CN103369961A - 双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供其中L、R1和R2如本文所定义的式(I)的双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物：

Description

双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用途
发明领域
本发明提供双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物，以及使用其的药物组合物和治疗方法。
发明背景
本发明涉及双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物，其用作代谢型谷氨酸受体5(mGlu5受体或mGluR5)的别构调节剂，以及利用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经传递质。一种调节谷氨酸神经传递的方式为通过代谢型谷氨酸受体(mGluR)；另一方式为离子转移受体。目前，已克隆8种mGluR且基于序列同源性、较佳信号转导路径及药理学分为三组。第I组mGluR包括mGluR1和mGluR5，而第II组包含mGluR2和mGluR3且第III组包含mGlu4、6、7及8受体。
mGlu受体在正常脑功能、以及神经、精神和神经肌肉病症中具有重要作用。mGlu5受体主要位于突触后且在脑边缘区中高度表达。mGlu5受体也表达于丘脑、脊髓和迷走神经系统，以及在皮肤中周边表达于神经末梢和C纤维上。
mGlu5受体的配体已显示有希望用于周边和中枢神经系统病症。参见，例如G.Jaeschke等人，“mGlu5receptor antagonists and their therapeuticpotential,”Expert Opin.Ther.Patents,2008,18,2：123-142。另外有人提出，靶向正构结合位点的谷氨酸类似物可能会受到关于不同mGluR亚型的脑渗透率低及选择性不足的限制。合成激动剂因为通常设计成在代谢上稳定而可能导致连续受体刺激。由于可能的受体去敏问题该连续刺激不一定是合意的。同样，关于受体占用率，合成拮抗剂可能导致受体功能长期阻断，这可能与中枢神经系统病症病理学的动力学不相容。
然而，对mGlu5受体的更具选择性地且受控地“微调”作用通过别构调节是可行的。参见，例如P.Bach等人，“Metabotropic glutamate receptor5modulators and their potential therapeutic applications,”Expert Opin.Ther.Patents,2007,17,4：371-381。别构调节是指通过调节剂配体结合到受体上的位点，其不同于正构主要底物或配体结合位点。该配体结合过程导致构象改变，这可能深度影响蛋白功能(例如G蛋白偶联受体如mGluR，包括mGluR5)。别构调节mGlu5受体的新的mGluR5配体可改良传统中枢神经系统剂的治疗窗和/或对中枢神经系统病症的治疗。本发明针对这些及其他重要目的。
发明概述
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000368549960000021
其中：
L是–NHCO-或–CONH-；且
R1和R2各自独立地是烷基、环烷基、酮环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地用以下基团独立地单-、二-、或三-取代：烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3，其中：
R3是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地用以下基团取代：卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基甲酸酯、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH、或–O-C1-C6烷基。
本发明也提供药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的载体。
本发明也提供治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或病症为中枢神经系统疾病或病症。在该方法的一些实施方案中，治疗疾病或病症的症状。
发明详述
一方面，本发明提供双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物。本发明包含式(I-A)或(I-B)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000368549960000031
其中：
R1和R2各自独立地是烷基、环烷基、酮环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地用以下基团独立地单-、二-、或三-取代：烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3，其中：
R3是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地用以下基团取代：卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基甲酸酯、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH、或–O-C1-C6烷基。
除非另外说明，否则单独或作为基团的部分使用的术语“烷基”在本文中定义为1至8个碳原子的直链或支链饱和烃。在一些实施方案中，该烷基部分含有8、7、6、5、4、3、2或1个碳原子。若本文出现的术语“烷基”不具有碳原子范围，则意指C1-C8的范围。饱和烃烷基部分的实例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、及其类似基团。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”在本文定义为-O-烷基，其中“烷基”如本文先前所定义。烷氧基部分的实例包括但不限于化学基团如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、及其同系物、异构体、及类似基团。烷氧基也指-O-烷基部分，其中烷基通过羟基、氰基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺、二烷基酰胺及其类似基团取代，烷氧基包括但不限于-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-OCH3、-OC1-C4烷基-NHCH3、-OC1-C4烷基-N(CH3)2、-OC1-C4烷基-CONHCH3、-OC1-C4烷基-CON(CH3)2、-OC1-C4烷基-NHCOCH3和-OC1-C4烷基-N(CH3)COCH3。
除非另外说明，否则如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”在本文定义为具有3至8个环碳原子的环状烷基，其中“烷基”如本文所定义。环烷基部分的实例包括但不限于化学基团如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
除非另外说明，否则如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“酮基环烷基”在本文定义为具有连接到其上的酮基的环烷基，其中“环烷基”如本文所定义。实例包括环戊酮或环己酮。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“卤基”或“卤素”在本文定义为氟、氯、溴或碘。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”在本文定义为具有至多14个碳原子的芳族烃，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(例如双环、三环、多环)。芳基部分的任何适合环位置可与定义的化学结构共价连接。芳基部分的实例包括但不限于化学基团如苯基、苄基、1-萘基、2-萘基及其类似基团。芳基可以是未取代的或如本文所述地取代的。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”在本文定义为包含独立地选自氮、氧和硫的一个或更多个杂原子的单环或多环(稠合在一起或共价连接)芳族烃环。杂芳基包含至多14个碳原子和1至6个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、3-苯基-2-喹啉基及其类似基团。杂芳基可以是未取代的或如本文所述地取代的。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“杂环基”在本文定义为通过从杂环的任何环原子移除氢原子而形成的单价基团。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“酰基”在本文定义为式-C(O)-烷基的基团，其中烷基在本文先前描述；即烷基羰基，如甲酰基、乙酰基及其类似基团。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“氨基烷基”在本文定义为-烷基-氨基，其中术语“烷基”如本文先前定义且术语“氨基”为–NH2、–NH–或–N<。非限制性实例包括-CH3NH–和CH3CH2NH–。
除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”在本文定义为-氨基-烷基，其中术语“烷基”如本文先前定义且术语“氨基”为–NH2、–NH–或–N<。非限制性实例包括–NHCH3和–NHCH2CH3。
在本发明的一些实施方案中，R1和R2均为芳基。在一些实施方案中，R1和R2均为杂芳基。在一些实施方案中，R1是芳基且R2是杂芳基。在一些实施方案中，R1或R2是杂芳基。在一些实施方案中，R1或R2是芳基。
在本发明的一些实施方案中，至少一个芳基是苯基。在一些实施方案中，至少一个杂芳基为苯并呋喃基、苯并[c]异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧芑基（dioxinyl）、呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或苯硫基。
在一些实施方案中，两个芳基均为苯基。在一些实施方案中，两个杂芳基选自由以下组成的组：至少一个杂芳基是苯并呋喃基、苯并[c]异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧芑基、呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或苯硫基。
在一些实施方案中，该杂芳基为吡啶基且该吡啶基如先前所定义地单-、二-或三-取代。在一些此类实施方案中，单-、二-、或三-取代独立地为杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3，其中R3如先前所定义。
在本发明的一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基且R2是环烷基、酮环烷基或杂环基。在一些实施方案中，R1或R2是环烷基。在一些实施方案中，至少一个环烷基为环丁基、环己基、环戊基、或环丙基。在一些实施方案中，除了先前所定义的三取代之外，环烷基被进一步取代，即环烷基被取代多于先前所述的三次；例如，环烷基被氟四取代。
在本发明的一些实施方案中，至少一个环烷基、酮环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基如以上所述地取代。在一些此类实施方案中，1、2或3个取代基独立地选自由以下组成的组：甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯、氟、呋喃基和苯硫基。
在一些实施方案中，单-、二-或三-取代基独立地选自由以下组成的组：氨基、氯、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氟、-C(O)NHCH3、呋喃基、吡咯烷基、苯硫基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明化合物是在下面实验部分公开的化合物。在一些实施方案中，该化合物是来自下面表1或表2的化合物。
本发明的另一个方面为包含药学有效量的根据本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
本发明组合物可适于任何施用模式，如经口(包括舌下)、通过植入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内、关节内和皮下注射)、经直肠、鼻内、局部、经眼(通过滴眼剂)、经阴道及经皮。
本发明化合物可以游离碱形式使用或以衍生自药学上可接受的酸或碱的盐的形式使用。该盐包括但不限于以下盐：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸以及磷酸的盐类，和与有机酸例如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苯甲酸、苯磺酸、反丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、双羟萘酸(pamoic acid)、以及对-甲苯磺酸的盐类。其他盐类包括与碱金属或碱土金属的盐类，例如与钠、钾、钙和镁的盐类，或与有机碱的盐类，包括季铵盐。药学上可接受的无机和有机酸加成盐的进一步非限制实例包括列于[S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1：2,和G.S.Paulekuhn等人，J.Med.Chem.2007,50,26：6665-6672]的那些。
本发明化合物也可以酯形式、氨基甲酸酯及其他常规前药形式使用，其通常将为容易在体内转化成活性部分的化合物的功能衍生物。也包括定义为在将化合物引入生物体系后产生活性种类的本发明化合物的代谢物。
当本发明化合物如上文所述使用时，其可与一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体(例如溶剂、稀释剂及其类似物)组合。此类药物制剂可以诸如锭剂、胶囊(包括例如时间释放和持续释放制剂)、丸剂、锭剂、气溶胶、可分散粉剂、颗粒剂、溶液、悬浮液(含有例如悬浮剂，例如约0.05至约5%的悬浮剂)、糖浆(含有例如糖或糖代用品，诸如阿斯巴甜(aspartame)，例如约10至约50%的糖或糖代用品)、酏剂及其类似物的形式经口施用，或以含有例如等张介质中约0.05至约5%悬浮剂的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液形式胃肠外施用。此类制剂可含有与载体组合的例如约25至约90%的活性成分，更通常约5wt%和约60wt%。所用活性成分(例如本发明的化合物或盐及其前药或代谢物)的有效剂量可取决于所用的特定化合物、盐、前药或代谢物，施用模式，患者的年龄、体重、性别及医学病状，及所治疗疾病、病症、病状和/或系统的严重程度而变化。用于个体哺乳动物的适当施用和剂型的选择将对本领域技术人员而言是明显的。此类确定对本领域中具有一般技能的医师、兽医或临床医师而言为常规的(参见例如，Harrison'sPrinciples of Internal Medicine,Anthony Fauci等人(编辑)第14版New York：McGraw Hill(1998))。此外，可调整剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，可每日施用若干分份剂量或剂量可根据治疗情况的需要所指示按比例降低。
可根据活性成分的性质及所需特定施用形式适当使用固体载体(例如淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土)、液体载体(例如无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油)。可有利地包括药物组合物制备中常用的佐剂。佐剂的非限制性实例包括调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
活性化合物也可胃肠外或腹膜内施用。可与表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合在水中制备呈游离碱、中性化合物或药理学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液。也可于甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备分散液。这些制剂可含有防腐剂以在一般储存及使用条件下防止微生物生长。
适于可注射或输注使用的药物形式包括无菌水性溶液、悬浮液或分散液，及用于临时制备无菌可注射或输注溶液、悬浮液或分散液的无菌粉末。在所有情形中，该形式必须是无菌的且流动程度须易于注射和输注存在。其在制造和储存条件下须稳定，且须防止微生物的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇和多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合混合物、及植物油。
此外，本发明的活性化合物可使用适于本领域普通技术人员已知的鼻内或经皮递送的媒介物鼻内施用或经皮施用。经皮施用包括使用诸如洗剂、霜剂、泡沫、糊剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)的载体系统经身体表面和身体通道的内衬层(包括上皮和粘膜组织)的所有施用。霜剂和软膏可为水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳液。包含吸收性粉末分散于含有活性成分的石油或亲水性石油中的糊剂也可以是适合的。多种闭塞装置可用于将活性成分释放至血流中，如覆盖含有与或不与载体一起的活性成分的贮库的半透膜，或含有活性成分的基质。其他闭塞装置也在文献中已知。当使用经皮递送系统时，剂量施用将为连续的而非单次或分份日剂量。
本发明化合物也可以脂质体递送系统形式施用，其中由脂质体脂质双层由多种磷脂形成。本发明化合物也可通过使用载体递送，该载体如与化合物偶联的单克隆抗体。本发明化合物也可偶联的其他载体为用于实现活性成分的控制释放的可溶性聚合物或生物可降解聚合物。
实施本技术者应理解，本发明一些化合物可含有一个或更多个不对称中心，且因此可产生对映异构体和非对映异构体。本发明包括所有立体异构体，包括个别非对映异构体及经拆分的对映异构纯立体异构体，以及外消旋物，及立体异构体的所有其他变型、和其混合物及药学上可接受的盐，其具有显示的活性。光学异构体可以是通过本领域技术人员已知的常规程序以纯的形式获得的，且包括但不限于手性色谱分离、非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。也应理解，本发明涵盖具有所示活性的所有可能区位异构体、内-外异构体、及其混合物。可通过本领域技术人员已知的常规程序获得纯形式的此类异构体，且该常规程序包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。实施本技术者应理解，一些本发明化合物可能由于旋转受阻而具手性，且产生阻转异构体，其可通过本领域技术人员已知的常规程序拆分且以纯形式获得。实施本技术者应进一步理解，一些本发明化合物包括结构异构体，包括互变异构体。
本发明也包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
本发明的另一个方面为使用本发明化合物的用途或使用方法。应理解本发明涵盖本发明化合物与适用于本文所述方法中的任何药物组合物的任何组合的所有同时、依序或单独使用。
在一些实施方案中，该用途或方法包括施用有效量的两种或两种以上本文所述的化合物或其盐的组合。尤其预期词组“两种或两种以上本文所述化合物或其盐的组合”或“至少一种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐”或描述具体化合物的类似语言表达包括以盐、中性或游离碱形式的任何比例和组合施用此类化合物；即包括施用此类化合物，其中此类化合物各自呈碱形式、各自呈中性形式或各自呈盐形式、或一种或更多种呈碱形式且一种或更多种呈中性形式、或一种或更多种呈碱形式且一种或更多种呈盐形式、或一种或更多种呈中性形式且一种或更多种呈盐形式、为任何比例的中性和/或碱性化合物和/或盐。
如本文所用，词组“有效量”当应用于本发明化合物时，意欲表示足以引起预定生物作用的量。词组“治疗有效量”当应用于本发明化合物时，意欲表示足以改善、减轻、稳定、逆转、减缓或延迟病症或疾病病况进展、或病症或疾病的症状进展的化合物的量。在一些实施方案中，本发明方法提供化合物组合的施用。在此类情形中，“有效量”为足以引起期望生物作用的组合的量。
如本文所用的术语“治疗（treament）”或“治疗（treating）”意指治愈、改善或逆转疾病或病症的进展、或改善或逆转此类疾病或病症的一种或更多种症状或副作用。如本文所用的“治疗（treament）”或“治疗（treating）”也意指抑制或阻断，如阻止、抑制、遏制、妨碍或阻碍疾病或病症的系统、病状或病况的进展。出于本发明目的，“治疗（treament）”或“治疗（treating）”进一步意指获得有益或所需临床结果的方法，其中“有益或所需临床结果”包括但不限于缓解症状、减弱病症或疾病的程度、稳定(即不恶化)疾病或病症状态、延迟或缓和疾病或病症状态、改善或减轻疾病或病症状态、及减轻疾病或病症，无论是部分地或整体地、可检测地或不可检测地。
如本文所用的术语“预防（prevent）”或“预防（preventing）”意指防止发生或存在。
如本文所用的术语“施用”指直接施用本发明化合物、或施用在哺乳动物体内将会形成有效量的化合物的其前药、衍生物、或类似物。
本发明也提供治疗疾病或病症的方法，该方法包含对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或病症为中枢神经系统疾病或病症。
本发明也提供式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐)在制备用于治疗中枢神经系统疾病或病症的药物中的用途。本发明进一步提供用于治疗疾病或病症的式(I)化合物。
式(I)化合物可别构调节mGlu5受体。增强或加强正构配体对mGluR5受体的亲和力和/或增强或加强正构激动剂功效的别构调节剂为别构增强剂(或增效剂)或阳性别构调节剂（PAM)。参见例如May,L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2007,47,1-51。降低或减弱正构配体对mGlu5受体的的亲和性和/或降低或减弱正构激动剂功效的别构调节剂为别构拮抗剂(或抑制剂)或阴性别构调节剂(NAM)。
在一些实施方案中，本发明方法的哺乳动物为人类。
在本发明方法或用途的一些实施方案中，中枢神经系统疾病或病状为认知性或神经变性疾病或病症。在一些此类实施方案中，认知性或神经变性疾病或病症选自由以下组成的组：心境障碍、焦虑、精神分裂症(包括精神分裂性病状)、阿茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌萎缩性侧索硬化、克-雅二氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、创伤诱发的神经变性、AID诱发的脑病、其它感染相关的脑病(即非AID诱发的脑病)、脆性X染色体综合征(Fragile X syndrome)、自闭症谱系病症(autism spectrum disorder)及其组合。
如本文所用，词组“心境障碍”指特征为情绪状态异常的若干心理病症中的任一者，如(但不限于)两级神经元障碍、忧郁症、循环型心境障碍、心境恶劣障碍、一般医学病状引起的心境障碍、未另外说明的心境障碍及物质诱发的心境障碍；且如Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,第四版(DSM-IV)(American Psychiatric Association：Arlington,VA,1994)所表征。
如本文所用，词组“自闭症谱系病症”(ASD)指引起思考、感觉、语言及其他相关能力的严重及综合损伤的病症，该病症通常首先在儿童早期诊断出来且范围包括严重形式(称为自闭症(“传统”自闭症)至未另外说明的综合性发育病症(PDD-NOS))至较轻形式(Asperger综合征)。如本文所用，该词组也包括雷特氏综合征(Rett syndrome)和儿童瓦解性障碍，且如本文所用，与词组“综合性精神发育障碍”(PDD)同义。
在一些此类实施方案中，心境障碍为抑郁(即抑郁症)。在一些此类实施方案中，抑郁选自由以下组成的组：非典型抑郁、双相抑郁、单相性抑郁、严重抑郁、内源性抑郁(即无明显起因的急性抑郁)、更年期抑郁(即中年或老年发生的抑郁)、反应性抑郁(即明显生活创伤事件引起的抑郁)、产后抑郁、原发性抑郁(即无明显生理或心理起因如医学疾病或病症的抑郁)、精神性抑郁、和继发性抑郁(即似乎由一些其他潜在病状如其它医学疾病或病症引起的抑郁)。
在一些此类实施方案中，焦虑疾病或病症选自包括以下的组：广泛性焦虑病症、恐慌性焦虑、强迫症、社交恐惧症、表现焦虑(performanceanxiety)、创伤后应激病症、急性应激反应、适应障碍、疑病障碍、分离焦虑症、广场恐怖症、特定恐惧症、由一般医学病状引起的焦虑病症、物质诱发的焦虑病症、酒精戒断诱发的焦虑病症及其组合。
在一些实施方案中，包括本发明化合物的方法或用途的中枢神经系统疾病或病症为发作(seizure)疾病或病症。在一些实施方案中，发作疾病或病症选自由以下组成的组：抽搐、癫痫症、癫痫连续状态及其组合。
在一些实施方案中，包括本发明化合物的方法或用途的中枢神经系统疾病或病症为选自由炎症性疼痛、神经痛和偏头痛组成的组的疼痛疾病或病症。在一些实施方案中，神经痛或偏头痛疾病或病症选自由以下组成的组：异常疼痛、痛觉过敏、幻痛、与糖尿病性神经病变有关的神经痛、与偏头痛有关的神经痛、及其组合。
在一些实施方案中，包括本发明化合物的方法或用途的中枢神经系统疾病或病症为神经元兴奋过度状态疾病或病症。在一些实施方案中，神经元兴奋过度状态疾病或病症为药物戒断中的神经元兴奋过度状态、中毒时的神经元兴奋过度状态或其组合。
在包括本发明化合物的方法或用途的一些实施方案中，治疗认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症的至少一种症状。
在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为抑郁。在一些此类实施方案中，抑郁的至少一种症状为感觉沮丧、情绪低落、在一些或所有活动中失去兴趣或快乐、食欲改变、体重改变、睡眠模式改变、缺少精力、疲劳、低自尊、思考、专心或决断能力减弱、感觉绝望或无价值、心理运动激动或迟钝、自责、不当罪恶感、频繁考虑死亡或自杀、计划或尝试自杀、或其组合。
在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为焦虑。在一些此类实施方案中，焦虑的至少一种症状为忧虑、害怕、发抖、肌肉痛、失眠、腹部不适、眩晕、应激性、持续反复思考、强迫、心悸、胸痛、胸不适、出汗、刺痛感、感觉窒息、害怕失去控制、幻觉重现(flashback)、恶梦、侵入思考、侵入回忆、回避行为、情感麻木、不能入睡、忧虑感觉、过度惊恐反应、过度警觉、爆发愤怒、晕厥、羞愧、大汗或其组合。
在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为精神分裂症。在一些此类实施方案中，精神分裂症的至少一种症状为选自由以下组成的组的阳性症状：幻觉、妄想、偏执狂及其组合。在一些此类实施方案中，精神分裂症的症状为选自由以下组成的组的阴性症状：回避社交、感情贫乏、兴趣缺失、动机减少及其组合。在一些此类实施方案中，精神分裂症的症状为选自由以下组成的组的认知症状：注意力严重缺乏、目标命名严重缺乏、工作记忆严重缺乏、长期记忆储存严重缺乏、执行功能严重缺乏、信息处理缓慢、神经活动缓慢、长期抑郁及其组合。
在包括本发明化合物的方法或用途的一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为帕金森氏病。在一些此类实施方案中，帕金森氏病的至少一种症状为左旋多巴(levodopa)诱发的运动障碍、平衡感差、帕金森氏步态(Parkinsonian gait)、运动徐缓、僵硬、颤抖、言语变化、失去面部表情、写字过小症、吞咽困难、垂涎、疼痛、痴呆、混淆、睡眠障碍、便秘、皮肤问题、抑郁、害怕、焦虑、记忆困难、思维缓慢、性功能障碍、泌尿问题、疲劳、疼痛、失去精力或其组合。
在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为阿茨海默氏病。在一些此类实施方案中，阿茨海默氏病的至少一种症状为记忆障碍、注意力障碍、判断障碍、决策障碍、实体环境方向障碍、语言障碍、速度相关活动障碍、抽象推理障碍、视觉空间能力障碍、执行功能障碍、行为紊乱障碍、不关心及被动、冷漠、衣着不当、自理能力差、激动、猛烈爆发、攻击性、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、人格改变、情绪改变、痴呆或其组合。
在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为多发性硬化症。在一些此类实施方案中，多发性硬化症的至少一种症状为视神经炎性视力模糊、眼睛疼痛、失去色彩视觉、失明、复视觉、眼球震颤不平稳眼球运动、视辨距不良、恒定低于或超过额定的眼球运动、核间性眼肌麻痹、眼球震颤、复视、运动及声音光幻视、复视、瞳孔传入缺陷、运动不全麻痹、单肢轻瘫、轻截瘫、轻偏瘫、胳膊与腿瘫痪(quadraparesis plegia)、截瘫、偏瘫、四肢瘫痪、四肢瘫痪、痉挛状态、发音困难、肌肉萎缩、痉挛、痛性痉挛、压力过低、阵挛、肌阵挛、多发性肌阵挛、腿不宁综合征、垂足功能障碍反射(MRS、Babinski's、Hoffman's、Chaddock's)、感觉异常、麻木、神经痛(neuralgia、neuropathicpain)、神经源性痛(neurogenic pain)、莱尔米特氏病(l'hermitte's)、本体感受功能障碍、三叉神经痛、共济失调、意向性震颤、辨距困难、前庭性共济失调、眩晕、言语性共济失调、张力失调、轮替运动障碍、尿频、膀胱痉挛、弛缓性膀胱、逼尿肌括约肌协同动作障碍、勃起功能障碍、性快感缺乏、逆行性射精、性冷淡、便秘、排便迫切、抑郁、认知功能障碍、痴呆、心境不稳、情绪不稳定、欣快症、双极性综合征、焦虑、失语症、语言障碍症、疲劳、乌托夫综合征(uhthoffs symptom)、胃食道反流、睡眠障碍或其组合。
本发明另外提供治疗胃食道反流的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供本发明化合物在用于制备用于治疗胃食道反流的药物中的用途。本发明进一步提供用于治疗胃食道反流的本发明化合物。
本发明另外提供治疗酒精依赖的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供本发明化合物在用于制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途。本发明进一步提供用于治疗酒精依赖的本发明化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物用于制备用以治疗中枢神经系统疾病或病症的药物。在一些实施方案中，中枢神经疾病或病症如本文之前所公开。
本发明的另一个方面为用于生产本发明化合物的方法。
本发明化合物的制备
本发明化合物可根据(但不限于)下文所述的一般方法之一制备。例如，下文方案1-9意欲作为本发明一些实施方案的说明，且不因此而意味对本发明造成限制。
除非特别情形中另外指出，否则下文定义如本文所用的缩写。
BINAP=2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基、CAS号98327-87-8；BOP=苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、CAS号56602-33-6；DCM=二氯甲烷或亚甲基氯；DIEA=DIPEA=N,N-二异丙基乙胺、CAS号7087-68-5；DMA=N,N-二甲基乙酰胺、CAS号127-19-5；DMC=二甲基氯化咪唑鎓；DMF=N,N-二甲基甲酰胺、CAS号68-12-2；DPPA=叠氮化磷酸二苯酯、CAS号26386-88-9；EDCI=N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、CAS号93128-40-6；HATU=2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐、CAS号873798-09-5；HBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、CAS号94790-37-1；NMP=N-甲基-吡咯烷酮、CAS号872-50-4；PyBOP=苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐、CAS号128625-52-5；RT或rt=室温；TEA=三乙醇胺、CAS号102-71-6；THF=四氢呋喃、CAS号109-99-9；和TMSOK=三甲基硅醇酸钾、CAS号10519-96-7。
可通过方案1中所概述的方法使用常规酰胺化程序由中间体A(其中R1等于R2，且R1和R2如先前所定义)制备式(I-A)的对称酰胺(R1=R2)。
方案1
Figure BDA0000368549960000191
可通过方案2中所概述的方法制备式(I-A)的非对称酰胺(R1≠R2)。使用常规酰胺化程序，用R1COCl和R2COCl的混合物或R1CO2H和R2CO2H的混合物对中间体A进行酰胺化，得到式(I-A)的非对称酰胺，其中R1和R2如先前所定义。
方案2
Figure BDA0000368549960000201
也可通过方案3中所概述的方法制备式(I-A)化合物。使用常规酰胺化程序，用R2COCl或R2CO2H对中间体B进行酰胺化，提供式(I-A)的非对称酰胺。
方案3
Figure BDA0000368549960000202
可通过方案4或5中所概述的方法，使用常规酰胺化程序，分别由中间体C或D制备式(I-B)化合物。
方案4
方案5
Figure BDA0000368549960000212
可通过方案6中所概述的方法制备中间体A。商业可得的环己烷-1,3-二羧酸1在如在甲醇中在存在氯三甲基硅烷下的条件下的酯化提供酯2。化合物2用1-溴-2-氯乙烷在存在碱下的烷基化产生双环化合物3。3在标准条件下的皂化得到羧酸4，其经由标准Curtius重排、接着用水性(含水)HCl处理被转化成二胺中间体A。
方案6
可通过方案7中所概述的方法制备中间体B。二酯2通过用碱如0.5当量Ba(OH)2在甲醇中处理的单-水解提供羧酸5，其通过标准Curtius重排、接着用苄基醇处理被转化成苄基氨基甲酸酯6。化合物6在标准条件下的皂化产生羧酸7，其通过标准Curtius重排、接着用叔丁基醇处理被转化成化合物8。在标准条件如氢化下去除苄基得到胺9。用R1CO2H对胺9进行常规酰胺化，接着在标准条件下去除BOC(丁氧基羰基)保护基，得到中间体B。
方案7
Figure BDA0000368549960000221
可通过方案8中所概述的方法制备中间体B和C。在标准条件如氢化下去除化合物6的苄基保护基，得到胺10。用R1CO2H或R1COCl对10进行常规酰胺化，得到酰胺11。化合物11在标准条件下的皂化产生中间体C，其经Curtius重排、接着用HCl水溶液处理，得到中间体B。
方案8
Figure BDA0000368549960000231
可通过方案9中所概述的方法制备中间体D。使用常规条件对化合物5和R2NH2进行酰胺化，得到化合物12。酯12在标准条件下的皂化得到羧酸13，其在标准Curtius重排后接着用HCl水溶液处理，得到中间体D。
方案9
Figure BDA0000368549960000232
实验部分
1.一般方法
除非另外明确说明，否则实验程序在以下条件下进行。所有操作均在室温(约18℃至约25℃)下在氮气氛围下进行。在减压下使用旋转式蒸发器或在高效溶剂蒸发系统HT-4X(Genevac Inc.,Gardiner,NY,USA)中蒸发溶剂。反应过程由薄层色谱法(TLC)或液相色谱法-质谱法(LC-MS)跟踪，且给出的反应时间仅用于说明。在具有预装填的硅胶滤筒的
Figure BDA0000368549960000233
系统(Teledyne Isco,Inc.,Lincoln,NE,USA)上进行或在Merck硅胶60(230-400目)上进行硅胶色谱法。通过至少一种以下分析方法确保所有最终产物的结构和纯度：核磁共振(NMR)和LC-MS。在使用指定溶剂的BrukerAvanceTM300光谱仪(Bruker BioSpin Corp.,Billerica,MA,USA)或VarianUNITY
Figure BDA0000368549960000241
400(Varian,Inc.,Palo Alto、CA,USA)或Bruker AVANCEIII500MHz UltraShield-PlusTM Digital NMR光谱仪上记录NMR谱。化学位移(δ)相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分率(ppm)给出。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示，且用于信号形状的常规缩写为：s=单峰；d=双重峰；t=三重峰；m=多重峰；br=宽峰；等。除非另外说明，否则使用电喷雾电离(ESMS)通过
Figure BDA0000368549960000242
Platform II系统或Quattro microTM系统(均来自Waters Corp.,Milford,MA,USA)或1200RRLC/6140SQ系统(Agilent Technologies,Santa Clara，CA,USA)获得质谱且报导(M+H)+。
本发明中间体的制备
除非另外指出，否则所有起始材料及试剂获自商业供货商，如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)及其子公司，且未经进一步纯化即使用。
中间体1：双环[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二盐酸盐
Figure BDA0000368549960000243
通过上文方案6的方法制备中间体1，如下：
步骤1：环己烷-1,3-二羧酸二甲酯
Figure BDA0000368549960000244
将1,3-环己烷二羧酸(45.0g,261.4mmol)溶解于甲醇(250mL)中。加入氯三甲基硅烷(10.00mL,78.79mmol)，将反应在室温搅拌4天。通过LC-MS检查反应，观察到产物质量[M+H]+201。在减压下浓缩混合物。用二氯甲烷(200mL)稀释所得残余物。然后将有机层用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到微粘性、澄清和无色油状物。将油状物再溶解于无水THF中并浓缩，得到49.5g(95%)环己烷-1,3-二羧酸二甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二甲酯
Figure BDA0000368549960000251
将N,N-二异丙基胺(4.5mL,32mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液在-78℃冷却并用己烷(19mL)中的1.6M正丁基锂处理。将反应升温至0℃，搅拌5分钟，然后冷却回-78℃。在20分钟内滴加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL,120mmol)，然后滴加环己烷-1,3-二羧酸二甲酯(5.0g,25mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后滴加1-溴-2-氯乙烷(2.9mL,35mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。使反应缓慢回至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液淬灭。在减压下浓缩反应混合物，并将所得残余物用少量水稀释和用二氯甲烷萃取(4x50mL)。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物用色谱法纯化，得到中间体1-(2-氯-乙基)-环己烷-1,3-二羧酸二甲酯(1.22g)。将N,N-二异丙基胺(0.91mL,6.50mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在-78℃冷却，并用己烷(4.06mL)中的1.6M正丁基锂的处理。将反应升温至0℃，搅拌5分钟，并且然后冷却回-78℃。在20分钟内滴加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.24mL,18.6mmol)，然后滴加1-(2-氯-乙基)-环己烷-1,3-二羧酸二甲酯(1.22g,4.64mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。使反应缓慢回到室温，并搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，并在减压下浓缩。将所得残余物用少量水稀释，并用二氯甲烷萃取(4x50mL)。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到含有DMPU的粗产物(3.05g)。产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸
Figure BDA0000368549960000261
将双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二甲酯(来自步骤2的粗3.01g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液用水(75mL)中1M氢氧化锂处理，并在70℃温热6小时。在减压下浓缩反应，并将所得残余物在水与乙酸乙酯之间分配。收集水层，并再次用乙酸乙酯洗涤。将水层用1NHCl酸化至pH2，并然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到725mg白色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：双环[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二盐酸盐
Figure BDA0000368549960000262
将双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸(725mg,3.66mmol)在甲苯(60mL)中的混合物用三乙胺(1.53mL,11.0mmol)处理，接着用叠氮磷酸二苯酯(1.97mL,9.14mmol)处理。将反应在90℃加热3小时，然后冷却至室温，在减压下浓缩。将所得残余物在冰浴中冷却，并用6M氯化氢的水溶液(60mL)处理。除去冰浴，并将反应搅拌过夜。真空除去大部分水，并将所得残余物与乙腈在冰浴中搅拌直至形成无色沉淀。通过过滤收集沉淀，并在真空下干燥，得到无色固体状产物(250mg,32%)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体2：6-甲基-吡嗪-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺HCl盐
Figure BDA0000368549960000271
通过上文方案7和8的方法制备中间体2，如下：
步骤1：双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二乙酯
使用在合成中间体1(步骤2)中所述的类似实验程序，以0.18mol反应规模由环己烷-1,3-二羧酸二乙酯制备双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二乙酯。ESI-MSm/z：277(M+H)+
步骤2：双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸单乙酯
Figure BDA0000368549960000273
通过在环境温度在乙醇(13mL)和水(3mL)中使用氢氧化钡(0.5当量)18小时来进行环化二乙酯4(1.3g)的部分水解。在减压下浓缩反应，并将所得残余物在水与乙酸乙酯之间分配。收集水层并再次用乙酸乙酯洗涤。将水层用1NHCl酸化至pH2，并然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到500mg(47%)所需产物。ESI-MSm/z：227(M+H)+
步骤3：5-苄基氧基羰基氨基-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯
使用合成中间体1(步骤4)中所述的类似实验程序，通过在甲苯中用DPPA和TEA进行Curtius重排，由双环[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸单乙酯制备5-苄基氧基羰基氨基-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯，并以1.1-10.3mmol反应规模用BnOH淬灭。ESI-MSm/z：332(M+H)+
步骤4：5-氨基-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0000368549960000282
将5-苄基氧基羰基氨基-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(2.0g,6.05mmol)溶解于乙醇(50.0mL)中。加入Pd/C(10%)(0.32g,0.30mmol)。将混合物在50psi H2下于室温氢化6小时。通过滤过层除去催化剂。在减压下浓缩滤液，得到1.0g(84%)所需产物。ESI-MSm/z：198(M+H)+.
步骤5：5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯
Figure BDA0000368549960000284
将5-氨基-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.5g,2.53mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL,156mmol)中。加入6-甲基吡嗪-2-羧酸(0.35g,2.53mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.12g,2.53mmol)和二氯甲烷(10.0mL,156mmol)中的三乙胺(0.71mL,5.07mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。在减压下浓缩混合物。将所得残余物在
Figure BDA0000368549960000291
系统(己烷/乙酸乙酯：100/0至30/70进行8min，然后己烷/乙酸乙酯：30/70)上纯化，得到0.60g(75%)所需产物。ESI-MSm/z：318(M+H)+
步骤6：5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0000368549960000292
将5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.60g,1.89mmol)溶解于四氢呋喃(10.0mL,123mmol)中。加入氢氧化锂单水合物(0.40g,9.45mmol)的水溶液(6.0mL,333mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。将所得残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。收集水层，用1NHCl酸化至pH2，并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到白色固体状340mg(62%)所需产物。其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MSm/z：290(M+H)+
步骤7：6-甲基-吡嗪-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺HCl盐
Figure BDA0000368549960000293
将5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(0.340g,1.18mmol)悬浮于甲苯(10.0mL,93.9mmol)中。加入三乙胺(0.20mL,1.41mmol)，随后加入叠氮磷酸二苯酯(0.25mL,1.18mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。然后将混合物在90℃加热1小时。将混合物冷却，并倒入冰冷的6MHCl水溶液，并搅拌过夜。收集水层，在0℃冷却，用固体K2CO3碱化至pH11，并用CH2Cl2萃取(4x25mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物溶解于CH2Cl2、4M HCl/二噁烷(1.0mL)中。在减压下浓缩混合物，得到白色固体状345mg(99%)6-甲基-吡嗪-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺HCl盐。其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MSm/z：261(M+H)+.
中间体3：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-3-氟苯甲酰胺
Figure BDA0000368549960000301
步骤1：环己烷-1,3-二羧酸二甲酯
Figure BDA0000368549960000302
向1,3-环己烷二羧酸(25g,0.145mol)在甲醇(250mL)中的溶液加入浓H2SO4(10mL)，并将反应溶液回流过夜。冷却至室温后，在减压下除去甲醇。将残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和Na2CO3(2x300mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩得到浅黄色油状27.4g(94%)二甲基环己烷-1,3-二羧酸酯。ESI-MSm/z：201(M+H)+.
步骤2：1-(3-氯丙基)环己烷-1,3-二羧酸二甲酯
Figure BDA0000368549960000303
向预冷却(-78℃)的二异丙基酰胺锂(36mL,78mmol)在THF(250mL)中的溶液滴加DMPU(30.5g,238mmol)(不使温度超过-65℃)，接着在20min内于-78℃加入二甲基环己烷-1,3-二羧酸酯(11.9g,59.5mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入1-溴-2-氯乙烷(11.1g,77.4mmol)，并将反应混合物缓慢升温至室温过夜。用饱和NH4Cl(100mL)淬灭后，在减压下浓缩混合物。将所得残余物用水(200mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(4x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：20/1)纯化，得到黄色油状11.7g(75%)1-(3-氯丙基)环己烷-1,3-二羧酸二甲酯。ESI-MSm/z：263(M+H)+.
步骤3：双环[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲基酯
Figure BDA0000368549960000311
向预冷却(-78℃)的二异丙基酰胺锂(27mL,54mmol)在THF(80mL)中的溶液滴加DMPU(30.2g,236mol)，接着在20min内加入在THF(50mL)中的1-(3-氯丙基)环己烷-1,3-二羧酸二甲酯(11.7g,44.7mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，并然后在1.5h期间升温至室温。用饱和氯化铵(100mL)淬灭后，在减压下浓缩混合物。将残余物用水(300mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(4x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：20/1)纯化，得到浅黄色油状8.32g(82%)双环[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲酯。ESI-MSm/z：227(M+H)+.
步骤4：5-(甲氧基羰基)双环[3.3.1]壬烷-1-羧酸
Figure BDA0000368549960000321
将双环[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲酯(8.32g,36.8mmol)和Ba(OH)2·8H2O(5.80g,18.4mmol)在乙醇(40mL)和H2O(10mL)中的溶液回流过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。将所得残余物用水(100mL)稀释，并用乙醚萃取(3x200mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，回收橙色油状起始材料。将水相用2NHCl水溶液调节至pH1～2，并用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体状1.8g(67%)5-(甲氧基羰基)双环[3.3.1]壬烷-1-羧酸。ESI-MSm/z：213(M+H)+.
步骤5：5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000368549960000322
将5-(甲氧基羰基)双环[3.3.1]壬烷-1-羧酸(5.23g,24.7mmol)、叠氮磷酸二苯酯(8.0mL,36.9mmol)和三乙胺(10mL,136mmol)在甲苯(150mL)中的混合物在室温搅拌一小时，并然后回流三小时。加入苄基醇(4.0mL,38.7mmol)，并将混合物继续回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：20/1)纯化，得到棕色油状10g5-(苄基氧基羰基氨基)双环-[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(含有BnOH)。ESI-MSm/z：318(M+H)+。其不经纯化用于下一步骤。
步骤6：5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0000368549960000331
向5-(苄基氧基羰基氨基)双环-[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(25g，粗产物)在甲醇(200mL)中的溶液加入NaOH(5N,50mL)，并将反应混合物回流两小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。将残余物用水(100mL)稀释，并用乙醚萃取(3x100mL)，除去有机杂质。将水相用2NHCl水溶液调节至pH1～2，并用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状8.5g(49%,步骤5和6)5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸。ESI-MSm/z：304(M+H)+.
步骤7：5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯
将5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(8.5g,28.0mmol)、叠氮磷酸二苯酯(9.3g,33.8mmol)和三乙胺(5mL,68mmol)在甲苯(150mL)中的混合物在室温搅拌1小时，并然后回流三小时。冷却至0℃后，加入TMSOK(10.7g,83.6mmol)在THF(85mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，并搅拌1h，并然后用5%柠檬酸(20mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物在0℃用HCl水溶液(2N,200mL)处理。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将水相用Na2CO3调节至pH9～10，并用二氯甲烷/甲醇(10/1,3x150mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到黄色固体状5.13g(42%)5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯。ESI-MSm/z：275(M++1).
步骤8：(5-(3-氟苯甲酰胺基)双环[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0000368549960000341
向5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯(402mg,1.47mmol)和3-氟苯甲酸(309mg,2.21mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入HATU(1.12g,2.95mmol)和DIPEA(1mL)。在室温搅拌1小时后，加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：2/1)纯化，得到白色固体状513mg(88%)(5-(3-氟苯甲酰胺基)双环[3.2.1]辛-1-基)氨基甲酸苄酯。ESI-MSm/z：397(M+H)+.
步骤9：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-3-氟苯甲酰胺
Figure BDA0000368549960000342
向N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-3-氟苯甲酰胺(513mg,1.30mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入Pd/C(10%,100mg)，并将反应混合物在室温氢化(1atm)过夜。然后将反应混合物滤过硅藻土衬垫，并在减压下浓缩滤液，得到白色固体状N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-3-氟苯甲酰胺(329mg,97%)。ESI-MSm/z：263(M+H)+.
中间体4：6-甲基-吡嗪-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺
类似于中间体3地制备中间体4(6.2g)。1H NMR(500MHz、CD3OD)：δ8.87(s,1H),8.56(s,1H),2.51(s,3H),2.11-2.01(m,3H),1.89-1.88(m,1H),1.71-1.40(m,8H)。ESI-MSm/z：261(M+H)+.
中间体5：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-3-氯苯甲酰胺
Figure BDA0000368549960000352
类似于中间体3地制备中间体5(2.3g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)：δ7.71(s,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),6.13(s,1H),2.21-1.98(m,4H),1.79-1.52(m,10H)。ESI-MSm/z：279(M+H)+.
中间体6：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-3-甲基苯甲酰胺
类似于中间体3地制备中间体6(2.2g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)：δ7.54-7.50(m,2H),7.22(d,J=6.0Hz,2H),6.78(s,1H),2.32(s,3H),2.12-1.96(m,4H),1.69-1.41(m,10H)。ESI-MSm/z：259(M+H)+.
中间体7：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-5-氟吡啶-2-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000354
类似于中间体3地制备中间体7(50mg)。ESI-MSm/z：264(M+H)+.
中间体8：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000361
类似于中间体3地制备中间体8(500mg)。ESI-MSm/z：261(M+H)+.
中间体9：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)吡嗪-2-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000362
类似于中间体3地制备中间体9(800mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)：δ9.39(d,J=1.0Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.88(s,1H),2.27-1.97(m,4H),1.82-1.70(m,6H),1.60-1.54(m,4H)。ESI-MSm/z：247(M+H)+.
中间体10：N-(5-氨基双环[3.2.1]辛-1-基)吡啶-2-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000363
类似于中间体3地制备中间体10(2.8g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)：δ8.53-8.52(m,1H),8.18-8.15(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.42-7.40(m,1H),2.28-1.97(m,4H),1.80-1.55(m,10H)。ESI-MSm/z：246(M+H)+.
中间体11：6-甲基-吡啶-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺
Figure BDA0000368549960000364
类似于中间体3地制备中间体11(3.2g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)：δ8.20(s,1H),7.96(d,J=9.5Hz,1H),7.69(t,J=9.5Hz,1H),7.26(d,J=9.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.28-1.96(m,4H),1.80-1.55(m,10H)；ESI-MSm/z：260(M+H)+.
中间体12和13：{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯和{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000368549960000371
向6-甲基-吡嗪-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺(中间体4,1.15g,4.42mmol)在DCM(20.0mL)中的溶液加入三乙胺(1.23mL,8.83mmol)、接着加入二碳酸二叔丁酯(1.01g,4.64mmol)。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物在
Figure BDA0000368549960000372
系统(己烷/乙酸乙酯：100/0至40/60进行8分钟，然后己烷/乙酸乙酯：40/60)上纯化，得到1.0g(63%){5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(ESI-MSm/z：361(M+H)+)，其然后在超临界流体色谱法(SFC)制备型分离系统(柱：30x150mmOJ-H(Chiral Technologies Inc)。溶剂：异丙醇/CO2：5/95.检测器：250nm下的UV。流速：100mL/min)上被拆分。前峰任意被指定为{(1S,5R)-5-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体12,0.32g,ESI-MSm/z：361(M+H)+)，且后峰任意被指定为(1R,5S)-5-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体13,0.33g,ESI-MSm/z：361(M+H)+).
中间体14和15：{(1S,5R)-5-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯和{(1R,5S)-5-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000368549960000381
以与中间体12和13类似的方法，由0.95g中间体9制备中间体14(ESI-MSm/z：347(M+H)+)和15(ESI-MSm/z：347(M+H)+)。任意指定14和15的绝对立体化学。
中间体16和17：{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯和{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000368549960000382
以与中间体12和13类似的方法，由5.2g中间体11制备中间体16(2.2g,ESI-MSm/z：360(M+H)+)和17(2.2g,ESI-MSm/z：360(M+H)+)。任意指定16和17的绝对立体化学。
中间体18和19：{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯和{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000368549960000391
以与中间体12和13类似的方法，由2.0g中间体10制备中间体18(1.2g,ESI-MSm/z：346(M+H)+)和19(1.25g,ESI-MSm/z：346(M+H)+)。任意指定16和17的绝对立体化学。
中间体20：吡嗪-2-羧酸((1S,5R)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺HCl盐
Figure BDA0000368549960000392
向{(1R,5S)-5-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体15,0.9g,2.6mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液加入1,4-二噁烷(6.5mL)中的4M氯化氢。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩反应混合物，得到0.7g吡嗪-2-羧酸((1S,5R)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺HCl盐，其不经进一步纯化用于下一步骤。ESI-MSm/z：247(M+H)+.
中间体21：6-甲基-吡啶-2-羧酸((1S,5R)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺
以与中间体20类似的方法，由中间体17(2.5g)制备中间体21(2.0g,ESI-MSm/z：260(M+H)+)。
中间体22：6-甲基-吡啶-2-羧酸((1R,5S)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺
Figure BDA0000368549960000401
以与中间体20类似的方法，由中间体16(2.2g)制备中间体22(1.36g,ESI-MSm/z：260(M+H)+)。
中间体23：吡啶-2-羧酸((1S,5R)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺
Figure BDA0000368549960000402
以与中间体20类似的方法，由中间体19(1.25g)制备中间体23(1.1g,ESI-MSm/z：246(M+H)+)。
中间体24：吡啶-2-羧酸((1R,5S)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺
Figure BDA0000368549960000403
以与中间体20类似的方法，由中间体18(1.2g)制备中间体24(1.05g,ESI-MSm/z：246(M+H)+)。
中间体25：6-甲基-吡嗪-2-羧酸((1S,5R)-5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺HCl盐
Figure BDA0000368549960000404
以与中间体20类似的方法，由中间体13(1.5g)制备中间体25(1.2g,ESI-MSm/z：261(M+H)+)。
中间体26：5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0000368549960000411
通过上文方案8的方法制备中间体26，如下：
步骤1：5-氨基双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯
向5-(苄基氧基羰基氨基)双环-[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(10g)在甲醇(150mL)中的溶液加入10%Pd/C(1g)，并将反应混合物在H2(1atm)下于室温搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土衬垫，并将滤液浓缩。将残余物在0℃用HCl水溶液(2N,200mL)处理，并然后用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，除去有机杂质。用饱和Na2CO3将水相调节至pH9～10，并用二氯甲烷/甲醇萃取(10/1,3x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状2.98g5-氨基双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯。ESI-MSm/z：184(M+H)+.
步骤2：5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000368549960000413
向5-氨基双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(0.98g,5.36mmol)和6-甲基吡嗪-2-羧酸(0.89g,6.45mmol)在DCM(30mL)和TEA(2mL)中的溶液加入PyBOP(3.35g,6.44mmol)。在室温搅拌过夜后，加入水(30mL)，并将混合物用DCM萃取(3x50mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化，得到灰白色固体状1.28g(79%)5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯。ESI-MSm/z：304(M+H)+.
步骤3：5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0000368549960000421
将5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(1.28g,4.21mmol)和LiOH(0.15g,6.25mmol)在甲醇(30mL)和H2O(3mL)中的溶液回流两小时。冷却至室温后，在减压下除去甲醇。将残余物在水(50mL)与乙醚(50mL)之间分配，除去有机杂质。将水相用2NHCl水溶液调节至pH1～2，且然后用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体状1.11g(91%)5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸。ESI-MSm/z：290(M+H)+.
中间体27：5-氨基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000431
通过上文方案9的方法制备中间体27，如下：
步骤1：5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
向5-(苄基氧基羰基氨基)双环-[3.2.1]辛烷-1-羧酸酯(10g,31.5mmol)在MeOH(150mL)中的溶液加入NaOH(2N,50mL)，并将反应溶液在室温搅拌过夜。在减压下除去有机溶剂，并将剩余的水溶液用乙酸乙酯(20mL)萃取，除去有机杂质，并且然后用2NHCl水溶液调节至pH3。将酸性水溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到无色油状9g(95%)5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸，其在室温静置过夜后固化。ESI-MSm/z：304(M+H)+.
步骤2：5-氨基甲酰基双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯
Figure BDA0000368549960000433
向5-(苄基氧基羰基氨基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(1.0g,3.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液滴加草酰氯(5mL)，接着滴加两或三滴DMF。在室温搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于THF(30mL)中，且向溶液通入NH3(气体)。将白色固体压碎，并将反应混合物继续搅拌半小时。用盐水(20mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到无色油状1g(100%)5-氨基甲酰基双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯，其不经纯化用于下一步骤。ESI-MSm/z：303(M+H)+.
步骤3：5-(2-甲基嘧啶-4-基氨基甲酰基)双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯
Figure BDA0000368549960000441
向5-氨基甲酰基双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯(1g,3.3mmol)和Cs2CO3(1.6g,4.9mmol)和BINAP(200mg,0.3mmol)在甲苯(60mL)中的混合物加入4-氯-2-甲基嘧啶(430mg,3.3mmol)，接着加入Pd2(dba)3(300mg,0.32mmol)。将混合物于100℃在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，并将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：4/1)纯化，得到浅黄色油状1g(77%)5-(2-甲基嘧啶-4-基氨基甲酰基)双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯。ESI-MSm/z：395(M+H)+.
步骤4：5-氨基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000442
将5-(2-甲基嘧啶-4-基氨基甲酰基)双环[3.2.1]辛-1-基氨基甲酸苄酯(1g,2.5mmol)在HBr/HOAc(33%溶液，8mL)中的溶液在室温搅拌1小时，并然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于HCl水溶液(6N,10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL)萃取，除去有机杂质。将水相用NaOH水溶液(6N,4mL)碱化，并然后用DCM萃取(4x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到白色固体状350mg(66%)5-氨基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺。ESI-MSm/z：261(M+H)+.
中间体28：5-氨基-N-(6-甲基吡嗪-2-基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000451
以与中间体27类似的方法，制备520mg中间体28。ESI-MSm/z：261(M+H)+.
中间体29：5-氨基-N-吡啶-3-基双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000452
以与中间体27类似的方法，制备175mg中间体29。ESI-MSm/z：246(M+H)+.
中间体30：5-氨基-N-吡嗪-2-基双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000453
以与中间体27类似的方法，制备110mg中间体30。ESI-MSm/z：247(M+H)+.
中间体31：5-氨基-N-(6-甲基吡啶-2-基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000461
以与中间体27类似的方法，制备530mg中间体31。ESI-MSm/z：260(M+H)+.
3.本发明化合物的制备
除非另外指出，否则所有起始材料及试剂获自商业供货商，如Sigma-AldrichCorp.(St.Louis,MO,USA)及其子公司，且未经进一步纯化即使用。
实施例1：N,N’-(双环[3.2.1]辛烷-1,5-二基)二吡啶酰胺
Figure BDA0000368549960000462
表1的实施例1通过上文方案1的方法由中间体1制备，如下：
将双环[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二盐酸盐(20mg,0.094mmol)和吡啶甲酸(34.6mg,0.28mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物用三乙胺(0.13mL,0.94mmol)处理。将反应物在室温搅拌数分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(72.0mg,0.38mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.3mg,0.02mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用少量二氯甲烷稀释，并用水洗涤。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用色谱法纯化所得残余物，得到5.4mg(16%)所需产物。分析数据列于表3中。
实施例2和3：N-(5-(3-氯苯甲酰胺基)双环[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡啶酰胺和N,N'-(双环[3.2.1]辛烷-1,5-二基)双(6-甲基吡啶酰胺)
表1的实施例2和3通过上文方案2的方法由中间体1制备，如下：
将双环[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二盐酸盐(100mg,0.469mmol)、6-甲基吡啶甲酸(64.3mg,0.47mmol)和3-氯-苯甲酸(73.4mg,0.47mmol)在二氯甲烷(10mL,200mmol)中的混合物用三乙胺(0.66mL,4.69mmol)处理。将混合物搅拌数分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(360mg,1.88mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.5mg,0.0938mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用少量二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料在反相液相色谱仪/质谱仪(RP-HPLC/MS)纯化系统上纯化(梯度：水中的乙腈，25-95%进行3.6分钟，循环时间为5min。使用30-58%乙腈的浅梯度0.75-3.6min以分离密切洗脱的杂质。流速：100mL/min。流动相添加剂：48mM甲酸铵。柱：
Figure BDA0000368549960000473
C18,30x50mm,5um粒径)，得到3.0mg(2%)6-甲基-吡啶-2-羧酸[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-双环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺(实施例2)和7.0mg(4%)N,N'-(双环[3.2.1]辛烷-1,5-二基)双(6-甲基吡啶酰胺)(实施例3)。分析数据列于表3中。
实施例4：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺
Figure BDA0000368549960000472
表1的实施例4通过上文方案3的方法由中间体2制备，如下：
将6-甲基-吡嗪-2-羧酸(5-氨基-双环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺·ClH(15mg,0.05mmol)、吡啶甲酸(6.2mg,0.05mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(22.4mg,0.05mmol)和三乙胺(0.02mL,0.15mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的混合物在室温搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，并将所得残余物在反相液相色谱仪/质谱仪(RP-HPLC/MS)纯化系统(梯度：乙腈的水溶液，19-95%进行3.5分钟，循环时间为5min。使用25-48%乙腈的浅梯度0.65-3.2min以分离密切洗脱的杂质。流速：100mL/min。流动相添加剂：48mM甲酸铵。柱：
Figure BDA0000368549960000481
C18,30x50mm,5um粒径(GLSciences))，得到8mg(40%)所需产物。分析数据列于表3中。
以与实施例4类似的方法，由商业可得的6-甲基-吡嗪-2-羧酸、3-氟-苯甲酸、4-氟-苯甲酸和2-甲基-嘧啶-4-羧酸以0.05-2mmol反应规模制备表1的实施例5-8。分析数据列于表3中。
实施例98：N-(5-(3-甲基苯甲酰胺基)双环[3.2.1]辛-1-基)吡嗪-2-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000482
表1的实施例98通过上文方案3的方法由中间体9制备，如下：
向中间体9(25mg,0.11mmol)和3-甲基苯甲酸(23mg,0.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入DIPEA(78mg,0.66mmol)和HATU(54mg,0.15mmol)。在室温搅拌1小时后，加入水(20mL)，并将溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物在反相液相色谱仪/质谱仪(RP-HPLC/MS)纯化系统(流动相：A)10mMNH4HCO3的水溶液；B)乙腈。梯度：32-37%B进行17min，37-95%B进行0.2min，然后保持在95%B达4min，回到10%B进行0.2min，于24min停止。流速：30mL/min。柱：Shimadzu prc-ods20x250mm,15m，两者顺序相连)上纯化，得到白色固体状10mg(27%)N-(5-(3-甲基苯甲酰胺基)双环[3.2.1]辛-1-基)吡嗪-2-羧酰胺。分析数据列于表3中。
以与实施例98类似的方法，由商业可得的羧酸和胺中间体5、3、4、6、7、8、4、11、9和10以0.1-2mmol反应规模制备表1的实施例9-19、20-34、35-48、49-51、52-64、65-79、80-93、94-103和104-115，收率范围分别为20-80%。分析数据列于表3中。
以与实施例4类似的方法，由商业可得的羧酸和手性胺中间体22、21、23和25以0.1-1mmol制备表1的实施例116-121、122-131、141-150和151-155，收率范围分别为40-70%。任意指定这些化合物的绝对立体化学。分析数据列于表3中。
实施例133.6-甲基-吡嗪-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺
Figure BDA0000368549960000491
向{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体13,0.050g,0.14mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩反应混合物至干。将所得残余物溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，加入4-甲基-1,3-噻唑-2-羧酸(19.8mg,0.14mmol)、三乙胺(7.73L,0.56mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(61.4mg,0.14mmol)。在室温搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物在
Figure BDA0000368549960000502
系统(己烷/乙酸乙酯：100/0至10/90进行10min，然后己烷/乙酸乙酯：10/90)上纯化，得到31mg(58%)6-甲基-吡嗪-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺。分析数据列于表3中。
以与实施例133类似的方法，以～0.15mmol反应规模由中间体13和商业可得的羧酸制备表1的实施例132、134和135，收率～60%；由中间体12和商业可得的羧酸以～0.15mmol反应规模制备表1的实施例136-140，收率～60%。分析数据列于表3中。
实施例158和159：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺和6-甲基-吡嗪-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺
Figure BDA0000368549960000501
将实施例8(0.37g,1.0mmol)在手性HPLC系统(柱：30x150mm OJ(Chiral Technologies Inc)。溶剂：EtOH/己烷：10/90.检测器：290nm下的UV。流速：14mL/min)上拆分。前峰被任意指定为6-甲基-吡嗪-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺(实施例158,56mg)，且后峰被任意指定为6-甲基-吡嗪-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-双环[3.2.1]辛-1-基}-酰胺(实施例159,81mg)。
类似地，分别通过对实施例8拆分获得表1的实施例156(31mg)和157(33mg)，通过对实施例6拆分获得表1的实施例160(90mg)和161(90mg)，且通过对实施例99拆分获得表1的实施例162(50mg)和163(66mg)。分析数据列于表3中。
实施例164：6-甲基-N-{5-[(吡啶-2-基氨基)羰基]双环[3.2.1]辛-1-基}吡嗪-2-羧酰胺
Figure BDA0000368549960000511
表2的实施例164通过上文方案4的方法由中间体26制备，如下：
向5-(6-甲基吡嗪-2-羧酰胺基)双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(中间体26,100mg,0.35mmol)和吡啶-2-胺(39mg,0.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入HATU(158mg,0.41mmol)和DIPEA(0.5mL)。在室温搅拌1小时后，加入水(20mL)，并将溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯：2/1)纯化，得到白色固体状35mg(27%)6-甲基-N-{5-[(吡啶-2-基氨基)羰基]双环[3.2.1]辛-1-基}吡嗪-2-羧酰胺。分析数据列于表3中。
以与实施例164类似的方法，由中间体26和商业可得的杂芳基胺以～0.3-0.6mmol反应规模制备表2的165-168。分析数据列于表3中。
使用实施例98的制备中所述的程序，分别由商业可得的羧酸和胺中间体31、27、28、29和30合成表2的实施例169-177、178-182、183-185、186和187。分析数据列于表3中。
表1.式(I-A)化合物
Figure BDA0000368549960000521
Figure BDA0000368549960000531
Figure BDA0000368549960000541
Figure BDA0000368549960000551
Figure BDA0000368549960000561
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Figure BDA0000368549960000611
Figure BDA0000368549960000621
表2.式(I-B)化合物
Figure BDA0000368549960000631
Figure BDA0000368549960000641
表3：式I化合物的分析数据
Figure BDA0000368549960000651
Figure BDA0000368549960000671
Figure BDA0000368549960000681
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Figure BDA0000368549960000781
Figure BDA0000368549960000791
Figure BDA0000368549960000811
Figure BDA0000368549960000821
4.本发明化合物的药理学评估
本发明化合物已在体外与体内测试，且可在下文所述的测定中在体外和体内被测试。
体外测定
放射性配体结合测定
使用如[J.A.O’Brien等人Mol Pharmacol.,2003,64,731-740]中所述但略加修改进行结合测定，修改包括使用结合至甲基-5-(2-吡啶基乙炔基)吡啶(MPEP)结合位置的放射性配体代替[3H]-MPEP。简言之，解冻后，将膜匀浆物再悬浮于50mMTris-HCl与0.9%NaCl结合缓冲液(pH7.4)中直至最终测定浓度为每孔20μg蛋白质供用于放射性配体过滤结合。孵育包括5nM放射性配体、膜和缓冲液或不同浓度的化合物。将样品在室温下在振荡下孵育60分钟。当使用该放射性配体时，以10μM冷MPEP确定非特异性结合。孵育后，经GF/C过滤器(在0.25%聚乙烯亚胺(PEI)中预先浸泡)过滤样品，并且然后使用 Mach III细胞采集器(Tomtec,Hamden，CT)以0.5毫升冰冷50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤4次。从抑制曲线获得IC50值，且根据[Y.Cheng和W.H.Prusoff Biochem.Pharmacol.1973,22,3099-3108]中所述的Cheng和Prusoff方程Ki=IC50/(1+[L]/Kd)计算Ki值，其中[L]为放射性配体浓度，且Kd为其在受体处的解离常数，自饱和等温线获得。本发明化合物的Ki值<10μM。代表性化合物的Ki值列于表4中。
测试阴性或阳性别构活性的钙移动测定
大鼠代谢型谷氨酸受体5(rmGluR5)的cDNA和人类代谢型谷氨酸受体5(hmGluR5)的cDNA由S.Nakanishi(Kyoto University,Kyoto,Japan)慷慨赠送。将rmGluR5或hmGluR5稳定表达于HEK293细胞系中，且在37℃、5%CO2下在具有补充物(10%胎牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素(penicillin)、100μg/mL链霉素(streptomycin)和0.75mMG1418)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生长。在测定前24小时，将细胞接种于涂有聚-D-赖氨酸的384孔黑色壁微量滴定盘中。临测定前，抽吸培养基且在5%CO2、37℃下以含3μMFluo-4/0.01%氧化异丙烯酸(pluronicacid)的测定缓冲液(汉克氏平衡生理食盐水溶液(Hank's Balanced SalineSolution，HBSS))：150mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2加20mMN-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)(pH7.4)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)和2.5mM丙磺舒)对细胞装载染料(每孔25μL)持续1小时。弃去过量染料后，在测定缓冲液中洗涤细胞且以等于每孔30μL的最终体积分层。在荧光成像板读取器(FLIPR)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中以488nm的激发波长及500至560nm的发射范围监测基础荧光。调整激光激发能量，使得基础荧光读数为约10,000个相对荧光单位。在待测试化合物存在下以EC20或EC80浓度的谷氨酸(皆稀释于测定缓冲液中)刺激细胞，且在室温下经3分钟时间以规定时间间隔(暴露=0.6秒)测量相对荧光单位。从所有样品减去自阴性对照组获得的基础读数。计算各孔的最大荧光变化。通过非线性回归(希尔方程)(Hill equation)分析由最大荧光变化获得的浓度-应答曲线。若化合物在EC80谷氨酸应答中产生浓度依赖性抑制，可从这些浓度应答曲线可鉴别出阴性调节剂。在上述测定中使用hmGluR5测试代表性实施例，且FLIPR最大抑制在约70%至约100%范围内，而FLIPRIC50在约0.32nM至约1μM范围内。代表性化合物的IC50值列于表4中。
若化合物在EC20谷氨酸应答中产生浓度依赖性增强，则由这些浓度-应答曲线可鉴别出阳性调节剂(PAM)。
基于来自放射性配体测定和钙移动测定的结果可鉴别出静止别构调节剂(SAM)。若基于放射性配体测定化合物主动结合于受体的别构位点，但在钙动员测定中无可测量的固有功效，则化合物为SAM。
表4：代表性化合物的体外活性
Figure BDA0000368549960000841
体内测定
类似于[K.Njung’e,K.和S.L.Handley,Pharmacology,Biochemistry andBehavior,1991,38,63–67]中所述的小鼠大理石埋葬(mouse marbleburying，mMB)测定可测试式(I)化合物的体内抗焦虑作用。
也可通过[N.A.Moore等人Behavioural Pharmacology.1994,5,196-202]中所述Geller-Seifter冲突检验的修改形式来测试体内抗焦虑作用。
如Vogel等人[Psychopharmacologia,1971,21,1-7]所述的“沃格尔冲突检验(Vogel Conflict Test)”可用于检测式(I)化合物的抗焦虑活性，因为抗焦虑剂增加惩罚性饮水。
也可使用如[Walker和Davis.Biol.Psychiatry,1997,42,461-471]中所述的光增强惊吓(light-enhanced startle，LES)反射法体内评估本发明化合物的抗焦虑作用。
也可使用这些其他测试评估抗焦虑样特性：(1)[S.E.File和P.SethEuropean Journal of Pharmacology,2003.463,35-53]中所述的社会互动，及(2)[S.M.Korte和S.F.De Boer European Journal of Pharmacology,2003,463,163–175]中所述的高架十字迷宫。
可体内评估式(I)化合物的抗抑郁作用。可使用类似于[J.F.Cryan,等人Neuroscience and Biobehavioral Reviews2005,29,547–569]中所述的强迫游泳测试测量抑郁样作用的评定。
也可在FST和社会互动测试中使用Flinders Sensitive Line(FSL)大鼠评估抗抑郁作用，如[D.H.Overstreet和G.Griebel Pharmacol Biochem Behav.,2005,82,1：223-227]所述。
也可使用HPA轴反馈降低的范例(David等人，2007，圣地亚哥SFN会议(SFN meeting in San Diego))评估抗焦虑和抗抑郁作用。此模型基于在饮用水中长期递送皮质酮，在小鼠中引起焦虑和抑郁样行为。
可通过如[E.H.Lee等人Chin.J.Physiol.,1992,35,4：317-36]中所述通过测量大鼠中MPTP的神经毒性评定帕金森氏病(PD)。此外，动物中实验诱发的纹状体DA消耗为有效帕金森氏症模型，如[W.Schultz Prog.Neurobiol.,1982,18,2-3：121-66]中所述。已广泛使用某些物质破坏儿茶酚胺能神经元的能力以便在动物中产生DA缺乏，如[L.E.Annett等人Exp.Neurol.,1994,125,2：228-46]中所述。也可如[N.Breysse等人J.Neurosci.,2002,22,13：5669-5678；D.Rylander等人J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,330,1：227-235；和L.Chen等人，“Chronic,systemictreatment with a metabotropic glutamate receptor5antagonist in6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing ofdopaminergic neurons,”Brain Res.,2009,1286,192-200]中所述通过测量6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的神经毒性评定PD。
可使用如[Q.J.Yan等人Neuropharmacol.,2005,49,1053-1066]中所述的fmr1tm1Cgr小鼠模型，以及如[G.
Figure BDA0000368549960000861
等人Neuron,2007,56,955-962]所述使mGluR5表达选择性减少的Fmr1敲除小鼠评定脆性X染色体综合征。
临床前，也可评估动物中与精神分裂症有关的症状的阻断/减弱。可通过如[R.Depoortere等人Neuropsychopharmacology,2003,28,11：1889-902]中所述测量多巴胺(DA)整体活性程度的改变与运动活性中的相伴平行改变，如[W.J.Freed等人Neuropharmacology,1984,23,2A：175-81；F.Sams-Dodd Neuropsychopharmacology,199819,1：18-25]中所述由D-安非他命(D-amphetamine)(AMPH)和苯环己哌啶(phencyclidine)(PCP)通过诱导模型精神病或运动过度来评估精神分裂症的动物模型中的阳性症状。例如，Depoortere等人，2003已通过表征具有典型和非典型抗精神病功效的化合物而描述用于评估涉及阳性症状及副作用特征的运动活性、强直、攀爬和重复运动的测试。可如[Y.K.Fung等人Pharmacol.Biochem.Behav.,1986,24,1：139-41和Y.K.Fung等人Steroids,1987,49,4-5：287-94]中所述评估阿朴吗啡(apomorphine)诱导的攀爬、重复运动和强直(AIC)的减弱。此外，如上文F.Sams-Dodd,1998中所述，可通过在NMDA拮抗剂(如PCP)的影响下测量社会互动来评估精神分裂症的阴性症状。
可通过如[T.J.Gould等人Behav.Pharmacol.,2002,13,4：287-94，和A.O.Hamm等人Brain,2003,126,Pt2：267-75]中所述的恐惧制约范例(FearConditioning Paradigm)和[J.P.Aggleton等人Behav.Brain Res.,1996,19,2：133-46]中所述的旋臂测试(Radial Arm Test)的模型评估记忆的认知症状(包括来自阿茨海默氏病的症状)，而可在如[Morris.Learn.Motiv.,1981,12,239-260；B.Bontempi等人Eur.J.Neurosci.1996,8,11：2348-60]中所述的摩里斯水迷宫测试(Morris water maze test)中评估空间参照记忆及学习。
此外，可通过如[M.Day和M.Good Neurobiol.Learn.Mem.,2005,83,1：13-21]中所述通过测量卵巢切除(OVX)雌性大鼠的突触可塑性的恢复来评定认知、记忆和海马功能减退。此外，可通过[J.L.Muir等人Psychopharmacology(Berl),1995,118,1：82-92和Robbins等人Ann.N.Y.Acad.Sci.,1998,846,222-37]中所述的5项选择连续反应时间测试(Five(5)Choice Serial Reaction Time Test，5CSRT)检验由精神分裂症引起的注意力功能改变。
可通过本领域技术人员技能范围内的任何测试评估人类患者的认知性疾病或病症。
可通过如[Kim和Chung,Pain,1992,50,355-363]中所述的神经痛模型(“脊神经紧结扎模型(Chung model)”)评估止痛剂活性。可使用福尔马林爪测试(Formalin Paw Test)在小鼠中体内评估止痛/消炎活性，如[Wheeler-Aceto etal,Psychopharmacology,1991,104,35-44)所述。
多发性硬化症可通过[H.Y.Liu等人J.Neurosci.Res.,2002,70,2：238-48]中所述的实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)模型评估。
本领域技术人员将认识到，可对本发明的各方面和实施方案作出各种改变和/或修改，且不偏离本发明的精神。因此，预期随附权利要求涵盖所有此类等效变化，如同其在本发明的精神和范围内一般。
本申请中引用的各参考文献(包括文献参考、书籍、专利和专利申请)以全文引用的方式并入本文中。

Claims (16)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
    其中：    
L是–NHCO-或–CONH-；且
R1和R2各自独立地是烷基、环烷基、酮环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地用以下基团独立地单-、二-、或三-取代：烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3，其中：
R3是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地用以下基团取代：卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基杂环基、氨基甲酸C1-C3烷基酯、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH、或–O-C1-C6烷基。
2.如权利要求1中所述任一种化合物，其中R1和R2各自独立地是芳基或杂芳基，其任选地用以下基团独立地单-、二-、或三-取代：烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、-OH或-OR3；且其中R3是C1-C6烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述杂芳基选自由以下组成的组：任选地单-、二-或三-取代的吡啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、2-喹啉基、2-喹唑啉基和3-苯基-2-喹啉基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中L是–NHCO–。
5.如权利要求1所述的化合物，其中L是–CONH–。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是任选地单-、二-或三-取代的芳基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：任选地经单-、二-或三-取代的吡啶基、哒嗪基或三嗪基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2是任选地单-、二-或三-取代的芳基。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：任选地单-、二-或三-取代的吡啶基、哒嗪基或三嗪基。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自表1中所述的实施例1-50中的一者。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自表1中所述的实施例51-100中的一者。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自表1中所述的实施例101-150中的一者。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自表1中所述的实施例151-186中的一者。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
15.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，方法包括施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为中枢神经系统疾病或病症。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症为认知性、神经变性、精神病学或神经性疾病或病症。
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