MXPA06005628A - Compuestos de piridinil metanona amino sustituidos utiles en el tratamiento de trastornos de quinasa. - Google Patents

Compuestos de piridinil metanona amino sustituidos utiles en el tratamiento de trastornos de quinasa.

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Yanhua Lu
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Stuart Emanuel
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de piridinil metanona amino sustituidos; composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y metodos de sintesis de los mismos; los compuestos que son inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (CDK) se pu8eden utilizar para tratar o mejorar los trastornos mediados por CDK; la invencion proporciona asi ademas el uso terapeutico o profilactico de los compuestos y/o composiciones farmaceuticas para tratar tales desordenes.

Description

tumor típicamente han dañado los genes que directa o indirectamente regulan el avance a través del ciclo de la división de células. CDKs constituyen una clase de enzimas que juegan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre las diferentes fases del ciclo de célula, tal como el avance a partir del estado inactivo en Gi (por ejemplo, el hueco entre la mitosis y el inicio de la replicación de ADN para una nueva ronda de división de célula) a S (el periodo de la síntesis de ADN), o el avance de G2 a la fase M, en donde la mitosis activa y la división de células ocurre. Ver, por ejemplo, los artículos compilados en Science, vol. 274 (1996), pág. 1643-1677; y Ann. Rev. Cell Dev. Biol, vol. 13 (1997), págs. 261-291. Los complejos CDK se forman a través de la asociación de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1 , B2, D1 , D2, D3, y E) y una subunidad de quinasa (por ejemplo, cdc2 (CDK1 ), CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Como el nombre lo implica, los CDKs despliegan una dependencia absoluta sobre la subunidad de ciclina con el fin de fosforilar sus sustratos objetivo, y los diferentes pares de quinasa/ciclina funcionan para regular el avance a través de porciones específicas del ciclo de la célula. Las ciclinas D son sensibles a las señales de crecimiento extracelulares y se convierten activadas en respuesta a los mitógenos durante la fase G-i del ciclo de la célula. CDK4/ciclina D juegan un papel importante en el avance del ciclo de la célula a través de la fosforilación, y por lo tanto inactivando, la proteína de retinoblastoma (Rb). La Rb hipofosforilada se une a una familia de reguladores de trascripción, pero dependiendo de la hiperfosforilación de Rb a través de CDK4/ciclina D, estos factores de trascripción se liberan para activar genes cuyos productos son responsables del avance de la fase S. La fosforilación de Rb y la inactivación a través de CDK4/ciclina D permiten el paso de la célula más allá del punto de restricción de fase G-i, mientras la sensibilidad al crecimiento extracelular o las señales inhibidoras se pierden y las células se comprometen con la división de la célula. Durante la Gi anterior, Rb también se fosforila y se inactiva a través de CDK2/ciclina E, y la reciente evidencia indica que CDK2/ciclina E también puede regular el avance en la fase S a través de una trayectoria paralela que es dependiente de la fosforilación de Rb (ver, Lukas y otros, "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway", Genes and Dev., vol. 11 (1997), págs. 1479-1492). El avance de Gi a la fase S, lograda a través de la acción de CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E, es sujeto de una variedad de mecanismos reguladores del crecimiento, tanto negativo como positivo. El estímulo del crecimiento, tales como mitógenos causan un incremento en la síntesis de ciclina D1 de esa forman incrementan el CDK4 funcional, en contraste, el crecimiento de las células se puede "controlar", en respuesta al daño de ADN o el estímulo de crecimiento negativo, a través de la inducción de proteínas inhibidoras endógenas. Estos inhibidores de proteína de existencia natural incluyen la familia P21WAF /CIP1, P27KIP1, y el p16INK4, las últimas de las cuales inhiben exclusivamente CDK4 (ver, Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhlbitors, "Cáncer Surv., vol. 29 (1997), págs, 91-107). Las aberraciones en este sistema de control, particularmente aquellos que afectan la función de CDK4 y CKD2, están implicadas en el avance de las células a un estado altamente proliferativo característico de las malignidades, tales como los melanomas familiares, carcinomas esofágicos, y cánceres pancreáticos (ver, por ejemplo, Hall and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cáncer", Adv. Cáncer Res., vol. 68 (1996), págs. 67-108; y Kamb y otros, "A Cell Cycle Regulador Potencially Envolved in Génesis of Many Tumor Types", Science, vol. 264 (1994), págs. 436-440). La sobre-expresión de ciclina D1 está enlazada a carcinomas esofágicos, de pecho, y de célula escamosa (ver, por ejemplo, DelSal y otros, "Cell Cycle and Cáncer: Critical Events at the d Restriction Point", Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), págs. 127-142). Los genes que codifican los inhibidores específicos de CDK4 de la familia p 6 frecuentemente tienen eliminaciones y mutaciones el melanoma familia, gliomas, leucemias, sarcomas, y carcinomas pancreáticos, de pulmón de célula no pequeña, y de cabeza y cuello (ver, Nobori y otros, "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Múltiple Human Cancers, "Nature, vol. 368 (1994), pág. 753-756). La amplificación y/o la sobre-expresión de ciclina E también ha sido observada en una amplia variedad de tumores sólidos, y niveles de ciclina E elevados han estado correlacionados con una prognosis pobre. Además, los niveles celulares del inhibidor p27 de CDK, que actúa tanto como un sustrato e inhibidor de CDK2/ciclina E, son anormalmente bajos en cáncer de pecho, de colón, y de próstata, y los niveles de expresión de p27 están inversamente correlacionados con el estado de la enfermedad (ver, Loda y otros, "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas, "Nature Medicine, vol. 3 (1997), págs. 231 -234). La proteína p21 también aparece que transmite la señal de supresión de tumor p53 a los CDKs; de esta forma, la mutación de p53 en aproximadamente 50% de todos los cánceres humanos puede indirectamente dar como resultado la desregulación de la actividad de CDK. Existe una necesidad, de compuestos de molécula pequeña que pueden ser fácilmente sintetizados y son inhibidores potentes de uno o más CDK o complejos CDK/ciclina.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, un objeto de la invención es lograr compuestos y composiciones de fármaco que inhibe la actividad de uno o más CDKs, o complejos de ciclina de los mismos. Un objeto adicional es proveer un método objetivo para tratar indicaciones de cáncer a través de la inhibición de CDK. Otro objeto es lograr composiciones farmacéuticas que contienen compuestos efectivos que bloquean la transición de las células de cáncer en la fase proliferativa. Estos y otros objetos y ventajas de la invención, que serán evidentes en luz de la descripción detallada siguiente, se logran a través del uso de compuestos de la invención descritos a continuación.
La presente invención provee compuestos de piridinil metanona sustituidos con amino de la fórmula (I): Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Ri se selecciona de: (1 ) hidrógeno; (2) arilo opcionalmente sustituido con: (a) uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-8, alcoxi de C1-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C-|. 8), ciano, halógeno, alquilo de C-i-8 sustituido con halógeno, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, hidroxi, o nitro; (b) un sustituyente -S02, opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de Ci-8, alquilamino de Ci-8 (opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de Ci-8), alquil de C1-8-arilo, C(0)0-t-butilo o heteroarilo; (c) un sustituyante -SO2-heteiOciclilo; (d) un sustituyente -NHSO2-arilo; (e) un sustituyente -C(O)amino opcionaimente mono o disustituido en amino con alquilo de Ci-8; (f) un sustituyente -NHC(O)- que termina con un alquilo C1-8 o arilo; (g) un sustituyente -CO2- que termina con un hidrógeno o alquilo de Ci-8; (h) un sustituyente -NHC(O)NH-arilo; o (i) un sustituyente -NHC(S)NH-arilo; (j) un sustituyente seleccionado de heterociclilo, arilo, o heteroarilo; heteroarilo opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C-i_8, alcoxi de C-i-8, amino (opcionaimente mono o disustituido con alquilo de C-i-e), ciano, halógeno, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C1-8 sustituido con halógeno, hidroxi, o nitro; -C(O)- se termina con arilo, heteroarilo, o alquilo; sustituyente -C(O)NH-, que termina con arilo, heteroarilo, o alquilo; o, sustituyente -C(S)NH-, que termina con arilo, heteroarilo, o alquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-8l), ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, S(alquilo de C1-8) o nitro; en donde alquilo de C-i-8, y alcoxi de C1-8) ya sea solos o como parte de un grupo sustituyentes están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno o amino (opcionalmente mono o disustituido en amino con alquilo de C-i-8); R3 se selecciona de arilo o heteroarilo, (1 ) en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-8, alcoxi de C1-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, hidroxi o nitro; y (2) en donde heteroarilo está opcionalmente sustituido en: (a) un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-8, alcoxi de C-i-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C1- 8 sustituido con halógeno, hidroxi o nitro; o en (b) b) un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente alquilo de Ci-8. con alquilo de Ct-8), alquil de C1-8-ar¡lo, C(O)0-t-butilo o heteroarilo; (c) un sustituyente -SO2- eterociclilo; (d) un sustituyente -NHSO2-arilo; (e) un sustituyente -C(O)amino opcionalmente mono o disustituido en amino con alquilo de C -8; (f) un sustituyente -NHC(O)- que termina con un alquilo C -8 o arilo; (g) un sustituyente -C02- que termina con un hidrógeno o alquilo de C -8; (h) un sustituyente -NHC(0)NH-ar¡lo; o (i) un sustituyente -NHC(S)NH-arilo; 0) un sustituyente seleccionado de heterociclilo, arilo, o heteroarilo. Las modalidades de la presente invención incluye un compuesto (I) en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido con: (a) uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C -8, alcoxi de C -8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C-i. 8), ciano, halógeno, alquilo de C-i-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C-i-8 sustituido con halógeno, hidroxi, o nitro; (b) un sustituyente -SO2-amino opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de C-i-s, alquilamino de Ci-8 (opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de Ci-s), alquil de C-i-s-arilo, C(O)0-t-butilo o heteroarilo; (c) un sustituyente -S02- eterociclilo; (d) un sustituyente -NHSO2-arilo; (e) un sustituyente -C(O)amino opcionalmente mono o disustituido en amino con alquilo de C1-8; (f) un sustituyente -NHC(O)- que termina con un alquilo C-i-8 o fenilo; (g) un sustituyente -C02- que termina con un hidrógeno o alquilo de Ci-8; (h) un sustituyente -NHC(0)NH-arilo; o (i) un sustituyente -NHC(S)NH-arilo; (j) un sustituyente seleccionado de heterociclilo, arilo, o heteroarilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos (I) en donde R-? es fenilo opcionalmente sustituido con: (a) uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C -8), ciano, halógeno, o nitro; (b) un sustituyente -S02-amino opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de Ci-8, alquilamino de C-i-8 (opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de C-i-8), alquil de C1-8-arilo, C(O)0-t-butilo o heteroarilo; (c) un sustituyente -SO2-heterociclilo; (d) un sustituyente -NHSO2-fenilo; (e) un sustituyente -C(0)amino; (f) un sustituyente -NHC(O)- que termina con un alquilo de C-i-8 o fenilo; (g) un sustituyente -C02- que termina con un hidrógeno o alquilo de d-a] (h) un sustituyente -NHC(0)NH-fenilo; o (i) un sustituyente -NHC(S)NH-fenilo; Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R-? es heterocicliio, ya sea sólo o como parte de un grupo sustituyente, en donde el heterocicliio se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidro-piridazinilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R-i es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci- , alcoxi de Ci-4, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, alquilo Ci- sustituido con halógeno, alcoxi de C1- sustituido con halógeno, hidroxi o nitro.
Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es heteroarilo, ya sea sólo o como parte de un grupo sustituyente, en donde heteroarilo se selecciona de pirroiilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o piridinilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es piridinilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R-? es -C(0)-arilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R-? es -C(0)-fenilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R-, es -C(0)NH-arilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R-? es -C(0)NH-arilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es C(S)NH-arilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es -C(S)NH-fenilo Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, S(alquilo de C-i-4) o nitro; en donde alquilo de Ci-4 y alcoxi de C1-4, ya sea solos o como parte de un grupo sustituyente están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno o amino (opcionalmente mono o disustituidos en el amino con alquilo de C-i-4). Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alcoxi de Ci-4 o amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-4), en donde alcoxi de C1- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno o amino (opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de Ci-4). Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (l) en donde R2 se selecciona de hidrógeno o alcoxi de C1-4. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (I) en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci.8, alcoxi de C-i-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, alquilo de C-i-8 sustituido con halógeno, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, hidroxi o nitro. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C1-4), ciano, halógeno, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C1-8 sustituido con halógeno, hidroxi o nitro.
Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es heteroarilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R3 se selecciona de tienilo o furilo. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de un compuesto de la fórmula (la), en donde R2 es hidrógeno y R1 y R3 independientemente se seleccionan de: Fórmula (la) 2b [4-S02N(CH2-Ph)2]Ph (2,6-F2)Ph 3 H Ph 4 H Fur-2-ilo 5 H Tien-2-ilo 6 (4-SO2NH2)Ph (2,6-F2)Ph 7 [4-SO2N(CH3)2]Ph (2,6-F2)Ph 8 (4-CN)Ph (2,6-F2)Ph 9 (4-NO2)Ph (2,6-F2)Ph 10 (3-N02)Ph (2,6-F2)Ph 1 1 (3-CI)Ph (2,6-F2)Ph 12 (2-N02)Ph (2,6-F2)Ph 13 Ph (2,6-F2)Ph 14 Piridin-2-il (2,6-F2)Ph 15 [4.C(O)NH2]Ph (2,6-F2)Ph 16 (4-C02H)Ph (2,6-F2)Ph 17 (4-NH2)Ph (2,6-F2)Ph 18 [4-NH(CH3)]Ph (2,6-F2)Ph 19 [4-SO2NH(Ph)]Ph (2,6-F2)Ph 20 [2-NH2]Ph (2,6-F2)Ph 21 [2-NHC(0)CH3]Ph (2,6-F2)Ph 22 [2-NHC(0)Ph]Ph (2,6-F2)Ph 23 (2-NHS02Ph)Ph (2,6-F2)Ph 24 [4-S02N(CH3)2]Ph (2-F)Ph 25 [4-S02N(CH3)2]Ph Ph 26 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph Ph 27 [4-S02N(CH3)2]Ph Fur-2-ilo 28 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph Fur-2-ilo, y 29 [4-SO2N(CH3)2]Ph Tien-2-ilo Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de un compuesto de la fórmula (Ib), en donde R2 es n-butoxi, R3 es (3,6-F2)Ph y Ri se selecciona de: Fórmula (Ib) Cpto Ri 31 H 32 C(O)NH(Ph) 33 C(S)NH(Ph) Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos seleccionados de: Cpto 1 Cpto 2 Cpto 2b HjH N N¾0 H Definiciones Químicas y Nomenclatura Como se utiliza aquí, los siguientes términos pretenden tener los siguientes significados (las definiciones adicionales se proveen a lo largo de la especificación: El término "Ca-b" (en donde a y b son enteros se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un alquilo o a la porción alquilo de un radical en donde el alquilo aparece como la raíz del prefijo conteniendo de a a ó átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, Ci-4 denota un radical que contiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono. El término "alquilo", ya sea utilizado sólo o como parte un grupo sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada saturado, en donde el radical se deriva a través de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de cadena individual. Los radicales alquilos típicos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, butilo y similares. Las modalidades incluyen, por ejemplo, los grupos alquilo de C^s o alquilo Ci- . El término "alcoxi" se refiere a un radical de alcohol de hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada parcialmente insaturado derivado a través de la remoción del átomo de hidrógeno del sustituyente de oxígeno hidróxido en un radical alquilo de origen de alcohol. Las modalidades incluyen, por ejemplo, los grupos alcoxi de C1-8 o alcoxi de C-i-4. El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo monocíclico parcialmente insaturado o saturado de 5 a 10 miembros de anillo derivados a través de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de anillo individual y en el cual uno o más de los átomos de anillo son un heteroátomo seleccionado de N, P, O o S. Las modalidades incluyen anillos en donde 1 , 2, 3 o 4 miembros del anillo son un átomo de hidrógeno, o 0, 1 , 2 o 3 miembros del anillo son átomos de nitrógeno y un miembro es un átomo de oxígeno o de azufre. Los radicales heterociclilo típicos incluyen, y no se limitan a, dihidro-IH-pirrol (incluyendo 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (también se refieren a 4, 5-dihidro-IH-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepanilo, hexahidro-1 , 4-diazepinilo, hexahidro-1 , 4-oxazepanilo, tetrahidro-furilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-piridazinilo y similares. El término "arilo" se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo cíclico aromático derivado a través de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un sistema de anillo aromático de origen. Los radicales arilo típicos incluyen, y no se limitan a, naftalenilo, fluórenlo, indenilo, azulenilo, antracenilo y similares. El término "sistema de anillo aromático de origen" se refiere a un anillo monocíclico parcialmente saturado o insaturado de 6 miembros de átomo de carbono o sistemas de anillo fusionado policíclico parcialmente saturados o insaturados de 10 a 20 miembros de átomos de carbono que tienen un sistema de electrón p conjugado "aromático". Específicamente incluido dentro de la definición de "sistema de anillo aromático de origen" están los sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos están insaturados o parcialmente saturados.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo heteroaromático derivado a través de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de anillo individual de un sistema de anillo heteroaromático de origen y en el cual uno o más de los átomos de carbono de anillo están independientemente reemplazados con un heteroátomo seleccionado de N, P, O o S. Los radicales heteroarilo típicos incluyen, y no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolllo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares. El término "sistema de anillo heteroaromático de origen se refiere a un anillo monocíclico parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros de anillo en donde los miembros de anillo consisten de átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, P, O o S o sistemas de anillos fusionados policíclicos parcialmente saturados o insaturados de 5 a 20 miembros de anillo en donde los miembros de anillo consisten de átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, P, O o S. Las modalidades que incluyen anillos en donde 1 , 2, 3 o 4 miembros del anillo son un átomo de nitrógeno, o 0, 1 , 2 o 3 miembros de anillo son átomos de nitrógeno y un miembro es un átomo de oxígeno o azufre. En otras modalidades en donde se permite, hasta 2 miembros de anillo adyacentes son heteroátomos. Específicamente se incluyen dentro de la definición de "sistema de anillo heteroaromático de origen" los sistemas de anillo fusionados en donde uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o ¡nsaturados en donde uno o más átomos de carbono cada uno se reemplaza con un heteroátomo. Cuando un radical es "sustituido" se refiere al reemplazo independiente de uno más átomos de hidrógeno dentro del radical con esa cantidad de sustituyentes permitidos por los balances permitidos. El término "independientemente" significa que cuando un grupo o radical está sustituido con más de un sustituyente de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. La sustitución no está limitada a un átomo terminal, pero puede ocurrir ya sea dentro del radical o en un átomo terminal. El término "dependientemente sustituido" significa que los sustituyentes están especificados en una combinación indicada de variables de estructura. Cuando un radical o grupo de radicales es referido como estando "opcionalmente presente" el término "opcionalmente presente" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno en un punto del enlace de la estructura central con esa cantidad de radicales permitidos a través de los balances disponibles; en donde, el punto de enlace está por el contrario saturado o es aromático cuando el(los) radical(es) no está(están) presente(s). En general, las reglas de nomenclatura de IUPAC se utilizan a lo largo de esta descripción. La nomenclatura para sustituyentes radicales se deriva primero indicando la funcionalidad que tiene el punto de enlace con un guión, seguido por la funcionalidad adyacente hacia la porción terminal de la cadena lateral, como en, por ejemplo: -(C1-6)alquil-C(0)NH-(C1-6)alquil-Ph o a través de la descripción de la porción terminal de la cadena lateral primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de enlace como en, por ejemplo: Ph-(Ci-6)alquilamido(Ci-6)alquilo- cualquiera de los cuales se refiere a un radical de la fórmula: Los compuestos ejemplificados en la presente invención fueron nombrados de acuerdo con la nomenclatura bien conocida en la técnica, ya sea utilizando Autonom (ChemDrawUltra® Versión 6.0. 2, noviembre 9 del 2000; CambridgeSoft.com, Cambridge, MA, www.camsoft.com, 1985-2000) o utilizando ACD/Nombre de Indice™ (marca del software de nomenclatura comercial comercializado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Preparaciones Farmacéuticas y Métodos de Uso Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, alternativamente, o además de un compuesto de (a fórmula í comprender como un ingrediente activo una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto o sal. Las composiciones de acuerdo con la invención inhiben la actividad de quinasa de los complejos CDK/ciclina. Las composiciones preferidas de la invención contienen compuestos que tienen una inhibición constante contra CDK1 y/o CDK2 de aproximadamente 25 µ? o menos, más preferiblemente de alrededor de 10 µ? o menos, aún más preferiblemente de aproximadamente 1 µ? o menos, y de preferencia de aproximadamente 0.5 µ? o menos. Ciertos compuestos de la Fórmula I pueden existir en varias formas esterioisoméricas o tautoméricas. La presente invención abarca todos dichos compuestos que inhiben CDK, incluyendo compuestos activos en la forma de enantiómeros esencialmente puros, mezclas racémicas y tautómeros. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptable. Para uso en medicinas, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptable" no tóxicas. FDA aprobó las formas de sal farmacéuticamente aceptables (Ref. International J. Pharm. 986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Enero, 66(1 ), p1 ) que incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptable. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromo, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, baminhidrato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietiyoduro. Los ácidos orgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metalsulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciciohexansulfámico, sacarínico o trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propan-1 ,3-diol (también conocida como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, potasio-t-butóxido, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, sodio-2-etilhexanoato, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o zinc. El término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la fórmula I (o una sal del mismo), que es farmacéutica aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra aun sujeto pero se convierte in vivo en un compuesto activo. El término "metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y efectivo. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover a una etapa subsiguiente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasa dependientes de ciciina útiles en un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciciina. Para modalidades de la presente invención, la quinasa dependiente de ciciina se selecciona de quinasa-1 dependiente de ciciina o quinasa-2 dependiente de ciciina. El ciclo de la división de células es uno de los procedimientos más fundamentales en biología que aseguran la proliferación controlada de las células en organismos multicelulares. Bajo condiciones de crecimiento normal, la proliferación de las células está estrechamente regulada en respuesta a las diversas señales intracelulares y extracelulares. Esto se logra a través de una red compleja de genes proto-oncogenes y supresores de tumor que son componentes de varias trayectorias de transducción señal. La activación de un proto-oncogen y/o una pérdida de un gen supresor menor pueden conducir a la actividad desregulada de la máquina del ciclo de la célula. Esto a su vez, conducirá a la proliferación de célula no regulada y a la acumulación de errores genéticos que finalmente darán como resultado el desarrollo de cáncer (Pardee, A. B., Science, 1989, 264:603-608). En el ciclo de las células eucarióticas se juega un papel clave a través de ias quinasas dependientes de ciclina. Los complejos CDK se forman a través de la asociación de una subunidad de ciclina reguladora y una subunidad de quinasa catalítica. En células de mamíferos, la combinación de las subunidades de quinasa (tales como CDK1 , CDK2, CDK6) con una variedad de subunidades de ciclina (tales como la ciclina A, B, D1 , D2, D3 o E) da como resultado el ensamble de los complejos de quinasa diferentes funcionalmente. La activación coordinada de estos complejos conduce a las células a través del ciclo de las células y asegura la fidelidad del procedimiento (Draetta, G., Trends Biochem. Sci., 1990, 5:378-382; Sherr, C. J., Cell, 1993,73:1059-1065). Cada paso en el ciclo de la célula se regula a través de una quinasa dependiente de ciclina distinta y específica. La regulación ocurre en los límites de las fases G1/S y G2/M, dos puntos de transición principales del ciclo de la célula. Por ejemplo, los complejos de CDK4 y ciclinas de tipo D gobiernan la fase G1 anterior del ciclo de la células, mientras la actividad del complejo CDK2/cicl¡na E está limitado a la velocidad para la transición de G1 a la fase S. La quinasa CDK2/ciclina A es requerida para el avance a través de la fase S y el complejo CDK /ciclina B controla la entrada en la fase M (Ser, 1993). Un regulador clave de estas transmisiones es la quinasa CDK1 , un factor intracelular universal que activa la transición G2/M del ciclo de la célula en todos los organismos. Tanto la evidencia bioquímica como genética han demostrado que CDK1 es la actividad principal requerida para que una célula entre en la mitosis en todas las células eucarioticas. En G2 anterior, está presente un complejo inactivo de CD1 y ciclina B. En la fase M, se activa y por lo tanto despliega la activad de quinasa. CDK1 también se sabe que fosforila un número de proteínas incluyendo histona H1 , polimerasa alfa de ADNm polimerasa II de ARN, proteína supresora de tumor de retinoblastoma (RB), p53, nucleolina, cAbl y lamina A. La actividad de quinasa de CDK1 es requerida para la entrada de las células en mitosis, es decir, para el pasaje de la fase G2 del ciclo de la célula en la fase M (Lee M. and Nurse P., Trends Genet, 1988, 4:289-90; Dunphy W. G. , Brizuela L., Beach D. and Newport J., Cell, 1988, 54:423-431 ; Gautier J., Norbury C, Lohka M., Nurse P. and Maller J., Cell, 1988, 54:433-439; Cross F. , Roberts J. and Weintraub H., Ann. Rev. Cell Biol., 1989, 5:341-395; Hunt, T. and Sherr, C, Curr. Opinión Cell Biol., 1989, 1 :268-274; and, Nurse, P., Nature, 1990,344:503- 508). Por consiguiente, el uso de inhibidores de quinasa dependientes de ciclina para terapia de tumor tiene el potencial para inhibir el crecimiento de tumor o controlar la proliferación de células no regulada. Muchas terapias de cáncer citotóxicas convencionales destruyen el epitelio rápidamente dividido de los folículos del cabello e inducen a la alopecia (pérdida de cabello). La inhibición de quinasas dependientes de ciclina durante la terapia convencional pueden representar una estrategia terapéutica para la prevención de alopecia inducida por quimioterapia a través de la detención del ciclo de la célula y la reducción de la sensibilidad de las células epiteliales para los agentes antitumor (Davis S. T., y otros, Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science, 2001 , (Jan 5), 291 , 5501, 25-6). Por consiguiente, para hacer útil en un método para la prevención de alopecia inducida por quimioterapia, el compuesto inhibidor CDK tendría que ser citostático en lugar de citotoxico y ser capaz de controlar la célula en una fase de crecimiento estacionaria, de esa forma protegiendo el folículo del cabello de la actividad citotóxica de un agente quimioterapéutico convencional que se está administrando al mismo tiempo. En esta forma, la aplicación tópica de inhibidores CDK no apoptóticos representan un método potencialmente útil para la prevención de alopecia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer. Aunque la angioplastía coronaria es un procedimiento altamente efectivo utilizado para reducir la severidad de la oclusión coronaria, su éxito a largo plazo está limitado por un grado alto de restenosis. La activación de la célula de músculo liso vascular, la migración y la proliferación son en su mayor parte responsables de la restenosis después de la angioplastía (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809). Recientes estudios han demostrado que CDK 2 se activa muy tempranamente después del despojo endotelial en un modelo de arteria de carótida en rata de restenosis (Wei, G. L., y otros, Circ. Res., 1997, 80, 418-426). Por consiguiente, las terapias antiproliferativas activadas para quinasas dependientes de ciclina u otros componentes de la maquinaria del ciclo de la célula podrían ser un método adecuado para tratar estos trastornos. Un aspecto para uso de los compuestos de la presente invención es un método para el tratamiento o mejora de restenosis en donde un inhibidor CDK se impregna sobre la superficie de un balón o estén de angioplastía, de esta forma activando la distribución del fármaco al ambiente local en donde la proliferación endotelial o de células de músculo liso conducen a la causa de la oclusión vascular seguido por una angioplastía inicial y restenosis en el área del implante del stent y restenosis (Eric E. Brooks, Nathanael S. Gray, Alison Joly, Suresh S. Kerwar, Robert Lum, Richard L. ackman, Thea C. Norman, José Rósete, Michael Rowe, Steven R. Schow, Peter G. Schultz, Xingbo Wang, Michael M. Wick and Dov Shiffman, CVT-313, a Specific and Potent Inhibitor of CDK2 That Prevenís Neointimal Proliferation, J. Biol. Chem., 1997,272 (46): 29207- 29211 ). Una modalidad de la presente invención incluye un método profiláctico y terapéutico para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina en sujeto en la necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una composición del mismo.
En una modalidad de la invención, la quinasa mediada es una quinasa dependiente de ciclina. En una modalidad específica, CD se selecciona de CDK-1 o CDK-2. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula (I) ejemplificados en dicho método es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. El término "sujeto" como se utiliza aquí, se refiere a una animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación, o experimento y está en riesgo de (o susceptible de) desarrollar una enfermedad o trastorno o que tiene una enfermedad o trastorno relacionada con la actividad de CDK-1 o CDK2 no regulada. El término "profiláctico" se refiere a un método para prevenir un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina en sujeto en la necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a una composición del mismo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad profilácticamente efectiva" como se utiliza aquí, significa la cantidad del compuesto o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o de medicina (tal como la inhibición de la activación de una CDK) en un sistema de tejido, animal o ser humano, que está siendo observado a través de un investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación del medicamento para prevenir, tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina en un sujeto en la necesidad del mismo. De acuerdo con el método de la presente invención, un compuesto individual de la presente invención o una composición del mismo se puede administrar en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o individuales. La administración profiláctica puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos de una enfermedad o trastorno asociado con quinasa dependiente de ciclina tal como la enfermedad o trastorno se previene o, alternativamente, se retraza en su avance. La presente invención por consiguiente se entenderá que abarca todos dichos regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo y el término "administración" será interpretado por consiguiente. El término "trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina" como se utiliza aquí, incluye, y no se limita a trastornos y enfermedades asociadas con la sobre actividad de quinasa dependiente de ciclina y condiciones que acompañan dichas enfermedades. La sobre actividad de quinasa dependiente de ciclina incluye mitosis celular no regulada, proliferación de célula no regulada, y la activad de quinasa dependiente de ciclina sobre regulada. Los trastornos y enfermedades asociados con la proliferación de célula no regulada incluyen cánceres (tales como cánceres de glioma, cánceres de pulmón, cánceres de pecho, cánceres colorectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, cánceres isotácticos, leucemias, y linfomas), y patologías asociadas con la proliferación de célula anormal, crecimiento de tumor, vascularización de tumor, así como angiopatía, angiogénesis, y alopecia inducida por quimioterapia. Los trastornos y enfermedades asociados con mitosis regular no regulada, proliferación de célula no regulada, y actividad de quinasa dependiente de ciclina regulada en forma ascendente incluyen ateroesclerosis, vasculopatías inducidas por trasplantes, formación neoíntima, fibrosis de pulmón, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, displasia renal multicíclica congénita, fibrosis de riñon, retinopatía diabética, artritis reumatoide y restenosis. El término "actividad de quinasa dependiente de ciclina regulada de una forma ascendente" se refiere a cualquiera de: actividad expresión de CDK incrementada o no regulada, expresión de CDK incrementada conduciendo a una proliferación de células no deseadas, o mutaciones que conducen a una activación constitutiva de CDK. La existencia de un nivel no apropiado o anormal o actividad de CDK se determina a través de procedimiento bien conocidos en la técnica. El término "trastornos y enfermedades asociadas con proliferación de célula no regulada" se refiere a trastornos en donde la proliferación de células no deseadas de una o más de los subgrupos de células en un organismo multicelular ocurre dando como resultado el daño (tal como molestia o espera de vida disminuida) del organismo multicelular. Dichos trastornos proliferativos de célula pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y seres humanos e incluyen, pero no se limitan a, cánceres (glioma, de pulmón, de pecho, colorectal, de próstata, gástrico y esofágico, leucemias y linfomas), aterosclerosis, restenosis, psoriasis, papiloma, fibrosis pulmonar, estenosis en stent, restenosis de injerto vascular, nefritis glomerular, retinopatía diabética y artritis reumatoide. Otro aspecto de la presente invención incluye un método par inhibir la entrada no regulada de la célula en la mitosis que comprende la administración a la célula de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o composición del mismo para inhibir la actividad de quinasa dependiente de ciclina en la célula. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para inhibir la proliferación de célula no regulada en un tumor que comprende la administración al tumor de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o composición del mismo para inhibir la actividad de quinasa dependiente de ciclina en un tumor. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para regular en forma descendente la actividad de quinasa dependiente de ciclina en una célula que comprende la administración a la célula de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o composición del mismo para regular en forma descendente la actividad de quinasa dependiente de ciclina en la célula. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o mejorar la alopecia inducida por quimioterapia en un sujeto en la necesidad del mismo que comprende tópicamente administrar al sujeto terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o composición del mismo. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para uso de un compuesto de la fórmula (I) o composición del mismo ventajosamente administrado en una o más terapias anti-proliferación de célula que incluyen quimioterapia, radiación, terapia, terapia de gen, o inmunoterapia para prevenir, tratar, o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina. La terapia de combinación se selecciona de, por ejemplo, coadministración de un compuesto de la fórmula (I), o composición del mismo y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar, o mejora un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina, administración secuencial de un compuesto de la fórmula (I) o composición del mismo y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar, o mejorar, un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina, la administración de una composición que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar, o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina, o, la administración simultánea de una composición separada que contiene un compuesto de ia fórmula (I) y una composición separada que contiene un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar, o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser útiles en combinación con terapias con un agente quimioterapéutico para el tratamiento de un número de diferentes cánceres y ventajosamente puede facilitar el uso de una dosis reducida del agente quimioterapéutico que se recomienda para un cáncer particular a un trastorno de proliferación de célula. Por consiguiente, se contempla que los contextos de esta invención pueden utilizarse durante o después del tratamiento con un agente quimioterapéutico particular. El término "agente quimioterapéutico" incluye, y no está limitado a, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-tumor, agentes citotóxicos, inhibidores de proliferación de célula y similares. El término "tratar o mejorar" incluye, y no se limita a, facilitar la erradicación de, inhibir el avance de promover el balance de una malignidad. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para administrar un compuesto de la presente invención en combinación con terapia de radicación. Como se utiliza aquí, "terapia de radiación" se refiere a una terapia que comprende la exposición del sujeto en la necesidad del mismo a radiación. Dicha terapia es conocida por los expertos en la técnica. El esquema apropiado de terapia de radiación será similar a aquella ya empleada en terapias clínicas en donde la terapia de radiación se utiliza sola o en combinación con otros quimioterapéuticos.
La composición puede tomar una amplia variedad de formas para efectuar el modo de administración, incluyendo, pero no limitándose a, intravenosa (tanto bolo como infusión), oral, nasal, transdérmica, tópica con o sin oclusión, e inyección microperitoneal, subcutánea, intramuscularmente, intratumoralmente o parenteralmente. La composición puede estar en una forma de dosis unitaria tal como una tableta, pildora, cápsulas, polvo, gránulo, solución o suspensión parenteral estéril, aerosol medido o aspersión líquida, gotas, ampollas, dispositivo auto-inyector o supositorios; para administración oralmente, parenteralmente, intranasalmente, sublingualmente, o rectalmente o a través de inhalación o insuflación. Las composiciones adecuadas para administración oral incluye formas sólidas tales como pildoras, tabletas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación cronometrada y liberación sostenida), gránulos y polvos; formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones o suspensiones. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal de decanoato se puede adaptar para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o inconveniente cuando se administra a un animal, o a un ser humano, según sea apropiado. Los usos veterinarios igualmente se incluyen dentro de la invención y las formulaciones "farmacéuticamente aceptables" incluyen formulaciones tanto para uso químico como determinable. En la preparación de la composiciones en forma de dosificación oral, uno o más de los portadores farmacéuticamente útiles se pueden utilizar, incluyendo excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabe y similares. En el caso de preparaciones líquidas orales, los portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares se pueden utilizar. La unidad de dosificación (tableta, cápsula polvo, inyección, supositorio, cucharadita, y similares) conteniendo las composiciones farmacéuticas aquí contendrán una cantidad del ingrediente activo necesario para distribuir una cantidad terapéuticamente efectiva como se describió anteriormente. La composición puede contener de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 5000 mg (preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg) del compuesto activo al profármaco del mismo y se pueden constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado por un sujeto en la necesidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva contemplada puede estar en la escala de 0.001 mg a aproximadamente 300 mg/kg del peso del cuerpo por día. Preferiblemente, la escala es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 300 mg/kg del peso del cuerpo por día. Más preferiblemente, la escala es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 15 mg/kg del peso del cuerpo por día. Los compuestos se pueden administrar de acuerdo con un régimen de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen, por ejemplo 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Las dosificaciones óptimas variarán dependiendo de factores asociados con el paciente particular que se está tratando (por ejemplo, edad, peso, dieta y tiempo de administración), la severidad de la condición que se está tratando, el compuesto que se está empleando, el modo de administración y la fuerza de la preparación. Se pueden utilizar el uso de ya sea administración diaria o dosificación post-periódica. Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el compuesto puede estar, por ejemplo, mezclado con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes formadores de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación, homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso uniformemente a lo largo de la composición para que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosificación efectivas en iguales tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente conteniendo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición se pueden recubrir o por el contrario formar en compuestos para proveer una forma de dosificación que obtenga la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, lo anterior estando en la forma de una envoltura sobre el principal. Los dos componentes se pueden separar a través de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o puede ser retrasado en liberación. Se puede utilizar una variedad de material para dichas capas entéricas o recubrimientos, tales como materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos con tales materiales como goma de laca, alcohol acetílico, y acetato de celulosa. Para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede estar opcionalmente combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable y no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similar. Además, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporar dentro de la mezcla los aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración. Los aglutinantes adecuados incluye, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los agentes de desintegración incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los lubricantes tales como, pero no limitándose a, dióxido de sílice coloidal (tal como Aerosil® 200), talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, o gel de sílice se pueden utilizar. Los agentes de coloración tales como, pero no limitándose a, cualquier tinte natural o sintético farmacéuticamente aceptable y similares o mezclas de los mismos se pueden utilizar. Las formas líquidas en las cuales los componentes de la fórmula (I) se pueden incorporar, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes con saborizantes adecuados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones con saborizantes con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrana, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. La formas líquidas en agentes de dispersión o suspensión con saborizantes adecuados pueden incluir también las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para administración parenteral, se desean las suspensiones o soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se utilizan cuando se desea la administración intravenosa. Los compuestos pueden alternativamente administrarse parenteralmente a través de inyección de una formulación que consiste de un ingrediente activo disuelto en un portador líquido inerte. La formulación inyectable puede incluir el compuesto mezclado con un portador líquido inerte apropiado. Los portadores líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, y similares, así como solventes orgánicos tales como solquetal, glicerol, formal, y similares. Las formulaciones parenterales acuosas también se pueden utilizar. Por ejemplo, los solventes acuosos aceptables incluyen agua, solución de Ringer, y una solución salina acuosa isotónica. Además, usualmente se puede utilizar un aceite no volátil estéril, solvente o ajuste de suspensión en la formulación acuosa. Las formulaciones se preparan a través de la disolución o suspensión del ingrediente activo de tal forma que la formulación final comprende de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 10% en peso del ingrediente activo. Otros activos incluyendo, por ejemplo, un conservador, un isotonificador, un solubilizador, un estabilizador, y un agente conservador del dolor pueden adecuadamente emplearse.
Ventajosamente, los compuestos de la formula (I) se pueden administrar en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de 2, 3, o 4 veces diariamente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de rutas transdérmicas, utilizando, por ejemplo, aquellas formas de partes de piel transdérmicos bien conocidos por lo expertos en la técnica. La presente invención también provee métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención. Un compuesto de la fórmula (I) como el ingrediente activo está íntimamente mezclado con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas formadoras de compuestos farmacéuticamente convencionales, cuyo portador puede tomar una amplia variedad dependiente de la forma de la preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se puede utilizar. Para formas de dosificación oral sólidas, los portadores adecuados y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, aceites de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares. Para preparaciones orales líquidas, los portadores adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes de coloración y similares. Adicionalmente, las formas líquidas del componente del fármaco se puede combinar en un agente de suspensión o dispersión adecuadamente saborizado, tales como gomas sintéticas y naturales, incluyendo por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Otros agentes de dispersión que se pueden utilizar incluyen glicerina y similares.
Los términos utilizados en la descripción de la invención son comúnmente utilizados y conocidos por los expertos en la técnica. Como se utilizan aquí, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: "Ph" o "PH" Fenilo "BINAP" 2,2,-Bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1'-binaft¡lo "Bn" Bencilo "Me" Metilo "Et" Etilo "Py" Piridina "Cpto" Compuesto "DIC" 1 ,3-Diisopropil carbodiimida "EDIC" 1 -(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida "HOBt" 1-Hidroxibenzotriazol "THF" Tetrahidrofurano "DMF" ?,?-Dimetil formamida "DMSO" Sulfóxido de dimetilo "LDA" Diisopropilamida de litio "Pd2(dba)3" Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) "DPPF" 1 ,1 '-Bis(difenilfosfin)ferroceno "TFA" Acido trifluoroacético "TMEDA" Tetraetiletilenodiamina Métodos Sintéticos Generales Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación, los cuales se ilustran más particularmente en los siguientes esquemas. La invención no deberá ser construida como estando limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los varios materiales de partida utilizados en los esquemas está bien dentro de los expertos en técnica.
Esquema A De acuerdo con el Esquema A, el agente de litiación (tal como n-butil-litio, t-butil-litio y similares) se agregó lentamente a una solución fría del Compuesto A1 (preparada como se describe por Zimmerman, SC, y otros, J. Org. Chem., 1993, 58, 6625), en donde PG representa un grupo protector (tal como pivaloilo, Boc y similares), en un solvente adecuado (tal como éter metílico de t-butilo, THF y similares). La mezcla se calentó y se agitó. El compuesto A2 (en donde R3 es como define aquí y X es un grupo saliente tal como halógeno; en donde, cuando R3 es un sustituyente reactivo, el sustituyente está bloqueado con cualquier grupo protector bien conocido) después se agregó y la mezcla se enfrió y se agitó. La mezcla después se neutralizó con ácido y se extrajo con un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno) para proveer un Compuesto A3. El Compuesto A3 se disolvió en un solvente adecuado (tal como dioxano, cloruro de metileno, y similares). Cuando PG en el Compuesto A3 sea un grupo pivaloilo, la mezcla se enfrió, se agregó una solución de KOH y la mezcla se calentó a reflujo. Cuando PG en el Compuesto A3 fue un grupo Boc, la mezcla se enfrió, se agregó TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla después se purificó para producir el Compuesto A4 (en donde Ri es hidrógeno). El Compuesto A4 después se disolvió en un solvente adecuado (tal como dioxano) y se agregó un catalizador (tal como Pd2(dba)3), un ligando (tal como carbonato de cesio), y el Compuesto A5 (ten donde R-? es como se definió aquí, y X es un grupo saliente tal como halógeno, triflato, y similares; y cuando Ri es un sustituyente reactivo, el sustituyente se bloquea con cualquiera de los grupos protectores bien conocidos). La mezcla de resultante se calentó, se enfrió, después se agrego agua y la mezcla se extrajo con un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno) para producir el Compuesto A6. En particular, para preparar los compuestos en donde R-i fue C(O) sustituido, un Compuesto A7 (en donde Ria es alquilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes y X es un grupo saliente tal como halógeno; y, cuando Ria es un sustituyente reactivo, el sustituyente se bloquea con cualquier grupo protector bien conocido) se agregó la solución del Compuesto A4 en la presencia de una base (tal como trietilamina). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, después se agregó agua y la mezcla se extrajo con un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno). El producto crudo se purificó a través de cromatografía para producir el Compuesto A8. En particular, para preparar compuesto en donde Ri fue una urea sustituida, un Compuesto A9 (en donde Rib es alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes e Y es ya sea O o S) se agregó a la solución del Compuesto A4 en un solvente adecuado (tal como DMF) y en la presencia de una base (tal como t-butóxido de potasio). La mezcla de resultante se agitó, después se agregó agua y la mezcla se extrajo con un solvente adecuado (tal como acetato de etilo) para producir el Compuesto A10.
ESQUEMA A BINAR cs2co3 A10 Esquema B De acuerdo con el Esquema B, una solución de BBr3 en un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno), se agregó a una solución del Compuesto B1 (en donde Ri es un sistema de anillo sustituido tal como fenilo sustituido con dibencil aminosulfonilo (Bn)) en un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno). La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se evaporó a sequedad, dando como resultado la remoción de uno o más de los grupos protectores de N-bencilo. El residuo seco se volvió a disolver en una mezcla de ácido acético y Hl acuoso (58% en peso), después se llevó a reflujo y se evaporó a sequedad. El producto de residuo se dividió entre una solución de una base acuosa tal como bicarbonato de sodio acuoso saturado y un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, después se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y se purificaron para dar un Compuesto B2. Alternativamente, cuando se utilizan otros grupos protectores, como en el Compuesto B3 protegido por Boc (en donde R<[ es un sistema de anillo sustituido tal como fenilo sustituido con Boc-aminosulfonilo) el compuesto se trató con un reactivo de desprotección tal como PFA en un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno). La mezcla se reacción se evaporó a sequedad y se purificó a través de cromatografía de columna para dar el Compuesto B2.
ESQUEMA B Esquema C Un Compuesto C1 (en donde R-i es un sistema de anillo tal como fenilo sustituido con ciano) se hidrolizó (como se describe por Larock, RC, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 993-994) para proveer una mezcla del Compuesto C2 y un Compuesto C3.
Esquema D Un Compuesto D1 (en donde R es un sistema de anillo tal como fenilo sustituido con nitro) se redujo utilizando hidrogenacion catalizada Pd (como se describe en Larock, supra, 411-415) para proveer un Compuesto D2. En ciertos casos, un reactivo particular (tal como formeato de amoniaco se utilizó en el Ejemplo 5) producirá una mezcla de un Compuesto D2 como el producto principal y un Compuesto D2a como el producto menor. El grupo amino terminal en el Compuesto D2 puede además ser mono o disustituido (tal como con un grupo X sustituido con Wi o W2: en donde Wi y W2 son independientemente alquilo, C(0)alquilo, C(0)arilo, S02alquilo, S02amino o S02arilo y X es halógeno) utilizando aminación reductiva (como se describe en Larock, supra, 421-425), alquilación (como se describe en Larock, supra, 397-406) o acilación (como se describe en Larock, supra, 972-976) para preparar el Compuesto D3 y además para preparar el Compuesto D4 o un Compuesto D2 y un Compuesto D2a en una mezcla.
ESQUEMA D Métodos Sintéticos Específicos Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon como en los siguientes ejemplos y las secuencias de reacción. Los ejemplos y los diagramas describen las secuencias de reacción que se ofrecen a manera de ilustración para ayudar en el entendimiento de la invención y no deberán construirse en ninguna forma para la limitar la invención. Los intermediarios descritos también se pueden utilizar en los subsiguientes ejemplos para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha hecho ningún intento para optimizar el rendimiento obtenido en ninguna de las reacciones. General: El espectro 1H y 13C NMR se midió en un espectrómetro Broker AC-300 (300 MHz) utilizando tetrametilsilano y el solvente deuterizado respectivamente como estándares internos. Los análisis elementales se obtuvieron a través de Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey) y los resultados estuvieron entre el 0.5% de valores calculados a menos que se mencione otra cosa. Los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos con un aparato Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) y no se corrigieron. Se registró el espectro de masa de electroaspersión (MS-ES) en un espectrómetro 59987A de Hewlett Packard. El espectro de masa de alta resolución (HRMS) se obtuvo en un espectrómetro Micromass Autospec. E a través de técnica de bombardeo de de átomos rápida (FAB).
EJEMPLO 1 (2,6-diam¡no-3-piridinil)(2,6-difíuorofenil) metanona (Compuesto 1) Se agregó gota a gota n-butil litio (1.6 M in hexano, 23.3 mi, 37.3 mmoles) a una solución de N-[3-(2,6-difluorobenzoil)-6-[(2,2-dimetil-1-oxopropil)amino]-2-pirid¡nil]-2,2-dimet¡lpropanamida del Compuesto A1 (preparado como se describió en el Esquema A) en éter metílico de t-butilo anhidro (35 mi) y TMEDA (1.5 mi) a una temperatura de aproximadamente -15°C. La mezcla después se agitó a una temperatura de entre aproximadamente a aproximadamente 15°C durante alrededor de 16 horas.
Se agregó rápidamente cloruro de 2,6-difluorobenzoilo el Compuesto 1a y la mezcla se agitó a una temperatura de entre aproximadamente y aproximadamente -5°C durante alrededor de 3 horas. La mezcla después se neutralizó con HCI 2N y se extrajo con cloruro de metileno (5 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron y después se separaron a través de cromatografía (sobre gel de sílice, eluyendo con 1 :2 de acetato de etilo:hexano) para dar N-[3-(2,6-difluorobenzoil)-6-[(2,2-dimetil-1-oxopropil)amino]-2-piridin¡l]-2,2-dimetilpropanamida Compuesto 1 b (2.63 g, 54% de rendimiento) como un polvo blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 11.9 (s, br, 1 H), 9.0 (s, br, 1 H), 8.10-7.40 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (s, 12H); MS(ESI) m/z: 418(M+H+), 440 (M+Na+). Se agregó gota a gota solución de KOH 2N (3 mi) a una solución del Compuesto 1 b (160 mg, 0.38 mmoles) en 3 mi de dioxano a aproximadamente -15°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se evaporaron y se separaron a través de cromatografía (sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol/cloruro de metileno) para dar el Compuesto 1 (86 mg, rendimiento 69%) como un polvo amarillo MS (ESI) m/z: 250 ( +H+), 272 (M+Na+); p.f. 79-181 °C; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.49 (m, 1 H), 7.10 (m, 3H), 5.80 (d, 1 H).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 , se pueden preparar otros compuestos de la presente invención: Cpto Nombre Materiales 2 (2,6-d¡am¡no-3-piridin¡I)(2-fluorofenil)metanona Después de la reacción de n- H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), BuLI del Compuesto A1 y 5.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H+), 254.1 cloruro de 2-fluorobenzoiIo (en (M+Na+) lugar del Compuesto 1A) con hidrólisis mediada por KOH. f2,6-diamino-3-pirid¡nil)fen¡lmetanona Después de la reacción del H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (m, 6H), 5.76 (d, J 8.5 Compuesto A1 y cloruro de Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 214.1 (M+H+)236.1(M+Na+) benzoilo con hidrólisis mediada por KOH. (2,6-diamino-3-pirid¡n¡l)-2-furiImetanona Después de la reacción del H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, J = 8.7 Hz,1 H), 7.61 Compuesto A1 y cloruro de 2- (s,1 H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1 H), 5.87 (d, J= 8.3 furoilo con hidrólisis mediada Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 204.1 (M+H+), 226.0 (M+Na ) por KOH. (2,6-d¡am¡no-3-pirid¡n¡l)-2-t¡8nilmetanona Después de la reacción del H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58 Compuesto A1 y cloruro de 2- (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.11 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); tienoleilo con hidrólisis mediada MS (ESI) m/z: 220.0 (M+H+) por KOH.
EJEMPLO 2 4- [|6-am¡no-5-(2, 6-difluorobenzoil)-2-piridininaminoT bencenesulfonamida (Compuesto 6) N,N-Dibencil-4-yodobencensulfonamida Compuesto 2a (20.4 mg, 0.044 mmoles), Pd2(dba)3 (1.0 mg), BINAP (1.8 mg) y carbonato de cesio (13 mg, 0.04 mmoles) se agregaron a una solución del Compuesto 1 (10 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (0.20 mi) y tolueno (0.25 mi). La mezcla resultante se agitó en un baño de aceite (a una temperatura de aproximadamente 90 a aproximadamente 100°C) durante alrededor de 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se agregaron 20 mi de agua y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron, después se separaron a través de cromatografía (sobre gel de sílice, eluyendo con 1 :1 de acetato de etilo:hexano) para dar 4-[[6-amino-5-(2,6-difluorobenzo¡l)-2-piridin¡l]am¡no]-N,N-bis(fenilmetil)bencenesulfonamida Compuesto 2b (11 mg, 46% de rendimiento) como un polvo amarillo 1N R (300 MHz, CDCI3) d 9.0 (s, br, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.35-6.95 (m, 12H), 6.40 (s, br, H), 6.12 (d, 1 H), 7.35 (s, 4H); MS (ESI) m/z: 585 (M+H+), 607(M+Na+). Se agregó BBr3 (2.0 mi) en cloruro de metileno a una solución del Compuesto 2b (20 mg, 0.034 mmoles) en 1 mi de cloruro de metileno. La mezcla se llevó a reflujo durante 6 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en 1 mi de ácido acético y Hl acuoso (59% en peso, 1 mi) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas, después se evaporó a sequedad. El residuo resultante se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de metileno, y después se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron después se sometieron a purificación cromatográfica para dar el Compuesto 6 (3.6 mg, 21 % de rendimiento) como una espuma amarilla pálida. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 6.15 (d, 1 H); MS (ESI)m/z: 405 (M+H+), 427(M+Na+).
Cpto 6 Utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, se prepararon otros compuestos de la presente invención: Cpto Nombre Materiales 7 4-[[6-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-piridinil] amino]-N,N- Utilizar N.N-dimetil-4- dimetilbencensulfonamida (63% de rendimiento) yodobencensulfonamida el H NMR (300 Hz, CDCI3) 8 8.8 (s, br, 2H), 7.70 (m, 4H), Compuesto 8a en lugar del 7.30-7.48 (m, 3H), 6.98 (t,2H), 6.08 (d, 1 H), 6.72 y 6.75 Compuesto 2a (cada s, cada 3H); MS (ESI) m/z: 433 (M+H+) 4-[[6-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-piridinil] amino] Utilizar 4-yodobenzonitrilo en benzonitriio (66% de rendimiento) p.f. 208-210 C lugar del Compuesto 2a (descompuesto); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.15 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7. 55 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.10 (t, 2H), 6.12 (d, H); MS(ES!)m/z : 351(M+H+), 373 (M+Na+) [2-amino-6-[(4-nitrofenil)amino]-3-piridinil] (2,6- difluorofenil) Utilizar 1-yodo-4-nitrobenceno metanona (sólido amarillo, 68% de rendimiento) p.f. 220- en lugar el Compuesto 2a 225°C (descompuesto); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.9 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.12 (d, 1 H), 5.7 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 371(M+H+), 393 (M+Na+) 10 [2-am¡no-6-[(3-nitrofenil)amino]-3-p¡ridinil](2,6- Utilizar 1-yodo-3-nitrobenceno difluorofenil)metanona (90% de rendimiento) 1H NMR (300 en lugar del Compuesto 2a MHz, CD3OD) d 8.70 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.29 (m,1 H), 7.09 (m, 2H), 6.59 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 8. 8 Hz, 1 H) ; MS (ESI)m/z: 371.0 (M+H+) 11 [2-amino-6-[(3-clorofenil)amino]-3-piridinil](2,6- Utilizar 1-cloro-3-yodobenceno difluorofeniljmetanona (47% de rendimiento) 1H NMR (300 en lugar del Compuesto 2a MHz, CD3OD) d 7.93-6.98 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 8. 8 Hz,1 H); MS (ESI) m/z: 360.1 (M+H+) 12 [2-amino-6-[(2-nitrofenil)amino]-3-piridinil](2,6- Utilizar 1-yodo-2-nitrobenceno difluorofenil)metanona (59% de rendimiento) 1H NMR (300 en lugar del Compuesto 2a MHz, CD3OD) d 8.65 (dd, J = 1.3 Hz, 8. 5 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7. 37 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 371.0 (M+H+) EJEMPLO 3 2-amíno-6-(fenilamino)-3-piridinin(2,6-difluorofenil)metanona (Compuesto 13) El Compuesto 13 se prepare de la sustitución nucleofílica del Compuesto 1 con yodobenceno (25% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.99-6.58 (m, 10 H); MS (ESI)m/z: 326.0 (M+H+), 339.1 (M+Na+). Al utilizar el procedimiento del Ejemplo 3, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención: Nombre Materiales [2-amino-6-(2-piridinilamino)-3-piridiniI](2,6- Utiliza 2-bromopiridina en lugar difIuorofenil)metanona (44% de rendimiento) 1H NMR (300 de yodobenceno Hz, CD3OD) d 8.26 (m, 2H), 7.74 (m,1 H), 7. 52 (m, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H+).
EJEMPLO 4 4-rr6-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-piridininaminolbenzonitrilo (Compuesto 15) Acido 4-rr6-amino-5-(2, 6-difluorobenzoil) -2-piridinillaminolbenzoico (Compuesto 16) Se concentró 1 mi de HCI concentrado a una suspensión del Compuesto 8 (17 mg, 0.048 mmoles) y la mezcla se calentó y se agitó en un baño de aceite a aproximadamente 90°C durante la noche. La mezcla después se evaporó in vacuo y se sometió a separación HPLC para dar una mezcla del compuesto 15 (3.9 mg, 23$ de rendimiento) y el Compuesto 16 (4.8 mg, 27% de rendimiento) Para el Compuesto 15: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.12 (d, 1 H); MS (ESI) m/z: 369 (M+H+), 391(M+Na+); HRFAB-MS (?^?-^?^): calculado 369.1162, se encontró 369.1163 (M+H+); Para el Compuesto 16: H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.12 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (m, 1 H),7.32 (d, 1 H), 7.12 (t, 2H), 6.15 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 370 (M+H+), 392 (M+Na+); HRFAB-MS (C^H^NaOs): calculado 370.1017, se encontró 370.1017 (M+H+).
Cpto 16 EJEMPLO 5 r2-amino-6-r(4-aminofenil)amino1-3-pm^ (Compuesto 17) r2-amino-6-rr4-(metilamino)fenil1amino1-3-piridinil](2,6- difluorofenil)metanona (Compuesto 18) Se agregó formeato de amoniaco (100 mg, 1.6 mmoles) a una solución del Compuesto 9 (16 mg, 0.043 mmoles) y 5 mg de Pd/C al 10% en 2 mi de metanol. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 1.5 horas y se concentró. El residuo después se sometió a separación de cromatografía (sobre gel de sílice, eluyendo con 1 :1 de acetato de etilo/hexano) para dar una mezcla del Compuesto 17 (6.8 mg, 46% de rendimiento) y del Compuesto 18 (2.2 mg, rendimiento del 14%). Para el Compuesto 7: ? NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 5.95 (d, 1 H); MS (ESI) m/z: 341 (M+H+), 363 (M+Na+); Para el Compuesto 18: ? NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.52 (m H), 7.38 (m, 2H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 5.95 (d, 1 H); 1H NMR (CDCI3) d 8.8 (s, 2H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.80 (s, 1 H), 6.62 (d, 2H), 5.88 (d, 1 H), 2.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 355 (M+H+), 377 (M+Na+); HRFAB-MS (C19H16F2N40): calculado 355.1368, se encontró 355.1370 (M+H+).
Cpto 18 EJEMPLO 6 N-r4-rr6-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-pirídin¡namino1fenin bencenesulfonamida (Compuesto 19) Se agitó una solución del Compuesto 17 (5.8 mg, 0.017 mmoles), cloruro de bencensulfonilo (2.38 µ?, 0.019 mmoles), trietilamina (2.9 µ?, 0.021 mmoles) en 0.2 mi de TF y 0.2 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante después se separó a través de cromatografía (sobre de gel de sílice, eluyendo con 1 :1 de acetato de hexilo:hexano) para dar el Compuesto 19 (6 mg, 73% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.68-7.30 (m, 7H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.65 (s, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 5.50 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 481 (M+H+), 503(M+Na+).
EJEMPLO 7 r2-amino-6-r(2-aminofenil)aminol-3-piridinill(2,6-difluorofenil)metanona (Compuesto 20) El Compuesto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 a través de la hidrogenación catalizada de paladio del Compuesto 12 (90% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.48 (m, 1 H), 7.10 (m, 5H), 6.86 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 8.9 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 341.0 (M+H+), 363 (M+Na+).
Al utilizar el Compuesto 20 como un material de partida, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención: Cpto Nombre Materiales 21 N-[2-[[6-am¡no-5-(2,6-d¡fluorobenzoil)-2-p¡rid¡n¡l]am¡no]fenil] Cloruro de acetilo acetamida (82% de rendimiento) H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 5.95 (d, J= 8.9 Hz,1H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 383.0 (M+H+), 405.1 (M+Na+) 22 N-[2-[[6-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2- Cloruro de benzoilo piridinil]amino]fenil]benzamida (99% de rendimiento) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.78 (m, 2H), 7.70 (M, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 445.1 (M+H+), 467.0 (M+Na+) 23 cloruro de N-[2-[[6-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2- Cloruro de bencensulfonilo bencensulfonilpiridinil]amino]fenil] bencenesulfonamida (40% de rendimiento) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 2H), 7.13 (m, 6H), 5.72 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H+), 503.0 (M+Na+) EJEMPLO 8 4-rr6-amino-5-(2-fluorobenzoin-2-piridininamino1-N,N-dirnetil bencenesuífonamida (Compuesto 24) El Compuesto 24 se preparó a través de la sustitución nucleofílica del Compuesto 2 N,N-dimetil-4-yodobencensulfonamida Compuesto 8a (35% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.73 (s, 4H), 7.42 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8. 7 Hz, 1 H), 2.71 (s,6H); MS(ESI) m/z: 415.0(M+H+), 437.0 (M+Na+).
EJEMPLO 9 4-rr6-amino-5-benzoíl-2-piridinil)amino1-N,N-dimetilbencensulfonamida (Compuesto25) El Compuesto 25 se preparó a través de la sustitución nucleofílica del Compuesto 3 N,N-dimetil-4-yodobencensulfonamida Compuesto 8a (80% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.65 (m, 10H), 2.74 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 397.1 (M+H+).
Al utilizar el procedimiento del Ejemplo 9, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención: Cpto Nombre Materiales 26 4-[(6-amino-5-benzoil-2-piridinil)amino]-N,N- Utilizar N,N-dietil-4-yodobencen- dietilbencensulfonamida (33% de rendimiento) 1H NMR (300 sulfonamida en lugar del MHz, CDCI3) 8 7.70 (m, 5H), 7.49 (m, 6H), 3.23 (q, J = 7.2 Compuesto 8a Hz, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 425.0 (M+H") EJEMPLO 10 4-ff6-amino-5-(2-furanilcarbonil)-2-piridin¡namino1-N,N-dimetH bencenesulfonamida (Com uesto 27) El Compuesto 27 se preparó a través de sustitución nucleofílica del Compuesto 4 con N,N-dimetil-4-yodobencensulfonamida (Compuesto 8a) 60% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.68 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.71 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H+).
Al utilizar el procedimiento del Ejemplo 10, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención: Nombre Materiales 4-[[6-amino-5-(2-furanilcarbonil)-2-piridin¡l]am¡no]-N,N- Utilizar N.N-dietil-4- dietilbencensulfonamida yodobencensulfonamida en (28% de rendimiento) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.37 (d, lugar del Compuesto 8a. J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.24 (q, 4H), 1.15 (t, 6H); MS (ESI) m/z: 415.0 (M+H+), 428.1 ( +Na+) EJEMPLO 11 4 r6-am¡no-5-(2-tienilcarbonil)-2-piridinil1amínol-N,N-dimetilbencen sulfonamida (Compuesto 29) El Compuesto 29 se preparó a través de la sustitución nucleofílica del Compuesto 5 con N,N-dimetil-4-yodobencensulfonamida (48% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.73 (s, 4H), 6.51 (dd, J = 1.1 , 3.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 2.71 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H+).
EJEMPLO 12 (2,6-Diamino-4-butoxi-piridin-3-il)-(216-difluoro-fenil)-metanona (Compuesto 31) 1-r6-Amino-4-butoxi-5-(2,6-difluoro-benzoil)-piridin-2-in-3-fenil-urea (Compuesto 32) 1-f6-Amino-4-butoxi-5-(2,6-difluoro-benzoil)-pir¡din-2-¡n-3-fenil-tiourea (Compuesto 33) N-f6-Amino-4-butoxi-5-(2,6-difluoro-benzoil)-piridin-2-in-benzamida (Compuesto 34) -r6-Amino-4-butoxi-5-(2,6-difluoro-benzoil)-p¡ridin-2-¡lamino]-N,N-dimetií- bencenesulfonamida (Compuesto 35) 4-r6-Amino-4-butoxi-5-(2,6-difluoro-benzoin-piridin-2-ilamino1- bencenesulfonamida (Compuesto 36) Se disolvió ácido quelidánico Compuesto 13a (4 g, 19.9 mmoles) y n-Bul (yodobutano) (28 mi, 246 mmoles), en 200 mi de DMF. Se agregó K2CO3 (carbonato de potasio) (27.4 g, 200 mmoles) y la suspensión se agitó a 100°C durante 48 horas. La solución después se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 400 mi de acetato de etilo, y 100 mi de agua. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y además se extrajo utilizando dos porciones de 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinados después se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, después se secaron y concentraron. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea para dar el Compuesto 13b intermediario (1g, 14% de rendimiento) como un líquido incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 4.13 (t, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 0.99 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 352 (M+H+). El Compuesto 13b (1g, 2.85 mmoles) se disolvió en 50 ml de etanol al 95% y 5 ml de hidrato de hidracina en exceso se agregó a la solución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación. El sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó para dar el Compuesto 13c intermediario (0.56 g, 73% de rendimiento) como agujas blancas. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.60 (s, 2H), 7.57 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 1.737 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 268 (M+H+), 290 (M+Na+). El Compuesto 3c (1 g, 3.74 mmoles) se suspendió en 24 ml de ácido clorhídrico al 9%. La suspensión a 0°C y se agregó una solución de nitrato de sodio (9.0 g, 13 mmoles) en 9 ml de agua gota a gota durante un periodo de 40 minutos. La reacción se mantuvo a 0°C durante otros 15 minutos. El precipitado ceroso se filtró cuidadosamente, se lavó con H2O y se secó bajo vacío. El sólido obtenido se suspendió en 25 mi de t-butanol seco, y se llevó a reflujo durante 5 horas. La solución resultante se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna para dar el Compuesto 13b intermediario (0.3 g, 21 %) como cristales blancos. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.19 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 20H), 0.97 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 382 (M+H+), 404 (M+Na+). El Compuesto 13d (0.82 g, 2.15 mmoles) se disolvió en 15 mi de THF seco y se agregó ter-butil litio (1.7 M en pentano, 4.5 mi, 7.65 mmoles) a -78°C gota a gota. La solución se agitó a -78°C durante 0.5 horas, después la temperatura se elevó a -20°C y se mantuvo durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de 2,6-difluoro benzoiio Compuesto 1a (0.3 mi, 2.37 mmoles) rápidamente a la solución, después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió utilizando agua helada y se extrajo utilizando 3 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna para dar el Compuesto 13e intermediario (0.15 g, rendimiento del 37% con base en los materiales de partida recuperados) como un polvo amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 d 11.15 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.91 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.51 (d, 18H), 1.24-0. 79 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 522 (M+H+), 544(M+Na+).
El Compuesto 13e (92 mg, 0.18) se disolvió en una solución de ácido trifluoroacético:ácido diclorometano (1 :1 ) (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se concentró bajo vacío. El ' residuo se neutralizó utilizando 5 mi de solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna para dar el Compuesto 21 (48 mg, 86%) como un polvo amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d 7.42 (m, 1 H), 7.02 (t, 2H), 5.53 (s, 1 H), 3.73 (t, 2H), 1.35-0.76 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 322 (M+H+), 344 (M+Na+). Se agregó isocianato de fenilo Compuesto 13f (5 ul, 0.05 mmoles) y después se solución de K-O-t-Bu (ter-butóxido de potasio gota a gota (1.0 M en THF, 40 ul, 0.04 mmoles) a una solución del Compuesto 31 (12 mg, 0.04 mmoles) y 0.1 mi de DMF. La mezcla se agitó durante 5 minutos y la reacción se extinguió con adición de agua. La solución se diluyó con 50 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, después se secó y se concentró para dar el Compuesto 32 (7 mg, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d 11.45 (s, br, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.7 (d, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.31 (dd, 2H) 7.04 (m, 3H), 6.13 (s, 1 H), 3.84 (t, 2H), 1.38-0.76 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 441 (M+H+), 463 (M+Na+). Se agregó tioisocianato de fenilo Compuesto 13g (5ul, 0.05 mmoles) y después solución K-O-t-Bu gota a gota (1.0 M en THF, 40 ul, 0.04 mmoles) al Compuesto 31 (12 mg, 0.04 mmoles) en 0.1 mi de solución de DMF seca. La mezcla se agitó durante 20 minutos y la reacción se extinguió con la adición de agua. La solución se diluyó con 50 mi de acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, después se secó y se concentró para dar el Compuesto 33 (8 mg, 47% de rendimiento) corno un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 13.45 (s, br, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.67 (d, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.28 (dd, 2H) 6.92 (m, 3H), 5.59 (s, 1 H), 3.73 (t, 2H), 1.26-0.74 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 457 (M+H+), 479 (M+Na+). El Compuesto 31 (12 mg, 0.04 mmoles), DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina) (5.7 mg, 0.05 mmoles) y trietilamina (10 ul, 0.07 mmoles) se disolvieron en 0.1 mi de THF después se agregó gota a gota una solución recientemente preparada de cloruro de benzoilo Compuesto 13h (1 M en DCM, 50 ul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó y se purificó a través de cromatografía de columna para producir el Compuesto 34 (1 mg, 5% de rendimiento) como un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d 13.45 (s, br, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.67 (d, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.28 (dd, 2H) 6.92 (m, 3H), 5.59 (s, 1 H), 3.73 (t, 2H), 1.26-0.74 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 457 (M+H+), 479 (M+Na+). N,N-dimetil-4-yodobencensulfonamida Compuesto 8a (18 mg, 0.057 mmoles), Compuesto 31 (15 mg, 0.047 mmoles), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmoles), BINAP (3 mg, 0.005 mmoles) y carbonato de cesio (18 mg, 0.055 mmoles) en 0.5 mi de dioxano seco se agitó a 105°C durante la noche.
La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mi de agua y 40 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna para producir el Compuesto 35 (7 mg, 30% de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d 8.15 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.45 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.80 (s, H), 3.78 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.32-0.76 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 505 (M+H+), 527 (M+Na+). N-(t-butiloxicarbonil)-4-yodobencensulfonamida Compuesto 13i (preparado como se describe en Silvia C, y otros, Eur. J. Org. Chem., 2001 , 329-337) (22 mg, 0.056 mmoles), Compuesto 31 (15 mg, 0.047 mmoles), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmoles), BINAP (3 mg, 0.005 mmoles) y carbonato de cesio (18 mg, 0.055 mmoles) en 0.5 mi de dioxano seco se agitó a 105°C durante la noche. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mi de agua y 40 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna para producir el Compuesto 13j (8 mg, 30% de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d 8.99 (s, 1 H), 8.1 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.44 (m, 1 H), 7.01 (m,2H), 5.80 (s, 1 H), 3.77 (t, 2H), 1.36 (s, 9H), 1 .31 -0.75 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 577 (M+H+), 599 (M+Na+). El Compuesto 13j (8 mg, 0.002 mmoles) se disolvió en una solución de ácido trifluoroacético:diclorometano (1 :1 ) (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró y trató con 40 mi de acetato de etilo y 5 mi de solución de bicarbonato de sodio saturado.
La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna para dar el Compuesto 36 (5 mg, 76% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.44 (m, 1 H), 7.01 (m, 2H), 5.77 (s, 1 H), 3.78 (t, 2H), 1.30-0.76 (m, 7H); MS (ESI) m/z: 477 (M+H+), 499 (M+Na+). t-BuOH EJEMPLOS BIOLOGICOS La utilidad de los compuestos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasa dependiente de ciclina se determinó utilizando los siguientes procedimientos.
EJEMPLO 1 Ensayo de Detección CDK1 Se preparó una mezcla conteniendo 50 mM de Tris-HCI, pH = 8, 10 mM de MgCI2, 0.1 mM de Na3PO4, 1 mM DTT, 10 µ? ATP, 0.025 µ? histona bioteñida-sustrato de péptido H1 y 0.2 pCuries por cavidad 33?-?-??? [2000-3000 Ci/mmoles]. Se dispensaron 70 µ? de reacción de quinasa en la cavidad de una FlashPlate™ recubierta con estreptavidina (No. de Catálogo SMP103, NEN, Boston, MA). Después se agregó 1 µ? del concentrado de compuesto de prueba en 100% de DMSO a las cavidades dando como resultado una concentración final de 1% de DMSO en la reacción con 100 µ? de volumen de reacción final. Se diluyó CDK1 :ciclina-proteína B en 50 mM Tris-HCI pH = 8.0, 0.1% BSA a una concentración de 1 ng por microlitro. Se agregaron 30 µ? (30 ng de enzima por cavidad de prueba) a cada cavidad para iniciar la reacción. La reacción se incubó durante 1 hora a 30°C. Al final de la primera hora de incubación, la reacción se terminó a través la aspiración de la mezcla de reacción de la placa y se lavaron las cavidades dos veces con PBS conteniendo 100 mM de EDTA. La histona-sustrato de péptido bioteñido H1 se inmovilizó en Flashplate™ y la incorporación de 33?-?-??? se midió a través de la lectura de la placa en un contador de cintilación. La inhibición de la actividad enzimática de CDK1 se midió a través de la observación de una cantidad reducida de 33?-?-??? incorporada en el péptido inmovilizado. 1CDK1 (quinasa 1 dependiente de ciclina) se aisló de células de insecto que expresan tanto la subunidad catalítica CDK1 humana y su ciclina B de subunidad reguladora positiva (CDK1 : New England Biolabs, Beverly, MA, No. de Catálogo 6020; Ciclina-B; BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, No. de Catálogo SE-195); Sustrato de péptido (Biotina) KTPKKAKKPKTPKKAKKL- Amida.
Los datos IC5o para CDK1 se muestran en el Cuadro 1.
Utilizando este método, los compuestos de la presente invención demostraron son que son efectivos como inhibidores de CDK1 con valores IC50 en la escala de 0.26 a > 100 µ?. Los valores IC50 listados como >10 o >100 indican que no se observó el 50% de inhibición en la dosis más alta probada, ni tampoco una inhibición máxima observada.
CUADRO 1 CDK1 Cpto IC50 (µ?) Cpto IC50 (µ?) Cpto IC50 (µ?) 1 2.6 12 >10 24 1.96 2 8.23 13 21.7 25 2.19 2b >10 14 12.3 26 >100 3 1.09 15 0.95 27 10.7 4 >100 16 10 28 >100 5 >100 17 0.75 29 12.7 6 0.36 18 1 .14 31 1.16 7 0.26 19 0.74 32 >100 8 1.37 20 1 1 .6 33 >100 9 0.96 21 > 00 34 >100 10 2.67 22 >100 35 ~1 1 1 6.16 23 >100 36 0.28 EJEMPLO 2 Ensayo de Detección CDK2 Al utilizar el procedimiento y los materiales del Ejemplo 1 , reemplazando CDK1 : proteína B de ciclina con CDK2: proteína E2 de ciclina, los datos IC50 para CDK2 se muestran en el Cuadro 2. 2GDK2 (quinasa 2 dependiente de ciclina) en complejo con ciclina E está comercialmente disponible (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY); Sustrato de péptido (Biotina) KTPKKAKKPKTPKKAKKL-amida Los datos IC50 para CDK2 se muestran en el Cuadro 2. Al utilizar este método, los compuestos de la presente invención demostraron que son efectivos como inhibidores de CDK2 con valores IC50 en la escala de 0.07 a -100 µ?. Los valores IC50 listados como -100 indican que no se observó un 50% de inhibición en la dosis más alta probada, ni tampoco una inhibición máxima observada. CUADRO 2 CDK2 Cpto IC50 (µ?) 31 1.32 32 -100 33 -100 34 -100 35 0.62 36 0.07 EJEMPLO 3 Ensayo de Detección de Quinasa VEGH-R2 Se preparó una mezcla de reacción de quinasa conteniendo 50 mM Tris-HCI pH = 8, 10 mM MgCI2, 0.1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 µ? ATP, 0.025 uM sustrato de péptido bioteñido y 0.8 µ??pße por cavidad 33?-?-??? [2000-3000 Ci/mmoles]. Se dispensaron 70 pl de la mezcla de reacción de quinasa en la cavidad de una FlashPlate™ recubierta con estreptavidina (No. de Catálogo SMP103, NEW, Boston, MA). Se agregó 1 µ? del concentrado del compuesto de prueba en 100% de DMSO en las cavidades dando como resultado una concentración final de 1 % DMSO en la mezcla con 00 µ? del volumen de reacción final. Se diluyó VEGF-R2 quinasa3 de rata soluble en 50 mM Tris-HCI pH = 8.0, 0.1 % BSA a una concentración de 5 ng por microlitro y 30 µ? (150 ng de enzima por cavidad de prueba) se agregó a cada cavidad para iniciar la reacción. La reacción se incubó durante 1 hora a 30°C. Al final de la hora de incubación, la reacción se terminó a través de la aspiración de la mezcla de reacción desde la placa y se lavaron las cavidades dos veces con PBS conteniendo 100 mM de EDTA. El sustrato de péptido bioteñido PLC1 se inmovilizó en el Flashplate™ y la incorporación de 33?-?-??? se midió a través de la lectura de la placa en un contador de cintilacion. La inhibición de la actividad enzimática de VEGF-R se midió a través de la observación de una cantidad reducida de 33?-?-??? incorporada en el péptido inmovilizado. 3VEGF-R2 quinasa (Receptor 2 del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular): una proteína de fusión conteniendo una etiqueta de polihistidina en el N-término seguido por los aminoácidos 786-1343 del dominio de quinasa VEGF-R2 (Registro de Gen Bank No. U93306); Sustrato de péptido (Biotina) KHKKLAEGSAYEEV-Amida. Los datos IC50 para quinasa VEGF-R2 se muestran en el Cuadro 3. Al utilizar este método, los compuestos de la presente invención han mostrado que son efectivos como inhibidores de quinasa VEGF-R2, con valores IC50 en la escala de 40.24 a >100 µ?. Los valores IC5o listados como >10 o >100 indican que no se observó un 50% de inhibición en la dosis más alta probada, ni tampoco se observó una inhibición máxima.
CUADRO 3 VEGF-R Cpto IC50 Cpto IC50 (µ?) Cpto IC50 (µ?) (µ?) 1 >10 13 >100 26 > 00 2 >10 14 >100 27 >100 2b >10 15 >10 28 >100 3 >10 16 >10 29 >100 4 >100 17 >10 31 40.24 5 >100 18 >10 32 >100 6 >10 19 >10 33 >100 7 >10 20 >100 34 >100 8 >10 21 >100 35 >100 9 >10 22 >100 36 >100 10 >100 23 >100 11 >100 24 >100 12 >10 25 >100 EJEMPLO 4 Ensayo de Detección de Quinasa HER-2 Al utilizar los procedimientos y materiales del Ejemplo 3, reemplazando la quinasa VEGF-R2 con HER24, los datos IC50 para quinasa HER2 se muestran en el Cuadro 4. 4HER2 (Receptor 2 de Factor de Crecimiento Epidérmico Humano): una construcción conteniendo una etiqueta de polihistidina en el N- término seguido por 24 aminoácidos no nativos adicionales iniciando en el aminoácido 676 (Número de Acceso M 1730) seguido por el resto del dominio citoplásmico HER2; Sustrato Péptido (Biotina) KHKKLAEGSAYEEV-Amida.
Al utilizar este método, los compuestos de la invención demostraron que son efectivos como inhibidores de quinasa HER-2 con valor IC50 en la escala de 1 a >100 µ?. Los valores 1C50 listados como >100 indican que se observó ni 50% en la dosis más alta probada, ni tampoco se observó inhibición máxima.
CUADRO 4 HER 2 Cpto IC50 (µ?) 31 1.14 32 >100 33 >100 34 >100 35 >100 36 1.0 EJEMPLO 5 Ensayo para Medir la Inhibición de la Proliferación de Célula La habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación del crecimiento de célula se determinó a través de la medición de la incorporación de la timidita marcada como 1 C en ADN recientemente sintetizado dentro de las células. Este método se utilizó sobre líneas de células derivadas de carcinomas que se originaron de varios tejidos tales como el adenocarcinoma cervical HeLa (Colección de Cultivo de Tipo Americano (ATCC), Virginia, No. de Catálogo CCL-2), carcinoma de colon (CCL-247), MDA-MB-231 (Xenogen Corp.), adenocarcinoma de próstata PC-3 HCT-1 16 (ATCC CRL-1435) y melanoma maligno A375 (ATCC CRL-1619). Al utilizar este método, el efecto de un compuesto sobre el crecimiento de la célula para las células con muchos diferentes fenotipos se puede determinar. Las células se tripsinizaron y se contaron y se agregaron 3000-8000 células a cada cavidad de un cultivo de tejido CytoStar de 96 cavidades tratado con una microplaca de cintilación (Amersham No. RPNQ0160) en medio completo en un volumen de 100 µ?. Las células se incubaron durante 24 horas en un medio completo a 37°C en una atmósfera conteniendo C02 al 5%. Después se agregó 1 µ? del compuesto de prueba en 100% de DMSO a las cavidades de la placa. Solamente se agregó DMSO a las cavidades de control. Las cavidades se incubaron durante 24 horas en medio completo 37% en una atmósfera conteniendo CO2 a 5%. Se diluyó 14C- timidina de metilo /56 mCi(mmoles) (NEN No. NEC568 o Amersham No. CFA532) en medio completo y se agregaron 0.2 pCi/cavidad a cada cavidad de la placa CytoStar en un volumen de 20 pl. La placa se incubó durante 24 horas a 37°C más C02 al 5% en el fármaco más 14C-timidina. El contenido de la placa se descartó en un contenedor de desperdicio radioactivo 14C a través de la inversión de placa y la placa se lavó dos veces con 200 µ? PBS. Después se agregaron 200 µ PBS a cada cavidad. La parte superior de placa se selló con un sellador de placa transparente y un sellador de respaldo de placa blanca (Packard No. 6005199) se aplicó a la parte inferior de la placa. El grado de incorporación de 4C-timidina de metilo se cuantificó en un contador Packard Top. Los datos IC50 (en µ?) para un compuesto probado en el modelo del Ejemplo 5 se muestra en el Cuadro 5. Al utilizar este método, los compuestos de la presente invención demuestran que son efectivos como inhibidores de la proliferación de célula con valores IC50 en la escala de 2.96 a 10.7 µ?.
CUADRO 5 Inhibición de la Proliferación de las Células IC50 (µ ) Línea de Célula Cpto 35 HeLa 10.7 HCT-116 6.78 A375 2.96 Ya que la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de la ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y modificaciones usuales según caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: Ri se selecciona de (1 ) hidrógeno; (2) arilo opcionalmente sustituido con (a) uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C-i_8 sustituido con halógeno, hidroxi, o nitro; (b) un sustituyente -S02, opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de C-i-8, alquilamino de C-i-8 (opcionalmente mono o disustituido en el amino con alquilo de Ci-8), alquil de Ci-8-arilo, C(0)0-t-butilo o heteroarilo; (c) un sustituyente -SO2-heterociclilo; (d) un sustituyente -NHSO2-arilo; (e) un sustituyente -C(0)amino opcionalmente mono o disustituido en amino con alquilo de C-i-8; (f) un sustituyente -NHC(O)- que termina con un alquilo C-i-8 o arilo; (g) un sustituyente -CO2- que termina con un hidrógeno o alquilo de C1-8; (j) un sustituyente -NHC(0)NH-arilo; o (k) un sustituyente -NHC(S)NH-arilo; (I) un sustituyente seleccionado de heterociclilo seleccionado de piperidinilo piperazinilo, morfolinilo, tiomoríolinilo, o tetra-hidropiridazinilo, arilo o heteroarilo seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o isotiazolilo; (3) heteroarilo (piridinilo no sustituido) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci-8, alcoxi de C-i-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C-i-8), ciano, halógeno, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C-i-8 sustituido con halógeno, hidroxi, o nitro; (4) -C(O)- se termina con arilo, heteroarilo, o alquilo; (5) un sustituyente -C(O)NH-, que termina con arilo, heteroarilo, o alquilo; o, (6) un sustituyente -C(S)NH-, que termina con arilo, heteroarilo, o alquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-1-8, alcoxi de Ci-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C1-8l), ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, S(alquilo de C-i-8) o nitro; en donde alquilo de Ci-8, y alcoxi de C1-8, ya sea solos o como parte de un grupo sustituyentes están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno o amino (opcionalmente mono o disustituido en amino con alquilo de C-i-8); R3 se selecciona de arilo o heteroarilo, (1 ) en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci-8, alcoxi de C-i-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, alquilo de C-i-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C1-8 sustituido con halógeno, hidroxi o nitro; y (2) en donde heteroarilo está opcionalmente sustituido en (a) un átomo de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-8, alcoxi de C1-8, amino (opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alcoxi de C1-8 sustituido con halógeno, hidroxi o nitro; o en (b) un átomo de nitrógeno de anillo con un sustituyente alquilo de Ci-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula (la) en donde R2 es hidrógeno y Ri y R2 independientemente se seleccionan de: Fórmula (la) 1 H (2,6-F2)Ph
2 H (2-F)Ph 2b [4-S02N(CH2-Ph)2]Ph (2,6-F2)Ph 3 H Ph 4 H Fur-2-ilo 5 H Tien-2-ilo 6 (4-S02NH2)Ph (2,6-F2)Ph 7 [4-S02N(CH3)2]Ph (2,6-F2)Ph 8 (4-CN)Ph (2,6-F2)Ph 9 (4-N02)Ph (2,6-F2)Ph 10 (3-N02)Ph (2,6-F2)Ph 11 (3-CI)Ph (2,6-F2)Ph 12 (2-NO2)Ph (2,6-F2)Ph 13 Ph (2,6-F2)Ph 14 Piridin-2-il (2,6-F2)Ph 15 [4.C(0)NH2]Ph (2,6-F2)Ph 16 (4-C02H)Ph (2,6-F2)Ph 17 (4-NH2)Ph (2,6-F2)Ph 18 [4-NH(CH3)]Ph (2,6-F2)Ph 19 [4-SO2NH(Ph)]Ph (2,6-F2)Ph 0 [2-NH2]Ph (2,6-F2)Ph 1 [2-NHC(0)CH3]Ph (2,6-F2)Ph 2 [2-NHC(0)Ph]Ph (2,6-F2)Ph 3 (2-NHS02P )Ph (2,6-F2)Ph 4 [4-S02N(CH3)2]P (2-F)Ph 5 [4-S02N(CH3)2]Ph Ph 6 [4-SO2N(CH2CH3)2]Ph Ph 7 [4-S02N(CH3)2]Ph Fur-2-?? 8 [4-S02N(CH2CH3)2]Ph Fur-2-ilo, y 9 [4-S02N(CH3)2]Ph Tien-2-ilo
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo de consiste de compuesto de la fórmula (Ib) en donde R2 es n-butoxi y R3 es (2,6- F2)Ph y Ri se selecciona de: Fórmula (Ib) 31 H 32 C(O)NH(Ph) 33 C(S)NH(Ph) 34 C(0)Ph
4.- Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la composición es estéril.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la composición tiene una constante de inhibición contra la enzima CDK seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 25 µ? o menos; aproximadamente 10 µ? o menos; aproximadamente 1 µ? o menos; y aproximadamente 0.5 µ? o menos.
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque adicionalmente comprende un agente quimioterapéutico.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho compuesto está presente en una cantidad entre alrededor de 0.01 y alrededor de 500 miligramos.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque es adecuada para la administración a través de una ruta seleccionada del grupo que consiste de subcutánea, intravenosa, s intramuscular, intraperitoneal, bucal, ocular, rectal, parenteral, intrasistémica, intravaginal, tópica, oral, nasal y transdérmica.
10.- Un método para inhibir una enzima CDK que comprende poner en contacto en enzima CDK con uno o más compuestos de la reivindicación 1.
11. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dichas enzimas CDK se seleccionan del grupo que consiste de CDK1 , CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6.
12. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por CDK.
13. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde es administrable adicionalmente una terapia anti-proliferativa.
14. - El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha terapia anti-proliferativa se selecciona del grupo de quimioterapia, radiación, terapia, terapia de gen, e inmunoterapia.
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