CN108349946A - 作为PI3Kβ抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有化学式(I)的经取代的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物

Description

作为PI3Kβ抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
技术领域
本发明涉及作为PI3Kβ抑制剂有用的经取代的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物。本发明进一步涉及包括所述化合物作为活性成分的药物组合物，连同所述化合物作为药剂的用途。
发明背景
有三类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症关联最密切的[K.D Courtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of ClinicalOncology[临床肿瘤学杂志],28；1075]。I类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)分为2个亚类：IA类，由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)组成；IB类PI3K，由p110g催化亚基和p101和p84调节亚基代表[B.Vanhaesebroeck和M.D.Waterfield(1999)Experimental Cell Research.[实验细胞研究],253,239-254]。IA类PI3K通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失或在p110a的情况下通过激活突变在多种实体和非实体肿瘤中被激活[K.D Courtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.[临床肿瘤学杂志],28；1075]。PI3K也可以被受体酪氨酸激酶(RTK)激活；p110b可以被G蛋白偶联受体激活[K.DCourtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.[临床肿瘤学杂志],28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4,5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰,3,4,5-三磷酸(PIP3)的产生[Zhao L.,Vogt P.K.(2008)Oncogene[致癌基因]27,5486–5496]。PTEN通过去磷酸化PIP3对PI3K的活性起反作用[Myers M.P.,PassI.,Batty I.H.,Van der Kaay J.,Stolarov J.P.,Hemmings B.A.,Wigler M.H.,DownesC.P.,Tonks N.K.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]95,13513–13518]。通过激活PI3K产生的PIP3或通过PTEN的失活而持续的PIP3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因Akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[Stokoe D.,Stephens L.R.,Copeland T.,Gaffney P.R.,Reese C.B.,Painter G.F.,Holmes A.B.,McCormick F.,Hawkins P.T.(1997)Science[科学]277,567–570]。一旦在质膜处，Akt磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[D.R.Calnan和A.Brunet(2008)Oncogene[致癌基因]27；2276]。
若干研究表明p110b在PTEN缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因敲除p110b(而不是p110a)能够阻断小鼠模型中由前列腺中的Pten损失所驱动的肿瘤形成和Akt激活[JiaS,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L,Lee SH,Zhang J,Signoretti S,Loda M,Roberts TM,Zhao JJ.Nature[自然]2008；454:776–9]。此外，其他研究已经表明，PTEN缺陷型人类肿瘤细胞系的子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[Wee S,Wiederschain D,Maira SM,LooA,Miller C,deBeaumont R,Stegmeier F,Yao YM,Lengauer C(2008)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)[美国国家科学院院刊]；105 13057]。通过基因失活或表达降低的PTEN缺陷经常发生在人类癌症(如GBM、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[K.D Courtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.[临床肿瘤学杂志],28；1075]。
这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗PTEN缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了其在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，PI3Kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aIIbb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[S.P.Jackson等人(2005)Nature Medicine.[自然医学],11,507-514]。
此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)/AKT途径通常在前列腺癌(PCa)进展过程中被激活。在雄激素受体(AR)途径之后，它是PCa生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了PI3K/AKT靶向试剂在PTEN阴性PCa模型中的疗效。在PI3K/AKT抑制后AR-靶基因的上调表明PI3K-AR途径之间的补偿性串扰，其为了最佳疗效治疗，可能需要AR轴的联合靶向[Marques RB等人,HighEfficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with AndrogenDeprivation in Prostate Cancer Preclinical Models[在前列腺癌临床前模型中使用PI3K/AKT抑制剂与化学去势高疗效联合治疗].Eur Urol[欧洲泌尿学](2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，PI3Kβ抑制剂可以在PTEN阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。
WO 2012/116237披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。
WO 2011/123751描述了作为PI3K活性的选择性抑制剂的杂环化合物。
WO 2011/022439披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。
WO 2008/014219描述了作为PI3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。
WO 2013/028263涉及作为PI3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。
WO 2012/047538涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。
WO 2013/095761涉及作为PI3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。
US 2013/0157977涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。
WO 2009/021083描述了作为PI3激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。
WO 2007/103756描述了用作PI3激酶抑制剂的噻唑酮衍生物的制备。
WO 2011/041399描述了作为PI3Kδ抑制剂的苯并咪唑基(吗啉基)嘌呤和相关化合物及其制备和用于治疗PI3K介导的疾病的用途。
WO 2009/088990描述了作为治疗性PI3激酶调节剂的吡唑并嘧啶和其他杂环化合物的制备。
WO 2016/097347涉及作为PI3Kβ抑制剂有用的经取代的咪唑并哒嗪衍生物。
WO 2016/097359涉及作为PI3Kβ抑制剂有用的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物。
因此，强烈需要新颖的PI3Kβ激酶抑制剂，从而为治疗或预防癌症(特别是PTEN缺陷型癌症，更特别是前列腺癌)开辟新的途径。因此本发明的目的是提供此类化合物。
发明内容
已经发现本发明的化合物作为PI3Kβ抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥(transplantation rejection)、移植物排斥(graft rejection)、肺损伤等。
本发明涉及具有化学式(I)的化合物
其互变异构体和立体异构形式，其中
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示氢、C1-4烷基或被一个-OH取代的C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和
–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示
R6a和R6b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、
被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和
被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和
被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法和包括它们的药物组合物。
发现本发明的化合物自身抑制PI3Kβ，或者可以经受代谢成为在体内(更)有活性的形式(前药)，并且因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。
鉴于上述的具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此得出它们可以适合用作药剂。
具体而言，具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可以是适合的。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制PI3Kβ用的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。
具体实施方式
当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据以下定义而被理解。
当任何变量在任何成分或在任何化学式(例如，化学式(I))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其前提是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物)。
当一个部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指明或上下文中是明确的，这些取代基可以取代同一原子上的氢，或者这些取代基可以取代在该部分不同原子上的氢原子。
技术人员将清楚，除非另外指明或上下文中是明确的，杂环基上的取代基可以取代环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子。
如在此所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基基团含有从1到6个碳原子，C1-4烷基基团含有从1到4个碳原子，C1-3烷基基团含有从1到3个碳原子，C3-6环烷基基团含有从3到6个碳原子，以此类推。
除非另外指明或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到6范围内的数字。C1-6烷基基团包括从1至6个碳原子、优选从1至4个碳原子、更优选从1至3个碳原子、再更优选1至2个碳原子。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，C1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的所有的直链的或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到4范围内的数字。C1-4烷基基团包括从1至4个碳原子、优选从1至3个碳原子、更优选1至2个碳原子。C1-4烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。
C1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。
术语“C3-6环烷基”单独地或组合地是指具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基。适合的C3-6环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
其中R1b和R1a一起形成–(CH2)3-的化合物的实例是化合物1-4、10、14-19、23-52、54-55、57-58、62-67、69-72、75-77、93-96、101-103、106-107、112、249-255。
其中R1b和R1c一起形成–(CH2)3-的化合物的实例是化合物244-245。
在L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-的情况下，意在具有两个氢的C-原子(-CH2-)附接至化学式(I)的结构中的苯基环。
在L表示-CH2-CH(C1-4烷基)-的情况下，意在具有C1-4烷基取代基的C-原子(-CH(C1-4烷基)-)附接至化学式(I)的结构中的苯基环。
在L表示-CHR1a-X-的情况下，意在‘X’附接至化学式(I)的结构中的苯基环。
在L表示–X-CHR1c-的情况下，意在具有R1c取代基的C-原子(-CHR1c-)附接至化学式(I)的结构中的苯基环。
在一个实施例中，表述‘至少一个杂原子’限于‘1、2或3个杂原子’，在一个具体实施例中限于‘1或2个杂原子’，在一个更具体的实施例中限于‘1个杂原子’。
含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基(例如，于环A中)的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗琳基、哌啶基、吡咯烷基、1,1-二氧化-硫杂环丁烷基、1,1-二氧化-硫代吗琳基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元、6元或7元饱和的或部分饱和的杂环基(例如，于Het1中)的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗琳基、哌啶基、吡咯烷基、1,1-二氧化-硫杂环丁烷基、1,1-二氧化-硫代吗琳基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、4,5-二氢-1,3-噁唑基、六氢-1H-1,4-二氮杂卓基等。
含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和的或部分饱和的杂环基(例如，于Het1中)的实例包括但不限于4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基等。
表示双环杂环基的Het1具体地是稠合的双环杂环基。
如果没有另外说明，Het1可以通过任何可用的环碳原子或环杂原子适当时附接至具有化学式(I)的分子的剩余部分。在一个具体实施例中，Het1通过氮原子附接至具有化学式(I)的分子的剩余部分。
将清楚的是，当在Het1定义中的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A时，形成了螺环部分。例如，当Het1表示1-哌啶基，其中位置β中的碳原子上的两个取代基一起连同它们所连接的共同碳原子一起形成环A时，形成以下螺环部分：
特别是如果在上述实例中环A表示3-氮杂环丁烷基，则形成以下螺环部分：
这样的螺环部分的实例包括但不限于：
等。
每当取代基由化学结构表示时，“---”表示附接到具有化学式(I)的分子的剩余部分的键。
每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，除非另外指明或上下文中是明确的，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。
如在此所用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选是人。
如在此所用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包括规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。
如在此所用的术语“本发明的化合物”意在包括具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有化学式(I)的化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义为技术人员所已知。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该该化合物基本上不含反式异构体。
一些具有化学式(I)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式二者存在。例如，技术人员将清楚的是当R7表示时，也包括
为了治疗用途，具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物和溶剂化物的盐是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以在例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中发现用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如：无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将含有酸性质子的具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱(例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹咛)的盐；苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物连同其N-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物等。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物和药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有化学式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的具有化学式(I)的化合物可以包括选自以下项的组的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自以下项的组：2H、3H、11C以及18F。更优选地，放射性同位素是2H。
具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示氢、C1-4烷基或被一个-OH取代的C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示
R6a和R6b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示
R6a和R6b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示氢、C1-4烷基或被一个-OH取代的C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示氢、C1-4烷基或被一个-OH取代的C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-；
R2表示
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1和-O-C1-4烷基-OH；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C3-6环烷基、
被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和
被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-OH、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和杂环基；或者Het1表示含有至少一个N-原子的双环9元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、羟基、-O-C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基和-NH(C1-4烷基)；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1；
n2表示1或2；
R8表示氢或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示含有各自独立地选自O和S(＝O)p的至少一个杂原子的4元饱和杂环基；
p表示2；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
R2表示
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NR5fR5g、Het1和-O-C1-4烷基-OH；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和被一个–NH2取代基取代的C1-4烷基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元或6元饱和杂环基；或者Het1表示含有至少一个N-原子的双环9元部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、羟基、-O-C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基和-NH(C1-4烷基)；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1；
n2表示1；
R8表示被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示含有各自独立地选自O和S(＝O)p的至少一个杂原子的4元饱和杂环基；
p表示2；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：
(i)L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
(ii)R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
(iii)R2表示
(iv)R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NR5fR5g、Het1和-O-C1-4烷基-OH；
(v)R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
(vi)R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；
(vii)R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和被一个–NH2取代基取代的C1-4烷基；
(viii)R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
(ix)Het1表示含有各自独立地选自O、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元或6元饱和杂环基；或者Het1表示含有至少一个N-原子的双环9元部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、羟基、-O-C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基和-NH(C1-4烷基)；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
(x)R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
(xi)n1表示1；
n2表示1；
(xii)R8表示被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
(xiii)环A表示含有各自独立地选自O和S(＝O)p的至少一个杂原子的4元饱和杂环基；
(xiv)p表示2；
(xv)R7表示
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3或N；
L表示–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
R2表示
R6a和R6b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R7表示
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示氢或C1-4烷基；特别是C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)3-；
R2表示
R3表示-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2，或者R3表示被一个-NR5fR5g取代基取代的C1-4烷基；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示NR1b；
R1a表示氢或C1-4烷基；特别是C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)3-；
R2表示
R3表示-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1，或者R3表示被一个-NR5fR5g取代基取代的C1-4烷基；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基和卤素；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
R2表示
R3表示-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：–NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
R2表示
R3表示-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素和-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-；
X表示NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；特别是氢；
R2表示
R3表示-(C＝O)-NR5aR5b；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基和-O-C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和卤素；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1a表示C1-4烷基或被一个–OH取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1a表示C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1b总是与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)3-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-；
X表示NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Y表示CR3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
Y表示CR3；
R3表示-(C＝O)-NR5aR5b。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Y表示N。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中L表示-CHR1a-X-或–X-CHR1c-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中X表示NR1b。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R5c表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1b不与R1a或R1c一起考虑。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、–NH2、-NH(C1-4烷基)和–N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；其中所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中L表示–CH(CH3)-NH-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中L表示(R立体化学)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中如任何其他实施例中所定义的Het1经N-原子附接至分子的剩余部分。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1是如任何其他实施例中所定义的任选地被取代的哌嗪-1-基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1是被两个C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1是在位置3被一个C1-4烷基取代基取代并且在位置5被一个C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
表示
的R2限于
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中，表示
的R2限于
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3不为R7。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物12、14、39、117、158、184和276，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物12、14、39、117、158、184、328、211和276，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物117，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物117。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物184，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物184。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物276，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物276。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物158，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物158。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物14，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物14。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物12，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物12。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物39，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物39。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物328，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物328。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物211，其互变异构体和立体异构形式，及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是化合物211。
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有说明，提及化学式(I)还包括所有其他的亚组和其实例，如在此所定义的。
具有化学式(I)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。例如，技术人员将认识到，依赖于反应条件，一些通用方案(其中Y是Y1)也可以适用如下情况，其中Y表示-(C＝O)-O-H或被OH取代的C1-4烷基。
可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并不总是明确地显示，但是保护在终产物中所希望的反应性官能团(例如羟基、氨基、或羧基基团)可能是必要的，以避免它们参与所不希望的反应。可以根据标准实践使用常规保护基团。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。这在具体的实例中进行了说明。例如，技术人员将认识到，例如根据方案1制备化合物17需要在0℃或室温下在酸性介质例如像乙腈中的盐酸4N中裂解叔丁氧基羰基(Boc)。例如，化合物244是在室温下在四氢呋喃中在四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)的存在下裂解叔丁基二甲基甲硅烷基之后获得的。例如，化合物79是根据方案3从化合物78通过使用N-boc-1,2-二氨基乙烷进行的钯催化胺化反应随后用三氟乙酸作为酸来源裂解叔丁氧基羰基(Boc)来制备的。
技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如像在N2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。
技术人员将清楚的是，可能需要在反应处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱层析、萃取)前，冷却反应混合物。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增加反应产出。在一些反应中，可以使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的具有化学式(I)的化合物。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L被定义为方案1中所示并且Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素)，所述化合物由化学式(Ia)表示，可以根据以下反应方案1制备，其中PG1是保护基团例如像叔丁氧基羰基(Boc)并且卤素2被定义为Cl、Br或I。在方案1中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案1中，以下反应条件适用：
1：在适合的酸(例如像盐酸(HCl)或三氟乙酸(TFA))、适合的溶剂(例如像二氯甲烷(DCM))的存在下，在适合的温度(如室温)下；
2：在适合的催化剂(例如像乙酸钯(Pd(OAc)2)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3))、适合的配体(例如像Xanthphos或2-(二-叔丁基膦基)联苯)、适合的碱(例如像碳酸铯或叔丁醇钠)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封容器中；
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L被定义为方案2中所示并且Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素，并且R1a被定义为C1-4烷基)，所述化合物由化学式(Ib)和(Ic)表示，可以根据以下反应方案2制备，其中卤素1被定义为Cl、Br和I，并且卤素3被定义为Cl或Br。‘n-Bu’意指正丁基。在方案2中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案2中，以下反应条件适用：
1：在试剂(IVa)的情况下，在适合的催化剂(例如像二氯双(三苯基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph3)4)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封或开放容器中；然后，在适合的酸(例如像水性HCl)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
在试剂(IVb)的情况下，在适合的催化剂(例如像Pd(OAc)2)、适合的配体(例如像1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP))、适合的碱(例如像三乙胺)、适合的溶剂(例如像二甲亚砜)的存在下，在适合的温度(如100℃)下；然后，在适合的酸(例如像HCl)的存在下，在适合的温度(如0℃)下；
2：在适合的还原试剂(例如像硼氢化钠)、适合的溶剂(例如像甲醇和二氯甲烷的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下，存在或不存在适合的添加剂(例如像氯化铈(III))；
3：在适合的卤化试剂(例如像三溴化磷或亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像10℃或室温)下；
4：在适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中；
5：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
6：在适合的试剂(例如像一水合肼)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下；
7：在适合的催化剂(例如像氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(例如像碳酸铯)、适合的溶剂(例如像2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封容器中。
通常，具有化学式(I)的化合物，其中
L被定义为方案3中所示；
Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素；
对于步骤1和2，R1a被定义为C1-4烷基或氢，并且对于步骤3是根据本发明的范围进行定义；
所述化合物由化学式(Id)表示，可以根据以下反应方案3制备，其中卤素1被定义为Cl、Br或I，并且卤素3被定义为Cl或Br。在方案3中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案3中，以下反应条件适用：
1：在适合的卤化试剂(例如像三溴化磷或亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像10℃或室温)下；
2：在适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中；
3：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
可替代地，在适合的试剂(例如像氰基亚乙基三丁基磷烷)、溶剂(例如像甲苯)的存在下，在适合的温度(例如像60℃)下，在密封容器中。
通常，具有化学式(I)的化合物，其中
L被定义为方案4中所示；
Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素；
R1a被定义为C1-4烷基或氢；
所述化合物由化学式(Ie)表示，可以根据以下反应方案4制备，其中卤素3被定义为Cl或Br。在方案4中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案4中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L被定义为方案5中所示并且Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素)，所述化合物由化学式(If)表示，可以根据以下反应方案5制备，其中卤素1被定义为Cl、Br或I，W1是离去基团例如像Cl、Br或I并且n是0、1或2。此外，对于方案5的目的，R5a和R5b不为氢。在方案5中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案5中，以下反应条件适用：
1：在适合的催化剂(例如像氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos预催化剂第一代)(有或无适合的配体，例如像2-二环己基膦基-2,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)、适合的碱(例如像碳酸铯)、适合的溶剂(例如像叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)或甲苯)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封容器中；
2：在适合的催化剂(例如像氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos预催化剂第一代)或乙酸钯)(有或无适合的配体，例如像2-二环己基膦基-2,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)、适合的碱(例如像碳酸铯)、适合的溶剂(例如像叔戊醇、甲苯或二噁烷)的存在下，在适合的温度(范围从80℃至100℃)下，在密封容器中；
3：在适合的去质子化试剂(例如像氢化钠)、适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
在以上方案1中使用的具有化学式(II)的中间体的亚组(在此被称为具有化学式(II-1)的中间体，其中L是根据方案6进行限制，并且Y是为N、-C-C1-4烷基、-C-(C＝O)-O-C1-4烷基和C1-4烷基的Y1a)可以根据以下反应方案6制备，其中PG1是保护基团例如像Boc，并且卤素2被定义为Cl、Br或I。在方案6中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案6中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像2,2-二羟基乙酸)、适合的溶剂(例如像水和甲醇的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
可替代地，在适合的试剂(例如像甲苯中的乙醛酸乙酯溶液)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(如溶剂回流)下；
2：在适合的氯化试剂(例如像三氯磷酰(POCl3))的存在下，在适合的温度(如80℃)下；
3：在适合的偶联试剂(例如像磷酰基溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻)、适合的碱(例如像三乙胺)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
4：在具有化学式(XXI)的中间体的情况下：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(如溶剂回流)下；
在具有化学式(XXII)的中间体的情况下或在具有化学式(XXIII)的中间体的情况下：在适合的催化剂(例如像[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物)、适合的碱(例如像磷酸钾)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下，在密封容器中；
5：在适合的催化剂(例如像Pd(OAc)2)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的碱(例如像碳酸钾)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下，在密封容器中；
6：在氢、适合的催化剂(例如像铂(IV)氧化物)、适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
7：在适合的氧化试剂(例如像氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L是为-CHR1a-X-或–X-CHR1c-的L1；并且Y是为CR3的Ya，其中R3被定义为-COOH、-CH2OH、-(C＝O)H、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1、-CH2-NR5fR5g或-CH2-Het1)，分别由具有化学式(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Iad)、I(ae)、I(an)以及I(ao)的化合物表示的所述化合物可以根据以下反应方案7进行制备。
在方案7中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案7中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像氢氧化锂一水合物或碳酸钠)、适合的溶剂(例如像水和四氢呋喃的混合物或水、甲醇和四氢呋喃的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或室温)下；
2：在适合的偶联试剂(例如像N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或1,1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
3：在适合的还原试剂(例如像氢化二异丁基铝)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像-70℃)下；
4：在适合的偶联试剂(例如像HBTU、COMU、HATU或1,1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
5：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
6：在适合的试剂(例如像三甲基碘化硫)、适合的去质子化试剂(例如像氢化钠)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像70℃)下；
7：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下，在密封容器中；
8：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下，在密封容器中；
9：在适合的还原剂(例如像硼氢化钠)、最后适合的碱(例如像乙酸钠)的存在下，在适合的溶剂(例如像甲醇)中，在适合的温度(如室温)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L是被定义为–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-或–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-的L3，并且Y被定义为CR3，并且R3被定义为-(C＝O)-NR5aR5b)，所述化合物由化学式(In)表示，可以根据以下反应方案8进行制备，其中卤素1被定义为Cl、Br或I。在方案8中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
在方案8中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像双(频哪醇并)二硼)、适合的催化剂(例如像[1,1′-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II))、适合的碱(例如像乙酸钾)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下；
2：在适合的试剂(例如像高碘酸钠)、适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像水和四氢呋喃的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
3：在适合的试剂(例如像N-甲苯磺酰基肼)、适合的碱(例如像碳酸钾)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像范围在80℃和110℃之间)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L是为–CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、–CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、CHR1a-X-或–X-CHR1c-的L2；并且其中Y是为CR3的Y2，并且R3被定义为-CH(OH)C1-4烷基或-C(OH)(C1-4烷基)2)，所述化合物分别由化学式(Io)和(Ip)表示，可以根据以下反应方案9进行制备。
对于方案9的目的，卤素4被定义为Cl或Br；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示C1-4烷基
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-。
在方案9中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案9中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像10℃)下；
2：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像10℃)下；
3：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
4：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像10℃)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中Y是为CR3的Y3，并且R3限于被定义为的R7a)，所述化合物由化学式(Iq)表示，可以根据以下反应方案10制备，其中卤素5被定义为Cl、Br或I。在方案10中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案10中，以下反应条件适用：
1：在适合的催化剂(例如像1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像95℃)下，并且最终随后是使用现有技术方法进行的保护基团裂解。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中Y是为CR3的Y4，并且R3被定义为被选自下组的一个取代基取代的CH2，该组由以下各项组成：氟、-NR5fR5g、Het1、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2)，所述化合物分别由化学式(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)和(Iw)表示，可以根据以下反应方案11进行制备，其中卤素6被定义为Cl或Br，W2被定义为离去基团例如像Cl或Br，并且PG2被定义为保护基团例如像叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。在方案11中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案11中，以下反应条件适用：
1：在适合的卤化试剂(例如像亚硫酰氯)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
2：在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下；
3：在适合的去质子化试剂(例如像氢化钠)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
4：在适合的氟化试剂(例如像二乙基氨基三氟化硫)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
5：在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下；
6：在适合的酸(例如像三氟乙酸)、适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
7：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
8：在适合的试剂(例如像一水合肼)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下。
具有化学式(I)的化合物(其中Y是为CR3的Y5，并且R3被定义为被选自下组的一个取代基取代的C2-4烷基，该组由以下各项组成：氟、-NR5fR5g、Het1、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2)可以从醛I(k)使用偶联(例如Wittig或Horner Emmons烯化，用适当的偶联伴侣)随后还原双键来制备。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中Y是为CR3的Y6，并且R3被定义为被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar和所述化合物分别由化学式(Ix)、(Iy)和(Iz)表示，可以根据以下反应方案12进行制备，其中PG3被定义为保护基团例如像Boc。在方案12中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
在方案12中，以下反应条件适用：
1：在适合的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓,3-氧化物)、适合的添加剂(例如像二甲基氨基吡啶)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(例如像DMF)中；
2：在酸(例如像三氟乙酸或氯化氢)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷或甲醇)中。可替代地，在钯碳的存在下，在适合的溶剂(如甲醇)中，在氢气的气氛下。
当Y是为CR3的Y7，其中R3被定义为-(C＝O)-O-C1-4烷基时，在以上方案6中使用的具有化学式(XIXaa)的中间体可以可替代地根据以下反应方案13进行制备，其中卤素1是如上定义的。在方案13中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案13中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像二异丙基乙胺)、适合的溶剂(例如像二甲基乙酰胺)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
2：在适合的还原试剂(例如像氯化锡(II)二水合物)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(如80℃)下；
3：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(如室温)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-O-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素)，所述化合物由化学式(Ic)(已经在方案2中描述)表示，，可以可替代地根据以下反应方案14进行制备。在方案14中所有的变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案14中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像氰基亚甲基三丁基磷烷)、适合的溶剂(例如像甲苯)的存在下，在适合的温度(例如像60℃)下，任选地在密封容器中；
可替代地，在适合的试剂(例如像二异丙基偶氮二羧酸酯)、适合的膦(例如像三丁基膦)的存在下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)中，在试剂添加过程中保持温度在0℃并且然后增加至30℃；
2：在适合的酸(例如像巯基乙酸)、适合的碱(例如像1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，在适合的温度(如室温)下。
可以在以上方案2和5中用作起始材料的具有化学式(LIII)和(LIV)的中间体(其中Y是为CR3的Y8，其中R3被定义为-(C＝O)-O-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1)可以根据以下反应方案15进行制备。方案15中的所有变量都如之前或根据本发明的范围进行定义。
在方案15中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像氢氧化锂一水合物或氢氧化钠)、适合的溶剂(例如像水和四氢呋喃的混合物或水、乙醇和四氢呋喃的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
2：在适合的偶联试剂(例如像HBTU或1,1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像2二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中Y是为CR3的Y9，并且R3被定义为-CH2-NH2)，所述化合物由化学式(Iaa)表示，可以根据以下反应方案16进行制备。方案16中的所有变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案16中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像40℃)下；
2：在适合的试剂(例如像一水合肼)、适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下，在适合的温度(例如像70℃)下。
具有化学式(LIX)的中间体(以上方案2中使用的具有化学式(XI)的中间体的亚组)(其中Y是为CR3的Y10，其中R3被定义为-(C＝O)-O-C1-4烷基)可以根据以下反应方案17以对映异构纯形式进行制备。在方案17中所有的变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案17中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像乙醇钛(IV))、适合的溶剂(例如像四氢呋喃或环戊基甲醚)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
2：在适合的还原试剂(例如像氰基硼氢化钠)、适合的酸(例如像乙酸)、适合的溶剂(例如像甲醇和二氯甲烷的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像-15℃)下；
3：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
4：在适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像乙腈和1,4-二噁烷的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
具有化学式(LXII)和(LXIII)的中间体(在以上方案2中使用的具有化学式(XI)的中间体的亚组)(其中Y是为CR3的Y11，其中R3被定义为-(C＝O)-O-NR5aR5b)可以根据以下反应方案18进行制备。在方案18中所有的变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案18中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像乙醇钛(IV))、适合的溶剂(例如像四氢呋喃或环戊基甲醚)，在适合的温度(例如像范围从室温至溶剂回流)的存在下；然后，在适合的还原剂(例如像硼氢化钠)的存在下，在适合的温度(例如像范围在-50℃和室温之间)；
2：在适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L是为-CHR1a-X-或–X-CHR1c-的L1；并且Y是为CR3的Y12，其中R3被定义为)，分别由化学式(Iab)和(Iac)表示的所述化合物可以根据以下反应方案19进行制备。
为了方案19的目的，X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和–NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-。
在方案19中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案19中，以下反应条件适用：
1：在适合的偶联试剂(例如像HBTU或1,1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
2：在适合的卤化试剂(例如像亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中Y是为CR3的Y13，其中R3被定义为-CH＝N-OH)，所述化合物由化学式(Iam)表示，对应地可以根据以下反应方案20进行制备，其中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案20中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下。
通常，具有化学式(I)的化合物，其中L被定义为–CH2-X-；并且Y是为N或CR3的Y1，其中R3被定义为-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1或卤素；所述化合物分别由化学式(Iba)和(Ica)表示，可以根据以下反应方案21制备。
在方案21中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
在方案21中，以下反应条件适用：
1：在适合的催化剂(例如像[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物)、适合的碱(例如像磷酸钾)的存在下，在适合的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)中，在适合的温度(例如90℃)下，任选地在密封反应器中；
2：在适合的氧化剂(例如像四氧化锇和高碘酸钠)的存在下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)中；
3：在适合的还原试剂(例如像硼氢化钠)、适合的溶剂(例如像甲醇和二氯甲烷的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下，存在或不存在适合的添加剂(例如像氯化铈(III))；
4：在分子筛的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中，任选地在密封反应器中；
5：在适合的卤化试剂(例如像三溴化磷或亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像10℃或室温)下；
6：在适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中；
7：在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中；
通常，具有化学式(I)的化合物，其中L被定义为–CH(C1-4烷基-OH)-X-，并且Y被定义为CR3，其中R3被定义为-(C＝O)-NR5aR5b；所述化合物由化学式I(ao)表示，可以根据以下反应方案22制备。在方案22中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
在方案22中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像六氟异丙醇)中。
通常，具有化学式(I)的化合物(其中L是为-CHR1a-X-或–X-CHR1c-的L1；并且Y是为CR3的Ya，其中R3被定义为-(C＝O)-NH-C1-4烷基-Het1、-(C＝O)-N(C1-4烷基)-C1-4烷基-Het1、-CH2-NHHet2或者被定义为-(C＝O)-NH-C1-4烷基-Het2)，所述化合物分别由具有化学式I(ap)、I(aq)、I(ar)和I(as)的化合物表示，可以根据以下反应方案23进行制备。
在方案23中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案23中，以下反应条件适用：
1：在适合的偶联试剂(例如像N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或1,1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像N,N-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
在以上方案2中使用的具有化学式(VII)的中间体的亚组(在此称为具有化学式(VIIaa)的中间体，其中R2限于
并且Y限于-C-(C＝O)-O-C1-4烷基)可以根据以下反应方案24进行制备。
在方案24中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
在方案24中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像甲苯)中，在适合的温度(例如像回流)下；
2：在适合的氯化试剂(例如像亚硫酰氯)、适合的添加剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的溶剂(例如像1,2-二氯乙烷)中，在适合的温度(如80℃)下；
3：在适合的碱(例如像三甲胺)的存在下，在适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃)中；
4：在适合的碱(例如像1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的催化剂(例如像钯碳(Pd/C))的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中；
然后，在过滤催化剂之后，在适合的温度(例如像30℃至40℃)下，将滤液用适合的氧化剂(如二氧化锰)进行处理；
5：在适合的卤化试剂(例如像二甲基二溴乙内酰脲)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中，在适合的温度(例如像30℃至40℃)下；
6：在试剂(IVa)的情况下，在适合的催化剂(例如像二氯双(三苯基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph3)4)、适合的溶剂(例如像1,4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封或开放容器中；然后，在适合的酸(例如像水性HCl)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
在试剂(IVb)的情况下，在适合的催化剂(例如像Pd(OAc)2)、适合的配体(例如像1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP))、适合的碱(例如像三乙胺)、适合的溶剂(例如像二甲亚砜)的存在下，在适合的温度(如100℃)下；然后，在适合的酸(例如像HCl)的存在下，在适合的温度(如0℃)下；
7：在对映选择性还原剂(例如像(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中，在适合的温度(如-35℃)下。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像萃取、结晶、研磨和层析。
具有化学式(I)的化合物的手性纯的形式形成了优选的化合物组。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有化学式(I)的化合物中是特别有用的。这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有化学式(I)的化合物的制备中也是有用的。
药理学
已经发现本发明的化合物抑制PI3Kβ激酶活性并且任选地还具有PI3Kδ抑制活性。
因此预期本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等；特别是癌症。
因为本发明的药物活性化合物作为PI3Kβ抑制剂是有活性的，所以它们在治疗或预防、特别是治疗易感性肿瘤、特别是那些表现出PTEN缺陷的那些肿瘤方面具有治疗效用。
如在此所用，短语“PTEN缺陷型”或“PTEN缺陷”应描述具有PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)的肿瘤抑制功能缺陷的肿瘤。这种缺陷包括PTEN基因突变、与PTEN野生型相比PTEN蛋白的降低或缺乏、或导致抑制PTEN功能的其他基因的突变或缺乏。
如在此所用的“易感性肿瘤”是指易于通过激酶抑制剂治疗的肿瘤、特别是易于通过PI3Kβ抑制剂治疗的肿瘤。与PTEN磷酸酶的不合适的活性相关的肿瘤，并且特别是表现出PTEN突变或PI3Kβ激酶的上游激活因子的突变或PI3Kβ激酶的上游激活因子的过度表达并且因此易于用PI3Kβ抑制剂治疗的肿瘤，在本领域是已知的，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。根据一个实施例，易感性肿瘤治疗的描述可以与癌症治疗的描述互换使用。
根据一个实施例，“易感性肿瘤”包括但不限于如下列出的PTEN缺陷型肿瘤：脑(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾肿瘤、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫原性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
根据一个替代性实施例，术语“易感性肿瘤”包括且限于激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)和神经胶质瘤。
在一个实施例中，术语“易感性肿瘤”包括且限于前列腺癌、特别是激素难治性前列腺癌。
本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。
因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。
如在此所用，术语“放射增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对电离辐射的敏感性和/或提高可用电离辐射治疗的疾病的疗效。
如在此所用，术语“化疗增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对化学疗法的敏感性和/或提高可用化学药物治疗的疾病的疗效。
在文献中，已经提出了几种针对放射增敏剂的作用方式的机制，包括乏氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)(模拟氧或在缺氧下可替代地行为像生物还原剂)；非乏氧细胞放射增敏剂(例如，卤化嘧啶)可以是类似于DNA碱基并且优先地掺入癌症细胞的DNA,并且从而提升放射诱发的DNA分子裂解和/或阻止正常的DNA修复机制；并且针对疾病治疗中的放射增敏剂，已经假设了多种其他潜在的作用机制。
许多癌症治疗方案目前采用放射增敏剂结合X射线放射。X射线激活的放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿甙(BUdR)、5-碘脱氧尿甙(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、及其治疗有效类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、及其治疗有效类似物和衍生物。
放射增敏剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂结合入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；在有或没有附加的放射下作用于肿瘤的化学治疗剂；或其他对于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。
化疗增敏剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂结合入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂或其他用于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化学治疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的疗效。
本发明涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用作药剂。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在抑制PI3Kβ激酶活性中使用以及任选地还在抑制PI3Kδ中使用。
本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在治疗上述疾病中使用。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其用于治疗所述疾病。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗PI3Kβ介导的疾病或病症。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗PI3Kβ和任选地PI3Kδ介导的疾病或病症。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制PI3Kβ用的药剂的用途。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制PI3Kβ用和任选地还抑制PI3Kδ用的药剂的用途。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗或预防、尤其用于治疗任一种上文提及的疾病病症用的药剂的用途。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗任一种上文提及的疾病病症用的药剂的用途。
可以将具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物、优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。
鉴于具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供了治疗患有任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或预防温血动物(包括人类)患上任一种上文提及的疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予(即，全身给予或局部给予、优选口服给予)有效量的具有化学式(I)的化合物或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg体重、特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重、更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg体重、更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg体重、甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg体重、最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可以根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。
治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包括具有化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
虽然可以单独给予活性成分，但优选的是以药物组合物形式呈递。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。
为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何亚组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包括具有化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。具有化学式(I)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离的多个。
为了增强具有化学式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物、特别是经羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(例如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。
取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％、更优选地按重量计从0.1％至70％、甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％、更优选地按重量计从30％至99.9％、甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。
为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；
-糖皮质激素，例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶标激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；
-MAPK抑制剂；
-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
-沙立度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-737；
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
-类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。
-糖酵解抑制剂，例如2-脱氧葡萄糖；
-mTOR抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mTOR激酶抑制剂；
-PI3K抑制剂和双重mTOR/PI3K抑制剂；
-自我吞噬抑制剂，如氯喹和羟化氯喹；
-重新活化对肿瘤的免疫反应的抗体，例如尼沃鲁单抗(nivolumab)(抗PD-1)、lambrolizumab(抗PD-1)、易普利单抗(ipilimumab)(抗CTLA4)和MPDL3280A(抗PD-L1)。
本发明的化合物也可以在PTEN阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。
本发明进一步涉及产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗患有癌症的患者。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一定时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。
当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况、给予方式连同个体可以服用的其他药物。此外，显然有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有化学式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1、更尤其从1/5到5/1、甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。
铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。
紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175到250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m2给予。
喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100到350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m2给予。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于依托泊苷，以每个疗程约35到100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2给予。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别地对于长春碱，以每个疗程约3到12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1到2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于5-FU，以每个疗程200至500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m2给予。
烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于环磷酰胺，以每个疗程约100到500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150到200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于多柔比星，以每个疗程约40至75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25至45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10至15mg/m2的剂量给予。
抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg、优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。
抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2体表面积的剂量给予。
这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
实例
下面的实例说明了本发明。
在下文中，术语‘BOC’、‘Boc’或‘boc’意指叔丁氧基羰基，‘DCM’意指二氯甲烷，‘MeOH’意指甲醇，‘EtOH’意指乙醇，‘ACN’意指乙腈，‘THF’意指四氢呋喃，‘Me-THF’意指甲基四氢呋喃，‘DMF’意指二甲基甲酰胺，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘H2O’意指水，‘DMA’意指二甲基乙酰胺，‘DME’意指乙二醇二甲醚，‘Et2O’意指乙醚，‘iPrOH’意指异丙醇，‘K2CO3’意指碳酸钾，‘K3PO4’意指磷酸钾，‘NH4OH’意指氨水溶液，‘NaHCO3’意指碳酸氢钠，‘NaOH’意指氢氧化钠，‘NaCl’意指氯化钠，‘NH4Cl’意指氯化铵，意指硅藻土，‘NMP’意指N-甲基吡咯烷，‘LiCl’意指氯化锂，‘NH4HCO3’意指碳酸氢铵，‘KOAc’意指乙酸钾，‘DIPEA’意指二异丙基乙胺，‘iPrNH2’意指异丙基胺，‘MgSO4’意指硫酸镁，‘Na2SO4’意指硫酸钠，‘N2’意指氮气，‘HCl’意指盐酸，‘quant.’意指定量，‘TFA’意指三氟乙酸，‘NaBH4’意指硼氢化钠，‘LiAlH4’意指氢化铝锂，‘MnO2’意指氧化锰(IV)，‘CO2’意指二氧化碳，‘CO’意指一氧化碳，‘SFC’意指超临界流体层析，‘HBTU’意指N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，‘TBAF’意指四丁基氟化铵，‘PPh3’意指三苯基膦，‘Pd(OAc)2’意指乙酸钯(II)，‘Pd2(dba)3’意指三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，‘Pd(PPh3)4’意指四(三苯基膦)钯(0)，‘Pd.Cl2(dppf).DCM’意指二氯[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，‘BrettPhos’意指2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯，‘rt’意指室温，‘OR’意指旋光度，‘BrettPhos预催化剂第一代(BrettPhos Precatalyst First Gen)’意指氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)，‘Xantphos’意指4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，‘de’意指非对映异构过量，‘ee’或‘e.e.’意指对映异构过量，‘M.P.’意指熔点，‘DSC’意指差示扫描量热法，‘K’意指科夫勒(Kofler)；‘COMU’意指(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐，‘HATU’意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，‘MeTHF’意指2-甲基四氢呋喃。
当立体中心用‘RS’表示时，这意指获得了外消旋混合物。
A.中间体的制备
实例A1
中间体1a和中间体1b的制备
在-40℃，向甲基-3,4-二氨基-5-溴苯甲酸酯(190g；775.28mmol)在MeOH(2L)中的溶液中逐滴添加在H2O(35mL)中的2,2-二羟基-乙酸(85.61g；930mmol)。然后，允许将该反应混合物加温至室温并且搅拌2h。将固体进行过滤，用Et2O洗涤并且在真空下干燥，以给出214g(98％)两种中间体1a和1b的混合物(比率约85/15，通过1H NMR)。
替代途径：
向甲基-3,4-二氨基-5-溴苯甲酸酯(8.1g；33.05mmol)在EtOH(150mL)中的溶液中添加乙醛酸乙酯溶液(6.6mL；66.1mmol；50％，在甲苯中)。将该反应混合物在回流下加热3h。将该混合物冷却至室温并且将沉淀物进行过滤，用乙醚洗涤并且在真空下干燥，以给出7.3g(78％)中间体1a和1b的混合物。
中间体1a的替代制备
中间体1c的制备：
在室温下，向甲基-3-溴-5-氟-4-硝基苯甲酸酯(2g；7.2mmol)和甘氨酸乙基酯盐酸盐(1.1g；7.9mmol)在DMA(20mL)中的溶液中添加DIPEA(4.9mL；28.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2天。添加H2O和EtOAc。将有机层进行萃取，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发至干燥，以给出3.3g的粗中间体。通过硅胶层析(不规则SiOH 20-45μm，40g，流动相：梯度从100％庚烷至70％庚烷、30％EtOAc)进行纯化。混合含有产物的级分并蒸发以给出2.1g(81％)的中间体1c。
中间体1d的制备：
将中间体1c(200mg；0.55mmol)溶解在EtOH(5mL)中。添加氯化锡(II)二水合物(315mg；1.66mmol)并且将该混合物在80℃下加热4小时，并且冷却至室温。将得到的沉淀物进行过滤，用EtOH洗涤并且干燥(真空，60℃，过夜)以给出90mg(57％)的中间体1d。
中间体1a的制备：
向中间体1d(90mg；0.32mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加二氧化锰(110mg；1.26mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。再次添加二氧化锰(55mg；0.63mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物经垫过滤，用DCM洗涤并且将溶剂蒸发至干燥以给出58mg(65％)的中间体1a。
中间体2a和中间体2b的制备
将中间体1a和1b(85/15)的混合物(25g；75.07mmol)缓慢添加至POCl3(300mL)中。将该反应混合物在80℃下加热3h。将POCl3蒸发并且添加DCM至残余物中。将该混合物倾倒于冰水中，并且用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并进行蒸发。将残余物通过硅胶层析(洗脱液：从9/1石油醚/EtOAc至4/1石油醚/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出17g(75％)中间体2a和3g(13％)中间体2b。
替代途径：
将中间体1a(5g；17.7mmol)在POCl3(75mL)中的混合物在80℃下加热4h。将该混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物吸收在冰水和DCM中。将该混合物用K2CO3的10％水溶液缓慢碱化并在室温下搅拌2h。分离出水层并且用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出4.89g(92％；米色固体)的中间体2a。
中间体3a和中间体3b的制备
在0℃下，将三乙胺(95.4mL；660mmol)添加到在THF(3L)中的中间体1a和1b的混合物(75g；132.47mmol)(比率1a/1b未确定)中。并且将该反应混合物在0℃下搅拌10min。然后，添加吗啉(55.8mL；634mmol)和溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(135.2g；290mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12h。将溶剂蒸发并且将残余物用H2O进行洗涤。将固体(黄色)进行过滤，用ACN然后Et2O洗涤，并且在真空下干燥，以给出80g(85％)中间体3a和3b的混合物(比率约4/1，通过1H NMR)。
替代途径：
将中间体2a(3.3g；10.94mmol)和吗啉(2.9mL；32.83mmol)在THF(50mL)中的混合物在回流下加热3h。将该反应混合物冷却至室温，然后倾倒于冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水(2x)洗涤，然后用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出3.7g(95％)中间体3a。
中间体3a的替代制备：
将中间体186溶于二氯甲烷(10体积)中并添加二甲基二溴乙内酰脲(0.8当量)。在30℃-40℃下反应30小时后，将该反应混合物用氯化铵饱和溶液洗涤，并且浓缩有机相以给定量产率的中间体3a(78纯度)。
中间体4的制备：
在室温下，将氢氧化锂一水合物(5.96mg；141.97mmol)在H2O(60mL)中的溶液添加至在THF(200mL)中的中间体3a和3b的混合物(5/1)(10g；28.39mmol)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该溶液用3N HCl水溶液缓慢酸化，并在10℃下搅拌1h。将沉淀物进行过滤，然后用水洗涤，并且干燥以给出7.4g(70％，黄色固体，纯度91％，通过LC/MS评价)中间体4。M.P.：>260℃(科夫勒)。
替代途径：
将3M NaOH水溶液(11.6mL；34.8mmol)添加至中间体3a和3b(4.08g；11.6mmol)在EtOH(60mL)和THF(60mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空下蒸发。将残余物用0.5N HCl水溶液酸化以给出沉淀物。将固体滤出，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，并且在真空下干燥，以给出3.86g(99％，黄色固体)的中间体4。
中间体5的制备：
在10℃下，将HBTU(10.7g；28.1mmol)分部分添加至中间体4(9.5g；28.1mmol)、DIPEA(12.3mL；70.2mmol)和二甲胺(2M，在THF中)(21.1mL；42.1mmol)在DMF(180mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。将该溶液倾倒于冰水中，用EtOAc(2x)萃取。将有机层用盐水(2x)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物用乙醚吸收，过滤并干燥，以给出9.5g(93％)中间体5。
中间体217的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体217，使用中间体4和N-(2-氨基乙基)--N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(720mg g；49％)。
中间体237的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体237，使用中间体4和N,N-二甲基乙二胺作为起始材料(420mg g；70％)。
中间体238的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体238，使用中间体4和2-氨基-乙基)异丙基-氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(5.6g；81％)。
实例A2
中间体6a和中间体6b的制备
在密封的容器中，将中间体5(8g；21.9mmol)、N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯(5.3mL；30.67mmol)和K2CO3(9.08g；65.71mmol)在无水DMF(200mL)中的混合物在N2下脱气。添加PPh3(1.15g；4.38mmol)，然后添加Pd(OAc)2(492mg；2.19mmol)并将该反应混合物在100℃加热15h。将该反应冷却至室温，倾倒于H2O中并且添加EtOAc。将该混合物通过垫过滤并将滤液用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(12g)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；120g；梯度：从0.1％NH4OH、96％DCM、4％MeOH至0.1％NH4OH、92％DCM、8％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出6.2g(62％，50/50，通过LCMS)中间体6a和6b的混合物。
中间体7的制备：
在室温下，将中间体6a和6b(7g；15.43mmol)和氧化铂(IV)(713mg；3.09mmol)在EtOH(200mL)中的混合物在1.2巴H2压力下氢化4h。将反应通过垫过滤，用MeOH冲洗，并且将滤液进行蒸发以给出6.8g(97％)的中间体7。将产物无需纯化用于下一步。
中间体8的制备：
将中间体7(6.8g；14.86mmol)、氧化锰(3.9g；44.58mmol)在DCM(150mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物通过垫过滤，用MeOH冲洗，并且将滤液进行蒸发以给出7g(定量)中间体8。将产物无需纯化用于下一步。
中间体9的制备：
在3.5g的中间体8上进行两次实验。
在10℃下，向中间体8(3.5g；7.68mmol)在DCM(115mL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(9.6mL；38.41mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5h。将该混合物用DCM和冰水吸收，用NH4OH碱化并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将合并的残余物(从2次实验获得的5.46g)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；120g；流动相：0.1％NH4OH、90％DCM、10％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出3.94g(72％)中间体9。
实例A3
中间体10a和中间体10b的制备
在N2下，向中间体3a和3b的混合物(60g；85.18mmol)在无水1,4-二噁烷(1.2L)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(67.68g；187.40mmol)。添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.59mg；5.11mmol)并将该混合物再次用N2吹扫。将该反应混合物在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，添加3M HCl水溶液并将该混合物在室温下搅拌40min。将该混合物用饱和的NaHCO3水溶液碱化并添加EtOAc。将该混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：从DCM/EtOAc 10/1至DCM/EtOAc8/1)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出10g的中间体10a和中间体10b的混合物以及30.5g(54％)的中间体10a。将10g的中间体10a和中间体10b的混合物通过硅胶层析(洗脱液：从DCM/EtOAc 10/1至DCM/EtOAc 4/1)进一步纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出1.6g(3％)的中间体10b和7g的混合物(中间体10a和中间体10b)(比率1/1，通过NMR)。
替代制备：
在N2气氛下，向中间体3a和3b的混合物(75/25，通过LC/MS评价)(195g，554mmol)在DMSO(2000mL)中的溶液中添加乙烯基丁醚(166g，1661.mmol)和TEA(400mL，2768mmol，0.7g/mL)。添加Pd(OAc)2(12.4g，55mmol)和DPPP(45.6g，111mmol)。将该混合物再次用N2吹扫并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，在冰浴下分部分添加HCl(3M，1845mL，5536mmol)并将该混合物搅拌1小时。用NaHCO3将该混合物的pH调节至8。将该混合物进行过滤。将滤饼用乙酸乙酯(1000mL)洗涤，然后溶解在CH2Cl2(1500mL*2)中并且过滤。将滤液用盐水(500mL)洗涤，蒸发，以给出主要含有中间体10a的粗的黄色固体(200g)。将此残余物通过硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯＝100％)进行纯化。收集希望的级分并将溶剂在真空下浓缩至干燥以给出100g(57％)的呈黄色固体状的中间体10a。
可替代地，也在温度70℃下使用EtOH作为溶剂进行前述反应。
中间体11的制备：
根据针对中间体4合成所述的类似程序制备中间体11，使用中间体10a作为起始材料。将水层用DCM(2x)萃取。将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物用乙醚吸收，将沉淀物滤出并在真空下干燥以给出3g(63％，黄色固体)中间体11。将产物无需纯化用于下一步。
替代途径：
将1M NaOH水溶液(89mL；89.0mmol)添加至中间体10a(9.35g；29.7mmol)在THF(140mL)和MeOH(140mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下蒸发直至干燥。将获得的固体用1N HCl水溶液缓慢酸化并且过滤。将滤饼在真空下干燥，然后吸收于EtOH中并且在真空下蒸发以给出8.90g(定量，黄色固体)中间体11。将产物无需纯化用于下一步。
中间体12的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体12，使用中间体11作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下蒸发。将残余物吸收于EtOAc中并且添加NaHCO3和水(50/50)的饱和水溶液。将水层分离并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水饱和水溶液(3x)洗涤，经MgSO4干燥，滤出并在真空中蒸发。将残余物(14.2g，橙色泡沫)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；300g；流动相：30％庚烷、70％EtOAc/MeOH(9/1))进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂，以给出7.80g(80％；黄色固体)中间体12。
实例A4
中间体13a和中间体13b的制备
在室温下，向(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.44g；11.9mmol)和乙醇钛(IV)(4.98mL；23.8mmol)在THF(42mL)中的溶液中添加中间体12(1.30g；3.96mmol)。将该反应混合物在回流(70℃)下加热18h。然后，将该反应混合物冷却至-50℃并分部分添加NaBH4(150mg；3.96mmol)。允许将该混合物缓慢加温至室温并且搅拌1h。将该混合物冷却至0℃并且缓慢添加MeOH(在该混合物中鼓泡)。然后将粗品倾倒于NaCl饱和水溶液中并且过滤。将滤饼用EtOAc冲洗并将滤液用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物(2.30g)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；80g；流动相：70％庚烷、30％iPrOH/NH4OH(9/1))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(800mg)与另一小批次(34mg)合并，并且将该混合物通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；30g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％iPrOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出260mg(15％)中间体13a和175mg(10％)中间体13b(通过层析洗脱的第一产物)。
中间体14的制备：
向中间体13a(334mg；767μmol)在1,4-二噁烷(7.6mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(192μL；767μmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。将该混合物与来自在20mg的中间体13a上进行的反应的另一个批次合并，并且用NaHCO3饱和水溶液碱化。将水层分离并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(265mg)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；10g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％(9/1)MeOH/NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出95mg(37％，黄色泡沫)的级分1和53mg(21％，黄色泡沫)的级分2。将级分2通过非手性SFC(CHIRALPAK AD-H；5μm250x20mm；流动相：75％CO2、25％MeOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂，以给出37mg(15％；黄色膜)中间体14。
将级分1通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；10g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％(9/1)MeOH/NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(黄色泡沫)通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm；流动相：75％CO2、25％MeOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂，以给出59mg(23％；淡黄色膜)中间体14。
实例A5
中间体15的制备：
向中间体10a(10g；31.7mmol)在MeOH(220mL)和DCM(100mL)中的溶液中添加氯化铈(III)(8.2g；33.3mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，并且分部分添加NaBH4(1.32g；34.9mmol)(在该混合物中鼓泡)。将该反应混合物在室温下搅拌1h30。然后，添加DCM和水。分离各层，将水层用DCM(2x)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并且在真空中蒸发。将残余物(9.65g)用MeOH和乙醚重结晶。将沉淀物进行过滤并干燥以给出7.98g(79％)的中间体15。
替代途径：
在0℃下，向中间体10a(7.94g；22.2mmol)在MeOH(140mL)和DCM(70mL)中的溶液中添加NaBH4(1.01g；26.6mmol)。将该反应混合物缓慢加温至室温并且搅拌30min。将该混合物缓慢用水淬灭。添加DCM并且分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(7.9g，橙色固体)通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；300g；梯度：从70％DCM、30％EtOAc至30％DCM、70％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(5.35g，黄色固体)在乙醚中研磨并过滤以给出4.95g(70％，淡黄色固体)的中间体15。
中间体15a和中间体15b的制备
在中间体15的手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250x30mm，流动相：55％CO2、45％EtOH(0.3％iPrNH2))之后获得中间体15a和中间体15b。从ACN和乙醚结晶提供444mg(22％)的中间体15a(M.P.：163℃，DSC)以及593mg(30％)的中间体15b(M.P.：146℃，DSC)。
中间体15b的替代制备
在-35℃下，将中间体10a和(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(1.25当量)在二氯甲烷(10体积)中进行搅拌。完全转化后，添加二乙醇胺(2.7当量)以去除硼副产物。使该混合物回流两小时，并且将形成的固体进行过滤并弃去。将滤液用水洗涤两次，浓缩至1-2体积并且添加石油醚。将固体进行过滤并在甲基叔丁醚中重新浆化。以50g、200g和300g规模的中间体10a进行该程序，平均产率为93％(e.e.：90％)。
中间体16的制备：
根据针对中间体4合成所述的类似程序制备中间体16，使用中间体15作为起始材料。在0℃，将该溶液用3N HCl水溶液缓慢酸化，并在10℃下搅拌1h。将沉淀物进行过滤并干燥以给出1.4g(39％)的中间体16。将滤液用DCM(2x)萃取。合并有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出另外的1.8g(50％，黄色固体)的中间体16。合并2个批次以给出3.2g(89％总产率)的中间体16，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步中。
替代途径：
根据针对中间体11合成(替代制备)所述的类似程序制备中间体16，使用中间体15作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下蒸发直至干燥。将获得的固体缓慢用1N HCl水溶液酸化，并在玻璃料上过滤以给出1.4g(100％，灰白色固体)的中间体16。
中间体17的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体17，使用中间体16作为起始材料。将残余物吸收于EtOAc中并且添加NaHCO3的饱和水溶液的混合物。分离水层并用EtOAc(2x)和DCM/MeOH(9/1)(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物(2.1g，橙色油)通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；80g；梯度：100％DCM至30％DCM、70％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出220mg(14％，橙色泡沫，通过NMR不是纯的)的中间体17和905mg(59％，黄色泡沫)的中间体17。替代途径：
根据针对中间体15合成(替代途径)所述的类似程序制备中间体17，使用中间体12作为起始材料。将该反应混合物在0℃搅拌15min。将该混合物用水淬灭并缓慢加温至室温。将水层用DCM(2x)萃取，然后用DCM/MeOH(9/1)(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并在真空中蒸发。将残余物(1.68g，淡黄色泡沫)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；50g；洗脱液：从100％DCM至96％DCM、4％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.29g(79％，淡黄色泡沫)中间体17。
替代途径：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体17，使用中间体12作为起始材料。将反应混合物在室温下搅拌15h。然后，添加DCM和冰水，并将该混合物在室温下搅拌1h。将水层用DCM(2x)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并且在真空下蒸发。将残余物用乙醚吸收，将沉淀物过滤并干燥，以给出1.73g(87％)中间体17。
实例A6
中间体18的制备：
向中间体17(3.80g；11.5mmol)在THF(110mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(2.54g；17.3mmol)、PPh3(4.53g；17.3mmol)以及二-叔丁基偶氮二甲酸酯(3.97g，17.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后，将该混合物在真空下蒸发，并且将残余物(16g，橙色泡沫)通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；300g；梯度：从70％庚烷、30％EtOAc/MeOH(9/1)至30％庚烷、70％EtOAc/MeOH(9/1))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出4.62g(49％，淡棕色泡沫)中间体18。
中间体19的制备：
将一水合肼(1.50mL；24.5mmol)添加至中间体18(2.35g；2.46mmol)在EtOH(24mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在80℃下加热18h。然后，将该混合物冷却至室温并过滤。将固体用EtOH冲洗，并将滤液在真空下蒸发。将残余物(2.35g，橙色固体)与来自在2.27g的中间体18上进行的反应的另一个批次合并，并将得到的产物在DCM/MeOH(9/1)中稀释。将沉淀物在玻璃料上过滤并将滤液在真空下蒸发并通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；200g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％MeOH/NH4OH(9/1))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出835mg(45％，棕色油)的中间体19。
实例A7
中间体20a和中间体20b的制备
根据针对中间体6合成所述的类似程序制备中间体20a和中间体20b的混合物，使用中间体3a作为起始材料。将残余物(3.2g)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；80g；洗脱液：99％DCM、1％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出1.9g(79％)的中间体20a和中间体20b的混合物。替代途径：
在密封的玻璃器皿中，将在1,4-二噁烷(250mL)中的中间体3a和中间体3b的混合物(75/25)(10g；28.39mmol)、N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯(6.86mL；39.75mmol)和K2CO3(11.8g；85.18mmol)用N2鼓泡。然后，添加PPh3(1.49g；5.68mmol)和Pd(OAc)2(640mg；2.84mmol)。将该反应混合物加热至100℃持续5h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒于水上并且用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(21g)通过硅胶层析(不规则SiOH；20-45μm；450g；流动相：62％庚烷、3％MeOH(+10％NH4OH)、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥，产生2.3g(17％，不纯)的中间体20a和8.2g(59％)的中间体20a。
中间体21的制备：
根据针对中间体7合成所述的类似程序制备中间体21，使用中间体20a作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌45min。将中间体21(11g，100％)不经任何进一步纯化直接用于下一步中。
中间体22a、中间体22b以及中间体22c的制备
根据针对中间体8合成所述的类似程序制备中间体22a，使用中间体21作为起始材料。将残余物(12g)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；800g；流动相：99％DCM、1％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以分别给出3.7g(31％)中间体22a和另外7.3g(61％)中间体22a。将此最后一个级分通过手性SFC(Whelk O1(S,S)5μm；250*21.1mm；流动相：60％CO2、40％EtOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出3.45g(29％)中间体22b和3.38g(28％)中间体22c。
中间体23的制备：
根据针对中间体9合成所述的类似程序制备中间体23，使用中间体22a作为起始材料。将反应混合物在室温下搅拌15h。将该混合物倾倒于DCM和NaHCO3的饱和水溶液中，然后用DCM(3x)萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用Et2O吸收。将沉淀物进行过滤并干燥以给出3.5g(90％)的中间体23。
中间体24的制备：
根据针对中间体23合成所述的类似程序制备中间体24，使用中间体22b作为起始材料。获得了8.4g(88％)的中间体24。
中间体25的制备：
根据针对中间体23合成所述的类似程序制备中间体25，使用中间体22c作为起始材料。获得了21.68g(75％)的中间体25。
实例A8
中间体26a和中间体26b的制备
在舒伦克(Schlenk)管中，将中间体2a(4.0g；13.27mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(3.34g；15.92mmol)、K3PO4(8.45g；39.80mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和H2O(8mL)中的混合物在真空下小心脱气并用N2(3x)回填。然后，添加Pd.Cl2(dppf).DCM(0.54g；0.66mmol)。将该混合物小心地在真空下脱气并用N2(3x)回填，并且然后在80℃下搅拌8h。在冷却至室温后，将该混合物用DCM稀释并且经垫过滤。将滤液在真空下蒸发。将残余物(棕色)通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；200g；洗脱液：从100％DCM至85％DCM、15％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂浓缩直至沉淀。将固体进行过滤并且干燥以给出2.7g(58％，米色固体)的中间体26a和26b的混合物(92/8，通过1H NMR评价)。将滤液在真空下蒸发以给出另外的455mg(10％，淡棕色固体)的中间体26a和26b的混合物(80/20，通过1H NMR评价)。
中间体27a和中间体27b的制备
在圆底烧瓶中，在0℃下，向在EtOH(50mL)和THF(50mL)中的中间体26a和26b的混合物(2.7g；7.35mmol；92/8)中添加1M水性NaOH(14.7mL，14.7mmol)。将该反应混合物进行搅拌，允许温度经1h达到室温。添加另外的THF(20mL)和EtOH(20mL)并且持续搅拌1小时。然后，蒸发溶剂。将得到的残余物用水稀释并且用1M HCl水溶液酸化至pH 2。将水层用DCM/MeOH的混合物(9/1，7x)进行萃取。将合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以给出2.27g(92％，米色固体)的中间体27a和27b的混合物(93/7，通过1HNMR评价)。
中间体28a和中间体28b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体28a和28b的混合物，使用中间体27a和27b的混合物作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将残余物(6.6g)与来自在380mg的中间体27a和27b的混合物(约85/15，通过1H NMR评价)上进行的反应的粗品混合，并且将得到的残余物通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；200g；流动相：从100％DCM至98％DCM、2％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(4.03g，粘性黄色固体)在真空下干燥16h，以给出3.40g(黄色粘性固体)，将其在Et2O(约10mL)中研磨。除去上清液并将固体再一次用Et2O(约10mL)研磨。除去上清液并将固体干燥以给出3.24g(黄色固体，不纯)的中间体28a和28b的混合物(92/8，通过1H NMR评价)。该产物不进一步纯化而用于下一步。
实例A9
中间体29的制备：
根据针对中间体10合成所述的类似程序制备中间体29，使用中间体28作为起始材料。将该反应混合物在80℃搅拌8h。将残余物通过硅胶层析(规则SiOH；30μm；200g；梯度：从99％DCM、1％iPrOH至95％DCM、5％iPrO)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂，以给出969mg(40％；透明的橙色固体)中间体29。
中间体30的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体30，使用中间体29作为起始材料。将反应混合物在室温下搅拌15h。将残余物通过硅胶层析(不规则15-40μm；24g；流动相：50％庚烷、5％MeOH、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出600mg(73％)的中间体30。
实例A10
中间体31的制备：
向中间体2a和2b(67/23)(5g；11.11mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(1.53g；11.11mmol)和三乙胺(3.09mL；
22.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将沉淀物滤出并且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液在真空下蒸发并将残余物(6.52g，棕色油)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm；200g；流动相：从100％DCM至70％DCM、30％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂，以给出2.61g(59％；黄色固体)中间体31。
中间体32的制备：
根据针对中间体4合成所述的类似程序制备中间体32，使用中间体31作为起始材料(2.06g，90％，黄色固体)。
中间体33的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体33，使用中间体32作为起始材料(1.97g，定量，橙色泡沫)。
中间体34a和中间体34b的制备
根据针对中间体6合成所述的类似程序制备中间体34a和34b的混合物，使用中间体33和N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯作为起始材料(1.88g，82％，黄色泡沫)。
中间体35的制备：
根据针对中间体7合成所述的类似程序制备中间体35，使用中间体34a和34b的混合物作为起始材料(1.76g，93％，绿色泡沫)。
中间体36的制备：
根据针对中间体8合成所述的类似程序制备中间体36，使用中间体35作为起始材料(1.79g，100％，黄色泡沫)。
中间体37的制备：
向中间体36(1.79g；3.74mmol)在1,4-二噁烷(37mL)中的溶液中添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(4.67mL；18.68mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物吸收在DCM和水中。将水层缓慢用NaHCO3(固体)碱化。分离各层并且将水层用DCM(2x)萃取，并用DCM/MeOH(9/1)(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(1.32g，橙色泡沫)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm；50g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％MeOH(+5％NH4OH))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出1.08g(77％；黄色泡沫)的中间体37。
实例A11
中间体40的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体40，使用中间体4和吗啉作为起始材料(1.61g，84％)。
中间体41的制备：
根据针对中间体10合成所述的类似程序制备中间体41，使用中间体40作为起始材料(1.28g，87％)。
替代途径：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体41，使用中间体11和吗啉作为起始材料(2.6g，85％)。
中间体42的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体42，使用中间体41作为起始材料(1g，83％)。
替代途径：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体42，使用中间体16和吗啉作为起始材料(3g，76％)。
实例A12
中间体43的制备：
根据针对中间体18合成所述的类似程序制备中间体43，使用中间体42和邻苯二甲酰亚胺作为起始材料(386mg，79％)。
中间体44的制备：
根据针对中间体19合成所述的类似程序制备中间体44，使用中间体43和一水合肼作为起始材料(152mg，53％)。
实例A13
中间体45的制备：
在密封的管中，在10℃下，将三溴化磷(0.67mL；7.05mmol)逐滴添加至中间体42(1.75g；4.70mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌72h。将沉淀物进行过滤，用Et2O洗涤，并且干燥以给出1.5g(62％)的中间体45。
中间体87的制备：
根据针对中间体45合成所述的类似程序制备中间体87，使用中间体15作为起始材料(3.3g，57％)。
实例A14
中间体49的制备：
在室温下，在N2下，向化合物251(130mg；0.30mmol)、HBTU(224mg；0.59mmol)以及DIPEA(305μL；1.77mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(108μL；0.59mmol)。将该溶液在室温下搅拌72h。将该溶液倾倒于冰水中。将产物用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(190mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；24g；流动相：95％DCM、5％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出150mg(85％)的中间体49。
中间体50的制备：
根据针对中间体49合成所述的类似程序制备中间体50，使用化合物251和N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1,1-二甲基乙酯氨基甲酸作为起始材料(450mg，>100％)。
中间体85的制备：
根据针对中间体49合成所述的类似程序制备中间体85，使用化合物62和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(193mg，71％)。
中间体187的制备：
根据针对中间体49合成所述的类似程序制备中间体187，使用化合物263作为起始材料(1.17g，不经纯化用于下一步)。
中间体188的制备：
根据针对中间体49合成所述的类似程序制备中间体188，使用化合物170和(S)-叔丁基3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯作为起始材料(1.02g；44％纯度，通过LC/MS评价)。
中间体189的制备：
根据针对中间体49合成所述的类似程序制备中间体189，使用化合物170和(S)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)吡咯烷作为起始材料(760mg，不经纯化使用)。实例A15
中间体51的制备：
在室温下，在N2流下，向碘化三甲基锍(361mg；1.77mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(71mg；1.77mmol)。在50℃下1h后，逐滴添加化合物250(500mg；1.18mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该反应混合物在70℃下加热1h。将该混合物倾倒于水中并且将产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物(650mg)通过硅胶层析(50g；流动相：98％DCM、2％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出450mg(87％)的中间体51。
实例A16
中间体52的制备：
在10℃下，在N2下，将亚硫酰氯(0.39mL；5.37mmol)添加至中间体42(1g；2.69mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。在10℃下将该溶液搅拌4h。将该混合物进行蒸发以给出1.05g(100％)的中间体52。将粗中间体不经纯化直接用于下一步中。
中间体105的制备：
根据针针对中间体52合成所述的类似程序制备中间体105，使用中间体15作为起始材料(15g)。
中间体119的制备：
根据针对中间体52合成所述的类似程序制备中间体119，使用中间体17作为起始材料(1g，>100％)。将该粗产物不经纯化用于下一步中。
中间体139的制备：
根据针对中间体52合成所述的类似程序制备中间体139，使用中间体138作为起始材料(370mg，定量)。将产物不经纯化用于下一步中。
中间体145的制备：
根据针对中间体52合成所述的类似程序制备中间体145，使用中间体56作为起始材料(9g，定量)。将产物无需纯化用于下一步。
实例A17
中间体53a和中间体53b的制备
根据针对中间体1a合成所述的类似程序制备中间体53a和中间体53b的混合物，使用3,5-二溴-1,2-苯二胺和2,2-二羟基-乙酸作为起始材料(59g，90％)。
中间体54a和中间体54b的制备
根据针对中间体3a合成所述的类似程序制备中间体54a和中间体54b的混合物，使用中间体54a和54b的混合物以及吗啉作为起始材料(41.5g，92％)。
中间体55a和中间体55b的制备
在相同量(15g；40.2mmol)的中间体54a和54b的混合物上进行两次实验：
在Schlenck反应器中，将中间体54a和54b的混合物(15g；40.2mmol)以及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(14.9mL；44.2mmol)在1,4-二噁烷(400mL)中的溶液在N2下脱气。添加Pd(PPh3)4(2.32g；2.01mmol)并将该混合物在N2下脱气并在100℃下加热过夜。然后，添加更多Pd(PPh3)4(2.32g；2.01mmol)。将该反应混合物在N2下脱气并在100℃下加热24h。将该混合物用1M HCl水溶液(120mL)淬灭并在室温下搅拌30min。将得到的溶液用NaHCO3固体碱化。将2个批次合并并且通过垫过滤。将滤饼用水和EtOAc洗涤。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将粗产物用Et2O研磨并且过滤。将沉淀物(23g，黄色固体)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；330+220g；梯度：63％庚烷、35％EtOAc、2％MeOH)进行纯化。收集含有产物的级分，并且将溶剂蒸发。将残余物(15g，淡黄色固体)进一步通过硅胶层析(不规则SiOH 20-45μm；450g；流动相：99.5％DCM、0.5％MeOH)进行纯化并且然后通过手性SFC(CHIRALPAK IC 5μm 250x30mm；流动相：45％CO2、55％MeOH(0.3％iPrNH2)(7.3％DCM))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出2.7g(9％，淡黄色固体)的中间体54a、3.0g(11％，黄色固体)的中间体55a以及1.06g(3％，黄色固体)的中间体55b。
中间体56的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体56，使用中间体55a作为起始材料(200mg，99％)。
替代途径：
根据针对中间体15合成(替代途径)所述的类似程序制备中间体56，使用中间体55a作为起始材料(396mg，54％)。
中间体58的制备：
将化合物277(282mg；0.63mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-咪唑(226mg；0.81mmol)以及K2CO3(173mg；1.25mmol)在1,4-二噁烷(4.27mL)和水(0.64mL)中的溶液在N2下脱气。添加Pd.Cl2(dppf).DCM(51mg；62.6μmol)并将该反应混合物在95℃下加热过夜。将得到的悬浮液用水(10mL)淬灭并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；12g；梯度：从100％庚烷至90％EtOAc、10％MeOH(+5％NH4OH))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出127mg(39％，棕色固体)的中间体58。
实例A18
中间体59的制备：
根据针对中间体1a合成所述的类似程序制备中间体59，使用中间体5-溴-3,4-吡啶二胺和乙醛酸乙酯溶液(50％，在甲苯中)作为起始材料(53.5g，47％)。
中间体60的制备：
根据针对中间体3a合成所述的类似程序制备中间体60，使用中间体59和吗啉作为起始材料(30g，44％)。
中间体61a和中间体61b的制备
根据针对中间体6a和中间体6b合成所述的类似程序制备中间体61a和61b的混合物，使用中间体60和N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯作为起始材料(800mg，62％)。
中间体62a和中间体62b的制备
根据针对中间体7合成所述的类似程序制备中间体62a和62b的混合物，使用中间体61a和61b的混合物以及氧化铂(IV)作为起始材料，在大气压下，持续3h(750mg，定量)。
中间体63的制备：
根据针对中间体8合成所述的类似程序制备中间体63，使用中间体62a和62b的混合物以及氧化锰作为起始材料(623mg，83％)。
中间体64的制备：
根据针对中间体9合成所述的类似程序制备中间体64，使用中间体63作为起始材料(300mg，65％)。
实例A19
中间体65的制备：
根据针对中间体3a合成所述的类似程序制备中间体65，使用中间体2a和2-甲基吗啉作为起始材料(1.58g，81％，黄色固体)。
中间体66的制备：
根据针对中间体4合成所述的类似程序制备中间体36，使用中间体65作为起始材料(1.39g，92％，黄色固体)。
中间体67的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体67，使用中间体66作为起始材料(1.43g，96％，黄色泡沫)。
中间体68a和中间体68b的制备
根据针对中间体6合成所述的类似程序制备中间体68a和68b的混合物，使用中间体67和N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯作为起始材料(370mg，81％，黄色油)。
中间体69的制备：
在室温下，将在MeOH(4mL)和THF(4mL)中的中间体68a和68b的混合物(370mg；0.79mmol)以及氧化铂(IV)(37mg；0.16mmol)在1巴H2压力下氢化16h。然后，添加更多的氧化铂(IV)(18mg；0.08mmol)并在室温下，将该混合物在1巴H2压力下氢化16h。将反应通过垫过滤并用MeOH冲洗。将滤液与来自30mg中间体68a和68b的另一批次合并，并蒸发以给出355mg(82％)的中间体69。将产物不经任何进一步纯化直接用于下一步。
中间体70的制备：
根据针对中间体8合成所述的类似程序制备中间体70，使用中间体69作为起始材料(279mg，79％，黄色泡沫)。
替代途径：
在N2下，在-78℃，向N-Boc-吡咯烷(521μL；2.97mmol)以及N,N,N',N'-四亚甲基二胺(446μL；2.97mmol)在THF(3.72mL)中的溶液中添加仲丁基锂(1.3M，在THF中)(2.29mL；2.97mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌1h30。缓慢添加氯化锌(2M，在Me-THF中)(1.49mL；2.97mmol)。将反应在-78℃搅拌30min，然后在室温搅拌1h。添加中间体67(600mg；1.49mmol)、Pd(OAc)2(13mg；0.06mmol)以及三-叔丁基四氟硼酸鏻(35mg；0.12mmol)。然后，将该反应混合物在60℃下加热30min。将该混合物与来自在500mg中间体67上进行的反应的另一批次合并。将该混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(2.2g，橙色油)通过硅胶层析(规则SiOH 30μm；80g；梯度：从80％DCM、20％EtOAc至100％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出156mg(12％；黄色泡沫)的中间体70。
中间体71的制备：
根据针对中间体37合成所述的类似程序制备中间体71，使用中间体70作为起始材料(157mg，69％，橙色油)。
实例A20
中间体74的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体74，使用中间体32和(R)-2-甲基吗啉作为起始材料(2.76g，定量)。将产物不经任何纯化直接用于下一步。
中间体75的制备：
根据针对中间体10a合成所述的类似程序制备中间体75，使用中间体74作为起始材料(316mg，74％)。
中间体76的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体76，使用中间体75作为起始材料(81mg，67％)。
实例A21
中间体77的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体77，使用中间体4和1-甲基哌嗪作为起始材料(1.6g，86％)。
中间体78a和中间体78b的制备
根据针对中间体6a和中间体6b合成所述的类似程序制备中间体78a和78b的混合物，使用中间体77和N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯作为起始材料(1.2g，62％，通过1H NMR得到的比率：65/35)。
中间体79的制备：
根据针对中间体7合成所述的类似程序制备中间体79，使用中间体78a和78b在MeOH中的混合物作为起始材料(1.2g，定量)。
中间体80a、中间体80b以及中间体80c的制备
将中间体79(1.2g；2.34mmol)、氧化锰(0.61g；7.02mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物通过垫过滤，用MeOH冲洗，并且将滤液进行蒸发。将残余物(1.1g)通过硅胶层析(不规则15-40μm；50g；流动相：40％庚烷、10％MeOH(+10％NH4OH)、50％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出0.58g(48％)中间体80a。将外消旋产物通过手性SFC(Whelk O1(S,S)5μm 250*21.1mm；流动相：45％CO2、55％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出265mg(22％)中间体80b和265mg(22％)中间体80c。
中间体81的制备
根据针对中间体9合成所述的类似程序制备中间体81，使用中间体80b作为起始材料(100mg，47％)。
中间体82的制备
根据针对中间体9合成所述的类似程序制备中间体82，使用中间体80c作为起始材料(120mg，56％)。
实例A22
中间体86的制备：
在密封的管中，将化合物78(290mg；0.57mmol)、N-boc-1,2-二氨基乙烷(179μL；1.13mmol)以及Cs2CO3(554mg；1.70mmol)在2-甲基-2-丁醇(2.76mL)中的混合物在真空下小心地脱气并用N2回填。添加BrettPhos预催化剂第一代(23mg；0.03mmol)以及BrettPhos(6mg；0.01mmol)。将该反应混合物在真空下小心地脱气并用N2回填，并在110℃下加热3h。在冷却至室温后，添加BrettPhos预催化剂第一代(23mg；0.03mmol)以及BrettPhos(6mg；0.01mmol)。将该反应混合物在真空下脱气并用N2回填，并在110℃下加热4h。在冷却至室温后，将该混合物与来自在40mg化合物78上进行的反应的批次合并。将粗品用EtOAc稀释并且经垫过滤。将滤液在真空下蒸发至干燥。将残余物(758mg，棕色油)通过硅胶柱层析(不规则SiOH 15-40μm；40g；梯度：从85％庚烷、13.5％EtOAc、1.5％MeOH至50％庚烷、45％EtOAc、5％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(309mg)通过硅胶柱层析(不规则裸二氧化硅；40g；流动相：53％庚烷、7％MeOH(+10％NH4OH)、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出180mg(55％，淡黄色泡沫)的中间体86。
实例A23
中间体88的制备：
将吡啶鎓对甲苯磺酸盐(409mg；1.63mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.98mL；32.6mmol)添加至(S)-2-羟甲基吗啉盐酸盐(2.5g；16.28mmol)在DCM(160mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，添加NaHCO3饱和水溶液并将各层分离。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以给出2.29g(70％，黄色油)的中间体88。
中间体89的制备：
根据针对中间体31合成所述的类似程序制备中间体89，使用中间体2a和中间体88作为起始材料(1.42g，92％，黄色晶体)。
中间体90的制备：
根据针对中间体11合成所述的类似程序制备中间体90，使用中间体89作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发并将残余物缓慢用10％NH4Cl水溶液酸化。然后，添加DCM并且分离各层。将有机层用NH4Cl饱和水溶液洗涤，并用DCM/MeOH(9/1)(3x)萃取产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，滤出并在真空下蒸发以给出1.5g(黄色固体)的中间体90。
中间体91的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体81，使用中间体90和氮杂环丁烷盐酸盐作为起始材料(407mg，55％，黄色泡沫)。
中间体92的制备：
根据针对中间体10a合成所述的类似程序制备中间体92，使用中间体91作为起始材料(110mg，33％，黄色油)。
中间体93的制备：
根据针对中间体15合成(替代途径)所述的类似程序制备中间体93，使用中间体92作为起始材料(116mg，淡黄色泡沫)。
中间体94的制备：
根据针对化合物247合成所述的类似程序制备中间体94，使用中间体93和3,5-二氟苯酚作为起始材料(46mg，34％，无色油)。
实例A24
中间体95的制备：
向4-氟-2-羟基苯甲醛(1g；7.14mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中添加3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.31mL；7.49mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，分部分地添加硼氢化钠(540mg；14.27mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h30。将该混合物缓慢用NH4Cl饱和水溶液淬灭。将混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物用EtOAc和水吸收。分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(2.25g，浅黄色油)在Et2O中研磨并在真空下蒸发(2x)以给出2.10g(99％，白色固体)的中间体95。
中间体96的制备：
在0℃下，将二叔丁基二碳酸酯(878mg；4.02mmol)添加至中间体95(1g；3.35mmol)和三乙胺(1.40mL；10.06mmol)在DCM(34mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(1.7g，无色油)通过硅胶层析(不规则SiOH；15-40μm；80g；洗脱液：从90％庚烷、10％DCM至10％庚烷、90％DCM)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出614mg(46％；白色泡沫)的中间体96。
中间体97的制备：
根据针对化合物247合成所述的类似程序制备中间体97，使用中间体17和中间体96作为起始材料(435mg，61％，黄色泡沫)。
实例A25
中间体98的制备：
将3,5-二氟苯胺(2g；15.49mmol)、4-硝基苯磺酰氯(3.61g；16.27mmol)和4-二甲基氨基吡啶(37.9mg；0.31mmol)在吡啶(60mL)中的溶液在100℃下加热18h。在冷却至室温后，将该溶液在真空下蒸发并吸收于DCM中。将有机层依次用1N HCl水溶液(x2)、水以及NaCl饱和水溶液洗涤。然后，将其经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出4.5g(92％；米色固体)的中间体98。
替代途径：
在微波管中，将4-硝基苯磺酰氯(2.7g；12.20mmol)添加至3,5-二氟苯胺(1.5g；11.62mmol)和4-二甲基氨基吡啶(28mg；232μmol)在吡啶(15mL)中的混合物中。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波，将该混合物在100℃下加热30min。然后将该混合物在真空下蒸发并吸收于DCM中。将有机层依次用1N HCl水溶液(x2)、水以及NaCl饱和水溶液洗涤。然后，将其经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出2.9g(79％；米色固体)的中间体98。
中间体99的制备：
根据针对化合物277合成所述的类似程序制备中间体99，使用中间体15和中间体98作为起始材料。将该反应混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，倾倒于水中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析(不规则15-40μm；50g；流动相：98％DCM、2％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(0.85g)通过硅胶层析(不规则15-40μm；50g；流动相：50％庚烷、45％EtOAc、5％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出430mg(45％)的中间体99。
中间体100的制备：
在-70℃下，在N2下，将氢化二异丁基铝(在甲苯中20％溶液)(3mL；3.59mmol)逐滴添加至中间体99(440mg；0.72mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将该反应混合物在-70℃下搅拌4h。将该混合物小心地倾倒于冰和NH4Cl的溶液中，然后用DCM萃取。将有机层用水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(450mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；40g；梯度：从0.1％NH4OH、3％MeOH、97％DCM至0.1％NH4OH、5％MeOH、95％DCM)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出100mg(24％)中间体100。
实例A26
中间体103的制备：
将化合物250(100mg；0.24mmol)添加至甲基[2-甲基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(221mg；1.18mmol)以及乙酸钠(97mg；1.18mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。然后，在0℃下，分部分地添加硼氢化钠(18mg；0.47mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h30。然后，添加水并且将该产物用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水(x2)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出279mg(定量)的中间体103。将该粗产物不经纯化用于下一步中。
实例A27
中间体104的制备：
将在THF(5mL)中的二异丙基偶氮二甲酸酯(277μL；1.41mmol)以及PPh3(369mg；1.41mmol)在室温下搅拌15min。逐滴添加化合物10(200mg；0.47mmol)和邻苯二甲酰亚胺(207mg；1.41mmol)在THF(5mL)中的溶液并将该反应混合物在40℃下加热24h。将该混合物蒸发直至干燥。将残余物(985mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；40g；流动相：60％庚烷、5％MeOH、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出750mg(定量)的中间体104。
实例A28
中间体106的制备：
根据针对中间体98合成所述的类似程序制备中间体106，使用3-氟苯胺和4-硝基苯磺酰氯作为起始材料(4.97g，93％，淡棕色固体)。
中间体107的制备：
根据针对化合物277合成所述的类似程序制备中间体107，使用中间体15和中间体106作为起始材料(2.63g，47％，棕色固体)。将该反应混合物在120℃下加热18h。
中间体108的制备：
根据针对中间体100合成所述的类似程序制备中间体108，使用中间体107作为起始材料(73mg，33％，黄色固体)。
实例A29
中间体109a和中间体109b的制备
根据针对中间体1合成所述的类似程序制备中间体109a和109b的混合物，使用3-溴-5-甲基苯-1,2-二胺以及2,2-二羟基-乙酸作为起始材料(21g，100％)。
中间体110a和中间体110b的制备
根据针对中间体3a和3b合成所述的类似程序制备中间体110a和110b的混合物，使用中间体109a和109b的混合物以及吗啉作为起始材料(14.3g，52％，比例1/1，通过NMR)。
中间体111a和中间体111b的制备
根据针对中间体20a合成(替代途径)所述的类似程序制备中间体111a和111b，使用中间体110a和110b的混合物以及N-boc-2,3-二氢-1H-吡咯作为起始材料(257mg 13％的中间体111b以及833mg 43％的中间体111a)。
中间体112的制备：
根据针对中间体7合成所述的类似程序制备中间体112，使用中间体111a作为起始材料(879mg，定量)。将该反应混合物搅拌1h30。将粗品不经纯化用于下一步中。
中间体113的制备：
根据针对中间体8合成所述的类似程序制备中间体113，使用中间体112作为起始材料(782mg，94％)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。
中间体114的制备：
根据针对中间体9合成所述的类似程序制备中间体114，使用中间体113作为起始材料(405mg，74％)。将反应混合物在室温下搅拌15h。
实例A30
中间体118a和中间体118b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备中间体118a和中间体118b，使用化合物257a以及N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(163mg 34％的淡黄色油的中间体118a以及172mg 32％的淡黄色油的中间体118b)。
中间体122的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体122，使用化合物98作为起始材料(324mg，77％)。
中间体125的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体125，使用化合物261和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(450mg，定量)。
中间体129的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体129，使用化合物83b和N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1,1-二甲基乙酯氨基甲酸作为起始材料(95mg，27％)。
实例A31
中间体120的制备：
在密封的容器中，将3,5-二氟苯胺(15g；116.2mmol)、2-溴乙醇(14.5g；116.2mmol)以及DIPEA(140mL)的混合物在140℃下加热过夜。将该反应混合物过滤以给出18g(90％)的中间体120。
中间体121的制备：
将中间体120(10g；57.8mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(8.7g；57.8mmol)、咪唑(3.9g；57.8mmol)在DMF(300mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应倾倒于水中并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出12g(75％)的中间体121。
替代途径：
在密封的管中，将3,5-二氟苯胺(1g；7.75mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.83mL；8.52mmol)以及DIPEA(3.3mL)的混合物在140℃下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒于水中，用DCM萃取，用盐水洗涤，然后用H2O(2x)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(3g，棕色油)通过硅胶层析(不规则15-40μm；50g；流动相：98％庚烷、2％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出0.5g(22％)的中间体121和1.5g(不纯)，将其通过硅胶层析纯化(不规则15-40μm；80g；流动相：99％庚烷，1％EtOAc)。收集纯的级分并蒸发以给出另外650mg(29％)的中间体121。
实例A32
中间体126的制备：
根据针对中间体10合成所述的类似程序制备中间体126，使用中间体67和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡作为起始材料(385mg，69％，黄色固体)。
中间体127的制备：
根据针对中间体15合成(替代途径)所述的类似程序制备中间体127(4种非对映异构体的不确定混合物)，使用中间体126作为起始材料(254mg，66％，黄色泡沫)。
实例A33
中间体128的制备：
根据针对化合物277合成所述的类似程序制备中间体128(4种非对映异构体的不确定混合物)，使用中间体127和中间体106作为起始材料(126mg，18％，黄色固体)。将该反应混合物在110℃搅拌18h。
实例A34
中间体132a、中间体132b以及中间体132c的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体132a，使用化合物263和N-Boc-N-甲基乙二胺作为起始材料。将残余物(593mg，橙色油)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm；24g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％iPrOH/NH4OH(95/5))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(186mg，黄色泡沫，中间体132a)通过手性SFC(CHIRALCEL OJ-H 5μm；50x20mm；流动相：75％CO2、25％iPrOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其分别溶于最少量的DCM中，用戊烷沉淀，然后蒸发并且在真空下干燥，以分别给出89mg(38％，黄色固体)的中间体132b和90mg(38％，黄色固体)的中间体132c。
中间体135的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体135，使用化合物265和N-Boc-N-甲基乙二胺作为起始材料(240mg，定量)。
中间体136的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体136，使用中间体83c和(N-Boc-N,N'-二甲基)乙二胺作为起始材料(200mg，59％)。
中间体148a、中间体148b以及中间体148c的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体148a，使用化合物83a和中间体147作为起始材料。将中间体148a(346mg；91％)通过手性SFC(Chiralpak AS-H 5μm；250*20mm；流动相：80％CO2、20％EtOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出103mg(27％)中间体148b和100mg(26％)中间体148c。
中间体149的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体149，使用化合物83a和甲基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(370mg；定量)。将产物不经纯化用于下一步中。
中间体144和中间体145的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体144和中间体145，使用化合物248作为起始材料。将外消旋物(737mg)通过手性SFC(CHIRALCEL OJ-H 5μm；250x20mm；流动相：90％CO2、10％EtOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以分别给出297mg(27％)中间体144和339mg(31％)中间体145。
中间体160的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体160，使用化合物270作为起始材料(500mg；63％)。
中间体195、中间体195a以及中间体195b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体195，使用化合物170作为起始材料(520mg；50％)。将中间体195通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS 20x250mm，流动相：CO2、iPrOH+0.4iPrNH2)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发直至干燥以给出228mg(22％)的中间体195a以及296mg(28％)的中间体195b。
中间体206、中间体206a以及中间体206b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体206，使用化合物234和(S)-叔丁基3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯作为起始材料(1.1g；95％)。从1.1g中间体206分离对映异构体是通过手性SFC(CHIRALPAK AS-H 5μm250x20mm；流动相：70％CO2、30％EtOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出462mg(40％)中间体206a和495mg(43％)中间体206b。
中间体207、中间体207a以及中间体207b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体207，使用化合物234和(R)-1-Boc-3-甲基氨基吡咯烷作为起始材料(1.05g；91％)。从1.05g中间体207分离对映异构体是通过手性SFC(CHIRALPAK DIACEL 250x20mm；流动相：CO2、EtOH(0.4％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出480mg(42％)中间体207a和504mg(44％)中间体207b。
中间体208、中间体208a以及中间体208b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体208，使用化合物285和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(1.12g；79％)。从1.12g中间体208分离对映异构体是通过手性SFC(CHIRALPAK DIACEL AD250x20mm；流动相：CO2、EtOH(0.4％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出518mg(37％)中间体208a和533mg(38％)中间体208b。
中间体209、中间体209a以及中间体209b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体209，使用化合物234和(R)-1-boc-3-氨基吡咯烷作为起始材料(960mg；93％)。从960mg中间体209分离对映异构体是通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm；流动相：50％CO2、50％iPrOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出407mg(39％)中间体209a和420mg(41％)中间体209b。
中间体213、中间体213a以及中间体213b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体213，使用化合物234和(S)-2-氨基甲基-1-boc-吡咯烷作为起始材料(1g；86％)。从1g中间体213分离对映异构体是通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm；流动相：60％CO2、40％MeOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出416mg(36％)中间体213a和445mg(38％)中间体213b。
中间体215、中间体215a以及中间体215b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体215，使用化合物170和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(550mg；99％)。从550mg中间体215分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H5μm 250*30mm，流动相：85％CO2、15％EtOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出200mg(36％)中间体215a和237mg(43％)中间体215b。
中间体220、中间体220a以及中间体220b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体220，使用化合物285和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(1.28g；77％)。
从1.28g中间体220分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm，流动相：70％CO2、30％EtOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出730mg(44％)的中间体220a以及716mg(43％)的中间体220b。
中间体221的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体221，使用化合物234以及氨基甲酸,N-甲基-N-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]-,1,1-二甲基乙酯作为起始材料(950mg；78％)。
中间体222的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体222，使用化合物289和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯作为起始材料(860mg，100％)。
中间体223的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体223，使用化合物289和(S)-3-(N-3-Boc-N甲基氨基)吡咯烷作为起始材料(390mg g；89％)。
中间体224的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体224，使用化合物289和(R)-3-(甲基氨基)吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料(780mg g；100％)。
中间体225、中间体225a以及中间体225b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体225，使用化合物248和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料(220mg)。
从220mg中间体225分离对映异构体通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm，流动相：80％CO2、20％EtOH)进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出43mg(6％)的中间体225a以及45mg(6％)的中间体225b。
中间体226的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体226，使用化合物307和(R)-3-(甲基氨基)吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料(298mg，100％)。
中间体227的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体227，使用化合物307作为起始材料(346mg，82％)。
中间体228、中间体228a以及中间体228b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体228，使用化合物234和(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯作为起始材料(675mg；78％)。分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm，流动相：60％CO2、40％EtOH(0.3％iPrNH2))进行。将含有产物的级分混合并且浓缩以提供179mg中间体228a和190mg中间体228b。
中间体229的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体229，使用化合物289和(S)-1-Boc-3-(甲基氨基)吡咯烷作为起始材料(1.1g，100％)。
中间体230、中间体230a以及中间体230b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体230，使用化合物285和(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯作为起始材料(900mg)。从900mg中间体230分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK DIACEL AD 250x20mm，流动相：CO2、EtOH+0.4％iPrNH2)进行。收集纯的级分，蒸发直至干燥并从戊烷中结晶以给出450mg的中间体230a以及500mg的中间体230b。
中间体231、中间体231a以及中间体231b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备中间体231，使用化合物234和(R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)吡咯烷作为起始材料(1.03g；89％)。从1.03g中间体231分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC250x30mm，流动相：60％CO2、40％EtOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分，蒸发直至干燥并从戊烷中结晶以给出481mg(42％)的中间体231a以及435mg(38％)的中间体231b。
中间体232的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体232，使用化合物291和叔丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯作为起始材料(228mg，79％)。
中间体233、中间体233a以及中间体233b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体233，使用化合物234和(S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷作为起始材料(845mg；82％)。从845mg中间体233分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CCHIRALPAK AD-H 5μm250x30mm，流动相：60％CO2、40％EtOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分，蒸发直至干燥并从戊烷中结晶以给出357mg(35％)的中间体233a以及305mg(31％)的中间体48。
中间体234的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体234，使用化合物234和(R)-2-(氨基乙基)-1-Boc-吡咯烷作为起始材料(0.65g，87％)。
中间体235、中间体235a以及中间体235b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体235，使用化合物378作为起始材料(805mg；98％)。从805mg中间体235分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKDIACEL 250x20mm，流动相：70％CO2、30％EtOH(0.4％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出158mg(20％)的中间体235a以及150mg(19％)的中间体235b。
中间体236、中间体236a以及中间体236b的制备
向化合物311(150mg；0.347mmol)、N-(2-氨基乙基)-N-甲基L氨基甲酸叔丁酯(74μL；0.417mmol；1.2当量)以及DIPEA(120μL；0.695mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加COMU(223mg；0.521mmol)。将该溶液在室温下搅拌18h。添加另外的N-(2-氨基乙基)-N-甲基L氨基甲酸叔丁酯(18.6μL；0.104mmol；0.3当量)并将该溶液在室温下搅拌1h。将粗品与在50mg的化合物311上进行的另一个反应合并。添加水和EtOAc。将有机层分离，并且将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液(3x)洗涤，经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将粗品(485mg)通过硅胶层析(固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH)进行纯化，以给出294mg的呈黄色油的中间体236。从294mg的中间体236分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：55％CO2、45％MeOH)进行，以给出116mg(43％)的呈黄色膜的中间体236a以及115mg(42％)的呈黄色膜的中间体236b。
中间体242的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体242，使用化合物170和叔丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯作为起始材料(465mg，82％)
中间体246、中间体246a以及中间体246b的制备
根据针对中间体236合成所述的类似程序制备中间体246，使用化合物378和(S)-1-Boc-3-(甲基氨基)吡咯烷作为起始材料(600mg)。
从600mg的中间体246分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流动相：60％CO2、40％EtOH)进行，以给出210mg(37％)的呈黄色膜的中间体246a以及223mg(40％)的呈黄色膜的中间体246b。
中间体247、中间体247a以及中间体247b的制备
根据针对中间体236合成所述的类似程序制备中间体247，使用化合物378和(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯作为起始材料。
分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm，流动相：65％CO2、35％EtOH(0.3％iPrNH2))进行，以给出217mg(39％)的呈黄色泡沫的中间体247a以及209mg(37％)的呈黄色泡沫的中间体247b。
中间体248、中间体248a以及中间体248b的制备
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体248，使用化合物83a作为起始材料(1.4g；78％)。
从1.4g中间体248分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm250*30mm，流动相：55％CO2、45％MeOH(0.3％iPrNH2))进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出563mg(31％)的中间体248a以及551mg(31％)的中间体248b。
实例A35
中间体137的制备：
在N2下，向中间体60(9.12g；27.63mmol)在无水1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(14.23g；39.40mmol)。添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.97g；1.38mmol)并将该混合物再次用N2吹扫。将该反应混合物在100℃下加热48h。在冷却至室温后，添加甲酸(30mL)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物缓慢用NaHCO3饱和溶液碱化，然后过滤并将滤液在真空下蒸发。将残余物(9g)用水(2x30mL)、ACN(3x30mL)洗涤并在真空下蒸发以给出5g(64％)的中间体137。
中间体138的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体138，使用中间体137作为起始材料(310mg，68％)。
实例A36
中间体140的制备：
在0℃下，将亚硫酰氯(200μL；2.75mmol)添加至化合物84(550mg；1.37mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。将该溶液加温至室温，搅拌2h并且然后在真空下蒸发以给出575mg(100％)的中间体140。将该粗产物不经纯化用于下一步中。
中间体142的制备：
根据针对中间体140合成所述的类似程序制备中间体142，使用化合物154a作为起始材料(275mg，定量)。将产物不经纯化用于下一步中。
中间体143的制备：
根据针对中间体140合成所述的类似程序制备中间体143，使用化合物154b作为起始材料(234mg，定量)。将产物不经纯化用于下一步中。
实例A37
中间体147的制备：
在0℃下，将二-叔丁基二碳酸酯(371mg；1.70mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加至2,2'-氧基双[N-甲基-乙胺](900mg；6.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒于水中，用EtOAC萃取。分离有机层并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出330mg(83％)的中间体147。将产物不经纯化用于下一步中。
实例A38
中间体150的制备：
在10℃下，在N2下，将氢化钠(72mg；1.80mmol)添加至化合物154a(180g；0.45mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将该溶液在10℃下搅拌30min。然后，添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(85μL；0.54mmol)并将该溶液缓慢升至室温持续5h。将溶液冷却并将该混合物倾倒于冷却的水中。将产物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(300mg)通过硅胶柱层析(不规则裸二氧化硅10g；流动相：95％DCM、5％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出181mg(76％)的中间体150。
中间体151的制备：
根据针对中间体150合成所述的类似程序制备中间体151，使用化合物154b和2-(2-溴代乙氧基)四氢-2H-吡喃作为起始材料(238mg；72％)。
实例A39
中间体162(与中间体179相同)的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体162，使用中间体4和2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷]氧基]-乙胺作为起始材料(9.6g；73％)。
中间体163的制备：
在密封的管中，将中间体162(1g；2.02mmol)、3,5-二氟苄胺(0.286mL；2.42mmol)和Cs2CO3(1.32g；4.04mmol)在叔戊醇(10mL)中的混合物用N2脱气。
添加2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(47mg；0.10mmol)以及BrettPhos预催化剂第一代(80.6mg，0.101mmol)。将该反应混合物用N2吹扫并且在100℃下加热18h。添加水和EtOAc。然后萃取该混合物。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物(1.3g)通过硅胶层析(40g的SiOH 20-45μm；梯度：从100％DCM至95％DCM、5％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出780mg(69％)的中间体163。
中间体164的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体164，使用中间体162和2-甲基-3-(三氟甲基)苄胺作为起始材料(670mg；62％)。
中间体165的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体164，使用中间体162和3-氟苄胺作为起始材料(765mg；63％)。
中间体166的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体166，使用中间体162和(RS)-1-(3,5-二氟苯基)乙胺作为起始材料(700mg；61％)。
中间体203的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体203，使用中间体202和中间体5作为起始材料(300mg，62％)。
中间体204的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体204，使用中间体162和中间体202作为起始材料(410mg，88％)
中间体216的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体216，使用中间体162作为起始材料以及2-甲基-3-氟苄胺(845mg，76％)。
中间体218的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体218，使用中间体217作为起始材料以及3,5-二氟苄胺(310mg，66％)。
中间体219的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体219，使用中间体162作为起始材料以及2-甲基-5-氟苄胺(420mg，75％)。
中间体240的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体240，使用中间体239和3-氟-2-甲基苄胺作为起始材料(450mg，81％)。
中间体243的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体243，使用中间体239和3,5-二氟苄胺作为起始材料(460mg，82％)。
中间体245的制备：
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备中间体245，使用中间体162和2-(4-氟苯基)氮杂环丁烷作为起始材料(700mg，61％)。
实例A40
中间体174的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备中间体174，使用中间体162和2-(2R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷作为起始材料，(200mg；33％)的中间体174。
中间体175的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备中间体175，使用中间体162和2-(2S)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷作为起始材料，(260mg；43％)的中间体175。
实例A41
中间体176的制备：
在室温下，在N2下，将乙醇钛(IV)(2.66mL，12.68mmol)逐滴添加至中间体10a(1g，3.17mmol)以及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰亚胺(0.672g，5.55mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将该溶液回流24h。将该混合物倾倒于盐水中并且添加DCM。将沉淀物通过短垫过滤，将其用DCM洗涤。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(1.5g)通过硅胶层析(40g的SiOH 15-40μm；梯度：从100％DCM至95％DCM、5％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出600mg(44％)的中间体176。
中间体176的替代制备：
在室温下，在N2下，向中间体10a(10g，31.71mmol)以及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺99％(7.68g，63.43mmol)在环戊基甲醚(100mL)中的溶液中逐滴添加乙醇钛(IV)(26.59mL，126.85mmol)。将该溶液回流3h。将该混合物倾倒于盐水中并且添加DCM。将沉淀物通过短垫过滤，并用DCM洗涤。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物从DIPE结晶。将沉淀物滤出并在真空下干燥以产生13.03g(y＝95％，de＝96.9)的中间体176。
中间体177a和中间体177的制备：
在-15℃下，将氰基硼氢化钠(1.1g，17.6mmol)和乙酸(2.01mL，35.14mmol)添加至中间体176(3.8g，8.78mmol)在MeOH(50mL)和DCM(50mL)中的溶液。将该溶液在-15℃下搅拌5h。将该混合物倾倒于水中，用10％K2CO3水溶液碱化并将得到的水性混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水(2x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物(5.2g)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm，80g；梯度：从100％DCM至95％DCM、5％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂直至干燥以给出2.26g的中间体177和177a的混合物(40/60，通过LCMS)。
中间体177的制备：
在室温下，将二氧化锰(0.876g，10.08mmol)分部分添加至中间体177a(1.1g，2.52mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。将该混合物经垫过滤，用DCM洗涤并且将溶剂蒸发至干燥以给出1.34g(100％)的中间体177(de：90％)。
中间体178的制备：
向中间体177(1.34g，3.08mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷4M(0.77mL，3.08mmol)中的盐酸。将该混合物在室温下搅拌1h。将该混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并且蒸发。将残余物(1.5g)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm，40g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出840mg(82％)的中间体178(ee：89.6％)。
实例A42
中间体179(与中间体162相同)的制备：
在10℃下，将HBTU(10.093g，26.615mmol)分部分添加至中间体4(9g，26.615mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(11.621mL，66.536mmol)以及2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙胺(7g，39.922mmol)在DMF(165mL)中的混合物中。将该反应混合物搅拌18h。添加H2O和EtOAc。将该反应混合物进行萃取并分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出22g的用DCM吸收的中间体残余物。将沉淀物过滤。将母层浓缩并通过硅胶层析(330g的SiO2，20-45μm，梯度从100％DCM至95％DCM 5％MeOH 0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥以提供9.6g(73％)的中间体179。
中间体180的制备：
在密封的管中，将中间体179(1g，2.02mmol)、3-氟-2-甲基苄胺(0.262mL，2.0mmol)和Cs2CO3(1.315g，4.036mmol)在叔戊醇(10mL)中的混合物用N2脱气。添加2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(47.09mg，0.101mmol)以及BrettPhos预催化剂第一代(80.6mg，0.101mmol)。将该反应混合物用N2吹扫并且在100℃下加热18h。添加H2O和EtOAc。将该反应混合物进行萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(1.35g)通过硅胶层析(40g的SiO2，20-45μm，梯度从100％DCM至90％DCM 10％MeOH 0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥以提供845mg(76％)的中间体180，将其不经任何进一步纯化直接用于接下来的步骤中。
实例A43
中间体181的制备：
将3-氟苯胺用二氯甲烷中的4-硝基苯基磺酰氯处理，使用吡啶作为碱。以100和300g规模的氟苯胺进行该程序，平均产率为90％。
中间体182的制备：
将中间体15b(1.0当量)以及中间体181(1.5)溶解在THF(10体积)
中。然后，在0℃下，添加三丁基膦(n-Bu3P)(3-4当量)以及二-异丙基偶氮二甲酸酯(DIAD)(3-4当量)。该反应是放热的并且在添加期间保持温度在0℃被证明是避免e.e.显著降低的关键参数(在DIAD添加期间允许在温度升高至35℃时获得外消旋物)。完成试剂添加后，将温度增加至30℃，并且在完全转化(典型地16小时)后添加水。将溶剂转换为DCM以进行洗涤和萃取。然后蒸发DCM。将残余物在10体积甲醇中浆化并且将沉淀物进行过滤。分别地，以50g规模的中间体15b与3.0当量n-Bu3P和DIAD两者进行该程序以给出中间体182，产率为76％(e.e.：75.1)，并且以200g规模的中间体15b与4.0当量n-Bu3P和DIAD两者进行该程序以给出中间体182，产率为56％(e.e.：82.5％)。
实例A44：
中间体184的制备：
在回流下用甲苯(10体积)中的草酸二乙酯(8.0当量)进行3,4-二氨基苯甲酸甲酯的缩合持续88小时。完全转化后，将该混合物浓缩至残余物，将其用MTBE洗涤。干燥后，获得中间体184，产率为90％。
中间体185的制备：
将中间体184溶解在1,2-二氯乙烷(10体积)中。然后，添加二甲基甲酰胺(1.0当量)，随后添加亚硫酰氯(4.0当量)。将该混合物加热至80℃持续3小时，冷却至15℃并缓慢添加水(5体积)。在分相后，将有机层用水(10体积)洗涤两次，并将溶剂交换为2-Me-THF(15体积)。添加三乙胺(3.0当量)，随后添加吗啉(1.0当量)，并将反应在室温下搅拌。完全转化后，添加水(10体积)并分离各层。然后，将水相用2-MeTHF(5体积)洗涤。将合并的有机层用水(5体积)洗涤，浓缩至残余物以获得固体，将其在MTBE(5体积)中浆化。将沉淀物过滤并干燥以给出中间体185，产率为70％。
中间体186的制备：
将中间体185溶解在二氯甲烷(10体积)中并添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.0当量)。添加Pd/C(10％，50％湿，7％mol)并将该混合物氢化(50psi)24小时。当完全转化后，将该混合物通过垫过滤并且向滤液中添加MnO2(0.1当量)。将该混合物加温至30℃-40℃，然后再次在上过滤并将滤液浓缩至1-2体积。将溶剂交换为甲基叔丁醚(5-7体积)并将该混合物冷却至5℃-10℃，并在相同温度搅拌2小时。将固体过滤并且干燥以获得中间体186，产率为86％(99.4％纯度)。
实例A45
中间体190的制备：
将中间体5(1.03g，2.72mmol)、双(频哪醇并)二硼(1.38g，5.44mmol)和乙酸钾(1.07g，10.9mmol)在1,4-二噁烷(10.5mL)中的混合物用氮气脱气。添加二氯(二苯基膦基二茂铁)钯(99.5mg，0.136mmol)并且将该混合物加热至100℃过夜。将得到的溶液冷却至室温，在减压下浓缩，吸收于盐水(50mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析(不规则SiOH，15-40μm，50g，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化，以给出呈橙色泡沫的中间体190和中间体191的混合物(905mg，比率55/45)。
中间体191的制备：
将高碘酸钠(703mg，3.29mmol)添加至中间体190和中间体191的混合物(903mg，比率55/45)在THF(5.52mL)和水(17.5mL)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1h。添加(43.8mL，43.8mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。将得到的溶液用水(50mL)淬灭并用DCM/MeOH的混合物(8/2，3x100mL)萃取。将合并的机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析(不规则SiOH，15-40μm，50g，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、MeOH 10％)进行纯化以给出呈浅橙色粉末的(780mg，100％)中间体191。
实例A46
中间体192的制备：
在Schlenk管中，将中间体55a(1g；2.97mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.08g；3.87mmol)以及碳酸钾(0.82g；5.95mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的溶液在氮气下脱气。添加Pd.Cl2(dppf).DCM(244mg；0.3mmol)并将该反应混合物在95℃下加热24小时。将该混合物冷却至室温，将该混合物倾倒于水和EtOAc混合物中，然后经垫过滤。将水层用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤并且经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥，将得到的残余物用戊烷和Et2O混合物吸收。将沉淀进行过滤以提供0.42g(35％)中间体192。将滤液蒸发至干燥以提供另外的0.7g(58％)的中间体192。
中间体193的制备：
向中间体192(0.42g；1.03mmol)在MeOH(15mL)和DCM(5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(43mg；1.13mmol)并将该混合物在10℃下搅拌2h。然后，添加DCM和水。分离各层。将水层用DCM(2x)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并且蒸发。将粗品(0.45g)通过硅胶层析(固定相：不规则SiOH 15-40μm 300g，流动相：45％庚烷，50％AcOEt、5％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化，产生200mg(47％)的中间体193。
中间体194的制备：
根据针对中间体52合成所述的类似程序制备中间体194，使用中间体193作为起始材料(不经纯化直接用于下一步)。
实例A47
中间体197的制备：
该反应在12.17g的甲基-2-溴-3-氟苯甲酸酯上进行两次并将不同反应混合物进行混合用于处理和纯化。
在N2下，向在1,4-二噁烷(250mL)和蒸馏水(75mL)的混合物中的甲基-2-溴-3-氟苯甲酸酯(24.34g，104.45mmol)、叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3,-二噁硼烷-2-基)-5-6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(48.44g，156.67mmol)和K3PO4(66.51g，313.34mmol)的混合物中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(4.27g，5.22mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜，倾倒于水中并通过层过滤。将有机层用DCM萃取，分离，干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(55.6g)通过硅胶柱层析(不规则SiOH，15-40μm，220g，流动相：100％DCM)进行纯化。收集含有产物的级分并将溶剂蒸发直至干燥。将得到的残余物(37.9g)从戊烷结晶并将沉淀物滤出并在真空下干燥以给出17.6g(50％)的中间体197。
中间体198的制备：
将在MeOH(170mL)中的中间体197(16.50g，49.20mmol)和Pearlman’s催化剂(1.40g，9.84mmol)的混合物在Parr反应器(2个大气压)中在室温下氢化12h。在去除H2之后，将催化剂经垫过滤，用DCM洗涤并将滤液浓缩以给出16.4g(99％)的中间体198。
中间体199的制备：
在5℃下，在N2下，将氢化铝锂(1.85g，48.61mmol)分部分添加至在THF(200mL)中的中间体198(16.40g，48.61mmol)的混合物中。将该混合物在5℃下搅拌3h。然后，在-5℃，将EtOAc随后水逐滴添加至该混合物中。将悬浮液通过垫过滤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出15.18g(定量的)中间体199。
中间体200的制备：
向冷却至0℃的中间体199(9.23g；29.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液中缓慢添加三甲胺(6.22mL；44.7mmol)，随后添加甲磺酰氯(3.46mL；44.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加水并用DCM萃取产物。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩直至干燥。将残余物通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm 40g，流动相：梯度从80％庚烷、20％AcOEt至60％庚烷、40％AcOEt)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出(9.1g，93％)的中间体200。
中间体201的制备：
将中间体200(3.15g；9.61mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(1.87，10.09mmol)在DMF(24mL)中的混合物在室温下搅拌3天。将不溶物滤出，用乙醚洗涤，并且干燥以提供(4.3g，100％)的中间体201。
中间体202的制备：
将中间体201(4.3g，4.81mmol)、一水合肼(2.2mL，35.87mmol)在EtOH(142mL)中的混合物加热至80℃持续3h30小时。将该反应混合物冷却至室温并蒸发至干燥。添加DCM并将残余物搅拌10min。将不溶物过滤并且用DCM洗涤。将滤液通过硅胶层析(12g的SiOH 35-40μm；梯度：从100％DCM至80％DCM 20％CH3OH 0.1％NH4OH)进行纯化。收集级分并蒸发直至干燥以给出(1.75g，58％)的中间体202。
实例A48
中间体205的制备：
在室温下，将TBAF(1M，在THF中，0.624mL，0.624mmol)逐滴添加至中间体204(0.41g，0.567mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3h。将溶液倾倒于冰水中，用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以给出0.56g的中间体205，将其直接用于下一步中。
实例A49：
中间体210的制备：
在Schlenk反应器中，将中间体3a(5.00g；14.2mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(3.28g；21.3mmol)和磷酸钾(4.52g；21.3mmol)在二噁烷(120mL)和水(30mL)中的溶液用N2吹扫。然后，添加PdCl2(dppf).DCM(581mg；710μmol)。将该反应混合物再次用N2吹扫并在90℃下加热4h。在冷却至室温后，将该反应混合物用EtOAc稀释并依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物(7.31g)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm，330g，流动相：梯度从庚烷80％、EtOAc 20％至庚烷50％、EtOAc50％)进行纯化，以给出淡黄色粘性固体，将其在Et2O中进行研磨。将沉淀物在玻璃料上过滤以给出2.32g(55％)呈淡黄色固体的中间体210。
中间体211的制备：
将中间体210(2.32g；7.75mmol)、丁醇中四氧化锇2,5％(5.01mL；0.388mmol)、高碘酸钠(5.80g；27.1mmol)在THF(115mL)和水(45mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒于冰水中并添加EtOAc。将有机层分离，经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将得到的残余物在MeOH中进行研并将固体在玻璃料上过滤并在真空下干燥以给出1.86g(80％)的呈黄棕色固体的中间体211。
中间体212的制备：
在密封的管中，将3-氟-2-甲基苯胺(530μL；4.64mmol)和分子筛(4.60g)添加至中间体211(700mg；2.32mmol)在无水DCM(22mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。添加另外的分子筛(1.20g)并且将该混合物在室温下搅拌20h。添加另外的3-氟-2-甲基苯胺(132μL；1.16mmol)和分子筛(500mg)并将该混合物再次在室温下搅拌20h。将该混合物在玻璃料上过滤并将滤液在真空下蒸发以给出1.41g的呈黄色固体的中间体212，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步中。
中间体214的制备：
根据针对中间体212合成所述的类似程序制备中间体214，使用中间体211和3,5-二氟苯胺作为起始材料(516mg，不经纯化用于下一步中)。
实例A50
中间体239的制备：
向中间体238(5.6g，10.7mmol)在DMF(60mL)中的溶液中分部分地添加NaH(60％分散体，在矿物油中)(948.5mg，23.72mmol)，在氮下冷却至0℃-5℃(冰浴冷却)。将该混合物在0℃-5℃下搅拌15mn，然后添加碘代甲烷(1.41mL，22.59mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物倾倒于水中并将有机层用EtOAc萃取。将粗残余物(4.5g)通过硅胶层析进行纯化以提供4g(66％)的中间体239。
中间体241的制备
根据针对中间体239合成所述的类似程序制备中间体241，使用中间体240作为起始材料(19mg，4％)。
中间体244的制备
根据针对中间体239合成所述的类似程序制备中间体244，使用中间体243作为起始材料(42mg，9％)。
B.最终化合物的制备
实例B1：
化合物1、化合物2以及化合物26的制备
在密封的管中，将中间体9(1.1g；3.10mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(0.53mL；4.64mmol)和Cs2CO3(4.03g；12.38mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2下脱气。然后，添加Xantphos(179mg；0.31mmol)和Pd(OAc)2(69mg；0.31mmol)。将该反应混合物在100℃下加热5小时。将该反应混合物倾倒于冰水中。添加EtOAc并且将该混合物通过垫过滤。将滤液分离并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物(1.54g)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅150g；流动相：0.2％NH4OH、98％DCM、2％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出400mg(28％)化合物26。将化合物26通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H；5μm 250x20mm；流动相：60％CO2、40％EtOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出2个级分：
级分1：178mg，将其溶解在ACN中。然后，添加Et2O和庚烷。将沉淀物过滤并干燥以给出105mg(7％)的化合物1。M.P.：100℃(K)。
级分2：170mg，将其溶解在ACN中。然后，添加Et2O和庚烷。将沉淀物过滤并干燥以给出93mg(12％)的化合物2。M.P.：100℃(K)。
化合物3和化合物4的制备
在密封的管中，将1-溴-3,5-二氟苯(0.137mL；1.20mmol)和Cs2CO3(779mg；2.39mmol)添加至中间体37(300mg；0.80mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中。将该混合物在真空下小心地脱气并用N2(3x)回填。然后，添加Pd(OAc)2(18mg；0.08mmol)和xantphos(92mg；0.16mmol)并将该混合物在真空下再次小心地脱气并用N2(3x)回填。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物通过垫过滤。将滤饼用DCM/MeOH(9/1)洗涤并将滤液在真空下蒸发。将残余物用DCM吸收并用NaHCO3水溶液洗涤。分离各层并且用DCM(2x)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(512mg，绿色泡沫)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm 150x30.0mm；梯度：从98％DCM、2％MeOH(+10％NH4OH)至90％DCM、10％MeOH(+10％NH4OH))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(148mg，绿色油)通过非手性SFC(CHIRALPAK AD-H；5μm 250x20mm；流动相：70％CO2、30％EtOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出2个级分，将其用水-ACN冻干，以分别给出48mg(13％，淡黄色蓬松固体)的化合物4和53mg(14％，淡黄色蓬松固体)的化合物3。
化合物7、化合物8和化合物9的制备
在密封的管中，将中间体44(130mg；0.35mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(48μL；0.42mmol)和Cs2CO3(228mg；0.70mmol)在2-甲基-2-丁醇(1.70mL)中的混合物用N2吹扫。添加BrettPhos预催化剂第一代(14mg；17.5μmol)。将该反应混合物用N2吹扫并在110℃下加热18h。在冷却至室温后，添加另外的1-溴-3,5-二氟苯(48μL；0.42mmol)以及Cs2CO3(228mg；0.70mmol)。将该混合物用N2吹扫并添加BrettPhos预催化剂第一代(14mg；17.5μmol)。将该混合物用N2吹扫并在110℃下加热18h。在冷却至室温后，将粗品与来自在20mg中间体44上进行的反应的另一批次合并。添加EtOAc和水。分离有机层。将水层用固体NH4Cl中和并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(277mg；棕色油)通过硅胶层析(不规则的SiOH 15-40μm；10g；梯度：从100％DCM至90％DCM、10％丙酮)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂蒸发，以给出黄色油，将其在Et2O中进行研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥以给出122mg(62％，黄色泡沫)的化合物7。M.P.：206℃(DSC)。
将86mg的化合物7通过手性SFC(CHIRALCEL OJ-H；5μm 250x20mm；流动相：75％CO2、25％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，提供两个级分，将其用水-ACN冻干，以分别给出39mg(20％，淡黄色蓬松固体)的化合物8和41mg(21％，淡黄色蓬松固体)的化合物9。
替代途径：
在密封的管中，将中间体45(1.5g；20.91mmol)和3,5-二氟苯胺(1.9g；14.53mmol)在DMF(250mL)中的混合物在50℃下搅拌48h。将该溶液倾倒于冰水中。添加EtOAc并且将该混合物通过垫过滤。将产物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(200mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；40g；流动相：0.1％NH4OH、98％DCM、2％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出460mg化合物7。
将260mg的化合物7通过手性SFC(CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：75％CO2、25％MeOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂以给出111mg化合物8(纯度为88％，通过1H NMR)和102mg化合物9。将111mg的化合物8通过非手性SFC(CYANO 6μm150x21.2mm；流动相：85％CO2、15％MeOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(98mg)用戊烷以及Et2O结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出49mg的化合物8。M.P.：100℃(胶，K)。
化合物11、化合物12和化合物13的制备
在密封的管中，将中间体19(283mg；0.86mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(147μL；1.29mmol)和Cs2CO3(560mg；1.72mmol)在2-甲基-2-丁醇(4.20mL)中的混合物用N2吹扫。添加BrettPhos预催化剂第一代(34mg；43μmol)以及BrettPhos(9mg；17μmol)。将该反应混合物用N2吹扫并在110℃下加热18h。在冷却至室温后，添加1-溴-3,5-二氟苯(147μL；1.29mmol)以及Cs2CO3(560mg；1.72mmol)。将该混合物用N2吹扫并添加BrettPhos预催化剂第一代(34mg；43μmol)以及BrettPhos(9mg；17μmol)。将该反应混合物用N2吹扫并在110℃下加热18h。在冷却至室温后，将粗品用EtOAc稀释并且经垫过滤。将滤液在真空下蒸发至干燥。将残余物(700mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm；30g；梯度：从100％DCM至95％DCM、5％(iPrOH/NH4OH 90/10))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出黄色油，将其用乙醚进行研磨并且在真空下干燥以给出323mg(85％，淡黄色固体)的化合物11(M.P.：228℃(DSC))。将化合物11通过手性SFC(CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：80％CO2、20％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其用Et2O进行研磨，蒸发并且在真空下干燥，以给出116mg(28％，灰白色固体)的化合物12(M.P.：218℃(DSC))以及117mg(28％，灰白色固体)的化合物13(M.P.：217℃(DSC))。
化合物23、化合物24和化合物25的制备
在密封的管中，将中间体64(360mg；1.26mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(216μL；1.89mmol)和叔丁醇钠(242mg；2.52mmol)在1,4-二噁烷(13mL)中的混合物在N2下脱气。然后，添加2-(二叔丁基膦基)联苯(38mg；0.13mmol)和Pd2(dba)3(58mg；0.06mmol)并将该反应混合物在100℃下加热18h。将该混合物倾倒于水中并通过垫过滤。将有机层用DCM萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(400mg)通过硅胶层析(SiOH 15μm；梯度：从100％DCM至95％DCM、5％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(300mg)用DIPE/CAN(液滴)吸收。将固体过滤并干燥以给出160mg(32％)的化合物23。将化合物23通过手性SFC(CHIRALCEL OD-H 5μm 250x20mm；流动相：70％CO2、30％iPrOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出64mg(13％)的化合物24(M.P.：100℃(胶，K))和70mg(14％)的化合物25(M.P.：98℃(胶，K))。
化合物27的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物27，使用中间体9和溴苯作为起始材料(30mg，16％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物28的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物28，使用中间体9和1-溴-3-氟苯作为起始材料(46mg，24％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物29和化合物30的制备
根据针对化合物3合成所述的类似程序制备化合物29和化合物30，使用中间体37和1-溴-3-氟苯作为起始材料。将该外消旋化合物通过非手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm；流动相：60％CO2、40％MeOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出两个级分，将其用水-ACN冻干，以分别给出39mg(11％，淡绿色蓬松固体)的化合物29和33mg(9％，淡绿色蓬松固体)的化合物30。
化合物31的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物31，使用中间体25和1-溴-3,5-二氟苯作为起始材料(300mg，13％)。M.P.：213℃(DSC)。
化合物32的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物32，使用中间体9和3-溴-5-氟苯甲醚作为起始材料(85mg，25％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物35的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物35，使用中间体9和3-溴-5-氟甲苯作为起始材料(83mg，25％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物36的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物36，使用中间体71和1-溴-3,5-二氟苯作为起始材料(90mg，34％)。获得化合物36，为3种非对映异构体的混合物。
化合物41的制备：
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物41，使用中间体9和3-溴苯甲醚作为起始材料(冻干，16mg，3％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物42的制备：
根据针对化合物23合成所述的类似程序制备化合物42，使用中间体9和4-溴氟苯作为起始材料(冻干，69mg，27％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物44的制备：
根据针对化合物23合成所述的类似程序制备化合物44，使用中间体9和3-溴-5-氟苯甲醛作为起始材料(95mg，24％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物52的制备：
在密封的管中，将中间体9(100mg；0.28mmol)、3-溴苯并三氟化物(95mg；0.42mmol)和Cs2CO3(183mg；0.56mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在N2下脱气。然后，添加2-(二叔丁基膦基)联苯(17mg；0.06mmol)和Pd2(dba)3(26mg；0.03mmol)并将该反应混合物在100℃下加热24h。将该混合物倾倒于水中并通过垫过滤。将有机层用DCM萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(180mg)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm；150x30.0mm；梯度：从98％DCM、2％MeOH(+10％NH4OH)至92％DCM、10％MeOH(8％NH4OH))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(33mg)用水/ACN 80/20冻干以给出32mg(23％)的化合物52。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物54的制备：
根据针对化合物52合成所述的类似程序制备化合物54，使用中间体9和4-溴-2-氟苯甲腈作为起始材料(冻干：37mg，28％)。M.P.：80℃(胶，K)。化合物55的制备：
根据针对化合物52合成所述的类似程序制备化合物55，使用中间体9和2-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯作为起始材料(冻干：16mg，11％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物57的制备：
根据针对化合物52合成所述的类似程序制备化合物57，使用中间体81和1-溴-3,5-二氟苯作为起始材料(冻干：31mg，24％，白色粉末)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物58的制备：
根据针对化合物52合成所述的类似程序制备化合物58，使用中间体82和1-溴-3,5-二氟苯作为起始材料(冻干：36mg，28％，白色粉末)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物85的制备：
根据针对化合物11合成所述的类似程序制备化合物85，使用中间体14和1-溴-3-氟苯作为起始材料(冻干：36mg，29％，淡黄色蓬松固体)。
化合物106和化合物107的制备
根据针对化合物52合成所述的类似程序制备化合物106和化合物107，使用中间体114和1-溴-3,5-二氟苯作为起始材料。将残余物(0.6g)通过硅胶层析(不规则15-40μm40g；流动相：50％庚烷、50％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(160mg)通过手性SFC(CHIRALCEL OD-H 5μm 250x20mm；流动相：80％CO2、20％EtOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出57mg(10％)的化合物106(M.P.：80℃，胶，K)和60mg(10％)的化合物107(M.P.：80℃-90℃，胶，K)。化合物249的制备：
在相同量(580mg；1.46mmol)的中间体24上进行4次实验。
在密封的管中，将中间体24(580mg；1.46mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(0.29mL；2.54mmol)和Cs2CO3(1.1g；3.39mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在N2下脱气。添加2-(二-叔丁基膦基)联苯(101mg；0.34mmol)以及Pd2(dba)3(155mg；0.17mmol)。将该反应混合物在100℃下加热48h。将该反应混合物倾倒于冰水中，并添加EtOAc，通过垫过滤。将滤液分离并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物(4g)通过硅胶层析(不规则15-40μm 120g；流动相：65％庚烷、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出950mg(31％)化合物249。M.P.：211℃(DSC)。
化合物252的制备：
在密封的管中，将中间体25(1.73g；5.05mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(750μL；6.57mmol)和Cs2CO3(2.47g；7.58mmol)在1,4-二噁烷(16mL)中的混合物在N2下脱气。添加Xantphos(292mg；0.51mmol)和Pd2(dba)3(231mg；0.25mmol)。然后，将该反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物倾倒于H2O中，通过垫过滤并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(1.5g)通过硅胶层析(不规则15-40μm 80g；流动相：65％庚烷、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出1.04g(60％)的中间体25，并将中间体残余物用Et2O吸收，将沉淀物过滤并且在真空下干燥，以给出300mg(13％)的化合物252。
化合物254的制备：
在相同量(475mg；1.39mmol)的中间体23上进行12次实验；
根据针对化合物249合成所述的类似程序制备化合物254，使用中间体23和1-溴-3,5-二氟苯作为起始材料(1.7g，22％)。
化合物255的制备：
根据针对化合物249合成所述的类似程序制备化合物255，使用中间体9和2-溴-4-氟苯甲醛作为起始材料(120mg，22％)。
化合物274的制备：
在密封的管中，将中间体178(0.2g；0.605mmol)、1-溴-3-氟苯(0.079mL；0.726mmol)和Cs2CO3(0.394g；1.21mmol)在叔戊醇(3mL)中的混合物用N2脱气。添加BrettPhos预催化剂第一代(24mg；0.0303mmol)以及Brettphos(6.5mg；0.012mmol)。将该反应混合物用N2吹扫并在110℃下加热42h。在冷却至室温后，将粗品倾倒于水中，用EtOAc稀释并在垫上过滤。将水层酸化并用DCM萃取，将合并的层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以给出94mg(39％)的化合物274(ee：90％)。
化合物274的替代制备：
在50℃下，使用NaOH(1.0M，在水中，4当量)，将化合物262a在THF(10体积)中水解16小时。通过THF蒸馏分离产物，用水稀释并用2M HCl将pH调节至6-7。以18和100g规模的化合物262a进行该程序，并且以定量产率给出化合物274(e.e.：97.9％)。
化合物350的制备：
根据针对化合物52合成所述的类似程序制备化合物350，使用中间体24和4-溴-1,2-二氟苯作为起始材料(250mg，19％)。
实例B2
化合物84的制备：
向中间体100(100mg；0.17mmol)在ACN(3mL)中的溶液中添加巯基乙酸(24μL；0.34mmol)以及1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(102μL；
0.68mmol)在ACN(2mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌15min，然后添加DCM以及10％Na2CO3水溶液。将有机层分离并将水性层用DCM萃(2x)取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物(60mg)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅40g；流动相：0.4％NH4OH、96％DCM，4％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(36mg)通过反相(X-Bridge-C18 5μm 30*150mm；梯度：从75％NH4HCO3 0.5％、25％ACN至35％NH4HCO3 0.5％、65％ACN)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出30mg(44％)化合物84。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物100的制备：
根据针对化合物84合成所述的类似程序制备化合物100，使用中间体108作为起始材料(75mg，82％，淡黄色固体)。
化合物136的制备：
根据针对化合物84合成所述的类似程序制备化合物136，使用中间体128作为起始材料(39mg，44％，灰白色固体)。M.P.：184℃(DSC)。
实例B3：
化合物15和化合物16的制备
在10℃下，在N2下，将溴化甲基镁(0.27mL；0.82mmol)添加至化合物250(0.29g；0.68mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将该溶液在10℃下搅拌45min。将溶液倾倒于饱和NH4Cl溶液中并且将产物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(285mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；12g；流动相：96％DCM、4％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出158mg的级分1和56mg的级分2。将级分1通过反相(X-Bridge-C18 5μm 30*150mm；梯度：从65％NH4HCO3 0.5％、35％ACN至25％NH4HCO30.5％、75％ACN)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(103mg)与56mg的级分2合并以给出159mg，将其通过手性SFC(CHIRALPAK IC 5μm 250x20mm；流动相：70％CO2、30％iPrOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其用水-ACN(80/20)冻干以给出70mg(23％，黄色粉末)的化合物15(M.P.：80℃(胶，K))以及56mg(15％，黄色粉末)的化合物16(M.P.：80℃(胶，K))。
实例B4：
化合物17的制备：
在0℃下，将HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(0.31mL；1.26mmol)添加至中间体49(150mg；0.25mmol)在ACN(6mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌3h。将溶液倾倒于冰水中并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(160mg)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅40g；流动相：0.1％NH4OH、90％DCM、10％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出45mg的化合物17(36％)。M.P.：170℃(K)。
化合物18的制备：
在0℃下，将HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(0.92mL；3.68mmol)添加至中间体50(450mg；0.74mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌3h。将溶液倾倒于冰水中并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(265mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；24g；流动相：60％庚烷、5％MeOH、35％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出132mg(35％；黄色泡沫)的18。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物72的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物72，使用中间体85作为起始材料(冻干：72mg，45％，黄色粉末)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物93的制备：
根据针对化合物18合成所述的类似程序制备化合物93，使用中间体103作为起始材料(32mg，14％，黄色泡沫)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物122的制备：
向中间体118a(163mg；0.29mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl(3M，在环戊基甲醚中)(0.3mL；0.9mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌2h30。然后，添加更多HCl(3M，在环戊基甲醚中)(0.3mL；0.9mmol)并将该反应混合物在50℃下加热3h。添加水并将混合物缓慢用NaHCO3(固体)碱化。分离各层并且将水层用DCM(2x)萃取，并用DCM/MeOH(9/1)(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(136mg，橙色油)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm；4g；梯度：从97％DCM、3％(MeOH/NH4OH：95/5)至85％DCM、15％(MeOH/NH4OH：95/5))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(72mg，淡黄色油)通过反相(X-Bridge-C18 5μm 30*150mm；梯度：从75％(水性NH4HCO3 0.5％)、25％ACN至35％(水性NH4HCO3 0.5％)、65％ACN)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出37mg(28％；黄色泡沫)的化合物122。
化合物123的制备：
根据针对化合物122合成所述的类似程序制备化合物123，使用中间体118b作为起始材料(30mg，21％，淡黄色泡沫)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物130的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物130，使用中间体122作为起始材料(75mg，28％)。M.P.：159℃(DSC)。
化合物132的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物132，使用中间体125作为起始材料(120mg，36％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物137的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物137，使用中间体129作为起始材料(27mg，36％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物138的制备：
根据针对化合物122合成所述的类似程序制备化合物138，使用中间体132b作为起始材料(41mg，56％，黄色泡沫)。
化合物139的制备：
根据针对化合物122合成所述的类似程序制备化合物139，使用中间体132c作为起始材料(37mg，50％，黄色泡沫)。
化合物147的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物147，使用中间体135作为起始材料(40mg，20％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物152的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物152，使用中间体136作为起始材料(40mg，24％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物165的制备：
向中间体144(297mg；0.52mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(0.75mL；3.01mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌2h30。添加水并且将该混合物缓慢用10％K2CO3水溶液碱化。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(210mg)通过硅胶层析(40g；流动相：从90％DCM、10％MeOH、0.5％NH4OH至85％DCM、14％MeOH、1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出130mg(53％)化合物165。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物166的制备：
根据针对化合物165合成所述的类似程序制备化合物166，使用中间体145作为起始材料(120mg，43％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物174的制备：
根据针对化合物165合成所述的类似程序制备化合物174，使用中间体148b作为起始材料(42mg，49％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物175的制备：
根据针对化合物165合成所述的类似程序制备化合物175，使用中间体148c作为起始材料(38mg，45％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物176的制备：
根据针对化合物165合成所述的类似程序制备化合物176，使用中间体149作为起始材料(98mg，32％)。将该反应混合物在0℃下搅拌1并在室温下搅拌3h。
化合物224的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物224，使用中间体160作为起始材料(从乙醚结晶；275mg，65％)。M.P.：163℃(DSC)。
化合物282、化合物282a以及化合物282b的制备
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物282，使用中间体187作为起始材料。从MeOH以及Et2O结晶，给出520mg的化合物282(54％)，MP：100℃，胶，K)。
将化合物282(440mg)通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*20mm；流动相：50％CO2、50％EtOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出189mg的一种化合物，将其从Et2O结晶，给出120mg(12％)的化合物282a(MP：100℃，胶，K)；以及195mg的另一种化合物，将其从Et2O结晶，给出116mg(12％)的化合物182b(MP：100℃，胶，K)。
化合物296、化合物296a以及化合物296b的制备
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物296，使用中间体188作为起始材料(725mg，87％)。将化合物296(700mg)通过手性SFC(CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：88.2％CO2、11.8％MeOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出219mg的一种化合物，将其从戊烷结晶，给出180mg(21％)的化合物296a；以及214mg的另一种化合物，将其从戊烷结晶，给出161mg(19％)的化合物296b。
化合物297、化合物297a以及化合物297b的制备
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物297，使用中间体189作为起始材料(465mg，73％)。将化合物297通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：70％CO2、30％iPrOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出179mg的一种化合物，将其从DIPE结晶，给出136mg(21％)的化合物297a；以及136mg的另一种化合物，将其从DIPE结晶，给出103mg(16％)的化合物297b。
化合物315a的制备
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物315a，使用中间体195a作为起始材料(84mg，44％，MP：86℃，胶，K)。
化合物315b的制备
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物315b，使用中间体195b作为起始材料(96mg，38％，M.P.：90℃(胶，K))。
化合物317的制备
在0℃下，向中间体205(0.56g，0.92mmol)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.028mL，13.8mmol)。将该溶液加温至室温并在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒于水中，用K2CO3 10％水溶液碱化并将该化合物用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(0.39g)通过硅胶层析(固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：90％DCM、10％MeOH(+10％NH4OH))进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂蒸发直至干燥，并将得到的残余物从DIPE中结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出107mg(23％)化合物317。M.P：167℃(DSC)。
化合物318的制备
根据针对化合物317合成所述的类似程序制备化合物318，使用中间体203作为起始材料(75mg，30％)。
化合物322a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物322a，使用中间体206a作为起始材料(152mg，39％，MP：122℃，K)。
化合物322b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物322b，使用中间体206b作为起始材料(228mg，55％，MP：80℃，K)。
化合物323a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物323a，使用中间体207a作为起始材料(246mg，62％，MP：126℃，K)。
化合物323b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物323b，使用中间体207b作为起始材料(267mg，64％，MP：130℃，K)。
化合物324a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物324a，使用中间体208a作为起始材料(158mg，37％，MP：60℃，K)。
化合物324b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物324b，使用中间体208b作为起始材料(100mg，23％，MP：60℃，K)。
化合物325a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物325a，使用中间体209a作为起始材料(123mg，37％，MP：144℃，K)。
化合物325b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物325b，使用中间体209b作为起始材料(162mg，47％，MP：138℃，K)。
化合物329a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物329a，使用中间体213a作为起始材料(175mg，50％，MP：121℃，K)。
化合物329b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物329b，使用中间体213b作为起始材料(139mg，38％，MP：124℃，K)。
化合物335a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物335a，使用中间体215a作为起始材料(75mg，45％)。
化合物335b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物335b，使用中间体315b(69mg，35％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物340的制备：
根据针对化合物165合成所述的类似程序制备化合物340，使用中间体218作为起始材料(133mg，52％)。M.P.：180℃(DSC)。
化合物344a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物344a，使用中间体220a作为起始材料(234mg，39％)。M.P.：75℃(胶，K)。
化合物344b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物344b，使用中间体220b作为起始材料(258mg，44％)。M.P.：75℃，胶K。
化合物345、化合物345a以及化合物345b的制备
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物345，使用中间体221作为起始材料(590mg；82％)。从590mg化合物345分离对映异构体是通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H 5μm 250x20mm，流动相：70％CO2、30％EtOH)进行。收集纯的级分并蒸发溶剂，提供2个级分，将其分别从戊烷结晶以给出153mg(21％)化合物345a(M.P.：80℃(K)以及127mg(21％)的化合物345b(M.P.：80℃(K))。
化合物351的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物351，使用中间体222作为起始材料(209mg g；29％)。
化合物352的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物352，使用中间体223作为起始材料(103mg g；32％)。
化合物355的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物355，使用中间体224作为起始材料(179mg，28％)。M.P.：胶(K)。
化合物356a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物356a，使用中间体225a作为起始材料(24mg，67％)。
化合物356b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物356b，使用中间体225b作为起始材料(26mg，70％)。
化合物359的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物359，使用中间体226作为起始材料(85mg，33％)。
化合物362的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物362，使用中间体227作为起始材料(138mg，48％)。
化合物365的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物365，使用中间体228作为起始材料(110mg；66％，M.P：80℃胶(K))。
化合物365a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物365a，使用中间体228a作为起始材料(155mg；95％，M.P：80℃胶(K))。
化合物365b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物365b，使用中间体228b作为起始材料(106mg；67％，M.P：80℃胶(K))。
化合物368的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物368，使用中间体229作为起始材料。(249mg，29％)。
化合物370a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物370a，使用中间体230a作为起始材料(55mg，14％，M.P.：128℃(DSC))。
化合物370b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物370b，使用中间体270b作为起始材料(75mg，18％，M.P.：80℃(胶，K))。
化合物371a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物371a，使用中间体231a作为起始材料(174mg，43％，M.P.：114℃(K))。
化合物371b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物371b，使用中间体271b作为起始材料(114mg，31％，M.P.：107℃(K))。
中间体372的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物372，使用中间体232作为起始材料(130mg；68％)。
化合物374a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物374a，使用中间体233a作为起始材料(180mg，61％，M.P.：132℃(K))。
化合物374b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物374b，使用中间体233b作为起始材料(132mg，52％，M.P.：130℃(K))。
化合物376的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物376，使用中间体234作为起始材料。(26mg，4％，M.P.：胶在130℃，(K))
化合物379a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物379a，使用中间体235a作为起始材料(41mg，31％)。
化合物379b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物379b，使用中间体235b作为起始材料(33mg，26％)。
化合物380a的制备：
向中间体236a(105mg；0.179mmol)在MeTHF(1.80mL)中的溶液中添加HCl(357μL；1.07mmol，3M，在环戊基甲醚中)。将该溶液在室温下搅拌过周末，然后缓慢用NaHCO3饱和水溶液碱化并添加DCM。将有机层分离并将水性层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤出并且蒸发。将粗品(69mg)通过硅胶层析(不规则SiOH，15-40μm，4g，Grace，液体装载(DCM)，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％、MeOH/水性NH3(95:5)10％)进行纯化，以给出40mg的淡黄色油，将其溶解在ACN(1mL)中，用水(9mL)扩展并冻干以给出38mg(44％)的呈黄色蓬松固体的化合物380a。
化合物380b的制备：
根据针对化合物380a合成所述的类似程序制备化合物380b，使用中间体236b作为起始材料。(26mg27％)。
化合物385的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物385，使用中间体240作为起始材料(148mg，78％)。
化合物386的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物386，使用中间体241作为起始材料(11mg，62％)
中间体387的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物387，使用中间体242作为起始材料(300mg；77％)。
化合物389的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物389，使用中间体243作为起始材料(90mg，71％)。
化合物390的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物390，使用中间体244作为起始材料(21mg，60％)。
化合物122a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物122a，使用中间体118a作为起始材料(3.85g，34％，MP：116℃(DSC))。
化合物123a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物123a，使用中间体118b作为起始材料(73mg，9％，MP：130℃(DSC))。
化合物404a的制备：
根据针对化合物317合成所述的类似程序制备化合物404a，使用中间体346a作为起始材料(99mg，66％)。
化合物404b的制备：
根据针对化合物317合成所述的类似程序制备化合物404b，使用中间体346b作为起始材料(122mg，65％)。
化合物405a的制备：
根据针对化合物317合成所述的类似程序制备，使用中间体347a作为起始材料(110mg，70％)。
化合物405b的制备：
根据针对化合物317合成所述的类似程序制备化合物405b，使用中间体347b作为起始材料(126mg，72％)。
化合物406a的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物406a，使用中间体348a作为起始材料(115mg，23％，胶在80℃(K))。
化合物406b的制备：
根据针对化合物17合成所述的类似程序制备化合物406b，使用中间体348b作为起始材料(213mg，47％，胶在80℃(K))。
实例B5
化合物79的制备：
将TFA(1.0mL；13.07mmol)添加至中间体86(180mg；0.31mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该混合物缓慢用NaHCO3饱和溶液淬灭。然后将该混合物用DCM和水稀释。将各层分离并将水层用K2CO3(pH 11)碱化。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物(170mg，淡绿色油)通过硅胶层析(不规则SiOH 15-40μm；4g；梯度：从99％DCM、1％(MeOH/NH4OH：95/5)至88％DCM、12％(MeOH/NH4OH：95:5))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将得到的残余物用水/ACN冻干以给出104mg(70％，淡黄色蓬松固体)的化合物79。
化合物82的制备：
根据针对化合物79合成所述的类似程序制备化合物82，使用中间体97作为起始材料(冻干：125mg，42％)。
实例B6
化合物81的制备：
将HCl(1M，在H2O中)(404μL；404μmol)添加至中间体94(46mg；80.9μmol)在丙酮(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将该混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物吸收在DCM和水中。将各层分离并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(73mg，黄色油)通过反相(X-Bridge-C18；5μm 30*150mm；梯度：从50％(水性NH4HCO3 0.5％)、50％MeOH至100％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物冻干并将产物(20.5mg)通过手性SFC(2ETHYLPYRIDINE；6μm 150x21.2mm；流动相：85％CO215％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物用水/ACN(8/2)冻干以给出14mg(36％)的化合物81。
实例B7：
化合物19的制备：
在密封的玻璃中，在100℃下，将在THF(4mL)中的中间体51(200mg；0.46mmol)和甲胺(2M，在THF中)(2.28mL；4.56mmol)搅拌过夜。将得到的溶液倾倒于水中并且用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(245mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；24g；流动相：90％DCM、10％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(79mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；24g；流动相：90％DCM、10％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出41mg(19％)化合物19。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物94和化合物95的制备
根据针对化合物19合成所述的类似程序制备化合物94和化合物95，使用中间体51和氮杂环丁烷作为起始材料。将残余物(145mg)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅12g；梯度：从95％DCM、5％MeOH、0.1％NH4OH至90％DCM、10％MeOH、0.1％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥。将残余物(89mg)通过手性SFC(CHIRALPAK IC 5μm 250x20mm；流动相：55％CO2、45％EtOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出25mg(16％)的化合物94(M.P.：80℃，胶，K)和23mg(15％)的化合物95(M.P.：80℃，胶，K)。
实例B8：
化合物20的制备：
在密封的玻璃器皿中，在60℃下，将中间体52(300mg；0.77mmol)以及N-乙基-3-氟苯胺(705mg；5.07mmol)在DMF(3mL)中的溶液加热2天。将溶液冷却。然后，将该混合物倾倒于冷却的水中，用K2CO3碱化并且用EtOAc萃取产物。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(450mg)通过硅胶层析(80g；流动相：50％庚烷、7％MeOH、3％EtOAc、0.5％NH4OH)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物(168mg)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅40g；流动相：42％庚烷、8％MeOH(+10％NH4OH)、50％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出100mg(26％)化合物20。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物80的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物80，使用中间体87和3,5-二氟苯胺作为起始材料(24mg，15％)。M.P.：244℃(DSC)。
化合物97的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物97，使用中间体105和3-氟-N-甲基苯胺作为起始材料(405mg，22％)。M.P.：146℃(DSC)。化合物99的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物99，使用中间体87和3-氯-5-氟苯胺作为起始材料(400mg，22％)。M.P.：189℃(DSC)。
化合物104的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物104，使用中间体45和3-氟苯胺作为起始材料(20mg，11％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物119的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物119，使用中间体52和3-氯苯胺作为起始材料(23mg，19％)。M.P.：80℃(K)。
化合物120的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物120使用中间体52和间甲苯胺作为起始材料(28mg，25％)。M.P.：80℃(K)。
化合物121的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物121，使用中间体52和间茴香胺作为起始材料(24mg，20％)。M.P.：80℃(K)。
化合物124的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物124，使用中间体52和3-溴苯胺作为起始材料(50mg，31％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物125的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物125，使用中间体52和3-乙基苯胺作为起始材料(50mg，34％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物126的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物126，使用中间体52和3,5-二甲基苯胺作为起始材料(50mg，34％)。M.P.：80℃(胶，K)。
化合物127和化合物128的制备
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物127和化合物128，使用中间体119和N-甲基-间甲苯胺作为起始材料。在手性SFC(固定相：Chiralpak IA 5μm 250*20mm，流动相：70％CO2、30％iPOH(0.3％iPrNH2))进行纯化之后获得80mg(26％)的化合物127；M.P.：80℃(胶，K)以及85mg(27％)的化合物128；M.P.：80℃(胶，K)。
化合物129的制备：
在密封的玻璃器皿中，在60℃下，将中间体52(0.2g；0.51mmol)以及中间体121(0.74g；2.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液加热24h。将该溶液冷却至室温并倾倒于冷却的水中。将该混合物用K2CO3碱化并且用EtOAc萃取产物。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(677mg)用THF(20mL)吸收并添加四丁基氟化铵(3mL；10.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒于冷却的水中并且将产物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(590mg)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅40g；流动相：43％庚烷、7％MeOH(+10％NH4OH)、50％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出39mg(14％)化合物129。M.P.：80℃(K)。
化合物131的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物131，使用中间体52和3-氨基苯甲腈作为起始材料（49mg，34%）。M.P.：80℃（K）。
化合物133的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物133，使用中间体52和3,5-二氯苯胺作为起始材料（25mg，16%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物134的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物134，使用中间体52和3,5-二甲氧基苯胺作为起始材料（26mg，17%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物135的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物135，使用中间体119和硫代苯酚钠作为起始材料（148mg，58%，淡黄色固体）。M.P.：144℃（DSC）。
化合物140和化合物141的制备
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物140和化合物141，使用中间体119和3-氯-N-甲基苯胺作为起始材料。在手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm，流动相：75%CO2、25%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化之后获得69mg（21%）的化合物140；M.P.：80℃（胶，K）以及69mg（21%）的化合物141；M.P.：80℃（胶，K）。
化合物146的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物146，使用中间体52和3-氯-5-氟苯胺作为起始材料（29mg，19%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物150的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物150，使用中间体119和苯胺作为起始材料（75mg，26%）。M.P.：110℃（K）。
化合物153的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物153，使用中间体139和3,5-二氟苯胺作为起始材料（90mg，23%，淡黄色泡沫）。M.P.：90℃（胶，K）。
化合物155的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物155，使用中间体119和3-氨基苯甲腈作为起始材料（57mg，18%）。M.P.：186℃（DSC）。化合物158和化合物159的制备
在N2下，将3-二氟苯胺（1.36g；10.55mmol）添加至中间体20（730mg；2.11mmol）在DMF（19mL）中的溶液中。将该溶液在密封的管中在60℃下搅拌7天。将溶液冷却，倾倒于冷却的水中，并且用K2CO3碱化。添加EtOAc。用EtOAc萃取产物并将有机层浓缩。添加Et2O并且滤出沉淀物。将沉淀物通过硅胶层析（SiO2：80g，流动相：45%庚烷5%MeOH 50%EtOAc 0.5%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥，以给出450mg的外消旋化合物不纯的级分。将此残余物通过硅胶层析（SiO2：80g，流动相：67%庚烷3%MeOH 30%EtOAc 0.5%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥，以给出322mg（35%）的外消旋化合物。分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm，流动相：85%CO2、15%MeOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出134mg（14%）的化合物158以及120mg（13%）的化合物159。
化合物167的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物167，使用中间体145和3,5-二氟苯胺作为起始材料（15mg，6%）。M.P.：80℃（胶，K）。将该反应混合物在50℃搅拌36h。
化合物260的制备：
在密封的管中，将中间体87（1g；2.17mmol）、2,5-二氟苯胺（1.1mL；10.84mmol）在DMF（10mL）中的混合物在50℃下搅拌48h。将溶液倾倒于冷却的水中。添加EtOAc并且将该混合物通过垫过滤。将产物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（1.2g）从Et2O结晶并且干燥以给出0.32g（34%，黄色固体）的化合物260。
化合物264的制备：
根据针对化合物262合成（替代途径）所述的类似程序制备化合物264，使用中间体87和3-氯-5-氟苯胺作为起始材料（400mg，42%）。将该反应混合物在50℃搅拌48h。M.P.：189℃（DSC）。
化合物266的制备：
根据针对化合物260合成所述的类似程序制备化合物266，使用中间体105和3,4,5-三氟苯胺作为起始材料（2.72g，64%，M.P.：220℃（K））。将反应混合物在60℃下搅拌4天。
化合物269的制备：
根据针对化合物262合成所述的类似程序制备化合物269，使用中间体105和3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料（从Et2O结晶；865mg；34%）。
化合物293的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物293，使用中间体105和4-甲基-3-氟苯胺作为起始材料（4.12g，65%）。M.P.：186℃，K）。
化合物304的制备：
根据针对化合物20合成所述的类似程序制备化合物304，使用中间体194和3,5-二氟苯胺作为起始材料（10mg，5%）。
实例B9
化合物156和化合物157的制备
将硫代吗啉1,1-二氧化物（86mg；0.63mmol）以及K2CO3（117mg；0.85mmol）添加至中间体140（177mg；0.42mmol）在ACN（4mL）中的混合物中。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，与来自在63mg中间体140上进行的反应的另一批次合并并倾倒于水中。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物（420mg）通过硅胶层析（40g；流动相：从100%DCM至98%DCM、2%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂直至干燥。将残余物（外消旋，220mg）通过手性SFC（CHIRALPAK IC 5μm250x20mm；流动相：60%CO2、40%EtOH）进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出101mg（34%）化合物156和98mg（33%）化合物157。
化合物160的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物160，使用中间体142和2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物作为起始材料（98mg，28%）。M.P.：229℃（DSC）。
化合物161的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物161，使用中间体143和2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物作为起始材料（109mg，31%）。M.P.：228℃（DSC）。
化合物162的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物162，使用中间体142和2,2,2-三氟乙胺作为起始材料（60mg，25%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物163的制备：2.07HCl 1.40H2O
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物163，使用中间体143和2,2,2-三氟乙胺作为起始材料。在纯化之后，将残余物（140mg）溶解在ACN中，转化为盐酸盐（[HCl/iPrOH 5M]；3当量/V=0.17mL]）。过滤该盐以给出150mg（51%）的化合物163（2.07HCl1.40H2O）。M.P.：239℃（DSC）。
化合物164的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物164，使用中间体140和2,2-二氟乙胺作为起始材料（76mg，23%）。M.P.：116℃（DSC）。
化合物168的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物168，使用中间体140和吗啉作为起始材料（121mg，31%）。M.P.：165℃（DSC）。
化合物173的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物173，使用中间体142和2-(甲基磺酰基)-乙胺盐酸盐作为起始材料（65mg，21%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物192的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物192，使用中间体143和2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐作为起始材料（34mg，11%）。M.P.：229℃（DSC）。
化合物193的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物193，使用中间体143和(R)-(2-羟基甲基)吗啉HCl作为起始材料（105mg，35%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物194的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物194，使用中间体143和(S)-(2-羟基甲基)吗啉HCl作为起始材料（152mg，51%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物195的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物195，使用中间体142和2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐作为起始材料（110mg，43%）。M.P.：228℃（DSC）。
化合物196的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物196，使用中间体142和(S)-(2-羟基甲基)吗啉HCl作为起始材料（冻干：158mg，63%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物197的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物197，使用中间体142和(R)-(2-羟基甲基)吗啉HCl作为起始材料（冻干：170mg，68%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物205的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物205，使用中间体143和(3R,4R)-3,4-二甲氧基吡咯烷盐酸盐作为起始材料（85mg，35%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物206的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物206，使用中间体143和顺式-2,6-二甲基吗啉作为起始材料（97mg，41%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物207的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物207，使用中间体142和(3R,4R)-3,4-二甲氧基吡咯烷盐酸盐作为起始材料（冻干：94mg，35%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物208的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物208，使用中间体142和顺式-2,6-二甲基吗啉作为起始材料（133mg，52%）。M.P.：80℃（K）。
化合物210的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物210，使用中间体142和4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐作为起始材料（91mg，45%）。M.P.：80℃（K）。
化合物222的制备：
根据针对化合物156合成所述的类似程序制备化合物222，使用中间体143和4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐作为起始材料（17mg，7%）。M.P.：163℃（DSC）。
实例B10
化合物21和化合物22的制备
将中间体58（76mg；0.15mmol）和对甲苯磺酸一水合物（6mg；29μmol）在MeOH（6.38mL）中的溶液在50℃下加热3天。将得到的溶液在减压下蒸发。将残余物溶解在EtOAc（10mL）中并且用NaHCO3饱和水溶液（5mL）洗涤。用EtOAc（2x10mL）萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物与来自127mg的中间体58的另一批次合并并通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；24g；梯度：从100%EtOAc至85%EtOAc、15%MeOH（+5%NH4OH））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（105mg，棕色粉末）与来自在165mg的中间体58上进行的反应的另一批次合并，并通过反相（X-Bridge-C18 5μm 30*150mm；梯度：从65%水性NH4HCO3 0.5%、35%ACN至25%水性NH4HCO3 0.5%、75%ACN）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（158mg）通过手性SFC（Lux纤维素4；5μm 250*21.2mm；流动相：75%CO2、25%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出59mg（19%，黄色粉末）的化合物21（M.P.：184℃（DSC））以及54mg（17%，黄色粉末）的化合物22（M.P.：183℃（DSC））。
实例B11
化合物177的制备：
在10℃下，将TFA（0.8mL，10.27mmol）添加至中间体150（0.18g；0.34mmol）在MeOH（20mL）中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌24h。将溶液冷却，并将该混合物倾倒于冷却的水中，用K2CO3碱化并且用EtOAc萃取产物。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（130mg）通过硅胶层析（不规则裸二氧化硅10g；流动相：97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（73mg）用ACN/水20/80冻干以给出69mg（45%，黄色粉末）的化合物177。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物178的制备：
根据针对化合物177合成所述的类似程序制备化合物178，使用中间体151作为起始材料（冻干：122mg，61%，黄色粉末的化合物178；M.P.：80℃（胶，K））。
实例B12
化合物229的制备：
向中间体163（350mg；0.63mmol）在THF（9mL）中的混合物中添加TBAF（0.69mL；0.69mmol）并将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该混合物浓缩并将残余物通过硅胶层析（SiOH 15μm；25g流动相：100%DCM至90%DCM、10%MeOH、1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。在超声处理下，将残余物用二异丙醚/ACN（液滴）结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出195mg（63%）的化合物229。
化合物230的制备：
根据针对化合物229合成所述的类似程序制备化合物230，使用中间体165作为起始材料（186mg，79%，M.P.：218℃（DSC））。
化合物231的制备：
根据针对化合物229合成所述的类似程序制备化合物231，使用中间体164作为起始材料（102mg，42%）
化合物232的制备：
根据针对化合物229合成所述的类似程序制备化合物232，使用中间体166作为起始材料（197mg，82%，M.P.：181℃（DSC））。
化合物244的制备：
将TBAF（0.37mL，1M，0.37mmol）添加至中间体174（200mg，0.34mmol）在THF（4.9mL）中的混合物中并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩并将残余物（420mg）通过硅胶层析（SiOH 15μm，25g；流动相：梯度从98%DCM 2%MeOH 0.2%NH4OH至90%DCM 10%MeOH0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分。蒸发溶剂并从DIPE/ACN结晶以给出78mg（48%）的化合物244
化合物245的制备：
根据针对化合物244合成所述的类似程序制备化合物245，使用中间体175作为起始材料，（87mg；41%）的化合物245。
化合物276的制备：
将四丁基氟化铵（0.6mL，1M，在THF中，0.6mmol）添加至中间体180（300mg，0.542mmol）在THF（8mL）中的混合物中并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩并将残余物通过硅胶层析（SiO2 15μm，25g，流动相：98%DCM 2%MeOH 0.2%NH4OH至90%DCM 10%MeOH 1.1%NH4OH）进行纯化。将纯的级分浓缩，并将得到的残余物在超声下从DIPE/ACN（液滴）结晶。将沉淀物过滤以给出155mg（65%）的化合物276（M.P.：194℃（DSC））。
化合物336的制备：
根据针对化合物229合成所述的类似程序制备化合物336，使用中间体216作为起始材料（155mg，65%）。M.P.：195℃（DSC）。
化合物343的制备：
根据针对化合物229合成所述的类似程序制备化合物343，使用中间体219作为起始材料（955mg，57%）。
化合物391、化合物391a以及化合物391b的制备
根据针对化合物229合成所述的类似程序制备化合物391，使用中间体245作为起始材料（390mg；70%）。
通过手性SFC（CHIRALPAK DIACEL OJ 250x20mm；流动相：CO2、EtOH-iPrOH（50-50）+0.4%iPrNH2）进行对映异构体的分离。收集纯的级分并蒸发溶剂以在冻干之后给出26mg（5%）的化合物391a以及29mg（5%）的化合物391b。
实例B13
化合物56的制备：
在微波小瓶中，将3,5-二氟苯酚（31mg；0.24mmol）和PPh3（62mg；0.24mmol）添加至中间体76（61mg；0.16mmol）在THF（1.6mL）中的溶液中。然后，添加二-叔丁基偶氮二甲酸酯（55mg；0.24mmol）并且将该混合物在室温下搅拌18h。然后，依次添加更多3,5-二氟苯酚（31mg；0.24mmol）、PPh3（62mg；0.24mmol）以及二-叔丁基偶氮二甲酸酯（55mg；0.24mmol）并将该混合物在40℃下搅拌18h。将该混合物与来自在20mg中间体76上进行的反应的另一批次合并。将该混合物在真空下蒸发并吸收于DCM中。将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物（400mg，黄色油）通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；10g；梯度：从100%DCM至96.5%DCM、3.5%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（160mg，黄色固体）通过手性SFC（CYANO 6μm 150x21.2mm；流动相：92%CO2、8%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物用水-ACN（80/20）冻干以给出32mg（31%，白色蓬松固体）的56。M.P.：55℃（DSC）。
化合物68的制备：
根据针对化合物56合成所述的类似程序制备化合物68，使用中间体17和3-氟苯酚作为起始材料（冻干：58mg，23%，黄色蓬松固体）。M.P.：49℃（DSC）。
化合物73和化合物74的制备
根据针对化合物56合成所述的类似程序制备化合物73和化合物74，使用中间体17和2,3-二氟苯酚作为起始材料。在手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：70%CO2、30%EtOH）纯化之后获得63mg（24%，黄色蓬松固体）的化合物73以及64mg（24%，淡色蓬松固体）的化合物74。
化合物78的制备：
根据针对化合物56合成所述的类似程序制备化合物78，使用中间体17和2-溴-5-氟苯酚作为起始材料（冻干：24mg，3%，黄色蓬松固体）。M.P.：235℃（DSC）。
化合物151的制备：
在密封的玻璃器皿中，将苯酚（41mg；0.43mmol）和氰基亚甲基三丁基正膦（0.15mL；0.58mmol）添加至中间体17（100mg；0.29mmol）在甲苯（3mL）中的溶液中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发至干燥。将残余物（350mg，棕色油）通过硅胶层析（40g；流动相：40%庚烷、10%MeOH、50%EtOAc、0.5%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂直至干燥。将残余物（120mg）通过硅胶层析（40g；流动相：45%庚烷、5%MeOH、50%EtOAc、0.5%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出17mg（14%）化合物151。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物209的制备：
根据针对化合物151合成所述的类似程序制备化合物209，使用中间体15和3,4-二氟苯酚作为起始材料（从乙醚结晶：1.4g，52%）。M.P.：183℃（DSC）。
化合物247的制备：
将3,5-二氟苯酚（480mg；3.69mmol）、二-叔丁基偶氮二甲酸酯（849mg；3.69mmol）以及PPh3（967mg；3.69mmol）添加至中间体15（1g；2.46mmol）在THF（24mL）中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，添加另外的3,5-二氟苯酚（480mg；3.69mmol）、二-叔丁基偶氮二甲酸酯（849mg；3.69mmol）以及PPh3（967mg；3.69mmol）并将该混合物在60℃下搅拌4h。将该混合物通过垫进行过滤并且将滤液在真空下进行蒸发。将残余物在Et2O中研磨，过滤并将滤液在真空下蒸发。将得到的残余物（2.5g，橙色油）通过硅胶层析（规则SiOH 30μm；80g；流动相：从100%DCM至70%DCM、30%EtOAc）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出1.36g（84%；黄色油）的化合物247。
化合物256的制备：
根据针对化合物247合成所述的类似程序制备化合物256，使用中间体15和3-氟苯酚作为起始材料（1.44g，46%，黄色油）。替代途径：
根据针对化合物277合成所述的类似程序制备化合物256，使用中间体15和3-氟苯酚作为起始材料（1.57g，62%，黄色粉末）。
化合物277的制备：
将3,5-二氟苯酚（228mg；1.76mmol）和氰基亚甲基三丁基膦（614μL；2.34mmol）依次添加至中间体56（396mg；1.17mmol）在甲苯（11.9mL）中的溶液中。将该反应混合物在60℃下加热过夜。将得到的溶液在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；24g；梯度：从90%庚烷、9%EtOAc、1%MeOH至60%庚烷、36%EtOAc、4%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，330mg（63%，淡橙色粉末）的化合物277。
化合物310的制备：
根据针对化合物151合成所述的类似程序制备化合物310，使用中间体15和4-氯-3-氟苯酚作为起始材料（1.75g，100%）。
化合物377的制备
根据针对化合物151合成所述的类似程序制备化合物377，使用中间体15和3,4,5-三氟苯酚作为起始材料（2.13g，62%）。
化合物403、化合物403a以及化合物403b的制备
根据针对化合物247合成所述的类似程序制备化合物403，使用中间体17和3,5-二氟苯酚作为起始材料（233mg，99%）。
分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：75%CO2、25%iPrOH）进行。混合纯的级分并蒸发溶剂以在冻干之后分别提供32mg（15%）的化合物403a（MP：53℃，DSC）以及31mg（14%）的化合物403b（MP：54℃，DSC）。
实例B14
化合物96的制备：
将水合肼（132mg；1.35mmol）添加至中间体104（750mg；1.35mmol）在MeOH（20mL）中的溶液中。将溶液在回流（70℃）下加热20h。将溶液倾倒于冷却的水中并将有机层用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物（425mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；24g；流动相：90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发。将残余物（97mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；24g；流动相：90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出45mg（8%）的化合物96。M.P.：80℃（胶，K）。
实例B15
化合物233的制备：
根据针对化合物262合成所述的类似程序制备化合物233，使用中间体105和3,4-二氟苯胺作为起始材料（7g；52%，M.P.：210℃（K））。
化合物235的制备：
在N2下，将3,5-二氟苯胺（16.4g；0.13mmol）添加至中间体105（8.5g；0.025mol）在DMF（200mL）中的溶液中。将该溶液在密封的管中在60℃下搅拌48小时。将溶液冷却，倾倒于冷却的水中，并且用K2CO3碱化并添加EtOAc。用EtOAc萃取该混合物并将有机层浓缩。将残余物用Et2O吸收，并将沉淀物过滤并且干燥，给出7.2g（66%）的化合物235。
实例B16
化合物250的制备：
将MnO2（2.08g；24mmol）分部分地添加至化合物10（1.7g；3.99mmol）在DCM（77mL）中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过垫过滤并将滤液蒸发，以给出1.65g（97%）的化合物250。M.P：120℃（K）。
化合物271的制备：
将氧化锰（782mg；8.99mmol）分部分地添加至化合物84（600mg；1.5mmol）在DCM（30mL）中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物通过垫过滤，并蒸发至干燥。然后，将残余物用二异丙醚吸收以给出500mg（83%）的化合物271。在使用此化合物转化为另一种化合物的情况下，就将它照原样使用不经进一步纯化。
实例B17
化合物262的制备：
向中间体107（1g；1.68mmol）和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯（1mL；6.72mmol）在ACN（16mL）中的溶液中添加巯基乙酸（234μL；3.36mmol）。将该溶液在室温下搅拌1h。添加DCM和10%Na2CO3水溶液。将有机层分离并将水性层用DCM（2x）萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm；30g；梯度：从100%DCM至95%DCM、5%MeOH/NH4OH（95/5））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出化合物262的2个级分，分别为242mg（35%，黄色固体）以及382mg（55%，淡棕色固体）。总产率：90%替代途径：
在N2下，向中间体105（1.05g；3.13mmol）在DMF（12mL）中的溶液中添加3-氟苯胺（1.75mL；18.17mmol）将该溶液在密封的管中在60℃下搅拌48h。将该溶液冷却至室温，然后倾倒于冷却的水中并用K2CO3碱化。添加EtOAc。将有机层萃取，用H2O洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干燥。将残余物（3.4g）用DCM、MeOH和Et2O吸收。将沉淀物过滤，用MeOH和Et2O的混合物洗涤并干燥以给出0.66g（51%）的化合物262。M.P.：222℃（DSC）。
化合物262a和化合物262b的制备
通过SFC（固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流动相：70%CO2、25%iPrOH（0.3%iPrNH2））分离化合物262之后获得化合物262a和262b。浓缩溶剂后，将每个级分从Et2O结晶，过滤之后产生747mg（37%）的化合物262a（M.P：199.7℃（DSC））以及775mg（39%）的化合物262b（M.P：199.5℃（DSC））。
化合物262a的替代制备：
将中间体182溶解在乙腈（10体积）中并添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（4.0当量）以及2-巯基乙酸（2.0当量）。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩至约2体积后，添加水（7体积）。分离化合物262a并且干燥，产率为92%（e.e.：83.3%）。
为改善e.e.，根据下述方案，将如上所述获得的固体在EtOAc中浆化两次：
实例B18
化合物278的制备：
将中间体5（200mg；0.55mmol）、3,5-二氟苄胺（117.5mg；0.82mmol）和碳酸铯（535.2mg；1.64mmol）在甲苯（3mL）中的混合物用氮吹扫。然后，添加BrettPhos预催化剂第一代（4.4mg；0.0055mmol）。将该管密封，并且将反应在100℃下加热72小时。然后，将反应冷却至室温，倾倒于水中并通过垫过滤。用EtOAc萃取水层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
将残余物（420mg）通过硅胶层析（不规则SiOH，30g，流动相：97%DCM 3%MeOH 0.1%NH4OH）进行纯化。将含有产物的级分混合并浓缩以提供225mg的中间体级分，将其用Et2O吸收。将得到的沉淀物过滤，用Et2O洗涤两次并干燥以提供80mg（34%）的化合物278。M.P.158℃（K）。
化合物288的制备
根据针对中间体163合成所述的类似程序制备化合物288，使用中间体3a作为起始材料以及3,5-二氟苄胺。（7.67g；66%）
化合物305的制备
在Schlenk圆底烧瓶中，将中间体3a（10g，28.394mmol）、3-氟-2-甲基苄胺（4.428mL，34.073mmol）以及碳酸铯（18.503g，56.788mmol）在叔戊醇（130mL）中的混合物用N2脱气。添加2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯（0.662g，1.42mmol）以及BrettPhos预催化剂第一代（1.134g，1.42mmol），将该反应混合物用N2吹扫并在100℃下加热18h。该反应混合物倾倒于水和EtOAc中。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物用DIPE吸收。然后，将固体进行过滤以给出（7.8g，67%）的化合物305。
化合物383的制备
根据针对化合物305合成所述的类似程序制备化合物383，使用中间体237和3-氟-2-甲基苄胺作为起始材料（204mg，43%，M.P.：172℃（DSC））。
化合物395、化合物395a以及化合物395b的制备
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物395，使用中间体5和2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷作为起始材料（133mg，42%，M.P：80℃，胶（K））。
分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm，流动相：75%CO2、25%iPrOH（0.3%iPrNH2））进行。混合纯的级分并蒸发溶剂以在冻干之后分别提供47mg（15%）的化合物395a（MP：90℃，胶，K）以及45mg（14%）的化合物395b（MP：102℃，K）。
化合物396（4种不可分离的非对映异构体的混合物）的制备
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物396，使用中间体5和2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷作为起始材料（89mg，50%）。
化合物397、化合物397a以及化合物397b的制备
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物397，使用中间体5和2-(4-氟苯基)氮杂环丁烷作为起始材料（450mg，75%）。
分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm，流动相：73%CO2、27%iPrOH）进行。混合纯的级分并蒸发溶剂以分别提供60mg的化合物397a（MP：80℃，胶，K）以及92mg的化合物397b（MP：80℃，胶，K）。
化合物398的制备
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物398，使用中间体28a和(2R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷作为起始材料（32mg，28%）。
化合物399的制备
根据针对化合物278合成所述的类似程序制备化合物399，使用中间体5和2-甲基-3-(三氟甲基)苄胺作为起始材料（55mg，21%，MP：202℃（K））。
化合物400的制备
根据针对化合物278合成所述的类似程序制备化合物400，使用中间体5和4-氟苄胺作为起始材料（92mg，41%，MP：80℃，胶（K））。
化合物401的制备
根据针对化合物278合成所述的类似程序制备化合物401，使用中间体5和(S)-4-氟-α-甲基苄胺作为起始材料（6mg，3%，MP：80℃，胶（K））。
化合物402的制备
根据针对化合物278合成所述的类似程序制备化合物402，使用中间体5和(RS)-1-(3,5-二氟苯基)乙胺作为起始材料（25mg，5%，MP：80℃，胶（K））。
实例B19
化合物301的制备
在密封的管中，将3-氟-1-甲基苯胺（60.4μL，0.536mmol）添加至中间体191（177mg，0.536mmol）以及乙二醇醛二聚体（32.2mg，0.268mmol）在六氟异丙醇（1.07mL）中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌14天。将得到的溶液在减压下浓缩。将粗产物通过反相（固定相：X-Bridge-C18 5μm30*150mm，流动相：梯度从85%水性NH4HCO3 0.2%、15%ACN至45%水性NH4HCO3 0.2%、55%ACN）进行纯化以给出呈黄色粉末的化合物301（18.6mg，8%，MP：315℃，DSC）
实例B20
化合物326的制备
向中间体212（949mg，2.32mmol）在DCM（23mL）中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠（1.48g，6.97mmol）。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后添加DCM和水。分离有机层，经MgSO4干燥，滤出并且在真空下蒸发，以给出1.52g的呈黄色固体的化合物326，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步中。
化合物330的制备：
根据针对化合物326合成所述的类似程序制备化合物330，使用中间体214作为起始材料（504mg，不经纯化用于下一步中）。
实例B21
化合物339、化合物339a以及化合物339b的制备
将3-氟苯基丙酮（110mg，0.723mmol）以及N-甲苯磺酰基肼（135mg，0.723mmol）在1,4-二噁烷（2.89mL）中的溶液在80℃下搅拌1.5h。依次添加K2CO3（150mg，1.08mmol）以及中间体191（386mg，1.08mmol）并将该反应混合物加热至110℃持续3天。将得到的溶液冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物吸收于饱和NaHCO3水溶液（10mL）中并用DCM（3x20mL）萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液（2x20mL）和盐水（20mL）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。
将残余物通过硅胶层析（不规则SiOH，15-40μm，24g，流动相梯度：从DCM 100%至DCM 80%、MeOH 20%）进行纯化，以给出呈橙色泡沫的化合物339不纯的级分将此残余物通过反相（固定相：X-Bridge-C18 5μm 30*150mm，流动相：梯度从65%水性NH4HCO3 0.2%、35%ACN至25%水性NH4HCO3 0.2%、75%ACN）进行纯化，以给出105mg（34%）的呈黄色粉末的化合物339。M：117℃（DSC）。
将化合物339通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：70%CO2、30%iPrOH）进行纯化，以给出2个级分，将其在戊烷/Et2O的混合物（5:1，6mL）中进行研磨。将沉淀物在玻璃料上过滤以给出16.1mg（5%）的呈浅黄色粉末的化合物339a（M.P：131℃（DSC））以及16.7mg（5%）的呈浅黄色粉末的化合物339b（M.P：128℃（DSC））。
C.最终化合物的转化
转化C1
化合物5、化合物6以及化合物53的制备
将DIPEA（0.42mL；2.41mmol）以及HBTU（365mg；0.963mmol）添加至化合物248（400mg；0.96mmol）在无水DMF（9.5mL）中的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌30min。然后，添加二甲胺（2M，在THF中）（0.72mL；1.44mmol）并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物用EtOAc吸收。将有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水（2x）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物（520mg，米色泡沫）通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm；25g；流动相：从100%DCM至40%DCM、60%EtOAc）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出393mg（92%）化合物53。将残余物（393mg）通过手性SFC（CHIRALPAKAD-H；5μm 250x20mm；流动相：75%CO2、25%EtOH）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出两个级分，将其用水-ACN冻干，以给出186mg（44%，淡黄色蓬松固体）的化合物5和182mg（43%，淡黄色蓬松固体）的化合物6。
化合物33的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物33，使用化合物251和氮杂环丁烷盐酸盐作为起始材料（83mg，38%）。M.P.：280℃（DSC）。
化合物34的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物34，使用化合物251和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷,2,2-二氧化物,2,2,2-三氟乙酸盐作为起始材料（68mg，48%）。M.P.：160℃（K）。
化合物37的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物37，使用化合物253和氮杂环丁烷盐酸盐作为起始材料（61mg，43%）。M.P.：276℃（DSC）。
化合物38的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物38，使用化合物251和硫代吗啉1,1-二氧化物作为起始材料（67mg，48%）。M.P.：146℃（K）。
化合物39的制备：
在N2下，在室温下，将2,6-二甲基哌嗪（44mg；0.38mmol）添加至化合物251（110mg；0.25mmol）、HBTU（142mg；0.38mmol）以及DIPEA（0.13mL；0.75mmol）在DMF(3mL）中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌64小时。将溶液倾倒于冷却的水中。将产物用DCM萃取，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物（180mg）通过硅胶层析（球形裸二氧化硅5μm150x 30.0mm，流动相：梯度从98%DCM、2%MeOH（+10%NH4OH）至88%DCM、12%MeOH（+10%NH4OH））进行纯化。收集级分，并蒸发直至干燥，并且用CH3CN/水冻干以提供81mg（60%）的化合物39。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物40的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物40，使用化合物251和甲基胺（2M，在THF中）作为起始材料（冻干：51mg，35%，黄色粉末）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物43的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物43，使用化合物253和硫代吗啉1,1-二氧化物作为起始材料（冻干：46mg，45%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物46的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物46，使用化合物253和2,6-二甲基哌嗪作为起始材料（冻干：30mg，31%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物47的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物47，使用化合物251和2-氧杂-6氮杂-螺(3.3)庚烷作为起始材料（冻干：32mg，25%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物50的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物50，使用化合物251和2-(甲基氨基)乙醇作为起始材料（冻干，35mg，28%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物51的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物51，使用化合物251和N,O-二甲基羟胺盐酸盐作为起始材料（冻干：14mg，32%，黄色粉末）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物59、化合物60以及化合物61的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物59、化合物60以及化合物61，使用化合物248以及2-(甲基氨基)乙醇作为起始材料（388mg，85%，淡黄色固体的化合物59）。通过355mg的外消旋化合物59的手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：80%CO2、20%iPrOH（0.3%iPrNH2））分离对映异构体分别给出145mg（32%，黄色蓬松固体）的化合物60以及125mg（27%，淡色蓬松固体）的化合物61。
化合物63的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物63，使用化合物62和(氮杂环丁烷-3-基)甲醇作为起始材料（冻干：29mg，25%）。M.P.：100℃（胶，K）。
化合物64的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物64，使用化合物62和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇作为起始材料（冻干：51mg，43%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物65的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物65，使用化合物62和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始材料（冻干：51mg，45%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物66的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物66，使用化合物62和3-氨基-1-丙醇作为起始材料（冻干：46mg，41%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物69的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物69，使用化合物62和1-异丙基哌嗪作为起始材料（冻干：44mg，35%，白色粉末）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物70的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物70，使用化合物251和(2R)-氨基丙-1-醇作为起始材料（冻干：77mg，57%，白色粉末）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物71的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物71，使用化合物62和乙醇胺作为起始材料（冻干：79mg，36%，黄色粉末）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物75的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物75，使用化合物251和4-氨基哌啶作为起始材料（冻干：14mg，12%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物86和化合物87的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物86和化合物87，使用化合物257a和(S)-(+)-2-(吡咯烷甲醇)作为起始材料。将残余物（680mg，橙色油）通过硅胶层析（规则SiOH；30μm；40g；梯度：从99.5%DCM、0.5%MeOH至95%DCM、5%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（340mg，淡黄色泡沫）通过非手性SFC（CHIRALPAK AD-H；5μm；250x20mm；流动相：65%CO2、35%EtOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其溶解在DCM中，蒸发并且在真空下干燥（50℃，24h）以给出115mg（25%，淡黄色泡沫）的化合物86（M.P.：76℃，DSC）以及125mg（28%，淡黄色泡沫）的化合物87（M.P.：74℃，DSC）
化合物90、化合物91以及化合物92的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物90、化合物91和化合物92，使用化合物257a和1-乙基哌嗪作为起始材料。将残余物（420mg，棕色油）通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；12g；梯度：从98%DCM、2%MeOH至94%DCM、6%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以分别给出化合物90的2个级分。
-级分A：72mg的化合物90。将30mg的此级分溶解在MeCN中并用戊烷洗涤。在真空下蒸发MeCN层并将固体在Et2O中研磨以在过滤之后给出21mg的化合物90（6%，灰白色泡沫）。
-级分B：270mg的化合物90，将其与残余42mg的级分A合并。将得到的残余物（312mg）通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm；流动相：70%CO2、30%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其分别在DCM（2x）中共蒸发并且在减压下干燥（16h，50℃）以分别给出92mg（27%，淡黄色泡沫）的化合物91以及101mg（30%，淡黄色泡沫）的化合物92。
化合物105的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物105，使用化合物98和吗啉作为起始材料（96mg，52%）。M.P.：161℃（DSC）。
化合物113和化合物114的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物113和化合物114，使用中间体117以及1-乙基哌嗪作为起始材料（在手性SFC（固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流动相：60%CO2、40%MeOH（0.3%iPrNH2））纯化之后获得74mg 40%淡黄色固体的化合物113；M.P.：307℃（DSC）以及74mg 40%淡黄色固体的化合物114；M.P.：303℃（DSC））。
化合物115和化合物116的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物115和化合物116，使用化合物263以及L-脯氨醇作为起始材料（在手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm，流动相：80%CO2、20%EtOH（0.3%iPrNH2））纯化之后获得67mg 33%淡黄色固体的化合物115；M.P.：327℃（DSC）以及77mg 37%淡黄色固体的化合物116；M.P.：332℃（DSC））。
化合物117和化合物118的制备
向化合物263（120.0mg；303μmol）、HBTU（230mg；0.605mmol）以及DIPEA（313μL；1.82mmol）在DMF（3mL）中的溶液中添加2-氨基乙醇（36.3μL；0.605mmol）。将该溶液在室温下搅拌1h。然后添加水和DCM。分离有机层，经MgSO4干燥，滤出，在真空下蒸发并通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm，24g，液体注射（DCM），流动相梯度：从DCM 100%至DCM 90%、iPrOH/水性NH3（95:5）10%）进行纯化，以给出144mg（黄色泡沫）的外消旋化合物。通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：70%CO2、30%EtOH（0.3%iPrNH2））进行对映异构体的分离。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出63mg（41%，淡黄色固体）的化合物117以及67mg（43%）的化合物118（M.P.：237℃，DSC）。
化合物117的替代制备：
在N2下，向化合物274（94mg，0.237mmol）、HBTU（0.179g，0.474mmol）以及DIPEA（0.245mL，1.423mmol）在DMF（3mL）中的溶液中添加2-氨基乙醇（0.028mL，0.474mmol）。将该溶液在室温下搅拌15h。将溶液冷却，并将该混合物倾倒于冷却的水中，用EtOAc萃取产物。将有机层用H2O洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物120mg通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm 24g；梯度：从98%DCM、2%MeOH至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出32g（31%）的化合物117（ee=91.8%）
化合物117的制备：
在室温下，将化合物274与DMF（3体积）中的乙醇胺（2.0当量）偶联，使用DIPEA（6.0当量）以及HBTU（N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐)（2.0当量）。完全反应后，将该混合物用EtOAc稀释，用5%NaHCO3洗涤并浓缩至残余物。然后将固体在THF（10体积）中浆化以改善纯度和e.e。分别地，以20和95g规模的化合物274进行该程序，并且给出化合物117，平均产率为77%（e.e：99.4%）。然后各批次并除去THF，将得到的固体溶解在乙醇中。两次将溶剂蒸发至残余物并且然后将得到的固体在减压下在50℃下干燥过夜以获得90g的化合物174a，为半乙醇化物溶剂化物（e.e：99.4%）。
化合物142的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物142，使用化合物251和1-乙基哌嗪作为起始材料（107mg，80%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物143的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物143，使用化合物83a和1-乙基哌嗪作为起始材料（136mg，74%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物144的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物144，使用化合物83a和1-甲基哌嗪作为起始材料（156mg，87%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物145的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物145，使用化合物83a和2-(甲基氨基)乙醇作为起始材料（134mg，79%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物148的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物148，使用化合物83a和2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷2,2二氧化物作为起始材料（124mg，47%）。
化合物149的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物149，使用化合物83a和2,2'-氧基双(乙胺)作为起始材料（48mg，26%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物169的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物169，使用化合物83a和2-氨基-2-甲基-1-丙醇作为起始材料（89mg，25%）。M.P.：217℃（DSC）。
化合物171和化合物172的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物171和化合物172，使用化合物83a以及1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪作为起始材料（在手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm，流动相：85%CO2、15%MeOH（0.3%iPrNH2））纯化之后获得104mg 38%化合物171（M.P.：125℃（胶，K））以及100mg 37%化合物172（M.P.：130℃（胶，K））。
化合物180、化合物181以及化合物182的制备
将N,N,N'-三甲基乙二胺（185μL；1.45mmol）添加至化合物83a（300mg；0.72mmol）、HBTU（549mg；1.45mmol）以及DIPEA（0.75mL；4.34mmol）在Me-THF(10mL）中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该混合物倾倒于水中，用EtOAc萃取并用盐水（2x）洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物（520mg）通过硅胶柱层析（40g；流动相：从100%DCM至97%DCM、3%MeOH、0.3%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出295mg（82%）化合物180。M.P.：148℃（K）。将化合物180通过手性SFC（AS-H 5μm 250*20mm；流动相：80%CO2、20%EtOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其在乙醚中结晶，过滤并且在真空下干燥，以给出38mg（11%）的化合物181（M.P.：134℃，DSC）以及60mg（16%）的化合物182（M.P.：134℃，DSC）。
化合物183、化合物184以及化合物185的制备
向化合物83a（300mg；0.72mol）、HBTU（550mg；1.45mmol）以及DIPEA（0.75mL；4.34mmol）在DMF（6mL）中的溶液中添加N,N-二甲基乙二胺（0.16mL；1.45mmol）并将该混合物在室温下搅拌16h。将该混合物倾倒于水中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水（x2）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶层析（固定相：40g，流动相：从100%DCM至97%DCM 3%MeOH 0.3%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥以给出290mg（83%）的化合物183。分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm，流动相：85%CO2、15%MeOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥。将各级分从Et2O结晶以给出70mg（20%）的化合物184（M.P.：157℃（DSC））以及58mg（20%）的化合物185（M.P.：152℃（DSC））。
化合物188和化合物189的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物188和化合物189，使用化合物83a以及2-氨基乙醇作为起始材料（在手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm，流动相：75%CO2、25%EtOH（0.3%iPrNH2））纯化之后获得82mg 25%化合物188（M.P.：80℃（胶，K））以及94mg 87%化合物189（M.P.：80℃（胶，K））。
化合物198、化合物199以及化合物200的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物198、199和200，使用化合物39和2-氨基乙醇作为起始材料。在Et2O/DCM混合物中结晶之后获得130mg（24%）的化合物198。M.P.：171℃（DSC）。将化合物198通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：90%CO2、10%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将各残余物从DCM/乙醚结晶。过滤各沉淀物并在真空下干燥以给出68mg（12%）的化合物199（M.P.：140℃，K）和57mg（10%）的化合物200（M.P.：115℃，胶，K）。
化合物201和化合物202的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物201和化合物202，使用化合物83a和(2R)-(-)-1-氨基丙-2-醇作为起始材料。在手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm，流动相：83%CO2、17%MeOH（0.3%iPrNH2））纯化之后获得253mg（22%）的化合物201（M.P.：70℃，DSC）以及276mg（24%）的化合物202。
化合物203和化合物204的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物203和化合物204，使用化合物83a以及2-甲氧基乙胺作为起始材料（在纯化以从280mg外消旋化合物分离对映异构体以及从乙醚结晶之后；28mg（8%）的化合物203（M.P.：118℃，DSC）以及76mg（22%）的化合物204（M.P.：80℃，胶，K））。
化合物211和化合物212的制备
将化合物83a（1g；2.41mmol）、HBTU（1.37g；3.62mmol）以及DIPEA（1.25L；7.24mmol）在DMF（25mL）中的溶液在室温下搅拌15min。然后，添加N-异丙基乙二胺（0.46mL；3.62mmol）并将该溶液在室温下搅拌15h。将产物倾倒于冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水（x2）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶层析（固定相：不规则SiOH 15-40μm 300g MERCK，流动相：0.1%NH4OH、95%DCM、0.5%MeOH）进行纯化。将含有产物的级分混合并且浓缩以提供720mg的外消旋体。
将此外消旋体通过手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm，流动相：90%CO2、10%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。将含有产物的级分混合并且浓缩以提供320mg级分A和315mg级分B。
将级分A从DCM/Et2O混合物结晶。滤出沉淀物并且在真空下干燥以给出280mg（23%）化合物211（M.P.：206℃（DSC））。
将级分B从DCM/Et2O混合物结晶。滤出沉淀物并且在真空下干燥以给出250mg（21%）化合物212（M.P.：204℃（DSC））。
化合物213和化合物214的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物213和化合物214，使用化合物170和2-氨基乙醇作为起始材料。在手性SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm，流动相：80%CO2、20%MeOH（0.3%iPrNH2））纯化之后获得117mg（27%）的化合物213（M.P.：80℃，胶，K）以及136mg（31%）的化合物214（M.P.：80℃，胶，K）。
化合物217的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物217（4种非对映异构体的未定义混合物），使用化合物83a以及3-(三氟乙酰胺基)吡咯烷作为起始材料（从二异丙醚结晶；120mg，29%）。
化合物218、化合物219以及化合物220的制备
向化合物83a（690mg；1.67mmol）在Me-THF（14mL）中的溶液中添加1,1'-羰二咪唑（324mg；2.0mmol）并将该混合物在回流下加热2h。将该混合物冷却至室温并添加环丙烷磺酰胺（202mg；1.67mmol）以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（370μL；2.50mmol）。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒于水中。将有机层用DCM萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm；40g；梯度：从100%DCM至90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出970mg的化合物218。将一部分（106g）从DIPE中结晶。滤出沉淀物并且在真空下干燥以给出59mg化合物218。
将化合物218的余下部分通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：60%CO2、40%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出两个级分，将其从二异丙醚结晶。滤出每个沉淀物并且在真空下干燥以给出312mg（33%）化合物219和248mg（29%）化合物220。
化合物223的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物223，使用化合物159和2-氨基乙醇作为起始材料（从DCM结晶；195mg，60%）。M.P.：200℃（DSC）。
化合物226、化合物227以及化合物228的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物226、227和228，使用化合物263和N-异丙基乙二胺作为起始材料。在从乙醚结晶之后获得192mg（49%）化合物。M.P.：158℃（DSC）。
将化合物226通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm；250x20mm；流动相：60%CO2、40%EtOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。用ACN/水（20/80）冻干各残余物以给出74mg（19%，黄色粉末）的化合物227（M.P.：80℃，胶，K）以及76mg（20%，黄色粉末）的化合物228（M.P.：80℃，胶，K）。
化合物237、化合物237a、化合物237b、化合物237c以及化合物237d的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物237，使用化合物236和2-三氟甲基哌嗪（R/S：80/20）作为起始材料。将残余物（700mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；流动相：97%DCM、3%MeOH（+10%NH4OH））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（500mg）从庚烷以及Et2O结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出0.45g 67%的化合物237（M.P.：105℃（科夫勒（Kofler）））。将化合物237进一步通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H；5μm 250x20mm；流动相：80%CO2、20%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出非对映异构体2个级分。将非对映异构体第一级分通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H，5μ*250*20mm；流动相85%CO2、15%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出2个级分。将第一级分（122mg）从Et2O结晶以在过滤之后给出94mg的化合物237b（M.P：120℃（科夫勒）），并且将第二级分（38mg）用水-ACN冻干以给出33mg（5%）的化合物237d（M.P.：80℃（科夫勒））。将第二级分通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H，5μ*250*20mm；流动相82%CO2、18%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出2个级分。将第一级分（120mg）从Et2O结晶以在过滤之后给出66mg（10%）的化合物237a（M.P.：120℃（科夫勒）），并且将第二级分（43mg）用水-ACN冻干以给出40mg（6%）的化合物237c（M.P.：80℃（科夫勒））。
化合物238的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物238，使用化合物236以及1-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮杂环丁胺作为起始材料（庚烷/Et2O，350mg，45%）。M.P：110℃（胶，K）。
化合物243、化合物243a以及化合物243b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物243，使用化合物236和磺酰胺作为起始材料。将残余物（480mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；40g，流动相：100%DCM）进行纯化。收集纯的级分；蒸发溶剂并将一部分产物从DIPE中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出（41mg）的化合物243。将残余物通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H，5μ*250*20mm；流动相：60%CO2、40%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出2个级分，将其用DCM吸收并蒸发以给出98mg（20%）的化合物243a（M.P.：160℃（科夫勒））以及96mg（20%）的化合物243b（M.P：200℃（科夫勒）)
化合物246、化合物246a以及化合物246b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物246，使用化合物236和(2S)-1-氨基-2-丙醇作为起始材料。将残余物（580mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；40g；流动相：梯度从100%DCM至97%DCM 3%MeOH 0.3%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出345mg化合物246。将此化合物通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H，5μ*250*20mm；流动相75%CO2、25%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出2个级分，将其从Et2O结晶并且干燥以给出123mg（36%）的化合物246a以及118mg（34%）的化合物246b（M.P：75℃（DSC））。
化合物272、化合物272a以及化合物272b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物272，使用化合物236以及D-脯氨酸甲基酯盐酸盐作为起始材料将残余物通过硅胶层析（不规则裸二氧化硅40g；流动相：梯度从100%DCM至0.1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出250mg（78%）化合物272。将化合物272通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H；5μm 250x20mm；流动相：75%CO2、25%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以分别给出87mg（27%）化合物272a和86mg（27%）化合物272b。
化合物273、化合物273a以及化合物273b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物273，使用化合物236以及L-脯氨酸甲基酯盐酸盐作为起始材料。将残余物通过硅胶层析（不规则裸二氧化硅40g；流动相：梯度从100%DCM至0.1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出320mg化合物273。将化合物273通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H；5μm250x20mm；流动相：80%CO2、20%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以分别给出105mg（33%）化合物273a和96mg（32%）化合物273b。
化合物279、化合物279a以及化合物279b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物279，使用化合物234和2-氨基乙醇作为起始材料（570mg，65%）。M.P=77℃DSC。
通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：55%CO2、45%EtOH（0.3%iPrNH2））纯化化合物179以给出150mg的每种对映异构体，将其用ACN和水的混合物（1/3）冻干，给出90mg（10%）的化合物279a（M.P.：80℃，胶，K）以及100mg（11%）的化合物279b（M.P.：80℃，胶，K）。
化合物280、化合物280a以及化合物280b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物280，使用化合物234和3-氨基-1-丙醇作为起始材料（330mg，72%，M.P.：164℃，DSC）。
将化合物280通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：60%CO2、40%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出140mg的一种化合物，将其用ACN和水的混合物（1/3）冻干，给出105mg（10%）的化合物280a：（MP：80℃，胶，K）；以及135mg的另一种化合物，将其用ACN和水的混合物（1/3）冻干，给出120mg（26%）的化合物280b（MP：80℃，胶，K）。
化合物281、化合物281a以及化合物281b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物281，使用化合物234以及N,N-二甲基乙二胺作为起始材料（570mg，100%，M.P=80℃，K）
将化合物281通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：60%CO2、40%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出253mg的一种化合物，将其从戊烷结晶，给出136mg（23%）的化合物281a（MP：102℃，K）；以及234mg的另一种化合物，将其从戊烷结晶，给出164mg（28%）的化合物281b（MP：80℃，胶，K）。
化合物283a和化合物283b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物283a和化合物283b，使用化合物170以及N-异丙基乙二胺作为起始材料，给出290mg（97%）的外消旋中间体化合物，将其通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：60%CO2、40%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出102mg的一种化合物，将其从Et2O结晶，给出63mg（21%）的化合物283a：（MP：173℃，DSC）；以及105mg的另一种化合物，将其从Et2O结晶，给出60mg（20%）的化合物283b：（MP：170℃，DSC）。
化合物284a和化合物284b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物284a和化合物284b，使用化合物170以及(2R)-(-)-1-氨基丙-2-醇作为起始材料，给出745mg（84%）的外消旋化合物，将其通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：83%CO2、17%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出323mg的一种化合物，将其从戊烷结晶，给出190mg（21%）的化合物284a（MP：113℃，K）；以及368mg的另一种化合物，将其从戊烷结晶，给出240mg（27%）的化合物284b（MP：112℃，K）。
化合物286、化合物286a以及化合物286b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物286，使用化合物285和N-异丙基乙二胺作为起始材料（645mg，67%，MP：85℃，胶，K）。
将化合物286（598mg）通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm；流动相：65%CO2、35%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出262mg的一种化合物，将其从Et2O结晶，给出187mg（19%）的化合物286a（MP：85℃，胶，K）；以及231mg的另一种化合物，将其从Et2O结晶，给出220mg（23%）的化合物286b（MP：85℃，胶，K）。
化合物287、化合物287a以及化合物287b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物287，使用化合物234和(6S)-1,4-二氮杂双环[4,3,0]壬烷作为起始材料（1.03g，82%，M.P=80℃，胶，K）。
将化合物287（980mg）通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：70%CO2、30%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出274mg（22%）的一种化合物，将其从DIPE结晶，给出255mg（20%）的化合物287a（MP：90℃，K）；以及185mg的另一种化合物，将其从Et2O结晶，给出130mg（10%）的化合物287b（MP：95℃，胶，K）。
化合物292、化合物292a以及化合物292b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物292，使用化合物170和1-氨基-2-甲基丙-2-醇作为起始材料（650mg，93%，MP：80℃，胶，K）。
将化合物292（650mg）通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：80%CO2、20%MeOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出310mg的一种化合物，将其从戊烷以及Et2O结晶，给出186mg（27%）的化合物292a（MP：110℃，胶，K）；以及305mg的另一种化合物，将其从戊烷以及Et2O结晶，给出190mg（27%）的化合物292b（MP：110℃，胶，K）。
化合物295、化合物295a以及化合物295b的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物295，使用化合物294和乙醇胺作为起始材料（700mg，79%，MP：80℃，胶（K））。
将化合物295通过手性SFC（CHIRALPAK IC-H 5μm 250x30mm；流动相：60%CO2、40%iPrOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出276mg的一种化合物，将其从戊烷结晶，给出244mg（28%）的化合物295a（MP：120℃，胶，K）；以及291mg的另一种化合物，将其从戊烷结晶，给出225mg（25%）的化合物295b（MP：120℃，胶，K）。
化合物298a和化合物298b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物298a和化合物298b，使用化合物285以及(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷作为起始材料。从360mg外消旋化合物分离对映异构体是通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm；流动相：60%CO2、40%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物，将其从戊烷以及Et2O结晶，给出74mg（20%）的化合物298a（MP：100℃，胶，K）；以及另一种化合物，将其从戊烷以及Et2O结晶，给出45mg（12%）的化合物298b（MP：100℃，胶，K）。
化合物299a和化合物299b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物299a和化合物299b，使用化合物285和N,N-二甲基乙二胺作为起始材料。从440mg外消旋化合物分离对映异构体是通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：78%CO2、22%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物，将其从DCM以及Et2O结晶，给出98mg（17%）的化合物299a（MP：100℃，胶，K）；以及另一种化合物，将其从DCM以及Et2O结晶，给出86mg（15%）的化合物299b（MP：100℃，胶，K）。
化合物300、化合物300a以及化合物300b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物300，使用化合物234和(R)-(-)-3-吡咯烷醇作为起始材料。（723mg，88%）。
将化合物300通过手性SFC（CHIRALPAK DIACEL AD 250x30mm；流动相：CO2、iPrOH（0.4%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物，将其从Et2O结晶，给出152mg（19%）的化合物300a（MP：140℃，K）；以及另一种化合物，将其从Et2O结晶，给出130mg（16%）的化合物300b（MP：135℃，K）。
化合物302、化合物302a以及化合物302b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物302，使用化合物234以及(S)-3-羟基哌啶盐酸盐作为起始材料。（637mg，100%，MP：80℃，K）。
将化合物302通过手性SFC（CHIRALPAK AS-H 5μm 250x20mm；流动相：65%CO2、35%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出376mg的一种化合物，将其从戊烷结晶，给出90mg（15%）的化合物302a（MP：135℃，K）；以及245mg的另一种化合物，将其从戊烷结晶，给出245mg（41%）的化合物302b（MP：135℃，K）。
化合物308的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物308，使用化合物307和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷,2,2-二氧化物作为起始材料（156mg，59%，MP：195℃，DSC）。
化合物309、化合物309a以及化合物309b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物309，使用化合物170和N,N-二甲基乙二胺作为起始材料（610mg，100%）。将化合物309通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm250x30mm；流动相：70%CO2、30%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出208mg的一种化合物，将其从Et2O结晶，给出192mg（33%）的化合物309a；以及192mg的另一种化合物，将其从戊烷结晶，给出192mg（33%）的化合物309b。
化合物312、化合物312a以及化合物312b的制备
向化合物311（150mg；0.347mmol）、N-二异丙基乙二胺（52.6μL；0.417mmol）以及DIPEA（120μL；0.695mmol）在DMF（3mL）中的溶液中添加COMU（223mg；0.521mmol）。将该溶液在室温下搅拌18h，然后与在50mg化合物311上进行的另一反应合并。添加水和EtOAc。将有机层分离，并且将水层用EtOAc（3x）萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液（3x）洗涤，经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。
将粗品（438mg）通过硅胶层析（固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：0.5%水性NH3、94%DCM、6%MeOH）进行纯化，以给出149mg的呈黄色油的化合物312。
将化合物312通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：65%CO2、35%iPOH（0.3%iPrNH2））进行纯化，以给出55mg的呈黄色油的不纯化合物312a以及58mg的呈黄色油的不纯化合物312b。
将不纯化合物312a通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm，4g Grace，流动相梯度：从DCM 100%至DCM 95%、MeOH/水性NH3（95:5）5%）进行纯化，以给出49mg的黄色油，将其溶解在ACN（1mL）中，用水（9mL）扩展并冻干以给出46mg的呈淡黄色蓬松固体的化合物312a。
将不纯化合物312b通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm，4g Grace，流动相梯度：从DCM 100%至DCM 95%、MeOH/水性NH3（95:5）5%）进行纯化，以给出47mg的黄色油，将其溶解在ACN（1mL）中，用水（9mL）扩展并冻干以给出45mg的呈淡黄色蓬松固体的化合物312b。
化合物313、化合物313a以及化合物313b的制备
根据针对化合物312合成所述的类似程序制备化合物313，使用化合物311和N,N,N’-三甲基乙二胺作为起始材料（197mg）。将化合物313通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm250x20mm；流动相：80%CO2、20%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并且再次将各对映异构体通过硅胶层析进行纯化。混合含有产物的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物（44mg），将其从戊烷以及H2O冻干，给出42mg（23%）的化合物313a；以及另一种化合物（43mg），将其从戊烷以及H2O冻干，给出42mg（23%）的化合物313b。
化合物314、化合物314a以及化合物314b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物314，使用化合物257a以及N-异丙基乙二胺作为起始材料，给出250mg（57%）的化合物314，将其通过手性SFC（CHIRALPAKDIACEL AD 250x20mm；流动相：CO2、EtOH-iPrOH 50/50（0.4%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出113mg的一种化合物，将其用戊烷以及H2O冻干，给出86mg（20%）的化合物314a（MP：80℃，胶，K）；以及99mg的其他化合物，将其用戊烷以及H2O冻干，给出79mg（18%）的化合物414b（MP：80℃，胶，K）。
化合物319、化合物319a以及化合物319b的制备
制备化合物319并且根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物78IPIL，使用化合物291以及(±)-2-(三氟甲基)哌嗪作为起始材料（517mg；97%）。
将化合物319通过手性SFC（CHIRALPAK AS-H 5μm 250x20mm；流动相：80%CO2、20%EtOH（0.3%iPrNH2））进行分离。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物（186mg），将其用戊烷以及H2O冻干，给出182mg（34%）的化合物319a；以及第二化合物（184mg），将其用戊烷以及H2O冻干，给出166mg（31%）的化合物319b。
化合物320、化合物320a以及化合物320b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物320，使用化合物263和(S)-3-羟基哌啶盐酸盐作为起始材料（800mg；94%）。
从800mg化合物320分离对映异构体是通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm；流动相：82%CO2、18%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物（354mg），将其从DCM以及戊烷结晶，给出248mg（29%）的化合物320a（MP：110℃，K）；以及第二化合物（407mg），将其从DCM以及戊烷结晶，给出300mg（35%）的化合物320b（MP：136℃，K）。
化合物321、化合物321a以及化合物321b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物321，使用化合物263和(R)-(+)-3-羟基吡咯烷作为起始材料（700；85%）。
从700mg化合物321分离对映异构体是通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm250x30mm；流动相：70%CO2、30%iPrOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出一种化合物（337mg），将其从DCM以及戊烷结晶，给出262mg（32%）的化合物321a（MP：118℃，K）；以及第二化合物（367mg），将其从DCM以及戊烷结晶，给出265mg（32%）的化合物321b（MP：128℃，K）。
化合物328的制备：
向化合物327（200mg；0.505mmol）、N,N-二甲基乙二胺（83μL；0.76mmol）以及二异丙基乙胺（174μL；1.01mmol）在DMF（5mL）中的溶液中添加COMU（324mg；0.757mmol）。将该溶液在室温下搅拌1h。然后添加水和EtOAc。将有机层分离，并且将水层用EtOAc（3x）萃取。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液（3x）洗涤，经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物（棕色油）通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm，24g，流动相梯度：从DCM 100%至DCM 90%、MeOH/水性NH3（95:5）10%）进行纯化以给出252mg的黄色油。将此级分进一步通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm，10g，液体装载（DCM），流动相梯度：从庚烷70%、EtOAc/（MeOH/水性NH3（95:5））（80:20）30%）至庚烷30%、EtOAc/（MeOH/水性NH3（95:5））（80:20）70%）进行纯化，以给出206mg的黄色膜，将其又进一步通过硅胶层析（不规则SiOH，15-40μm，10g，干燥装载，流动相：庚烷80%、EtOAc/（MeOH/水性NH3（95:5））（80:20）20%）进行纯化，以给出138mg的黄色膜。将该级分在Et2O中研磨。在真空下蒸发溶剂并且在高真空下干燥（50℃，18h）沉淀物以给出136mg（58%）的呈黄色固体的化合物328（MP：98℃，DSC）。
化合物332的制备
根据针对化合物312合成所述的类似程序制备化合物332，使用化合物331和二甲胺（在THF中2M溶液）作为起始材料（96mg，50%，MP：169℃，DSC）。
化合物333的制备
根据针对化合物312合成所述的类似程序制备化合物333，使用化合物331和乙醇胺作为起始材料（80mg，68%，MP：265℃，DSC）。
化合物334、化合物334a以及化合物334b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物334，使用化合物257a以及2-氨基乙醇作为起始材料。将残余物（280mg）通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；30g；梯度：从95%DCM、5%MeOH至93%DCM、7%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出150mg（54%）化合物334。
从150mg化合物334分离对映异构体是通过手性SFC（CHIRALCEL OD-H 5μm250x20mm；流动相：70%CO2、30%uiPrOH）进行。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其从Et2O结晶以分别给出70mg（16%）的化合物334a（M.P.：136℃，DSC）以及71mg（11%）的化合物334b（M.P.：134℃，DSC）。
化合物338、化合物338a以及化合物338b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物338，使用化合物263以及(2R)-(-)-1-氨基丙-2-醇作为起始材料（从DIPE结晶；360mg，72%）。从309mg化合物338分离对映异构体是通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm；
250x20mm；流动相：75%CO2、25%EtOH）进行。收集纯的级分并蒸发溶剂并且将各级分从DIPE结晶以提供112mg（22%）的化合物338a（M.P.：90℃（DSC））以及108mg（21%）的化合物338b（M.P.：91℃（DSC））
化合物342的制备：
将化合物289（100mg，0.25mmol）、HATU（142.45mg，0.375mmol）和Et3N（0.104mL，0.749mmol）在Me-THF（5mL）中的溶液在室温下搅拌15min。然后，添加N-异丙基乙二胺（47.26μL，0.375mmol）并将该溶液在室温下搅拌5h。该反应混合物倾倒于冰水中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水（X2）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将得到的残余物通过硅胶层析（固定相：不规则SiOH 15-40μm，40g，流动相：95%DCM、5%MeOH、0.5%NH4OH）进行纯化以提供75mg（62%）的化合物342。
化合物346、化合物346a以及化合物346b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物346，使用化合物234以及(2R)-(-)-1-氨基丙-2-醇作为起始材料（460mg；81%）。
通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250x20mm，流动相：83%CO2、17%EtOH（0.3%iPrNH2））从460mg的化合物346分离对映异构体。收集纯的级分并蒸发直至干燥并从戊烷结晶以给出115mg（20%）的化合物346a（M.P.：107℃（K））以及107mg（19%）的化合物26（M.P.：106℃（K））。
化合物347、化合物347a以及化合物347b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物347，使用化合物234和(R)-1,4-二氮杂双环[4,3,0]壬烷作为起始材料（1g；79%；M.P.：170℃（DSC））。
从950mg化合物347分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：Chiralpak AS-H 5μm250*20mm，流动相：50%CO2、50%MeOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥并从戊烷/DCM（19/1）混合物结晶以给出400mg（32%）的化合物347a（M.P.：125℃（K））以及317mg（30%）的化合物347b（M.P.：125℃（K））。
化合物348、化合物348a以及化合物348b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物348，使用化合物234和1-氨基-2-甲基-2-丙醇作为起始材料（540mg；92%）。
从540mg化合物348分离对映异构体是通过SFC（固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm250x20mm，流动相：86%CO2、14%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发直至干燥并从戊烷结晶以给出157mg（27）的化合物348a（M.P.：102℃（K））以及173mg（30%）的化合物348b（M.P.：102℃（K））。
化合物349、化合物349a以及化合物349b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物349，使用化合物234和N,N,N'-三亚甲基二胺作为起始材料（480mg；80%）。
通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：83%CO2、17%EtOH（0.3%iPrNH2））从480mg的化合物349分离对映异构体。收集纯的级分并蒸发直至干燥并从戊烷结晶以给出131mg（22%）的化合物349a（M.P.：82℃（K））以及131mg（22%）的化合物349b（M.P.：82℃（K））。
化合物353的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物353，使用化合物285和N,N,N'-三甲基乙二胺作为起始材料（350mg，58%，80℃（K））。
化合物354的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物354，使用化合物307作为起始材料（72mg，41%）
化合物357、化合物357a以及化合物357b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物357，使用化合物234和顺式2,6-二甲基哌嗪作为起始材料（570mg；92%）。
从570mg的化合物357分离对映异构体是通过SFC（Chiralpak AS-H 5μm250*20mm，流动相：45%CO2、55%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。收集纯的级分并蒸发溶剂。将各级分从戊烷结晶以在过滤之后给出191mg（31%）的化合物43（M.P.：116℃（K））以及170mg（38%）的化合物44b（M.P.：120℃（K））
化合物358的制备：
根据针对化合物5制备所述的类似程序制备化合物358，使用化合物291和二甲胺作为起始材料（126mg，60%）。
化合物363、化合物363a以及化合物363b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物363，起始于化合物285以及(S)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷
通过SFC（固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2、iPrOH+0.4iPrNH2）进行对映异构体的分离。混合纯的级分并浓缩以提供20mg（5%）的化合物363a（M.P.：80℃，胶K）以及70mg（19%）的化合物363b（M.P.：80℃，胶K）
化合物364、化合物364a以及化合物364b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物364，使用化合物234和N-异丙基乙二胺作为起始材料（280mg，58%，M.P.：80℃胶（K））。
通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm；250x20mm；流动相：60%CO2、40%EtOH（0.3%iPrNH2））进行对映异构体的分离。收集纯的级分并蒸发溶剂。将各级分从DCM/Et2O混合物结晶并在过滤之后给出90mg（18%）的化合物364a（M.P.：80℃，胶（K））以及89mg（18%）的化合物364b（M.P.：80℃，胶（K））。
化合物366的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物366，使用化合物307作为起始材料（154mg，66%）
化合物367、化合物367a以及化合物367b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物367，使用化合物307和(+/-)-2-(三氟甲基)哌嗪作为起始材料（453mg，85%）。
通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm；250x30mm；流动相：70%CO2、30%EtOH（0.3%iPrNH2））从453mg的化合物367分离对映异构体。收集纯的级分并且将各级分从戊烷/Et2O混合物结晶以在过滤之后给出119mg（22%）的化合物367a以及127mg（24%）的化合物367b。
化合物369、化合物369a以及化合物369b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物369，使用化合物285以及(6S)-1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷作为起始材料（800mg；96%）。
通过手性SFC（固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2、EtOH+0.4iPrNH2）进行对映异构体的分离。将纯的级分混合并浓缩以提供级分A（470mg）以及级分B（450mg）。将级分A用Et2O/戊烷混合物吸收。
过滤沉淀物以提供180mg（22%）的化合物369a（22%）。将级分B用DCM/戊烷混合物吸收。过滤沉淀物以提供140mg（17%）的化合物369b（M.P.：147℃，（DSC K））。
化合物375的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物375，使用化合物285和(R)-1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷作为起始材料（250mg，20%，M.P：80℃胶（K））。
化合物381的制备：
根据针对化合物312合成所述的类似程序制备化合物381，使用化合物327和2-氨基乙醇作为起始材料（162mg，73%）。
化合物382的制备：
根据针对化合物312broux合成所述的类似程序制备化合物382，使用化合物327和二甲胺（在THF中2M溶液）作为起始材料（136mg，64%，M.P：150℃（DSC））。
化合物384的制备：
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物384，使用化合物289和N,N-二甲基乙二胺作为起始材料（66mg，19%）。
化合物392、化合物392a以及化合物392b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物392，使用化合物263和甘氨酸乙基酯盐酸盐作为起始材料（727mg，66%）。
分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：Chiralpak AD-H 5μm250*30mm，流动相：60%CO2、40%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。将含有产物的级分浓缩以在ACN/水（20/80）混合物中冻干之后提供220mg（20%）的化合物392a（MP：80℃，胶，科夫勒）以及215mg（20%）的化合物392b。
化合物394的制备：
根据针对化合物312合成所述的类似程序制备化合物394，使用化合物331和N,N-二甲基乙二胺作为起始材料（86mg，MP：161℃（DSC））。
化合物407、化合物407a、化合物407b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物407，使用化合物294和N,N-二甲基乙二胺作为起始材料（588mg，85%）。
分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm，流动相：60%CO2、40%EtOH（0.3%iPrNH2））进行。将含有产物的级分浓缩以在ACN/水（20/80）混合物中冻干之后提供232mg（34%）的化合物407a（MP：115℃，科夫勒）以及170mg（25%）的化合物407b（MP：105℃，科夫勒）。
化合物408、化合物408a以及化合物408b的制备
根据针对化合物5合成所述的类似程序制备化合物408，使用化合物263和乙醇-1,1,2,2-d4-胺作为起始材料（400mg，71%）。
分离对映异构体是通过手性SFC（固定相：CHIRALPAK IC 5μm250x30mm，流动相：55%CO2、45%iPOH（0.3%iPrNH2））进行。将含有产物的级分浓缩以在从EtOH中结晶后提供161mg（28%）的化合物408a（MP：127℃，DSC）以及131mg（22%）的化合物408b（MP：123℃，DSC）。
转化C2
化合物10的制备：
在-70℃下，在N2下，将氢化二异丁基铝（在甲苯中20%溶液）（15.8mL；3.79mmol）逐滴添加至化合物249（860mg；1.89mmol）在THF（50mL）中的溶液中。将该混合物在-70℃下搅拌1h30。将该溶液倾倒于冰水中。添加EtOAc并且将该混合物通过垫过滤。将产物用EtOAc萃取。然后，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（820mg）通过硅胶层析（不规则裸二氧化硅40g；流动相：97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出594mg，将其用乙醚重结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出425mg（52%）的化合物10。M.P.：189℃（DSC）。
化合物88和化合物89的制备
根据针对化合物10合成所述的类似程序制备化合物88和化合物89，使用化合物257a作为起始材料。在通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；30g；梯度：从65%庚烷、31.5%EtOAc、3.5%MeOH至30%庚烷、63%EtOAc、7%MeOH）纯化之后，将得到的残余物（409mg，淡黄色泡沫）通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：75%CO2、25%MeOH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其分别在DCM（x2）中共蒸发并且在减压下干燥（16h，50℃）以分别给出144mg（28%，淡黄色泡沫）的化合物88以及160mg（30%，淡黄色泡沫）的化合物89。
化合物111的制备
在-70℃下，在N2下，将氢化二异丁基铝（在甲苯中20%溶液）（1.96mL；0.47mmol）逐滴添加至化合物97（100mg；0.24mmol）在THF（7mL）中的溶液中。在-70℃下将混合物搅拌2h。将该溶液倾倒于冰水中。添加EtOAc并且将该混合物通过垫过滤。将产物用EtOAc萃取。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（100mg）通过硅胶层析（不规则裸二氧化硅10g；流动相：97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（59mg；不纯化合物111）用DCM吸收。将氧气在溶液中鼓泡30min，并将该溶液在室温下搅拌过夜。然后，将该溶液蒸发至干燥。将残余物（54mg）通过反相（X-Bridge-C18 5μm；30*150mm；梯度：从65%NH4HCO3 0.5%、35%ACN至25%NH4HCO30.5%、75%ACN）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出30mg（32%）化合物111。M.P.：80℃（K）。
化合物84、化合物154a以及化合物154b的制备
根据针对化合物111合成所述的类似程序制备化合物84、化合物154a和化合物154b，使用化合物80作为起始材料。将化合物84（2.6g）通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H；5μm250x20mm；流动相：65%CO2、35%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其分别吸收于乙醚以及庚烷中，过滤并且在真空下干燥，以分别给出220mg（5%）的化合物154a以及210mg（5%）的化合物154b。M.P.：90℃（K）。
化合物303的制备：
根据针对化合物10合成所述的类似程序制备化合物303，使用化合物233作为起始材料。（100mg，33%，MP：138℃，DSC）。
转化C3
化合物45的制备：
在5℃下，将NaBH4（7mg；0.19mmol）添加至化合物44（90mg；0.19mmol）在MeOH（2mL）中的溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌4h。将混合物倾倒于H2O中，通过垫过滤并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物（110mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；30g；流动相：97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥。将残余物（65mg）用水/ACN 80/20冻干以给出62mg（69%，黄色固体）的化合物45。M.P.：80℃（胶，K）。
转化C4
化合物14的制备：
将2-氨基乙醇（0.21mL；3.53mmol）添加至化合物250（150mg；0.35mmol）在MeOH（7mL）中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌4h。然后，在0℃下，分部分地添加硼氢化钠（20mg；0.53mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h30。添加水并且用EtOAc萃取产物。将有机层用盐水（2x）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（200mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；流动相：90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出145mg（88%）化合物14。M.P.：140℃（K）。
化合物76的制备：
将化合物250（100mg；0.24mmol）添加至3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐（258mg；2.36mmol）以及乙酸钠（193mg；2.36mmol）在MeOH（3mL）中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。然后，在0℃下，分部分地添加硼氢化钠（18mg；0.47mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h30。添加水并且用EtOAc萃取产物。将有机层用盐水（2x）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（210mg）通过硅胶层析（不规则15-40μm；24g；流动相：90%DCM、10%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出115mg（100%）化合物76。M.P.：90℃（DSC）。
化合物77的制备：
根据针对化合物76合成所述的类似程序制备化合物77，使用化合物250和L-脯氨醇作为起始材料（冻干：48mg，80%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物101的制备：
根据针对化合物76合成所述的类似程序制备化合物101，使用化合物250和2-(甲基氨基)乙醇作为起始材料（72mg，63%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物102的制备：
根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物102，使用化合物250和3-氨基-1-丙醇作为起始材料（55mg，48%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物103的制备：
根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物103，使用化合物250和2-甲氧基乙胺作为起始材料（83mg，73%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物112的制备：
根据针对化合物76合成所述的类似程序制备化合物112，使用化合物250和N-(2-(甲氧基乙基)甲胺作为起始材料（76mg，22%）。M.P.：80℃（胶，K）。
转化C5
化合物48的制备：
根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物48，使用化合物44和D-丙氨醇作为起始材料（冻干：27mg，48%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物49的制备：
根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物49，使用化合物44和异丙胺作为起始材料（冻干：14mg，21%）。M.P.：80℃（胶，K）。
化合物67的制备：
根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物67，使用化合物44和D-丙氨醇作为起始材料（冻干：25mg，20%）。M.P.：80℃（胶，K）。
转化C6
化合物251的制备：
在室温下，将氢氧化锂一水合物（370mg；8.8mmol）在水（3mL）中的溶液添加至化合物249（400g；0.88mmol）在THF（12mL）中的溶液中。将该反应混合物在50℃下加热15h。将混合物冷却至室温。添加冰水并将该溶液缓慢用3N HCl水溶液酸化。将沉淀物进行过滤，用Et2O洗涤，并且干燥以给出226mg的级分1。将滤液用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并进行蒸发。将残余物（88mg）与级分1（226mg）合并并将得到的残余物（314mg）通过反相（X-Bridge-C18 5μm；30*150mm；梯度：从75%NH4HCO3 0.5%、25%ACN至35%NH4HCO3 0.5%、65%ACN）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出196mg（51%）化合物251。M.P.：299℃（DSC）。
化合物62的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物62，使用化合物254作为起始材料（1.05g，86%；从150mg结晶之后：58mg 5%化合物62）。M.P.：>260℃（K）。
化合物83a、化合物83b以及化合物83c的制备
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物83a、化合物83b和化合物83c，使用化合物80作为起始材料。第一反应给出56mg（41%）的化合物83a。M.P.：240℃（DSC）。第二反应给出1.3g化合物83a，将其进一步通过手性SFC（Chiralpak IA 5μm；250*20mm；流动相：60%CO2、40%iPrOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出两个级分，将其分别用H2O吸收，用3N HCl水溶液酸化。将沉淀物过滤，用H2O以及乙醚洗涤并且干燥，以分别给出287mg（26%）的化合物83b（M.P.：180℃，DSC）以及278mg（25%）的化合物83c（M.P.：157℃，DSC）。
化合物98的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物98，使用化合物97作为起始材料（结晶之后：177mg，77%）M.P.：240℃（DSC）。
化合物170的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物170，使用化合物266作为起始材料（1.15g，88%）。M.P.：285℃（DSC）。
化合物234的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物234，使用化合物233作为起始材料（8.57g，95%）。
化合物236的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物236，使用化合物235作为起始材料。（11g；96%）的化合物236。M.P：240℃（DSC）
化合物239的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物239，使用化合物272a作为起始材料。将反应在室温下搅拌过夜。（44mg；52%）的化合物239。
化合物240的制备：1.73H2O 0.68HCl
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物240，使用化合物272b作为起始材料。将反应在室温下搅拌过夜。（42mg；50%）的化合物240（1.73H2O 0.68HCl）。
化合物241的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物241，使用化合物273a作为起始材料。将反应在室温下搅拌过夜。（76mg；73%）的化合物241。
化合物242的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物242，使用化合物273b作为起始材料。将反应在室温下搅拌过夜。（76mg；73%）的化合物242。
化合物248的制备：向化合物248（1.36g，2.05mmol）在THF（10mL）和MeOH（10mL）中的溶液中添加NaOH的水溶液（6.16mL，1M，6.16mmol）。将该混合物在室温下搅拌过周末。将该混合物蒸发并将得到的残余物缓慢用HCl的水溶液（1N）酸化。将沉淀物过滤以给出797mg（93%；黄色油）的化合物248。
化合物253的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物253，使用化合物252作为起始材料（200mg，88%）。将产物不经纯化用于下一步中。
化合物257a、化合物257b以及化合物257c的制备
根据针对化合物248合成所述的类似程序制备化合物257a，使用化合物256作为起始材料。将该反应混合物在50℃下加热1h。将该混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物缓慢用1N HCl水溶液酸化，过滤并且在真空下干燥。将化合物257a（994mg，98%，黄色固体）通过手性SFC（Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm；流动相：80%CO2、20%iPrOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出196mg（黄色油）的级分1和145mg（黄色油）的级分2。将级分1通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；10g；梯度：从96%DCM、4%MeOH/NH4OH（95/5）至82%DCM、18%MeOH/NH4OH（95/5））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（109mg，淡黄色油）通过反相（X-Bridge-C18 5μm 30*150mm；梯度：从85%（水性NH4HCO30.5%）、15%ACN至45%（水性NH4HCO3 0.5%）、55%ACN）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物在DCM/戊烷(1/4）中共蒸发并且在真空下干燥（50℃，16h）以给出66mg（7%，淡黄色固体）的化合物257b。将级分2通过硅胶层析（不规则SiOH；15-40μm；10g；梯度：从96%DCM、4%MeOH/NH4OH（95/5）至80%DCM、20%MeOH/NH4OH（95/5））进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物在DCM/戊烷(1/4）中研磨，过滤并且在真空下干燥（50℃，16h）以给出119mg（12%，淡黄色固体）的化合物257c。
化合物261的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物261，使用化合物260作为起始材料（280mg，90%，黄色固体）。
化合物263的制备：
根据针对化合物248合成所述的类似程序制备化合物263，使用化合物262作为起始材料（577mg，96%，黄色固体）。替代途径：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物263，使用化合物262作为起始材料（217mg，定量）。将该反应混合物在50℃搅拌15h。将产物无需纯化用于下一步。
化合物265的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物265，使用化合物264作为起始材料（170mg，47%，黄色固体）。将产物不经纯化用于下一步中。
化合物270的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物270，使用化合物269作为起始材料（890mg；100%）。将产物无需纯化用于下一步。
化合物285的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物285，使用化合物209作为起始材料（3.5g，90%）。
化合物289的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物289，使用化合物288作为起始材料（3.98g，84%）。
化合物291的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物291，使用化合物290作为起始材料（300mg，48%）。
化合物294的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物294，使用化合物293作为起始材料（3.8g，95%）。
化合物307的制备：
根据针对化合物83a合成所述的类似程序制备化合物307，使用化合物306作为起始材料（2.8g；113%）。
化合物311的制备：
根据针对化合物248合成所述的类似程序制备化合物311，使用化合物310作为起始材料（1g，59%）
化合物327的制备：
向化合物326（1.52g；3.70mmol）在MeTHF（15mL）和MeOH（15mL）中的悬浮液中添加1M氢氧化钠水溶液（22.2mL；22.2mmol）。将该混合物在40℃下加热1h，然后在50℃下加热1h。在冷却至室温后，将粗品在真空下浓缩。将残余物缓慢用1N HCl水溶液酸化（直至pH#4）并且将形成的沉淀物在玻璃料上过滤。将固体吸收于EtOH中并在真空下蒸发以给出900mg（61%）的呈黄色固体的化合物327。
化合物331的制备：
根据针对化合物327合成所述的类似程序制备化合物331，使用化合物330作为起始材料（298mg，61%）
化合物378的制备：
根据针对化合物248合成所述的类似程序制备化合物378，使用化合物377作为起始材料（1.67g，99%）。
化合物393a的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物393a，使用化合物393a作为起始材料（108mg，57%，MP：115℃，胶，科夫勒）。
化合物393b的制备：
根据针对化合物251合成所述的类似程序制备化合物393b，使用化合物393b作为起始材料（110mg，51%，MP：196℃，DSC）。
转化C7
化合物186和化合物187的制备
在0℃下，将亚硫酰氯（0.5mL；7.21mmol）添加至化合物169（350mg；0.72mmol）在DCM（7mL）中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒于冰和10%K2CO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物（320mg）与来自在206mg化合物169上进行的反应的另一批次合并。将两种残余物一起通过硅胶柱层析（40g，流动相；从100%DCM至97%DCM、3%MeOH、0.3%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发。将残余物（333mg）通过手性SFC（CHIRALCEL OJ-H 5μm 250x20mm；流动相：80%CO2、20%EtOH（0.3%iPrNH2））进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出136mg（25%）的化合物186（M.P.：80℃（胶，K））和139mg（26%）的化合物187（M.P.：80℃（胶，K））。
转化C8
化合物225的制备：
将化合物271（200mg；0.50mmol）、羟胺盐酸盐（105mg；1.51mmol）在EtOH（10mL）和水（3mL）中的混合物在100℃下加热5h。将该混合物倾倒于水中并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物（200mg）通过硅胶层析（不规则SiOH 15-40μm；300g；流动相：96%DCM、4%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物（110mg）从乙醚结晶。滤出黄色沉淀物并干燥以给出75mg（36%）的化合物225。M.P.：80℃（胶，K）。
转化C9
化合物290的制备：
在0℃-5℃（冰浴冷却）下在氮下向化合物289（1g，2.41mmol）在DMF（10mL）中的溶液中分部分地添加NaH（60%分散体，在矿物油中)（202.7mg，5.07mmol）。将该混合物在0℃-5℃下搅拌15mn，然后添加碘代甲烷（300μL，4.83mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌16h，倾倒于冰水上并且用EtOAc萃取，将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥，将残余物通过硅胶层析进行纯化以给出650mg（63%）的化合物290。
化合物306的制备：
在0℃-5℃（冰浴冷却）下在氮下向化合物305（5g，12.18mmol）在DMF（50mL）中的溶液中分部分地添加NaH（60%分散体，在矿物油中；1.023g，25.582mmol）。将该混合物在0℃-5℃下搅拌15mn，然后添加碘代甲烷（1.52mL，24.36mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物倾倒于冷却的水中。将产物用AcOEt萃取并将有机层蒸发至干燥。将残余物（6.6g）通过硅胶层析（120g的SiOH 20-45μm，梯度从40/60至10/90庚烷/EtOAc）进行纯化。收集各级分并蒸发直至干燥以提供1.9g（37%）的化合物306。
转化C10
化合物341的制备：
在N2下，在10℃，将在Et2O中的3M甲基溴化镁（467μL；1.4mmol）添加至化合物80（300mg，0.7mmol）在THF（12mL）中的溶液中。将该溶液在10℃下搅拌2小时。将溶液冷却并将该混合物倾倒于冷却的水以及10%NH4Cl溶液中。将产物用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物（300mg）通过硅胶层析（固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OH）进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂。将残余物用乙腈/水（20/80）冻干以给出40mg（13%）的呈黄色粉末的化合物341。M.P.：80℃，胶，K。
转化C11
化合物360和化合物361的制备
将ACN（10mL）中的化合物351（210mg，0.435mmol）、2-碘丙烷（47.87μL，1.7g/mL，0.479mmol）以及Cs2CO3（425.393mg，1.306mmol）在80℃下搅拌18h。然后，将该混合物倾倒于水中并且用EtOAc进行萃取。将有机层经MgSO4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物（325mg）通过硅胶层析（12g的SiOH 15μm，梯度从98/2/0.2至90/10/1）进行纯化。收集各级分并蒸发直至干燥以给出90mg（39%）的化合物360以及30mg（12%）的化合物361。
化合物373的制备：
根据针对化合物360合成所述的类似程序制备化合物373，使用化合物372作为起始材料（105mg；92%）。
化合物388、化合物388a以及388b的制备
根据针对化合物360合成所述的类似程序制备化合物388，使用化合物387作为起始材料（90mg；28%）。
通过手性SFC（CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20mm；流动相：70%CO2、30%iPrOH（0.3%iPrNH2））从90mg的化合物388分离对映异构体。收集纯的级分并蒸发溶剂以在冻干之后给出46mg（14%）的化合物388a以及47mg（14%）的化合物388b。
转化C12
化合物117a的制备
在室温下将化合物117（1g；2.17mmol）溶解在异丙醇（32mL）中。然后，逐滴添加硫酸溶液（58μL；1.082mmol）。沉淀物缓慢出现并将该混合物在室温下搅拌2小时。将沉淀物过滤并在真空下在60℃干燥以给出693mg（58%）的化合物117a（MP：179℃，DSC）。
化合物118a的制备
在室温下将化合物118（0.5g；1.14mmol）溶解在MeTHF（20mL）中。然后，逐滴添加在二噁烷中的4M HCl溶液（284μL；1.14mmol）。沉淀物缓慢出现并将该混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤并在真空下在60℃干燥以给出411mg（75%）的化合物118a。
化合物184a的制备
在0℃下，将在二噁烷中的4M HCl溶液（516μL；2.06mmol）添加至溶解于MeOH（10mL）中的化合物184（0.5g；1.03mmol）的溶液中。允许该溶液缓慢达到室温并且搅拌几天。添加Et2O；将红色沉淀物过滤并干燥以给出554mg（87%）的化合物80（胶在80℃，K）。
化合物184b的制备
在0℃下，将硫酸（33μL；0.619mmol）添加至溶解于EtOH（3mL）中的化合物184（0.3g；0.619mmol）的溶液中。允许该溶液缓慢达到室温并且搅拌过夜。添加Et2O；将沉淀物过滤并干燥以给出360mg（97%）的化合物184b（MP：270℃；DSC）。
化合物184c的制备
在0℃下，将甲磺酸（40μL；0.619mmol）添加至溶解于EtOH（3mL）中的化合物184（0.3g；0.619mmol）的溶液中。允许该溶液缓慢达到室温并且搅拌过夜。添加Et2O；将黄色沉淀物过滤并干燥以给出320mg（89%）的化合物184c（MP：74℃，DSC）。
分析部分
LCMS（液相层析/质谱）
使用LC泵、二极管阵列（DAD）或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析（HPLC）测量。如果必要的话，包括其他检测器（参见下文的方法表格）。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪（MS）。设置调谐参数（例如扫描范围、停留时间等）以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量（MW）的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间（Rt）和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+（质子化的分子）和/或[M-H]-（去质子的分子）。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型（即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等）。对于具有多种同位素模式的分子（例如Br、Cl）来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”是指单四极检测器，“RT”是指室温，“BEH”是指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“DAD”是指二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码（以mL/min表示流量；以℃表示柱温（T）；以分钟表示运行时间）。
DSC
对于多种化合物，熔点（MP）是用DSC1（梅特勒-托利多（Mettler-Toledo））来确定的。用10℃/分钟的温度梯度对熔点进行测量。最大温度是350℃。值是峰值。
对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台（Kofler hot bench）获得的，科夫勒热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成。
NMR
使用Bruker Avance 500III、使用内部氘锁和装备有反向三重共振（1H，13C，15NTXI）的探针头，或使用Bruker Avance DRX 400光谱仪在环境温度下、使用内部氘锁和装备有z梯度的反向双共振（1H，13C，SEI）探针头，并且在400MHz下用于质子和在100MHz下用于碳进行NMR试验。化学位移（δ）以百万分率（ppm）报告。
OR
旋光度（OR）用偏振计341Perkin Elmer进行测量。使偏振光通过样品，路径长度为1分米并且样品浓度为0.2至0.4克/100毫升。将2至4mg的小瓶中的产物称重，然后用1至1.2ml的光谱溶剂（例如二甲基甲酰胺）溶解。将电池填充溶液，并在20℃的温度下放入偏光计。以0.004°的精度读出OR。
浓度计算：重量（克）×100/体积（ml）
[α]d 20：(旋光读数x 100)/(1.000dm x浓度)。
d是钠D线（589纳米）。
表：Co.No.意指化合物编号；保留时间（Rt）以分钟计；MP意指熔点（℃）；dec意指分解；n.d.表示未确定。
OR数据：溶剂：DMF；温度：20℃；波长：589nm（‘Co.No.’意指化合物编号；‘OR’意指旋光度；‘Conc.’意指以g/100mL计的浓度）
SFC-MS方法：
用于SFC-MS方法的通用程序
使用分析型超临界流体层析（SFC）系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳（CO2）和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪（MS），来自该柱的流被引至该（MS）。设置调谐参数（例如扫描范围、停留时间等）以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量（MW）的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
表：分析型SFC-MS方法（以mL/min表示流量；以℃表示柱温（T）；以分钟表示运行时间，以巴表示背压（BPR））。
表：分析型SFC-MS数据-Rt意指保留时间（以分钟计），方法是指用于对映异构纯的化合物的（SFC）MS分析的方法。
*化合物编号207是2种非对映异构体的混合物
1H NMR数据：
化合物117：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H)8.55(t,J=5.5Hz,1H)8.27(d,J=2.2Hz,1H)8.11(d,J=2.2Hz,1H)6.88-6.98(m,1H)6.70(d,J=7.3Hz,1H)6.24-6.32(m,1H)6.14-6.23(m,2H)5.44(quin,J=6.8Hz,1H)4.72(t,J=5.7Hz,1H)3.73-3.88(m,8H)3.51(q,J=6.0Hz,2H)3.28-3.33(m,2H)1.49(d,J=6.6Hz,3H)
化合物184：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H)8.49(t,J=5.5Hz,1H)8.25(d,J=1.9Hz,1H)8.08(d,J=1.9Hz,1H)7.02(d,J=7.3Hz,1H)5.98-6.18(m,3H)5.44(q,J=6.8Hz,1H)3.73-3.90(m,8H)3.36(q,J=6.6Hz,2H)2.40(t,J=6.8Hz,2H)2.17(s,6H)1.49(d,J=6.9Hz,3H)
化合物276：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H)8.38(br t,J=5.4Hz,1H)7.61(d,J=1.3Hz,1H)7.09-7.18(m,1H)6.96-7.08(m,2H)6.90(d,J=0.9Hz,1H)6.76(br t,J=6.1Hz,1H)4.70(t,J=5.7Hz,1H)4.55(br d,J=6.3Hz,2H)3.73-3.88(m,8H)3.48(q,J=6.0Hz,2H)3.29(q,J=6.2Hz,2H)2.29(s,3H)
化合物158：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.44(s,1H)7.94(d,J=1.9Hz,1H)7.75(d,J=1.6Hz,1H)7.32(br s,1H)7.06(d,J=7.9Hz,1H)6.12-6.24(m,1H)6.06-6.12(m,2H)5.66(quin,J=6.9Hz,1H)4.40(q,J=2.5Hz,2H)3.93(t,J=5.5Hz,2H)3.01(s,3H)2.74-2.88(m,5H)1.56(d,J=6.9Hz,3H)
化合物14：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H)7.69(s,1H)7.23(d,J=1.3Hz,1H)6.25(br t,J=9.5Hz,1H)5.97(br d,J=10.4Hz,2H)5.61(br d,J=7.6Hz,1H)4.46(br s,1H)3.70-3.86(m,11H)3.36-3.46(m,3H)2.44-2.50(m,1H)1.81-2.09(m,3H)
化合物12：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H)7.74(d,J=1.9Hz,1H)7.59(d,J=1.9Hz,1H)6.99(d,J=7.6Hz,1H)6.14(tt,J=9.5,2.2Hz,1H)6.04-6.09(m,2H)5.44(quin,J=6.9Hz,1H)3.75-3.89(m,8H)2.74-3.09(m,6H)1.50(d,J=6.6Hz,3H)
化合物39：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(s,1H)7.72(s,1H)7.06(br s,1H)6.26(br t,J=9.6Hz,1H)5.97(br d,J=10.1Hz,2H)5.58(d,J=8.1Hz,1H)4.27(br s,1H)3.64-3.98(m,9H)3.40(br q,J=7.6Hz,1H)3.15(br s,1H)2.60(br s,2H)2.10-2.44(m,4H)1.77-2.07(m,3H)0.39-1.10(m,6H)。
化合物211：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(s,1H)8.55(t,J=5.7Hz,1H)8.27(d,J=1.9Hz,1H)8.08(d,J=1.9Hz,1H)7.07(d,J=7.3Hz,1H)6.12(tt,J=9.5,2.0Hz,1H)6.06(br d,J=11.0Hz,2H)5.44(quin,J=6.8Hz,1H)3.72-3.92(m,8H)3.28-3.32(m,2H,部分被溶剂峰遮蔽)2.61-2.78(m,3H)1.61(br s,1H)1.49(d,J=6.6Hz,3H)0.96(d,J=6.0Hz,6H)
化合物328：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H)8.50(br t,J=5.5Hz,1H)8.25(s,1H)8.01(s,1H)6.85(q,J=7.9Hz,1H)6.32(t,J=9.0Hz,1H)6.18(d,J=8.2Hz,1H)5.99(br t,J=6.0Hz,1H)4.80(br d,J=5.7Hz,2H)3.71-3.94(m,8H)3.34-3.37(m,2H,部分被溶剂峰遮蔽)2.39(br t,J=6.9Hz,2H)2.16(s,6H)2.09(s,3H)
药理学更新
酶结合测定（KINOME）
使用KINOME扫描技术来确定在此披露的化合物的激酶酶结合亲和力，通过DiscoveRx公司，圣地亚哥，加利福尼亚，USA（www.kinomescan.com）进行。表A报告了获得的Kd值（nM），其中Kd是抑制剂结合常数：
细胞测定：
通过量化PC-3细胞中Akt的磷酸化来确定PI3Kβ抑制剂的细胞活性。使用酶联免疫吸附测定（ELISA；Meso Scale Discovery（MSD），盖瑟斯堡，马里兰州）和来自MSD的特异性一级抗体测量在Ser473和Thr308上磷酸化的Akt。
在第1天，将PC3细胞（ATCC＃CRL-14351）以25.000个细胞/孔接种到PerkinElmerMW96板中，在75μl含有10%热灭活的FCS的完全培养基（DMEM高葡萄糖，AQmediaTM，D0819，西格玛-奥德里奇公司（Sigma-Aldrich））中，并在37℃、5%CO2下孵育24小时。在第2天，添加化合物或DMSO（0.3%），并且细胞在37℃、5%CO2下，在总体积为100μl的培养基中进一步孵育60分钟。
根据Phospho-Akt（Ser473）测定全细胞裂解液试剂盒（MSD＃K15100D-3）和Phospho-Akt（Thr308）测定全细胞裂解液试剂盒（MSD＃K151DYD-3）中的供应商说明书，使用所提供的裂解、封闭和洗涤缓冲液来执行磷酸化蛋白测定法。
简而言之，在细胞处理阶段的末期，通过抽吸除去培养基，并且将粘附细胞在50μl冰冷的裂解缓冲液中裂解。提供MSD板，预先用捕获抗体涂覆用于Phospho-Akt（Ser473和Thr308）。在封闭之后，添加来自组织培养板的裂解物，并且洗板。然后，添加含有检测抗体（与电化学发光的MSD硫标签标记的化合物共轭的总抗Akt）的溶液。信号使用MSD SECTORImager 6000检测并与磷酸-Akt滴度成比例。
处理数据。针对测试化合物的对数浓度绘制抑制百分比，并且最佳拟合的S形对数浓度-效应曲线通过非线性回归分析计算出。由这些浓度-响应曲线来计算IC50值。将五种浓度用于曲线拟合。
表B报告了获得的IC50值（nM）：
预示组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”（a.i.）涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中的任一种。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备用于口服给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水（补足到1ml）。
3.可注射剂
通过在0.9%NaCl溶液中或在按体积计10%丙二醇的水溶液中搅拌1.5%（重量/体积）的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物、特别是相同量的任何示例性化合物。

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物
其互变异构体或立体异构形式，其中
Y表示CR3或N；
L表示-CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、-CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或-X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示氢、C1-4烷基或被一个-OH取代的C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和-NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示
R6a和R6b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：-NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：-NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-O-C1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
R8表示氢、C1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R7表示
或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1a表示C1-4烷基；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和-NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
L表示-CH(C1-4烷基)-CH2-、-CHR1a-X-或-X-CHR1c-；
R1a表示氢、C1-4烷基或被一个-OH取代的C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-；
R2表示
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1和-O-C1-4烷基-OH；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-(C＝O)-OH、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和杂环基；或者Het1表示含有至少一个N-原子的双环9元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、羟基、-O-C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基和-NH(C1-4烷基)；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
R9a和R9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
Het2表示
n1表示1；
R8表示氢或被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
R5h表示氢或C1-4烷基；
环A表示含有各自独立地选自O和S(＝O)p的至少一个杂原子的4元饱和杂环基；
p表示2；
R7表示
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-或-X-CHR1c-；
X表示NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)3-；
R2表示
R3表示-(C＝O)-NR5aR5b、-C(＝O)-Het1，或者R3表示被一个-NR5fR5g取代基取代的C1-4烷基；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基和被一个羟基取代基取代的C1-4烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基和卤素；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-4烷基；
R2表示
R3表示-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素和-O-C1-4烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y表示CR3；
L表示-CHR1a-X-或-X-CHR1c-；
X表示NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2表示
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Y表示CR3。
11.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用作药剂。
13.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防如下疾病或病症，该疾病或病症选自癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中该疾病或病症是癌症。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中该疾病或病症是前列腺癌。
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