2(80mg，0.32mmol，异构体1/异构体2的85：15混合物)的混合物的标题化合物。
中间体I34
5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体1)和7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体2)
在室温下，将5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(异构体1)和7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(异构体2)的混合物(1.35g，5.42mmol，异构体比率为约1：1)于氢氧化锂(27ml，27mmol，1M水溶液)、四氢呋喃(35ml)和甲醇(9.4ml)的混合物中搅拌3天。对于处理，添加盐酸水溶液(2M)且所形成的沉淀物通过过滤收集。滤液用乙酸乙酯萃取(3次)，用盐水洗涤，过滤通过硅过滤器并浓缩，以得到作为异构体混合物(约1：1)的标题化合物(820mg，69%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I35
7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(546mg，3.52mmol)和5,5-二甲基己烷-2,4-二酮(1.03g，97%纯度，7.03mmol)于乙酸(2.7ml)中的混合物在微波反应器(Biotage Initator)中、在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物分配于水和二氯甲烷之间且有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在真空下浓缩。通过快速色谱(25g Snap Cartrigde，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，以得到标题化合物(850mg，93%产率)。
中间体I36
7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(320μl，1.8mmol)和氢氧化锂(9.0ml，1M水溶液，9.0mmol)、四氢呋喃(12ml)和甲醇(3.1ml)的混合物在室温下搅拌3天。混合物在减压下浓缩，通过添加盐酸(2M)酸化并用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过硅过滤器并干燥，以得到标题化合物(308mg，72%产率)。
中间体I37
7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯和5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
使用1-环丙基丁烷-1,3-二酮(910μl，7.9mmol)作为起始物质，类似于7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成来制备。通过快速色谱(25g Snap Cartrigde，己烷/乙酸乙酯梯度12% -> 50%乙酸乙酯)纯化粗产物，以得到7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(549mg，55%产率)和5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(295mg，30%产率)。
中间体I38
7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使用7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(545mg，2.22mmol)作为起始物质，类似于7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸的合成来制备。将粗产物与甲醇一起搅拌，滤出沉淀物并浓缩滤液并干燥，以得到标题化合物(118mg，通过LC-MS，47%纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I39
5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使用5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(290mg，1.18mmol)作为起始物质，类似于7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸的合成来制备，以得到标题化合物(158mg)。
中间体I40
6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，7.87mmol)和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(2.0ml，16mmol)于乙酸(6.0ml)中的混合物在微波反应器(Biotage Initator)中、在110℃下加热1小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并在高真空下、在50℃下干燥，以得到标题化合物(900mg，48%产率)。
中间体I41
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、1-甲基哌嗪(670μl，6.0mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.6ml，9.0mmol)于2-丙醇(20ml)中的混合物回流5小时。冷却后，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到标题化合物(830mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。
中间体I42
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸钠
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(830mg，2.87mmol)、氢氧化钠(3.6ml，2M水溶液，7.2mmol)、甲醇(5.8ml)与四氢呋喃(19ml)的混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩且残余物与甲苯共沸两次，以得到标题化合物(1.17g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I43
5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
使用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)和吗啉(520μl，6.0mmol)作为起始物质，类似于5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成来制备，以得到标题化合物(779mg)。
中间体I44
5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂
5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(130mg，471μmol)、氢氧化锂(1.2ml，1M水溶液，1.2mmol)、甲醇(0.82ml)和四氢呋喃(3.1ml)的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩，用水稀释并用盐酸酸化。通过过滤收集沉淀物并在高真空下、在50℃下干燥，以得到标题化合物(130mg)。
中间体I45
5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
使用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)和吡咯烷(500μl，6.0mmol)作为起始物质，类似于5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成来制备，以得到标题化合物(770mg)。
中间体I46
5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂
使用5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(146mg，561μmol)作为起始物质，类似于5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂的合成来制备。对于处理，将反应混合物浓缩且残余物与甲苯共沸两次，以得到作为粗产物的标题化合物(175mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I47
4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(220mg，1.20mmol，CAS编号135908-33-7)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.31ml，1.8mmol)添加至5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(188mg，0.600mmol)于四氢呋喃(8.0ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌。6小时之后，添加甲胺(0.60ml，1.2mmol，四氢呋喃中的2M溶液)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.31ml，1.8mmol)于四氢呋喃(8ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，滤出沉淀物并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液浓缩并通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度50% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(198mg)。
中间体I48
4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(350mg，1.05mmol)和氢氧化锂(2.1ml，1.0M水溶液，2.1mmol)于四氢呋喃(1.6ml)和甲醇(6.4ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩，添加水且混合物用盐酸水溶液酸化。通过过滤收集沉淀物，用水和乙醇洗涤并在高真空下干燥，以得到标题化合物(167mg)。
中间体I49
4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步骤1：
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(687mg，1.32mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(196mg，1.20mmol，CAS编号25940-35-6)、4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(242mg，1.32mmol，CAS编号135908-33-7)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.84ml，4.80mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(13ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(453mg，115%产率)。
步骤2：
将4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(275mg，0.837mmol)的混合物于氢氧化锂(2.1ml，2.1mmol，1M水溶液)、四氢呋喃(5.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中在室温下搅拌过夜。对于处理，反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并在冷却下用浓盐酸酸化。沉淀产物通过过滤收集，用水和乙醇洗涤并在高真空下、在50℃下干燥，以得到标题化合物(171mg，65%产率)。
中间体I50
4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
类似于4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的合成，从咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(196mg，1.20mmol)和4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(242mg，1.32mmol，CAS编号135908-33-7)在2个步骤中制备，以得到标题化合物(284mg)。
中间体I51
4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
类似于4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的合成，从5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(268mg，1.40mmol)和4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(282mg，1.54mmol，Cas编号135908-33-7)在2个步骤中制备，以得到标题化合物(300mg)。
中间体I52
5-({反-4-[(2-氯-5-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(748mg，5.60mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(1.00g，2.80mmol)于二氯甲烷(63ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(0.68ml，8.4mmol)和2-氯-5-氟苯胺(448mg，3.08mmol，CAS编号452-83-5)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相。通过过滤通过聚硅氧烷过滤器来使有机相干燥并浓缩滤液。将残余物与甲醇一起搅拌，所形成的沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(480mg)。
中间体I53
反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸
步骤1：
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(1.31g，9.81mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(800mg，4.90mmol，CAS编号25940-35-6)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(1.19ml，14.7mmol)和反-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(950mg，0.418mmol，Cas编号61367-07-5)并将混合物在室温下搅拌3天。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。粗产物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度40% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸甲酯(722mg，48%产率)。
步骤2：
在室温下，将反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸甲酯(711mg，2.39mmol)的混合物于氢氧化锂(11.9ml，11.9mmol，1M水溶液)、四氢呋喃(15.6ml)和甲醇(4.2ml)的混合物中搅拌3天。对于处理，在减压下移除有机溶剂，混合物用水稀释并在冷却下用浓盐酸酸化。沉淀产物通过过滤收集并在50℃下、在高真空下干燥，以得到标题化合物(586mg，83%产率)。
中间体I54
反-4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸
步骤1：
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(357mg，3.67mmol)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(218mg，1.34mmol，Cas编号1308384-58-8)于二氯甲烷(4.2ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(0.32ml，4.0mmol)和反-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(259mg，1.34mmol，Cas编号61367-07-5)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到反-4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸甲酯(350mg，86%产率)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：
在室温下，将反-4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸甲酯(350mg，1.16mmol)的混合物于氢氧化锂(5.8ml，5.8mmol，1M水溶液)、四氢呋喃(7.6ml)和甲醇(2.0ml)的混合物中搅拌过夜。对于处理，在减压下移除有机溶剂，混合物用水稀释并在冷却下用浓盐酸酸化。沉淀产物通过过滤收集并在50℃下、在高真空下干燥，以得到标题化合物(57mg，17%产率)。
中间体I55
反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}环己烷甲酸
步骤1：
在室温下，将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(980mg，1.88mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(300mg，1.57mmol，CAS编号90349-23-8)、反-4-氨基环己烷甲酸酯盐酸盐(274mg，1.41mmol，Cas编号61367-07-5)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.1ml，6.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(9.8ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌3小时。对于处理，在减压下浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷溶解且有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。静置后，粗产物结晶，以得到反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}环己烷甲酸甲酯(237mg，45%产率)。
步骤2：
将反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}环己烷甲酸甲酯(235mg，0.711mmol)的混合物于氢氧化锂(3.6ml，3.6mmol，1M水溶液)、四氢呋喃(4.6ml)和甲醇(1.2ml)的混合物中在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下移除有机溶剂，混合物用水稀释并在冷却下用浓盐酸酸化。沉淀产物通过过滤收集并干燥，以得到标题化合物(174mg，77%产率)。
中间体I56
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(26.3g，174mmol)添加至4-羟基环己烷甲酸乙酯(25.0g，145mmol，顺式/反式异构体的混合物，Cas编号17159-80-7)和咪唑(24.7g，363mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(36ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水且混合物用叔丁基甲基醚萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩，以得到4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(43.1g，104%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I57
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(20.9ml，41.9mmol，在四氢呋喃中的1.8M溶液)逐滴添加至4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(10.0g，34.9mmol)于四氢呋喃(47ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌30分钟。添加1-溴-2-氯乙烷(4.3ml，52mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1小时且然后在2小时期间温热至室温。对于处理，添加水且混合物用叔丁基甲基醚萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤并过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。粗产物(12g)通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(9.1g，75%产率，作为异构体的混合物，通过GC-MS，比率5：1)。
中间体I58
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在-78℃下，经5分钟将六甲基二硅烷氨基锂(22.9ml，22.9mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至2-氯-4-氟苯胺(1.84g，12.6mmol，Cas编号2106-02-7)于四氢呋喃(60ml)中的溶液中并将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(4.00g，11.5mmol)于四氢呋喃(60ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时并在室温下搅拌3天。对于处理，将反应混合物倒入水和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到2个级分中的8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮。级分1(1.88g，异构体1，含有约20mol%2-氯-4-氟苯胺)和级分2(485mg，异构体2)。
中间体I59
2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(9.1ml，9.1mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.88g，级分1)于四氢呋喃(43ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20%-> 50%乙酸乙酯)纯化，以提供2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.08g)。
中间体I60
2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)
使用氟化四正丁基铵(2.3ml，2.3mmol，四氢呋喃中的1M溶液)，类似于2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)的合成，从8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(480mg，级分2)制备，以得到2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(300mg)。
中间体I61
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.1ml，5.4mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.08g，3.61mmol)、邻苯二甲酰亚胺(797mg，5.42mmol)和三苯基膦(1.42g，5.42mmol)于四氢呋喃(30ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(697mg)。
中间体I62
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体2)
使用2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(308mg，1.03mmol)作为起始物质，类似于2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)来制备，以得到2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体2)(190mg)。
中间体I63
8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(585mg，1.37mmol)和水合肼(0.34ml)于乙醇(12ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液，以得到标题化合物(457mg)。
中间体I64
8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)
将2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体2)(188mg，0.440mmol)和水合肼(150μl)于乙醇(4.0ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩且粗产物与二氯甲烷共蒸馏(2次)，以得到标题化合物(200mg)，其然后不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体I65
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
向5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(1.67g，3.90mmol)于100ml四氢呋喃中的悬浮液中添加1.08ml (7.80mmol)三甲胺并将混合物加热至60℃。经45分钟的时段添加溶解于100ml四氢呋喃中的8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.93g，6.50mmol)并将混合物在60℃下搅拌2.5小时。反应混合物在减压下浓缩并通过快速色谱(二氯甲烷/四氢呋喃)纯化粗产物，以得到作为固体物质的标题化合物(3.30g，异构体1)。
中间体I66
8-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
类似于8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)的合成，从作为起始物质的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(2.00g，5.73mmol)和2-氯-4,5-二氟苯胺(1.03g，6.30mmol，CAS编号2613-32-3)，在4个步骤中制备，以得到作为粗产物的标题化合物(326mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体I67
4-氨基-3-甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(异构体混合物)
将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，60.5mmol，Cas编号18595-14-7)、炭载铑5%(3.74g，50%湿润)、乙酸(5.2ml)和乙醇(100ml)装入高压釜中并用氢气(12巴)加压。混合物在80℃下搅拌22小时。对于处理，滤出催化剂，用乙醇洗涤并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷(250ml)中并添加盐酸(30ml，120mmol，4M，于二氧杂环己烷中)。混合物在减压下浓缩且残余物与甲苯共蒸馏(2次)，以得到作为异构体混合物的粗产物，其不经进一步纯化即使用。
中间体I68
3-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯(异构体混合物)
将4-氨基-3-甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(异构体混合物)(1.87g，9.00mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.9ml，23mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液添加至5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(1.41g，4.5mmol)于四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌。6小时之后，添加甲胺(4.5ml，9.0mmol，四氢呋喃中的2M溶液)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.4ml，14mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，反应混合物在减压下浓缩且残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到作为异构体混合物的标题化合物(860mg)。
中间体I69
4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}-3-甲基环己烷甲酸甲酯(异构体混合物)
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(3.33g，6.40mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.11g，5.82mmol)、4-氨基-3-甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(异构体混合物)(1.33g，6.40mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.1ml，29mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(67ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(1.97g，3.78mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.5ml，15mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。水相用二氯甲烷和甲醇(4：1)的混合物萃取并将合并的有机相过滤通过硅过滤器并浓缩。合并的残余物通过快速色谱(100gSnap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为异构体混合物的标题化合物(280mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。
中间体I70
4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}-3-甲基环己烷甲酸(异构体混合物)
将4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}-3-甲基环己烷甲酸甲酯(280mg，异构体混合物)和氢氧化钠(2.0ml，2.0M水溶液，4.1mmol)于四氢呋喃(4.0ml)和甲醇(1.0ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水(3ml)并在减压下移除有机溶剂。混合物用盐酸(2N)酸化且然后用二氯甲烷与甲醇(4：1)的混合物萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过相分离器并浓缩，以得到作为异构体混合物的标题化合物(0.23g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I71
5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(780mg，5.91mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(1.6g，2.96mmol)于二氯甲烷(66ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(0.72ml，8.9mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(636mg，3.25mmol，CAS编号121-50-6)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水，用二氯甲烷萃取混合物且有机相用盐水洗涤，通过过滤通过聚硅氧烷过滤器来干燥并浓缩滤液。将残余物与二氯甲烷和甲醇的混合物一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(550mg，33%产率)。
中间体I72
2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]乙醇
向1.47g (10.0mmol) 2-氯-4-氟苯胺和1.25g (10.0mmol) 2-溴乙醇于10ml甲苯中的混合物中添加1.74 (10.0mmol) N-乙基-N-异丙基丙-2-胺并将混合物在100℃下搅拌90分钟。混合物在微波中加热至150℃，持续2小时。过滤所得沉淀物且滤液通过快速柱色谱纯化，以得到1.05g作为固体物质的标题化合物。
中间体I73
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向200mg (0.56mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸于10ml二氯甲烷中的悬浮液中添加148μl (1.12mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌1小时。添加136μl (1.68mmol)吡啶和106mg (0.56mmol) 2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]乙醇并将反应物在室温下搅拌45分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过快速柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯-梯度)纯化，以得到209mg作为固体物质的标题化合物。
中间体I74
5-({反-4-[(2-氯苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向1.00g (2.80mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸于50ml二氯甲烷中的悬浮液中添加555μl (4.2mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌1小时。添加185μl1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并搅拌混合物30分钟。添加679μl (8.39mmol)吡啶和435mg (2.79mmol) 2-氯-N-乙基苯胺并将反应物在室温下搅拌45分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I75
N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺
向35g(粗产物) 5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物/460ml四氢呋喃中逐滴添加153ml (307mmol)甲胺于四氢呋喃中的2M溶液和68ml(391mmol) N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。所得混合物在室温下搅拌20小时。
滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤。获得的固体物质在甲醇中消化并在真空中干燥，以得到15.2g作为粗产物的标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I76
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(10.5ml，21mmol，四氢呋喃中的2M溶液)逐滴添加至4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(5.00g，17.5mmol)于四氢呋喃(24ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌30分钟。添加1-溴-2-氯丙烷(2.6ml，26.2mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在2小时期间将混合物温热至室温。对于处理，添加水且混合物用叔丁基甲基醚萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。通过快速色谱(100g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，以得到4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)环己烷甲酸乙酯(4.19g，作为异构体混合物，通过GC-MS，比率5：1)。
中间体I77
9-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮
在-78℃下，经5分钟将六甲基二硅烷氨基锂(13.7ml，13.7mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至2-氯-4-氟苯胺(1.10g，7.57mmol，Cas编号2106-02-7)于四氢呋喃(45ml)中的溶液中并将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(2.50g，6.89mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时且然后在室温下搅拌4天。对于处理，将反应混合物倒入水和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取且合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到2个级分中的9-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮。级分1(700mg，异构体1)和级分2(420mg，异构体2)。
中间体I78
2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(3.43ml，3.43mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至9-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(730mg，级分1)于四氢呋喃(13ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。然后添加氟化四正丁基铵(3.43ml，3.43mmol，四氢呋喃中的1M溶液)并将混合物在室温下搅拌1天。在减压下浓缩混合物。残余物通过快速色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以提供2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(485mg，1.56mmol)。
中间体I79
2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体2)
使用氟化四正丁基铵，类似于2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)的合成，从9-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体2)(445mg，级分2)制备，以得到2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体2)(242mg，0.78mmol)。
中间体I80
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.46ml，1.03mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(480mg，1.54mmol)、邻苯二甲酰亚胺(340mg，2.31mmol)和三苯基膦(606mg，2.31mmol)于四氢呋喃(12ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(270mg，0.56mmol)。
中间体I81
9-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(262mg，0.59mmol)和水合肼(146μl)于乙醇(9ml)中的混合物在80℃下搅拌3.5小时。在减压下浓缩反应混合物且粗产物与二氯甲烷共蒸馏(2次)且然后不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体I82
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
向9-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(0.59mmol)和5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(127mg，030mmol)于9ml四氢呋喃中的悬浮液中添加99μl (0.71mmol)三乙胺。在60℃下搅拌2.5小时之后，过滤沉淀物且滤液不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I83
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
将4-氧代环己烷甲酸甲酯(5.00g，32.0mmol)、乙二醇(5.4ml，96mmol)和水合4-甲基苯磺酸(609mg，3.20mmol)溶解于78ml甲苯中且混合物用Dean-Stark装置在130℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温且向搅拌的混合物中逐滴添加三乙胺(450μl，3.2mmol)。用乙酸乙酯稀释反应物且有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以提供标题化合物(2.6g，12.98mmol)。
中间体I84
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
在-78℃下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.50g，12.5mmol)于44ml干燥四氢呋喃中的冷却溶液中添加六甲基二硅烷氨基锂(16ml，1.0M，16mmol)。混合物在-78℃下搅拌30分钟并在0℃下搅拌1小时。将反应物冷却至-78℃并逐滴添加1-溴-2-氯乙烷(1.4ml，16mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。对于处理，添加饱和氯化铵溶液并将混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。相应地制备另一批次(从0.75mmol 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯制备)。合并的粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.5g)。
中间体I85
10-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
在-78℃下，将六甲基二硅烷氨基锂(24ml，24mmol，四氢呋喃中的1M溶液)逐滴添加至2-氯-4-氟苯胺(1.3ml，10mmol，Cas编号2106-02-7)于四氢呋喃(40ml)中的溶液中并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.50g，9.52mmol)于四氢呋喃(6ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌18小时。对于处理，添加20ml甲醇并在减压下浓缩混合物。相应地制备另一批次(0.38mmol 8-(2-氯乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯)。合并的粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到10-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(500mg)。
中间体I86
2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮
向10-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(500mg，1.47mmol)于6ml丙酮中的溶液中添加盐酸于水中的4M溶液(920μl，4.0M，3.7mmol)并将混合物在60℃下搅拌3小时。对于处理，将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取混合物(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，以得到2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮(370mg)。
中间体I87
8-(苄基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮(370mg，1.25mmol)于13ml二氯乙烷中的悬浮液中添加苄胺(140μl，99%纯度，1.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(410mg，1.88mmol)并将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，添加饱和碳酸氢钠溶液且混合物用氯仿/2-丙醇(9：1)萃取，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到作为粗产物的8-(苄基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I88
8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将溶解于甲醇中的8-(苄基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.29mmol)添加至氢氧化钯(II)(45mg，0.065mmol，20%/炭)于7ml甲醇中的悬浮液中。在氢气气氛下，将混合物在室温下搅拌4天。对于处理，滤出催化剂，用甲醇洗涤并在减压下浓缩滤液，以得到8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮，其不经进一步纯化即使用。
中间体I89
6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸钠
将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(190mg，962μmol，CAS编号1208084-53-0)和甲醇钠(660μl，25%，于甲醇中，2.9mmol)于甲醇(2.9ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到产物和起始物质的混合物。混合物再经历类似反应条件，以得到作为与起始物质的混合物的标题化合物(185mg，通过1H NMR，3：1)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I90
2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂和/或钠盐
将2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg，485μmol，CAS编号1260169-02-5)、氢氧化锂(0.97μl，1M水溶液，0.97mmol)、四氢呋喃(3.2ml)和甲醇(0.97ml)的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加氢氧化钠(0.65ml，2M水溶液，1.3mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，将反应混合物浓缩，与甲苯共沸两次并在高真空下干燥，以得到作为与起始物质的混合物的标题化合物(锂和/或钠盐) (105mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。
中间体I91
2-氯-N-乙基-4-氟苯胺
在-50℃下，将正丁基锂(2.7ml，2.5M，于己烷中，6.9mmol)添加至2-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.9mmol)于四氢呋喃(8.9ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌30分钟。添加溴乙烷(510μl，6.9mmol)并将混合物在-50℃下搅拌0.5小时且然后温热至室温。对于处理，添加饱和氯化铵溶液并用甲基叔丁基醚萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，以得到标题化合物(417mg，34%产率)。
中间体I92
2-氯-4-氟-N-甲基苯胺
使用2-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.9mmol)和碘甲烷(430μl，6.9mmol)作为起始物质，类似于2-氯-N-乙基-4-氟苯胺的合成来制备。
中间体I93
2-氯-4-氟-N,5-二甲基苯胺
使用2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(1.00g，6.3mmol)和碘甲烷(390μl，6.3mmol)作为起始物质，类似于2-氯-N-乙基-4-氟苯胺的合成来制备。
中间体I94
2-氯-N-(环丙基甲基)-4-氟苯胺
使用2-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.9mmol)、(溴甲基)环丙烷(670μl，6.9mmol)和(溴甲基)环丙烷(670μl，6.9mmol)作为起始物质，类似于2-氯-N-乙基-4-氟苯胺的合成来制备。
中间体I95
2-(3-氨基-4-氯苯基)丙-2-醇
在0℃下，将甲基溴化镁(22ml，1M，22mmol)逐滴添加至3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(1.00g，5.39mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液中并将混合物温热至室温并搅拌24小时。添加饱和氯化铵溶液并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，以得到55.0mg标题化合物(5%产率)。
中间体I96
1-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸乙酯(异构体1)
将4-氨基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(371mg，2.00mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.87ml，5.0mmol)添加至5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(313mg，1.00mmol)于四氢呋喃(16ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌6小时。然后添加甲胺(1.0ml，四氢呋喃中的2M溶液，2.0mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.52ml，3.0mmol)/四氢呋喃(16ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，滤出不溶性物质，浓缩滤液且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到标题化合物(513mg)。
中间体I97
1-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(异构体1)
将顺-1-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸乙酯(510mg，1.52mmol)、氢氧化锂(3.8ml，1M水溶液)、四氢呋喃(9.9ml)和甲醇(2.6ml)的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加氢氧化钠(1.9ml，2M水溶液，3.8mmol)并将混合物在60℃下搅拌8小时。冷却后，在减压下移除溶剂，残余物用水稀释并使用盐酸酸化。通过过滤收集沉淀物，用水和乙醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(350mg)。
中间体I98
1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸乙酯(异构体1)
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(572mg，1.10mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(163mg，1.00mmol)、4-氨基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(204mg，1.10mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.70ml，4.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(11ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(348mg)。
中间体I99
1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(异构体1)
使用1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸乙酯(异构体1)(345mg)作为起始物质，类似于1-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(异构体1)的合成来制备，以得到标题化合物(185mg)。
中间体I100
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
使用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(2.50g，8.73mmol)和碘甲烷(820μl，13mmol)作为起始物质，类似于4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)的合成来制备。通过快速色谱(100g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，以得到作为顺式/反式异构体混合物的标题化合物(1.27g)。
中间体I101
4-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
将氟化四正丁基铵(8.5ml，8.5mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(1.27g，4.23mmol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为顺式/反式异构体混合物的标题化合物(518mg)。
中间体I102
4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
使用4-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(510mg，2.74mmol)作为起始物质，类似于2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)的合成来制备，以得到作为顺式/反式异构体的混合物的标题化合物(290mg)。
中间体I103
4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基环己烷甲酸(顺式/反式异构体的混合物)
将4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(285mg，0.904mmol)、氢氧化锂(2.3ml，1M水溶液，2.3mmol)、四氢呋喃(5.9ml)和甲醇(1.6ml)的混合物在室温下搅拌过夜，添加氢氧化钠(1.1ml，2M水溶液，2.3mmol)并将混合物在60℃下搅拌8小时。对于处理，浓缩反应混合物，然后用水稀释并用盐酸酸化。沉淀物通过过滤收集，用水和乙醇洗涤并干燥，以得到粗产物(453mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I104
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基环己烷甲酰胺(顺式/反式异构体的混合物)
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(710μl，5.8mmol)添加至4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基环己烷甲酸(顺式/反式异构体的混合物)(445mg，1.46mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中并将混合物搅拌1小时。添加吡啶(710μl，8.7mmol)和2-氯-4-氟苯胺(350μl，2.9mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时并在40℃下搅拌4小时。对于处理，添加碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到作为顺式/反式异构体的混合物的标题化合物(610mg)。
中间体I105
4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基环己烷甲酰胺(顺式/反式异构体的混合物)
将N-(2-氯-4-氟苯基)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基环己烷甲酰胺(顺式/反式异构体的混合物)(610mg，1.47mmol)和水合肼(360μl，7.4mmol)于乙醇(13ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液，以得到作为异构体混合物的标题化合物(308mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I106
5-{[反-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
向反-8-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.59mmol)于二氯甲烷(9.7ml)中的混合物中添加5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(340mg，794μmol)和三乙胺(220μl)。将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，浓缩产物并通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(870mg)。
中间体I107
{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将反应并行进行2批次：向反-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷-1-甲酸(25g，103mmol)于四氢呋喃(500mL)中的溶液中添加2-氯-4-氟-苯胺(14.96g，103mmol)和吡啶(163g，2.06mol)。然后在-20℃下向混合物中添加磷酰氯(94.2g，614mmol)。将混合物在-20℃下搅拌1小时。然后使混合物缓慢温热至15℃并再搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指示反应完成。将反应混合物倒入水(2.5 l)中且混合物用乙酸乙酯萃取(2 x 1 l)。合并的有机相用盐酸水溶液(1M，800mL)、水(1 l)和饱和盐水(800ml)洗涤。将两批有机相合并并在真空中浓缩至约1/5体积。过滤所形成的固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以得到第一批作为白色固体的反-N-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(30g)。在真空中浓缩滤液，以得到黄色固体。使固体从乙酸乙酯再结晶，以得到第二批作为白色固体的反-N-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(10g)。
中间体I108
反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐
在0℃下，向反-N-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(40g，108mmol)于乙酸乙酯(150ml)中的溶液中添加盐酸(于乙酸乙酯中的4M溶液，250ml)。将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指示反应完成。所形成的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，以得到作为白色固体的反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(30.7g，93%产率)。
中间体I109
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在-78℃下，经20分钟，将六甲基二硅烷氨基锂(43ml，43mmol，四氢呋喃中的2M溶液)逐滴添加至4-氟苯胺(2.63g，23.6mmol，CAS编号371-40-4)于四氢呋喃(190ml)中的溶液并将混合物在该温度下搅拌1小时。在1小时期间，逐滴添加反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(7.50g，21.5mmol)且然后将混合物在-78℃下搅拌2小时。添加催化量的碘化钾并将混合物温热至室温并搅拌过夜。对于处理，添加碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 10%乙酸乙酯)纯化，以得到3个级分中的8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：级分1(4.08g，异构体1)，级分2(0.66g，异构体1和异构体2的混合物，6：4)，和级分3(0.450g，异构体2)。
中间体I110
2-(4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(32ml，32mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(4.07g，10.8mmol)于四氢呋喃(93ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。将残余物与甲苯一起搅拌，所形成的沉淀物通过过滤收集，用己烷洗涤并干燥，以得到标题化合物(1.37g)。浓缩母液并通过快速色谱(50g snapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度0 -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物的第二级分(1.08 g)。
中间体I111
2-[2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.5ml，7.8mmol)逐滴添加至2-(4-氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.37g，5.02mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.15g，7.80mmol)和三苯基膦(2.05g，7.80mmol)于四氢呋喃(62ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩并将粗产物与乙酸乙酯和甲醇的混合物一起搅拌。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(0.68g)。
中间体I112
8-氨基-2-(4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(650mg，1.66mmol)和水合肼(410μl，8.3mmol)于乙醇(14ml)中的混合物在80℃下搅拌3.5小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液，以得到标题化合物(473mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I113
4-{[2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(异构体1)
将8-氨基-2-(4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(190mg，652μmol)、5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(140mg，326μmol)和三乙胺(110μl，789μmol)于四氢呋喃(10ml)中的混合物在60℃下搅拌2.5小时。浓缩产物，以得到标题化合物(0.47g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I114
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，在15分钟期间，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(43ml，1.0M于THF中，43mmol)逐滴添加至苯胺(2.20g，23.6mmol)于四氢呋喃(200ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌1小时。经1小时逐滴添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(7.50g，21.5mmol)于四氢呋喃(200ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物温热至室温并添加催化量的碘化钾并将混合物温热至室温并搅拌过夜。对于处理，添加碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 15%乙酸乙酯)纯化，以得到3个级分中的8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：级分1(4.22g，异构体1)，级分2(0.10g，异构体1和异构体2的混合物，约7：3)，和级分3(0.720g，异构体2)。
中间体I115
8-羟基-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(35ml，35mmol，四氢呋喃中的1M溶液)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(4.22g，11.7mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化残余物，以得到标题化合物(2.57g)。
中间体I116
2-[1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(3.1ml，16mmol)逐滴添加至8-羟基-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(2.57g，10.5mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.31g，15.7mmol)和三苯基膦(4.12g，15.7mmol)于四氢呋喃(120ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(1.55g)。
中间体I117
8-氨基-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(1.52g，4.06mmol)和水合肼(1.0ml，20mmol)于乙醇(35ml)中的混合物在80℃下搅拌4小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液并将残余物与二氯甲烷一起搅拌。滤出固体并用水和盐水洗涤滤液，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到标题化合物(958mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I118
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯
在-5℃下，经25分钟将4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(7.50g，26.2mmol)于四氢呋喃(59ml)中的溶液添加至二异丙基胺锂(35ml，四氢呋喃中的2M溶液，71mmol)于四氢呋喃(39ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌2.5小时。经20分钟添加2-溴乙基甲基醚(6.6ml，71mmol，CAS编号6482-24-2)并将混合物在室温下搅拌2小时。对于处理，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取(2次)且合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(340g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 10%乙酸乙酯)纯化，以得到作为异构体混合物的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯：级分1(5.30g，顺式/反式约3.3：1，基于 1H NMR)；级分2(2.10g，顺式异构体，基于1H NMR)。
中间体I119
顺-4-羟基-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯
将氟化四正丁基铵(17ml，四氢呋喃中的1M溶液，17mmol)添加至顺-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯(级分2)(2.00g，5.80mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(50g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，40% -> 90%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(1.15g)。
中间体I120
4-羟基-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
使用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(4.10g，1.9mmol，顺式/反式：约3.3：1，基于1H NMR)作为起始物质，类似于顺-4-羟基-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯的合成来制备，以得到4-羟基-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(2.27g，81%产率，约2.8：1顺式/反式混合物，基于1H NMR)。
中间体I121
2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将4-羟基-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(2.50g，10.9mmol)、2-氯-4,6-二氟苯胺(1.95g，11.9mmol，CAS编号36556-56-6)和氯化二甲基铝(22ml，己烷中的1M溶液，22mmol)于甲苯(57ml)中的混合物在氩气气氛下、在室温下搅拌4小时，随后在回流下搅拌6小时。对于处理，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体(异构体1)的标题化合物(2.31g)。
中间体I122
2-[2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(2.2ml，11mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(2.31g，7.32mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.61g，11.0mmol，CAS编号85-41-6)和三苯基膦(2.88g，11.0mmol)于四氢呋喃(87ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(100g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体(基于1H NMR)的标题化合物(38mg)。
中间体I123
8-氨基-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(4.40g，9.89mmol)和甲胺(7.1ml，40%水溶液，99mmol，CAS编号74-89-5)于乙醇(25ml，430mmol)中的混合物在60℃下搅拌3小时。对于处理，在减压下将反应混合物浓缩并将残余物与乙腈一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集，与二氯甲烷和甲醇(4：1)的混合物一起搅拌且沉淀物通过过滤收集并干燥，以得到标题化合物(627mg，通过LC-MS，55%纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I124
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(氰基甲基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
在-73℃下将二异丙基氨基锂(21ml，四氢呋喃中的2M溶液，42mmol)逐滴添加至4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(13.2g，46.1mmol)于四氢呋喃(62ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌30分钟。逐滴添加溴乙腈(4.8ml，69mmol，CAS编号590-17-0)且然后将混合物在相同温度下搅拌1小时且然后经2.5小时温热至室温。对于处理，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，10% -> 18%乙酸乙酯)纯化，以得到3个级分中的标题化合物：级分1(0.33g，2%产率，单一异构体，基于1H NMR，异构体2)，级分2(4.26g，28%产率，异构体1和异构体2的混合物，约9：1，基于1H NMR)，级分3(3.17g，21%产率，单一异构体，基于1H NMR，异构体1)。
中间体I125
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(氰基甲基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(7.40g，22.7mmol)、雷尼镍催化剂(4.67g)和氨(102ml，2M，于乙醇中，204mmol)的混合物装入高压釜中且然后用氢气(30巴)加压。将混合物在40℃下搅拌过夜。冷却后，滤出催化剂，用乙醇洗涤并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于甲苯(59ml)中，添加三乙胺(6ml)并将混合物回流24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(4.40g)。
中间体I126
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(425mg，1.50mmol)、1,3-二氟-5-碘苯(360mg，1.50mmol，CAS编号2265-91-0)、碘化铜(I)(143mg，0.750mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(164μl，1.50mmol)和碳酸钾(435mg，3.15mmol)于二氧杂环己烷(26ml)中的混合物在微波反应器中加热至160℃，持续2小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并浓缩滤液且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartrige，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(575mg)。
中间体I127
2-(3,5-二氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(4.4ml，四氢呋喃中的1M溶液，4.4mmol)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(575mg，1.45mmol)于四氢呋喃(12ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(360mg)。
中间体I128
2-[2-(3,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(370μl，1.9mmol)逐滴添加至2-(3,5-二氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(355mg，1.26mmol)、邻苯二甲酰亚胺(279mg，1.89mmol，CAS编号85-41-6)和三苯基膦(497mg，1.89mmol)于四氢呋喃(15ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 50%乙酸乙酯)纯化，随后从甲醇再结晶，以得到作为单一异构体的标题化合物(203mg), 连同未知杂质。
中间体I129
8-氨基-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[2-(3,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(203mg，495μmol)和水合肼(120μl，2.5mmol)于乙醇(4.2ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液，以得到标题化合物(105mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I130
8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式/反式异构体的混合物)
在5分钟内，在-78℃下，将1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮-2-烷化锂(42ml，四氢呋喃中的1M溶液，42mmol，CAS编号4039-32-1)逐滴添加至2-氯苯胺(2.5ml，23mmol，CAS 95-51-2)于四氢呋喃(110ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌60分钟。添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(10.0g，21.1mmol)于四氢呋喃(110ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物温热至室温并搅拌4天。对于处理，将反应物添加至水和碳酸氢钠的溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 25%乙酸乙酯)纯化，以得到2个级分中的标题化合物：级分1(6.58g，单一异构体，基于1H NMR，异构体1)，级分2(1.38g，单一异构体，基于1HNMR，异构体2)。
中间体I131
2-(2-氯苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(6.58g，12.7mmol)和氟化四丁基铵(19ml，1.0M，19mmol，CAS编号429-41-4)于四氢呋喃(100ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后将混合物加热至回流并在回流下搅拌6小时。对于处理，浓缩混合物，且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，将含有产物的级分浓缩并滤出所得沉淀物并用乙酸乙酯洗涤，以得到标题化合物(2.87g)。
中间体I132
甲磺酸2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)
在-20℃下，将三乙胺(1.7ml)添加至2-(2-氯苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(2.86g，10.2mmol)于二氯甲烷(24ml)中的溶液中，然后逐滴添加甲磺酰氯(960μl，12mmol)并将混合物在室温下搅拌60分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释且然后用碳酸氢钠和氯化钠洗涤，将有机相过滤通过疏水性过滤器且然后在减压下浓缩，以得到标题化合物(3.68g)。
中间体I133
8-叠氮基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
甲磺酸2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)(3.67g，10.3mmol)和叠氮化钠(867mg，13.3mmol，CAS编号26628-22-8)于N,N-二甲基甲酰胺(32ml)中的悬浮液在80℃下搅拌5.5小时。将混合物倒入水中，搅拌15分钟，滤出所得沉淀物，以得到标题化合物(2.58g)，其不经进一步纯化而立即用于下一步骤中。
中间体I134
8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
向8-叠氮基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(2.58g，8.47mmol)于四氢呋喃(29ml)中的溶液中添加三苯基膦(2.66g，10.2mmol)和蒸馏水(460μl)。将混合物在室温下搅拌15小时且然后在50℃下搅拌2小时。对于处理，在减压下浓缩混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 100%甲醇)纯化，以得到标题化合物(1.93g)。
中间体I135
5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
向8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.00g，3.59mmol)于四氢呋喃(55ml)中的溶液中添加5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(922mg，2.15mmol)和三乙胺(600μl)。将混合物在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(40g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 5%甲醇)纯化，以得到标题化合物(1.10g)。
中间体I136
8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，在5分钟内，将1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮-2-烷化锂(42ml，四氢呋喃中的1M溶液，42mmol，CAS编号4039-32-1)逐滴添加至2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(3.79g，23.2mmol，CAS编号124185-35-9)于四氢呋喃(110ml)中的溶液中。将混合物在该温度下搅拌30分钟。添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(10.0g，21.1mmol)于四氢呋喃(110ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物温热至室温并搅拌4天。对于处理，将反应物添加至水和碳酸氢钠的溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，残余物通过快速色谱(100g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，5% -> 30%乙酸乙酯)纯化，将含有产物的级分浓缩且然后第二次通过快速色谱(120g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，5% -> 40%乙酸乙酯)纯化，以得到2个级分中的标题化合物：级分1(5.85g，单一异构体，基于1H NMR，异构体1)；级分2(1.21g，单一异构体，基于1H NMR，异构体2)。
中间体I137
2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(5.85g，10.6mmol)和氟化N,N,N-三丁基丁-1-铵(16ml，1.0M，16mmol，CAS编号429-41-4)于四氢呋喃(86ml)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将反应物加热至回流并在回流下搅拌6小时。对于处理，在减压下浓缩混合物，残余物通过快速色谱(100g SnapCartridge，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(3.08g)。
中间体I138
甲磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)
在-20℃下，将三乙胺(1.7ml)添加至2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(3.05g，9.78mmol)于二氯甲烷(23ml)中的溶液中，然后逐滴添加甲磺酰氯(920μl，12mmol)并将混合物在室温下搅拌60分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释且然后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相过滤通过疏水性过滤器且然后在减压下浓缩，以得到标题化合物(3.89g)。
中间体I139
8-叠氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将甲磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)(3.88g，9.95mmol)和叠氮化钠(841mg，12.9mmol，CAS编号26628-22-8)于N,N-二甲基甲酰胺(31ml，400mmol)中的混合物在80℃下搅拌5.5小时。将混合物倒入水中，搅拌15分钟，滤出所得沉淀物，以得到标题化合物(3.23g)，其不经进一步纯化而立即用于下一步骤中。
中间体I140
8-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
向8-叠氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(3.23g，9.59mmol)于四氢呋喃(33ml，400mmol)中的溶液中添加三苯基膦(3.02g，11.5mmol)和蒸馏水(520μl，29mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时且然后在50℃下搅拌2小时。浓缩混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 100%甲醇)纯化，以得到标题化合物(2.47g)。
中间体I141
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(1.00g，3.22mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中添加5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(827mg，1.93mmol)和三乙胺(540μl)。将混合物在室温下搅拌15小时，然后浓缩且残余物通过快速色谱(40g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0%-> 5%甲醇)纯化，以得到标题化合物(1.39g)。
中间体I142
8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，在5分钟内，将1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮-2-烷化锂(42ml，四氢呋喃中的1M溶液，42mmol，CAS编号4039-32-1)逐滴添加至2-氯-4,5-二氟苯胺(3.88g，23.2mmol)于四氢呋喃(110ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌1小时。添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(10.0g，21.1mmol)于四氢呋喃(110ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物温热至室温并搅拌4天。对于处理，将反应混合物添加至水和碳酸氢钠溶液的混合物中且混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相用氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，残余物通过快速色谱(340g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，5% -> 25%乙酸乙酯)纯化。将含有产物的级分浓缩且第二次通过快速色谱(120g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，5% -> 25%乙酸乙酯)纯化，以得到2个级分中的标题化合物：级分1(7.53g，单一异构体，基于1H NMR，异构体1，含有来自苯胺的杂质和异构体2)，级分2(1.13g，异构体2)。
中间体I143
2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化N,N,N-三丁基丁-1-铵(38ml，1.0M，于THF中，38mmol，CAS编号429-41-4)添加至8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(14.2g，25.1mmol)于四氢呋喃(200ml)中的溶液中并将混合物在80℃下搅拌6小时。对于处理，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(120g Snap Cartridge，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0% ->10%乙酸乙酯)纯化，将含有产物的级分在减压下浓缩且残余物第二次通过快速色谱(120gSnap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(5.31g)。
中间体I144
甲磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)
在0℃下，将三乙胺(1.6ml)和甲磺酰氯(890μl，11mmol)添加至2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(3.00g，9.50mmol)于二氯甲烷(23ml)中的溶液中，将混合物在0℃下搅拌30分钟。对于处理，混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠和氯化钠萃取并经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，以得到标题化合物(3.37g)。
中间体I145
8-叠氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将叠氮化钠(1.23g，18.9mmol，CAS编号26628-22-8)添加至甲磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)(5.74g，14.6mmol)于二甲基甲酰胺(45ml)中的溶液中，将混合物在65℃下搅拌12小时。对于处理，将混合物倒入水中，滤出沉淀物并用水洗涤，以得到标题化合物(2.96g)。
中间体I146
8-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
向8-叠氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(2.96g，8.69mmol)和三苯基膦(2.73g，10.4mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中添加蒸馏水(470μl)，将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(100g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，10%甲醇)纯化，以得到标题化合物(963mg)。
中间体I147
4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯
将叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(18ml，68mmol，CAS编号58479-61-1)逐滴添加至4-羟基环己烷甲酸乙酯(9.4ml，57mmol，CAS编号17159-80-7)、1H-咪唑(9.68g，142mmol，CAS编号16681-56-4)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(348mg，2.85mmol，CAS编号1122-58-3)于二甲基甲酰胺(81ml)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且洗涤合并的有机相，直至达到pH=7。有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度5% -> 30%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(21g)。
中间体I148
4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
在<-70℃下，向4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(38.9g，94.7mmol)于四氢呋喃(140ml)中的溶液中添加二(丙-2-基)氰酸锂(59ml，2.0M (THF；庚烷、乙基苯)，120mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加1-溴-3-氯丙烷(14ml，140mmol，CAS编号109-70-6)。将溶液在2小时内温热至室温。对于处理，将混合物倒入氯化钠溶液中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，经疏水性过滤器过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(750g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯，0% -> 10%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(45g)。
中间体I149
9-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
在<-70℃下，在5分钟期间，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(46ml，1.0M，于THF中，46mmol)逐滴添加至2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(4.05g，25.4mmol，CAS编号124185-35-9)于四氢呋喃(250ml)中的溶液中并将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(11.3g，23.1mmol)于四氢呋喃(250ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌1小时且然后在室温下搅拌5天。对于处理，添加水和碳酸氢钠溶液的溶液且混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，过滤通过疏水性过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(340g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(6.69g，基于1H NMR，主要为异构体1，含有作为杂质的2-氯-4-氟-5-甲基苯胺)。
中间体I150
2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将9-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(6.69g，8.89mmol)和氟化N,N,N-三丁基丁-1-铵(13ml，1.0M，于THF中，13mmol，CAS编号429-41-4)于四氢呋喃(72ml，890mmol)中的混合物在40℃下搅拌16小时。然后将混合物加热至回流并在回流下搅拌6小时。对于处理，在减压下浓缩混合物并通过快速色谱(50g Snap Cartridge，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(1.88g)。
中间体I151
甲磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基酯(异构体1)
将甲磺酰氯(480μl，6.2mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(1.66g，5.09mmol)于吡啶(10ml，120mmol)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌90分钟。对于处理，将反应混合物倒入水中，添加氯化钠并搅拌溶液15分钟，过滤所得沉淀物，用水洗涤且然后干燥，以得到作为粗产物的标题化合物(1.87g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I152
9-叠氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将叠氮化钠(301mg，4.63mmol)添加至甲磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基酯(异构体1)(1.87g，4.63mmol)于二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液中，将混合物在70℃下搅拌2.5小时，然后再添加0.15 eq的叠氮化钠(45mg，0.69mmol)并将溶液在70℃下搅拌1小时。对于处理，将混合物倒入水和磷酸盐缓冲液pH8的溶液中，倒出水并用四氢呋喃稀释残余物，以得到作为THF中的溶液的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I153
9-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将三苯基膦(1.58g，6.02mmol)添加至9-叠氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(1.62g，4.63mmol)于四氢呋喃(17ml)中的粗溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g SnapCartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 100%乙醇)纯化，以得到标题化合物(860mg)。
中间体I154
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
将三乙胺(350μl)添加至9-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(680mg，2.09mmol)和5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(538mg，1.26mmol)于四氢呋喃(32ml)中的混合物中，将混合物在室温下搅拌15小时。滤出沉淀物。在减压下浓缩母液，以得到作为粗物质的标题化合物(1.30g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体I155
9-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
在<-70℃下，在5分钟期间，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(46ml，1.0M，46mmol)逐滴添加至2-氯-4,5-二氟苯胺(4.15g，25.4mmol，CAS编号2613-32-3)于四氢呋喃(250ml)中的溶液中并将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(11.3g，23.1mmol)于四氢呋喃(250ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌1小时且然后在室温下搅拌5天。对于处理，添加水和碳酸氢钠的溶液且混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，过滤通过疏水性过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% ->20%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(7.68g，基于1H NMR，主要为异构体1，含有作为杂质的2-氯-4,5-二氟苯胺)。
中间体I156
2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
9-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(6.69g，8.24mmol)和氟化N,N,N-三丁基丁-1-铵(12ml，1.0M，于THF中，12mmol)于四氢呋喃(67ml)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物加热至回流并在回流下搅拌6小时。对于处理，在减压下浓缩混合物且残余物通过快速色谱(50g SnapCartridge，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(1.45g)。
中间体I157
甲磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基酯(异构体1)
将甲磺酰氯(410μl，5.3mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-9-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(1.44g，4.37mmol)于吡啶(8.6ml，110mmol)中的溶液中，然后在室温下搅拌90分钟。对于处理，将反应混合物倒入水中，添加氯化钠，将溶液搅拌15分钟，滤出沉淀物，用水洗涤且然后干燥，以得到标题化合物(1.87g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I158
9-叠氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将叠氮化钠(239mg，3.68mmol)添加至甲磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基酯(异构体1)(1.50g，3.68mmol)于二甲基甲酰胺(11ml)中的溶液中，在70℃下搅拌3小时，然后再添加另一部分0.15 eq叠氮化钠(39mg，0.55mmol)。在70℃下再搅拌3小时之后，将溶液冷却至室温并搅拌16小时。对于处理，将混合物倒入水和磷酸盐缓冲液pH8的溶液中，倒出水并用四氢呋喃稀释残余物，以得到作为THF中的溶液的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I159
9-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)
将三苯基膦(1.25g，4.78mmol)添加至9-叠氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(1.30g，3.68mmol)于四氢呋喃(13ml)中的粗溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25gSnap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 100%甲醇)纯化，以得到标题化合物(780mg)。
中间体I160
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
将三乙胺(280μl)添加至9-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(560mg，1.70mmol)和5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(438mg，1.02mmol)于四氢呋喃(26ml)中的混合物中，将混合物在室温下搅拌18小时。滤出沉淀物，在减压下浓缩母液，以得到标题化合物(1.08g，60%纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I161
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将4-羟基-1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(450mg，1.95mmol)、4-氯吡啶-3-胺(377mg，2.93mmol，CAS 20511-15-3)和氯化二甲基铝(3.9ml，1.0M，3.9mmol)于二氧杂环己烷(8.3ml)中的混合物在氩气气氛下、在100℃下搅拌16小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，乙酸乙酯/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化，以得到作为单一异构体(异构体1)的标题化合物(222mg)。
中间体I162
2-[2-(4-氯吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(400μl，2.0mmol)逐滴添加至2-(4-氯吡啶-3-基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(380mg，1.35mmol)、邻苯二甲酰亚胺(299mg，2.03mmol)和三苯基膦(533mg，2.03mmol)于四氢呋喃(16ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 20%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物，连同氧化三苯基膦。粗产物通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100x30mm；洗脱剂A：水+0.2 vol-%三氟乙酸(99%)；洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30%B(25->70ml/min)，0.51-5.50min 30-45% B(70ml/min)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到标题化合物(249mg)。
中间体I163
8-氨基-2-(4-氯吡啶-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[2-(4-氯吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)(240mg，586μmol)和水合肼(150μl，2.9mmol)于乙醇(5.0ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，将沉淀物与二氯甲烷一起搅拌，滤出固体且滤液用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到标题化合物(67.0mg)，其不经进一步纯化即使用。
中间体I164
4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃至-70℃下，将二(丙-2-基)氰酸锂(98ml，2.0M，200mmol，CAS编号4111-54-0)逐滴添加至4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(64.2g，156mmol)于四氢呋喃(230ml)中的溶液中，然后将混合物在-78℃下搅拌30分钟。将1-溴-2-氯乙烷(20ml，230mmol，CAS编号107-04-0)逐滴添加至反应物中且使混合物在2小时内温热至室温，然后在室温下搅拌1.5小时。对于处理，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机相用半饱和氯化钠溶液洗涤(2次)并用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相过滤通过疏水性过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(750g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 20%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(68.51g)。
中间体I165
8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，经5分钟时段将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮-2-烷化锂(42ml，1.0M，于THF中，42mmol)逐滴添加至3-氯苯胺(2.5ml，23mmol，CAS编号108-42-9)于四氢呋喃(110ml)中的溶液中并将混合物在-78℃下搅拌1小时。添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)环己烷甲酸乙酯(10.0g，21.1mmol)于四氢呋喃(110ml)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌2小时且然后在室温下搅拌4天。对于处理，添加水和碳酸氢钠的溶液并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合并的有机相用氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(100g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，7% -> 60%乙酸乙酯)纯化，合并含有产物的级分并在减压下浓缩。残余物第二次通过快速色谱(120g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，5% -> 30%乙酸乙酯)纯化，以得到2个级分中的标题化合物：级分1(6.41g，单一异构体，基于1H NMR，异构体1)，级分2(1.58g，异构体2)。
中间体I166
2-(3-氯苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
在室温下，将氟化N,N,N-三丁基丁-1-铵(25ml，1.0M，于THF中，25mmol)添加至8-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(6.41g，12.4mmol)于四氢呋喃(120ml)中的溶液中，将混合物在80℃下搅拌5小时。对于处理，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)，合并的有机相用稀释的碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(120g SnapCartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(3.1g)。
中间体I167
甲磺酸2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)
在0℃下，将三乙胺(1.9ml)和甲磺酰氯(1.0ml，13mmol)添加至2-(3-氯苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(3.10g，11.1mmol)于二氯甲烷(26ml)中的溶液中，将混合物在0℃下搅拌30分钟。对于处理，混合物用二氯甲烷稀释，且有机相用碳酸氢钠和氯化钠洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到标题化合物(3.68g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I168
8-叠氮基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将叠氮化钠(869mg，13.4mmol)添加至甲磺酸2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基酯(异构体1)(3.68g，10.3mmol)于二甲基甲酰胺(32ml)中的溶液中，将反应物在65℃下搅拌10小时。对于处理，将混合物倒入水中，滤出沉淀物并用水洗涤，以得到标题化合物(3.22g)，其不经进一步纯化而立即用于下一步骤中。
中间体I169
8-氨基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
向8-叠氮基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(3.22g，10.6mmol)和三苯基膦(3.33g，12.7mmol)于四氢呋喃(36ml)中的溶液中添加蒸馏水(570μl)，然后在室温下搅拌48小时。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g SnapCartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，10% -> 100%甲醇)纯化，以得到标题化合物(2.1g)。
中间体I170
5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)
向5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(异构体1)(922mg，2.15mmol)于THF (27.5ml)中的溶液中添加三乙胺(600μl，4.3mmol)并将混合物在室温下搅拌。添加8-氨基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(1.00g，3.59mmol)(异构体1)于THF (27.5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌6小时。浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化，以得到标题化合物(1.8g)。
中间体I171
5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
将氢氧化钠(3.5ml，2M水溶液，7.0mmol)添加至5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(775mg，2.80mmol)于四氢呋喃(19ml)和甲醇(5.6ml)中的溶液中，然后在70℃下搅拌3小时。对于处理，浓缩混合物，然后倒入水中并用柠檬酸酸化。所形成的沉淀物通过过滤收集并在50℃下干燥，以得到标题化合物(635mg)。
中间体I172
5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
将氢氧化钠(3.7ml，2M水溶液，7.3mmol)添加至5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(765mg，2.94mmol)于四氢呋喃(20ml)和甲醇(5.9.ml)中的溶液中，然后在70℃下搅拌3小时。对于处理，浓缩混合物，然后倒入水中并用柠檬酸酸化。所形成的沉淀物通过过滤收集并在50℃下干燥，以得到标题化合物(630mg)。
中间体I173
6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
在0℃下，将氢化钠(102mg，2.34mmol)添加至6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(220mg，1.06mmol，CAS编号725693-84-5)于二甲基甲酰胺(4.4ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加碘甲烷(200μl，3.2mmol)并将混合物在室温下搅拌。对于处理，将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷/异丙醇4：1萃取(3次)，将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(4ml)、甲醇(1ml)和氢氧化钠(1.6ml，2.0M，3.2mmol)的混合物中并将混合物在60℃下搅拌3小时且然后在减压下浓缩。将残余物溶解于水中，用柠檬酸酸化且混合物用二氯甲烷/异丙醇4：1萃取(3次)，将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩，以得到粗产物(130mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I174
4-[8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(异构体1)
在氩气气氛下，向8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(331mg，1.17mmol)(异构体1)和3-氯-4-碘苯甲酸甲酯(416mg，1.40mmol)于邻二甲苯(25ml)中的混合物中添加碘化铜(I)(44.5mg，234μmol)、N,N'-二甲基乙二胺(51μl，470μmol)和磷酸钾(496mg，2.34mmol)并将反应物在微波反应器中加热至140℃，持续24小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，残余物用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩滤液。相应地制备另一批次，合并各批次且粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 60%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(497mg)。
中间体I175
3-氯-4-8-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基-苯甲酸甲酯(异构体1)
将氟化四正丁基铵(2.7ml，1.0M，于THF中，2.7mmol)添加至4-[8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(497mg，1.10mmol)(异构体1)于THF (9.5ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。添加氟化四正丁基铵(2.7ml，1.0M，于THF中，2.7mmol)并将混合物在室温下搅拌。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，50% ->100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(178mg)。
中间体I176
3-氯-4-[8-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]苯甲酸甲酯(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(130μl，680μmol)逐滴添加至3-氯-4-[8-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]苯甲酸甲酯(306mg，50%纯度，453μmol)(异构体1)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(100mg，679μmol)和三苯基膦(178mg，679μmol)于THF (7.4ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌48小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(81mg)。
中间体I177
4-[8-氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(异构体1)
将3-氯-4-[8-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]苯甲酸甲酯(79.0mg，169μmol)(异构体1)和水合肼(42μl，850μmol)于乙醇(1.4ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液，以得到标题化合物(69mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I178
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
在氩气气氛下，向8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.76mmol)(异构体1)和2-碘噻吩(230μl，2.1mmol)于甲苯(12ml)中的混合物中添加碘化铜(I)(67.2mg，353μmol)、N,N'-二甲基乙二胺(77μl，710μmol)和磷酸钾(749mg，3.53mmol)并将反应物在微波反应器中加热至80℃，持续18小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并在减压下浓缩滤液。粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，0% ->20%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(604mg)。
中间体I179
8-羟基-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(4.1ml，1.0M，于THF中，4.1mmol)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(602mg，1.65mmol)(异构体1)于THF(14ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，50% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(178mg)。
中间体1180
2-[1-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(410μl，2.1mmol)逐滴添加至8-羟基-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(353mg，1.40mmol)(异构体1)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(310mg，2.11mmol)和三苯基膦(553mg，2.11mmol)于THF (17ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌18小时。添加三苯基膦(553mg，2.11mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(410μl，2.1mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 40%乙酸乙酯)纯化，在与甲醇一起研磨之后，得到作为单一异构体的标题化合物(167mg)。
中间体I181
8-氨基-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[(1-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(158mg，415μmol)(异构体1)和水合肼(130μl，80%纯度，2.1mmol)于乙醇(2.7ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液。将残余物悬浮于二氯甲烷中，滤出沉淀物。将水添加至滤液中且有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩，以得到标题化合物(68mg)。
中间体I182
6-(2-羟基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸铵
在0℃下，向6-乙酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，684μmol，CAS774183-58-3)于THF (7.5ml)中的悬浮液中添加溴(甲基)镁(2.7ml，1.0M，2.7mmol)并将混合物在室温下搅拌49小时。对于处理，添加氯化铵溶液并用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。水相用盐酸酸化并用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取。合并的有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩，以得到标题化合物(60mg)。
中间体I183
6-乙酰基-N-[(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(异构体1)
向6-乙酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(336mg，1.53mmol，CAS 774183-58-3)和8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.68mmol)于DMF (6.4ml)中的混合物中添加PyBOP (877mg，1.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.3ml，7.7mmol)并将反应物在室温下搅拌3天。对于处理，将反应物倒入水中且过滤所得沉淀物。残余物用异丁醇洗涤，干燥之后，得到标题产物(633mg)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
中间体I184
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
在-78℃下，将二异丙基氨基锂/THF (21ml，2.0M，42mmol)逐滴添加至4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸乙酯(10.0g，34.9mmol)于THF (47ml)中的溶液中并将混合物在该温度下搅拌30分钟。添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(5.4ml，97%纯度，52mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1小时且然后在2小时期间温热至室温并将混合物在室温下搅拌18小时。对于处理，添加冰水且混合物用叔丁基甲基醚萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤并过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。粗产物(12g)通过快速色谱(340g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到作为异构体混合物的标题产物(9.5g)。
中间体I185
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氧代丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(6.45g，18.9mmol)于二氯甲烷(270ml)中的溶液在-78℃用臭氧吹扫35分钟。将反应物在-78℃下再搅拌15分钟。逐滴添加二甲基硫醚(14ml，190mmol)并将混合物温热至室温。对于处理，将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机相用盐水洗涤并过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，以得到标题产物(1.42g)。
中间体I186
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[2-(羟基亚氨基)丙基]环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)
向4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氧代丙基)环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(2.12g，6.18mmol)于甲醇(11ml)中的溶液中添加三乙胺(2.6ml，19mmol)并将混合物在室温下搅拌5分钟。添加盐酸羟胺(859mg，12.4mmol)并将反应物在70℃下搅拌16小时。对于处理，在减压下浓缩混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度20%-> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为异构体混合物的标题产物(982mg)。
中间体I187
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体混合物)
将4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[2-(羟基亚氨基)丙基]环己烷甲酸乙酯(顺式/反式异构体的混合物)(980mg，2.74mmol)和Pd/C(10%)(171mg)于甲醇(20ml)中的混合物装入高压釜中且然后用氢气加压(6.2巴)。将混合物在80℃下搅拌45小时。冷却后，滤出催化剂，用甲醇洗涤并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于甲苯(7.2ml)中，添加三乙胺(760μl，5.5mmol)并将混合物回流24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到作为异构体混合物的标题化合物(329mg)。
中间体I188
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体混合物)
在氩气气氛下，向8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体混合物)(329mg，1.11mmol)和2-氯-4-氟-1-碘苯(340mg，1.33mmol)于邻二甲苯(20ml)中的混合物中添加碘化铜(I)(42.1mg，221μmol)、N,N'-二甲基乙二胺(48μl，440μmol)和磷酸钾(469mg，2.21mmol)并将反应物在微波反应器中加热至140℃，持续24小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，残余物用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩滤液。粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 10%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(280mg)。
中间体I189
2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体混合物)
将氟化四正丁基铵(1.9ml，1.0M，1.9mmol)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体混合物)(275mg，645μmol)于THF (5.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(122mg)。
中间体I190
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(反式异构体，在C3的异构体的混合物)
将偶氮二甲酸二异丙酯(110μl，580μmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羟基-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体混合物)(120mg，385μmol)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(84.9mg，577μmol)和三苯基膦(100mg，384μmol)于THF (6.3ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。添加三苯基膦(151mg，577μmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(85mg)。
中间体I191
8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式异构体，在C3的异构体的混合物)
将2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(反式异构体，在C3的异构体的混合物)(85.0mg，193μmol)和水合肼(48μl，98%纯度，960μmol)于乙醇(1.6ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液并将残余物溶解于二氯甲烷中。用水洗涤混合物且有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩，以得到标题化合物(33mg)。
中间体I192
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
在氩气气氛下，向8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.76mmol)(异构体1)和3-氯-4-碘苯基三氟甲基醚(696mg，98%纯度，2.12mmol)于邻二甲苯(38ml)中的混合物中添加碘化铜(I)(67.2mg，353μmol)、N,N'-二甲基乙二胺(77μl，710μmol)和磷酸钾(749mg，3.53mmol)并将反应物在微波反应器中加热至140℃，持续48小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，残余物用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩滤液。相应地制备另一批次，合并各批次且粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，50% ->100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(1.0g)。
中间体I193
2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵(5.3ml，1.0M，于THF中，5.3mmol)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(1.02g, 2.13mmol)(异构体1)于THF (18ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。添加氟化四正丁基铵(2.12ml，1.0M，于THF中，2.12mmol)。完全转化后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，50% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(593mg)。
中间体I194
2-{2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(480μl，2.4mmol)逐滴添加至2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(593mg，1.63mmol)(异构体1)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(360mg，2.45mmol)和三苯基膦(641mg，2.45mmol)于THF (26ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌48小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 50%乙酸乙酯)纯化，随后进行HPLC纯化(方法9)，以得到标题化合物(142mg)。
中间体I195
8-氨基-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-{2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(162mg，329μmol)(异构体1)和水合肼(82μl，1.6mmol)于乙醇(2.8ml，48mmol)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液，以得到标题化合物(131mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I196
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
在氩气气氛下，向8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.76mmol)(异构体1)和1-氯-2-碘-4-甲氧基苯(568mg，2.12mmol)于甲苯(38ml)中的混合物中添加碘化铜(I)(67.2mg，353μmol)、N,N'-二甲基乙二胺(77μl，710μmol)和磷酸钾(749mg，3.53mmol)并将反应物加热至110℃，持续18小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，残余物用乙酸乙酯洗涤且滤液在减压下浓缩且粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20% -> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(564mg)。
中间体I197
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵/THF (3.3ml，1.0M，3.3mmol)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(564mg，1.33mmol)(异构体1)于THF (11ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。将氟化四正丁基铵/THF(0.66ml，1.0M，0.66mmol)添加至反应物中并将混合物在室温下搅拌4小时。对于处理，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(301mg)。
中间体I198
2-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(170μl，870μmol)逐滴添加至2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(180mg，581μmol)(异构体1)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(128mg，872μmol)和三苯基膦(229mg，872μmol)于THF (9.4ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌48小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20%-> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(73mg)。
中间体I199
8-氨基-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(70.0mg，159μmol)(异构体1)和水合肼(48μl，80%纯度，800μmol)于乙醇(1.4ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物并浓缩滤液，以得到标题化合物(43mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I200
7-(甲氧基羰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸(807mg，6.35mmol)和2,4-二氧代戊酸甲酯(1.83g，12.7mmol)于乙酸(4.9ml，86mmol)中的混合物在微波反应器中、在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并滤出所得沉淀物。残余物用甲醇洗涤，以得到标题化合物(615mg，85%纯度)连同未知杂质。
中间体I201
6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯
将6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(3.00g，7.68mmol，描述于WO2012032031中)于甲醇(50ml)和THF (5.0ml)中的溶液装入高压釜中。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1.25g，1.54mmol)和三乙胺(1.2ml，8.4mmol)的络合物且混合物用一氧化碳吹扫(3次)。反应物用一氧化碳加压(10.6巴)并在室温下搅拌并在100℃(14.4巴)下搅拌18小时。对于处理，在减压下浓缩混合物，以得到标题产物。
中间体I202
6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
向6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(217mg，673μmol)于甲醇(1.1ml)和THF (3.8ml)中的溶液中添加氢氧化锂于水中的溶液(1.7ml，1.0M，1.7mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。对于处理，浓缩反应物并将残余物溶解于水中。添加柠檬酸，直至达到弱酸性pH且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取。合并的有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩，以得到标题产物(87mg)。
中间体I203
5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，7.87mmol)和庚烷-3,5-二酮(2.02g，15.7mmol)于乙酸(7.4ml)中的混合物在微波反应器中、在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物分配于水和二氯甲烷之间且有机相用水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在真空下浓缩。将粗产物与乙酸乙酯一起研磨，以得到标题产物(948mg)。
中间体I204
8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
在氩气气氛下，向8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(593mg，2.09mmol)(异构体1)和2-碘吡啶(515mg，2.51mmol)于甲苯(14ml)中的混合物中添加碘化铜(I)(79.7mg，418μmol)、N,N'-二甲基乙二胺(91μl，840μmol)和磷酸钾(888mg，4.18mmol)并将反应物在微波反应器中加热至80℃，持续18小时。冷却后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫并在减压下浓缩滤液且粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯，4：1)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(751mg)。
中间体I205
8-羟基-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将氟化四正丁基铵/THF (5.2ml，1.0M，5.2mmol)添加至8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(746mg，2.07mmol)(异构体1)于THF(18ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合并的有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，50% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(421mg)。
中间体I206
2-[1-氧代-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(异构体1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(500μl，2.6mmol)逐滴添加至8-羟基-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(419mg，1.70mmol)(异构体1)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(375mg，2.55mmol)和三苯基膦(669mg，2.55mmol)于THF (28ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，20%-> 50%乙酸乙酯)纯化，以得到作为单一异构体的标题化合物(551mg)。
中间体I207
8-氨基-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)
将2-[(1-氧代-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(548mg，1.46mmol)(异构体1)和水合肼(440μl，80%纯度，7.3mmol)于乙醇(12ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后，滤出沉淀物，用乙醇洗涤并浓缩滤液且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇9：1)纯化，以得到标题化合物(151mg)。
中间体I208
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体2)
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(730mg，2.46mmol)(异构体2)和5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(632mg，1.48mmol)于THF (38ml)中的悬浮液中添加三乙胺(410μl，3.0mmol)并将混合物在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，以得到作为固体物质的标题化合物(1.14g，异构体2)
中间体I209
5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(838mg，4.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)于2-丙醇(20ml)中的混合物回流5小时。冷却后，添加冰水并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到标题化合物。
中间体I210
5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.28g，3.41mmol)于THF (23ml)和甲醇(6.8ml)中的混合物中添加氢氧化钠溶液(4.3ml，2.0M，8.5mmol)，并将反应物在70℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩并将残余物溶解于水中。添加柠檬酸，直至达到弱酸性pH。滤出所得沉淀物且残余物用水洗涤，以得到标题化合物(658mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I211
5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)和甲醇钠(24ml，0.50M，12mmol)的混合物在回流下搅拌5小时。添加氢氧化钠的溶液(3.0ml，2.0M，6.0mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。冷却后，过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于水中。添加柠檬酸，直至达到弱酸性pH。滤出所得沉淀物且残余物用水洗涤，以得到标题化合物(172mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I212
5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、N-甲基甲胺盐酸盐(489mg，6.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)于2-丙醇(20ml)中的混合物回流5小时。冷却后，添加冰水并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到标题化合物(674mg)。
中间体I213
5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(674mg，2.88mmol)于THF (19ml)和甲醇(5.8ml)中的混合物中添加氢氧化锂的溶液(5.8ml，1.0M，5.8mmol)，并将反应物在室温下搅拌18小时。添加氢氧化钠的溶液(2.9ml，2.0M，5.8mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时并在70℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩并将残余物溶解于水中。添加柠檬酸，直至达到弱酸性pH。滤出所得沉淀物且残余物用水洗涤，以得到标题化合物(520mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I214
5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、甲胺(3.0ml，2.0M，6.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)于2-丙醇(20ml)中的混合物回流5小时。冷却后，添加冰水并用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩，以得到标题化合物(570mg)。
中间体I215
5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(565mg，2.57mmol)于THF (17ml)和甲醇(5.1ml)中的混合物中添加氢氧化钠的溶液(3.2ml，2.0M，6.4mmol)，并将反应物在室温下搅拌18小时。添加氢氧化钠的溶液(2.9ml，2.0M，5.8mmol)并将混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩并将残余物溶解于水中。添加柠檬酸，直至达到弱酸性pH。滤出所得沉淀物且残余物用水洗涤，以得到标题化合物(483mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体I216
1-氟-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯
向5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(313mg，1.00mmol)于THF (8ml)中的悬浮液中添加4-氨基-1-氟环己烷甲酸甲酯(350mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(870μl，5.0mmol)并将混合物在室温下搅拌6小时。添加甲胺(1.0ml，2.0M，2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(520μl，3.0mmol)于THF (8ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌18小时。对于处理，过滤反应物并在减压下浓缩滤液。残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，50 -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(298mg)。
中间体I217
1-氟-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸
将氢氧化锂(2.2ml，1.0M，2.2mmol)添加至1-氟-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯(290mg，889μmol)于THF (5.8ml)和甲醇(1.5ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。对于处理，浓缩混合物，然后倒入水中并用盐酸酸化并用二氯甲烷/2-丙醇萃取混合物。将合并的有机相过滤通过疏水性过滤器并浓缩，以得到标题产物(217mg)。
中间体I218
1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸甲酯
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(163mg，1.00mmol)和4-氨基-1-氟环己烷甲酸甲酯(193mg)于DMF (11ml)中的溶液中添加PyBOP (572mg，1.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(700μl，4.0mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，在减压下浓缩反应物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，50 -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(294mg)。
中间体I219
1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸
将氢氧化锂(2.3ml，1.0M，2.3mmol)添加至1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸甲酯(290mg，905μmol)于THF (5.9ml)和甲醇(1.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。对于处理，浓缩混合物，然后倒入水中并用盐酸酸化，滤出所得沉淀物并用水和乙醇洗涤，以得到标题产物(149mg)。
4.实施例
实施例1
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向500mg (1.40mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于25ml二氯甲烷中的悬浮液中添加312μl (2.24mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加339μl (4.20mmol)吡啶和167μl (1.40mmol) 2-氯-4-氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2：
向粗反应混合物中添加3.5ml (2M，于四氢呋喃中，7mmol)甲胺并将混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用20ml四氢呋喃稀释并滤出所得沉淀物并用二氯甲烷洗涤。将固体溶解于50ml四氢呋喃和几滴水中。添加200ml水并将混合物搅拌30分钟。滤出沉淀物，与乙醚一起研磨并在真空下、在50℃下干燥之后，得到166mg作为固体物质的标题化合物。
实施例2
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和33μl (0.28mmol) 2-氯-4-氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和200μl (1.40mmol) 2-(哌啶-1-基)乙胺并将混合物在室温下搅拌3小时。蒸馏出二氯甲烷并用四氢呋喃和水稀释残余物。滤出所得沉淀物并用水洗涤。粗产物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，以得到45mg (含有6%DCM)作为固体物质的标题化合物。
实施例3
N5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和31μl (0.28mmol) 2-氯-4,5-二氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和700μl (2M，于四氢呋喃中，1.40mmol)甲胺并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物溶解于四氢呋喃中。添加水并滤出所得沉淀物并用水洗涤。粗产物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，以得到55mg (含有3.5% DCM)作为固体物质的标题化合物。
实施例4
N5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和31μl (0.28mmol) 2-氯-4,5-二氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和200μl (1.40mmol) 2-(哌啶-1-基)乙胺并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物溶解于四氢呋喃中。添加水并滤出所得沉淀物并用水洗涤。将粗产物与二异丙基醚/丙酮一起研磨，在用二异丙基醚洗涤并在真空下、在55℃下干燥之后，得到64mg (含有7%四氢呋喃)作为固体物质的标题化合物。
实施例5
N5-{反-4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和42μl (0.28mmol) 2-氯-4,5-二甲氧基苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和700μl (2M，于四氢呋喃中，1.40mmol)甲胺并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物溶解于四氢呋喃中。添加水并滤出所得沉淀物并用水洗涤。粗产物与二氯甲烷一起研磨，在真空下、在55℃下干燥之后，得到62mg作为固体物质的标题化合物。
实施例6
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和31μl (0.28mmol) 2-氯-4,6-二氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和700μl (2M，于四氢呋喃中，1.40mmol)甲胺并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物溶解于四氢呋喃中。添加水并滤出所得沉淀物并用水洗涤。将粗产物与水和DMSO一起研磨，在真空下、在55℃下干燥之后，得到50mg作为固体物质的标题化合物。
实施例7
N5-{反-4-[(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和31μl (0.28mmol) 2-溴-4-氯苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和700μl (2M，于四氢呋喃中，1.40mmol)甲胺并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物溶解于四氢呋喃中。添加水并滤出所得沉淀物并用水洗涤。将粗产物与水和DMSO一起研磨，在真空下、在55℃下干燥之后，得到61mg作为固体物质的标题化合物。
实施例8
N5-{反-4-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向100mg (0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于5ml二氯甲烷中的悬浮液中添加62μl (0.45mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加68μl (0.84mmol)吡啶和27μl (0.28mmol) 4-氯苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加5ml四氢呋喃和700μl (2M，于四氢呋喃中，1.40mmol)甲胺并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物溶解于四氢呋喃中。添加水并滤出所得沉淀物并用水洗涤。将粗产物与水和DMSO一起研磨，在真空下、在55℃下干燥之后，得到55mg作为固体物质的标题化合物。
实施例9
N5-{反-4-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向250mg (0.70mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸于20ml二氯甲烷中的悬浮液中添加195μl (1.40mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌1小时。添加170μl (2.10mmol)吡啶和88μl (0.70mmol) 2-氯-4-甲基苯胺并将反应物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物，获得粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2
将粗产物悬浮于10ml四氢呋喃中并添加2.18ml (2M，于四氢呋喃中，4.36mmol)甲胺。将悬浮液在室温下搅拌2.5小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，与二氯甲烷一起研磨之后，得到136mg作为固体物质的标题化合物。
实施例10
N5-{反-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向250mg (0.70mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷-甲酸于20ml二氯甲烷中的悬浮液中添加195μl (1.40mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌1小时。添加170μl (2.10mmol)吡啶和91.7mg (0.70mmol) 2-氯吡啶-3-胺并将反应物在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2
将粗产物悬浮于10ml四氢呋喃中并添加2.12ml (2M，于四氢呋喃中，4.23mmol)甲胺。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，与二氯甲烷一起研磨之后，得到125mg作为固体物质的标题化合物。
实施例11
N5-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将390mg (0.83mmol) 5-({反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯悬浮于10ml四氢呋喃中并添加2.50ml (2M，于四氢呋喃中，5.00mmol)甲胺。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与二氯甲烷一起研磨之后，得到41mg (95%纯度)作为固体物质的标题化合物。
实施例12
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加393μl (2.47mmol) 2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与乙醚一起研磨之后，得到133mg (96%纯度)作为固体物质的标题化合物。
实施例13
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加325μl (2.47mmol) 2-(吗啉-4-基)乙胺。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与乙醚一起研磨之后，得到161mg (96%纯度)作为固体物质的标题化合物。
实施例14
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加468mg (2.47mmol) 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐。将悬浮液在室温下搅拌8小时并在60℃下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，与二氯甲烷一起研磨之后，得到107mg作为固体物质的标题化合物。
实施例15
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加1.24ml (2M，于四氢呋喃中，2.47mmol)乙胺溶液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与乙醚一起研磨之后，得到69mg作为固体物质的标题化合物。
实施例16
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4,N4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加1.24ml (2M，于四氢呋喃中，2.47mmol) N-甲基甲胺溶液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，与二氯甲烷一起研磨之后，得到119mg作为固体物质的标题化合物。
实施例17
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加171μl (2.47mmol)环丙胺。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与二氯甲烷一起研磨之后，得到129mg (95%纯度)作为固体物质的标题化合物。
实施例18
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加149μl (2.47mmol) 2-氨基乙醇。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，与二氯甲烷一起研磨之后，得到137mg作为固体物质的标题化合物。
实施例19
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加215μl (2.47mmol) 2-甲氧基乙胺。将悬浮液在室温下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，与二氯甲烷一起研磨之后，得到24mg作为固体物质的标题化合物。
实施例20
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加215μl (2.47mmol)丙-2-胺。将悬浮液在室温下搅拌6小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与乙醚一起研磨之后，得到175mg作为固体物质的标题化合物。
实施例21
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加194μl (2.47mmol) 2,2,2-三氟乙胺。将悬浮液在压力管中、在130℃下搅拌4天。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与二氯甲烷一起研磨之后，得到111mg作为固体物质的标题化合物。
实施例22
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加454mg (2.47mmol) 1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物盐酸盐和345μl三乙胺。将悬浮液在室温下搅拌6小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与二氯甲烷/二氧杂环己烷/甲醇(1：1：1)的混合物一起研磨之后，得到145mg作为固体物质的标题化合物。
实施例23
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加170μl (2.47mmol)氮杂环丁烷。将悬浮液在室温下搅拌6小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，与二氯甲烷一起研磨之后，得到64mg作为固体物质的标题化合物。
实施例24
4 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向150mg (0.31mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于5ml四氢呋喃中的悬浮液中添加115mg (0.93mmol) 3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐和129μl (0.93mmol)三乙胺。将悬浮液在60℃下搅拌5小时。滤出沉淀物且与二氯甲烷一起研磨。将残余物与乙醚一起研磨，以得到80mg作为固体物质的标题化合物。
实施例25
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加634mg (2.48mmol) 2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙胺三氟乙酸盐和517μl (3.71mmol)三乙胺。将悬浮液在55℃下搅拌3小时。滤出沉淀物。将残余物与二氯甲烷一起研磨，在真空下干燥之后，得到101mg作为固体物质的标题化合物。
实施例26
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
向200mg (0.41mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于6ml四氢呋喃中的悬浮液中添加428mg (2.48mmol) N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐和690μl (4.95mmol)三乙胺。将悬浮液在55℃下搅拌2小时。滤出沉淀物并用二氯甲烷洗涤。将残余物与水一起研磨，以得到124mg作为固体物质的标题化合物。
实施例27
N5-{反-4-[(6-溴-2,3,4-三氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向200mg (0.56mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于10ml二氯甲烷中的悬浮液中添加156μl (1.12mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌75分钟。添加136μl (1.68mmol)吡啶和126mg (0.56mmol) 6-溴-2,3,4-三氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加1.4ml (2M，于四氢呋喃中，2.80mmol)甲胺于四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌3天。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇洗涤之后，得到23mg作为固体物质的标题化合物。
实施例28
N5-{反-4-[(6-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
向200mg (0.56mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸于10ml二氯甲烷中的悬浮液中添加156μl (1.12mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并将混合物在室温下搅拌75分钟。添加136μl (1.68mmol)吡啶和116mg (0.56mmol) 6-溴-2,4-二氟苯胺并将反应物在室温下搅拌30分钟。
步骤2
向粗反应混合物中添加1.4ml (2M，于四氢呋喃中，2.80mmol)甲胺于四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌3天。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇洗涤之后，得到85mg作为固体物质的标题化合物。
实施例29
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
向186mg (0.44mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯于2.5ml二氧杂环己烷中的悬浮液中添加1.3ml (2M，于四氢呋喃中，2.63mmol)甲胺于四氢呋喃中的溶液并将混合物在80℃下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化(三次)，以得到10mg作为固体物质的标题化合物。
实施例30
4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
向210mg (0.50mmol) 4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯于3ml二氧杂环己烷中的悬浮液中添加1.5ml (2M，于四氢呋喃中，3.00mmol)甲胺于四氢呋喃中的溶液并将混合物在80℃下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱(两次)纯化，再结晶(二氯甲烷)之后，得到16mg作为固体物质的标题化合物。
实施例31
N4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将903mg (3.52mmol)(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝和518mg (3.52mmol) 2-氯-4-氟苯胺/12ml无水四氢呋喃在微波瓶中、在40℃下搅拌1小时。230mg (0.71mmol)(1α,3β,4β)-3-氟-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯于2ml无水四氢呋喃中的溶液经由注射器添加并将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入冰水和氯化铵溶液的混合物中。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)的混合物萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过快速柱色谱(两次)纯化粗产物，再结晶(甲醇)之后，得到15mg作为固体物质的标题化合物(外消旋混合物)。
实施例32
N4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将744mg (2.90mmol)(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝和427mg (2.90mmol) 2-氯-4-氟苯胺/10ml无水四氢呋喃在微波瓶中、在40℃下搅拌1小时。200mg (0.58mmol)(反)-3,3-二氟-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯于2ml干燥四氢呋喃中的溶液经由注射器添加并将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入冰水和氯化铵溶液的混合物中。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)的混合物萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过快速柱色谱(两次)纯化粗产物，再结晶(甲醇)之后，得到116mg作为外消旋混合物的标题化合物。
两种对映异构体通过手性HPLC分离，以得到作为固体物质的标题化合物的30mg对映异构体1(实施例33)和17mg对映异构体2(实施例34)。
制备型手性HPLC方法：仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm250x20mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：甲醇；等度：15% B；流速80.0 ml/min；温度：40℃；BPR：150巴；MWD：254nm。
分析型手性HPLC方法：仪器：Agilent：1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; 柱:Chiralpak IC 5µm 100x4,6 mm；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：甲醇；等度：15% B；流速4.0mL/min；温度：37.5℃；注射：5μl；BPR：100巴；MWD：254nm。
实施例33
N4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体1)
手性HPLC(方法参见实施例32)：Rt =2.45min，纯度：99.7%，通过UV。
实施例34
N4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体2)
手性HPLC(方法参见实施例32)：Rt = 3.96 min，纯度：97.7%，通过UV。
实施例35
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将795mg (3.10mmol)(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝和456mg (3.10mmol) 2-氯-4-氟苯胺/10ml干燥四氢呋喃在微波瓶中、在40℃下搅拌1小时。经由注射器添加210mg (0.62mmol)(1α,3α,4β)-3-甲氧基-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯于2ml干燥四氢呋喃中的溶液并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水中且水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)的混合物萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至达到中性pH。有机相经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过快速柱色谱(两次)纯化粗产物，与乙醚一起研磨之后，得到54mg作为外消旋物的标题化合物。通过制备型手性HPLC分离外消旋物，以得到14mg对映异构体1(实施例36)和16mg对映异构体2(实施例37)。
制备型手性HPLC方法：仪器：Labomatic Pumpe HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241；柱：Chiralpak IC 5μm250x30mm；洗脱剂A：乙醇，洗脱剂B：甲醇；洗脱剂C：二乙胺，等度：50：50：0.1(v/v/v)；流速35.0mL/min；温度：室温；MWD：254nm。
分析型手性HPLC方法：Agilent 1260，柱：Chiralpak IC 3μm 100x4.6mm，溶剂：甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50：50(v/v)，流速：1.0mL/min，温度：25℃，注射：5.0μl，检测：DAD254nm。
实施例36
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体1)
手性HPLC(方法参见实施例35)：Rt = 1.68 min，纯度：99.9%，通过UV。
实施例37
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体2)：
手性HPLC(方法参见实施例35)：Rt = 2.90 min，纯度：99.6%，通过UV。
实施例38
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(异构体混合物)
将(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝(3.30g，12.9mmol)和2-氯-4-氟苯胺(1.5ml，13mmol)于四氢呋喃(34ml)中的混合物在40℃下搅拌1小时。添加3-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸甲酯(830mg，2.57mmol)于四氢呋喃(6ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌2天且然后在40℃下搅拌1天。对于处理，将混合物倒入冰水和饱和氯化铵水溶液的混合物中。用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)的混合物萃取水相(3次)后，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化，以得到作为异构体的混合物的标题化合物(664mg)。
异构体的混合物通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统SQD；柱：YMC TriartC18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.1Vol.%三氟乙酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 35% B(25->70ml/min)，0.51-5.50min 35-40% B(70ml/min)，温度：室温；DAD扫描：210-400nm；MS ESI-Pos.，扫描范围160-1000m/z]分离，以得到3个级分：级分1(142mg，参见实施例39)，级分2(170mg，参见实施例40)和级分3(93mg，参见实施例41)。
分析型LC-MS方法：仪器：Agilent UHPLC 1290 MS；柱：YMC Triart C18 1.8μ50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1Vol.%三氟乙酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-4.5min 25-35%B；流速0.8mL/min；温度：50℃；注射：1μl；DAD @ 220，254nm；MS ESI-Pos.，扫描范围160-1000m/z。
实施例39
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(非对映异构体1和非对映异构体2的混合物)
来自实施例38的级分1：非对映异构体1和非对映异构体2的混合物(51：49，基于UV220nM)，142mg。
分析型LC-MS(方法参见在220nm的实施例38)：Rt = 2.87min(非对映异构体1)；Rt=2.91min(非对映异构体2)，比率：51：49。
实施例40
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(混合物非对映异构体1、非对映异构体2和非对映异构体3)
来自实施例38的级分2：非对映异构体1、非对映异构体2和非对映异构体3的混合物(基于UV 220nM ，22：56：21)，170mg。
分析型LC-MS(方法参见在220nm的实施例38)：Rt = 2.87min(非对映异构体1)；Rt= 2.91min(非对映异构体2)；Rt = 3.10min(非对映异构体3)，比率：22：56：21。
实施例41
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(非对映异构体2和非对映异构体1的混合物)
来自实施例38的级分3：非对映异构体2和非对映异构体3的混合物(基于在220nm 的UV，7：93)：93mg。
分析型LC-MS(方法参见在220nm的实施例38)：Rt = 2.91min(非对映异构体2)；Rt= 3.10min(非对映异构体3)，比率：7：93。
实施例42
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(140mg，1.04mmol)添加至4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}-3-甲基环己烷甲酸(异构体的混合物，230mg，696μmol)于二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-氯-4-氟苯胺(142mg，975μmol)和吡啶(170μl，2.1mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，过滤通过相分离器并浓缩。残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，20% ->100%乙酸乙酯)纯化，以得到220mg作为异构体混合物的标题化合物(95%纯度，66%产率)。
实施例43
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(1.05g，2.02mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(299mg，1.84mmol，CAS编号25940-35-6)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(620mg，2.02mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.6ml，9.2mmol)于20ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物并将残余物与水和甲醇的混合物一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(525mg，68%产率)。
实施例44
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(678mg，1.30mmol)添加至5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(226mg，1.18mmol，CAS编号90349-23-8)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(400mg，1.32mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.83ml，4.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(13ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物并将残余物与水和甲醇的混合物一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(290mg，54%产率)。
实施例45
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(83.0mg，0.160mmol)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(23.7mg，0.145mmol，CAS编号1308384-58-8)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(49.0mg，0.160mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(101μl，0.58mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.6ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物并将残余物与水和甲醇的混合物一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(47.0mg，76%产率)。
实施例46
6-乙酰基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(716mg，1.38mmol)添加至6-乙酰基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(274mg，1.25mmol，CAS编号774183-58-3)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(422mg，1.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1ml，6.3mmol)于14ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物并将残余物与水和甲醇的混合物一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(440mg，69%产率)。
实施例47
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(1.17g，3.30mmol)添加至6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(593mg，3.00mmol，CAS编号1208084-53-0)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(307mg，3.30mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.6ml，15mmol)于33ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物并将残余物与水和甲醇的混合物一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(815mg，60%产率)。
实施例48
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.222mmol)、吗啉(29μl，0.33mmol)和碳酸钾(46.0mg，0.333mmol)于2.5ml二甲亚砜中的混合物在120℃下搅拌12小时。对于处理，过滤反应混合物且滤液通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(39.0mg，35%产率)。
实施例49
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(62.0mg，0.138mmol)、1-甲基哌嗪(29μl，0.21mmol)和碳酸钾(28.5mg，0.207mmol)于1.6ml二甲亚砜中的混合物在120℃下搅拌12小时。对于处理，过滤反应混合物且滤液通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(25.0mg，35%产率)。
实施例50
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(226mg，0.435mmol)添加至6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(85.0mg，0.395mmol)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(133mg，0.435mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.34ml，2.0mmol)于4.4ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC[柱：Acquity Xbrigde C18 5μm 150x50mm；洗脱剂A：水+0.1vol%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-12min 25-55% B，流速150ml/min；温度：室温；注射：5×1ml DMSO溶液]纯化，以得到标题化合物(55.5mg，31%产率)。
实施例51
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.222mmol)、吡咯烷(28μl，0.33mmol)和碳酸钾(46.0mg，0.333mmol)于2.5ml二甲亚砜中的混合物在120℃下搅拌12小时。对于处理，过滤反应混合物且滤液直接通过制备型HPLC(方法9)纯化。分离的产物从乙醇再结晶，以得到标题化合物(36.0mg，32%产率)。
实施例52
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(120mg，0.266mmol)、二甲胺盐酸盐(65.2mg，0.799mmol)和碳酸钾(184mg，1.33mmol)于3.0ml二甲亚砜中的混合物在120℃下搅拌12小时。对于处理，过滤反应混合物且滤液通过制备型HPLC(方法9)纯化。所得产物从乙醇再结晶，以得到标题化合物(16.5mg，13%产率)。
实施例53
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(120mg，0.266mmol)、甲胺(0.40ml，0.80mmol，四氢呋喃中的2M溶液)和碳酸钾(55.2mg，0.400mmol)于3.0ml二甲亚砜中的混合物在120℃下搅拌12小时。对于处理，过滤反应混合物且滤液通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(10.8mg，90%纯度，8%产率)。
实施例54
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基-6-[1-(甲基氨基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐
将异丙醇钛(IV)(146μl，0.487mmol)添加至6-乙酰基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(115mg，0.244mmol)和甲胺(244μl，0.49mmol，四氢呋喃中的2M溶液)于1.2ml四氢呋喃中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。添加氰基硼氢化钠(38.0mg，0.604mmol)并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(20.0mg，15%产率)。
实施例55
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐
将异丙醇钛(IV)(146μl，0.487mmol)添加至6-乙酰基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(115mg，0.244mmol)和二甲胺(244μl，0.49mmol，四氢呋喃中的2M溶液)于1.2ml四氢呋喃中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。添加氰基硼氢化钠(38.0mg，0.604mmol)并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(39mg，29%产率)。
将N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐(60.0mg)通过制备型手性HPLC[仪器：Labomatic泵HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario4000，Gilson GX-241；柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm Nr.029；溶剂：甲基叔丁基醚/乙醇/二乙胺90：10：0.1(v/v/v/v)；流速：40ml/min；温度：室温；MWD 254nm]分离成两种对映异构体，以得到N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(对映异构体1)(13.5mg，实施例56)和对映异构体2(15.7mg，实施例57)。
分析型手性HPLC方法：仪器：Agilent：1260，MWD，柱：Chiralpak IA 5μm100x4.6mm；溶剂：甲基叔丁基醚/乙醇/二乙胺90：10：0.1；流速1.0ml/min；温度：室温；注射：5μl；DAD：254nm；溶液：1.0mg/ml甲醇。
实施例56
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺对映异构体1
分析型手性HPLC(方法参见实施例55)：Rt = 5.25 min，通过UV，纯度99.9%。
实施例57
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺对映异构体2
分析型手性HPLC(方法参见实施例55)：Rt = 6.58 min，通过UV，纯度99.9%。
实施例58
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(1-羟基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将异丙醇钛(IV)(127μl，0.424mmol)添加至6-乙酰基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.212mmol)和吗啉(22μl，0.25mmol)于1.0ml四氢呋喃中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。添加氰基硼氢化钠(33.0mg，0.525mmol)并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。所得产物从乙醇再结晶，以得到标题化合物(34.5mg，34%产率)。
实施例59
2-氨基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(220mg，422μmol)添加至2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂和/或钠盐(86.2mg，82%纯度，384μmol)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(130mg，422μmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(330μl，1.9mmol)于DMF (4.3ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，反应混合物在减压下浓缩且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(18.0mg，11%产率)。
实施例60
7-叔丁基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用7-叔丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(55.2mg，237μmol)作为起始物质，类似于2-氨基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集并用甲醇洗涤并干燥。粗产物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(73.0mg，63%产率)。
实施例61
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(42.0mg，237μmol，CAS编号869941-96-8)作为起始物质，类似于2-氨基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(77.6mg，73%产率)。
实施例62
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(42.0mg，194μmol)作为起始物质，类似于2-氨基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并干燥，以得到标题化合物(48.0mg，51%产率)。
实施例63
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.200mmol)和甲胺(0.50ml，1.0mmol，四氢呋喃中的2M溶液)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩并将粗产物与甲醇一起搅拌。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(52.0mg，60%产率)。
实施例64
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(113mg，0.226mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(115mg，1.13mmol)于四氢呋喃(5.7ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(47.0mg，41%产率)。
实施例65
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(200mg，93%纯度，0.370mmol)和1-甲氧基丙-2-胺(1.65mg，1.85mmol，CAS编号37143-54-7)于四氢呋喃(5.7ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，50% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(79.0mg，42%产率)。
实施例66
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(2S)-(+)-1-甲氧基丙-2-胺[CAS编号：99636-32-5]作为起始物质，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备并通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物。
比旋光度(方法11)：+1.9 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例67
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(2R)-(-)1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(93mg，0.74mmol)作为起始物质且使用三乙胺(103μl)作为外部碱，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：-3.1 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例68
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(125mg，0.249mmol)、2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(156mg，1.24mmol，CAS编号70807-90-8)和三乙胺(173μl，1.24mmol)于四氢呋喃(3.8ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(54.0mg，43%产率)。
实施例69
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(125mg，93%纯度，0.231mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(117mg，1.16mmol，CAS编号4795-29-3)于四氢呋喃(3.6ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(53.0mg，45%产率)。
实施例70
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(R)-(-)-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(117mg，1.26mmol，CAS编号：7202-43-9)作为起始物质，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：-9.6 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例71
N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(S)-(+)-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(117mg，1.16mmol，CAS编号：7175-81-7)作为起始物质，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：+9.3 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例72
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(134mg，1.03mmol，CAS编号288315-03-7)和三乙胺(144μl，1.03mmol)于四氢呋喃(3.2ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过从甲醇再结晶来纯化，以得到标题化合物(73.0mg，73%产率)。
实施例73
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(150mg，0.309mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(160mg，1.55mmol，CAS编号89282-70-2)于四氢呋喃(4.8ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，乙酸乙酯/乙醇梯度，0% -> 5%乙醇)纯化，以得到标题化合物(18.0mg，12%产率)。
实施例74
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)和2-环丙基乙胺(88mg，1.03mmol，CAS编号62893-54-3)于四氢呋喃(3.2ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且使残余物再结晶，以得到标题化合物(57.0mg，58%产率)。
实施例75
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(150mg，0.309mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(138mg，1.55mmol，CAS编号2854-16-2)于四氢呋喃(4.8ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(42.0mg，28%产率)。
实施例76
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)和2-(丙-2-基氧基)乙胺(106mg，1.03mmol，CAS编号81731-43-3)于四氢呋喃(3.2ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且使残余物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(70.0mg，69%产率)。
实施例77
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)和N-(丙-2-基)乙烷-1,2-二胺(105mg，1.03mmol，CAS编号19522-67-9)于四氢呋喃(3.2ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且使残余物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(70.0mg，69%产率)。
实施例78
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，93%纯度，0.192mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(97mg，0.96mmol，CAS编号4795-29-3)于四氢呋喃(3.0ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且使残余物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(53.0mg，55%产率)。
实施例79
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(S)-(+)-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(104mg，1.03mmol，CAS编号：7175-81-7)作为起始物质，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：+7.7 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例80
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(R)-(-)-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(104mg，1.03mmol，CAS编号：7202-43-9)作为起始物质，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：-9.6 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例81
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)、2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(126mg，1.03mmol，CAS编号70807-90-8)和三乙胺(144μl，1.03mmol)于四氢呋喃(3.2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，乙酸乙酯/乙醇梯度，0% ->5%乙醇)纯化，以得到标题化合物(70.0g，67%产率)。
实施例82
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，93%纯度，0.192mmol)和1-甲氧基丙-2-胺(85mg，0.96mmol，CAS编号37143-54-7)于四氢呋喃(3.0ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，过滤反应混合物且滤液通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(15.0mg，16%产率)。
实施例83
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(2S)-(+)-1-甲氧基丙-2-胺(92mg，1.03mmol，CAS编号：99636-32-5)作为起始物质，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：+1.8 (c=1.0g/100ml，于DMSO中)。
实施例84
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用(2R)-(-) 1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(130mg，1.03mmol)作为起始物质且使用三乙胺(144μl，1.03mmol)作为其它碱，类似于N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备。
比旋光度(方法11)：-3.4 (c=1.0g/100ml，在DMSO中)。
实施例85
N5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环已基}-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.199mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(103mg，0.994mmol，CAS编号89282-70-2)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物首先通过快速色谱(10g Snap Cartridge，乙酸乙酯/乙醇梯度，0% -> 5%乙醇)纯化，随后用制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(46.0mg，45%产率)。
实施例86
N5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.199mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(101mg，0.994mmol，CAS编号4795-29-3)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过从甲醇再结晶来纯化，以得到标题化合物(35.0mg，35%产率)。
实施例87
N5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.199mmol)和1-甲氧基丙-2-胺(89mg，0.994mmol，CAS编号37143-54-7)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(49.5mg，50%产率)。
实施例88
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(120mg，0.217mmol)和甲胺(0.54ml，1.1mmol，四氢呋喃中的2M溶液)于四氢呋喃(5.5ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(63.0mg，59%产率)。
实施例89
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(92mg，0.906mmol)于四氢呋喃(4.6ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(10.0mg，10%产率)。
实施例90
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(93mg，0.906mmol，CAS编号89282-70-2)于四氢呋喃(4.6ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(5.2mg，5%产率)。
实施例91
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)、1-甲氧基丙-2-胺(81mg，0.906mmol，CAS编号37143-54-7)于四氢呋喃(4.6ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，滤出沉淀物，用甲醇洗涤并浓缩洗脱液并通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(11.0mg，11%产率)。
实施例92
N-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(117mg，0.906mmol，CAS编号288315-03-7)和三乙胺(126μl，0.906mmol)于四氢呋喃(4.5ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过从甲醇再结晶来纯化，以得到标题化合物(50.0mg，50%产率)。
实施例93
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)和2-环丙基乙胺(77mg，0.906mmol，CAS编号62893-54-3)于四氢呋喃(4.6ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(14.0mg，14%产率)。
实施例94
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(81mg，0.906mmol，CAS编号2854-16-2)于四氢呋喃(4.6ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(12.0mg，12%产率)。
实施例95
N5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)、2,2,2-三氟乙胺(90mg，0.906mmol，CAS编号753-90-2)和三乙胺(126μl，0.906mmol)于四氢呋喃(4.6ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(2.9mg，3%产率)。
实施例96
N5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(105mg，0.224mmol)和甲胺(0.56ml，1.1mmol，于THF中的2M溶液)于四氢呋喃(5.6ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(32.0mg，35%产率)。
实施例97
N5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(95.0mg，0.203mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(103mg，1.02mmol)于四氢呋喃(5.1ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(35.0mg，36%产率)。
实施例98
N5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(95.0mg，0.203mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(105mg，1.02mmol，CAS编号89282-70-2)于四氢呋喃(5.2ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(32.0mg，33%产率)。
实施例99
N5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(90.0mg，0.192mmol)和1-甲氧基丙-2-胺(86mg，0.862mmol，CAS编号37143-54-7)于四氢呋喃(4.8ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(25.0mg，27%产率)。
实施例100
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.200mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(89mg，1.02mmol，CAS编号2854-16-2)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(48.0mg，48%产率)。
实施例101
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.200mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(103mg，1.00mmol，CAS编号89282-70-2)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(48.0mg，48%产率)。
实施例102
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(261mg，0.502mmol)添加至5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，0.418mmol，CAS编号90349-23-8)、反-4-氨基-N-(3-氯吡啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐(109mg，0.377mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(292μl，1.67mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.60ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌3小时。对于处理，添加水，并通过过滤来收集沉淀物。粗产物从甲醇/水再结晶，以得到标题化合物(103mg，58%产率)。
实施例103
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(68.2mg，0.418mmol，CAS编号1308384-58-8)作为起始物质，类似于N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺来制备。对于处理，将水添加至反应混合物中且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(151mg，90%产率)。
实施例104
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(179mg，0.345mmol)添加至6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(55.5mg，0.313mmol，CAS编号869941-96-8)、反-4-氨基-N-(3-氯吡啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐(100mg，0.345mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(218μl，1.25mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物用水和甲醇洗涤。通过制备型HPLC(方法9)纯化粗产物，随后从甲醇再结晶，以得到标题化合物(9.8mg，8%产率)。
实施例105
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(112mg，0.836mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68.2mg，0.418mmol，CAS编号25940-35-6)于二氯甲烷(5.3ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(101μl，1.25mmol)和反-4-氨基-N-(3-氯吡啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐(121mg，0.418mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有机相，干燥并浓缩。粗产物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(30mg，18%产率)。
实施例106
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(261mg，0.502mmol)添加至6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，4.25mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.0ml，17mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(7.0ml)中的混合物中，随后添加反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(1.18g，3.83mol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。添加N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)并将混合物搅拌过夜。添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下、在50℃下干燥，以得到标题化合物(1.32g，62%产率)。
实施例107
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(129mg，0.247mmol)添加至5-(吗啉-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂(68mg，84%纯度，0.225mmol)和反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(75.9mg，0.247mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(196μl，1.12mmol)于2.5ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，随后从甲醇再结晶，以得到标题化合物(32.5mg，29%产率)。
实施例108
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(160mg，0.308mmol)添加至5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂(92.6mg，72%纯度，0.280mmol)和反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(94.6mg，0.308mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(244μl，1.40mmol)于3.1ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物在减压下浓缩且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(17.5mg，13%产率)。
实施例109
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(160mg，0.308mmol)添加至5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸锂(99.0mg，75%纯度，0.278mmol)和反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(93.9mg，0.306mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(242μl，1.39mmol)于3.1ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物在减压下浓缩且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(20.0mg，14%产率)。
实施例110
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(226mg，0.434mmol)添加至5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体1)和7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体2)(80mg，0.362mmol)和反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(100mg，0.325mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(252μl，1.45mmol)于5.0ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(50.0mg)连同N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30.0mg)(参见实施例111)。
实施例111
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例110)的合成中作为产物进行分离。
实施例112
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
以反-4-氨基-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(37.0mg，114μmol)作为起始物质，类似于N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(41.0mg)。
实施例113
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(172mg，0.331mmol)添加至5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(主要异构体)和8-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(次要异构体)(60.0mg，0.276mmol，异构体比率：10/1)、反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(76.4mg，0.249mmol)和192μl (1.11mmol) N-乙基-N-异丙基丙-2-胺于2.0ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空下、在50℃下干燥，以提供标题化合物(103mg)连同其异构体N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-8-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通过1H NMR，异构体比率约10/1)。两种异构体通过制备型HPLC分离[仪器：LabomaticPumpe HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241；柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm Nr.027；溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v)，流速：30ml/min；温度：室温；MWD 254nm]，以得到N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(76.0mg，57%产率)。未分离出纯形式的次要异构体。
实施例114
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[(2-羟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用(外消旋)-1-氨基丙-2-醇(25.0mg，0.333mmol)作为起始物质，类似于N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺来制备。粗混合物通过制备型HPLC纯化两次，以得到标题化合物(15.0mg，14%产率)。
实施例115
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
在0℃下，将三甲基铝(0.60ml，1.2mmol，于甲苯中的2M溶液)添加至2-氯-4-氟苯胺(174mg，1.20mmol，CAS编号2106-02-7)于甲苯(2.5ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌，直至检测不到进一步的气体逸出。添加4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(100mg，0.239mmol)溶液并将混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至0℃后，逐滴添加甲醇(1.4ml)并将混合物在室温下搅拌1小时且然后在真空下浓缩。粗产物通过快速色谱(Snap Cartridge，己烷/乙酸乙酯梯度，随后为乙酸乙酯/甲醇9：1)纯化，随后通过制备型HPLC[Waters自动纯化系统：泵254，样品管理器2767，CFO；DAD2996，SQD 3100；XBrigde C18 5μm 100x30mm；洗脱剂A=水+0.1%甲酸(99%)；B=乙腈；0-0.5min 25ml/min至70ml/min 33% B；0.5-5.5min 33-53% B；70ml/min；室温；注射：25mg/2ml；2 x 1ml；DAD扫描范围210-400nm；MS ESI+，ESI-，扫描范围160-1000m/z]纯化，以得到标题化合物(7.7mg，7%产率)。
实施例116
N4-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(97μl，800μmol)添加至4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(85.0mg，265μmol)于二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(110μl，1.3mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(86.8mg，531μmol，CAS编号36556-56-6)并将混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌4小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC纯化，以得到15.0mg标题化合物(97%纯度，12%产率)。
实施例117
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(35.7mg，0.267mmol)添加至4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(28.0mg，0.089mmol)/二氯甲烷(1.7ml)中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(36μl，0.45mmol)和2-氯-4-氟苯胺(25.9mg，0.178mmol，Cas编号2106-02-7)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水且混合物用二氯甲烷和2-丙醇(4：1)的混合物萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(27.5mg，95%纯度，66%产率)。
实施例118
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(70.1mg，0.525mmol)添加至4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55.0mg，0.175mmol)/二氯甲烷(3.3ml)中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(71μl，0.875mmol)和2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(55.8mg，0.350mmol，CAS编号124185-35-9)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(55.5mg，69%产率)。
实施例119
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55.0mg，0.175mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(57.2mg，0.350mmol，CAS编号36556-56-6)制备，以得到标题化合物(37.5mg，46%产率)。
实施例120
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55.0mg，0.175mmol)和4-氯吡啶-3-胺(45.0mg，0.350mmol，Cas编号20511-15-3)制备，以得到标题化合物(38.5mg，51%产率)。
实施例121
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)和2-氯-4-氟苯胺(64.8mg，0.445mmol，Cas编号2106-02-7)制备，以得到标题化合物(60.0mg，60%产率)。
实施例122
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)和2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(71.1mg，0.445mmol，CAS编号124185-35-9)制备，以得到标题化合物(27.5mg，27%产率)。
实施例123
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(72.8mg，0.445mmol，CAS编号36556-56-6)制备，以得到标题化合物(55.5mg，54%产率)。
实施例124
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)和4-氯吡啶-3-胺(57.3mg，0.445mmol，Cas编号20511-15-3)制备，以得到标题化合物(19.5mg，20%产率)。
实施例125
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，2.04mmol)和2-氯-4-氟苯胺(59.5mg，0.409mmol，Cas编号2106-02-7)制备，以得到标题化合物(58.0mg，60%产率)。
实施例126
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(61.0mg，0.178mmol)和2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(56.9mg，0.356mmol，CAS编号124185-35-9)制备，以得到标题化合物(29.5mg，34%产率)。
实施例127
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(61.0mg，0.178mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(58.3mg，0.356mmol，CAS编号36556-56-6)制备，以得到标题化合物(64.5mg，73%产率)。
实施例128
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用制备型HPLC(方法8)，类似于N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(86.0mg，0.251mmol)和4-氯吡啶-3-胺(64.6mg，0.502mmol，CAS编号20511-15-3)制备，以得到标题化合物(20.5mg，18%产率)。
实施例129
N5-{反-4-[(2-氯-5-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-({反-4-[(2-氯-5-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(104mg，1.03mmol，CAS编号4795-29-3)/四氢呋喃(5.2ml)在60℃下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩并将粗产物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(39.0mg，38%产率)。
实施例130
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(64.9mg，0.486mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)于二氯甲烷(3.1ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(59μl，0.0.73mmol)和2-氯-4,5-二氟苯胺(39.7mg，0.243mmol，CAS编号2613-32-3)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水且反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(3.8mg，4%产率)。
实施例131
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(39.7mg，0.243mmol，CAS编号36556-56-6)制备，以得到标题化合物(1.2mg，1%产率)。
实施例132
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
类似于N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从反-4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(34.0mg，0.118mmol)和2-氯-4,5-二氟苯胺(19.3mg，0.118mmol，CAS编号2613-32-3)制备。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用二氯甲烷洗涤并干燥。通过制备型HPLC(方法8)纯化粗产物，以得到标题化合物(12.0mg，23%产率)。
实施例133
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
类似于N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从反-4-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(57.0mg，0.198mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(32.3mg，0.198mmol，CAS编号36556-56-6)制备。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以得到标题化合物(61.0mg，70%产率)。
实施例134
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}环己烷甲酸(70.0mg，0.221mmol)和2-氯-4,5-二氟苯胺(36.2mg，221mmol，CAS编号2613-32-3)制备，以得到标题化合物(4.1mg，4%产率)。
实施例135
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，从反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}环己烷甲酸(70.0mg，0.221mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(36.2mg，0.221mmol，CAS编号36556-56-6)制备，以得到标题化合物(11.2mg，11%产率)。
实施例136
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(134mg，0.257mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)(69.4mg，粗产物)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(47.7mg，0.293mmol，CAS编号25940-35-6)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.20ml，1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.6ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，反应混合物在减压下浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌，沉淀物通过过滤收集，用水和乙醇洗涤并干燥。粗产物通过快速色谱(Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，随后通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统SQD；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 5% B(25-70ml/min)，0.51-5.50min 60% B(70ml/min)；温度：室温；DAD扫描：210-400nm；MS ESIPos.，扫描范围160-1000m/z]纯化，以得到标题化合物(12.5mg)。
实施例137
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(141mg，271μmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)(73.0mg，246μmol)、6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(54.5mg，307μmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(210μl，1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(78.0mg，98%纯度，68%产率)。
实施例138
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(216mg，415μmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)(160mg，70%纯度，377μmol)、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(77.0mg，472μmol，CAS编号1308384-58-8)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(330μl，1.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.6ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(92.6mg，98%纯度，54%产率)。
实施例139
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(216mg，415μmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)(160mg，70%纯度，377μmol)、5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(90.2mg，472μmol，CAS编号90349-23-8)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(330μl，1.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.6ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥。添加二甲亚砜；所形成的沉淀物通过过滤收集且然后通过快速色谱(10gSnap Cartridge，二氯甲烷/甲醇95：5)纯化，以得到标题化合物(18.0mg，98%纯度，10%产率)。
实施例140
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)(73.0mg，粗产物)添加至N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(37.2mg，1.23mmol)和三乙胺(69μl，0.49mmol)于二氯甲烷(3.1ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，滤出固体，在减压下浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(15.0mg)。
实施例141
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：
将8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1，中间体I63)(415mg，粗产物)、5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(290mg，678μmol)和三乙胺(0.23ml)于四氢呋喃(21ml)中的混合物在60℃下搅拌2.5小时。冷却后，滤出不溶性物质并浓缩滤液，以得到4-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(异构体1)(749mg)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
步骤2：
将乙胺(1.8ml，于四氢呋喃中的2.0M溶液，3.7mmol)添加至4-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(异构体1)(375mg，734μmol)于四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，滤出不溶性物质，浓缩滤液且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(66.0mg)。
实施例142
N5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.187mmol)和甲胺(0.47ml，0.94mmol，四氢呋喃中的2M溶液)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩并将粗产物与甲醇一起搅拌。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(49.0mg，55%产率)。
实施例143
N5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.187mmol)和1-甲氧基丙-2-胺(83mg，0.935mmol，CAS编号37143-54-7)于四氢呋喃(0.42ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且粗产物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(54.8mg，55%产率)。
实施例144
N5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(123mg，0.230mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(119mg，1.15mmol，CAS编号89282-70-2)于四氢呋喃(0.51ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩并将粗产物与甲醇一起搅拌。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(41.0mg，32%产率)。
实施例145
N5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(123mg，0.230mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(102mg，1.15mmol，CAS编号2854-16-2)于四氢呋喃(0.51ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。对于处理，浓缩反应混合物且粗产物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(47.0mg，39%产率)。
实施例146
N5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.187mmol)和1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(88mg，0.87mmol，CAS编号4795-29-3)于四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，将反应混合物浓缩并将粗产物与甲醇一起搅拌。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(74.0mg，78%产率)。
实施例147
N5-{反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将甲胺(320μl，于四氢呋喃中的2.0M溶液，640μmol)添加至5-({反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(60.0mg，128μmol)于二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，随后从甲醇再结晶，以得到标题化合物(9.50mg，91%纯度，17%产率)。
实施例148
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成，从8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2，中间体I63)(131mg，粗产物)制备。对于处理，反应混合物在减压下浓缩且残余物通过快速色谱(Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，随后通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(38.0mg，99%纯度)。
实施例149
N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(139mg，1.04mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(100mg，0.347mmol)于二氯甲烷(6.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(140μl，1.7mmol)和4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(136mg，0.694mmol，CAS编号1196153-86-2)并将混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌4小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(65.6mg，40%产率)。
实施例150
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(139mg，1.04mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(100mg，0.347mmol)于二氯甲烷(6.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(140μl，1.7mmol)和2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(111mg，0.694mmol，CAS编号124185-35-9)并将混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌3小时。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与二甲亚砜一起搅拌，通过过滤收集沉淀物，洗涤并干燥，以得到标题化合物(119mg，78%产率)。
实施例151
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(139mg，1.04mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(100mg，0.347mmol)于二氯甲烷(6.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(140μl，1.7mmol)和2-氯-4-氟-6-甲基苯胺(111mg，0.694mmol，CAS编号332903-47-6)并将混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌4小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(65.6mg，40%产率)。
实施例152
N-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用2-氨基-3-氯-5-氟苯甲腈(82.8mg，486μmol，CAS编号：1263277-06-0)作为起始物质，类似于N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(2.8mg)。
实施例153
N-{反-4-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-氯-2-甲基吡啶-4-胺二盐酸盐(67.3mg，312μmol)作为起始物质和3天反应时间，类似于N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物并用饱和羰酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。将有机相通过过滤通过聚硅氧烷过滤器而干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(2.3mg)。
实施例154
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用2-氯-N-乙基-4-氟苯胺(96.4mg，555μmol)作为起始物质，类似于N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(62.9mg)。
实施例155
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(96μl，730μmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(70.0mg，243μmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(98μl，1.2mmol)和2-氯-4-氟-N-甲基苯胺(77.5mg，486μmol)并将混合物在室温下搅拌3天。添加水并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤并将有机相干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(68.0mg，92%纯度，60%产率)。
实施例156
N-{反-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
以N-甲基苯胺(66.9mg，624μmol)作为起始物质，类似于N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(99.0mg)。
实施例157
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向207mg (0.39mmol) 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于5ml四氢呋喃中的悬浮液中添加319μl (2M，于四氢呋喃中，0.78mmol)甲胺。将悬浮液在室温下搅拌3小时。用水稀释混合物并水相用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过HPLC纯化粗产物，以得到58mg作为固体物质的标题化合物。
实施例158
N5-{反-4-[(2-氯苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向1.38g(2.79mmol) 5-({反-4-[(2-氯苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯于四氢呋喃中的悬浮液中添加7ml (2M，于四氢呋喃中，13.9mmol)甲胺。将悬浮液在室温下搅拌3天。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过快速柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，以得到40mg (90%纯度)作为固体物质的标题化合物。
实施例159
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺)
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(0.59mmol)的粗反应混合物中添加1.5ml (2M，于四氢呋喃中，3.00mmol)甲胺。将悬浮液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过快速柱色谱(二氯甲烷/乙醇梯度)和HPLC色谱纯化，以得到15mg作为固体物质的标题化合物。
实施例160
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(55.7mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。在减压下移除乙腈并将乙醚添加至水溶液中。滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到8mg作为固体物质的标题化合物。
实施例161
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加2-(哌啶-1-基)乙胺(50mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。在减压下移除乙腈并将乙醚添加至水溶液中。滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到18mg作为固体物质的标题化合物。
实施例162
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加丙-2-胺(23.1mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。产物级分在减压下浓缩并滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到30mg作为固体物质的标题化合物。
实施例163
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加2-甲氧基乙胺(29.4mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。在减压下浓缩产物级分并将乙醚添加至水溶液中。滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到45mg作为固体物质的标题化合物。
实施例164
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加(外消旋)-1-甲氧基丙-2-胺(34.9mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。产物级分在减压下浓缩并滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到30mg作为固体物质的标题化合物。
实施例165
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加环丙胺(22.3mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。产物级分在减压下浓缩并滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到40mg作为固体物质的标题化合物。
实施例166
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(43.7mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。产物级分在减压下浓缩并滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到36mg作为固体物质的标题化合物。
实施例167
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)的2ml四氢呋喃中添加1-(三氟甲基)哌嗪(65.8mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。产物级分在减压下浓缩并滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到25mg作为固体物质的标题化合物。
实施例168
N-[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(异构体1)
将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(296mg，570μmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(326mg)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(106mg，647μmol，CAS编号25940-35-6)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(450μl，2.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.8ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，反应混合物在减压下浓缩且残余物通过快速色谱(乙酸乙酯/乙醇梯度0% -> 10%乙醇)纯化。将DMSO添加至获得的产物且因此形成的沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(38.5mg)。
实施例169
N-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(58.6mg，306μmol)和反-4-氨基-N-(4-氯吡啶-3-基)环己烷甲酰胺盐酸盐(80.0mg，276μmol)作为起始物质，类似于N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(95.0mg，71%产率)。
实施例170
N5-(反-4-{[2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(782mg，5.86mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(70.6mg，197μmol)于二氯甲烷(3.7ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加作为DMF (0.5ml)中的溶液的吡啶(80μl，990μmol)和2-(3-氨基-4-氯苯基)丙-2-醇(55.0mg，296μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将甲胺(0.49ml，0.99mmol，四氢呋喃中的2M溶液)添加至反应物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(45.0mg，47%产率)。
实施例171
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(112mg，0.839mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(100mg，280μmol)于二氯甲烷(5.3ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(110μl，1.4mmol)和N-甲基苯胺(60.0mg，560μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌4小时。然后添加甲胺(700μl，1.4mmol，四氢呋喃中的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(49.1mg，99%纯度，45%产率)
实施例172
N5-{反-4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(112mg，0.839mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(100mg，280μmol)于二氯甲烷(5.3ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(110μl，1.4mmol)和4-氟-N-甲基苯胺(70.0mg，560μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌4小时。然后添加甲胺(700μl，1.4mmol，四氢呋喃中的2M溶液)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(23.0mg，20%产率)。
实施例173
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(134mg，1.25mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(224mg，627μmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌1.5小时。添加吡啶(150μl，1.9mmol)和2-氯-4-氟-N-甲基苯胺(100mg，627μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(Biotage，25g Snap Cartridge，乙酸乙酯/甲醇梯度，0% -> 10%乙酸乙酯)纯化，以得到5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(135mg，43%产率)，其用于下一步骤中。
步骤2：将甲胺(810μl，四氢呋喃中的2M溶液，1.6mmol)添加至5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(135mg，271μmol)于四氢呋喃(4.0ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(37.5mg，90%纯度，29%产率)。
实施例174
N5-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(101mg，760μmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(90.0mg，252μmol)于二氯甲烷(4.8ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(100μl，1.3mmol)和2-氨基-3-氯-5-氟苯甲腈(85.9mg，504μmol，CAS编号1263277-06-0)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加甲胺(630μl，四氢呋喃中的2M溶液，1.26mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(3.30mg，97%纯度，3%产率)
实施例175
N5-{反-4-[(4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(135mg，1.01mmol)添加至反-4-({[4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(213mg，93%纯度，673μmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(0.160μl，2.0mmol)和4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-胺(100mg，673μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水，用二氯甲烷萃取混合物并用盐水洗涤有机相。通过过滤通过聚硅氧烷过滤器来使有机相干燥并浓缩滤液。粗产物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(4.00mg，99%纯度，1%产率)。
实施例176
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(97.3mg，0.728mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(98μl，1.2mmol)和2-氯-4-氟-N,5-二甲基苯胺(84.3mg，486μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜且然后在40℃下搅拌3小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(67.4mg，95%纯度，59%产率)。
实施例177
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(环丙基甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(97.3mg，0.728mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(98μl，1.2mmol)和2-氯-N-(环丙基甲基)-4-氟苯胺(97.0mg，486μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜且然后在40℃下搅拌3小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(51.8mg，96%纯度，44%产率)
实施例178
N-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(97.3mg，0.728mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(98μl，1.2mmol)和N,2-二甲基苯胺(58.8mg，486μmol，CAS编号611-21-2)并将混合物在室温下搅拌过夜且然后在40℃下搅拌3小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(37.6mg，97%纯度，38%产率)
实施例179
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(181mg，348μmol)添加至4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基环己烷甲酰胺(顺式/反式异构体的混合物，中间体I105)(100mg，90%纯度，316μmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(64.4mg，395μmol，CAS编号25940-35-6)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(280μl，1.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，在减压下浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(30.0mg，99%纯度，17%产率)。
实施例180
N-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(241mg，0.1.81mmol)添加至1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(异构体1，中间体I99)(182mg，602μmol)于二氯甲烷(11ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加吡啶(240μl，3.0mmol)和2-氯-4-氟苯胺(140μl，1.2mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水且反应混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)的混合物萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(80.0mg，90%纯度，28%产率)。
实施例181
N4-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用1-甲基-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(异构体1，中间体I97)(350mg，1.14mmol)作为起始物质，类似于N-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例180)的合成来制备，以得到标题化合物(129mg，26%产率)。
实施例182
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体I88)(350mg，1.18mmol)和三乙胺(490μl，3.5mmol)于二氯甲烷(13ml)中的溶液中添加N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(182mg，590μmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物且残余物通过快速柱色谱纯化，随后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35mg，93%纯度)。LC-MS (方法6): Rt = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 448.2 [M+H]+。
实施例183
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-1,1-二氧化-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加6-甲基-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物盐酸盐(78.2mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。在减压下浓缩产物级分并将乙醚添加至水溶液中。滤出所得沉淀物并通过快速柱色谱纯化，在真空下干燥之后，得到23mg作为固体物质的标题化合物。
实施例184
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷乙二酸盐(84.6mg，391μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。产物级分在减压下浓缩且所得固体通过快速柱色谱纯化。在减压下浓缩产物级分并将乙醚添加至水溶液中。滤出所得沉淀物，在真空下干燥之后，得到12mg作为固体物质的标题化合物。
实施例185
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)/2ml四氢呋喃中添加2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(61.5mg，196μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。在真空中浓缩反应混合物，以获得粗产物，其通过HPLC色谱纯化。在减压下浓缩产物级分并将乙醚添加至水溶液中。滤出所得沉淀物且固体通过快速柱色谱纯化，在真空下干燥之后，得到13mg作为固体物质的标题化合物。
实施例186
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(195mg，382μmol)溶解于氨(19ml，0.40M，于THF中，7.6mmol，Cas编号7664-41-7)中并将混合物在室温下搅拌1小时，随后在40℃下搅拌4小时。将混合物在微波反应器中加热至80℃，持续2小时，且加热至120℃，持续1小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(79mg)。
实施例187
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，196μmol)、1-甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(62.3mg，391μmol，CAS编号959918-41-3)和三乙胺(82μl)于四氢呋喃(1.9ml)中的混合物在室温下搅拌90分钟。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC纯化，随后通过快速色谱(11gNH2 Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化，以得到标题化合物(25mg，含有6%乙醚)。
实施例188
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，166μmol)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物中添加3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(41.1mg，333μmol，Cas编号148644-09-1)和三乙胺(70μl)并将反应物在室温下搅拌90分钟。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(48mg)。
实施例189
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，166μmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(43.1mg，333μmol，Cas编号288315-03-7)和三乙胺(70μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物在室温下搅拌5天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(42mg)。
实施例190
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，166μmol)、3-(二氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(47.8mg，333μmol，Cas编号1354792-76-9)和三乙胺(70μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物在室温下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(45mg)。
实施例192
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，166μmol)和三乙胺(70μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物中添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(36.5mg，333μmol，Cas编号18621-18-6)并将混合物在室温下搅拌17小时。对于处理，浓缩混合物并将残余物溶解于甲醇(5ml)中，添加水(50ml)并搅拌混合物1小时，浓缩水相且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(28mg)。
实施例193
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，166μmol)、3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(41.0mg，333μmol)和三乙胺(70μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物在室温下搅拌17小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(52mg)。
实施例194
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，166μmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)(48mg，166μmol，Cas编号1045709-32-7)和三乙胺(70μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物在室温下搅拌2天，随后在50℃下搅拌4小时并在40℃下搅拌16小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(44mg)。
实施例195
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝(282mg，1.10mmol，Cas编号137203-34-0)和2,2,2-三氟乙胺(86μl，1.1mmol，Cas编号753-90-2)于四氢呋喃(13ml)中的混合物在密封管中、在40℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌1小时。添加5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(375mg，734μmol)并将混合物在室温下搅拌1天。对于处理，将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(3次)且合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化两次，以得到标题化合物(20.5mg)。
实施例196
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，284μmol)和甲胺(710μl，2.0M，于THF中，1.4mmol)于四氢呋喃(3.8ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(94mg)。
实施例197
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，1.9mmol)和乙胺(470μl，2.0M，于THF中，950μmol)于四氢呋喃(3.1ml)中的混合物在室温下搅拌8小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(48mg，含有苯酚作为副产物)。
实施例198
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，189μmol)和丙-2-胺(81μl，950μmol，Cas编号75-31-0)于四氢呋喃(3.1ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从己烷/乙醚再结晶，以得到标题化合物(59mg，含有苯酚作为副产物)。
实施例199
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，189μmol)和环丙胺(65μl，950μmol，Cas编号765-30-0)于四氢呋喃(3.1ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(66mg，含有苯酚作为副产物)。
实施例200
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(220mg，416μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(92.8mg，832μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(170μl)于四氢呋喃(6.7ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(139mg)。
实施例201
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，284μmol)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(192mg，1.42mmol，Cas编号373-88-6)于吡啶(5.0ml)中的混合物在微波中加热至170℃，持续90分钟。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0%-> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(76mg)。
实施例202
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(100mg，189μmol)和2-甲氧基乙胺(82μl，950μmol，Cas编号109-85-3)于四氢呋喃(3.4ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(28g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(68mg)。
实施例203
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(161μl，1.32μmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(158mg，441μmol)于二氯甲烷(8.3ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加N,2-二甲基苯胺(107mg，881μmol，CAS 611-21-2)和吡啶(178μl，2.2mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时，随后在40℃下搅拌4小时。添加甲胺(1.1ml，2.0M，于四氢呋喃中，2.2mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，10% -> 20%甲醇)纯化，随后通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.2Vol%氨水(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 11% B (25 -> 70mL/min)，0.51-5.50min 22-38% B (70mL/min)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到标题化合物(52mg)。
实施例204
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(129mg，248μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)添加至反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺(61.1mg，226μmol)和7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(123mg，282μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.4ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤。残余物通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.2vol%氨水(32%)；洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 40% B (25 -> 70mL/min)，0.51-5.50min 40-60% B (70mL/min)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到标题化合物(3.85mg)。
LC-MS(方法：仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2Vol%氨水(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm)：Rt = 1.20min; MS (ESIpos): m/z = 470。
实施例205
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(161mg，310μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺(70mg，259μmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(52.4mg，323μmol，Cas编号16205-46-2)于N,N-二甲基甲酰胺(2.9ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并在50℃下干燥，以得到标题化合物(83.5mg)。
实施例206
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(52.4mg，323μmol，Cas编号6200-60-8)作为起始物质，类似于N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(59mg)。
实施例207
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(637mg，1.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(970μl，5.6mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(298mg，1.11mmol)和5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(266mg，1.39mmol，Cas编号90349-23-8)于N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物且残余物通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇梯度，0% -> 20%甲醇)纯化，随后通过制备型HPLC[仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，LabcolVario 4000，柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；洗脱剂A：己烷+0.1vol%二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流速：40.0ml/min；检测：UV 254nm]纯化，以得到N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(83mg)和N-[(顺)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(141mg)。
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：
HPLC：[仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱剂A：己烷+0.1vol%二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流速1.4ml/min；温度：25℃；检测：DAD@254nm]：3.75min。
实施例208
N-[(顺)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(141mg)的合成中作为副产物进行分离。
HP-LC：[仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；洗脱剂A：己烷+0.1vol%二乙胺；洗脱剂B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流速1.4ml/min；温度：25℃；检测：DAD@254nm]：6.12min。
实施例209
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(193mg，371μmol)和N,N-二异丙基乙胺(270μl，1.5mmol)添加至8-氨基-2-(4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(90.0mg，309μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(63.0mg，386μmol，Cas编号25940-35-6)于N,N-二甲基甲酰胺(3.4ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并在50℃下干燥，以得到标题化合物(74mg)。
实施例210
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68.4mg，386μmol，Cas编号869941-96-8)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(115mg)。
实施例211
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.8mg，386μmol，Cas编号90349-23-8)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(99mg)。
实施例212
N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将4-{[2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(异构体1)(121mg，80%纯度，203μmol)和甲胺(0.51ml，2.0M，于四氢呋喃中，1.0mmol)于四氢呋喃(1.4ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(43mg)。
实施例213
N5-乙基-N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
使用乙胺(510μl，2.0M，于四氢呋喃中，1.0mmol)作为偶联配偶体，类似于N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(56mg)。
实施例214
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(206mg，396μmol)和N,N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，330μmol)和6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(85.5mg，413μmol，Cas编号725693-84-5)于N,N-二甲基甲酰胺(3.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化，以得到标题化合物(7.5mg)。
实施例215
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.9mg，421μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物，将残余物与甲醇一起搅拌并通过过滤收集沉淀物。因此获得的固体通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(15mg)。
实施例216
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.1mg，413μmol，Cas编号96319-38-9)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物，将残余物与甲醇一起搅拌并通过过滤收集沉淀物。因此获得的固体通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(39mg)。
实施例217
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(85.1mg，413μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物，将残余物与甲醇一起搅拌并通过过滤收集沉淀物。因此获得的固体通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(39mg)。
实施例218
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(79.7mg，413μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物，将残余物与甲醇一起搅拌且沉淀物通过过滤收集并干燥，以得到标题化合物(91mg)。
实施例219
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(206mg，396μmol)和N,N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，330μmol)以及5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体1)和7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体2)的区位异构体混合物(91.3mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物且残余物通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统SQD；柱：Waters XBrigde C18 5μm 100x30mm；洗脱剂A：水+0.2 Vol%氨(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 10% B(25 -> 70ml/min)，0.51-5.50min 10-20% B (70ml/min)，温度：室温；DAD扫描：210-400nm；MS ESI-Pos.，扫描范围160-1000m/z]纯化，以得到N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(12.1mg Rt =3.9-4.3min)和N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(51.0mg Rt =3.2-3.5min)。
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：
。
实施例220
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成中作为副产物进行分离：(51.0 mg Rt = 3.2-3.5 min)
。
实施例221
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(74.6mg，421μmol，Cas编号62908-85-4)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物，将残余物与甲醇一起搅拌并通过过滤收集沉淀物。因此获得的固体通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(29mg)。
实施例222
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(74.6mg，421μmol，CAS编号1016505-59-1，描述于WO2012007375中)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(17mg)。
实施例223
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
使用吡唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(38.4mg，237μmol，Cas编号6200-60-8)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法9)纯化，随后从2-丙醇再结晶，以得到标题化合物(41mg)。
实施例224
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(95.7mg，421μmol，Cas编号438218-14-5)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(91mg)。
实施例225
4-(3-{[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(168mg，323μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(80.0mg，270μmol)和5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(117mg，337μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并在50℃下干燥，以得到标题化合物(112mg)。
实施例226
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
将盐酸(330μl，4.0M，于二氧杂环己烷中，1.3mmol)添加至4-(3-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(82.0mg，131μmol)于二氯甲烷(1.4ml)中的悬浮液中并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(73mg)。
实施例227
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(168mg，323μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(80.0mg，270μmol)和2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(69.1mg，337μmol，Cas编号1158269-53-4)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇梯度，0% -> 30%甲醇)纯化，以得到标题化合物(65mg)。
实施例228
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
使用1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(55.0mg，337μmol，Cas编号1260648-73-4)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(9.0mg)。
实施例229
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸钠(127mg，337μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(24.0mg)。
实施例230
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(36.5mg，225μmol，Cas编号16205-46-2)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法9)纯化，随后从乙腈再结晶，以得到标题化合物(32.0mg)。
实施例231
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(83.6mg，337μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法9)纯化，随后从乙腈再结晶，以得到标题化合物(58.0mg)。
实施例232
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(78.3mg，337μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并干燥，以得到标题化合物(78.0mg)。
实施例233
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(77.9mg，337μmol，Cas编号869947-41-1)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并干燥，以得到标题化合物(31.0mg)。
实施例234
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(μ-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二铝(124mg，483μmol，Cas编号137203-34-0)和8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(143mg，483μmol)于四氢呋喃(8.2ml)中的混合物在密封管中、在40℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌1小时。添加5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg，483μmol，Cas编号926663-00-5)并将混合物在室温下搅拌1天。对于处理，将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(3次)且合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器并浓缩。通过制备型HPLC(方法9)纯化残余物，以得到标题化合物(7.8mg)。
实施例235
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg，483μmol，Cas编号104556-86-7)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(6.0mg)。
实施例236
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(301mg，1.85mmol，Cas编号860496-20-4)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，将反应混合物与水一起搅拌且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤，以得到标题化合物(324mg)。
实施例237
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(91.3mg，413μmol)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 24% B(25 -> 70mL/min)，0.51-5.50min 24-55% B (70ml/min)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到标题化合物(10.5mg)。
实施例238
N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(179mg，344μmol)和N,N-二异丙基乙胺(250μl，1.4mmol)添加至8-氨基-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(70.0mg，286μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(58.4mg，358μmol，Cas编号25940-35-6)于N,N-二甲基甲酰胺(3.2ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩混合物并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(69mg)。
实施例239
5,7-二甲基-N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68.5mg，358μmol，Cas编号90349-23-8)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(106mg)。
实施例240
N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使用咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(58.4mg，358μmol，Cas编号1308384-58-8)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成来制备。对于处理，将反应混合物浓缩并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(29.0mg)。
实施例241
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(218mg，419μmol)和N,N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(200mg，55%纯度，349μmol)以及5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体1)和7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(异构体2)的区位异构体混合物(92.8mg，419μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.9ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物且残余物通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.2Vol%氨水(32%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 38% B(25 -> 70ml/min)，0.51-5.50min 38-60% B (70ml/min)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19.9mg，11%产率，Rt=4.54-4.79min)和N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(61.7mg，34%产率，Rt=3.78-4.03min)。
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺：
。
实施例242
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成中作为副产物进行分离：(61.7mg，34%产率，Rt = 3.78-4.03 min)。
实施例243
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(164mg，315μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(150mg，55%纯度，262μmol)和咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(53.4mg，328μmol，Cas编号1308384-58-8)于N,N-二甲基甲酰胺(2.9ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，浓缩混合物并将残余物与甲醇一起搅拌。所形成的沉淀物通过过滤收集并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22.5mg)。
实施例244
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(71.3mg，437μmol，Cas编号25940-35-6)作为偶联配偶体，类似于N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的合成来制备，以得到标题化合物(47.0mg)。
实施例245
N-[(反)-2-(3,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(100mg，193μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140μl，800μmol)添加至8-氨基-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(50.0mg，161μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(28.8mg，177μmol，Cas编号25940-35-6)于N,N-二甲基甲酰胺(1.8ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(44.7mg)。
实施例246
N-[(反)-2-(4-氯吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(105mg，201μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μl，840μmol)添加至8-氨基-2-(4-氯吡啶-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(67.0mg，168μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(30.1mg，184μmol，Cas编号25940-35-6)于N,N-二甲基甲酰胺(710μl)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌过夜。对于处理，添加水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(24.0mg)。
实施例247
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(44.5mg，150μmol)于N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)中的溶液中添加1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(34.4mg，195μmol)/N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)。添加HATU (74.1mg，195μmol)/N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(50.4mg，390μmol)/N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)。将反应物在室温下振荡16小时。反应混合物进行制备型HPLC纯化而不进行进一步处理，以得到14.7mg (22%)标题化合物。
仪器MS：Waters ZQ；仪器HPLC：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity BEH C18(Waters), 50mm×2.1mm, 1.7μm；洗脱剂A：水+0.1体积%甲酸，洗脱剂B：乙腈(LichrosolvMerck)；梯度：0.0min 99% A-1.6min 1% A-1.8min 1% A-1.81min 99% A-2.0min 99% A；温度：60℃；流速：0.8mL/min；UV-检测PDA 210-400nm。
类似于实施例247来制备以下实施例：
。
实施例256
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(187mg，359μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(54.8mg，326μmol，Cas编号25940-35-6)和8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，359μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.3ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加水(50ml)和氯化钠且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(123mg)。
实施例257
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(187mg，359μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(65.6mg，326μmol，Cas编号90349-23-8)和8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，359μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.3ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加水(35ml)且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(125mg)。
实施例258
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，259μmol)和乙胺(650μl，2.0M，1.3mmol，Cas编号75-04-7)于四氢呋喃(4.2ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过快速色谱(25g Snap-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 18%乙醇)纯化，以得到标题化合物(43.0mg)。
实施例259
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，259μmol)和2-甲氧基乙胺(97.1mg，1.29mmol，Cas编号109-85-3)于四氢呋喃(4.2ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水且所得沉淀物通过过滤来收集并用水洗涤。产物通过快速色谱纯化(2次)(11g NH2-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 14%乙醇，随后为12g Snap Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 25%乙醇)，以得到标题化合物(69mg)。
实施例260
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，259μmol)和2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(184mg，1.29mmol，Cas编号14156-95-7)于四氢呋喃(4.2ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过快速色谱纯化(2次)(11g NH2-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 18%乙醇，随后为25gSnap-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 30%乙醇)，以得到标题化合物(56mg)。
实施例261
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，193μmol)在氨于THF中的溶液(4.8ml，0.40M，1.9mmol)和四氢呋喃(5.0ml)中在微波中、在50℃下搅拌20小时。添加氨/THF (4.8ml，0.40M，19mmol)并将混合物在微波反应器中加热至100℃，持续90分钟。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除合并的含产物级分的有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(41mg)。
实施例262
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，193μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(43.0mg，385μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(81μl)于四氢呋喃(5ml)中的混合物在50℃下搅拌20小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除合并的含产物级分的有机溶剂且所得沉淀物通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(56mg)。
实施例263
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，193μmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)(55.6mg，193μmol，Cas编号1045709-32-7)和三乙胺(81μl)于四氢呋喃(1.9ml)中的混合物在50℃下搅拌20小时。添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(27.8mg，96.5μmol，Cas编号1045709-32-7)并将混合物在50℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(40mg)。
实施例264
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)和甲胺/四氢呋喃(760μl，2.0M，1.5mmol，Cas编号74-89-5)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水且所得沉淀物通过过滤来收集并用水洗涤。粗产物通过快速色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(16mg)。
实施例265
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(251mg，483μmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μl，1.8mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(150mg，483μmol)和咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(73.8mg，439μmol，Cas编号1308384-58-8)于N,N-二甲基甲酰胺(4.5ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加水(50ml)且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(188mg)。
实施例266
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(251mg，483μmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μl，1.8mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(150mg，483μmol)和5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(88.3mg，439μmol，Cas编号90349-23-8)于N,N-二甲基甲酰胺(4.5ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加水(35ml)且所形成的沉淀物通过过滤收集。粗产物从乙腈再结晶，以得到标题化合物(114mg)。
实施例267
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(251mg，483μmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μl，1.8mmol)添加至8-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(150mg，483μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.8mg，439μmol，Cas编号25940-35-6)于N,N-二甲基甲酰胺(4.5ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加水(50ml)且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(127mg)。
实施例268
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(272mg，523μmol)和N,N-二异丙基乙胺(330μl，1.9mmol)添加至8-氨基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(146mg，523μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，476μmol，Cas编号25940-35-6)于N,N-二甲基甲酰胺(4.8ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，在减压下浓缩反应混合物。粗产物通过快速色谱纯化(2次)(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)，从甲醇再结晶之后，得到标题化合物(129.2mg)。
实施例269
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(267mg，512μmol)和N,N-二异丙基乙胺(320μl，1.9mmol)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(80.0mg，466μmol，Cas编号1308384-58-8)和8-氨基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(143mg，512μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物并用水、二氯甲烷和甲醇洗涤。残余物通过制备型HPLC纯化，随后从乙腈再结晶，以得到标题化合物(156.6mg)。
实施例270
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(228mg，437μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)添加至8-氨基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(122mg，437μmol)和5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，398μmol，Cas编号90349-23-8)于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩混合物并用水、二氯甲烷和甲醇洗涤。残余物从乙腈再结晶，以得到标题化合物(125.7mg)。
实施例271
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(187mg，359μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至吡唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(54.8mg，326μmol，Cas编号1308384-58-8)和8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，359μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.3ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加水(50ml)且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在50℃下干燥，以得到标题化合物(128mg)。
实施例272
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(153mg，294μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)添加至1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(45.0mg，268μmol，Cas编号1260648-73-4)和8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(82.1mg，294μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从二氯甲烷再结晶，以得到标题化合物(59.4mg)。
实施例273
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(138mg，265μmol)和N,N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)添加至7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(45.0mg，241μmol)和8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(74.0mg，265μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(68.3mg)。
实施例274
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(154mg，296μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)添加至1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(45.0mg，269μmol，Cas编号860496-20-4)和反-8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮、8-氨基-2-(2-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(75.0mg，269μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌7小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(44.4mg)。
实施例275
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(154mg，296μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)添加至1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(45.0mg，269μmol，Cas编号860496-20-4)和8-氨基-2-(3-氯苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(75.0mg，269μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌7小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(79.1mg)。
实施例276
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)、甲胺/THF (760μl，2.0M，1.5mmol，Cas编号74-89-5)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g Snap-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(91.3mg)。
实施例277
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)、乙胺/THF (760μl，2.0M，1.5mmol，Cas编号75-04-7)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g Snap-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(40mg)。
实施例278
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)、丙-2-胺(130μl，1.5mmol，Cas编号75-31-0)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g Snap-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(48.3mg)。
实施例279
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)、环丙胺(110μl，1.5mmol，Cas编号765-30-0)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(78.1mg)。
实施例280
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(67.9mg，609μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(130μl)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(103.7mg)。
实施例281
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(247mg，1.83mmol，Cas编号373-88-6)和三乙胺(260μl)于四氢呋喃(4.1ml)中的混合物在密封管中、在室温下搅拌1天，随后在80℃下搅拌1天并在130℃下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(37.9mg)。
实施例282
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)和2-甲氧基乙胺(130μl，1.5mmol，Cas编号109-85-3)于四氢呋喃(4.1ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(2次)纯化(二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇，随后为二氯甲烷/甲醇梯度0% ->10%甲醇)。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(50.8mg)。
实施例283
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)和1-甲基哌嗪(170μl，1.5mmol，Cas编号109-01-3)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(98.1mg)。
实施例284
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(71μl，1.5mmol，Cas编号2854-16-2)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g Snap-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(109.9mg)。
实施例285
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)和1-甲氧基丙-2-胺(160μl，1.5mmol，Cas编号37143-54-7)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(88.4mg)。
实施例286
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，304μmol)和吗啉(130μl，1.5mmol，Cas编号110-91-8)于四氢呋喃(4.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g Snap-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从二氯甲烷再结晶，以得到标题化合物(48.1mg)。
实施例287
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(120mg，243μmol)和2-(吗啉-4-基)乙胺(160μl，1.2mmol，Cas编号2038-03-1)于四氢呋喃(3.9ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。所得产物从乙醚再结晶，以得到标题化合物(85.9mg)。
实施例288
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，263μmol)和甲胺(660μl，2M，于四氢呋喃中，1.3mmol)于四氢呋喃(4.3ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过快速色谱(25g NH2-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 21%乙醇)纯化，以得到标题化合物(78mg)。
实施例289
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，263μmol)和乙胺/四氢呋喃(660μl，2.0M，1.3mmol)于四氢呋喃(4.3ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过快速色谱(25gSnap-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 18%乙醇)纯化，以得到标题化合物(23mg)。
实施例290
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，263μmol)和2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(187mg，1.31mmol，Cas编号14156-95-7)于四氢呋喃(4.3ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过聚硅氧烷过滤器，浓缩且残余物通过快速色谱(NH2-Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 14%乙醇)纯化，以得到标题化合物(122mg)。
实施例291
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，181μmol)在氨于THF中的溶液(4.5ml，0.40M，1.8mmol)和四氢呋喃(4.7ml)中在50℃下搅拌20小时。添加氨/THF (4.5ml，0.40M，1.8mmol)且混合物加热至80℃，持续3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。在减压下移除乙腈且产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(52mg)。
实施例292
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，181μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(40.4mg，362μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(76μl)于四氢呋喃(4.7ml)中的混合物在50℃下搅拌20小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(62mg)。
实施例293
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，181μmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)(52.2mg，181μmol，Cas编号1045709-32-7)和三乙胺(76μl)于四氢呋喃(1.8ml)中的混合物在50℃下搅拌20小时。添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)(26.1mg，90.5μmol)并将混合物在50℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(52mg)。
实施例294
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，181μmol)、1-甲基哌嗪(100μl，900μmol)于四氢呋喃(2.9ml)中的混合物在50℃下搅拌21小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(59mg)。
实施例295
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(95.0mg，181μmol)、环丙胺(63μl，900μmol，Cas编号765-30-0)于四氢呋喃(2.9ml)中的混合物在50℃下搅拌21小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(67mg)。
实施例296
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，162μmol)、3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(39.9mg，324μmol)和三乙胺(68μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物在50℃下搅拌20小时。添加3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(19.95mg，162μmol)并将混合物在50℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(44mg)。
实施例297
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，263μmol)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(178mg，1.31mmol，Cas编号373-88-6)于吡啶(10ml，120mmol)中的混合物在微波反应器中、在130℃下加热15分钟，随后在170℃下加热75分钟。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/乙醇梯度0% -> 13%乙醇)纯化，随后通过快速色谱(二氯甲烷/乙醇梯度0%-> 20%乙醇)纯化，以得到标题化合物(33mg)。
实施例298
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(267mg，512μmol)和N,N-二异丙基乙胺(325μl，1.9mmol)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(80.0mg，466μmol，Cas编号1308384-58-8)和8-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(161mg，512μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(138.6mg)。
实施例299
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(228mg，437μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，398μmol，Cas编号90349-23-8)、8-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(138mg，437μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌24小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从甲醇再结晶，以得到标题化合物(119.2mg)。
实施例300
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(96mg，185μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(28mg，168μmol，Cas编号25940-35-6)和9-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(60.0mg，185μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，添加水(50ml)和盐水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(72mg)。
实施例301
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(96mg，185μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(28mg，168μmol，Cas编号1308384-58-8)、9-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(60mg，185μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，添加水(50ml)并将混合物搅拌过夜。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤并在50℃下干燥，以得到标题化合物(72mg)。
实施例302
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(96.1mg，185μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(33.1mg，168μmol，Cas编号90349-23-8)和9-氨基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(60.0mg，185μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，添加水(50ml)并将混合物搅拌过夜。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在50℃下干燥，以得到标题化合物(86mg)。
实施例303
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，278μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(62.1mg，557μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(120μl)于四氢呋喃(4.5ml)中的混合物在室温下搅拌2。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 7%甲醇)纯化。将获得的产物溶解于DMSO中并添加水以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(65mg)。
实施例304
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，278μmol)和甲胺于四氢呋喃(2.0ml，2.0M，4.0mmol)中的混合物在室温下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 7%甲醇)纯化。将残余物溶解于DMSO中并添加水以使产物沉淀。通过过滤收集沉淀物并干燥，以得到标题化合物(40mg)。
实施例305
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，278μmol)和乙胺于四氢呋喃(2.0ml，2.0M，4.0mmol)中的混合物在室温下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 9%甲醇)纯化，以得到标题化合物(67mg)。
实施例306
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，278μmol)、2-甲氧基乙胺(41.8mg，557μmol，Cas编号109-85-3)和三乙胺(120μl)于四氢呋喃(4.5ml)中的混合物在室温下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化，以得到标题化合物(62mg)。
实施例307
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(在C3的异构体的混合物)
向N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例140)(300mg，670μmol)于叔丁醇(6.0ml)和1M硫酸水溶液(6.0ml)中的混合物中添加硫酸铈(IV)(667mg，2.0mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。添加额外的水(20ml)，并用二氯甲烷(3×40ml)萃取混合物。合并有机相，通过穿过防水过滤器来干燥并在减压下移除溶剂，通过制备型HPLC纯化之后，得到标题化合物(8mg)。
实施例308
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(125mg，139μmol)、环丙胺(15.9mg，278μmol，Cas编号765-30-0)于四氢呋喃(2.3ml)中的混合物在室温下搅拌17小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 22%甲醇)纯化。将残余物溶解于DMSO中并添加水，通过制备型HPLC纯化产物，以得到标题化合物(27mg)。
实施例309
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，158μmol)在氨于THF中的溶液(3.9ml，0.40M，1.6mmol)和四氢呋喃(5.0ml)中、在50℃下搅拌20小时。添加氨/THF (3.9ml，0.40M，1.6mmol)并将混合物在微波反应器中加热至100℃，持续90分钟，随后加热至80℃，持续3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(27mg)。
实施例310
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，158μmol)、丙-2-胺(68μl，790μmol，Cas编号75-31-0)和三乙胺(66μl)于四氢呋喃(1.5ml)中的混合物在50℃下搅拌22小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(32mg)。
实施例311
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，158μmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)(90.95mg，315μmol，Cas编号1045709-32-7)和三乙胺(66μl)于四氢呋喃(1.5ml)中的混合物在50℃下搅拌20小时。添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)(45.5mg，157.5μmol)并将混合物在50℃下搅拌5小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(40mg)。
实施例312
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，278μmol)、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(79.2mg，557μmol，Cas编号14156-95-7)和三乙胺(120μl)于四氢呋喃(4.5ml)中的混合物在室温下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化，以得到标题化合物(57mg)。
实施例313
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(95.0mg，182μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，660μmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(27.9mg，166μmol，Cas编号25940-35-6)和9-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(60.0mg，182μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌23小时。对于处理，添加水(50ml)和盐水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥。粗产物从甲醇/水再结晶，以得到标题化合物(23mg)。
实施例314
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(95.0mg，182μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，660μmol)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(27.9mg，166μmol，Cas编号1308384-58-8)和9-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(60.0mg，182μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，添加水(50ml)和盐水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥。粗产物从甲醇/水再结晶，以得到标题化合物(32mg)。
实施例315
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(95.0mg，182μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，660μmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(32.7mg，166μmol，Cas编号90349-23-8)和9-氨基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(60.0mg，182μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，添加水(50ml)和盐水且所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥。粗产物从甲醇/水再结晶，以得到标题化合物(28mg)。
实施例316
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(125mg，138μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(30.8mg，276μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(58μl)于四氢呋喃(2.2ml)中的混合物在室温下搅拌2天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Snap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 20%甲醇)纯化，以得到标题化合物(39mg)。
实施例317
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(125mg，138μmol)和甲胺于THF (990μl，2.0M，2.0mmol)中的混合物在室温下搅拌18小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25gSnap Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 20%甲醇)纯化，以得到标题化合物(55mg)。
实施例318
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(125mg，138μmol)和乙胺于THF (990μl，2.0M，2.0mmol)中的混合物在室温下搅拌19小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25gSnap Cartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 20%乙醇)纯化，从甲醇再结晶之后，得到标题化合物(8mg)。
实施例319
6-溴-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺
使用(反)-8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮和6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸作为起始物质，类似于实施例247来制备。
LC-MS(方法参见实施例247)：Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+。
实施例320
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，157μmol)在氨于THF的溶液(3.9ml，0.40M，1.6mmol)和四氢呋喃(5.0ml)中、在80℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(37mg)。
实施例321
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，157μmol)、丙-2-胺(67μl，780μmol，Cas编号75-31-0)和三乙胺(65μl)于四氢呋喃(1.5ml)中的混合物在50℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(32mg)。
实施例322
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(85.0mg，157μmol)、3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(38.5mg,313μmol)和三乙胺(65μl)于四氢呋喃(1.5ml)中的混合物在50℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法8)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(35mg)。
实施例323
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(88.0mg，162μmol)、吗啉(70.6mg，810μmol)和三乙胺(68μl)于四氢呋喃(1.6ml)中的混合物在50℃下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过制备型HPLC(方法9)纯化。产物从水/乙腈结晶并通过过滤收集并在高真空下干燥，以得到标题化合物(25mg)。
实施例324
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(125mg，138μmol)和环丙胺(15.8mg，276μmol，Cas编号765-30-0)和四氢呋喃(2.2ml)的混合物在室温下搅拌17小时。添加环丙胺(15.8mg，276μmol)并将混合物在室温下搅拌3天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g SnapCartridge，二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 19%乙醇)纯化，以得到标题化合物(32mg)。
实施例325
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(170mg，327μmol)和N,N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50.0mg，297μmol，Cas编号25940-35-6)和9-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(127mg，327μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0%-> 10%甲醇)纯化。粗产物从甲醇再结晶，以得到具有少量杂质的标题化合物(86.2mg)。
实施例326
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻(167mg，320μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)添加至咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(50.0mg，291μmol，Cas编号1308384-58-8)和9-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(异构体1)(124mg，320μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌5天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(25g Isolera-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度0% -> 10%甲醇)纯化。粗产物从甲醇再结晶，以得到含有杂质的标题化合物(99.8mg)。
实施例327
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(65.0mg，124μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1：1)(27.6mg，248μmol，Cas编号617718-46-4)和三乙胺(52μ1)于四氢呋喃(2.0ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(10g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，得到标题化合物(47.4mg)。
实施例328
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(65.0mg，124μmol)、环丙胺(43μl，620μmol，Cas编号765-30-0)于四氢呋喃(2ml)中的混合物在室温下搅拌1天。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得的产物从乙醚再结晶，得到标题化合物(28.7mg)。
实施例329
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(65.0mg，124μmol)、丙-2-胺(53μl，620μmol，Cas编号75-31-0)于四氢呋喃(2.0ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。对于处理，浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱(24g NH2-Cartridge，二氯甲烷/甲醇梯度，0% -> 10%甲醇)纯化。获得产物从乙醚再结晶，得到标题化合物(36.6mg)。
实施例330
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(异构体1)(200mg，453μmol)和双(二氟甲烷亚磺酸)锌(268mg，905μmol)于DMSO(2.6ml)中的混合物中添加三氟乙酸(37μl，480μmol)。将混合物冷却至0℃并添加叔丁基氢过氧化物(190μl，70%纯度，0.0μmol)。将反应物在封闭的微波瓶中、在50℃下搅拌16小时。对于处理，混合物用乙酸乙酯稀释并将混合物倒入EDTA溶液/饱和碳酸氢钠溶液(40mL，18gEDTA/150mL饱和碳酸氢钠溶液)中。水相用乙酸乙酯萃取且合并的有机相用盐水洗涤。将有机相过滤通过疏水性过滤器并浓缩。残余物通过制备型HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.2vol-%氨水(32%)；洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 19% B(25->70mL/min)，0.51-5.50min 39-65% B (70mLmin)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到标题化合物(19mg)。
实施例331
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-双(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
标题产物(10mg)在N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成中作为副产物进行分离。
实施例332
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(80.0mg，270μmol)于DMF (2.7ml)中的溶液中添加PYBOP 六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(吡咯烷-1-基)]鏻(154mg，297μmol)、N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(43.7mg，270μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，添加盐水(45ml)且过滤所得沉淀物。将残余物溶解于DMSO中且粗产物通过HPLC(方法8)纯化，与水一起研磨之后，得到标题产物(19mg)。
实施例333
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(70.0mg，236μmol)于DMF (2.4ml)中的溶液中添加PYBOP 六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(吡咯烷-1-基)]鏻(135mg，259μmol)、N,N-二异丙基乙胺(160μl，940μmol)、7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(53.6mg，236μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，添加氯化钠溶液(45ml)并过滤所得沉淀物。将残余物溶解于DMSO中且粗产物通过HPLC(方法8)纯化，与水一起研磨之后，得到标题产物(27mg)。
实施例334
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体1)(150mg，92%纯度，263μmol)和2-甲氧基乙胺(98.7mg，1.31mmol)于THF (4.3ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。对于处理，添加氯化钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过疏水性过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(二氯甲烷/乙醇梯度，0% -> 17%乙醇)纯化，以得到标题化合物(23mg)。
实施例335
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(75.0mg，253μmol)于DMF (2.6ml)中的溶液中添加PYBOP (145mg，278μmol)、N,N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)和5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(44.8mg，253μmol，CAS 62908-85-4)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，添加氯化钠溶液(45ml)且过滤所得沉淀物。残余物从DMSO再结晶，以得到标题产物(47mg)。
实施例336
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(75.0mg，253μmol)于DMF (2.6ml)中的溶液中添加PYBOP (145mg，278μmol)、N,N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)、7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(44.8mg，253μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，添加氯化钠溶液(45ml)且过滤所得沉淀物。将残余物溶解于DMSO中且粗产物通过HPLC(方法8)纯化，以得到标题产物(62mg)。
实施例337
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体2)(70.0mg，236μmol)于DMF (2.4ml)中的溶液中添加PYBOP (135mg，259μmol)、N,N-二异丙基乙胺(160μl，940μmol)、5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(52.2mg，236μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，添加氯化钠溶液(45ml)并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相过滤通过疏水性过滤器并浓缩。残余物通过快速色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0% -> 100%乙酸乙酯)纯化，以得到标题化合物(21mg)。
实施例338
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体2)(100mg，196μmol)和环丙胺(22.3mg，391μmol)于THF (1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，浓缩反应物且残余物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题产物(50mg)。
实施例339
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体2)(100mg，196μmol)和乙胺(17.6mg，391μmol)于THF (1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，浓缩反应物且残余物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题产物(47mg)。
实施例340
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体2)(100mg，196μmol)和3-氟氮杂环丁烷(980μl，390μmol)于THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，浓缩反应物且残余物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题产物(49mg)。
实施例341
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体2)(100mg，196μmol)和2-甲氧基乙胺(29.4mg，391μmol)于THF (1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，浓缩反应物且残余物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题产物(49mg)。
实施例342
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(异构体2)(100mg，196μmol)和氨/二氧杂环己烷(780μl，0.50M，390μmol)于THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。添加氨/二氧杂环己烷(3ml，0.50M，1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。对于处理，浓缩反应物且残余物通过HPLC(方法8)纯化，以得到标题产物(42mg)。
实施例343
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(异构体1)(50.0mg，113μmol)和碳酸钾(78.4mg，567μmol)于DMF (1.0ml)中的混合物中添加碘甲烷(14μl，230μmol)并将混合物在65℃下搅拌4小时并在室温下搅拌3天。对于处理，将混合物倒入氯化铵溶液中并用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤且有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩，以得到标题产物(47mg)。
实施例344
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(异构体1)(70.0mg，159μmol)和碳酸钾(110mg，794μmol)于DMF (860μl)中的混合物中添加2-溴乙醇(23μl，320μmol)并将混合物在65℃下搅拌4小时并在室温下搅拌18小时。对于处理，将混合物倒入氯化铵溶液中并用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤且有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(6.5mg)。
实施例345
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(异构体1)(90.0mg，204μmol)和碳酸钾(141mg，1.02mmol)于DMF (1.1ml)中的混合物中添加2-溴乙基甲基醚(52μl，410μmol)并将混合物在65℃下搅拌4小时并在室温下搅拌16小时。对于处理，将混合物倒入氯化铵溶液中并用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤且有机相经疏水性过滤器过滤并浓缩。粗产物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(45mg)。
实施例346
N-[(反)-1-氧代-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(62.3mg，382μmol)和8-氨基-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(75.0mg，306μmol)于DMF (3.4ml)中的溶液中添加PyBOP (175mg，336μmol)和N,N-二异丙基乙胺(270μl，1.5mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物且粗产物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题产物(26mg)。
实施例347
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基][1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100rmg，337μmol)和[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸钾(81.8mg，404μmol)于DMF (3.5ml)中的溶液中添加PyBOP (193mg，371μmol)和N,N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，浓缩混合物并将乙醇添加至残余物中。过滤所得沉淀物且沉淀物用水和乙醇洗涤，以得到标题产物(99mg)。
实施例348
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，337μmol)和5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(94.2mg，98%纯度，421μmol)于DMF (1.0ml)中的溶液中添加PyBOP (210mg，404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，将反应物倒入水中且过滤所得沉淀物，与2-丙醇一起研磨之后，得到标题化合物(18mg)。
实施例349
6-氯-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(63.8mg，215μmol)和6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(83.0mg，269μmol)于DMF(2.4ml，31mmol)中的溶液中添加PyBOP (134mg，0.258mmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，反应混合物在减压下浓缩且残余物通过HPLC[仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：XBrigde C18 5μ 150x30mm；洗脱剂A：水+0.1Vol-%甲酸(99%)；洗脱剂C：乙腈；梯度：0-7min 25-95% C；流速50.0ml/min；UV@254nm]纯化，与甲醇一起研磨之后，得到标题产物(7.8mg)。
实施例350
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(100mg，337μmol)和5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(68.7mg，421μmol)于DMF (3.5ml)中的溶液中添加PyBOP(210mg，404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，在减压下浓缩反应物且粗产物通过HPLC纯化，以得到标题产物(6.8mg)。
实施例351
3-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
向反-4-氨基-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(74.7mg，230μmol)于DMF(1.9ml)中的溶液中添加PYBOP (159mg，306μmol)和N,N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)。添加7-(甲氧基羰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，255μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，将混合物倒入水中且过滤所得沉淀物。残余物用水洗涤并通过HPLC纯化粗产物，以得到标题产物(18mg)。
实施例352
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
向反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(70.5mg，230μmol)于DMF(1.9ml)中的溶液中添加PyBOP (159mg，306μmol)和N,N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)。添加7-(甲氧基羰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，255μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，将混合物倒入水中且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物(71mg)。
实施例353
N-[(反)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(42.0mg，136μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(27.7mg，170μmol)于DMF (1.5ml)中的溶液中添加PyBOP (77.9mg，150μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，在减压下浓缩混合物且残余物通过HPLC[仪器：Waters自动纯化系统；柱：YMC Triart C18 5μ 100x30mm；洗脱剂A：水+0.1Vol-%甲酸(99%)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 20% B(25 -> 70mL/min)，0.51-5.50min 36-56% B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm]纯化，以得到标题产物(42mg)。
实施例354
N-{(反)-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(131mg，361μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.6mg，451μmol)于DMF (4.3ml)中的溶液中添加PyBOP (225mg，433μmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μl，1.8mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。对于处理，将反应物倒入冰水中且所得沉淀物通过过滤收集，用水和甲醇洗涤，干燥之后，得到标题产物(43mg)。
实施例355
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(在C3的异构体的混合物)
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式异构体，在C3的异构体的混合物)(31.0mg，99.7μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(20.3mg，125μmol)于DMF (1.2ml)中的溶液中添加PyBOP (62.3mg，120μmol)和N,N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，在减压下浓缩反应物且残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度50% -> 100%乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇梯度0 -> 100%乙醇)纯化，随后进行HPLC纯化，以得到标题化合物(12mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+。
通过手性HPLC将标题化合物(12mg)分离成对映异构体，以得到对映异构体 1 (Rt10.9-11.9 min)和对映异构体 2 (Rt 11.9-14.1 min)。
制备型手性HPLC方法：仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；洗脱剂A：己烷；洗脱剂B：乙醇；等度：70% A+30% B+0.1Vol-%二乙胺(99%)；流速50.0ml/min；UV 254nm。
分析型手性HPLC方法：仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μ100x4.6mm；洗脱剂A：己烷+0.1Vol-%二乙胺(99%)；洗脱剂B：乙醇；等度：70% A+30% B；流速1.4ml/min；温度：25℃；DAD 254nm。
实施例356
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(对映异构体1)
手性分离(方法参见实施例355，Rt 10.9-11.9 min)，得到标题产物(5mg)，纯度86%。
分析型手性HPLC(方法参见实施例355)：Rt = 4.18 min，ee = >99.9 %。
实施例357
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(对映异构体2)
手性分离(方法参见实施例355，Rt 11.9-14.1 min)，得到标题产物(6mg)，纯度60%。
分析型手性HPLC(方法参见实施例355)：Rt = 5.46 min, ee = >99.9 %。
实施例358
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(外消旋物)
向6-乙酰基-N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(异构体1)(633mg，1.27mmol)和N-甲基甲胺(1.3ml，2.0M，2.5mmol)于THF (6.0ml)中的混合物中添加四丙-2-醇酸钛(4+)(760μl，2.5mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。添加(200mg，3.18mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。将反应物倒入氯化铵溶液中并用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合并的有机相用水洗涤且过滤通过疏水性过滤器并在减压下浓缩。粗产物通过HPLC(方法9)纯化，以得到标题化合物(70g)。
实施例359
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(2-羟基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向6-(2-羟基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸铵(60.0mg，238μmol)和反-4-氨基-N-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(80.4mg，262μmol)于DMF (2.6ml)中的溶液中添加PyBOP (136mg，262μmol)和N,N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，在减压下浓缩反应物。将残余物与相应合成的另一批次合并。合并的粗产物通过HPLC纯化，以得到标题产物(14mg)。
实施例360
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，222μmol)、丙-2-胺(28μl，330μmol)和碳酸钾(46.0mg，333μmol)于DMSO(2.5ml)中的混合物在120℃下搅拌12小时并在室温下搅拌3天。对于处理，过滤混合物。并通过HPLC纯化残余物，与甲醇一起研磨之后，得到标题产物(9mg)。
实施例361
N-[(反)-1-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(66.0mg，264μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(53.8mg，330μmol)于DMF (780μl)中的溶液中添加PyBOP(165mg，316μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，将反应物倒入水中且过滤所得沉淀物。残余物用水和甲醇洗涤并将粗产物与DMSO一起研磨，在真空下干燥之后，得到标题产物(62mg)。
实施例362
3-氯-4-{(反)-1-氧代-8-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯甲酸甲酯
向4-[8-氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(异构体1)(69.0mg，205μmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(41.8mg，256μmol)于DMF (2.5ml)中的溶液中添加PyBOP (128mg，246μmol)和N,N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)并将反应物在室温下搅拌3天。对于处理，将反应物倒入冰水中并过滤所得沉淀物。用水和甲醇洗涤残余物，在真空下干燥之后，得到标题产物(16mg)。
实施例363
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向反-4-氨基-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)环己烷甲酰胺盐酸盐(80.8mg，249μmol)于DMF(2.0ml)中的溶液中添加PyBOP (172mg，331μmol)、N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)，随后添加5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，276μmol)并将反应物在室温下搅拌16小时。对于处理，将混合物倒入水中并过滤所得沉淀物。残余物用水洗涤且粗产物通过HPLC[仪器：Labomatic泵HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241，柱：Chiralpak IE 5μm250x30mm Nr.027；溶剂：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v)；流速：30mL/min；温度：室温；MWD 254nm]纯化，以得到标题产物(78mg)。
实施例364
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向8-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(异构体1)(80.0mg，270μmol)和7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(65.1mg，337μmol)于DMF (3.0ml)中的溶液中添加PyBOP (168mg，323μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)并将反应物在室温下搅拌12小时。对于处理，在减压下浓缩混合物并用甲醇处理残余物。过滤所得沉淀物且残余物用水和甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液并通过HPLC纯化，以得到标题产物(3.5mg)。
实施例365
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-氟环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(单一异构体)
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(180μl，1.5mmol)添加至1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]环己烷甲酸(149mg，486μmol)于二氯甲烷(9.2ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-氯-4-氟苯胺(120μl，970μmol)和吡啶(200μl，2.4mmol)并将混合物在微波反应器中、在室温下搅拌16小时。对于处理，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷/异丙醇(4：1)萃取混合物。合并的有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤，将有机相过滤通过疏水性过滤器且然后在减压下浓缩。通过HPLC(方法8)纯化粗产物，以得到作为单一异构体的标题化合物(142g)。
实施例366
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(单一异构体)
将1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基-1-丙烯(330μl，2.7mmol)添加至1-氟-4-({[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己烷甲酸(214mg，685μmol)于二氯甲烷(13ml，200mmol)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-氯-4-氟苯胺(250μl,2.1mmol)和吡啶(330μl，4.1mmol)并将混合物在微波反应器中、在室温下搅拌16小时。对于处理，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷/异丙醇(4：1)萃取混合物。合并的有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤，将有机相过滤通过疏水性过滤器且然后在减压下浓缩。通过HPLC(方法8)纯化粗产物，以得到作为单一异构体的标题化合物(96g)。
另外，本发明的式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法转化成如本文所述的任何盐。类似地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法转化成游离化合物。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可用于通过给药至有此需要的患者来实现所需的药理作用。出于本发明的目的，患者是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括由药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐构成的药物组合物。药学上可接受的载体优选为对患者相对无毒且无害的载体，其浓度与活性成分的有效活性一致，使得归因于载体的任何副作用不会损害活性成分的有益效果。化合物的药学有效量优选为对所治疗的特定病况产生结果或发挥影响的量。本发明的化合物可以使用任何有效的常规剂量单位形式(包括立即、缓慢和定时释放制备物、口服、肠胃外、局部、经鼻、眼睛、光学、舌下、直肠、阴道等)与本领域众所周知的药学上可接受的载体一起给药。
对于口服给药，所述化合物可以配制成固体或液体制备物诸如胶囊、丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、熔剂、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知用于制造药物组合物的方法进行制备。固体单位剂型可以是胶囊，其可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶类型。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给药后意图帮助片剂崩解和溶解的崩解剂诸如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，意图改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，意图增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和矫味剂诸如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上面已经提及的那些例举。也可存在额外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，诸如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。
可以通过将活性成分悬浮于植物油诸如例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油诸如液体石蜡中而配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂，诸如例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可以含有缓和剂和防腐剂，诸如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理学上可接受的稀释剂与药物载体中的化合物的可注射剂量给药，所述药物载体可以是无菌液体或液体的混合物，诸如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮类诸如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚类诸如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂诸如皂或去污剂，助悬剂诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的说明性油类为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了尽可能减少或消除在注射部位的刺激，这样的组合物可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制剂中的表面活性剂的量优选范围为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或可以是具有期望HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂中的说明性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，其由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
药物组合物可以呈无菌可注射含水悬浮液的形式。这样的悬浮液可以根据已知方法，使用以下来配制：合适的分散剂或湿润剂和助悬剂诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂诸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七-乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
本发明的组合物也可以栓剂形式给药而用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体、因此在直肠中将熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中利用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途是本领域众所周知的(参见例如1991年6月11 日公开的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文)。这样的贴剂可以构建用于连续地、脉动式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
可期望或必需经由机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和用途是本领域众所周知的。用于例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血-脑屏障。用于将药剂转运至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述于1991年4月30日公开的美国专利号5,011,472。
本发明的组合物如必需或期望还可含有通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的复合成分。可利用用于将这样的组合物制备成适合的剂型的常规程序。这样的成分和程序包括描述于以下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell,M.F.等人, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journalof Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1999, 53(6), 324-349;和Nema, S. 等人, "Excipients and Their Use in InjectableProducts" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),166-171。
可以适当时用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根据本发明的药物组合物可举例如下：
无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/ml溶液，根据需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/ml用于给药，并且在约60分钟内作为IV输注给药。
用于IV给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的作为冻干粉的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或右旋糖5%将该制剂重构至10-20 mg/ml的浓度，然后用盐水或右旋糖5%进一步稀释至0.2-0.4mg/ml，并且经15-60分钟IV推注或通过IV输注给药。
肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：
50mg/ml期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/ml羧甲基纤维素钠
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml氯化钠
9mg/ml苯甲醇。
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过正置换型泵(positive displacement pump)注入熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在含有成分诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以产生旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。
组合治疗
本发明中的术语“组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且可以作为固定组合、非固定组合或成套装药盒(kit-of-parts)存在。
本发明中的“固定组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是以混合物的形式。
本发明中的非固定组合或“成套装药盒”以本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中的组合。非固定组合或成套装药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存在的组合。可以将非固定组合或成套装药盒的组分单独地、顺序地、同时地、并行地或按时序交错地(chronologically staggered)进行给药。
本发明的化合物可以作为唯一的药剂或与一种或多种其它药剂组合(其中所述组合不会引起不可接受的副作用)给药。本发明还涉及这样的组合。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂或抗癌剂、例如抗过度增殖剂、或其它适应症药剂，以及与其混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
术语“化疗抗癌剂”包括，但不限于
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、赤式-羟基壬基腺嘌呤(ado-trastuzumabemtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿格拉宾、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他铂、泽塔铂、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他铂(甲氧基PEG-倍他铂)、派姆单抗、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、胰泌素、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 +tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的化合物也可与蛋白治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其它血管生成病症和用于与本发明的组合物一起使用的此类蛋白治疗剂包括但不限于，干扰素(例如，干扰素α、β或γ)超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、denileukin diftitox、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐珠单抗、mecasermin、mecasermin rinfabate、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特异性免疫毒素、SGN-35，MT-103、rinfabate、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、tigapotide、CAT-3888、labetuzumab、α粒子发射放射性同位素连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumab celmoleukin、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、zalutumumab、cintredekin besudotox、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、狄诺塞麦、疫苗、CTP-37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括，但不限于，莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达利珠单抗、gentuzumab、阿仑美珠、依替莫单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达利珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗和英利昔单抗。
如本文所定义的通式(I)的化合物可以任选地与以下中的一种或多种组合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、恩扎妥林、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立滨、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司、ZSTK-474。
通常，细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物的组合使用将起到以下作用：
(1) 与给药单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的效力，
(2) 提供给药更少量的所给药的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其在患者中被良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的更少，
(4) 提供治疗更广范围的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的效力和耐受性结果。
使细胞对辐照敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对辐照敏感。也就是说，与不进行任何使用本发明的化合物的治疗时的细胞的情况相比，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。在一个方面，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中用一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合对细胞给药。
本发明还提供使细胞更容易受细胞死亡影响的方法，其中在治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡前，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞。在一个方面，在用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞，从而引起用以抑制正常细胞的功能或杀灭细胞为目的的DNA损伤。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞从而杀灭所述细胞。也就是说，在用一种或多种本发明的化合物治疗细胞以使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。在本发明中有用的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐照(X射线、紫外辐照)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤来杀灭所述细胞。这样的方法包括但不限于：活化细胞信号途径(其在所述途径被活化时导致DNA损伤)、抑制细胞信号途径(其在所述途径被抑制时导致DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化导致DNA损伤)。以非限制性实例的方式，可以抑制细胞中的DNA修复途径，由此避免了DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。
在本发明的一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的诱导前，将本发明的化合物给药至细胞。在本发明的另一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的诱导的同时，将本发明的化合物给药至细胞。在本发明的又另一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的诱导开始之后，立即将本发明的化合物给药至细胞。
在另一个方面，细胞在体外。在另一个实施方案中，细胞在体内。
如上文所提及，已出人意料地发现，本发明的化合物有效地抑制端锚聚合酶并因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是受端锚聚合酶的抑制所影响，诸如例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
因此，根据另一个方面，本发明涵盖如本文中所描述和所定义的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、特别是它们的药学上可接受的盐，或者其混合物，其用于治疗或预防如上文所提及的疾病。
因此，本发明的另一个具体方面是如上文所描述的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、特别是它们的药学上可接受的盐、或者其混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一个具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐(具体地，其药学上可接受的盐)或其混合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
本发明的另一个方面是如本文所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐(特别是，其药学上可接受的盐)或其混合物在制造用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
在前述三段中提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，诸如例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
在本发明的上下文中、特别是在如本文所使用的“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为意指与正常相比应答更弱或更强，并且与所述疾病的病理相关、是所述疾病的病理的原因或者导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的上下文中进一步包括的疾病是代谢疾病(例如糖尿病和肥胖)、纤维化(例如肺纤维发生)和病毒感染。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及用于使用本发明的化合物及其组合物来治疗哺乳动物过度增值性病症的方法。所述化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有此需要的哺乳动物(包括人类)给药一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；等，所述量对于治疗所述病症是有效的。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞性肝癌(带有或者不带有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管型肝癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管型肝癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头部和颈部癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症诸如癌的状况等的目的来控制或护理受试者。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不当和异位表达可对生物体有害。多种病理学病况与外来血管生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿视网膜病变[Aiello等人 New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer等人 Lab. Invest. 1995,72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD ; 参见，Lopez等人 Invest. Opththalmol. Vis.Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶状体后纤维组织增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管接枝再狭窄等。另外，与癌性和赘生性组织相关的血液供应增加促进生长，导致快速肿瘤扩大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为叛逆细胞提供逃避途径，促进癌症的转移和随后癌症的扩散。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防任何前述血管生成病症，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减少、降低内皮细胞增殖或参与血管生成的其它类型等，以及引起此类细胞类型的细胞死亡或细胞凋亡。
剂量和给药
基于已知评估可用于治疗过度增值性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定对哺乳动物中上述状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的化合物用于治疗各种期望适应症的有效剂量。在这些状况之一的治疗中待给药的活性成分的量可以根据诸如以下的考量而在很大程度上变化：所采用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别、以及所治疗状况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量通常范围为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案的范围将为每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。此外，“停药期”(其中在特定时间段内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可含有约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过注射(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射)以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度将优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然对于每个患者的具体起始和持续剂量方案将根据以下因素而变化：如临床诊断医生所确定的状况的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的期望的治疗模式和剂量的数量可由本领域技术人员使用常规的治疗测试来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物可以具体地以进行或者不进行肿瘤生长的预治疗的方式用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是所有适应症和阶段的实体瘤中的肿瘤生长和转移。
对特定的药理学性质或药物特性而言的测试方法是本领域技术人员众所周知的。
在本文中描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。
生物测定
在所选的生物测定中测试实施例一次或多次。当测试多于一次时，数据被报告为平均值或中位值，其中：
• 平均值，也称为算术平均值，其表示所获得的值的总和除以所测试的次数，并且
• 中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的数目为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的数目为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。
合成实施例一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由测试一个或多个合成批次所获得的数据集计算的平均值或中位值。
6 生物化学测定
6.1 TNKS1测定
TNKS1测定A
根据本发明的化合物的效力通过应用体外抑制测定进行评价。使用市售的基于生物素/链霉抗生物素蛋白结合的测定形式[TNKS1组蛋白核糖基化测定试剂盒(生物素标记的NAD+)，目录#80579；BPS Bioscience, San Diego, USA]检测合适的蛋白底物的TNKS1催化的NAD+-依赖性核糖基化。此处，用链霉抗生物素蛋白-HRP偶联的化学发光读出检测在TNKS1催化的核糖基化反应期间的生物素标记的NAD+的并入。读出信号的强度与并入的NAD+成正比。TNKS1的抑制导致NAD+的并入降低且因此导致较低的读出信号强度。将酶活性抑制50%(对应于归一化的读出信号强度的一半)的测试化合物的浓度报导为IC50。
方案
根据制造商的方案[http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks1-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80579，参考:Brown, J.A., Marala, R.B. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2002 47:137]和使用BMG Pherastar MTP阅读器[BMG-Labtech, Offenburg, Germany]在384孔MTP形式中进行测定。
TNKS1测定B
根据本发明的所选化合物的效力通过应用修改的体外抑制测定进行评价。此处，使用[3H]-NAD+作为底物且应用闪烁近接测定(SPA)方法检测氚标记的聚(ADP-核糖基)化的TNKS1来检测TNKS1催化的酶自身的NAD+-依赖性核糖基化(自体聚(ADP-核糖基)化)。读出信号的强度与并入的[3H]-NAD+成正比。TNKS1的抑制导致[3H]-NAD+的并入降低且因此导致较低的读出信号强度。将酶活性抑制50%(对应于归一化的读出信号强度的一半)的测试化合物的浓度报导为IC50。
自体聚(ADP-核糖基)化测定方案
测定用与组蛋白核糖基化测定中相同的TNKS1酶样品和NAD+样品、以96孔MTP形式进行，其具有以下修改：TNKS1酶样品用调节的测定缓冲液(50mM MES pH 7.0、1mM DTT、0.01%Triton X-100)稀释至6nM TNKS1的最终浓度且10x NAD+溶液用调节的测定缓冲液稀释(如上)至最终0.445x NAD+溶液，该溶液掺杂有100 Bq/µl [3H]-NAD+ [目录#NET443H050UC,Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA]。底物溶液(10μl)与不同浓度的测试化合物(2.5μl，在调节的测定缓冲液中的10% DMSO中)或对照(仅2.5μl调节的测定缓冲液中的10% DMSO)和酶(10μl)一起在室温下孵育过夜。在添加50μl SPA珠粒(1mg/ml)[目录#RPNQ0095 20mg/ml, Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA；用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水1：10稀释，PBS目录#D8537, Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany]和用β计数读板器[Wallac MicroBeta®, Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA]检测光子发射之后，测量并入的氚。
6.2 TNKS2测定
TNKS2测定A
根据本发明的化合物的效力通过应用体外抑制测定进行评价。使用市售的基于生物素/链霉抗生物素蛋白结合的测定形式[TNKS2组蛋白核糖基化测定试剂盒(生物素标记的NAD+)，目录#80572；BPS Bioscience, San Diego, USA]检测合适的蛋白底物的TNKS2催化的NAD+-依赖性核糖基化。此处，用链霉抗生物素蛋白-HRP偶联的化学发光读出检测在TNKS2催化的核糖基化反应期间生物素标记的NAD+的并入。读出信号的强度与并入的NAD+成正比。TNKS2的抑制导致降低的NAD+的并入且因此导致较低的读出信号强度。将酶活性抑制50%(对应于归一化的读出信号强度的一半)的测试化合物的浓度报导为IC50。
方案
根据制造商的方案[http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks2-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80572，参考:Brown, J.A., Marala, R.B. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2002 47:137]并使用BMG Pherastar MTP阅读器[BMG-Labtech, Offenburg, Germany]在384孔MTP形式中进行测定。
TNKS2测定B
根据本发明的所选化合物的效力通过应用修改的体外抑制测定进行评价。此处，使用[3H]-NAD+作为底物且应用闪烁近接测定(SPA)方法检测氚标记的聚(ADP-核糖基)化的TNKS2来检测TNKS2催化的酶自身的NAD+-依赖性核糖基化(自体聚(ADP-核糖基)化)。读出信号的强度与并入的[3H]-NAD+成正比。TNKS2的抑制导致降低的[3H]-NAD+的并入且因此导致较低的读出信号强度。将酶活性抑制50%(对应于归一化的读出信号强度的一半)的测试化合物的浓度报导为IC50。
自体聚(ADP-核糖基)化测定方案
测定用与组蛋白核糖基化测定中相同的TNKS2酶样品和NAD+样品、以96孔MTP形式进行，但具有以下修改：TNKS2酶样品用调节的测定缓冲液(50mM MES pH 7.0、1mM DTT、0.01%Triton X-100)稀释至6nM TNKS2的最终浓度且10x NAD+溶液用调节的测定缓冲液稀释(如上)至最终0.445x NAD+溶液，该溶液掺杂有100 Bq/µl [3H]-NAD+ [目录#NET443H050UC,Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA]。底物溶液(10μl)与不同浓度的测试化合物(2.5μl，在调节的测定缓冲液中的10% DMSO中)或对照(仅2.5μl调节的测定缓冲液中的10% DMSO)和酶(10μl)一起在室温下孵育过夜。在添加50μl SPA珠粒(1mg/ml)[目录#RPNQ0095, 20mg/ml, Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA；用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水1：10稀释，PBS目录#D8537, Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany]和使用β计数读板器[Wallac MicroBeta®, Perkin Elmer, Waltham , Massachusetts, USA]检测光子发射之后，测量并入的氚。
6.3 PARP1测定
使用来自BPS Bioscience, San Diego, USA的市售的生物素/链霉抗生物素蛋白结合测定试剂盒(目录#80551)评价根据本发明的化合物的效力。使用链霉抗生物素蛋白-HRP偶联的化学发光读出检测在合适的蛋白底物的PARP1催化的核糖基化期间的生物素标记的NAD+的并入。读出信号的强度与并入的NAD+成正比。PARP1的抑制导致降低的NAD+的并入且因此导致较低的读出信号强度。将酶活性抑制50%(对应于归一化的读出信号强度的一半)的测试化合物的浓度报导为IC50。
方案
根据制造商的方案(目录号80551)并使用BMG Pherastar MTP阅读器[BMG-Labtech,Offenburg, Germany]在96孔MTP形式中进行测定。
6.4 PARP2测定
使用来自BPS Bioscience, San Diego, USA的市售的生物素/链霉抗生物素蛋白结合测定试剂盒(目录#80551)评价根据本发明的化合物的效力。使用链霉抗生物素蛋白-HRP偶联的化学发光读出检测在合适的蛋白底物的PARP2催化的核糖基化期间的生物素标记的NAD+的并入。读出信号的强度与并入的NAD+成正比。PARP2的抑制导致降低的NAD+的并入且因此导致较低的读出信号强度。将酶活性抑制50%(对应于归一化的读出信号强度的一半)的测试化合物的浓度报导为IC50。
方案
根据制造商的方案(目录号80552)并使用BMG Pherastar MTP阅读器[BMG-Labtech,Offenburg, Germany]在96孔MTP形式中进行测定。
7 细胞测定
7.1 所选化合物对野生型Wnt信号传导级联的抑制活性的测量：HEK293 TOP/FOP测定
为了发现和表征抑制野生型Wnt途径的小分子，采用细胞报导子测定。通过用SuperTopFlash载体(Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar等人, Cell 86 (3),1996, 391-399)转染哺乳动物细胞系HEK293(ATCC, #CRL-1573)来产生相应的测定细胞。将HEK293细胞系在补充有2mM谷氨酰胺、20mM HEPES、1.4mM丙酮酸盐、0.15%碳酸氢钠和10%胎牛血清(GIBCO, #10270)的DMEM (Life Technologies, #41965-039)中、在37℃和5%CO2下培养。通过用300μg/ml潮霉素(Hygromycin)选择来产生稳定的转染子。
在平行方法中，HEK293细胞用FOP对照载体和pcDNA3共转染。FOP载体与TOP构建体相同，但其含有随机化、非功能序列而非功能TCF元件。对于该转染，同样基于用遗传霉素(1mg/ml)选择来产生稳定转染的细胞系。
在测定的准备中，在开始测试之前24小时，将两种细胞系在384微量滴定板(MTP)中在30μl生长培养基中以10000个细胞/孔铺板。在化合物测试前，如下记录Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量反应曲线：在37℃和5% CO2下用不同浓度的人类重组Wnt-3a (R&D, #5036-WN-010)刺激测定细胞系16小时，随后进行后续荧光素酶测量，以测定HEK293 TOP细胞系在测试当天的Wnt-3a EC50。由此以两倍稀释步骤应用2500ng/ml和5ng/ml之间的重组人类Wnt-3a。
在两种(TOP和FOP) HEK293报导子细胞系与50μM至15nM的化合物稀释系列(在含有2 mM Ca2+和0.01% BSA的CAFTY缓冲液(130mM氯化钠、5mM氯化钾、20mM HEPES、1mM氯化镁、5mM碳酸氢钠，pH 7.4)中3.16倍稀释的步骤中)并行孵育之后，测定小分子对野生型Wnt途径的选择性抑制活性。
化合物由此在100% DMSO中连续预稀释且随后50倍稀释于CAFTY化合物稀释缓冲液(上文所述)中。将10μl该稀释液与EC50浓度的重组Wnt3a组合添加至30μl生长培养基中的细胞并在37℃和5% CO2下孵育16小时。随后，等体积添加荧光素酶测定缓冲液(荧光素酶底物缓冲液(20mM Tricine、2.67mM硫酸镁、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM辅酶A、470μM荧光素、530μM ATP，pH用足够体积的5M氢氧化钠调节至pH 7.8)和Triton缓冲液(30ml Triton X-100、115ml甘油、308mg二硫苏糖醇、4.45g二水合磷酸氢二钠、3.03g Tris.HCl，补足至1lH2O，pH 7.8)的1：1混合物)，以在亮度计中测定荧光素酶表达作为Wnt信号传导活性的量度。Wnt抑制活性被测定为所得剂量反应曲线的IC50。
7.2 轴蛋白稳定化测定
使用Peggy简单Western测定法、用轴蛋白2的基于大小的分离和免疫检测来评价端锚聚合酶抑制对细胞轴蛋白的稳定化的体外和体内影响。将SW403细胞(但不限于)以50000个细胞/孔接种于96孔板中。孵育过夜之后，将细胞在37℃下用测试化合物和媒介物处理24小时。随后，细胞用PBS洗涤且然后裂解于具有完全蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche, #11836153001和# 04906837001)的15μL裂解缓冲液(M-PER缓冲液，Thermo Scientific #78505)中。将裂解物离心且收集上清液用于分析。将来自体内研究的肿瘤异种移植物在2mLPrecellys®24管(Bertin Technologies, Villeurbanne, France)中均质化，随后离心以获得肿瘤裂解物。使用Peggy Sue™ NanoPro 1000 (ProteinSimple, California, USA)进行基于毛细管电泳的简单Western测定。使用抗轴蛋白2抗体(Cell Signaling，目录#2151)检测轴蛋白2(但不限于此)的蛋白量，使用曲线下面积定量且针对GAPDH (抗GAPDH，Zytomed Systems GmbH，目录#RGM2-6C5, Berlin, Germany)归一化。
7.3 用于基因转录的定量测定的实时RT-PCR
使用TaqMan荧光检测系统的实时RT-PCR是用于基因转录的定量测定的简单且灵敏的测定。TaqMan荧光检测系统可使用双重标记的荧光杂交探针(TaqMan探针)和具有5'-3'外切核酸酶活性的聚合酶实时监测PCR。
来自不同癌细胞系的细胞(如HCT116，但不限于此)以500-1000个细胞/孔在384孔细胞培养板中生长。对于细胞裂解，小心地移除细胞培养基。细胞用50μl/孔PBS小心地洗涤一次。然后每孔添加9.75μl/孔细胞裂解缓冲液(50mM Tris HCl pH 8.0、40mM氯化钠、1.5mM氯化镁、0.5% IGEPAL CA 630、50mM硫氰酸胍)和0.25μl RNASeOUT(40U/μl,Invitrogen, 10777-019))。将板在室温下孵育5分钟。然后，每孔添加30μl不含DNA酶/RNA酶的水且混合裂解物。使用InviTrap® Spin组织RNA小型试剂盒(#1062100300, STRATECMOLECULAR)进行从肿瘤组织中分离总RNA。
在一步式RT-PCR中，将2μl裂解物(各自)转移至384孔PCR板中。PCR反应物由以下构成：5μl 2x一步式RT qPCR MasterMix Plus、0.05μl Euroscript RT/RNA酶抑制剂(50U/μl，20U/μl)和200nM适当引物/水解探针混合物(对于各种分析的目标基因或管家基因，在下文中给出正向、反向引物序列和探针)。每孔添加10μl水。所述板用粘附性光学膜密封。使用来自Roche的Lightcycler LS440将RT-PCR方案设置为30min 48℃，然后10min 95℃，随后为50个循环的15sec 95℃/1min 60℃和30sec 40℃的冷却步骤。使用来自目标基因(例如轴蛋白2，但不限于此)和管家基因(L32)的CP值计算相对表达。
所用引物
L32 (正向引物：反向引物：探针：
AXIN2 (正向引物：反向引物： 探针： 。
8 异种移植模型中的体内功效
免疫功能不全小鼠中的皮下异种移植模型用于评估化合物的体内抗肿瘤功效。
8.1 最大可耐受剂量(MTD)研究
功效研究之前，根据以下方案确定最大可耐受剂量(MTD)：雌性裸小鼠(NMRI (nu/nu),Taconic M&B A/S)接受限定经口剂量的测试化合物，每日一次或每日两次，连续7日，随后为不给药的7天观察期。每日监测个体体重和死亡率。
MTD被定义为a)没有动物体重相比于初始体重失去超过10%和b)在治疗期期间无死亡的最大适用剂量。
8.2 体内功效研究
为了测量抗肿瘤功效，对小鼠在异种移植模型中分析测试化合物。测试化合物以其相应MTD以及亚MTD剂量经口给药。在先前MTD研究中未能测定MTD的情况下，化合物以200mg/kg的最大日剂量给药(以一个单一剂量或分成100mg/kg的2个剂量应用)。
主要对雌性免疫功能不全小鼠在卵巢畸胎癌模型(PA-1)和各种结肠直肠癌模型中分析化合物。
为此目的，将1-5x106个肿瘤细胞(悬浮于0.1ml 50%细胞培养基/50%基质胶)皮下注射至各动物的侧腹中。当肿瘤已达到20-30 mm2的平均面积时，将动物随机化至处理组中且开始处理。根据肿瘤生长，各动物的体重和肿瘤面积每周测量2-3次。当对照组(仅接受化合物媒介物溶液)或处理组中的动物达到肿瘤面积~150 mm2时，终止研究。在该时间点，终止研究中的所有组，分离肿瘤且称重。
计算最终肿瘤重量的处理/对照(T/C)比率(治疗组的平均肿瘤重量除以媒介物组的平均肿瘤重量)作为抗肿瘤功效的主要参数。
8.3 体内作用模式研究
为了测定测试化合物的体内作用模式(MoA)，使用与8.2下所述相同的体内模型。携带肿瘤的动物以MTD以及亚MTD剂量处理至少3天。在研究结束时，分离肿瘤并在液氮中快速冷冻。遵循标准方案，从肿瘤样品中分离总RNA和蛋白。
通过标准qRT-PCR和Western印迹法(参见7.2和7.3)测量Wnt/β-联蛋白目标基因表达和轴蛋白2蛋白丰度。
表1：所选实施例在细胞HEK293 TOP和FOP测定以及TNKS1和TNKS 2生物化学测定中的IC50值
。
序列表
<110> Bayer Pharma AG
<120> 噻吩并嘧啶类化合物
<130> BHC133053
<160> 19
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 1
Ile Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 2
Ile Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK
<400> 3
Ala Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG
<400> 4
Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser Glu Gly
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-KVEKIGEGTYGVV
<400> 5
Lys Val Glu Lys Ile Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Val Val
1 5 10
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 6
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG
<400> 7
Val Leu Leu Pro Lys Lys Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG
<400> 8
Lys Lys Leu Asn Arg Thr Leu Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-GDEDFSSFAEPG
<400> 9
Gly Asp Glu Asp Phe Ser Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 10
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ttds-YRRRHLSFAEPG
<400> 11
Tyr Arg Arg Arg His Leu Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 12
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK
<400> 13
Ala Ala Glu Glu Glu Tyr Phe Phe Leu Phe Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 14
<211> 27
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ-pS-EDEEE
<400> 14
Tyr Arg Arg Ala Ala Val Pro Pro Ser Pro Ser Leu Ser Arg His Ser
1 5 10 15
Ser Pro His Gln Pro Ser Glu Asp Glu Glu Glu
20 25
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-HRGLRASFAEPG
<400> 15
His Arg Gly Leu Arg Ala Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG
<400> 16
Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser Val
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG
<400> 17
Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly
1 5 10
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG
<400> 18
Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly
1 5 10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG
<400> 19
Glu Pro Lys Asp Asp Ala Tyr Pro Leu Tyr Ser Asp Phe Gly
1 5 10

Claims (21)

1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物：
其中，
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被一个或两个N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基和C3-C4-环烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13和- C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被独立地选自以下的基团取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2；
R6代表氢、卤素、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7彼此独立地代表卤素；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素、C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-C3-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和C3-C4-环烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；且
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)- (C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，且
R9和R10一起代表选自以下的基团：和
其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基；
R13代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、NH2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
或，
R14和R15 与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基和杂芳基，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、卤素、氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团，
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次；
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-，
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
和
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表苯基或含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C3-烷基和-NH2，
其中C1-C3-烷基任选地被独立地选自以下的基团取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2；
R6代表氢、卤素、羟基、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7彼此独立地代表卤素；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素、C1-烷氧基或C1-C3-烷基，所述C1-烷氧基或C1-C3-烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基和卤素；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9和R10一起代表选自以下的基团：和
其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-羟基烷基；
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基；
R13代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团，
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R18和R19 彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、NH2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-，
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N、NH和N(C1-C3-烷基)的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被N原子替代，
所述环C任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环D任选地被一个、两个或三个R12基团取代；
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢和C1-C2-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C2-烷基和-NH2，
其中C1-C2-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选地被选自以下的基团取代一次：羟基和C1-烷氧基；
R6代表氢、氟、羟基、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9代表氢、卤素或C1-C3-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)- (C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-或(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢或C1-C3-烷基，
R9和R10一起代表选自以下的基团：和
其中所述基团任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
卤素、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基、羟基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基，
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C6-烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基；
R13代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C2-C3-羟基烷基-和(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
且，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R16)2，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，且其中一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-NH2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：环丁烷、环戊烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环丁烷1-氧化物、四氢噻吩1-氧化物、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或四氢噻吩1,1-二氧化物基团；
所述氮杂环丁烷和吡咯烷任选地被C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基取代一次，
R16彼此独立地代表氢或C1-C3-烷基，
R17代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C6-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基、卤素原子和氰基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，在所述杂环烷基中，一个额外环原子任选地被C(=O)替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羟基、卤素原子和氰基，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R21代表氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(=O)-或(C1-C3-卤代烷基)-C(=O)-，
R22代表C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
和
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，其中所述连接点是碳原子；
代表双环芳族环体系，其中环C代表含有一个选自N和NH的含杂原子基团的5-元杂芳基，其中一个或两个碳原子任选地进一步被氮原子替代，所述5-元环任选地被一个或两个R5基团取代，且
环D代表含有一个、两个或三个氮杂原子的6-元杂芳基，所述环任选地被一个、两个或三个R12基团取代，
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表选自以下的基团：
氢、C1-C2-烷基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5彼此独立地代表选自以下的基团：
卤素、羟基、C1-C2-烷基和-NH2，
其中C1-C2-烷基任选地被选自以下的基团取代一次：羟基和C1-烷氧基；
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢、氟或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C3-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、(C1-卤代烷氧基)-(C2-C3-烷基)-或C1-C3-卤代烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10一起代表选自以下的基团：和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、-C(=O)OR13、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)N-(C2-C3-烷氧基)-，
其中当所述芳基的两个取代基彼此处于邻位时，其可以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：
甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R12彼此独立地代表
卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素取代一次、两次或三次且任选地被独立地选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(R18)R19；
其中当两个取代基R12在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-C2-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)- ，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O的含杂原子基团替代，
所述5-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羟基和卤素原子，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，其中：
A代表选自以下的基团：
和
其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点，
X1代表NR3或O，
R1代表选自以下的基团：
-OR13和-N(R14)R15，
R2代表氢，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、卤素、羟基、C1-烷基和-NH2，
R5’’彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-C3-烷基、C2-羟基烷基和(C1-烷氧基)-(C2-烷基)-，
R6代表氢、氟、C1-烷基或C1-烷氧基；
R7代表氢；或
R6、R7代表氟；
在实施方案a)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9代表氢或C1-烷基；或
R8和R9一起代表基团：
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R8处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点；
R10代表氢、C1-C3-烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-或C2-C3-羟基烷基；或
在实施方案b)中，R8、R9和R10代表：
R8代表氢，
R9和R10一起代表选自以下的基团：
和
其中*指示所述基团与分子的其余部分在R9处的连接点，
且#指示所述基团与分子的其余部分在R10处的连接点；
R11代表选自以下的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-N(R14)R15；
R12'彼此独立地代表
氢、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C1-烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，
其中C1-C4-烷基任选地被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选地被选自以下的取代基取代一次：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，
其中当两个取代基R12’在与其所连接的环中处于相邻位置时，其可以使得它们共同形成丙烷-1,3-二基的方式与彼此连接：
R13代表C1-C2-烷基，
R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C2-C4-羟基烷基、(C1-烷氧基)-(C2-C4-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)HN(C2-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基和(4-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-，
其中4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、-NH2、羟基和卤素原子，
或，
R14和R15与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20、O、S、S(=O)和S(=O)2的含杂原子基团替代，
所述4-至7-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的基团取代：
C1-烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基、-N(CH3)2、羟基和卤素原子，
其中当两个取代基连接至同一环碳原子时，可与其所连接的碳原子一起，以使得它们共同形成以下基团的方式与彼此连接：氮杂环丁烷、硫杂环丁烷1,1-二氧化物或氧杂环丁烷；
所述氮杂环丁烷任选地被C1-烷基或C1-卤代烷基取代一次，
R18和R19彼此独立地选自：
氢和C1-烷基，
或，
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被另一个选自NR20和O的含杂原子基团替代，
R20彼此独立地代表选自以下的基团：
氢、C1-烷基和C1-C2-卤代烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，所述化合物选自：
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4,N 4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(1,1-二氧化-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
4 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(6-溴-2,3,4-三氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(6-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
N 4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2,2-二氟环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1R,2R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 4-{(1S,2S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲氧基环己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-乙酰基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基-6-[1-(甲基氨基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-甲基-6-[1-(甲基氨基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺甲酸盐
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[(1R)-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(1-羟基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
2-氨基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
7-叔丁基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(吗啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-[(2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N 4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-5-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N 4-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酰基}环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N 5-{反-4-[(2-氯苯基)(乙基)氨基甲酰基]环己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺)
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺 (异构体 1)
N-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基]环己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-(反-4-{[2-氯-5-(2-羟基丙-2-基)苯基]氨基甲酰基}环己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{反-4-[(4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)氨基甲酰基]环己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)(甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(环丙基甲基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N4-{顺-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-甲基环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-1,1-二氧化-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺, 和
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺,
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-7-环丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-乙基-N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
4-(3-{[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酰基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5,7-二甲基-N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(4-氯吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-碘-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰胺
N-[反-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺
2-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(3R,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-[(3S,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
6-溴-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-双(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[(顺)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基][1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
6-氯-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
3-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
N-[(反)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{(反)-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺 (在C3的异构体的混合物)
N-[(3S,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(3R,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1S)-1-(二甲基氨基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-(2-羟基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-6-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-[(反)-1-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
3-氯-4-{(反)-1-氧代-8-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)氨基]-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基}苯甲酸甲酯
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基甲酰基]环己基}-5-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-氟环己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(单一异构体)
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-4-氟环己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(单一异构体)。
7.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(3-2)的中间体化合物：
，
其中R1和R2如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与通式(C)的化合物反应：
其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
8.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使通式(I)的化合物、式(3-7)的化合物：
或
其中R1代表OR13，R24代表苯基，且R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与式HN(R14)R15的胺反应，
其中R14和R15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物：
其中R1代表-N(R14)R15，且R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14和R15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
9.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使通式(3-3)的中间体化合物或通式(3-4)的中间体：
或，
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9和R13如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与通式(1-29)的化合物反应：
其中R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
10.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(3-8)的中间体化合物或通式(3-9)的中间体：
或，
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R13、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与通式(1-29)的化合物反应：
其中R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物：
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且
R6、R7、R8、R9、R10、R11、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
11.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(B)的中间体化合物：
其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与通式(2-10)的化合物反应：
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，且
W代表羟基或氯化物，
由此得到通式(I)的化合物：
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
12.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使通式(I)的化合物或式(3-11)的化合物：
或，
其中R1代表OR13，且R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与式HN(R14)R15的胺反应，
其中R14和R15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物：
分别为或，
其中R1代表-N(R14)R15，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14和R15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或其混合物，其用于治疗或预防疾病。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
15.药物组合，其包含：
- 选自根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的一种或多种第一活性成分，和
- 选自化疗抗癌剂的一种或多种第二活性成分。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或其混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或其混合物，用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
18.根据权利要求13、16或17所述的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
19.中间体化合物或其盐，其选自：
其中R6、R7和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，且R8、R9和R10如实施方案b)中对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义，
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R13、R14和R15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中R1、R2、R6、R7、R8和R9如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R13、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中A代表A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14和A15如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中n是1或2，且R6、R7、R8和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中n是1或2，且R6、R7、R8和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；
其中R24代表苯基，且R2、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义；且
其中n是1或2，且R6、R7、R8和R11如对于根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义。
20.式(I-PG)的中间体化合物或其盐：
其中A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R21和R22如对于根据权利要求1至6的式(I)的化合物所定义，
R14如对于根据权利要求1至6的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团，
R15如对于根据权利要求1至6的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团，
R18如对于根据权利要求1至6的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团，
R19如对于根据权利要求1至6的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团，
R20如对于根据权利要求1至6的式(I)的化合物所定义，或者是胺保护基团，诸如BOC基团，
其中R14、R15、R18、R19、R20中的至少一个代表胺保护基团，诸如BOC基团。
21.根据权利要求19或20的化合物用于制备根据权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物的用途。
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