CN1905872A - 用于治疗激酶紊乱的氨基取代的吡啶甲酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供氨基取代的吡啶甲酮化合物、包含所述化合物的药用组合物及其合成方法。所述化合物为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，可用于治疗或缓解CDK介导的紊乱。因此，本发明还提供所述化合物和/或药用组合物治疗这样的紊乱的治疗或预防用途。

Description

用于治疗激酶紊乱的氨基取代的吡啶甲酮化合物
               与相关申请的交叉参照
本申请要求2003年11月19日提交的申请号60/523,478的优先权。
                    发明领域
本发明涉及一系列氨基取代的吡啶甲酮化合物、药用组合物及其使用方法。更详细地讲，本发明的氨基取代的吡啶甲酮化合物是用于治疗或缓解CDK介导的紊乱的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
                    发明背景
无控制的细胞增殖是癌症的标志。细胞分裂周期(细胞繁殖和分裂的过程)的失常表现为对应于不同刺激的细胞增殖。肿瘤细胞通常损伤直接或间接调节整个细胞分裂周期过程的进程的基因。
CDKs构成一类在调节细胞周期不同时期之间的转变中发挥关键作用的酶，例如从中的G1静止期(有丝分裂和新一轮细胞分裂DNA复制开始之间的间隔)进展为S(DNA合成期)，或从G2进展为M期，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。参见例如编译于Science，274卷(1996)，1643-1677页和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13卷(1997)，261-291页的文章。CDK络合物通过使调节的细胞周期蛋白亚基(例如细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化性激酶亚基(例如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的结合形成。正如命名所含的意思，为了使它们的靶底物磷酸化，CDKs绝对依赖于细胞周期蛋白亚基，而不同激酶/细胞周期蛋白配对调节整个细胞周期的具体各部分中的进程。
D细胞周期蛋白对细胞外生长信号敏感，并在细胞周期的G1期被有丝分裂原活化。CDK4/细胞周期蛋白D通过磷酸化从而灭活视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)，在细胞周期进程中发挥重要作用。低磷酸化的Rb与转录调节子家族结合，但由于Rb被CDK4/细胞周期蛋白D高磷酸化，因此这些转录因子被释放来激活其产物负责S期进程的基因。CDK4/细胞周期蛋白D磷酸化和灭活的Rb使细胞越过G1期的限制点，从而丧失对细胞外生长或抑制信号的敏感性，使得所述细胞必定走向细胞分裂。在G1后期，Rb也被CDK2/细胞周期蛋白E磷酸化和灭活，并且最近证据表明CDK2/细胞周期蛋白E通过不依赖Rb磷酸化的类似途径也可调节进入S期的进程(见Lukas等，“CyclinE-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway(不需活化pRb-E2F途径的细胞周期蛋白E-诱导的S期)，”Genes and Dev.，11卷(1997)，1479-1492页)。
由CDK4/细胞周期蛋白D和CDK2/细胞周期蛋白E的作用完成的从G1向S期的进程涉及多种生长调节机制，包括负调节和正调节。生长刺激物(例如有丝分裂原)引起细胞周期蛋白D1合成的增加，从而增加功能性CDK4。相反，通过诱导内源性抑制蛋白，DNA损伤或负性生长刺激物可“驾驭”细胞生长。这些天然存在的蛋白质抑制剂包括p21WAF1/CIP1、p27KIP1和p16INK4家族，其中后者专门抑制CDK4(见Harper，“Cyclin Dependent Kinase Inhibitors(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)，”Cancer Surv.，29卷(1997)，91-107页)。这个控制系统中的畸变，特别是那些影响CDK4和CKD2功能的畸变，与细胞进展为具有恶性特征的高度增殖状态有关，例如家族性黑素瘤、食管癌和胰腺癌(见例如Hall和Peters，“Genetic Alterations of Cyclins，Cyelin-Dependent Kinases，and CDK Inhibitors in Human Cancer(人癌症中细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和CDK抑制剂的基因突变)，”Adv.Cancer Res.，68卷(1996)，67-108页以及Kamb等，“A CellCycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types(可能参与多种肿瘤发生的细胞周期调节剂，”Science，264卷(1994)，436-440页)。细胞周期蛋白D1的过度表达与食管、乳腺和鳞状上皮细胞癌有关(见例如DelSal等，“Cell Cycle and Cancer：Critical Events atthe G1 Restriction Point(细胞周期与癌：G1期限制点的关键事件)，”Critical Rev.Oncogenesis，71卷(1996)，127-142页)。在家族性黑素瘤、神经胶质瘤、白血病、肉瘤和胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌中，编码p16家族的CDK4-特异性抑制剂的基因通常发生缺失和突变(见Nobori等，“Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene inMultiple Human Cancers(在多种人癌症中细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂基因的缺失)，”Nature，368卷(1994)，753-756页)。在广泛的多种实体瘤中也观察到细胞周期蛋白E的扩增和/或过度表达，并且提高的细胞周期蛋白E水平与预后不良相关。此外，作为CDK2/细胞周期蛋白E的底物和抑制剂的CDK抑制剂p27的细胞水平在乳腺、结肠和前列腺癌中异常低，而p27的表达水平与病情呈负相关(见Loda等，“Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas(在进展性结肠直肠癌中细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的蛋白酶体依赖性降解增加)，”Nature Medicine，3卷(1997)，231-234页)。p21蛋白也显示将p53肿瘤抑制信号传递给CDKs，因此，大约50％全部人的癌症中p53的突变可能间接导致CDK活性异常。
目前对可容易合成并能有效抑制一种或多种CDKs或CDK/细胞周期蛋白复合物的小分子化合物存在一种需求。
                      发明概述
因此，本发明一目的是获得抑制一种或多种CDKs或其细胞周期蛋白复合物活性的化合物和药物组合物。再一目的是提供一种通过抑制CDK治疗癌适应症的有效方法。另一目的是获得含有效阻断癌细胞向它们的增殖期转换的化合物的药用组合物。本发明的这些及其它目标和优点在以下的详述中会变得清晰，可通过利用以下所述的本发明化合物来实现。
本发明提供式(I)的氨基取代的吡啶甲酮化合物及其药学上可接受的形式：
                    式(I)
其中
R1选自：
(1)氢；
(2)任选被以下取代基取代的芳基
(a)一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基；
(b)一个-SO2-氨基取代基，其氨基上任选被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任选被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或杂芳基一或二取代；
(c)一个-SO2-杂环基取代基；
(d)一个-NHSO2-芳基取代基；
(e)一个氨基上任选被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；
(f)一个末端是C1-8烷基或芳基的-NHC(O)-取代基；
(g)一个末端是氢或C1-8烷基的-CO2-取代基，；
(h)一个-NHC(O)NH-芳基取代基；或，
(i)一个-NHC(S)NH-芳基取代基；
(j)一个选自杂环基、芳基或杂芳基的取代基；
(3)任选被一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基取代的杂芳基；
(4)末端是芳基、杂芳基或烷基的-C(O)-；
(5)末端是芳基、杂芳基或烷基的-C(O)NH-取代基；或，
(6)末端是芳基、杂芳基或烷基的-C(S)NH-取代基；R2选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、羟基、巯基、S(C1-8)烷基或硝基；
其中C1-8烷基和C1-8烷氧基，无论单独或是取代基的部分，都任选被一个或多个独立选自卤素或氨基(氨基上任选被C1-8烷基一或二取代)的取代基取代；
R3选自芳基或杂芳基，
(1)其中芳基任选被一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基取代；且
(2)其中杂芳基在
(a)环碳原子上被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基任选取代；或在
(b)环氮原子上被一个C1-8烷基取代基任选取代。
本发明的一个实施方案包括式(I)的氨基取代的吡啶甲酮化合物，其中该化合物是CDK抑制剂。
本发明的一个实施方案包括用式(I)的氨基取代的吡啶甲酮化合物治疗或缓解CDK介导的紊乱的方法。
                    发明详述
本发明的实施方案包括其中R1是氢的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选被以下取代基取代的苯基
(a)一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基；
(b)一个-SO2-氨基取代基，其氨基上任选被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任选被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或杂芳基一或二取代；
(c)一个-SO2-杂环基取代基；
(d)一个-NHSO2-芳基取代基；
(e)一个氨基上任选被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；
(f)一个末端是C1-8烷基或芳基的-NHC(O)-取代基；
(g)一个末端是氢或C1-8烷基的-CO2-取代基；
(h)一个-NHC(O)NH-芳基取代基；
(i)一个-NHC(S)NH-芳基取代基；或，
(j)一个选自杂环基、芳基或杂芳基的取代基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选被以下取代基取代的苯基
(a)一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基；
(b)一个-SO2-氨基取代基，其氨基上任选被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任选被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或杂芳基一或二取代；
(c)一个-SO2-杂环基取代基；
(d)一个-NHSO2-苯基取代基；
(e)一个氨基上任选被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；
(f)一个末端是C1-8烷基或苯基的-NHC(O)-取代基；
(g)一个末端是氢或C1-8烷基的-CO2-取代基；
(h)一个-NHC(O)NH-苯基取代基；
(i)一个-NHC(S)NH-苯基取代基；或，
(j)一个选自杂环基、苯基或杂芳基的取代基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选被以下取代基取代的苯基
(a)一个或多个独立选自氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素或硝基的取代基；
(b)一个-SO2-氨基取代基，其氨基上任选被C1-8烷基、C1-8烷基氨基(氨基上任选被C1-8烷基一或二取代)、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或杂芳基一或二取代；
(c)一个-SO2-杂环基取代基；
(d)一个-NHSO2-苯基取代基；
(e)一个-C(O)氨基取代基；
(f)一个末端是C1-8烷基或苯基的-NHC(O)-取代基；
(g)一个末端是氢或C1-8烷基的-CO2-取代基；
(h)一个-NHC(O)NH-苯基取代基；或，
(i)一个-NHC(S)NH-苯基取代基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R1是杂环基，无论单独或是作为取代基的部分，其中杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢-哒嗪基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选被一个或多个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(任选被C1-4烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基或硝基的取代基取代的杂芳基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R1是杂芳基，无论单独或是作为取代基的部分，其中杂芳基选自吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基或吡啶基。
本发明的实施方案包括其中R1是吡啶基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是-C(O)-芳基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是-C(O)-苯基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是-C(O)NH-芳基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是-C(O)NH-苯基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是-C(S)NH-芳基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R1是-C(S)NH-苯基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(任选被C1-4烷基一或二取代)、氰基、卤素、羟基、巯基、S(C1-4)烷基或硝基；其中C1-4烷基或C1-4烷氧基，无论是单独或是作为取代基的部分，都任选被一个或多个独立选自卤素或氨基(氨基上任选被C1-4烷基一或二取代)的取代基取代。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2选自氢、C1-4烷氧基或氨基(任选被C1-4烷基一或二取代)，其中C1-4烷氧基任选被一个或多个独立选自卤素或氨基(氨基上任选被C1-4烷基一或二取代)的取代基取代。
本发明的实施方案包括其中R2选自氢或C1-4烷氧基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R3是任选被一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-4烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基取代的芳基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R3是任选被一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-4烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基取代的苯基。
本发明的实施方案包括其中R3是任选被一个或多个卤素取代基取代的苯基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R3是杂芳基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中R3选自噻吩基或呋喃基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中该式(I)化合物选自式(Ia)化合物，其中R2是氢且R1和R3独立选自：
Figure A20048004052500151
                     式(Ia)
  Cpd   R1   R3
  122b345678910111213141516171819   HH[4-SO2N(CH2-Ph)2]PhHHH(4-SO2NH2)Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph(4-CN)Ph(4-NO2)Ph(3-NO2)Ph(3-Cl)Ph(2-NO2)PhPh吡啶-2-基[4-C(O)NH2]Ph(4-CO2H)Ph(4-NH2)Ph[4-NH(CH3)]Ph[4-SO2NH(Ph)]Ph   (2，6-F2)Ph(2-F)Ph(2，6-F2)PhPh呋喃-2-基噻吩-2-基(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph
  20212223242526272829   [2-NH2]Ph[2-NHC(O)CH3]Ph[2-NHC(O)Ph]Ph(2-NHSO2Ph)Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph[4-SO2N(CH2CH3)2]Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph[4-SO2N(CH2CH3)2]Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph   (2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2-F)PhPhPh呋喃-2-基呋喃-2-基，和噻吩-2-基
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中该式(I)化合物选自式(Ib)化合物，其中R2是正丁氧基、R3是(2，6-F2)Ph且R1选自：
         式(Ib)
  Cpd   R1
  313233343536   HC(O)NH(Ph)C(S)NH(Ph)C(O)Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph(4-SO2NH2)Ph
本发明实施方案包括选自以下的化合物：
Figure A20048004052500181
化学定义和命名法
在本文中，以下术语预期具有以下含义(本说明书中提供附加的定义)：
术语“Ca-b”(其中a和b是指表明碳原子数量的整数)是指烷基或基团的烷基部分，其中烷基作为含有从a至b(包括a和b)个碳原子的前缀词根出现。例如，C1-4表示含1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“ 烷基”无论单独或是作为取代基的部分使用，都是指饱和支链或直链一价烃基，其中该基团通过从单个碳原子上除去一个氢原子生成。代表性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等。实施方案包括例如烷基C1-8烷基或C1-4烷基。
术语“烷氧基”是指饱和或部分不饱和的支链或直链一价烃醇基，该基团通过从醇的母体烷基的氢氧化物的氧取代基上除去氢原子生成。实施方案包括例如烷氧基C1-8烷氧基或C1-4烷氧基。
术语“ 杂环基”是指从5至10元饱和或部分不饱和的单环环基，其通过从单个环碳原子中除去一个氢原子生成，且其中一个或多个环原子是选自N、P、O或S的杂原子。实施方案包括其中该环的1、2、3或4元是氮原子的环，或其中环的0、1、2或3元是氮原子且1元是氧或硫原子的环。代表性杂环基包括且不限于二氢-1H-吡咯(包括2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、六氢-1，4-二氮杂蒎烷基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基等。
术语“ 芳基”是指芳族环烃环基，其通过从母芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子生成。代表性芳基包括且不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
术语“ 母芳环系统”是指具有“芳族”共轭的π电子系统的6元碳原子的不饱和或部分饱和的单环或从10至20元碳原子的不饱和或部分饱和的多环、稠环系统，该稠环系统。“母芳环系统”的定义特别包括其中一个或多个环是芳族且一个或多个环是不饱和或部分饱和的稠环系统。
术语“ 杂芳基”是指杂芳族烃环基，其通过从母杂芳环系统的单个环碳原子上除去一个氢原子生成，且其中一个或多个环碳原子独立地被选自N、P、O或S的杂原子取代。代表性杂芳基包括且不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基等。
术语“ 母杂芳环系统”指5或6个环成员的不饱和或部分饱和单环(其中所述环成员由碳原子和至少一个选自N、P、O或S的杂原子组成)或指5至20个环成员的不饱和或部分饱和多环、稠环系统(其中所述环成员由碳原子和至少一个选自N、P、O或S的杂原子组成)。实施方案包括其中环的1、2、3或4元是氮原子的环，或环的0、1、2或3元是氮原子且1个成员是氧或硫原子的环。在其它实施方案中，如果允许，至多两个相邻环成员是杂原子。“母杂芳环系统”的定义特别包括其中一个或多个环是芳族且一个或多个环是饱和或不饱和(其中一个或多个碳原子各自独立地被杂原子取代)的稠环系统。
在基团是“ 取代的”时，术语“取代的”是指基因内一个或多个氢原子被可提供的化学价允许的取代基数量的基团独立地取代。术语“ 独立(地)”是指当基团或原子团被一个以上取代基取代时，这些取代基可以相同或不同。取代不限于在末端原子，而是既可发生在基团内也可发生在末端原子上。术语“ 独立地取代”是指各取代基在所标明的结构变量组合中是特定的。在原子团或原子团的基团指的是“任选出现”时，术语“ 任选出现”是指核心结构上的连接点处一个或多个氢原子被可提供的化学价允许的数量的基团取代；其中，当基团没有出现时，连接点不是饱和或芳族的。
一般来说， IUPAC命名原则通用于本公告。基团取代基的命名通过首先用连字符标明连接点的官能度、接着标明侧链末端部分方向的相邻官能度完成，例如：
-(C1-6)烷基-C(O)NH-(C1-6)烷基-Ph
或通过首先描述侧链的末端部分，接着描述连接点方面的相邻官能度完成，例如
Ph-(C1-6)烷基酰氨基(C1-6)烷基-
它们都是指下式基团
Figure A20048004052500221
本发明中示例的化合物根据本领域熟知的命名法命名，用Autonom(ChemDraw Ultra_Version 6.0.2 2000年11月9日；CambridgeSoft.com，Cambridge，MA，www.camsoft.com，1985-2000)或用ACD/Index NameTM(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario销售的商业命名法软件的商标)。
药用制剂和使用方法
根据本发明的药用组合物另外或除式I化合物外，可以包含作为活性成分的式I化合物药学上可接受的盐或这样的化合物或盐的前体药物或药学活性代谢物。
根据本发明的组合物抑制CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性。优选的本发明组合物包含的化合物对CDK1和/或CDK2的抑制常数为约25μM或更小，更优选约10μM或更小，甚至更优选约1μM或更小，且最优选约0.5μM或更小。
某些式I化合物可存在多种立体异构或互变异构形式。本发明包括所有这样的CDK-抑制化合物，包括基本上纯对映体、外消旋混合物和互变体形式的活性化合物。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐形式存在。用于医药时，本发明的化合物的盐是指无毒“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐形式(参考International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，1页)包括药学上可接受的酸式/阴离子的或碱式/阳离子的盐。
药学上可接受的酸式/阴离子的盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、glyceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇对氨苯基胂酸盐、己雷琐辛盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐和三乙基碘。有机或无机酸也包括且不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟乙烷磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式/阳离子的盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、铵、苄星青霉素、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水)、普鲁卡因、奎宁、SEH、钠、碳酸钠、2-乙基己醇钠、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或锌。
术语“前体药物”是指药学上可接受的式I化合物(或其盐)的代谢前体。前体药物在给予患者时可能无是活性的，但在体内转化为活性化合物。术语“活性代谢物”是指药学上可接受且有效的化合物的代谢产物。
在制备本发明化合物的任何过程中，都必须和/或需要保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团的方法实现，例如描述于J.F.W.McOmie编辑的 Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，Plenum Press，1973以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的 Protective Groups in Organic Synthesis(有 机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley & Sons，1999中的保护基团。可在方便的后续阶段，用本领域已知的方法除去所述保护基团。
本发明的化合物是用于治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱的方法的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。对于本发明的实施方案，细胞周期蛋白依赖性激酶选自细胞周期蛋白依赖性激酶-1或细胞周期蛋白依赖性激酶-2。
细胞分裂周期是最基本的生物学过程之一，其保证多细胞生物中控制性的细胞增殖。在正常生长条件下，细胞增殖由不同细胞内和细胞外信号严格地调节。这通过作为多种信号转导途径组分的原癌基因和抑癌基因的复杂网络实现。原癌基因的活化和/或较小抑制基因的损失可导致细胞周期结构活性的失调控。这将依次导致细胞增殖失调控以及遗传差错累积，最终将导致癌症的发生(Pardee，A.B.，Science，1989，246：603-608)。在真核细胞周期中，细胞周期蛋白依赖性激酶发挥关键作用。CDK络合物通过调节性的细胞周期蛋白亚基和催化性的激酶亚基缔合形成。在哺乳动物细胞中，激酶亚基(例如CDK1、CDK2、CDK4或CDK6)与不同细胞周期蛋白亚基(例如细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3或E)的结合导致形成功能不同的激酶络合物。这些络合物的协同活化驱使细胞通过细胞周期并保证该过程的精确度(Draetta，G.，Trends Biochem.Sci.，1990，15：378-382；Sherr，C.J.，Cell，1993，73：1059-1065)。细胞周期中每一步骤由不同和特殊的细胞周期蛋白依赖性激酶调节。调节发生在G1/S和G2/M期的交界处，这是细胞周期两个主要转换点。例如，CDK4和D-型细胞周期蛋白的复合物支配细胞周期的G1早期，而CDK2/细胞周期蛋白E复合物的活性限制G1向S期的转换率。CDK2/细胞周期蛋白A激酶为通过S期的进程所需，而CDK1/细胞周期蛋白B复合物控制向M期的进入(Sherr，1993)。这些转换中的关键调节剂是CDK1激酶，其是触发所有生物体内细胞周期的G2/M转换的通用细胞内因子。生化和遗传证据都显示CDK1是所有真核细胞中细胞进入有丝分裂所需要的基本活性。在G2晚期，其表现为CDK1和细胞周期蛋白B的无活性复合物。在M期，其被激活并随后发挥激酶活性。已知CDK1使许多蛋白质磷酸化，包括组蛋白H1、DNA聚合酶α、RNA聚合酶II、视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白(RB)、p53、核仁素、cAb1和核纤层蛋白A。CDK1的激酶活性为细胞进入有丝分裂(即从细胞周期的G2期进入M期)所需(Lee M.和Nurse P.，Trends Genet.，1988，4：289-90；Dunphy W.G.，Brizuela L.，Beach D.和Newport J.，Cell，1988，54：423-431；Gautier J.，Norbury C.，Lohka M.，Nurse P.和Maller J.，Cell，1988，54：433-439；Cross F.，Roberts J.和Weintraub H.，Ann.Rev.CellBiol.，1989，5：341-395；Hunt，T.和Sherr，C.，Curr.Opinion Cell Biol.，1989，1：268-274；以及Nurse，P.，Nature，1990，344：503-508)。因此，用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗肿瘤具有抑制肿瘤生长或控制失调控的细胞增殖的潜能。
许多常规细胞毒性癌疗法破坏快速分裂的毛囊上皮，并引起秃顶(脱发)。在常规化疗过程中抑制细胞周期蛋白依赖性激酶可代表一种预防化疗诱发的秃顶的治疗策略，其通过控制细胞周期和降低上皮细胞对抗肿瘤剂的敏感性实现(Davis S.T.，等，Prevention ofchemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors(用CDK抑制剂预防大鼠化疗诱发的秃顶)，Science，2001，(Jan 5)，291，5501，25-6)。因此，为用于预防化疗诱发的秃顶的方法，CDK抑制剂化合物将必须是抑制细胞生长的而不是细胞毒性的，并且能够使细胞稳定在静止生长期，从而保护毛囊不受同时给药的常规化疗剂的细胞毒性作用。这样，局部应用非细胞凋亡的CDK抑制剂可能有助于预防癌症患者化疗诱发的秃顶。
虽然冠状动脉血管成形术是降低冠状动脉闭塞严重度非常有效的步骤，但其长期成功率受到再狭窄的高发率限制。血管成形术后的再狭窄大多是由于血管平滑肌细胞活化、迁移和增殖(Ross，R.，Nature，1993，362，801-809)。最新研究已显示：在大鼠颈动脉再狭窄模型中，CDK2在内皮剥脱后极早期被激活(Wei，G.L.，等，Circ.Res.，1997，80，418-426)。因此，定向于细胞周期蛋白依赖性激酶或细胞周期结构其它组分的抗增殖疗法可能适用于治疗这些疾病。本发明化合物的一方面用途是一种治疗或缓解再狭窄的方法，其中CDK抑制剂浸润在血管成形术球囊或支架的表面，从而将药物定向传递至局部环境，在该环境中内皮和平滑肌细胞增殖是首次血管成形术后血管闭塞和在支架植入区再狭窄的首要原因(Eric E.Brooks，Nathanael S.Gray，Alison Joly，Suresh S.Kerwar，Robert Lum，Richard L.Mackman，Thea C.Norman，Jose Rosete，Michael Rowe，Steven R.Schow，Peter G.Schultz，Xingbo Wang，Michael M.Wick和Dov Shiffman，CVT-313，aSpecific and Potent Inhibitor of CDK2 That Prevents NeointimalProliferation(预防新生内膜增殖的特殊和有效的CDK2抑制剂)，J.Biol.Chem.，1997，272(46)：29207-29211)。
本发明的实施方案包括在需要此种治疗的患者中治疗或缓解患者内细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱的预防和治疗方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其组合物给予所述患者。
在本发明的实施方案中，所述介导的激酶是一种细胞周期蛋白依赖性激酶。在一具体实施方案中，CDK选自CDK-1或CDK-2。在这样的方法中示例的式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
术语“患者”在本文是指动物，优选哺乳动物，最优选人，是治疗、观察或实验的对象并正患有与CDK-1或CDK-2活性失调有关的疾病或紊乱或面临发生与CDK-1或CDK-2活性失调有关的疾病或紊乱的危险(易患)。
术语“预防”是指在有此需要的患者中防止细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其组合物给予该患者。
术语“治疗有效量”或“预防有效量”在本文是指在组织系统、动物或人中引起生物或医学反应(例如抑制CDK活性)的活性化合物或药剂的量，该量正是研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，其包括被治疗疾病或紊乱症状的缓解。
本发明另一方面包括式(I)化合物在制备用于在需要其的患者中预防、治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱的药物中的用途。
根据本发明的方法，可将本发明的个体化合物或其组合物在治疗过程的不同时间或同时以分开或单一复合形式给药。预防性给药可发生在细胞周期蛋白依赖性激酶相关疾病或紊乱的特征性症状出现之前，以便预防所述疾病或紊乱，或延缓其进展。因此，应理解本发明涵盖所有这样的同时或交替治疗方案，并据此解释“给药”。
术语“细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱”在本文包括且不限于与细胞周期蛋白依赖性激酶过度活性有关的紊乱和疾病以及伴随这样的疾病的病症。细胞周期蛋白依赖性激酶过度活性包括失调控性细胞有丝分裂、失调控性细胞增殖和上调的细胞周期蛋白依赖性激酶活性。与失调控细胞增殖有关的紊乱和疾病包括癌(例如神经胶质瘤癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、白血病和淋巴瘤)以及相关病状，例如异常细胞增殖、肿瘤生长、肿瘤血管化和血管病、血管发生以及化疗诱发的秃顶。与失调控性细胞有丝分裂、失调控性细胞增殖和上调性细胞周期蛋白依赖性激酶活性有关的紊乱和疾病包括动脉粥样硬化、移植诱发的血管病变、新内膜形成、肺纤维化、弥漫间质性肺纤维化、肾小球肾炎、肾小球硬化症、先天性多囊肾发育不良、肾纤维化、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎和再狭窄。
术语“上调性细胞周期蛋白依赖性激酶活性”是指：增加或失调控性CDK活性或表达、导致不必要的细胞增殖的增加性的CDK表达或导致CDK组成性活化的突变。
不适当或异常CDK水平或活性的存在通过本领域熟知的步骤确定。
术语“与失调控性细胞增殖有关的紊乱和疾病”是指一种紊乱，其中多细胞生物体内一种或多种细胞亚型发生不必要的细胞增殖而导致对多细胞生物体的伤害(例如不适或预期寿命缩短)。这样的细胞增殖紊乱可发生在不同类型动物和人中，包括但不限于癌(神经胶质瘤、肺、乳腺、结肠直肠、前列腺、胃和食管、白血病和淋巴瘤)、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、乳头状瘤、弥漫间质性肺纤维化、支架内狭窄、血管移植再狭窄、肾小球肾炎、糖尿病性视网膜病和类风湿性关节炎。
本发明另一方面包括一种抑制细胞失调性进入有丝分裂的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其组合物给药于细胞，以抑制细胞内细胞周期蛋白依赖性激酶的活性。
本发明另一方面包括一种抑制肿瘤内失调性细胞增殖的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其组合物给药于肿瘤，以抑制肿瘤内细胞周期蛋白依赖性激酶的活性。
本发明另一方面包括一种下调细胞内细胞周期蛋白依赖性激酶活性的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其组合物给药于细胞，以下调细胞内细胞周期蛋白依赖性激酶的活性。
本发明另一方面包括一种在需要它的患者中治疗或缓解化疗诱发的秃顶的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其组合物局部给药于患者。
本发明另一方面包括一种将式(I)化合物或其组合物方便地用于一种或多种抗细胞增殖疗法(包括化疗、放疗、基因治疗或免疫治疗)，以预防、治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱的方法。
所述联合治疗选自，例如
将式(I)化合物或其组合物与一种化疗剂联合给药以预防、治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱，
将式(I)化合物或其组合物与化疗剂顺次给药以预防、治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱，
将含式(I)化合物和化疗剂的组合物给药以预防、治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱，或
将含式(I)化合物的单独组合物与含化疗剂的单独组合物同时给药以预防、治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱。
例如，可将本发明的化合物用于与化疗剂的联合治疗，以治疗多种不同癌症并可有利地减少对于具体癌症或细胞增殖紊乱所推荐的该化疗剂剂量。因此，考虑本发明的化合物可在一具体化疗剂治疗同时或之后使用。术语“化疗剂”包括且不限于抗血管生成剂、抗肿瘤剂、细胞毒素剂、细胞增殖抑制剂等。主语“治疗或缓解”包括且不限于促使恶性肿瘤根除、抑制其进展或促使其停滞。
本发明另一方面包括一种将本发明的化合物的用药与放疗联合的方法。在本文中，“放疗”是指一种包括将需要它的患者暴露于放射线的疗法。本领域技术人员已知这种疗法。适当的放疗方案将类似于已在临床治疗中应用的那些方案，其中放疗是单独使用的或与其它化疗联合使用。
为实施给药方式，组合物可采用多种形式，包括但不限于静脉内(大剂量注射和输注)、口服、鼻、经皮、局部(包括或不包括闭塞)和腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外注射。组合物可以是剂量单位，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌注射液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂；以用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠或通过吸入或吹入给药。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、扁囊剂、胶囊剂(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和粉剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮剂。或者，组合物可以以适合每周一次或每月一次给药的形式存在；例如，活性化合物的不溶解的盐(例如癸酸盐)可适合提供肌内注射的贮库存制剂。
词组“药学上可接受的”是指当给药于动物或人时，不产生有害、过敏或其它不良反应的适当的分子实体和组合物。兽医用途同样包括在本发明内，并且“药学上可接受的”制剂包括临床和/或兽医两种用途的制剂。在制备口服剂型组合物时，可应用一种或多种常用的药用载体，包括必需和惰性药用赋形剂，例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂、糖浆剂等；在口服液体制剂的情况下，可应用例如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体。
含有本文药用组合物的剂量单位(片剂、胶囊、粉未剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等)将包含传递上文描述的治疗有效量所必需的量的活性成分。所述组合物可包含从约0.001mg至约5000mg(优选从约0.01至约500mg)活性化合物或其前体药物，并可组成适合于需要的患者所选择的给药方式的任何形式。所考虑的治疗有效量的范围可从约0.001mg至约300mg/kg体重。优选该范围从每天约0.03至约100mg/kg体重。最优选地，该范围从每天约0.05至约15mg/kg体重。所述化合物可根据每天从约1至约5次的剂量方案给药。
对于口服给药，优选以片剂形式提供组合物，该片剂包含例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，其根据将治疗的患者症状调整剂量。最佳剂量将取决于与接受治疗的具体患者有关的因素(例如年龄、体重、饮食和给药时间)、治疗疾病的严重度、所用的化合物、给药方式以及制剂强度而改变。可应用每天给药或后循环给药的用法。
为制备固体组合物(例如片剂)，可将所述化合物例如与药用载体(例如常规压片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药用稀释剂(例如水)混合，以形成含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物是均匀的时，指的是所述活性成分均匀分散遍及组合物之中，以便该组合物可被容易地分为相等有效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预配制组合物再分为上文描述类型的单位剂型，包含从约0.001至约5000mg的本发明活性成分。可将所述组合物的片剂或丸剂包衣或另外混合，以提供具有延效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者是以前者包封的形式存在。两组分可被肠溶层分离，该层的作用是抵抗胃内崩解并允许内组分完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸，这样的材料例如紫胶、乙酰醇和乙酸纤维素。
为了以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性药物组分任选与口服、无毒药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)结合。而且，当需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到所述混合物中。合适的粘合剂包括(非限制性)淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(非限制性)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
可使用润滑剂，例如但不限于胶体二氧化硅(例如Aerosil_200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硅胶。
可使用着色剂，例如但不限于任何药学上可接受的天然或合成染料等或其混合物。
式(I)化合物的液体形式(例如水溶液、合适调味的糖浆剂、水性或油性悬浮剂或调味的乳剂)中可加入食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药用载体。水性悬浮剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。合适调味的悬浮剂或分散剂中的液体形式也可包括合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，需要无菌悬浮液和溶液。当需要静脉内给药时，使用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
或者可将所述化合物通过注射用制剂胃肠外给药，所述制剂由溶于惰性液体载体的活性成分组成。可注射的制剂可包括与适当惰性液体载体混合的所述化合物。可接受的液体载体包括植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油等，以及有机溶剂，例如缩酮溶胶、甘油、甲缩醛等。也可用胃肠外的水性制剂。例如，可接受的水性溶剂包括水、林格氏溶液和等渗盐水溶液。另外，在水性制剂中，通常可用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮剂。所述制剂通过使活性成分溶解或悬浮于液体载体中制备，以使最后的制剂包含从约0.005至约10％活性成分的重量。可适当应用其它添加剂，例如防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂和缓解疼痛剂。
式(I)化合物可以利于以单一日剂量给药，或者将总日剂量分为每日2、3或4次的分剂量给药。另外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载体或通过经皮途径(用例如本领域技术人员熟知的经皮皮肤敷贴形式)以鼻内形式给药。
本发明还提供制备本发明的药用组合物的方法。根据常规药用配合技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体紧密混合，该载体可采用多种形式，取决于给药所需要的制剂形式。在制备口服剂型的组合物时，可用任何常用的药用介质。对于固体口服剂型，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。此外，可将活性药物组分的液体形式结合在合适调味的悬浮或分散剂中，例如合成和天然树胶，包括例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。可用的其它分散剂包括甘油等。
用于描述本发明的术语是常用的并已为本领域技术人员所知。在本文中，以下缩写具有所指出的意义：
  “Ph”或“PH”   苯基
  “BINAP”   2，2’-二(二苯膦)-1，1’-二萘基
  “Bn”   苄基
  “Me”   甲基
  “Et”   乙基
  “Py”   吡啶
  “Cpd”   化合物
  “DIC”   1，3-二异丙基碳化二亚胺
  “EDIC”   1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
  “HOBt”   1-羟基苯并三唑
  “THF”   四氢呋喃
  “DMF”   N，N-二甲基甲酰胺
  “DMSO”   二甲亚砜
  “LDA”   二异丙基氨化锂
  “Pd2(dba)3”   三(二苄基亚基丙酮)二钯(O)
  “DPPF”   1，1’-二(二苯亚膦)二茂铁
  “TFA”   三氟乙酸
  “TMEDA”   四甲基乙二胺
通用合成方法
可根据下文描述的通用合成方法合成本发明代表性的化合物，以下方案更具体地描述这些方法。本发明不应受到所表达的化学反应和条件的限制。用于所述各方案的各种起始原料的制备也在本领域技术人员的技能范围内。
                    方案A
根据方案A，将锂化剂(例如正丁基锂、叔丁基锂等)缓慢加入到化合物A1在合适溶剂(例如叔丁基甲醚、THF等)中的冷溶液中(制备描述于Zimmerman，SC，等，J.Org.Chem.，1993，58，6625)，其中PG表示保护基团(例如新戊酰基、Boc等)。加热并搅拌混合物。然后加入化合物A2(其中R3如本文所定义，且X是离去基团，例如卤素；其中，当R3是反应性取代基时，将该取代基用任何熟知的保护基团阻断)，将该混合物冷却及搅拌。然后用酸中和混合物，并用合适溶剂(例如二氯甲烷)提取，得到合物A3。
使化合物A3溶于合适溶剂中(例如二氧六环、二氯甲烷等)。当化合物A3上的PG是新戊酰基时，冷却混合物，加入KOH溶液，然后将混合物加热至回流。当化合物A3上的PG是Boc基团时，冷却混合物，加入TFA并在室温下搅拌混合物。然后提纯混合物，得到化合物A4(其中R1是氢)。
然后使化合物A4溶于合适溶剂(例如二氧六环)中，加入催化剂(例如Pd2(dba)3)、配基(例如BINAP)、碱(例如碳酸铯)和化合物A5(其中R1如本文定义且X是离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸根(triflate)等；且当R1是反应性取代基时，将该取代基用任何熟知的保护基团阻断)。加热生成的混合物，冷却，然后加入水并用合适溶剂(例如二氯甲烷)提取混合物，得到化合物A6。
特别是，为制备其中R1是取代的C(O)的化合物，在碱(例如三乙胺)存在下，将化合物A7(其中R1a是任选被一个或两个取代基取代的烷基、芳基或杂芳基，且X是离去基团，例如卤素；且当R1a是反应性取代基时，可将该取代基用任何熟知的保护集团阻断)加入到化合物A4的溶液中。在室温下搅拌生成的混合物，然后加入水，并用合适溶剂(例如二氯甲烷)提取混合物。通过色谱纯化粗产物，产生化合物A8。
特别是，为制备其中R1是取代的脲的化合物，在碱(例如叔丁醇钾)存在下，将化合物A9(其中R1b是任选被一个或两个取代基取代的烷基、芳基或杂芳基，且Y是O或S)加入在合适溶剂(例如DMF)中的化合物A4的溶液中。搅拌生成的混合物，然后加入水，并用合适溶剂(例如乙酸乙酯)提纯混合物，生成化合物A10。
方案A
                     方案B
根据方案B，将在合适溶剂(例如二氯甲烷)中的BBr3溶液加入到在合适溶剂(例如二氯甲烷)中的化合物B1(其中R1是取代的环系统，例如被二苄基(Bn)氨基磺酸基取代的苯基)溶液中。使反应混合物回流并蒸发至干燥，除去两个N-苄基保护基团中的一个。使干燥的残留物再次溶于乙酸和HI水溶液(58％重量)的混合物中，然后回流，蒸发至干燥。将残留产物在碱(例如饱和碳酸氢钠水溶液)的水溶液与有机溶剂(例如二氯甲烷)之间分配，然后用二氯甲烷提取。将有机层合并、干燥、浓缩和纯化，得到化合物B2。
或者，在使用其它保护基团时，如在Boc-保护的化合物B3(其中R1是取代的环系统，例如被Boc-氨基磺酰基取代的苯基)中，在合适溶剂(例如二氯甲烷)中，用脱保护剂(例如TFA)处理该化合物。将反应混合物蒸发至干燥，然后通过柱层析纯化，得到化合物B2。
方案B
                    方案C
将化合物C1(其中R1是环系统，例如氰基取代的苯基)水解(按Larock，RC.Comprehensive Organic Transformations(综合性有机转化)，VCH Publishers，New York，1989，993-994所述)，得到化合物C2和化合物C3的混合物。
                    方案C
                    方案D
用Pd催化的氢化作用(如描述于Larock，同上，411-415)还原化合物D1(其中R1是环系统，例如硝基取代的苯基)，产生化合物D2。在某些实例中，特定的试剂(例如用于实施例5的甲酸铵)将产生主要产物为化合物D2和次要产物为化合物D2a的混合物。可将化合物D2上的末端氨基进一步用还原胺化作用(如描述于Larock，同上，421-425)、烷化作用(如描述于Larock，同上，397-406)或酰化作用(如描述于Larock，同上，972-976)一或二取代(例如W1或W2取代的X基；其中W1和W2独立地是烷基、C(O)烷基、C(O)芳基、SO2烷基、SO2氨基或SO2芳基，且X是卤素)，制备化合物D3，然后进一步制备化合物D4或化合物D2和化合物D2a的混合物。
方案D
Figure A20048004052500381
                 具体合成方法
本发明代表性的具体化合物按如下各实施例和反应程序制备。所提供实施例和描述反应程序的图示用以说明来帮助理解本发明并不构成对本发明的任何限制。所描述的中间体也可用于后来的实施例，以产生本发明另外的化合物。对任何反应中获得的产率未做任何优化的尝试。
通则：在Bruker AC-300(300MHz)光谱仪上，用四甲基硅烷和氘代溶剂各自作为内标物测定1H和13C NMR光谱。用QuantitativeTechnologies Inc.(Whitehouse，New Jersey)获得元素分析，除非另外指明，否则结果在0.4％计算值内。在带Mel-Temp II装置(LaboratoryDevices Inc.)的开放毛细管中确定熔点，并且未校正。在HewlettPackard 59987A光谱仪上记录电喷雾质谱(MS-ES)。在MicromassAutospec.E光谱仪上，用快原子轰击(FAB)技术获得高分辨质谱(HRMS)。
                    实施例1
(2，6-二氨基-3-吡啶基)(2，6-二氟苯基)甲酮(化合物1)
在约-15℃温度下，将正丁基锂(在己烷中1.6M，23.3mL，37.3mmol)滴加入N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺化合物A1(按方案A中所述制备)在无水叔丁基甲醚(35mL)和TMEDA(1.5mL)中的溶液中。然后在约0至约15℃的温度下，搅拌混合物约16小时。
快速加入2，6-二氟苯甲酰氯化合物1a，然后在约0至约-5℃的温度下搅拌混合物约3小时。然后用2N HCl中和混合物，用二氯甲烷(5×100mL)提取。将有机层合并、干燥和蒸发，然后经层析分离(在硅胶上，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺化合物1b(2.63g，54％产率)，为白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.9(s，br，1H)，9.0(s，br，1H)，8.10-7.40(m，3H)，1.45(s，6H)，1.32(s，12H)；MS(ESI)m/z：418(M+H+)，440(M+Na+)。
在约-15℃下，将2N KOH溶液(3mL)滴加入化合物1b(160mg，0.38mmol)的二氧六环溶液(3mL)中。将反应混合物加热至回流约6小时，然后冷却至室温并用二氯甲烷(4×20mL)提取。将有机层合并、干燥、蒸发，然后经层析分离(在硅胶上，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到化合物1(86mg，69％产率)，为黄色粉末。MS(ESI)m/z：250(M+H+)，272(M+Na+)；m.p.179-181℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，1H)，7.10(m，3H)，5.80(d，1H)。
Figure A20048004052500401
用实施例1的步骤，制备本发明的其它化合物：
  化合物   名称   原料
  2345   (2，6-二氨基-3-吡啶基)(2-氟苯基)甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(m，3H)，7.18(m，2H)，5.76(d，J＝8.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z：232.0(M+H+)，254.1(M+Na+)(2，6-二氨基-3-吡啶基)苯基甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(m，6H)，5.76(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z：214.1(M+H+)，236.1(M+Na+)(2，6-二氨基-3-吡啶基)-2-呋喃基甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.87(d，J＝8.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z：204.1(M+H+)，226.0(M+Na+)(2，6-二氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.46(m，1H)，7.11(m，1H)，5.84(d，J＝8.6Hz，   化合物A1与2-氟苯甲酰氯(代替化合物a1)的正丁基锂反应后，接着KOH介导的水解作用化合物A1与苯甲酰氯反应后，接着KOH介导的水解作用化合物A1与2-糠酰氯反应后，接着KOH介导的水解作用化合物A1与2-噻吩甲酰氯反应后，接着KOH介导的水解作用
  1H)；MS(ESI)m/z：220.0(M+H+)
                     实施例2
4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(化合物6)
将N，N-二苄基-4-碘苯磺酰胺化合物2a(20.4mg，0.044mmol)、Pd2(dba)3(1.0mg)、BINAP(1.8mg)和碳酸铯(13mg，0.04mmol)加入到化合物1(10mg，0.04mmol)在二氧六环(0.20mL)和甲苯(0.25mL)的溶液中。在油浴(约90至约100℃的温度)中，搅拌生成的混合物约24小时。冷却混合物至室温，然后加入水(20mL)并用二氯甲烷(4×20mL)提取。将有机层合并、干燥和蒸发，然后经层析(在硅胶上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)分离，得到4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二(苯基甲基)苯磺酰胺化合物2b(11mg，46％产率)，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.0(s，br，2H)，7.80(d，2H)，7.62(d，2H)，7.40-7.58(m，2H)，7.35-6.95(m，12H)，6.40(s，br，1H)，6.12(d，1H)，7.35(s，4H)；MS(ESI)m/z：585(M+H+)，607(M+Na+)。
将二氯甲烷中的BBr3(2.0mL)加入到化合物2b(20mg，0.034mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中。回流混合物6小时，然后蒸发至干燥。使残留物再溶于乙酸(1mL)和HI水溶液(58wt％，mL)中，并回流混合物4小时，然后蒸发至干燥。将生成的残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，然后用二氯甲烷提取。
将有机层合并、干燥和浓缩，然后经过层析提纯，得到化合物6(3.6mg，21％产率)，为淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，2H)，7.85(d，2H)，7.55(m，1H)，7.35(d，1H)，7.15(t，2H)，6.15(d，1H)；MS(ESI)m/z：405(M+H+)，427(M+Na+)。
用实施例2的步骤，制备本发明的其它化合物：
  化合物   名称   原料
  789   4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(63％产率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，br，2H)，7.70(m，4H)，7.30-7.48(m，3H)，6.98(t，2H)，6.08(d，1H)，6.72和6.75(各自s，各自3H)；MS(ESI)m/z：433(M+H+)4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苄腈(66％产率)m.p.208-210℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，2H)，7.65(d，2H)，7.55(m，1H)，7.35(d，1H)，7.10(t，2H)，6.12(d，1H)；MS(ESI)m/z：351(M+H+)，373(M+Na+)[2-氨基-6-[(4-硝基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(黄色固体，68％产率)m.p.220-225℃(分解)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(s，2H)，8.25(d，2H)，7.75(d，2H)，7.55-7.40   用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a代替化合物2a用4-碘苄腈代替化合物2a用1-碘-4-硝基苯代替化合物2a
101112   (m，2H)，7.05(t，2H)，6.12(d，1H)，5.7(s，1H)；MS(ESI)m/z：371(M+H+)，393(M+Na+)[2-氨基-6-[(3-硝基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(90％产率)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.70(t，J＝4.3Hz，1H)，8.26(m，1H)，7.86(m，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.29(m，1H)，7.09(m，2H)，6.59(m，1H)，6.05(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z：371.0(M+H+)[2-氨基-6-[(3-氯苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(47％产率)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.93-6.98(m，11H)，6.00(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z：360.1(M+H+)[2-氨基-6-[(2-硝基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(59％产率)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(dd，J＝1.3Hz，8.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，7.19(m，2H)，7.10(m，3H)，6.19(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z：371.0(M+H+) 用1-碘-3-硝基苯代替化合物2a用1-氯-3-碘苯代替化合物2a用1-碘-2-硝基苯代替化合物2a
                    实施例3
[2-氨基-6-(苯基氨基)-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮
                   (化合物13)
通过用碘苯亲核取代化合物1制备化合物13(26％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99-6.58(m，10H)；MS(ESI)m/z：326.0(M+H+)，339.1(M+Na+)。
用实施例3的步骤，制备本发明的其它化合物：
  化合物   名称   原料
  14   [2-氨基-6-(2-吡啶基氨基)-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮(44％产率)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(m，2H)，7.74(m，1H)，7.52(m，1H)，7.31(m，2H)，7.09(m，2H)，7.00(m，1H)，6.43(d，J＝8.9Hz，1H)；MS(ESI)m/z：327.1(M+H+)   用2-溴吡啶代替碘苯
                     实施例4
4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苄腈
                    (化合物15)
4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸
                    (化合物16)
将浓HCl(1mL)加入到化合物8(17mg，0.048mmol)中的悬浮液，将该混合物在约90℃油浴中搅拌并加热过夜。然后真空蒸发混合物，并经过HPLC分离，得到化合物15(3.9mg，23％产率)和化合物16(4.8mg，27％产率)的混合物。
化合物15：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，2H)，7.62(d，2H)，7.55(m，1H)，7.35(d，1H)，7.10(t，2H)，6.12(d，1H)；MS(ESI)m/z：369(M+H+)，391(M+Na+)；HRFAB-MS(C19H15F2N4O2)：计算值369.1162，实测值369.1163(M+H+)；
化合物16：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(m，1H)，7.32(d，1H)，7.12(t，2H)，6.15(d，1H)；MS(ESI)m/z：370(M+H+)，392(M+Na+)；HRFAB-MS(C19H14F2N3O3)：计算值370.1017，实测值370.1003(M+H+)。
                     实施例5
[2-氨基-6-[(4-氨基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮
                    (化合物17)
[2-氨基-6-[[4-(甲氨基)苯基]氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮
                    (化合物18)
将甲酸铵(100mg，1.6mmol)加入到化合物9(16mg，0.043mmol)和10％Pd/C(5mg)的甲醇(2mL)溶液中。回流生成的混合物1.5小时并浓缩。然后使残留物经过层析分离(在硅胶上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到化合物17(6.8mg，46％产率)和化合物18(2.2mg，14％产率)的混合物。
化合物17：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(m，1H)，7.45(d，2H)，7.75(d，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.78(m，2H)，5.95(d，1H)；MS(ESI)m/z：341(M+H+)，363(M+Na+)；
化合物18：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(m，1H)，7.38(m，2H)，7.25-7.05(m，3H)，6.68(d，2H)，5.95(d，1H)；1H NMR(CDCl3)δ8.8(s，2H)，7.3-7.2(m，3H)，7.08(d，2H)，7.05(t，2H)，6.80(s，1H)，6.62(d，2H)，5.88(d，1H)，2.92(s，3H)；MS(ESI)m/z：355(M+H+)，377(M+Na+)；HRFAB-MS(C19H16F2N4O)：计算值355.1368，实测值355.1370(M+H+)。
Figure A20048004052500461
                        实施例6
N-[4-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯基]苯磺酰胺
                       (化合物19)
在室温下，将化合物17(5.8mg，0.017mmol)、苯磺酰氯(2.38μL，0.019mmol)、三乙胺(2.9μL，0.021mmol)在THF(0.2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中的溶液搅拌约2小时。然后将生成的混合物经层析分离(在硅胶上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到化合物19(6mg，73％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，2H)，7.75(d，2H)，7.68-7.30(m，7H)，7.20-6.90(m，4H)，6.65(s，1H)，5.95(d，1H)，5.50(s，1H)；MS(ESI)m/z：481(M+H+)，503(M+Na+)。
Figure A20048004052500462
                       实施例7
[2-氨基-6-[(2-氨基苯基)氨基]-3-吡啶基](2，6-二氟苯基)甲酮
                      (化合物20)
用实施例5的步骤，通过化合物12的钯催化的氢化作用，制备化合物20(90％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48(m，1H)，7.10(m，5H)，6.86(m，1H)，6.72(m，1H)，5.84(d，J＝8.9Hz，1H)；MS(ESI)m/z：341.0(M+H+)，363(M+Na+)。
Figure A20048004052500471
用化合物20作为起始原料，制备本发明的其它化合物：
  化合物   名称   原料
  212223   N-[2-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯基]乙酰胺(82％产率)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(m，3H)，7.22(m，3H)，7.07(m，2H)，5.95(d，J＝8.9Hz，1H)，2.10(s，3H)；MS(ESI)m/z：383.0(M+H+)，405.1(M+Na+)N-[2-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺(99％产率)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(m，2H)，7.70(M，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，3H)，7.27(m，3H)，7.07(m，2H)，6.00(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z：445.1(M+H+)，467.0(M+Na+)N-[2-[[6-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]苯基]苯磺酰胺(40％产率)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，5H)，7.33(m，2H)，7.13(m，6H)，5.72(d，J＝8.9Hz，1H)，2.10(s，3H)；MS(ESI)m/z：481.1(M+H+)，503.0(M+Na+)   乙酰氯苯甲酰氯苯磺酰氯
                        实施例8
4-[[6-氨基-5-(2-氟苯甲酰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化
                        合物24)
用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a亲核取代化合物2，制备化合物24(35％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，4H)，7.42(m，4H)，7.10(m，2H)，6.05(d，J＝8.7Hz，1H)，2.71(s，6H)；MS(ESI)m/z：415.0(M+H+)，437.0(M+Na+)。
                    实施例9
4-[(6-氨基-5-苯甲酰基-2-吡啶基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化合物
                      25)
用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a亲核取代化合物3，制备化合物25(80％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.65(m，10H)，2.74(m，6H)；MS(ESI)m/z：397.1(M+H+)。
用实施例9的步骤，制备本发明的其它化合物：
  化合物   名称   原料
  26   4-[(6-氨基-5-苯甲酰基-2-吡啶基)氨基]-N，N-二乙基苯磺酰胺(33％产率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(m，5H)，7.49(m，6H)，3.23(q，J＝7.2Hz，4H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：425.0(M+H+)   用N，N-二乙基-4-碘苯磺酰胺代替化合物8a
                    实施例10
4-[[6-氨基-5-(2-呋喃基羰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化
                    合物27)
用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺(化合物8a)亲核取代化合物4，制备化合物27(60％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(m，6H)，7.16(dd，J＝0.5，3.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.56(m，1H)，6.18(d，J＝8.8Hz，1H)，2.71(s，1H)；MS(ESI)m/z：387.1(M+H+)。
用实施例10的步骤，制备本发明的其它化合物：
  化合物   名称   原料
  28   4-[[6-氨基-5-(2-呋喃基羰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二乙基苯磺酰胺(27％产率)1H MR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，6.57(m，1H)，6.18(d，J＝8.7Hz，1H)，3.24(q，4H)，1.15(t，6H)；MS(ESI)m/z：415.0(M+H+)，438.1(M+Na+)   用N，N-二乙基-4-碘苯磺酰胺代替化合物8a
                        实施例11
4-[[6-氨基-5-(2-噻吩基羰基)-2-吡啶基]氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(化
                        合物29)
用N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺亲核取代化合物5，制备化合物29(48％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，4H)，6.51(dd，J＝1.1，3.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.3，5.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，2.71(s，6H)；MS(ESI)m/z：403.0(M+H+)。
                     实施例12
(2，6-二氨基-4-丁氧基-吡啶-3-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
                    (化合物31)
1-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基]-3-苯基-脲
                    (化合物32)
1-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基]-3-苯基-硫脲
                    (化合物33)
N-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺(化
                     合物34)
4-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-N，N-二甲
                基-苯磺酰胺(化合物35)
4-[6-氨基-4-丁氧基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-苯磺酰胺
                    (化合物36)
使白屈菜氨酸化合物13a(4g，19.9mmol)和n-BuI(碘丁烷)(28mL，246mmol)溶于DMF(200mL)中。加入K2CO3(碳酸钾)(27.4g，200mmol)，并在100℃搅拌悬浮液48小时。然后在真空中浓缩溶液，并使残留物溶于乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)中。从有机层中分离水层，并进一步用乙酸乙酯(200mL×2)提取。用饱和碳酸氢钠溶液冲洗合并的有机层，然后干燥和浓缩。粗产物通过快速柱层析纯化，得到中间化合物13b(1g，14％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，2H)，4.40(t，J＝6.9Hz，4H)，4.13(t，2H)，1.82(m，6H)，1.50(m，6H)，0.99(m，9H)；MS(ESI)m/z：352(M+H+)。
使化合物13b(1g，2.85mmol)溶于95％乙醇(50mL)中，然后向该溶液中加入过量水合肼(5mL)。将反应混合物加热至回流3小时，然后冷却至室温诱发沉淀。过滤固体，用乙醇冲洗并干燥，得到中间化合物13c(0.56g，73％产率)，为白色针状物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.60(s，2H)，7.57(s，2H)，4.19(t，2H)，1.737(m，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，3H)；MS(ESI)m/z：268(M+H+)，290(M+Na+)。
使化合物13c(1g，3.74mmol)悬浮于9％盐酸(24mL)中。将悬浮液冷却至0℃，然后用40分钟时间滴加硝酸钠(0.9g，13mmol)的水溶液(9mL)。使反应物再保持在0℃15分钟。小心地过滤蜡状沉淀物，用H2O冲洗并在真空中干燥。使获得的固体悬浮于干燥叔丁醇(25mL)中，回流5小时。浓缩生成的溶液，并通过柱层析提纯，得到中间化合物13d(0.3g，21％)，为白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(s，2H)，4.06(t，2H)，1.75(m，2H)，1.53(m，20H)，0.97(m，3H)；MS(ESI)m/z：382(M+H+)，404(M+Na+)。
使化合物13d(0.82g，2.15mmol)溶于干燥THF(15mL)中，并在-78℃下，滴加叔丁基锂(在戊烷中1.7M，4.5mL，7.65mmol)。在-78℃下，搅拌该溶液0.5小时，然后温度上升至-20℃并保持2.5小时。将2，6-二氟苯甲酰氯化合物1a(0.3mL，2.37mmol)快速加入到该溶液中，然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用冰水猝灭反应物，然后用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过柱层析纯化，得到中间体化合物13e(0.15g，根据回收的起始材料算得产率为37％)，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.28(m，1H)，7.23(s，1H)，6.91(dd，2H)，3.88(t，2H)，1.81(m，2H)，1.51(d，18H)，1.24～0.79(m，5H)；MS(ESI)m/z：522(M+H+)，544(M+Na+)。
使化合物13e(92mg，0.18mmol)溶于(1∶1)三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(2mL)中。在室温下，搅拌混合物5小时，然后真空浓缩。将残留物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)中和，然后用乙酸乙酯(20mL×3)提取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过柱层析提纯，得到化合物31(48mg，86％)，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ7.42(m，1H)，7.02(t，2H)，5.53(s，1H)，3.73(t，2H)，1.35～0.76(m，9H)；MS(ESI)m/z：322(M+H+)，344(M+Na+)。
将异氰酸苯酯化合物13f(5μL，0.05mmol)加入化合物31(12mg，0.04mmol)的干燥DMF溶液(0.1mL)中，然后滴加入K-O-t-Bu(叔丁醇钾)溶液(在THF中1.0M，40μL，0.04mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入水猝灭反应物。用乙酸乙酯(50mL)稀释该溶液，并用水冲洗有机层，然后干燥并浓缩，得到化合物32(7mg，43％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ11.45(s，br，1H)，8.76(s，1H)，7.7(d，2H)，7.46(m，1H)，7.31(dd，2H)，7.04(m，3H)，6.13(s，1H)，3.84(t，2H)，1.38～0.76(m，9H)；MS(ESI)m/z：441(M+H+)，463(M+Na+)。
将异硫氰酸苯酯化合物13g(5μL，0.05mmol)加入化合物31(12mg，0.04mmol)的干燥DMF溶液(0.1mL)中，然后滴加入K-O-t-Bu溶液(在THF中1.0M，40μL，0.04mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入水猝灭反应物。用乙酸乙酯(50mL)稀释该溶液，并用水冲洗有机层，然后干燥和浓缩，得到化合物33(8mg，47％产率)为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.45(s，br，1H)，8.50(s，1H)，7.67(d，2H)，7.43(m，1H)，7.28(dd，2H)，6.92(m，3H)，5.59(s，1H)，3.73(t，2H)，1.26-0.74(m，9H)；MS(ESI)m/z：457(M+H+)，479(M+Na+)。
使化合物31(12mg，0.04mmol)、DMAP(4-N，N-二甲氨基吡啶)(5.7mg，0.05mmol)和三乙胺(10μL，0.07mmol)溶于无水THF(0.1mL)中，然后滴加入新鲜制备的苯甲酰氯化合物13h溶液(在DCM中1M，50μL)。在室温下，搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸冲洗。将有机层干燥，并通过柱层析纯化，得到化合物34(1mg，5％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ13.45(s，br，1H)，8.50(s，1H)，7.67(d，2H)，7.43(m，1H)，7.28(dd，2H)，6.92(m，3H)，5.59(s，1H)，3.73(t，2H)，1.26-0.74(m，9H)；MS(ESI)m/z：457(M+H+)，479(M+Na+)。
在105℃下，将N，N-二甲基-4-碘苯磺酰胺化合物8a(18mg，0.057mmol)、化合物31(15mg，0.047mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)、BINAP(3mg，0.005mmol)和碳酸铯(18mg，0.055mmol)在干燥二氧六环(0.5mL)中搅拌过夜。然后冷却混合物至室温，并用水(5mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释。将有机层分离、干燥、浓缩，并通过柱层析纯化，得到化合物35(7mg，30％产率)，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ8.15(d，2H)，7.69(d，2H)，7.45(m，1H)，7.05(m，2H)，5.80(s，1H)，3.78(t，2H)，2.80(s，3H)，2.72(s，3H)，1.32-0.76(m，7H)；MS(ESI)m/z：505(M+H+)，527(M+Na+)。
在105℃下，将N-(叔丁氧基羰基)-4-碘苯磺酰胺化合物13i(制备如描述于Silvia C.，等，Eur.J.Org.Chem.，2001，329-337)(22mg，0.056mmol)、化合物31(15mg，0.047mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)、BINAP(3mg，0.005mmol)和碳酸铯(18mg，0.055mmol)在干燥二氧六环(0.5mL)中搅拌过夜。然后冷却混合物至室温，并用水(5mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释。将有机层分离、干燥、浓缩，并通过柱层析纯化，得到化合物13j(8mg，30％产率)，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ8.99(s，1H)，8.11(d，2H)，7.91(d，2H)，7.44(m，1H)，7.01(m，2H)，5.80(s，1H)，3.77(t，2H)，1.36(s，9H)，1.31-0.75(m，7H)；MS(ESI)m/z：577(M+H+)，599(M+Na+)。
在室温下，使化合物13j(8mg，0.002mmol)溶于(1∶1)三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(2mL)中并搅拌3小时。将该溶液浓缩，并用乙酸乙酯(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)处理。将有机层干燥、浓缩并通过柱层析纯化，得到化合物36(5mg，76％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ8.01(d，2H)，7.77(d，2H)，7.44(m，1H)，7.01(m，2H)，5.77(s，1H)，3.78(t，2H)，1.30-0.76(m，7H)；MS(ESI)m/z：477(M+H+)，499(M+Na+)。
Figure A20048004052500541
Figure A20048004052500551
                生物学实施例
用以下步骤确定所述各化合物治疗或缓解细胞周期蛋白依赖性激酶介导的紊乱的能力。
                   实施例1
CDK1筛选实验
制备一种激酶反应混合物，其包含50mM Tris-HCl pH＝8、10mMMgCl2、0.1mM Na3PO4、1mM DTT、10μM ATP、0.025μM生物素化的组蛋白-H1肽底物和0.2μCuries每孔33P-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]。将70μL所述激酶反应混合物分配入链霉抗生物素蛋白包被的FlashPlateTM(Cat.#SMP103，NEN，Boston，MA)的孔内。然后将1μL在100％DMSO中的测试化合物储备液加入各孔内，使得100μL终反应体积的反应中终浓度为1％DMSO。以1ng每微升的浓度，使CDK1:Cyclin-B蛋白1稀释于50mM Tris-HCl pH＝80，0.1％BSA中。将30μL(每测试孔30ng酶)加入到各孔中以启动反应。在30℃下培养反应物1小时。1小时培养结束后，通过将反应混合物从板上吸除并用含100mM EDTA的PBS冲洗各孔2次来终止反应。组蛋白-H1生物素化的肽底物变得固定在FlashplateTM上，然后通过在闪烁计数器上读板，测定结合的33P-γ-ATP。通过观察结合入固定肽中的33P-γ-ATP量的减少，来测定对CDK1酶活性的抑制。1CDK1(细胞周期蛋白依赖性激酶1)分离自昆虫细胞中，该细胞既表达人CDK1催化亚基也表达其正调节亚基Cyclin B(CDK1:NewEngland Biolabs，Beverly，MA，Cat.#6020；Cyclin-B：BIOMOL，Plymouth Meeting，PA，Cat.#SE-195)；肽底物(生物素)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-酰胺。
表1显示CDK1的IC50数据。用这种方法，证明本发明的化合物是IC50值范围从约0.26至＞100μM的有效的CDK1抑制剂。所列出的＞10或＞100的IC50值表明在最高测试剂量下未检测到50％抑制，也没有检测到最大抑制值。
                     表1
                     CDK1
  Cpd  IC50(μM)   Cpd   IC50(μM)   Cpd  IC50(μM)
  122b34567891011   2.68.23＞101.09＞100＞1000.360.261.370.962.676.16   121314151617181920212223   ＞1021.712.30.95100.751.140.7411.6＞100＞100＞100   242526272829313233343536   1.962.19＜10010.7＞10012.71.16＞100＞100＞100～10.28
                  实施例2
                CDK2筛选实验
用实施例1的步骤和材料，用CDK2:Cyclin-E蛋白2代替CDK1:Cyclin-B蛋白，表2显示对CDK2的IC50数据。
2CDK2(细胞周期蛋白依赖性激酶2)与细胞周期蛋白E的复合物在市场上有售(Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)；肽底物(生物素)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-酰胺。
表2显示对CDK2的IC50数据。用这种方法，证明本发明的化合物是IC50值范围从约0.07至～100μM的有效的CDK2抑制剂。列出的IC50值～100表明在最高测试剂量下没有检测到50％抑制，也没有检测到最大抑制值。
     表2
     CDK2
  Cpd   IC50(μM)
  313233343536   1.32～100～100～1000.620.07
                      实施例3
VEGF-R2激酶筛选实验
制备一种激酶反应混合物，其包含50mM Tris-HCl pH＝8、10mMMgCl2、0.1mM Na3PO4、1mM DTT、10μM ATP、0.025μM生物素化的肽底物和0.8μCuries每孔33P-γ-ATP[2000-3000Ci/mmol]。将70μL该激酶反应混合物分配入链霉抗生物素蛋白包被的FlashPlateTM(Cat.#SMP103，NEN，Boston，MA)的孔内。然后将1μL100％DMSO中的测试化合物储备液加入各孔内，使得100μL最后反应体积的终浓度为1％DMSO。以5ng每微升的浓度，将可溶性大鼠VEGF-R2激酶3稀释于50mM Tris-HCl pH＝8.0，0.1％BSA中，然后将30μL(每测试孔150ng酶)加入各孔中以启动反应。在30℃下培养反应物1小时。1小时培养结束后，通过将反应混合物从板上吸除并用含100mMEDTA的PBS冲洗各孔2次来终止反应。所述PLCl生物素化的肽底物变得固定在FlashplateTM上，然后通过在闪烁计数器上读板测定结合的33P-γ-ATP。通过观察结合入固定肽中的33P-γ-ATP量的减少来测定对VEGF-R酶活性的抑制。
3VEGF-R2激酶(血管内皮生长因子受体-2)：在大鼠VEGF-R2激酶区的氨基酸786-1343前的N端，含多组氨酸标记物的融合蛋白(GenBank Accession#U93306)；肽底物(生物素)KHKKLAEGSAYEEV-酰胺。
表3显示对VEGF-R2激酶的IC50数据。用这种方法，证明本发明的化合物是IC50值范围从约40.24至＞100μM的有效的VEGF-R2激酶抑制剂。所列出的＞10或＞100的IC50值表明在最高测试剂量下没有检测到50％抑制，也没有检测到最大抑制值。
                         表3
                       VEGF-R
  Cpd   IC50(μM)  Cpd   IC50(μM)   Cpd   IC50(μM)
  122b3456789101112   ＞10＞10＞10＞10＞100＞100＞10＞10＞10＞10＞100＞100＞10   13141516171819202122232425   ＞100＞100＞10＞10＞10＞10＞10＞100＞100＞100＞100＞100＞100   26272829313233343536   ＞100＞100＞100＞10040.24＞100＞100＞100＞100＞100
                  实施例4
HER-2激酶筛选实验
用实施例3的步骤和材料，用HER24代替VEGF-R2激酶，表4显示对HER2激酶的IC50数据。
4HER2(人表皮生长因子受体-2)：在HER2胞浆区残基后氨基酸676(登录号M11730)处开始的24个附加非天然氨基酸N-端上，含多组氨酸标记物的结构；
肽底物(生物素)(KHKKLAEGSAYEEV-酰胺。
用这种方法，证明本发明的化合物是IC50值范围从1至＞100μM的有效的HER-2激酶抑制剂。所列出的＞100的IC50值表明在最高测试剂量没有检测到50％抑制，也没有检测到最大抑制值。
   表4
   HER2
  Cpd   IC50(μM)
  313233343536   1.14＞100＞100＞100＞1001.0
                 实施例5
测定细胞增殖抑制的实验
通过测定结合入细胞内新合成的DNA中的14C标记的胸苷来确定测试化合物对细胞生长增殖的抑制能力。在来源于几种组织的癌细胞系中使用这种方法，所述癌例如HeLa宫颈腺癌(American TypeCulture Collection(美国模式培养物保藏中心)(ATCC)，Virginia，Cat.#CCL-2)、HCT-116结肠癌(CCL-247)、MDA-MB-231(Xenogen Corp.)、PC-3前列腺腺癌(ATCC CRL-1435)和A375恶性黑色素瘤(ATCCCRL-1619)。
用这种方法，可确定化合物对多种不同表型细胞的细胞生长的作用。使细胞胰蛋白酶化并计数，向在完全培养基体积为100μL中的96孔CytoStar组织培养物处理的闪烁微量培养板(Amersham#RPNQ0160)上的各孔中，加入3000-8000个细胞。在37℃在含5％CO2的气氛下，将细胞在完全培养基中培养24小时。然后将1μL在100％DMSO中的测试化合物加入培养板的各孔内。对照孔只加入DMSO。在37℃、在含5％CO2的气氛下，将细胞在完全培养基中再培养24小时。在完全培养基中稀释甲基14C-胸苷(56mCi/mmol)(NEN#NEC568或Amersham#CFA532)，然后以0.2μCi/孔加入到CytoStar培养板上的各孔中，体积为20μL。在37℃和5％CO2中，在药物加14C-胸苷中，将培养板培养24小时。通过翻转培养板，将板的内容物废弃至14C放射性废物容器中，并用200μL PBS冲洗培养板2次。然后每孔中加入200μL PBS。用透明封板物密封培养板顶部，并用白色板垫封闭物(Packard#6005199)密封培养板底部。在Packard TopCount上定量甲基14C-胸苷的结合度。
表5显示在实施例5的模型中所测试的化合物的IC50(μM)数据。用这种方法，证明本发明的化合物是IC50值范围从2.96至10.7μM的有效的细胞增殖抑制剂。
     表5
  抑制细胞增殖IC50(μM)
  细胞系   化合物36
  HeLa   10.7
  HCT-116   6.78
  A375   2.96
虽然上述说明书通过出于例证目的所提供的实施例，指出了本发明的原则，但应理解的是本发明的实施涵盖所有常用的变更、改编和修饰，正如它们在以下权利要求及其相同意义的范围内。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式：
Figure A2004800405250002C1
式(I)
其中：
R1选自：
(1)氢；
(2)任选被以下取代基取代的芳基
(a)一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、任选被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基；
(b)一个-SO2-氨基取代基，其在氨基上任选被以下取代基一或二取代：C1-8烷基、在氨基上任选被C1-8烷基一或二取代的C1-8烷基氨基、C1-8烷基-芳基、C(O)O-叔丁基或杂芳基；
(c)一个-SO2-杂环基取代基；
(d)一个-NHSO2-芳基取代基；
(e)一个在氨基上任选被C1-8烷基一或二取代的-C(O)氨基取代基；
(f)一个末端是C1-8烷基或芳基的-NHC(O)-取代基；
(g)一个末端是氢或C1-8烷基的-CO2-取代基，；
(j)一个-NHC(O)NH-芳基取代基；或，
(k)一个-NHC(S)NH-芳基取代基；
(l)一个选自杂环基、芳基或杂芳基的取代基，所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢哒嗪基，所述芳基或杂芳基选自吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基或异噻唑基；
(3)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的杂芳基(未取代的吡啶基)：C1-8烷基、C1-8烷氧基、任选被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基；
(4)末端是芳基、杂芳基或烷基的-C(O)-；
(5)末端是芳基、杂芳基或烷基的-C(O)NH-取代基；或，
(6)末端是芳基、杂芳基或烷基的-C(S)NH-取代基；
R2选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、任选被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、卤素、羟基、巯基、S(C1-8)烷基或硝基；
其中C1-8烷基和C1-8烷氧基，无论单独或是作为取代基的部分，都任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素或氨基(任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代)；
R3选自芳基或杂芳基，
(1)其中芳基任选被一个或多个独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(任选被C1-8烷基一或二取代)、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基取代；且
(2)其中杂芳基任选在
(a)环碳原子上被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、任选被C1-8烷基一或二取代的氨基、氰基、卤素、卤素取代的C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷氧基、羟基或硝基的取代基取代；或在
(b)环氮原子上被一个C1-8烷基取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自式(Ia)的化合物，其中R2是氢且R1和R3独立地选自：
Figure A2004800405250003C1
                   式(Ia)   Cpd   R1   R3   122b3456789101112131415161718192021222324252627   HH[4-SO2N(CH2-Ph)2]PhHHH(4-SO2NH2)Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph(4-CN)Ph(4-NO2)Ph(3-NO2)Ph(3-Cl)Ph(2-NO2)PhPh吡啶-2-基[4-C(O)NH2]Ph(4-CO2H)Ph(4-NH2)Ph[4-NH(CH3)]Ph[4-SO2NH(Ph)]Ph[2-NH2]Ph[2-NHC(O)CH3]Ph[2-NHC(O)Ph]Ph(2-NHSO2Ph)Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph[4-SO2N(CH2CH3)2]Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph   (2，6-F2)Ph(2-F)Ph(2，6-F2)PhPh呋喃-2-基噻吩-2-基(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2，6-F2)Ph(2-F)PhPhPh呋喃-2-基
  2829   [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph   呋喃-2-基，和噻吩-2-基。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自式(Ib)的化合物，其中R2是正丁氧基，R3是(2，6-F2)Ph且R1选自：
Figure A2004800405250005C1
  Cpd   R1   313233343536   HC(O)NH(Ph)C(S)NH(Ph)C(O)Ph[4-SO2N(CH3)2]Ph(4-SO2NH2)Ph。
4.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求4的组合物，其中该组合物是无菌的。
6.权利要求4的组合物，其中该组合物对抗CDK酶的抑制常数选自约25μM或更小；约10μM或更小；约1μM或更小；以及约0.5μM或更小。
7.权利要求4的组合物，它还包含一种化疗剂。
8.权利要求4的组合物，其中所述化合物的量是在约0.01至约500毫克之间。
9.权利要求4的组合物，它适合通过选自皮下、静脉内、肌内、腹膜内、口腔、眼部、直肠、胃肠外、系统内、阴道内、局部、口服、鼻和经皮的途径给药。
10.一种抑制CDK酶的方法，该方法包括使一种或多种权利要求1的化合物与CDK酶接触。
11.权利要求10的方法，其中所述CDK酶选自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6。
12.一种治疗或缓解CDK介导的紊乱的方法，该方法包括给予有此需要的患者权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，该方法还包括给予抗增殖治疗。
14.权利要求13的方法，其中所述抗增殖治疗选自化疗、放疗、基因治疗和免疫治疗。
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